DE1620179A1

DE1620179A1 - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Derivate des Benzoxazins

Info

Publication number: DE1620179A1
Application number: DE19661620179
Authority: DE
Inventors: Engel Dr Kurt
Original assignee: Robapharm AG
Current assignee: Robapharm AG
Priority date: 1965-01-25
Filing date: 1966-01-19
Publication date: 1970-05-21
Also published as: FR1490492A; BE675569A; US3528974A; NL6600956A; CH459211A; GB1131467A

Description

Dipl.-Ing.F.'Weickmann, Dr. Ing. A-Weickmann, Dipl-Ing. H.¥eickmann Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Patentanwalt]

BGrW 8 MÜNCHEN 27, mohlstrasse 22, rufnummer 483921/22I

' 162017S

EOBAPHAEM Ao-Go, St.Albanrheinweg 174, Basel / Schweiz

1 Γ)τ· γ

"I J Ji , 1

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Derivate des Benzoxazine.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu G-runde, ein Medikament zu schaffen, das besonders interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften aufweist.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Stoffe haben bei überraschend geringer Toxizität sehr gute Wirkung als Anaigetikum und Antipyretikum. Sie sollen als Pharmazeutikas oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmittel verwendet werden.

Die Aufgabe ist erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man " neue basische Derivate des Dihydro-l,3-benzoxazin-2,4-dions der allgemeinen Formell

009821/1931 - 1 -

worin E-,, Ε«, %■■$ ^wa^ⁱ ^4 S^le:i-^cn oder verschieden sein können und Wasserstoff oder beliebige Substituenten, z.B, Halogen, Oarbalkoxyamino-, Garbalkenoxyamino- oder Alkylreste, E,- einen Dialkylaminorest oder den Eest eines heterocyclischen Amins, z_oB· den Pyridinrest, und A einen gesättigten Alkylenrest, der auch verzweigt sein kamt, ZeB. einen Alkylenrest von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, bedeuten, mit Ausnahme der Derivate, in denen A einen A'thylenrest und R,- einen Pyridinrest bedeuten, sowie deren Salze, herstellt, indem man ein Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions der Formel

mit einem Halogenalkyldialkylamin oder heterocyclischen

™ Halogenalkylamin der Pormel

worin X Halogen bedeutet,iri,eiiiem Lösunga- oder Verdünnungsmittel umsetzt.

Ist Ec nach Formel I ein Pyridinrest, so ist A vorzugsweise A ■ OH₂.

162017S

Man kann diese Verbindungen auch aus den entsprechenden Halogenbenzoxazinderivaten durch Umsetzen mit sekundären Aminen oder heterocyclischen Aminen in einem Lösungsmittel, z_cB· Benzol, Toluol oder Alkohol, herstellen«,

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen im !Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Einige Vertreter dieser Körperklasse haben bei überraschend geringer üxizität sehr gute Wirkung als Analgetikum und Antipyretikum. Sie sollen als Pharmazeutika oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden₀

009821/1931

162017S

-A-

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung der Formel

N-CH₉-CH₉-N Q CO

15,6 g (1/20 Mol) des Natriumsalzes des 6-Carbäthoxyaminodihydro-1,3-l3enzoxazin-2,4-dions werden in 90 cm Alkohol suspendiert j dazu werden 7,5 g Chloräthylmorpholin gegeben. Darauf wird 5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird heiß abgenutscht. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen, as fällt ein weißes Pulver aus, das abgenutscht wird. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 13,4 g vom Smp. 186 bis 178⁰C.

Die Toxizität dieser Verbindung bei der Maus per os wurde zu DLp-Q y 800 mg/kg gefunden«,

Beispiel 2

18,6 g (1/10 Mol) Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 50 cm Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 3-Picolylchlorid (aus 19,4 g Chlorhydrat, 20% Überschuß, als freie Base ausgefällt) hinzugegeben.

Man läßt 5 Stunden lang bei 60 bis 65°C rühren. Nach Beendigung der Reaktion wird abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wird auf gesättigte Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert.

009821 /1991

162017S

Man erhält folgende Verbindung:
00 ^

ο ^co

Smp. 132 bis 134

Analyse: Ber.: N 11,01%
Gef.: N 10,96%

Beispiel 3

18,6 g (1/10 Mol) Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 50 cm Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 13,1 g (inklusive 10% Überschuß) 2-Picolylchlorid (dest.) hinzugegeben. Man läßt während 5 Stunden bei 60 bis 65°C rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Λ Raumtemperatur abgekühlt und auf ca. 1/2 1 gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert.

Smp. 124	bis 125 C	4	-OJt	3,	-	:%	¹¹»	01
			66,10	3,		93	11,	02
Analyse:	Ber.i	65,95	99	-
	Gef.:	•
Beispiel

Nach der Methode von Beispiel 2 oder 3 erhält man aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2_f4-dions mit 4-Picor lylchlorid

00-1821/1931

1 6 2 01 7 S

οο

N-CH₉-Y_x .N ι ^- V 'ι CO

Smp. 159 bis 161°O.

Analyse: Ber..: N 11,01% Gef.: N. 10,97%

Beispiel 5

Nach der Methode von Beispiel 3» wobei man aber 5 Stunden über einem siedenden Wasserbad rührt, erhält man aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions mit 6-Methyl-2-picolylchlorid

Smp. 129 bis 130^yC

Analyse: Ber.: N 10,43% Gef.: N 10,28%

Beispiel 6

00.

"N-CH₂ OH₂'N(C₂H₅) CO

10 g (1/20 Mol) Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 50 cm Dimethylformamid suspen diert und unter Rühren 7»5 g (inklusive 10% Überschuß)

0 09 821 /10

162017S

2-Όiäthylamino-äthyϊchl·orid (-'.dest.) hinzugegeben. Man läßt _: während 5 Stunden über kochendem Wasserbad rühren* Hierauf wird das Reaktionsgemisch, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ca. 1/2 1 gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Nach einmaliger Extraktion mit Essigester wird aus der wäßrigen Phase die Base mit Kaliumcarbonat ausgefällt. Durch Extraktion mit Essigester und Einengen des Extrakts erhält man einen zähflüssigen, farblosen Sirup, der destilliert wird.

^KpO,O25 mm	14-5	bis 147⁰C
Analyse:	Ber.	s N- 10,
	Gef.	: N 10,
Beispiel 7

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1.^-benzoxazine,4-dion-6— carbaminsäureäthylesters und 3-Pieolylchlori.d. erhalt man nach, dem Verfahren von Beispiel 2 oder 5, wobei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert

Smp. 218 bis 219°C

Analyse:	Ber.:	8
	Gef.:
Beispiel

N 12

H 12,24$

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzöxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureätliylesters und 4-PicOlylchlorid erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder 5

009821/1931

162017S 8

^ CO

ο-^

Aus Alkoiiol Smp. 207 Ms 2Q9°0.

Analyse: Ber.: U 12,31% . Gef.i IT 11,98%

Beispiel 9

Aus dem Matriumsalz des Dihydro-1,3-"benzoxazin-2,4-dion-6-carTDaminsäureäthyiesters und 3-Dimethylamino-i-propylchlorid erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder

CO ^ 0· 00·ΗΗ-|^ν^ N-GH₂ · CH₂ · CH₂ · IT(CH₅ )

I I]

Aus Essigester Smp. 143 Ms 145°C

Analyse: Ber«: N 12,52% Gef.: -N 12,46%

Chlorhydrat:

Die freie Base wird in verdünnter Salzsäure aufgekocht, kristallisieren gelassen und anschließend aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält das Chlorhydrat obiger Verbindung.

Smp. 206 bis 208⁰C

Analyse: Ber.: N 11,30% Gef.: W 11,29%

009821/1931

ΐ620179

Beispiel 10 *

Aus dem Natriumsalz des 6-Chlordihydro-i,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 3-Picolylchiorid nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder'3

CO.

o·

Τ"^0Η2Λ\ ο

CO

Smp. 147 bis 149

Analyses Ber. °. N

Beispiel 11 ■■■-......

Aus dem Natriumsalz des 6-Chlordihydro-1,3-benzoxazin-2,4-

dions erhaUjman mit 4-Picolylchlorid nach dem Verfahren von

Beispiel 2 oder 3 , .■''"■-'"■

■ co-

CO

Smp. 157 bis 159 C

Analyses Ber.: N
ffef.: N

Beispiel 12

CO

' CH₂ · CH₂ · N (C₂H₅)

ÖÖ9S21/1031

162017S 10

22,5 g (1/10 Mol) 3-ß-Chloräthyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion (smp. 108 bis 109⁰C) werden in 50 cm⁵ Toluol suspendiert und unter Rühren 16,0 g (inklusive 10$ Überschuß) Diäthylamin hinzugegeben. Man läßt während 15 Stunden bei 80 bis 90⁰C rühren. Das heiße Reaktionsgemisch wird abgenutscht und das 3?iltrat nach Abkühlen mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Man erhält nach Einengen des Äthers ein zähflüssiges Öl, das destilliert wird»

0,2 mm

^{Ms 166}°°

Analyses Ber,: 'N 10,67$
Gef.i Έ 10,69$

Beispiel 15

11,25 g (1/20 Mol) 3-Chloräthyldihydro-1 ^"-benzoxazine, 4-dion werden in 50 cm Benzol unter Rühren mit 8,7 g Morpholin 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Morpholinchlorhydrat abfiltriert und die benzolische lösung mit 2n HCl extrahiert. Darauf wird die saure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und ausgeäthert. Fach dem Abdestillieren des Äthers kristallisiert der Rückstand aus Alkohol. Smp. 103 bis 105⁰C₀ Man erhält eine Verbindung folgender Konstitution,

CH₂·N

Beispiel 14

Aus dem Natriumsalz des 6-Chlor-dihydro-i,3-benzoxazin-2,4-dlons erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von ^Belspie131 ' 009821/1631

162017S

Smp, 153 bis 154⁰C

Analyse: Ber«,: N 9,71$ ;

Gef.: N 9,67$ _ ■ · ■-

Beispiel 15

Aus dem Natriumsalz des 6-Glilor-di]iydro-1,3~"benzoxaJiin-2,4— dions erhalt man mit ö-Metliyl-2-picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel'5

Smp.. 165 Ms 166⁰C

'.·"■■ ' Ά

Analyses Ber.: N 9,25^
Gef„: N 9,12%

Beispiel 16

Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin—2,4-dions erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3 ». » ■--■-=. -=..- . ,*. .- .=

009821/1§31

	bis	O	⁰C	-^-
		ir
Br	180
Smp. 178

•5 ■/*»<*♦

62017S

Analyse: Ber.: Ή 8,40% Gef.: N 8,49%

Beispiel 17

Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions -erhält man mit 3-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Bei spie 1_ 3

O
Br »

^CH,

Smp. 170 bis 171⁰C

Analyse: -Ber.ί Ν 8,40%· Sef.: Ii 8,48%

Beispiel 18

Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 4-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3

Smp, 170 bis 171⁰C

Analyse: Ber„: N 8,40% Gef.: N 8,35%

0 0 9 8 21/19

620-17 S

Beispiel 19

Aus dem Uatriumsalz des 6-Brpm-dihydro-1 ,.3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit ö-Methyl-^-pieolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5

Smp. 179 bis 181⁰C

Analyse: Ber.: N 8,08$ . ;

Gef.: Έ 8,14$

Beispiel 20' '" - ■ · ..,.._-■..-........

Aus dem Hatriumsalz des 6-Jod-dihydro-i _>3'-benzoxai3in-2,4-dions erhält man mit 2-Picoiliylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3, wobei man aber die freie Base in verdünnter Salzsäure aufkocht und kristallisieren läßt

HCl

Chlorhydrat Smp. 200 bis 202⁰C

Analyse: Ber.: N 6,73$ Gef,.: N 6,73?6

Freie Base Smp. 195 bis 197⁰C

Analyse: Ber.: N 7 Gef.: N 7,38?6

00 082171 §

62017$

Beispiel 21

22 g (1/10 Mol) Natriumsalz des 6-Chlor-dihydro-i,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 100 cnr getrocknetem und frisch destilliertem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 16,3. g (inklusive 2O?6 Überschuß) 2-Diäthylaminoäthylchlorid (dest.) hinzugegeben. Man läßt während 5 Stunden über kochendem Wasserbad rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ca. 1/2 1 gesättigte Kochsalzlösung gegossen, wobei das Reaktionsprodukt ölig ausfällt. Man extrahiert die wäßrige Phase mit -Essigester und diesen wiederum mit verdünnter Salzsäure. Die saure Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Aceton umkristallisiert.

Chlorhydrat Smp. 219 bis 220°C

Analyse: Ber.: If 8,41$
Gef.: Ν 8,30$

Beispiel 22

20 g (1/10 Mol) Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 60 cm ■Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 13,4 g (inklusive 10$ Überschuß) 3-Dimethylamino-1-prapylchlorid (dest.) hinzugegeben. Man läßt während 5 Stunden über kochendem Wasserbad rühren. Da-

009821/1931

1 62017S

nach wird das Be aJctionsgemisch auf üaumtemperatur abgekühlt und auf ca. 0,8 .1 gesättigte Kochsalzlösung -gegossen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutseht und das Hutschgut, das noch Kochsalz enthält, zwischen Wasser iind Chloroform verteilt. Das Chloroform wird eingeengt und das zurückgebliebene Öl, das nach einiger Zeit .kristallin erstarrt, aus Äther/Hexan Timkristallisiert.

Smp. 77	Ms 78°C	23	K	10	,68$
Analyse:	Ber.:			10	,70?δ
	Gef.::
Beispiel

Aus dem Kai;riunisalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-T3enzoxazin-2,4-dions erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3, wobei man aber die freie Base in verdünnter Salzsäure aufkocht, kristallisieren läßt und anschließend aus Alkohol und wenig verdünnter Salzsäure umkristallisiert:

'HCl

Chlorhydrat Smp.	Beispiel 24	222	bis	224 C
Analyse: Ber.:	TSS	9, ί
Gef.:	N	9,

Aus dem Natriumsalz des 6-Methyl-dihy4ro-1,3-benzoxazin-2,4-dions. erhält man mit.^-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5

009821/1931

162

62017S

Smp. 150 bis 151⁰C

Analyse: Ber.: -N 10,43$ Gef.: N 10,38$

Beispiel 25

Aus dem Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-"benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 4-Picolylchlorid nach dem Verfahren nach Beispiel 5

Smp. 161⁰G

Analyse: Ber.: N 10,43$ Gef.: N 10,24$

Beispiel 26

Aus dem Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 6-Methyl-2-picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5

1/10

162017S

O CH,

Il f -

Smp. 135 Ms 136⁰G

Analyse: Ber.: N 9,92$ Gef.: N 9,82$

Beispiel 27

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-car"baminsäureäthylesters erhält man mit 2-Diäthylamino äthylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel

Chlorhydrat Smp. 227 Ms 229°C (Zers.)

Analyse: Ber_e: N ^ Gef.: N

Beispiel 28

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1 ^-" carbaminsäureäthylesters erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5:

009821/1Ö31

162017S -jn -

ο "*

Smp. 183 Ms 185 C

Analyse: Ber.: N 12,33%
Gef.: N 12,31%

Beispiel 29

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureäthylesters erhält man mit 6-Methyl-2-picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5:

,C-CH₉-O-CO-NH.

Smp. 179 bis 180⁰C

Analyse: Ber»: N 11,82%
Gef.: N 11,80%

Beispiel 30

Aus dem Natriumsalz des 6-Chlor-dihydro-i,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit N-ß-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 5» wobei die freie Base durch Aufkochen in äthanolischer Salzsäure ins Chlorhydrat übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert wird:

I₁₁ ^ CH₂-CH₂-N^) - HCl

Chlorhydrat: Smp. 258 bis 260⁰C (Zers.)

Analyse: Ber.: N 8,06%
Gef.: N 7,73%

009821/1931

162017S

Beispiel 31

Aus dem Natriums al ζ des 6-Methyl-dihydro-1 ,3-benzoxazin-2,4-dions erhalt man mit IJ-ß-ChloräthylmOrpholin nach dem Verfahren von Beispiel 5

CH₀-GH₀
2 2

■ο

Smp. 130 Ms 131 C

Analyse: Ber.: N 9,65%
Gef.: IT 9,64%

Beispiel 32

10 g (1/20 Mol) Natriumsalz des 6-Methyl-dih,ydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 40 cm Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren die freie Base aus 11,8 g (inklusive 10% Überschuß) 2-Chlormethylchinolin-chlorhydrat in ca. 150 cm Benzol hinzugegeben. Man destilliert das Benzol ab und läßt das Reaktionsgemisch während 5/4 Stunden bei 100 bis 105 G rühren. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch auf ca. 1/2 1 Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.

Smp. 168 bis 169°C
Analyse: Ber.: F 8,80%
Gef.: N 8,79%

0 0 9 8 21/19 31

162017S

Beispiel 33

Ja

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureäthylesters erhält man mit 2-Ohiormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32, wobei man je doch aus Dioxan umkristallisiert:

-0-CO-NH

Smp. 229 bis 230 Analyse:

Ber.\: IT 10,75% Gef.: N 10,73%

Beispiel 34

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 2-Chlormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32:

Smp. 195 bis 196^UC

Analyse: Ber.: N 9,20% Gef,: N 9,24%

Beispiel 35

Aus dem Natriumsalz des 6-Chlor-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 2-Chlormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32, wobei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert:

0 0 9 8 2 1/19

/ 162017S

Smp_o 194 Ms 195°0

Analyse: Ber_o: N 8,26$
aef.s H 8,31$

Beispiel 36

Aas dem Natriumsalζ des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 2-Chlormethylchinolin nach, dem Verfahren von Beispiel 32, wo "bei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert:

Smp. 192 Ms 193°C

Analyse: Ber.: IT 7,31$
Gef.: N 7,10$

Beispiel 37

Aus dem Natriumsalz des 6-Jod-dihydro-1^-benzoxazine, 4- · dions erhält man mit 2-Ohlormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32, wobei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert:

00982171931

Il

162017S

ί*

Smp. 226 bis 227 C

Analyse: Ber.: N 6,50%

Gef.: N 6, 47%

Beispiel 38

CH₉-CH₉-IiI

18,5 g (1/10 Mol) Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 150 cm absolutem Äthanol suspendiert und unter Rühren 16,5 g (inklusive 10% Überschuß)'N-ß-Chloräthylmorpholin hinzugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß kochen. Danach wird das heiße Reaktionsgemisch abgenutscht und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedämpft. Man erhält einen zähflüssigen Sirup, der nach einiger Zeit kristallin erstarrt und aus Äthanol umkristallisiert wird.

Smp. 117 Ms 119°C

Analyse: Ber.: N 19,13% Gef,: N 10,11%

Beispiel 39

Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit N-ß-Chloräthylmorpholin nach dem Ver-

0 09821/1931

^_ 162017S

A3

fahren von Beispiel 38, wobei man jedoch durch Aufkochen in verdünnter Salzsäure und Kristallisierenlassen das Chlorhydrat herstellt:

HCl

Chlorhydrat Smp. 255 Ms 259°C (Zers.)

Analyse: Ber·: U 7,15$ Gef.: N 7,10$

Beispiel 40

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-l3enzoxazin-2»4-dion-6-car"baminsäureäthylesters erhält man mit N-ß-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 38:

'O-CO-im^l^ CH₂-CH₂-N^j

Smp. 177 bis 178°_c

Analyse: Ber.: 56,20 5,83 11,58 Gef.: 56,19 5,83 11,58

Sulfat obiger Verbindung: Smp. 199 bis 200°C

Analyse: Ber.: N 9,12$ Gef.: N 9,26$

0 09821/1931

162017S

Beispiel 41

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureallylesters erhält man mit N-ß-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 38:

H₂O=CH-OH₂-O-CO-MH^

Smp. 165 0

Analyse: Ber_o: N 10,62$ Gef.: N 10,74$

Beispiel 42

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureallylesters erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5, wobei man jedoch aus Dioxan/Äthylalkohol umkristallisiert:

H₂C=CH-CH₂-O-CO-NH ^N^^N-CHg-

Q x- CO N

Smp. 175 bis 176⁰C

Analyse: Ber.: N 11,90$ Gef.ι Ν 11,90$

00982 1 /1 93 1

Beispiel 43

*{- 162017S 3S

II-CH₂-CH₂-CH₂

13,2 g (1/20 Mol) Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 40 cm Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 6,8 g (10% Überschuß) 3-Dimethylamino-1-propylchlorid hinzugegeben. Man laßt während 5 Stunden auf kochendem v/asserbad rühren. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 11 Wasser gegossen, mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Chloroform extrahiert„ Der Rückstand wird nach Abdestillieren des Chloroforms aus Methylenchlorid umkristallisiert.

Smp.: sintert "bei 91⁰C und

schmilzt	Ber.	44	bei	100	⁰C	57/0
Analyse:	Gef.	•	N	8,	50%
	• •	N	8,
Beispiel

Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1 ,^- carbaininsäureäthylesters erhält man mit 1-Dirnethylamino-2-propylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5, wobei man jedoch aus Methylenchlorid umkristallisiert:

0 · CO · NH-^>r^ ^C0^ N-CH-CH₀ · N( CH,) _o III t 1 *- ιέ 00

Smp. 181 bis 183⁰C

Analyse: Ber.: N- .12

Gef.: N 12,52$

009821/1931

Claims

162017S

Patent ans ρ r ü c h e :

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Derivate des Dihydro-l, 3-benzoxazin-2,4-dions der allgemeinen Forme],

in der R,, R„, R* und R. gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder beliebige Substituenten, z.B. Halogen, Carbalkoxyamino-, Oarbalkenoxyamino- oder Alkylreste, R₅ ein Dialkylaminorest oder den Rest eines heterocyclischen Amins, ZoB. den Pyridinrest, und A einen gesättigten Alkylenrest, der auch verzweigt sein kann, z.Bo einen Alkylenrest von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, bedeuten, mit Ausnahme der Derivate, in denen A einen Äthylenrest und R^ einen Pyridinrest bedeuten, sowie deren S_alz«, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Natriumsalz eines Dihydro-l_f3~benzoxazin-2,4-dions der lormel

"R

t II

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mit einem Halogenalkyldialkylamin oder heterocyclischen Halogenalkylamin der Formel

worin X Halogen "bedeutet, in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt.

2c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Alkohol oder Dimethylformamid verwendet.

3. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Halogendihydro-l,3-benzoxazin-2,4-dion der Formel

mit einem Trialkylamin oder heterocyclischen Alkylamin der Formel

H-A-R₅

in einem Lösungsmittel umsetzt.

Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Alkohol verwendet»

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