DE2150438B2 - Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate - Google Patents

Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate

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Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
N—CO—A—R-N
N-R1
(D
(CH2)m
R4
R5
X—R —N
N-R1
(H)
(CH2
N—CO—A—H
(IH) allgemeinen Formel 1 haben oder
B) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel IV
10
worin m die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidonyl-, Piperidino-, Homopiperidino- oder Morpholino-Rest bedeuten und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen unsubstituierten oder mit einer oder mehreren Methyl- und/ oder Äthylgruppen substituierten Piperazins oder des über die beiden Stickstoffatome gebundenen 1,4-Diazacycloheptans oder 1,4- oder 1,5-Diazacyclooctans oder eines aliphatischen Diamins der Formel
—N—B—N—
30
ist, wobei B eine Polymethylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylengruppen, darstellen; die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmakologisch unbedenklichen Säuiren.
Der Rest des Piperazins ist vorzugsweise unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Methyl- und/oder Äthylgruppen substituiert.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur
A) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II
worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise ein Halogenatom oder der Rest eines Fulfonsäureesters ist und nt, R und Ri die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Forme! 1 haben, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III
H—A—R—N
N-R1
(IV)
(CH2)m
worin R2, R3 und A die gleiche Bedeutung wie in der worin «, m, R, R] und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,
mit einem Carbamidsäurederivat der allgemeinen Formel V
R:
N-COY'
(V)
worin Y' ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest oder Phenoxyrest, vorzugsweise ein Halogenatom ist und R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder
C) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel VI
Me-N
N-R1
(VI)
(CH2),,
35 worin R1 und m die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Me ein Alkalimetall, ζ. B. Natrium oder Kalium ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
40
45
N—CO-A—R—Hai
(VII)
worin R, R2, R3, A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt und erhaltene Basen der Formel I, falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säure oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei den Varianten A und B vorteilhafterweise in einem organischen inerten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in einem Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol. Als basisches Kondensationsmittel wird vorzugsweise ein tertiäres Amin oder ein Alkaliderivat, wie Kaliumcarbonat, eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Triäthylamin. Man kann aber auch ohne Kondensationsmittelzusatz arbeiten, wobei man sogleich die jeweiligen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, durchgeführt. Es werden bevorzugt äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten angewandt. Bei der Verfah-
rensvariante C wird das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel Vl mittels Natriumhydrid oder Natriumamid hergestellt. Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VlI erfolgt dann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Dioxan oder Toluol bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die bei diesem Verfahren zur Anwendung kommenden l-Alkyl-3-(tu-halogenalkyl)-imidazohdon-(2}-Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind aus N-(^-Halogenp.lkyl)-oxazolidonen und Alkylisocyanaten entsprechend der deutschen Patentschrift 12 26 589 zugängig.
Setzt man diese l-Alkyl-3-(tu-halogenalkyl)-imidazolidon-(2)-Verbindungen oder die entsprechenden Hexahydropyrimidin-on-(2)-Verbindungen nach allgemein üblichen Methoden beispielsweise mit Mono-N-carbalkoxy-piperazin um und unterwirft das hieraus resultierende Reaktionsprodukt anschließend der alkalischen Hydrolyse mit alkoholischer Kalilauge, so erhält man Ausgangsprodukte, die den Verbindungen der allgemeinen Formel IV entsprechen.
Bei Verbindungen, in denen A ein aliphatisches Diamin darstellt, kann man wie folgt vorgehen:
Man setzt beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß (4fache der ber. Menge) an Alkylendiamin um und erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Diese Verbindungen werden dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel V entsprechend Verfahrensweg B zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise ebenfalls aus Mono-N-carbalkoxypiperazin und gegebenenfalls substituierten Carbamidsäurechloriden und anschließender alkalischer Hydrolyse des Reaktionsprodukts mit alkoholischer Kalilauge herstellen.
N—CO-A—R—N
N-R1 · HCl
/
R3
/
(CH2)m
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist allgemein in der Literatur bekannt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel HI vnit Äthylenoxyd und nachfolgendem Auslausch der Hydroxyverbindung gegen Halogen herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder als
ίο physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie z. B. Hydrochloride, Maleinate oder Citrate erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch antimykotische und antivirale Wirkung bei sehr geringer Toxizität und guter Verträglichkeit aus. Bei der Verwendung als antivirale Substanz können sie gegen DNS- und RNS-Viren bei Mensch und Tier eingesetzt werden. Hierzu werden sie entweder oral oder parenteral, als Dragee, Tablette oder in Kapseln oder äußerlich als Salbe, Spray und dergleichen eingesetzt. Gegenüber bisher bekannten Produkten zeichnen sie sich durch gleichzeitige Wirkung gegen DNS- und RNS-Viren und durch die Tatsache aus, daß sie sowohl kurz vor der Infektion als auch nach der Infektion zur Therapie benutzt werden können.
Die Prüfung einer virushemmenden Substanz kann mittels Gewebekulturtechnik oder Tierversuch erfolgen. In der Tabelle 1 für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Spalte »Virushemmung« Versuchsanordnungen mit beiden Techniken berücksichtigt:
1. Plättchen-Test in der Gewebekultur bei der Infektion des Hühnerembryofibroblastengewebes mit dem Virus der atypischen Geflügelpest (NDV).
2. Hemmung der Erkrankung nach Infektion der Maus mit Influenza-Virus.
Tabelle 1 Beispiel
R.
R2
Schmelzpunkt Virushemmung*)
Gewebe- Mauskultur Versuch gegen gegen NDV- Influenza-Virus virus
8 u. 13 CH3 C2H5 C2H5 —Ν
9 H-C6H13 C2H5 C2H5 /~
—Ν
10 K-C8H17 C2H5 C2H5 /~
—N
N^
5 1-QoH21 C2H5 C2H5 /~
V.
4 C2H5 C2H5 /~
— Ν
V.
1 u. 2 Π-ν^ι^ ΓΪ29 C2H5 C2H5 /-
— Ν
N
_/
N
-\
N
^-
N
-(CHj)2- -(CHj)2-
184—185 176—179 173—176 167—169 165—168 162—165
Fortsetzung
Beispiel R1
R3
m Schmelzpunkt Virushemmung*)
Gewebe- Mauskultur Versuch gegen gegen NDV- Influenza-Virus virus (0C)
3 H-C14H29 QH3 I. QH3 — N
\_ 		N— (CH2)3 2 162—169
7 n-QÄ n-QH, H-C3H7 /~
— N 		N —
^/ 		-(CH2J2- 2 131—136
6 H-C16H33 QH5 QH5 /-
— N
\_ 		~\
N — 		-(CH2),- 2 160—164
U CH3 QH5 QH5 /-
— N 		N— -(CH2,- 3 179—180
12 H-Q4H29 CH3 CH3 —N
\_ 		-\
N—
S 		-(CH2J2- 2 145—148
14 CH3 QH5 QH5 /-
—N 		-\
N —
S 		-(CH2J2- 2 145—147
17 CH3 QH5 QH5 /~
— N
\_ 		-\
N—
S 		-(CH2J4- 2 124—126
18 CH3 QH5 QH5 /-
— N 		-\
N—
-/ 		CH c"3
CH2-C- 		2 147—148
15 H-Q4H29 C /~
— N
\_ 		-\
N—
^/ 		-(CH2J2- 2 185—187
16 H-Q4H29 C /-
— N 		-\
N—
_/ 		-(CH2J2- 2 190—192
·) Keine Hemmung: (Z
Starke Hemmung:
Für 1 - [2 - (1 - Diäthylcarbamoyl - 4 - piperazinyl)-äthyl] - 3 - η - tetradecyl - 2 - imidazolidinon - hydrochlorid (Beispiel 1 und 2) werden für die virushemmende Wirksamkeit Ergebnisse experimenteller Untersuchungen nachfolgend aufgeführt:
1. Hemmung von Virus im Gewebekultur-Plaque-Test. Zugabe der Substanzverdünnungen (Base) nach Infektion des Gewebes mit Virus zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten. Entfernung der Substanz durch Wechsel der Nährlösung nach 3—4 Stunden.
Simultan LD50
ID50
2 h p. inf. LD50 ID50
44%
33%
33%
25%
4 h p. inf. LD30 ID50
33%
16%
% der virusbedingten Plaques (Mittelwert)
Herpes-Virus (DNS-Vir.) Coxsackie-Virus (RNS-Vir.)
si- lh 2h 3h 4h si- lh 2h 3h mul- mul-
tan tan
3. Lokale Behandlung der Vaccinia-Virus-Erkrankung (DNS-Virus) der Haut beim Kaninchen (2 Tiere; Gruppe). Therapiebeginn nach Vollausbildung dei Pusteln am 9. Tag nach Infektion bei täglich einmaliger Pinselung mit der Wirksubstanz 0,005°/( (9.—13. Tag nach Infektion).
Stärke (%) des Pockenbefalls Tag 9 10 11 12
Kontrolle 75 57 75 81 KK) 100 95 100 100 Kontrollgruppe 100 100 75 63 50
Iy/ml 5 18 32 31 44./. 19 6 30 60 Behandlungsgruppe 100 63 50 38 12,5 2y/ml 15 4 10 9 ./. ./. 13 ./. 6
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Her
2. Beeinflussung der Influenza-Virus-Infektion (A2/ stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
Hongkong-Virus, RNS-Virus) der Maus. Dosierung: 65 sowie die bisher nicht beschriebenen Zwischenpro 10 mg/kg (Base). Angabe des Schutzquotienten (%), dukte. Für die Herstellung der anspruchsgemäß ah ermittelt aus Quotienten von Schutzindex K und LD5(I Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgc (ID5n) der Kontrolle. meinen Formel IV wird ein Schutz nicht beuehrt.
9 10
Beispiel
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon H5C,
Ν—CO—Ν' N-CH2CH2-N—|=O HC/ V~/ I N-CH2(CH2J12-CH3
57,5g(0,31 MoON-Diäthylcarbamoyl-piperazinund 106,9 g (0,31 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(/?-chloräthyl)·· imidazoIidon-(2) werden mit 31,4g (0,31 Mol) Triäthylamin in 300 ml Dioxan 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Vom erkalteten Reaktionsgemisch wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtral eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 400 ml Methylenchlorid auf, wäscht diese Lösung mehrmals mit je 400 ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles öl.
Rohausbeute 134 g (87,6% d. Th.) /iü': 1,4890.
Das Hydrochlorid des l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon wird erhalten, indem eine Lösung von 133 g (0,27 Mol) obiger Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge HCl-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus 360 ml Aceton/Alkohol-Gemisch (5:1) um. Schmelzpunkt: 158—164°C. Ausbeute: 83 g (58% d. Th.).
Zu einem noch reineren Produkt gelangt man, wenn man aus dem mit salzsaurem Äther gefällten Hydrochlorid die Base zurückarbeitet und mit dieser nun eine fraktionierte Hydrochloridfällung in Äther mit HCl-Äther durchführt. Auf diese Weise erhält man ein Hydrochlorid, das aus Aceton/Äthanol (5:1) umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 162—165°C erreicht.
Das in diese Reaktion eingesetzte N-Diäthylcarbamoyl-piperazin kann wie folgt dargestellt werden:
226 g (1,43 Mol) Monocarbäthoxy-piperazin und 144,5 g (1,43MoI) Triäthylamin werden in 850 ml trockenem Dioxan gelöst. Dazu wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren und Kühlung 194 g( 1,43 Mol) Diäthylcarbamidsäurechlorid getropft. Anschließend rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden beim Sieden unter Rückflußbedingungen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhält N-Carbäthoxy-N'-(diäthylcarbamoyl)-piperazin (Kp02 153—155°C), welches man in abs. alkoholischer kalilauge (177 g KOH in 10(X) ml abs. Äthanol) 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach läßt man abkühlen, saugt vom ausgefallenen Kaliumcarbonat ab, wäscht mit abs. Äthanol nach und engt das Filtrat ein. Der gelbe Rückstand wird in 5 n-NaOH aufgenommen und dann zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung trocknet man über Natriumsulfat, zieht den Äther ab und fraktioniert den flüssigen Rückstand zweimal unter vermindertem Druck im ölpumpenvakuum. Man erhält 169,5 g (= 64% d. Th.) N-(Diäthylcarbamoyl)-piperazin; Kp<,.01 103—1080C.
Beispiel 2
a) 1 -[2-( 1 -PiperazinylJ-äthyrj-S-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
HN N—(CH2),-N |=O
"^ ^N-CH2-(CH2J12-CH3
104 g (0,3 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(/i-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 47,5 g (0,3 Mol) Monocarbäthoxypiperazin und 30,5 g (0,3 Mol) Triäthylamin werden in 200 ml Dioxan gelöst und unter Rühren 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt das ausgefallene Salz (Triäthylaminhydrochlorid) ab, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in einer Lösung von 37 g (0,66 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ml abs. Äthanol und erhitzt anschließend 20 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene Kaliumcarbonat wird abgesaugt und verworfen, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Methylenchlorid anschließend wieder ab. Zurück bleibt eine dunkelbraune, fettartige Masse (Ausbeute 8Ig = 68,5% d. Th.), die man über das Dihydrochlorid reinigen kann, indem man die Rohbase in abs. Äther löst und unter Rühren und Kühlung mit salzsaurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene, seifige Salz (Dihydrochlorid) wird aus Aceton/Äthanol umkristallisiert (Ausbeute: 27,5 g = 35% d. Th.), F. 176 bis 250° C, ziehend. Aus dem Dihydrochlorid wird die Base mit 2 n-Kaliumhydroxydlösung freigesetzt und mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen dieser Lösung wird das Lösungsmittel abgezogen.
Man erhält 22,7 g (98% d. Th.) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon, das nun wie folgt weiter umgesetzt wird.
b) l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon H5C2
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—|=Ο HjC/ ^^ Ix^N-CH2(CH2)12—CH3
Man löst 39,5 g (0,1 Mol) l-[l-Piperazinyl)-äthyl]- läßt 14,9 g (O1IlMoI) Diäthylcarbamidsäurechlorid 3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon (siehe Beispiel 2a) und tropfenweise einwirken. 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylamin in 100 ml Dioxan und Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch
11 12
6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das halten, daß eine Lösung von 39,5 g (0,08 Mol) obiger
erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge
und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten HCl-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben
ätherischen Auszüge werden mehrmals mit Wasser sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausgewaschen und anschließend über Natriumsulfat ge- 5 gefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus Ace-
trocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält ton/Äthanol um.
man 40 g Rohbase (80,9% d. Th.). Schmelzpunkt: 158—164"C.
Das entsprechende Hydrochlorid wird dadurch er- Ausbeute: 18 g (42,4% d. Th.).
Beispiel 3
!-[S-O-DiäthylcarbamoyM-piperazinylVpropylJ-S-n-tetradecyl-Z-imidazolidinon
H5C,
N—CO-N^^N —CH2-CH2-CH2-N—F=O
N-CH2-(CH2)12-CH3
18,0 g (0,05 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(-chlorpropyl)- 20 folgt:
imidazolidon-(2) und 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarb- 23,4 g (0,046 Mol) der öligen Rohbase, in abs. Äther amoylpiperazin werden mit 5,1 g (0,05 Mol) Triäthyl- gelöst, werden unter Rühren und Kühlung mit HClamin in 50 ml Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß er- Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Das hitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser ausgefallene Salz wird zweimal aus Essigester umgegeben und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. 25 kristallisiert. Man erhält 10 g(40,0%d. Th.) 1-[3-(1-Di-Die vereinigten Auszüge wäscht man zweimal mit äthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl]-3-n-tetra-Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über decyl-2-irnidazolidinonhydrochlorid.
Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel zum F.: 162—169°C.
Schluß unter vermindertem Druck. Man erhält 23,5 g In entsprechender Weise wurden die folgenden Ver-
(95% d. Th.) Rohbase. 30 bindungen hergestellt:
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie
l-[2-(l-Morpholino-carbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
O N—CO—N N-CH2CH2-N—|=O · HCl
W ^ ^N-CH2-(CH2X2-CH3
Schmelzpunkt: 182—188° C.
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-allyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
H5C2
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—F=O · HCl
„ / ^^ l N-CH2-CH=CH2
"SV2 V
Schmelzpunkt: 167—169° C.
!-^-(l-Diäthylcarbamoyl^-piperazinylJ-äthyO-S-oleyl^-imidazolidinon-hydrochlorid
H5C2
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—|=O
ι Ι
I N—CH2-(CH2J7-CH=CH-(CHj)7-CH3
Schmelzpunkt: 155—1580C.
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-(l,4-dimethylpentyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
H5C2
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—F=O ■ HCl
„ / V~y/ I N-CH-CH2CH2CH-CH3
CH3 CH3
Schmelzpunkt: 179—1820C.
13 14
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-tert.-butyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
N-CO-N^ N-CH2CH2-N—==0 CH3 ■ HCl H5Q
7 I- ^N-C <(-CH3
CH3
Schmelzpunkt: 207—212°C.
l-[2-(l-Diisopropylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid ISO-H7C,
N—CO—N N-CH2CH2-N—j=O · HCl
iso-H^ W ^N-CH2-(CH2J12-CH3
Schmelzpunkt: 217—2190C.
Beispiel 4
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-dodecyl-2-imidazolidinon
H5C2
N—CO—N N-CH2-CH2-N-T=O H5Q7 V~/ ^N-CH2(CH2X0-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 15,8 g 30 Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch (0,05 Mol) l-n-Dodecyl-S-^-chloräthylHmidazoli- Behandeln von 21,9 g (0,04 Mol) Rohbase mit salzdon-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiper- saurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion analog azin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- Beispiel 3 herstellen. Aus 600 ml Essigester umkristallioxan. siert hat es einen Schmelzpunkt von 165—168°C.
Ausbeute: 22 g (94,4% d. Th.) Rohbase. 35 Ausbeute: 16 g (67% d. Th.).
Beispiel 5
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-decyl-2-imidazolidinon
H5C2
N—CO—N N-CH2-CH2-N—F=O
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 14,4 g 45 Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch
(0,05 Mol) 1 -n-Decyl-S-i/J-chloräthylJ-imidazoli- Behandeln von 21,0 g Rohbase mit salzsaurem Äther
don-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiper- bis zur schwach sauren Reaktion analog Beispiel 3.
azin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- Aus 600 ml Essigester umkristallisiert hat es einen
oxan. Schmelzpunkt, von 167—159° C.
Ausbeute: 21 g (95,9% d. Th.) Rohbase. so Ausbeute: 15 g (65,8% d. Th.).
Beispiel 6
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl)-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-hexadecyl-2-imidazolidinon
H5C2
N—CO-N/~XN—CH2CH2-N—F=O HjC/ ^ ^N-CH2(CH2J14-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 18,6 g d. Th.).
(0,05 Mol) l-n-Hexadecyl-S-i-chloräthyO-imidazoli-· Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch
don-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diälhylcarbamoyl-piper- 65 Behandeln von 19,8 g Rohbase mit salzsaurem Äther
azin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- analog Beispiel 3 herstellen. Aus Essigester umkristalli-
oxan. siert, hat es einen Schmelzpunkt von 160—164°C.
Ausbeute: 20 g seifenartigfeste Rohbasc (76,6% Ausbeute: 14 g (66,0% d. Th.).
15 16
B e i s ρ i e 1 7
1 -[2-( 1 -Di-n-propylcarbamoyM-piperazinyl )-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
n-H7C,
N—CO—N N-CH2-CH2-N—i=O
n-H7C3 /
Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Mol) 1 -n-Tetradecyl-S-f/i-chloräthyO-imidazolidon-(2), 10,7 g (0,05 Mol) N-Di-n-propylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan hergestellt.
Ausbeute: 25 g ölige Rohbase (95,7% d. Th.).
Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base
erhält man durch Behandeln von 25g Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Zweimal aus Essigester umkristallisiert,hat es einen Schmelzpunkt von 131—136°C.
Ausbeute: 9 g (33,6% d. Th.).
B ei sp i el 8
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
Ν—CO—N
N-CH2-CH2-N—r=O
H5C2
HCl
N-CH3
15 g l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imid- chlorid aus. Es wird abgesaugt und zur weiteren Rei-
azolidinon werden in 100 ecm Aceton gelöst und nach 30 nigung aus Aceton umkristallisiert. Zugabe von 9,59 g Diäthylcarbamidsäurechlorid Schmelzpunkt: 184—185°C.
6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Ausbeute: 12,5 g (51% d. Th.).
Erkalten fällt das Umsetzungsprodukt als Hydro-
Beispiel 9
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon
H5Q
N—CO—N N-CH2-CH2-N
H5C2
N—CH2- (CH2)4—CH3
Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 11,6 g (0,05 45 erhält man durch Behandeln von 17,6 g (0,046 Mol) hli h i l Äh l
p g
Mol) ί -n-Hexyl-3-(^-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan hergestellt.
Ausbeute: 18 g ölige Rohbase (94,2% d. Th.).
Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base
50
Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus ca. 600 ml Essigester umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 176—1790C.
Ausbeute: 11 g (57,2% d. Th.).
Beispiel 10
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-octyl-2-imidazolidinon
H5C,
N—CO—
N-CH2-CH2-N
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 13,0 g Behandeln von 18,5 g (0,045 Mol) obiger Rohbase mit
(0,05 Mol) l-n-Octyl-O-i/S-chloräthylHmidazolidon- salzsaurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion
(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 65 analog Beispiel 3. Aus 600 ml Essigester umkristalli-
5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan. siert hat es einen Schmelzpunkt von 173—176C C.
Ausbeute: 18,5 g ölige Rohbase (90,2% d. Th.). Ausbeute: 14 g (69,6% d. Th.).
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch
809 525/14!
Beispiel
l-l^-il-DiäthylcarbamoyM-piperazinylJ-propylJO-methylperhydro^-pyrimidinon
H5Q
Ν—CO—N
H5C2
N-CH2CH2CH2-N N-CH3
9,25 g (0,05 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 9,5 g (0,05 MoI) l-Methyl-3-(><-chlorpropyl)-hexahydro-pyrimidin-2-on und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Dioxan auf dem Dampfbad abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.
Man erhält 13,5 g (71,8% d. Th.) l-[3-(l-Diäthylcarbamoyl - 4 - piperazinyl) - propyl] - 3 - methyl - perhydro-2-pyrimidinon vom Kpo.oi 185—1900C.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 10 g obiger Base werden in 250 ml absol. Äiher gelöst und in der Kälte mit der berechneten Menge salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und in ca. 100 ml getrocknetem Aceton gelöst. Diese Lösung engt man auf die Hälfte ihres Volumens ein. Beim Abkühlen in Eis-Kochsalz-Mischung kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird nach dem Absaugen mit Äther nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 120°C getrocknet.
Schmelzpunkt: 179—1800C.
Beispiel
l-[2-(l-Dimethylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon H3C
N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Mol) i-n-Tetradecyl-S-^-chloräthyl-imidazolidon - (2), 7,9 g (0,05 Mol) N - Dimethylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml
Dioxan mit anschließender Bildung des Hydrochloride.
Schmelzpunkt: 145—148°C.
Beispiel
a) I-DiathylcarbamoyM-Zf-oxyathyl-piperazin C2H5
N—CO—N N-CH2CH2OH
C2H
■2 "5
37 g (0,2 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ecm Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur 2 Stunden Äthylenoxyd eingeleitet. Anschließend destilliert man das Methanol auf dem Dampfbad ab und fraktioniert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum. Kpo.o, 130—135°C.
Ausbeute: 27 g.
b) l-Diäthylcarbamoyl-4-/f-chloräthyl-piperazin hydrochlorid C2H5
N—CO—N N-CH2CH2Cl ■ HCl
QH5
23 g (0,1 MoI) l-Diathylcarbamoyl^-Zi-oxyathylpiperazin werden in 150 ecm Chloroform gelöst und bis zur Sättigung HCl eingeleitet. Dabei bildet sich das Hydrochlorid obiger Base. Nun läßt man in der Kälte bei ca. —5°C 12 g (0,1 Mol) Thionylchlorid zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden zum Sieden. Der nach dem Abdestillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand von 1 -Diäthylcarbamoyl^-Zi-chloräthyl-piperazinhydrochlorid wird roh weiterverarbeitet.
c) 1 -[2-(I -Diäthylcarbamoyl-^piperazinylj-äthyl]- 3-methyl-2-imidazolidinon C2H5
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—(=0
C2H5
N-CH3
5 g (0,05 MoI) N-Methyl-imidazolidon-(2) werden ίο in 250 ml absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2 g (0,05 Mol) Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und fügt 11,7g (0,05 Mol) l-Diäthyicarbamoyl-4-/?-chloräthyl-piperazin hinzu. (Das 1 -Diäthylcarbamoyl-4-/S-chloräthyl-piperazin erhält man aus seinem Hydrochlorid durch Freisetzung der Base mittels konz. Natronlauge, Aufnahme derselben in Äther und Abziehen des Lösungsmittels.)
Man erhitzt nach beendeter Zugabe weitere 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, saugt nach dem Erkalten vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum auf dem Dampfbad ein. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ecm absol. Äther aufgenommen und in der Kälte mit der berechneten Menge salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 184—1850C.
Ausbeute: 2,5 g (14,4% d. Th.).
Schmelzpunkt des Maleinats: 106—1100C (aus Essigester).
Schmelzpunkt des Citrats: 620C unter Blasenbildung (aus Aceton/Methanol 10:1).
Beispiel 14
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-perhydrodiazepinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
H5C,
H5C2
N—CO —N N-CH2CH2-N
HCl
N-CH,
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 8 aus 4,5 g (0,02 Mol) l-[2-(l-Perhydrodiazepinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazölidinon und 2,7 g (0,02 Mol) Diäthylcarbamidsäurechlorid in 100 ml Aceton.
Schmelzpunkt: 145—147°C (aus Aceton und wenig Methanol).
Ausbeute: 3 g (41,7% d. Th.).
Analog wird die entsprechende Perhydrodiazocinverbindung hergestellt.
B e i s ρ i el 15
l-[2-(l-Piperidinocarbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
N—CO—N , N-CH2CH2-N ^N-CH2-(CH2J12-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 20,3 g (0,1 Mol) Piperidin - N - carbonyl - piperazin, 34,4 g (0,1 Mol) l-n-Tetradecyl-S-^-chloräthylJ-imidazolidon-(2) und 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Dioxan.
Ausbeute: 45,8 g (90,5% d. Th.) Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man analog Beispiel 3. Aus Essigester mit wenig Äthynol (30:1) umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 185 bis 187°C (Ausbeute: 70% d. Th.).
B e i s ρ i e 1 16
l-[2-i[l-Hexamethyleniminocarbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
N—CO—N N-CH2CH2-N- ^N-CH2-(CH2J12-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 53,8 g punkt 46—48° C. Das entsprechende Hydrochlorid
(0,25 Mol) Hexamethylenimincarbonyl - piperazin, läßt sich analog Beispiel 3 aus 39 g obiger Base dar-
86,3 g (0,25 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(/?-chloräthyl)- 65 stellen. Aus Aceton mit wenig Alkohol Π5: 1) um-
imidazolidone) und 25,3 g (0,25 Mol) Triäthylamin kristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 190 bis
in 250 ml abs. Dioxan. Ausbeute 107 g (82,3% d. Th.) 192°C.
Rohbase; aus Petroläther umkristallisiert. Schmelz- Ausbeute: 35 g (84% d. Th.).
Beispiel 17 l-[4-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-butyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
Ν—CO—N N-CH2CH2CH2CH2-N
)0
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 ?.us 5 g (0,026MoI) l-Methyl-S-to-chlor-n-butylHmidazolidon-(2). 4,7 g (0,026 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin und 2,6 g (0,026 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs.
Beispiel 18 a) 1 -Diäthylcarbamoyl-4-(/?- oxypropyl)-piperazin
Dioxan.
Siedepunkt: 190—195°C/0,01 mm.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 124—126°C.
C2H,
C2II5
CH3
N—CO—N N-CH2-CH-OH
22,25 g (0,12 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 150 ecm Methanol gelöst und in der Kälte mit 14,5 g (0,25 Mol) 1,2-Propylenoxyd versetzt. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und zieht anschließend den Alkohol auf dem Dampfbad ab.
Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Kpo.05 130—135° C.
Ausbeute: 20 g.
b) 1 -DiäthylcarbamoyM-i/f-chlor-propyl)- piperazin-hydrochlorid
C2H
CH3
/—Λ I
Ν—CO—N N-CH2-CH-Cl · HCl
C2H5
19,5 g (0,08 Mol) l-Diäthylcarbamoyl-4-(/7-oxy- 35 Rückfluß und zieht das Chloroform auf dem Dampfpropyl)-piperazin werden in 100 ecm Chloroform ge- bad ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus löst und bei Zimmertemperatur allmählich mit 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) versetzt. Nach beendeter
Zugabe erhitzt man anschließend 3 Stunden unter Aceton und etwas Methanol umkristallisiert.
Fp.: 145—147°C.
c) l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-l-methyl-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
H5Q
N—CO—N
CH3
N-CH2-CH-N—F=O
H5C2
7 g (0,07MoI) l-Methyl-imidazolidon-Q) werden in 150 ecm absei. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,1 g (0,08 Mol) Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 18,3 g (0,07 Mol) l-Diäthylcarbamoyl-4-(-/3-chlorpropyl)-piperazin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch erneut 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Vom ausgefallenen Natriumchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und nach dem Abziehen des Dioxans der ver-
Bei spiel N-CH3
bleibende Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Siedepunkt: 180—182° C/0,01 mm.
Ausbeute: 13 g.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird obige Base in absol. Äther gelöst und in der Kälte mit salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 147—148°C.
l-<2-[l-(2-PyrroIidon-l-yl-N-carbonyl)-4-piperazinyl]-äthyl>-3-methyl-2-imidazolidinon O
N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O
N-CH3
14,8 g (0.1 Mol) 2-Pyrrolidon-1-yl-N-carbonsäurechlorid werden in 20 ml abs. Dioxan gelöst. Diese LösungtropftmanzueinerLösungvon21,2 g(0,l Mol) 1 - [2 - (1 - Piperazinyl)- äthyl] - 3 - methyl - 2- imidazolidinon und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Dicxan unter Rühren und Kühlung. Danach erhitzt
man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß, engt ein und löst den Rückstand in wenig Wasser. Durch Zugabe von konz. Natronlauge wird die gewünschte Base als öl abgeschieden. Man extrahiert das öl zweimal mit Methylenchlorid und trocknet die Auszüge über Natriumsulfat. Man erhält 21 ρ (65% d. Th.) Rohbase, die analog Beispiel 3 in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropanol umkristallisiert werden.
Ausbeute: 13,5 g (57,7% d. Th.).
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209—216°C.
Beispiel 20
1 -[2-( 1 -CarbomyM-piperazinylJ-äthylJ-S-methyl- 2-imidazolidon
H2N-CO-N N-CH2CH2-N
13,7 g (0,1 Mol) Carbamidsäurephenylester und 21,23 g (0,1 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-me- ,5 thyl-2-imidazolidinon werden mit 100 ml dest. Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man das Phenol ab und engt die wäßrige Phase ein. Der ölige Rückstand erstarrt beim Anreiben mit Äther. Das Festprodukt wird abgesaugt und aus Essigester/ Methanol (50:1) umkristallisiert.
Beispi N-CH3
Ausbeute: 13 g (50,9% d. Th.).
Fp.: 140—142° C.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 5 g der Base werden in 200 ml Aceton gelöst und mit der entsprechenden Menge HCl-Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4 g.
Schmelzpunkt: 1700C.
el
1 -[2-( 1 -Monomethylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon H
H3C
N—CO—N N-CH2CH2-N—f=O
N-CH3
Eine Lösung von 9,3 g (0,1 MoI) Monomethylcarbamidsäurechlorid in 50 ml abs. Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) l-[-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 150 ml. abs. Dioxan. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend noch 2 Stunden in der Siedehitze unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig Wasser und versetzt diese Lösung mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung der Base. Nun extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Natriumsulfat und entfernt schließlich das Methylenchlorid im Vakuum. Als Rückstand bleiben 27 g Rohbase zurück, die nach einiger Zeit kristallisiert. Aus Essigester umkristallisiert wurden 20 g Base erhalten.
Ausbeute: 74% d. Th.
Fp.: 111—112°C.
Darstellung des Hydrochlorids analog Beispiel 20. Schmelzpunkte des Hydrochlorids 179—182° C (aus Essigester/Methanol).
45
Beispiel 22
l-[2-(l-Di-n-butylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
N—CO—N N-CH2CH2
Diese Base erhält man analog Beispiel 19 aus äquimolaren Mengen Di - η - butylcarbamoylchlorid, 1 -[2-(I -Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidi-
H-H9Q
non und Triäthylamin in Dioxan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112—114°C (aus Essigester).
Beispiel
2-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-amino]-äthylharnstoff H2N-CO-NH-CH2Ch2-NH-CH2CH2-N—f=O
18,6g (0,1 Mol) N-[2-(l-Melhyl-2-oxo-imidazoli- 65 Reaktionein. Zur Beendigung der Reaktion wird noch
din-3-yl)-äthyl]-äthylendiamin und 13,7 g (0,1 Mol) 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und an-
Carbamidsäurephenylester werden zusammenge- schließend mit ca. 100 ecm Wasser verdünnt. Man
bracht. Nach kurzer Zeit tritt unter Sclbstcrwärmung läßt erkalten und saugt vom ausgefallenen Phenol ab.
Das Filtrat wird zur Entfernung des restlichen Phenols mit Äther extrahiert und dann im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 19 g Rohbase (82,9% d. Th.).
Zur Darstellung des Maleinats werden 5 g obiger Base in 100 ecm absol. Aceton gelöst und mit einer Lösung von überschüssiger Maleinsäure in absol. Äther versetzt. Das nach dem Stehen über Nacht ausgefallene zähflüssige Produkt wird mit Isopropyl-
alkohol versetzt. Das dabei festgewordene Maleinat wird unter Rückfluß mit Äther behandelt, um noch vorhandene Maleinsäure zu entfernen, und nach dem Absaugen aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert.
Fp.: 160—1621C.
Analog wurden 3-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthylamino]-propylharnstoff der Formel
H2N-CO-NH-CH2CH2CH2-NH-CH2Ch2-N—j=O
I N-CH3
(Citrat Fp.: 113—115° C) und N-2-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-methyl-amino]-äthyl-N-methylharnstoff der Formel
CH3 CH3
H2N-CO-N—CH2CH2-N—CH2CH2-N—J=O
^N-CH3
(Kp-o.oin.,1,: 160—165°C) hergestellt.
Beispiel
1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl-1 ,S-diazacyclooct-S-yl)- ät hyl]-3-methyl-2-imidazolidinon H5C2
N—CO—N
/
H5C2
N-CH2CH2-N—F=O
Zu einer Lösung von 7,2 g l-[2-(l,5-Diaza-cyclooct-l-yl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon (0,03 Mol), hergestellt durch Umsetzung von l-(2-Hydrazinoäthyl)-3-methyl-2-imidazolidon und 1,3-Dibrompropan und anschließender Behandlung mit amalgierten Aluminiumspänen; Kp<,,oi: 155—158°C, ng = 1,5160, und 3 g Triäthylamin (0,03 Mol) in 100 ecm Aceton gibt man in der Kälte 4,1 g Diäthylcarbaminsäurechlorid (0,03 Mol). Anschließend wird 2 Stunden auf N-CH3
dem Dampfbad erhitzt. Vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in etwas H2O aufgenommen, mit konz. NaOH versetzt und das sich abscheidende öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über K2CO3 und Abziehen des Äthers wird das zurückbleibende öl im Hochvakuum destilliert.
= 195—198°C, Ausbeute: 6 g.
Beispiel
I -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl^piperazinylVäthyn-S-methyl^-imidazolidinon C2H5
N—CO—N N-CH2CH2-N
C2H5
15 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonsäure-[2-(3-methyl-2 - oxoimidazolidin -1 - yl) - äthyl] - ester (hergestellt durch Umsetzung von Toluolsulfonsäurechlorid und 1 -(//-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-imidazolidon; Fp.: 53—55° C) und 9 g(0,05 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 30 ml Toluol etwa 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Im Reaktionsgemisch fallen über Nacht durch Abkühlung schmierige, ockergelbe Kristalle aus, die durch Zusatz von 100 ml Äther fest und flockig werden. Die Kristalle werden durch Absaugen iso- ^N-CH3
liert und mit 50 ml Äther gewaschen.
Anschließend wird das Produkt in 70 ml 5 n-Natronlauge aufgenommen und mit 100 ml Benzol ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der Hauptlauf zwischen 169 und 1740C bei 0,004 mm übergeht. Es werden 7 g Ausbeute erzielt (& 44,9% d. Th.).
27 28
Beispiel 26 1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl^S-dimethyW-piperazinyO-äthy l]-3-methyl-2-imidazolidinon
H5C2
Ν—CO— N N-CH2CH2-N—F=O H5C2
CH3
CH3
10,7 g (0,05 Mol) N - Diäthylcarbamoyl - 2,5 - dimethyl-piperazin und 8,1 g (0,05 Mol) l-Methyl-3-(pchloräthyl)-imidazolidon-(2) werden mit 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Vom erkalteten Reaktionsgemisch wird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung versetzt. Man trennt dies ab, nimmt in Methylen-
Beispiel
chlorid auf und trocknet über Na-Sulfat.
Rohausbeute: 16,7 g = 98,2% d. Th.
Zur Darstellung des Hydrochlorids werden 16,6 g (0,049 Mol) Rohbase in abs. Äther gelöst und unter Rühren und Kühlung mit HCl-Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Der Äther wird vom z. T. schmierig ausgefallenen Hydrochlorid abgegossen und das Salz zweimal aus Aceton umkristallisiert.
Fp.: 171—1760C.
-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-octadecyl-2-imidazolidinon
H5Q
N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O
N-CH2-(CH2^6-CH3
H5C2
Diese Base erhält man analog Beispiel 1 aus 20,1 g (0,05 Mol) l-n-Octadecyl-S-OJ-chloräthyO-imidazolidon-(2), 9 g (0,05 Mol) n-Diäthylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan.
Ausbeute: 21,8 g Rohbase.
35 Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 165—167°C. Es wurde aus Essigester/Methanol 20: 1 umkristallisiert.
Ausbeute: 44,8% d. Th.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
N —CO—A —R-N
N-R1 (I)
IO
(CH2),,
in der m die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest mit I bis 18 Kohlenstoffatomen, R2 und R3., die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidonyl-, Piperidino-, Homopiperidino- oder Morpholino-Rest bedeuten und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen unsubstituierten oder mit: einer oder mehreren Methyl- und/oder Äthylgruppen substituierten Piperazins oder des über die beiden Stickstoffatome gebundenen 1,4-Diazacycloheptans oder 1,4- oder 1,5-Diazacyclooctans oder der Rest eines aliphatischen Diamins der Formel
—N—B—N—
30
35
ist, wobei B eine Polymethylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
2. 1 -[2-(I -Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-:imidazolidinon und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
3. 1 - [2 - (1 - Diäthylcarbamoyl - 4 - piperazinyl)-äthyl]-3-n-decyl-2-imidazolidinon und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
4. 1 - [2 - (1 - Diäthylcarbamoyl - 4 - piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
5. 1 - [2 - (1 - Diäthylcarbamoyl - 4 - piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1—6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur
a) ein cyclischen Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II O
X—R —N
N-R1
(H)
65
und ra, R und R1 die gleiche Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel! haben,
mit einem Diamin der allgemeinen Formel III
N—CO—A—H
(III)
worin R2, R3 und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder
b)eincyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel IV
H—A—R—N N-R1 (IV)
(CH2),,,
worin m, R, R1 und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,
mit einem Carbamidsäurederivat der allgemeinen Formel V
R,
N—COY'
worin Y' ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest ist und R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder
c) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel VI
Me-N N-R1 (Vl)
(CH2),,,
worin R1 und m die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Me ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
N—CO- A—R—Hal
(VII)
R3
worin R, R2, R3, A und /1 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenatom darstellt,
umsetzt und erhaltene Basen der Formel I, falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1—3 und üblichen Träger- und/oder Verdünnungsstoffen.
worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist
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