DE69120603T2 - Isochromanderivate - Google Patents

Isochromanderivate

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DE69120603T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft Isochroman-Derivate, deren Herstellungsverfahren und pharmazeut ische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel 1
  • in der R, ein bis vier Substituenten ist, die von Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl (1-4 C), Alkoxy (1-4 C), Halogen oder CF&sub3; oder zwei benachbarte Substituenten, die gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bilden, unabhängig ausgewählt sind; R&sub2; ist ein bis vier Substituenten, die von von Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl (1-4 C), Alkoxy (1-4 C), Halogen oder CF&sub3; oder zwei benachbarte Substituenten, die gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bilden, unabhängig ausgewählt sind; R&sub3; ist ein bis vier Substituenten, die von von Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl (1-4 C), Alkoxy (1-4 C), Halogen oder CF&sub3; oder zwei benachbarte Substituenten, die gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bilden, unabhängig ausgewählt sind; R&sub3; ist ausgewählt von Hydrogen oder Alkyl (1-4 C);
  • A ist eine Bindung oder eine Alkylen- oder eine Alkyldien- Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
  • B ist eine Alkylen- oder eine Alkyldien-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wenn Y eine Bindung ist, oder B ist eine Alkylen-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wenn Y eine Gruppe ist, die von O, S oder NR&sub5; ausgewählt wurde;
  • X ist CH oder N; und
  • R5 ist von Wasserstoff oder Alkyl (1-4 C) ausgewählt;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind wirkungsvolle intrazelluläre Calcium-Antagonisten, die die von der Ca&spplus;&spplus;- Kanalaktivierung induzierten kontraktilen Antworten, die durch eine Vielfalt von Agonisten ausgelösten Ca&spplus;&spplus;- Freisetzungsprozesse sowie die von Depolarisation in Gehirnschnitten induzierte Ca&spplus;&spplus;-Aufnahme inhibieren, und sie können zur Behandlung von Angina pectoris,
  • Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelerkrankungen angewendet werden. Die Verbindungen sind auch starke Inhibitoren der Blutplättchenaggregation und daher geeignete Medikamente für die Behandlung von Schlaganfall, plötzlichem Herzstillstand und Herzinfarkt.
  • Der Ausdruck Halogen, der in der Definition der Formel 1 verwendet wurde, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder bd. Fluor ist das bevorzugte Halogen.
  • Der Ausdruck Alkyl (1-4 C) bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl.
  • Der Alkylteil, der in der Alkoxy (1-4 C)-Gruppe vorhanden ist, hat die gleiche Bedeutung wie vorher für Alkyl (1-4 C) bestimmt.
  • Die Alkylen- oder Alkyldien-Gruppe ist eine gesättigte verzweigte oder unverzweigte aliphatische Alkylen- oder Alkyldien-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylen-Gruppen sind Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und 1-Methyl-1,2-ethandiyl. Beispiele von Alkyldien-Gruppen sind Ethyldien und Propyldien. Bevorzugt sind unverzweigte Alkylen-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind die Methylen-, 1,2-Ethandiyl- und 1,3- Propandiyl-Gruppen. Die Alkylen-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen haben die gleiche Definition wie die Alkylen- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aber unter Ausschluss der Methylen-Gruppe.
  • Bevorzugte Isochroman-Derivate gemäss der Erfindung haüen die Formel 1, in der R, eine, zwei oder drei Methoxy-Gruppen oder eine Methylendioxy-Gruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Halogen sind, R&sub4; aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ausgewählt ist, A Methylen oder 1,2-Ethandiyl ist, B 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl ist, Y eine Bindung, 0 oder 5 ist und X N ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Andere bevorzugte Isochroman-Derivate gemäss der Erfindung haben die Formel I, in der R, eine, zwei oder drei Methoxy- Gruppen oder eine Methylendioxy-Gruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Halogen sind, R&sub4; Methyl ist, A eine Bindung ist, B 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl ist, X eine Bindung oder 0 ist und Y CH ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Von den bevorzugten Isochroman-Derivaten sind spezifischer die Derivate erwähnt, in denen R2 und R3 Wasserstoff oder para- Fluor ist.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindungen sind die Isochroman- Derivate, die die Formeln haben oder ein pnarmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die neuen Verbindungen mit der Formel J können von einem Reaktionsgemisch in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salz isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel 1 mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HI, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure erhalten werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome und können daher als reines Enantiomer oder als Gemisch von Enantiomeren, unter anderem dem razemischen Gemisch, erhalten werden. Verfahren, um reine Enantiomere zu erhalten, sind in der Technik gut bekannt, z.B. Synthese mit chiraler Induktion, Kristallisation von Salzen, die von optisch aktiven Säuren und dem razemischen Gemisch erhalten werden, oder Chromatographie unter Verwendung von chiralen Säulen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mit für analoge Verbindungen verwendeten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren ist zum Beispiel die Kondensation der Verbindung II mit der Verbindung III,
  • in der R&sub1;-R&sub4;, X, Y, A und B die vorher bestimmten Bedeutungen haben und L eine Abgangsgruppe ist. Die Abgangsgruppe ist eine Gruppe, die allgemein als Abgangsgruppe verwendet wird, wie eine Mesylat- oder Tosylat-Gruppe, oder ein Halogen, wie Chlor oder Brom.
  • Verbindungen, in denen X ein N ist, können auch durch die Kondensation der Verbindung IV mit der Verbindung V hergestellt werden.
  • in denen R&sub1;-R&sub4;, Y, A, B und L die vorher bestimmten Bedeutungen haben.
  • Die Ausgangsprodukte II-V sind leicht verfügbar gemäss in der organischen Chemie allgemein bekannten Verfahren.Einige Ansätze für die Herstellung von den Verbindungen II-V sind als Beispiele im Schema bildlich dargestellt.
  • Es ist möglich, die durch eine der vorher erwähnten Vorgehen erhaltene Produkte in ein anderes Produkt gemäss der Erfindung umzuwandeln. Unter Verwendung von allgemein bekannten Verfahren ist es zum Beispiel möglich, aromatische Substituenten in andere aromatische Substituenten umzuwandeln. Hydroxysubstituierte Verbindungen können mit niederen Alkoholen in saurer Umgebung kondensiert werden, was Alkoxy-Derivate ergibt, und ortho-dihydroxy-substituierte Verbindungen können mit Formaldehyd kondensiert werden, was methylendioxy-substituerte Derivate ergibt. Verbindungen, in denen R&sub5; ein Wasserstoff ist, können, z.B. mit einer Leuckart-Wallach-Reaktion, alkyliert werden, um Verbindungen zu erhalten, in denen R&sub5; eine Alkyl- Gruppe ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können enteral oder parenteral verabreicht werden, für Menschen bevorzugt in einer täglichen Dosis von 0,01-50 mg pro Kilo Köpergewicht. Gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsmitteln, z.B. wie in der Standardreferenz beschrieben, Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, können die Verbindungen in feste Dosiseinheiten wie Pillen oder Tabletten komprimiert oder in Kapseln oder Suppositorien verarbeitet werden. Mittels pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen auch als Injektionspräparat in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als Spray, z.B. als Nasenspray, angewendet werden.
  • Die Erfindung ist anhand der folgenden Beispiele dargestellt.
    • Beispiel 1 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-(4,4-diphenylbutyl)-piperazin (E)-2-butendioat (1:2) Salz
  • a. Ein Mischung von 26,5 g α-Cyclopropyl-(1-phenylbenzolmethanol und 150 ml 48% HBR wurde bei Umgebungstemperatur während 3 Std. gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde die Mischung zweimal mit Diethylether extrahiert, gewaschen, getrocknet und konzentiert, und 33 g (97,3%) 4-Brom-1,1-diphenyl-1-buten wurde erhalten.
  • b. Eine Mischung von 33 g 4-Brom-1,1-diphenyl-1-buten, 15,6 g 1-(Phenylmethyl)-piperazin, 15,9 g Kaliumcarbonat und 200 ml Dimethylformamid wurde bei 110 ºC 2 Std. erhitzt. Nach der Hydrolyse mit Wasser wurde die Mischung mit Diethylether extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol gelöst, in dem 38,6 g (96,6) 1-(4,4- Diphenyl-3-butenyl)-4-(phenylmethyl)-piperazin-hydrochlorid mittels wasserfreier Salzsäure ausgefällt wurde.
  • c. Eine Mischung von 38,6 g 1-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-4- (phenylmethyl)-piperazin-hydrochlorid und 4 g 5% Pd auf Aktivkohle in einer minimalen Menge Methanol wurde unter 50 Psi während 1 Std. hydriert. Nach Futration des Katalysators wurde das Methanol evaporiert und durch Ethanol ersetzt, wonach 26,1 g (85,5%) (4,4-Diphenylbutyl)- piperazin-hydrochlorid ausfiel.
  • d. Eine Mischung von 8 g 1-(4,4-Diphenylbutyl)-piperazinhydrochlorid, 8,4 g bekanntem 1-(2-chlorethyl)-1-ethyl-3,4- dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran, 5,6 g Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid in 100 ml Dimethylformamid wurde bei 100 ºC 3 Std. erhitzt. Nach der Hydrolyse wurde die Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und konzentiert. Das Difumarsäuresalz wurde durch Zugabe von 14,6 g Fumarsäure zu einer Lösung der freien Base in Ethanol hergestellt, und es wurde 4,2 g (35,6%) 1-[2-(1-Ethyl-3,4- dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-4-(4,4- diphenylbutyl)-piperazin (E)-2-butendioat (1:2) Salz erhalten. Smp 207,8 ºC.
    • Beispiel 2 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4-flourphenylbutyl-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz
  • a. Eine Mischung von 30,5 g 1-Chlor-3-pentanon, 25 g 1- Methylpiperazin, 41,9 g Kaliumcarbonat und 400 ml Aceton wurde 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Aceton wurde evaporiert. Der Rückstand wurde in wässiger Salzsäure gelöst, und die entstandene Lösung wurde zweimal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde init Kaliumcarbonat basisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, und 33,8 g (73,3%) rohes 1-(4-Methylpiperazinyl)-pentan-3-on wurde erhalten.
  • b. Eine Mischung von 34,8 g 3,4-Dimethylbenzolethanol und 32 g rohem 1-(4-Methylpiperazinyl)-pentan-3-on in 400 ml Dioxan, das mit wasserfreier Salzsäure gesättigt ist, wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, und 41,5 g (68,5%) rohes 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2- benzopyran-1-yl)ethyl]-4-methylpiperazin wurde erhalten.
  • c. Eine Mischung von 20 g rohem 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-4-methylpiperazin und 7,5 g Phenylchlorformat in 150 ml Toluol wurde für 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Toluol wurde evaporiert, und der Rückstand wurde in einer Mischung von 150 ml Ethanol und 150 ml 50% wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wurde evaporiert, und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst. Die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert, der Rückstand wurde in Aceton mit wasserfreier Salzsäure gelöst, und es wurde 20,4 g (87,9%) rohes 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-piperazindihydrochlorid erhalten.
  • d. Eine Mischung von 6,2 g rohem 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-piperazindihydrochlorid, 6,8 g 1,1-bis(4-fluorophenyl)-4-chlorbutan, 6,6 g Kaliumcarbonat und 2,9 g Kaliumiodid in 200 ml Dimethylformamid wurde bei 100 ºC 2 Std. erhitzt. Nach der Hydrolyse wurde die Mischung mit einer Mischung von Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Evaporieren wurde das Dimaleat in absolutem Ethanol hergestellt, und 8 g (54,8%) 1-[2-(Ethyl-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz wurden erhalten. Smp 175 ºC.
    • Beispiel 3
  • Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden hergestellt:
  • 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[2-(bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-piperazin (Z)- 2-butendioat (1:2) Salz. Smp 174 ºC.
  • 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-(2-(diphenylmethoxy)ethyl)piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 165 ºC.
  • 1-(2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[2-(bis(4-fluorphenyl)methylthio]ethyl]-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz. Smp 177 ºC.
    • Beispiel 4 1-[2-(1-ethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4(4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperazin (z)-2- butendiat (1:2) Salz
  • Eine Mischung von 7,6 g bekanntem 1-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-3,4- dihydro-6-methoxy-1H-2-benzopyran, 9 g 1-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl)-piperazin, 0,4 g Kaliumiodid und 5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wurde 6 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach der Hydrolyse wurde die Mischung mit Dimethylether extrahiert, und die Etherphase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert. Die Base wurde ausgefällt, und das Dimaleinsäuresalz wurde in Ethanol hergestellt und von Ethanol- Wasser (3:1) umkristallisiert, und es wurde 13,8 g 1-[2-(1- Ethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]-4-[4,4,- bis(4-fluorphenyl)butyl]-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz erhalten. Smp 184 ºC.
    • Beispiel 5
  • In analoger Art wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden hergestellt:
  • 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 180 ºC.
  • 1-[2-(l-Ethyl-3,4-dihydro-6,7,8-trimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyll-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 217 ºC.
  • 1-(2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-methylendioxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 284 ºC.
    • Beispiel 6 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)methyl]-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz
  • a. Eine Mischung von 3,4-Dimethoxybenzolethanol und 62,8 g Chloracetaldehyd-diethylacetyl in 1 1 absolutem, mit wasserfreier Salzsäure gesättigtem Ethanol wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, und 88,4 g (88,8%) 1-Chlormethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran wurden nach der Destillation erhalten.
  • b. Eine Mischung von 88 g 1-Chlormethyl-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran, 76,7 g 1-(Phenylmethyl)piperazine, 74,6 g Kaliumcarbonat und 10 g Kaliumiodid in 1 1 Dimethylsulfoxid wurden bei 80 ºC während 3 Std. erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert. Durch Ausfällung unter Dusopropylether wurde 53,5 g (38,8%) 1-[(3,4-Dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)methyl]-4-(phenylmethyl)- piperazin erhalten.
  • c. Eine Mischung von 53 g 1-[(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2- benzopyran-1-yl)methylj-4-(phenylmethyl)-piperazin, 150 ml Methanol, 150 ml Wasser und 5 g 5% Pd auf Aktivkohle wurde mit 36% Salzsäure angesäuert und unter 50 Psi hydriert, bis die Absorption des Wasserstoffs vollendet war. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel evaporiert, und danach wurde der Rückstand mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, und das Produkt fiel unter Dusopropylether aus, und 1-[(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1H- 2-benzopyran-1-yl)methyl]-piperazin wurde erhalten. d. Eine Mischung von 8 g 1-[(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2- benzopyran-1-yl)methyl]-4-(phenylmethyl)-piperazin, 9,1 g 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-4-chlorbutan und 5,6 g Kaliumcarbonat in 75 ml Dimethylformamid wurde bei 90 ºC während 2 Std. erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Diethylether extrahiert, die Etherphase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, und das Dimaleat wurde wie zuvor beschrieben hergestellt, und es wurde 1-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2- benzopyran-1-yl)methyl]-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz erhalten. Smp 205 ºC.
    • Beispiel 7
  • In analoger Art wie in Beispiel 6 beschrieben, wurden hergestellt:
  • 1-[2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl)-4-[(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)methyl]-piperazin (E)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 201 ºC.
  • 1-[(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)methyl]-4- (4, 4-diphenylbutyl)-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz. Smp 202 ºC.
    • Beispiel 8 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[3,3-bis(4-fluorphenyl)propyl]-piperazin (E)-2- butendioat (1:2) Salz
  • a. Eine Mischung von 54 g 1-(4-Fluorphenyl)ethanon, 39,1 g Dimethylamin-hydrochlorid, 14,4 g Paraformaldehyd und 10 ml 36% Salzsäure wurden 2 Std. in 500 ml Ethanol unter Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wurde evaporiert, Ethylacetat wurde zugegeben, und danach wurde 79 g (82%) 1-(4- Fluorphenyl)-3-dimethylamino)-propanon-hydrochlorid erhalten.
  • b. Eine Mischung von 75 g 1-(4-Fluorphenyl)-3-dimethylamino)propanon-hydrochlorid und 62,8 g 1-(Phenylmethyl)-piperazin in 300 ml Toluol wurde während 8 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und mit Natriumhydroxid und Wasser verdünnt. Der Rückstand wurde dann durch die Zugabe von Toluol und der Evaporation des Lösungsmittels getrocknet, und 84,4 g (79,8%) 1-(4- Fluorphenyl)-3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-1-propanonhydrochlorid wurde erhalten.
  • c. Zu einem Grignard-Reagens, das von 6,3 g Magnesium und 45 g 1-Brom-4-fluorbenzol in Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wurde vorsichtig 70 g 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(phenylmethyl)1-piperazinyl])-1-propanon-hydrochlorid zugegeben, und die Mischung wurde während 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit Sole hydrolysiert, die Mineralsalze wurden futriert, und das Lösungsmittel wurde evaporiert. Durch Zugabe von Dusopropylether wurde 28,8 g (31,9%) 1,1- Bis(4-fluorphenyl)-3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-1- propanol erhalten.
  • d. Eine Mischung von 28,8 g 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-3-[4- (phenylmethyl)-1-piperazinyl]-1-propanol in 150 ml mit Salzsäure gesättigtem Ethanol wurde während 4 Std. unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, und der Rückstand wurde in absolutem Ethanol gelöst, und 32,5 g (100%) 1-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-4- (phenylmethyl)-piperazin-dihydrochlorid wurde erhalten.
  • e. Eine Mischung von 32,5 g 1-[3,3-Bis(fluorphenyl)-2- propenyl]-4-(phenylmethyl)-piperazin-dihydrochlorid und 3,3 g 5% Pd auf Aktivkohle in 150 ml Methanol und 100 ml Wasser wurde unter 60 Psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und nach der Evaporation des Lösungsmittels wurde eine Basifizierung mit Natriumhydroxid erreicht. Die Base wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, und 21,5 g (90,7%) rohes 1-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl]-piperazin würde erhalten.
  • f. Eine Mischung von 8,6 g 1-(2-Chlorethyl)-1-ethyl-3,4- dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran, 8 g 1-[3,3-Bis(4- fluorphenyl)propyl]-piperazin, 5,2 g Kaliumcarbonat und 0,4 g Kaliumiodid in 100 ml Dimethylformamid wurde während 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und die Base wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen, Trocknen und Evaporieren wurde das Difumarat in absolutem Ethanol hergestellt, und 13,2 g (61,2%) 1-[2-(1- Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)ethyl]- 4-[3,3bis-(4-fluorphenyl)propyl]-piperazin (E)-2-butenidoat (1:2) Salz wurde erhalten.
    • Beispiel 9
  • 1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[2,2-bis(4-fluorphenyl)ethyl]-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz
  • a. Eine Mischung von 7,9 g Natriumhydrid und 72,6 g Trimethylsulfoxoniumiodid wurde während 30 min in 200 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 60 g in Dimethylsulfoxid gelöstes Bis(4-Fluorphenyl)methanon portionenweise während 2 Std. zugegeben. Es wurde 1 Std. bei Raumtemperatur weitergerührt, und das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Evaporation des Lösungsmittels wurde 61,5 g (96,3%) 2,2-Bis(4- fluorphenyl) oxiran erhalten.
  • b. Unter starkem Rühren wurde 18,5 g Borontrifluoridetherat langsam zu einer Lösung von 60,6 g 2,2-Bis(4- fluorphenyl)oxiran in 450 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, das Lösungsmitilel wurde evaporiert, der Rückstand wurde destilliert, und so wurde α- (4-Fluorphenyl)-4-fluorbenzolacetaldehyd erhalten.
  • c. Eine Mischung von 31 g α-(4-Fluorphenyl)-4- fluorbenzolacetaldehyd und 19,4 g 1-(Phenylmethyl)-piperazin wurde während 30 min in 150 ml Methanol unter Rückfluss. erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 10,4 g Natriumcyanborhydrid zugegeben. Nach 30 min wurde Essigsäure zugegeben, bis der pH im sauren Bereich lag. Das Methanol wurde evaporiert, und der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan behandelt. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, das Hydrochlorid wurde in Ethanol hergestellt, und so wurde 1-[2,2-Bis(4-fluorphenyl)-ethyl]-4- (phenylmethyl)-piperazin-hydrochlorid erhalten.
  • d. In analoger Art wie zuvor in Beispiel 6c beschrieben, ergaben 41 g 1-[2,2-Bis(4-fluorphenyl)ethyl]-4- (phenylmethyl)-piperazin-hydrochlorid 20,9 g (78,6) 1-[2,2- Bis(4-fluorphenyl)ethyl]-piperazin.
  • e. In analoger Art wie zuvor in Beispiel 4 beschrieben, wurde 1-(2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-(2,2-bis(4-fluorphenyl)ethylj-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz in 70,6% Ausbeute erhalten. Smp. 179 ºC.
    • Beispiel 10
  • Ausgehend vom racemischem Produkt von Beispiel 2 wurde die Trennung der Enantiomere unter Verwendung von D(-)-2,3- Dihydroxy-1,4-butendioat und L(+)-2,3-Dihydroxy-1,4-butendioat erreicht. Die beiden Säuren führten nach vier Kristallisationen zum jeweils reinen Enantiomer (Reinheit > 95%). Die Basen wurden regeneriert, und die Dimaleate wurden wie bei den Racematen hergestellt, und so wurden erhalten:
  • (-)-1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 189 ºC; [α]D20 = -14,5º
  • (+)-1-[2-(1-Ethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)ethyl]-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin (Z)-2- butendioat (1:2) Salz. Smp 187 ºC; [α]D20 +13,2º
    • Beispiel 11
  • (+)-1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)methyl]-piperazin (Z)-2- butendiat (1:2) Salz
  • Zu einer heissen Mischung von 60 g 1-[(3,4-Dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl) methyl]-4-phenylmethyl-piperazin in 400 ml Ethanol wurde 63,4 g (+)-Di-O,O-p-toluylweinsäure zugegeben. Die Mischung wurde langsam abgekühlt, und nachdem sie 12 Std. bei Raumtemperatur gestanden war, wurde das Prezipitat filtriert, mit Ethanol gewaschen und von 300 ml Ethanol umkristallisiert, was 54,4 g des enantiomeren-reinen Salzes ergab. Die Base wurde befreit, und von 24 g freier Base wurde 14,4 g (+)-1-[(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benopyran- 1-yl)-methyl]-piperazin mit einer Enantiomerenreinheit von > 98% nach Hydrierung mit 5% Pd auf Kohle, wie in Beispiel 6c beschrieben, erhalten.
  • 14,2 g (+)-1-[(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1- yl)methyl]-piperazin wurde mit 13,6 g l,l-Bis(4-fluorphenyl)-4- chiorbutan und 8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid während 2 Std. reagieren gelassen. Wasser wurde zur Mischung gegeben, und nach der Aufarbeitung wurde das Dimaleat wie zuvor beschrieben hergestellt, und so wurde 11,4 g (+)-1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2- benzopyran-1-yl)methyl]-piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz erhalten. Smp. 200 ºC. Die freie Base hat eine optische Rotation von [α]D20 = +38,5º (c=1, Methanol).
    • Beispiel 12
  • In analoger Art wie in Beispiel 11 beschrieben, aber unter Verwendung von (-)-Di-O,O¹-p-toluylweinsäure statt (+)-Di-O,Omi p-toluylweinssure, wurde (-)-1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4- [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)methyl]piperazin (Z)-2-butendioat (1:2) Salz erhalten. Smp. 198 ºC.
  • Die freie Base hat eine optische Rotation von [α]D20 = -42,2º (c=1, Methanol).
    • Beispiel 13 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl) butyl]-4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1- methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (Z)-2-butendioat (1:1) Salz
  • a. Eine Mischung von 200 g 3,4-Dimethoxybenzolethanol und 163,7 g 1-(4-Piperidinyl)ethanon in 800 ml mit wasserfreier Salzsäure gesättigten Ethanol wurde bei Raumtemperatur 15 Std. gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, das Konzentrat wurde mit 500 ml Ethanol verdünnt, und danach wurde das Hydrochlorid ausgefällt. Nach der Filtration wurde das Hydrochlorid in Wasser und Natriumhydroxid gelöst, bis der pH 12 war. Die Base wurde mit Dichlormethan erxtrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert, und so wurde 251 g (86,5%) rohes 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)piperidine erhalten.
  • b. Eine Mischung von 30 g 4-< 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1- methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidine, 31,8 g 1,1-Bis(4- fluorphenyl)-4-chlorbutan und 17,1 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid wurde bei 110 ºC 1 Std. erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und die Base wurde zweimal mit Diethylether extrahiert, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Maleat wurde in absolutem Ethanol hergestellt, und so wurde 46 g (68,6%) 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyll-4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (Z)- 2-butendioat (1:1) Salz erhalten. Smp 193 ºC.
    • Beispiel 14
  • In analoger Art wie in Beispiel 13 beschrieben, wurden hergestellt:
  • 1-[2-(4-fluorphenyl)methoxy] ethyl]-4-(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp 180 ºC.
  • dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp. 149 ºC. [&alpha;]D20 = 70,2º (freie Base, c=1, Methanol).
  • (+)-1-[2-Bis(4-fluorphenyl)methoxy)ethyl]-4-(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp. 149 ºC. [&alpha;]D20 = +69,2º (freie Base, c=1, Methanol).
  • 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-1- [2-(diphenylmethoxy)ethyl]-piperidin (E)-2-butendioat (1:1) Salz. Smp 210 ºC.
  • 1-[2-[Bis(4-fluorphenyl)methylthio]ethyl]-4-(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp 160 ºC.
  • 1-[2-Bis(4-fluorphenyl)methoxy)ethyl]-4-(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2-butendioat (1:1) Salz. Smp 161 ºC.
  • (-)-1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp 185 ºC. [a]D20 = 72,80 (freie Base, c=1, Methanol).
  • (+)-1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp 159 ºC. [&alpha;]D20 = +69,6º (freie Base, c=1, Methanol).
  • 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-1H-2-benzopyran-1-yl-)-1- (4,4-diphenylbutyl)-piperidin (E)-2-butendioat (1:1) Salz. Smp 208 ºC.
  • [3-[bis(&sup4;-fluorphenyl)methoxy]propyl)-piperidin (E)-2- butendioat (1:1) Salz. Smp 190 ºC.

Claims (9)

1. Ischroman-Derivat mit der allgemeinen Formel I
in dein R, ein bis vier Substituenten ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl (1-4 C), Älkoxy (1-4 C), Halogen oder CF&sub3;, oder zwei benachbarte Substituenten, die gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bilden, unabhängig ausgewählt sind;
R2 ist ein bis vier Substituenten, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl (1-4 C), Alkoxy (1-4 C), Halogen oder CF&sub3; oder zwei benachbarte Substituenten, die gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bilden, unabhängig ausgewählt sind; R&sub3; ist ein bis vier Substituenten, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl (1-4 C), Alkoxy (1-4 C), Halogen oder CF&sub3; oder zwei benachbarte Substituenten, die gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe bilden, unabhängig ausgew&hlt sind;
R&sub4; ist ausgewählt aus Hydrogen oder Alkyl (1-4 c);
A ist eine Bindung oder eine Alkylen- oder eine Alkylidien- Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
B ist eine Alkylen- oder eine Alkylidien-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatoinen, wenn Y eine Bindung ist, oder B ist eine Alkylen-Gruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wenn Y eine Gruppe ist, die aus O, S oder NR&sub5; ausgewählt wurde;
X ist CH oder N; und
R&sub5; ist aus Wasserstoff oder Alkyl (1-4 C) ausgewählt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Isochroman-Derivat gemäss Anspruch 1, in dem R&sub1; eine, zwei oder drei Methoxy-Grlzppen oder eine Methylendioxy-Gruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoff oder Halogen sind, R&sub4; aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ausgewählt ist, A 1,2- Ethandiyl ist, B 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Proandiyl ist, Y eine Bindung, O oder S ist und X N ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Isochroman-Derivat gemäss Anspruch 1, in dem Rj eine, zwei oder drei Methoxy-Gruppen oder eine Methylendioxy-Gruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoff oder Halogen sind, R&sub4; Methyl ist, A eine Bindung ist, B 1,2-Ethandiyl oder 1,3- Propandiyl ist, Y eine Bindung oder O ist und X CH ist; oder ein pharmazeutisch annehinbares Salz davon.
4. Isochroman-Derivat von Anspruch 2 oder 3, in dem R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder para-Fluor sind.
5. Isochroman-Derivat von Anspruch 1 mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Isochroman-Derivat von Anspruch 1 mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Verfahren für die Herstellung des Isochroman-Derivates von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung II
mit der Verbindung III kondensiert wird
oder die Verbindung IV
mit der Verbindung V kondensiert wird
in denen R&sub1; - R&sub4;, X, Y, A und B die ihnen in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und L eine Abgangsgruppe ist, nach der die erhaltene Verbindung wahlweise in seine Enantiomere aufgetrennt und / oder in das pharmazeutisch annehmbare Salz umgewandelt wird.
8. Pharmazeutisches Präparat, das das Isochrornan-Derivat von Anspruch 1 mit beigemischten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln umfasst.
9. Verwendung des Isochroman-Derivates von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina Pectoris Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelerkrankungen, Schlaganfall, plotzlichem Tod oder Herinfarkt Schema
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