DE69300296T2 - Thiochromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. - Google Patents

Thiochromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

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DE69300296T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiochromanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Bestimmte Thiochromanderivate der Formel (a):
  • sind bereits als Antagonisten von adrenergischen β-Rezeptoren beschrieben worden (FR 209 20 04) und haben sich als bei der Behandlung der arteriellen Hypertension nützlich erwiesen.
  • Andere Thiochromanderivate der Formel (b):
  • sind in der europäischen Patentanmeldung 458 459 beschrieben und für ihre kardiotonische Wirkung beansprucht.
  • Man kennt weiterhin eine (Piperidinoethyloxy)-thiochroman-Verbindung, die ebenfalls kardiotonische Eigenschaften besitzt und in der US-Patentschrift 3 705 167 beschrieben ist.
  • Die Anmelderin hat neue Thiochromanderivate gefunden, welche in überraschender Weise eine sehr starke Affinität für serotoninergische Rezeptoren besitzen.
  • Sie besitzen insbesondere eine intensive antagonistische Wirkung auf die 5HT1A-Rezeptoren.
  • Andererseits erweisen sie sich im Vergleich zum stand der Technik überraschenderweise wenig affin für β&sub1;- und β&sub2;-Rezeptoren.
  • Diese Eigenschaften machen sie therapeutisch anwendbar bei Störungen des Zentralnervensystems (Angst, Depressionen, Streß, Psychosen, Schizophrenie, Schmerzen und Störungen des Ernährungs- und Sexualverhaltens) bei einer Abwesenheit von Nebenwirkungen im Bereich des kardiovaskulären Systems, da die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine schwache Affinität für die β-Rezeptoren besitzen im Gegensatz zu den nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik.
  • Die Indikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich somit vollständig von den - kardiovaskulären - Eigenschaften der Thiochromanderivate des Standes der Technik.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
  • in der:
  • - R&sub1;:
  • * eine Gruppe der Formel (A):
  • in der Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und p 1, 2 oder 3 bedeuten,
  • * oder eine Gruppe der Formel (B):
  • in der
  • T R&sub2; eine Gruppe ausgewählt aus:
  • - R'&sub2;-, worin R'&sub2; eine Gruppe -(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)n- -
  • darstellt, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 bedeutet, wobei R'&sub2; nichtsubstituiert oder am Alkylenrest durch eine Niedrigalkylgruppe, Arylgruppe oder Arylniedrigalkylgruppe substituiert ist, - und -(CH&sub2;)p- -CH&sub2;-
  • worin p 1, 2 oder 3 und Rb eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylcarbonyloxygruppe eine Aryloxygruppe oder eine (Arylniedrigalkyl)-oxygruppe bedeuten, darstellt, und
  • T R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine Niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
  • - eine Cycloalkylgruppe, Cycloalkylniedrigalkylgruppe, Di(cycloalkyl)niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder an den "Cycloalkylresten" durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
  • - eine Acylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
  • - eine aus Adamantyl-, Benzopyranyl-, Benzofuryl- und Arylgruppen ausgewählte Gruppe, wobei diese Gruppe nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist,
  • - eine Arylniedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder am Arylrest durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist,
  • - eine Gruppe
  • in der q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome
  • und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Arylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist; oder eine Arylniedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder am Arylkern durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist,
  • oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom entweder einen nichtsubstituierten oder substituierten Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Homopiperazin, Homopiperidin, Phthalimid und Azabicycloalkyl mit 7 bis 12 Ringgliedern oder (Azaspiroalkyl)-niedrigalkyl, wobei das Azaspiroalkyl-System 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen und Niedrigalkylgruppen substituiert ist, darstellen,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; eine Gruppe
  • -CH&sub2;- -CH&sub2;-
  • und gleichzeitig R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen, R&sub4; nicht ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt,
  • T oder R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom:
  • - entweder einen nichtsubstituierten oder substituierten Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Homopiperazin, Homopiperidin, Phthalimid und Azabicycloalkyl mit 7 bis 12 Ringgliedern,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; eine Gruppe -(CH&sub2;)n-, worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt, R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom nicht eine Piperidinogruppe darstellen, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
  • - oder eine Azaspiroalkylgruppe mit 6 bis 12 Ringgliedern, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; eine Gruppe
  • -CH&sub2;- -CH&sub2;-
  • R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom nicht eine Piperazingruppe darstellen, die in der 4-Stellung mit einer Diphenylmethylgruppe substituiert ist, die nichtsubstituiert oder an den Phenylresten durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist, darstellen,
  • bedeutet, wobei:
  • der mit dem Begriff "Heterocyclus" benutzte Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß der Heterocyclus durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus:
  • - Halogenatomen
  • - Hydroxylgruppen,
  • - Oxogruppen,
  • - Niedrigalkylgruppen,
  • - Niedrigalkoxygruppen,
  • - Niedrigalkoxycarbonylgruppen,
  • - und Gruppen
  • -(CH&sub2;)n'-E, - -(CH&sub2;)n'-E oder -(CH&sub2;)n'- -E
  • worin n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und E einen Rest ausgewählt aus Aryl-, Benzhydryl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Furyl-, Pyrimidinyl-, Pyridyl-, Cycloalkyl- und Dicycloalkylniedrigalkyl-gruppen darstellen wobei die Gruppen E nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert sein können, substituiert ist,
  • der Begriff "Cycloalkyl" eine cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • der Begriff "Acyl" für eine Niedrigalkylcarbonylgruppe, Arylcarbonylgruppe und Niedrigarylalkylcarbonylgruppe steht,
  • der Begriff "Aryl" für eine aus Phenyl- und Naphthylgruppen ausgewählte Gruppe steht, und
  • die Begriffe "Niedrigalkylgruppe" und "Niedrigalkoxygruppe" für geradkettige oder verzweigte Gruppen stehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, deren optische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung, sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Insbesondere bilden R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Piperazinrest, der nichtsubstituiert oder in der 4-Stellung durch einen Rest ausgewählt aus:
  • - Niedrigalkylgruppen,
  • - Niedrigalkoxygruppen,
  • - Niedrigalkoxycarbonylgruppen
  • - und Gruppen
  • -(CH&sub2;)n'-E, - -(CH&sub2;)n'-E oder -(CH&sub2;)n'- -E
  • worin n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und E einen Rest ausgewählt aus Aryl-, Benzhydryl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Furyl-, Pyrimidinyl-, Pyridyl-, Cycloalkyl- und Dicycloalkylniedrigalkyl-gruppen darstellen, wobei die Gruppe E nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert sein kann.
  • Insbesondere bedeutet R&sub2; eine Gruppe
  • -(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)n- -
  • worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 darstellt und die Gruppen
  • -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)n- -
  • an ihrem Alkylenrest durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylniedrigalkylgruppe substituiert sein können.
  • Weiter bevorzugt bedeutet R&sub2; eine Gruppe
  • -CH&sub2;- -CH&sub2;-
  • Als Säuren zur Bildung der Additionssalze der Verbindungen der Formel (1) kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische Säuren, Essigsäuren, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure nennen.
  • Als für die Bildung von Additionssalzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete pharmazeutisch annehmbare Basen kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise nennen die Hydroxide von Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminium, Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamln, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin und Arginin.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Thiochromanol der Formel (II):
  • verwendet und dieses:
  • - entweder mit einer Dihalogenverbindung der Formel (IIa):
  • X&sub1; - R'&sub2; - Y'&sub1; (IIa)
  • in der R'&sub2; die bezüglich der Formel (1) angegebenen Bedeutungen besitzt, X&sub1; ein Halogenatom und Y'&sub1; eine Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, wenn R'&sub2; eine Carbonylgruppe enthält, bedeuten, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (IIb):
  • in der R'&sub2; und Y'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man nach einer Hydrolyse der Esterfunktion, wenn Y&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel (IIc):
  • in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub1;):
  • in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe
  • darstellt, worin R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder mit einer Verbindung der Formel (IId) oder (IId'):
  • worin X&sub2; ein Halogenatom darstellt und p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man nach der Behandlung mit einer Persäure, wenn man ein Reagens der Formel (IId') verwendet hat, eine Verbindung der Formel (IIe):
  • in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält, welche Verbindung der Formel (IIe) man:
  • * entweder mit einem Amin der Formel (IIc):
  • in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub2;):
  • in der p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe:
  • darstellt, worin p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (I&sub2;) man an der Hydroxylgruppe in der β-Stellung zu dem Stickstoffatom, das die Gruppe R&sub3; und R&sub4; trägt, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IIf):
  • X&sub3; - Rβ (IIf)
  • worin X&sub3; ein Halogenatom und Rß eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkylcarbonylgruppe, Arylgruppe oder Arylniedrigalkylgruppe bedeuten, wobei die Begriffe "Niedrigalkylgruppe" und "Arylgruppe" die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Reaktion gegebenenfalls von einer Stufe zum Schützen des Stickstoffatoms, das die Gruppen R&sub3; und R&sub4; trägt, substituiert, so daß man ein Produkt der Formel (I&sub3;) erhält:
  • worin p, R&sub3; R&sub4; und Rβ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einein Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe:
  • darstellt, in der p, R&sub3;, R&sub4; und Rß die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • * oder mit Natriumazid umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (IIg):
  • in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man anschließend mit Ethanol und einem Lindlar-Katalysator umsetzt zur Bildung eines primären Amins der Formel (I&sub4;):
  • in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, einem Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I&sub2;), worin R&sub1; eine Gruppe:
  • -(CH&sub2;)p- -CH&sub2;-NH&sub2;
  • darstellt, worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (I&sub4;) man mit N,N'-Carbonyldiimidazol umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub5;):
  • in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe der Formel:
  • darstellt, in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe eines Niedrigalkylhalogenids der Formel (IIh):
  • Ra' - X&sub4; (IIh)
  • in der Ra' eine Niedrigalkylgruppe und X&sub4; ein Halogenatom darstellen, alkyliert
  • zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub6;):
  • in der p und Ra' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe der Formel:
  • darstellt, worin p und Ra' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I&sub1;), (I&sub2;), (I&sub3;), (I&sub4;), (I&sub5;) und (I&sub6;) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden, welche gewünschtenfalls,
  • - wenn ein sekundäres Amin vorliegt, am die Substituenten R&sub3; und R&sub4; tragenden Stickstoffatom alkyliert werden können,
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz, gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I7) und (I7'):
  • in denen R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub7;:
  • - eine Niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, substituiert ist,
  • - eine Cycloalkylgruppe, Cycloalkylniedrigalkylgruppe, Di(cycloalkyl)niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder an den "Cycloalkylresten" durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, substituiert ist,
  • - eine Acylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, substituiert ist,
  • - eine aus Adamantyl-, Benzopyranyl-, Benzofuryl- und Arylgruppen ausgewählte Gruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen, substituiert ist,
  • - eine Arylniedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder am Arylkern durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen, substituiert ist,
  • - oder eine Gruppe
  • in der q 0 oder eine ganze Zahl
  • mit einem Wert von 1 bis 4 und Z ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome bedeuten
  • und R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten,
  • wobei die Begriffe "Niedrigalkylgruppe", "Niedrigalkoxygruppe", "Cycloalkylgruppe", "Acylgruppe" und "Arylgruppe" die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (I&sub8;):
  • in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • mit einer Halogenverbindung der Formel (IIi):
  • X&sub5; - R&sub7; (IIi)
  • in der R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X&sub5; ein Halogenatom darstellt, umsetzt,
  • so daß man in Abhängigkeit von der angewandten Stöchiometrie eine Verbindung der Formel (I&sub7;) oder der Formel (I&sub7;'), wie sie oben definiert worden sind, erhält, welche Verbindungen der Formeln (I&sub7;) und (I&sub7;') gewünschtenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz, gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I&sub1;):
  • in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe der Formel darstellt:
  • in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • ein Thiochromanol der Formel (II):
  • mit einem Halogenalkylamin der Formel (IIj):
  • in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X&sub6; ein Halogenatom darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub1;), wie sie oben definiert worden ist,
  • welche Verbindungen der Formel (I&sub1;) gegebenenfalls
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz, gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
  • - oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I&sub6;):
  • in der p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Ra' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IIk):
  • in der p und Ra' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe
  • -(CH&sub2;)p- -CH&sub2;-NH-Ra'
  • darstellt, worin Ra' und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N,N'- Carbonyldiimidazol umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub6;), wie sie oben definiert worden ist, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe der Formel darstellt:
  • In der Ra' und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I&sub6;) gewünschtenfalls
  • - mit einer oder mehreren Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle und/oder ein Harz, gereinigt werden können,
  • - oder gegebenenfalls in ihre optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können.
  • Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder aus der Literatur bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich.
  • Die Anmelderin hat erkannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in überraschender Weise eine sehr starke Affinität für die serotoninergischen Rezeptoren und bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen üben Insbesondere eine Intensive antagonistische Wirkung auf die Rezeptoren 5HT1A aus.
  • Untersuchungen der Bindung an den Rezeptoren 5-HT1A haben in der Tat gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als sehr starke Liganden für die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1A verhalten.
  • Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro nachgewiesen und manifestiert sich in vivo durch eine sehr starke anxiolytische Wirkung (Test mit den hellen/dunklen Käfigen bei Mäusen, siehe Beispiel F der vorliegenden Anmeldung), die mit einer bemerkenswerten antidepressiven Wirkung verknüpft ist (Test betreffend das Fluchtversagen bei der Ratte, siehe Beispiel E der vorliegenden Anmeldung).
  • Aufgrund dieser Tatsache besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, Insbesondere anxiolytische und antidepressive Wirkungen.
  • Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Selektivität gegenüber den Rezeptoren 5-HT1A im Vergleich zu den Rezeptoren β&sub1; und β&sub2;,was angesichts der nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik in der Tat überraschend ist.
  • Diese Selektivität verleiht ihnen bemerkenswerte reine anxiolytische und antidepressive Wirkungen, die frei sind von unerwünschten Effekten im kardiovaskulären Bereich.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher bei der Behandlung und der Vorbeugung von Streß, der Angst, der Depression, von Psychosen, der Schizophrenie, von Schmerzen und Störungen des Ernährungs- und Sexualverhaltens und vorzugsweise bei der Behandlung von Depressionen eingesetzt werden.
  • Darüber hinaus verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender Weise die Wirkung von bekannten antidepressiven Mitteln und ermöglichen ihre sofortige Wirksamkeit (Verschwinden der im allgemeinen beobachteten Latenzzeit von etwa 14 Tagen).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base zusammen mit mindestens einem bekannten antidepressiven Wirkstoff und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthält.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, rektalem, nasalem oder parenteralem Wege geeignet sind, insbesondere Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Päckchen, Sachets, Granulate, Pillen, Körnchen, Suppositorien, Cremes, Salben, Aerosole, Kapseln, Hautgele und injizierbare oder trinkbare Lösungen.
  • Die Dosierung variiert von einem Individuum zum anderen in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Kranken, dem ausgewählten Verabreichungsweg, der Art und der Intensität der Erkrankung. Die verwendeten Dosierungen erstrecken sich zwischen 0,1 und 100 mg pro Behandlung (und liegen insbesondere zwischen 0,1 und 10 mg, beispielsweise zwischen 1 und 10 mg), wobei diese Dosierungen auf 1 bis 3 Gaben pro 24 Stunden verteilt werden können.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise zu beschränken.
    • BEISPIEL 1: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl}- oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 8-(2,3-Epoxypropanoxy)-thiochroman
  • Man löst 5 g (30,08 mMol) 8-Thiochromanol unter Argon in 30 cm³ N,N-Dimethylformamid. Dann gibt man 800 mg (33,09 mMol) Natriumhydrid zu und erhitzt unter Rühren auf 60ºC.
  • Nach 15 Minuten gibt man 18,8 cm³ (240,61 mMol) Epichlorhydrin zu und läßt während 1 Stunde bei 60ºC stehen.
  • Man verdampft das N,N-Dimethylformamid, nimmt den Rückstand langsam mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: reines Dichlormethan) und erhält 8-(2,3-Epoxypropanoxy)-thiochroman.
  • Man erhält das 8-(2,3-Epoxypropanoxy)-thiochroman in Form eines farblosen Öls.
  • Ausbeute: 65 %.
  • Stufe B: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropylioxy}-thiochroman
  • Man löst 140 mg (0,63 mMol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 1,5 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man gibt dann 600 mg (3,15 mMol) mit 1,5 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünntes 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin zu.
  • Man erhitzt unter Argon und unter Rühren während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Tetrahydrofuran, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Magnesiumsulfat.
  • Man reinigt das Produkt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Methanol/Dichlormethan, 5/95).
  • Man gewinnt 255 mg 8-((3-14-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-ylj-2-hydroxypropyl)-oxy)-thiochroman, welches man mit Ether wäscht.
  • Ausbeute: 98 %
  • Schmelzpunkt: 134 - 135ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,01 bis 2,11 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - N : 2,69 bis 2,72 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - N; CH&sub2; - aromatisch : 2,83 bis 2,92 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N - aromatisch : 3,13 bis 3,17 ppm (4H, m)
  • CH&sub3; - O : 3,87 ppm (3H, s)
  • CH&sub2; - O : 4,09 ppm (2H, m)
  • CH - OH : 4,19 ppm (1H, m)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,72 ppm (2H, d)
  • aromatisch : 6,84 bis 7,06 ppm (5H, m)
    • BEISPIEL 2: 8-{{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 8-[(4-Brombutyl)-oxy]-thiochroman
  • Man löst 300 mg 8-Thiochromanol unter Argon in 3 cm³ N,N-Dimethylformamid. Dann gibt man 430 mg (1,985 mMol) mit 3 cm³ N,N-Dimethylformamid verdünntes 1,4-Dibrombutan zu.
  • Anschließend gibt man 750 ml Kaliumcarbonat mit einem Spatel zu.
  • Man erhitzt unter Argon und unter Rühren während 3 Stunden und 30 Minuten auf 65ºC.
  • Dann verdampft man das N,N-Dimethylformamid, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan, bevor man über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule reinigt (Elutionsmittel: Ether/Petrolether, 15/85).
  • Man gewinnt 240 mg 8-[(4-Brombutyl)-oxy]-thiochroman in Form von weißen Kristallen.
  • Stufe B: 8-{{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl)-oxy)-thiochroman
  • Man löst 1,5 g (4.98 mMol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung unter Argon in 15 cm³ Acetonitril. Dann gibt man 0,94 g (7,47 mMol) N,N-Diisopropylethylamin, welches mit 11 cm³ Acetonitril verdünnt worden ist, und dann 1,44 g (0,747 mMol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in Lösung in 11 cm³ Acetonitril zu. Man erhitzt während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft dann das Acetonitril, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Magnesiumsulfat, bevor man über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule reinigt (Elutionsmittel: Methanol/Dichlormethan, 5/95).
  • Man gewinnt 1,98 g 8-{{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}oxy)-thiochroman.
  • Ausbeute: 97 %
  • Schmelzpunkt: 61ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; - CH&sub2; - N : 1,75 bis 1,77 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - O : 1,87 bis 1,89 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - 5 : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - N (J = 7,2 Hz) : 2,50 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N (J = 5,5 Hz) : 2,68 ppm (4H, t)
  • CH&sub2; - Ar (J = 6,2 Hz) : 2,83 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N -Ar (J = 5,8 Hz) : 3,1 ppm (4H, t)
  • C-H&sub3; - O : 3,89 ppm (3H, s)
  • CH&sub2; - O (J = 6,3 Hz) : 4,03 ppm (2H, t)
  • aromatisch : 6,65 bis 7,05 ppm (7H, m)
    • BEISPIEL 3: 8-{{4-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 1- (3-Trifluormethylphenyl)-piperazin.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt (Oxalat): 105ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; - CH&sub2; - O, CH&sub2; - N : 1,72 bis 1,90 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - - N (J = 7 Hz) : 2,50 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N (J = 5,5 Hz) : 2,65 ppm (4H, t)
  • CH&sub2; - Ar (J = 6,2 Hz) : 2,81 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N - Ar (J = 5,5 Hz) : 3,24 ppm (4H, t)
  • CH&sub2; - P (J = 6,3 Hz) : 4,05 ppm (2H, t)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,65 ppm (2H, t)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,93 ppm (1H, t)
  • aromatisch : 7 bis 7,12 ppm (3H, m)
  • aromatisch (J = 8,3 Hz) : 7,32 ppm (1H, t)
    • BEISPIELE 4 und 5:
  • Man erhält die folgenden Verbindungen nach der Verfahrensweise der Beispiele 2 und 3, jedoch unter Ersatz des 8-Thiochromanols durch 7-Thiochromanol.
    • BEISPIEL 4: 7-{{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 5: 7-{{4-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}thiochroman BEISPIEL 6: 8-{{4-Bis(4-fluorphenyl)-methylpiperazin-1-yl]-butyl}-oxy}thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 1-Bis(4-fluorphenyl)-methyl-piperazin.
  • Ausbeute: 96 %
  • Schmelzpunkt (Oxalat): 194ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • CH&sub2; - CH&sub2; - N : 1,69 bis 1,72 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - O : 1,80 bis 1,84 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - N : 2,29 bis 2,58 ppm (10H, m)
  • CH&sub2; - aromatisch (J = 6,2 Hz) : 2,81 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 2,98 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - O (J = 6,3 Hz) : 4,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - aromatisch : 4,21 ppm (1H, s)
  • aromatisch (d = 7,9 Hz) : 6,64 ppm (2H, t)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,91 ppm (1H, t)
  • aromatisch (J = 8,3 Hz) : 6,96 ppm (4H, t)
  • aromatisch (J = 8,3 Hz) : 7,34 und 7,36 ppm (4H, 2d)
    • BEISPIEL 7: 8-{[3-(Morpholin-4-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch Morpholin.
    • BEISPIEL 8: 8-[(6-Perhydroazepinylhexyl)-oxy]-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch Perhydroazepin.
    • BEISPIEL 9: 8-{[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-buty]-oxy}- thiochroman
  • Zu 1 g (6,015 mMol) 8-Thiochromanol in Lösung in 10 cm³ N,N-Dimethylformamid gibt man unter Rühren 2 g (6,62 mMol) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, 2,5 g (18,04 mMol) Kaliumcarbonat und eine katalytische 5 Menge Kaliumiodid.
  • Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 20 Stunden auf 60ºC, kühlt dann ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 10 cm³ Wasser auf und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan.
  • Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Verdampfen des Lösungsmittels und der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Diethylether/Petrolether, 1/1) erhält man 2,29g 8-[(4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-butyl)-oxy]-thiochroman.
  • Ausbeute: 98 %
  • Schmelzpunkt: 69ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; : 1,44 bis 1,83 ppm (12H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - : 2,57 ppm (4H, s)
  • CH&sub2; - aromatisch (J = 6,3 Hz) : 2,77 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 2,95 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N - CO (J = 7 Hz) : 3,82 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - O (J = 6,3 Hz) : 3,98 ppm (2H, t)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,62 ppm (2H, t)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,89 ppm (1H, t)
    • BEISPIEL 10 bis 22:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des 8-(4- Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dions durch die geeigneten Halogenverbindungen erhält man in gleicher Weise:
    • BEISPIEL 10: 8-{[4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 11: 8-{{4- [4-(Ethoxycarbonyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 12: 8-{[2-(Diethylamino)-ethyl]-ozy}-thiochroman BEISPIEL 13: 8-{[(tert.-Butylamino)-ethyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 14: 8-{[3-(Cyclohexylamino)-propyl]-ozy}-thiochroman BEISPIEL 15: 8-{[4-(N-Ethyl-N-cyclopentylamino)-butyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 16: 8-{[2-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-ethyl]-oxy}- thiochroman BEISPIEL 17: 8-{{2-{[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-butyl]-amino}-ethyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 18: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-oxy}- thiochroman BEISPIEL 19: 8-{[4-(1-Azaspiro[5,5]undecan-1-yl)-butyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 20: 8-{{2-{4-[2-(Methoxy)-phenyl]-piperidin-1-yl}ethyl}-oxy}- thiochroman BEISPIEL 21: 8-{{2-{[2-(Phthalimido)-ethyl]-amino}-ethyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 22: 8-{{2-{[2-(Phthalimidocarbonyl)-ethyl]-amino}-ethyl}-oxy}- thiochroman BEISPIEL 23: 8-{[3-(3-Methylcyclohexylamino)-2-hydroxypropyl]-oxy}thiochroman
  • Man erhält die Titelverblndung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 3- Methylcyclohexylamin.
    • BEISPIEL 24: 8-{{3-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl}oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin.
  • Ausbeute: 88 %
  • Schmelzpunkt (Oxalat): 200ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - N : 2,50 bis 2,77 ppm (6H, m)
  • CH&sub2; - aromatisch (J = 6,3 Hz) : 2,81 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N (J = 6,2 Hz) : 3,88 ppm (4H, t)
  • CH&sub2; - O (J = 6,5 Hz) : 4,08 ppm (2H, d))
  • CH&sub2; - OH : 4,16 bis 4,20 ppm (1H, m)
  • aromatisch (J = 5Hz) : 6,50 ppm (1H, t)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,71 ppm (2H, d)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,95 ppm (1H, t)
  • aromatisch (J = 5 Hz) : 8,31 ppm (2H, d)
    • BEISPIEL 25: 8-{{3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin- 1 -yl]-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin.
  • Ausbeute: 90 %
  • Schmelzpunkt (Oxalat): 226ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - N : 2,67 bis 2,70 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - aromatisch, CH&sub2; - N : 2,81 bis 2,84 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - S (J = 5,9 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N - aromatisch (J = 5,1 Hz) : 3,27 ppm (4H, t)
  • CH&sub2; - O : 4,04 bis 4,06 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - OH : 4,17 ppm(1H, m)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,69 ppm (2H, d)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,94 ppm (1H, t)
  • aromatisch : 7,06 bis 7,08 ppm (3H, m)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 7,35 ppm (1H, t)
    • BEISPIELE 26 und 27:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch die geeigneten Amine erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 26: 8-{[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 27: 8-{{3-{4-[2-(2-Methylphenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 28: 8-{[3-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung (Öl) nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 8-Azaspiro[4,5]decan-7,9-dion.
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):
  • CH&sub2; : 1,51 bis 1,55 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; : 1,68 bis 1,72 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,12 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - CO : 2,65 ppm (4H, s)
  • CH&sub2; - aromatisch (J = 6,2 Hz) : 2,81 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub2; - N - CO, CH - O-aromatisch: 3,96 bis 4,10 ppm (3H, m)
  • CH - OH : 4,13 bis 4,17 ppm (1H, m)
  • CH - O - aromatisch (J = 8,5 Hz) : 4,29 ppm (1H, dd)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,65 und 6,69 ppm (2H, 2d)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,92 ppm (1H, t)
    • BEISPIEL 29: 8-{[3-(4Azaspiro[5,5]undecan-4-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}- thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch 1- Azaspiro(5,5]undecan.
    • BEISPIELE 30 bis 32:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1, 25 und 28, jedoch unter Ersatz des 8-Thiochromanols durch 6-Thiochromanol erhält man die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 30: 6-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl}oxy}-thiochroman BEISPIEL 31: 6-{{3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 32: 6-{[3-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4, 5]decan-8-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 33: 8-{[5-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-4-hydroxypentyl]-oxy}-thiochroman BEISPIEL 34: 8-{{3-{N,N-Di-[4-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5}decan-8-yl)-but-1- yl]-amino}-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 8-(2,3-Epoxypropanoxy)-thiochroman
  • Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe A, ausgehend von 1,72 g (10,34 mMol) Thiochromanol und 7.653 g (82,72 mMol) Epichlorhydrin und erhält 1,5 g (6,721 mMol) 2,3-Epoxy-propanoxy-thiochroman.
  • Ausbeute: 65 %
  • Stufe B: 8-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)-oxy]-thiochroman
  • Man setzt 1,494 g (6,72 mMol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in Lösung in einer Dioxan/Wasser-Mischung mit 0,612 g (9,41 mMol) Natriumazid um. Man erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • Man nimmt das rohe Reaktionsprodukt mit Wasser auf und extrahiert mit Dichiormethan.
  • Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft sie dann ein und erhält nach der Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Petrolether/Diethylether) 1,23 g 2-Hydroxy-3-[(thiochroman-8-yl)-oxy]-propan-azid (Ausbeute: 69 %), welches man in Gegenwart von Ethanol und dem Lindlar-Katalysator während 8 Stunden bei 25ºC in einer Hydriereinrichtung behandelt zur Bildung von 8-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)-oxy]- thiochroman.
  • Ausbeute: 97 %
  • Stufe C: 8-{{3-[N,N-Di-(4-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-but-1- yl)-amino]2-hydroxypropyl]-oxy}-thiochroman
  • Man löst 1,36 g (4,498 mMol) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9- dion unter Argon in 11 cm³ Acetonitril. Dann gibt man 1,077 g (4,498 mMol) der in der Stufe B erhaltenen Verbindung und anschließend 1,21 g mit 14,5 cm³ Acetonitril verdünntes Diisopropylethylamin zu.
  • Man erhitzt unter Argon und unter Rühren während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Acetonitril, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, bevor man mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat reinigt man das erhaltene 8-{(3-[N,N-Di-(4-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan- 8-yl)-but-1-yl)-amino]-2-hydroxypropyl)-oxy}-thiochroman über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Methanol/Dichlormethan, 5/95).
  • Schmelzpunkt (Oxalat): 72 - 73ºC
    • BEISPIEL 35: 8-{{3-[N,N-Di-(2-phenylethyl)-amino]-2-hydroxypropyl}-oxy}thiochroman
  • Man erhält die Titelverblndung nach der Verfahrensweise des Beispiels 34, jedoch unter Ersatz des 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dions in der Stufe C durch 1-Brom-2-phenylethyl.
    • BEISPIEL 36: 8-{{[3-(N-tert.-Butyl-N-Benzylamino)-2-hydroxy]-propyl}-oxy}- thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch N- tert.-Butylbenzylamin.
    • BEISPIEL 37: 8-{{3-[N-sec.-Butyl-N-(2,6-dihydroxybenzyl)-amino]-2- hydroxy)-propyl]-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch N- sec.-Butyl-2,6-dihydroxybenzylamin.
    • BEISPIEL 38: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-methoxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Man löst 100 mg (2,41 10&supmin;&sup4; Mol) der Verbindung des Beispiels 1 unter Argon und unter Rühren in 2 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran.
  • Dann gibt man 9 mg (3,62 10&supmin;&sup4; Mol) Natriumhydrid in kleinen Portionen zu und gibt anschließend tropfenweise 171 mg /1,20 mMol) Methyliodid zu.
  • Man läßt während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, verdampft dann das Lösungsmittel und nimmt mit Wasser auf. Man extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Magnesiumsulfat.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Ether/Petrolether, 1/1 und dann 100 % Ether).
  • Man gewinnt 90 mg 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-methoxypropyl}-oxy}-thiochroman.
  • Ausbeute: 87 %
  • Schmelzpunkt: 123ºC
    • BEISPIEL 39: 8-[(3-tert.-Butylamino-2-methoxy-prop-1-yl)-oxy]-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch N- tert.-Butylamin und durch Weiterbehandeln der erhaltenen Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 38.
  • Ausbeute: 83 %
  • Schmelzpunkt (Oxalat): 185ºC
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
  • CH&sub3; - C : 1,13 ppm (9H, s)
  • NH : 1,66 ppm (1H, massiv)
  • CH&sub2; - CH&sub2; - S : 2,00 bis 2,10 ppm (2H, m)
  • CH&sub2; - aromatisch, CH&sub2; - N : 2,78 bis 2,82 ppm (4H, m)
  • CH&sub2; - S (J = 5,8 Hz) : 3,00 ppm (2H, t)
  • CH&sub3; - O : 3,54 ppm (3H, s)
  • CH - O : 3,71 bis 3,75 ppm (1H, m)
  • CH&sub2; - O : 4,06 bis 4,10 ppm (2H, m)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,66 ppm (2H, d)
  • aromatisch (J = 7,9 Hz) : 6,94 ppm (1H, t)
    • BEISPIEL 40: 8-{{3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-2-methoxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 38 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 25.
    • BEISPIEL 41: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-(acetyloxy)- propyl}-oxy}-thiochroman
  • In analoger Weise zu der in Beispiel 38 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle von Methyliodid erhält man 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-(acetyloxy)-propyl}-oxy}-thiochroman.
    • BEISPIEL 42: 8-{[3-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-propyl]-oxy}- thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1,4-Dibrombutans in der Stufe A durch 1,3-Dibrompropan und unter Ersatz des 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazins in der Stufe B durch das geeignete Amin.
  • Schmelzpunkt: weniger als 50ºC
    • BEISPIEL 43: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-oxy}- thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1,4-Dibrombutans in der Stufe A durch 1,3-Dibrompropan.
  • Schmelzpunkt (Oxalat). 115ºC
    • BEISPIEL 44: 8-{{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}oxy}- thiochroman
  • Stufe A: 8-[(2-Bromethyl)-oxy]-thiochroman
  • Man löst 1 g (6,015 mMol) 8-Thiochromanol in 2,26 g (12,03 mMol) 1,2-Di- bromethan. Man gibt tropfenweise 5,6 cm³ einer 1 ,6N NaOH-Lösung zu. Man erhitzt auf 100ºC und es ergibt sich nach 2 Stunden ein pH-Wert der Lösung von 7. Man läßt abkühlen, gibt 100 cm³ einer 2N NaOH-Lösung zu, extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; und trocknet dann über MgSO&sub4;. Nach der Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Petrolether/CH&sub2;Cl&sub2;: 2/1) erhält man die erwartete Verbindung.
  • Ausbeute: 32 %
  • Schmelzpunkt: 64ºC
  • Stufe B: 8-{{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-oxy}-thiochroman
  • Unter Argon und unter Rühren löst man 710 mg (2,6 mMol) des Bromderivats in 5 cm³ CH&sub3;CN. Dann gibt man das in 6 cm³ CH&sub3;CN gelöste N,N-Diisopropylethylamin und anschließend das in 6 cm³ CH&sub3;CN gelöste 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin zu, erhitzt über Nacht zum Sieden am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt mit H&sub2;O auf, extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; und trocknet über MgSO&sub4;. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Ether).
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 79ºC
    • BEISPIEL 45: 8-{[(2-Oxo-3-tert.-butyl-oxazolidin-5-yl)-methyl]-oxy}- thiochroman
  • Zu 0,2 g (0,677 mMol) 8-([3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyl]-oxy}- thiochroman in Lösung in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 1,63 g (10,08 mMol) N,N'-Carbonyldiimldazol.
  • Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • Anschließend reinigt man das rohe Reaktionsprodukt säulenchromatographisch über Siliclumdioxid (Lösungsmittel: Dichlormethan).
  • Man erhält 0,21 g 8-{[(2-Oxo-3-tert.-butyl-oxazolidin-5-yl)-methyl]-oxy}- thiochroman.
  • Ausbeute: 95 %
  • Schmelzpunkt: 90ºC
    • BEISPIEL 46: 8-{[(2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methyl]-oxy}-thiochroman
  • Zu 1,7 g (7,1 mMol) 8-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)-oxy]-thiochroman, das man in der Stufe B des Beispiels 34 erhalten hat, in Lösung in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 17,22 g N,N'-Carbonyldiimidazol.
  • Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt anschließend säulenchromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan).
  • Man erhält 0,86 g 8-{[(2-Oxo-oxazolidin-5-yl)-methyl]-oxy}-thiochroman.
  • Ausbeute: 51 %
  • Schmelzpunkt: 152 - 153ºC
    • BEISPIEL 47: 8-{{4-Oxo-4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin- 1-yl]-butyl}- oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 4-[(Thiochroman-8-yl)-oxy]-buttersäureethylester
  • Unter Argon und unter Rühren löst man 1,5 g (9,02 mMol) 8-Thiochromanol in 5 cm³ Dimethylformamid (DMF). Man gibt 3,74 g (27,06 mMol) K&sub2;CO&sub3; und dann tropfenweise 1,94 g (9,92 mMol) 4-Brombuttersäureethylester in Lösung in 6 cm³ DMF zu. Man erhitzt während 5 Stunden auf 60ºC, verdampft dann das DMF, nimmt mit H&sub2;O auf, extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; und trocknet über MgSO&sub4;. Nach der Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Ether/Petrolether: 3/7) erhält man 2,48 g der Titelverbindung (weißer Feststoff).
  • Ausbeute: 98 %
  • Schmelzpunkt: 31ºC
  • Stufe B: 4-[(Thiochroman-8-yl)-oxy]-buttersäure
  • Unter Argon und unter Rühren löst man 2,259 (8,02 mMol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 30 cm³ Methanol. Dann gibt man tropfenweise 4,5 cm³ einer 10 %-igen Kaliumhydroxidlösung zu. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Methanol, säuert sehr langsam mit einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert den gebildeten Niederschlag mit CH&sub2;Cl&sub2;. Man trocknet über MgSO&sub4; und erhält 1,94 g eines weißen Feststoffs.
  • Ausbeute: 96 %
  • Schmelzpunkt: 115ºC
  • Stufe C: 8-{{4-Oxo-4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}- thiochroman
  • Unter Argon und unter Rühren löst man 700 mg (2,77 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure in 5 cm³ DMF. Man kühlt in Eis, gibt 590 mg (3,05 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 425 mg (2,77 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat und anschließend 590 mg (3,05 mMol) 1- (2-Methoxyphenyl)-piperazin in Lösung in 5 cm³ DMF zu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, verdampft nach 24 Stunden das DMF, nimmt mit H&sub2;O auf und extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2;. Man trocknet über MgSO&sub4;, reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Ether) und gewinnt 1,12 g eines gelben Öls (Base).
  • Ausbeute: 95 %
  • Schmelzpunkt (Fumarat): 235ºC
    • BEISPIEL 48: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}- oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 110 mg (4,61 10&supmin;&sup4; Mol) 3-[(Thiochroman-8-yl)-oxy]propionsäure (Indian Journal of Chemistry (1977), 15, Seiten 715-719) in 1,5 cm³ Dimethylformamid. Man kühlt den Kolben in einem Eisbad, gibt 100 mg (5,07 10&supmin;&sup4; Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 71 mg (4,61 10&supmin;&sup4; Mol) 1-Hydroxybenzotriazol und 100 mg (5,07 10&supmin;&sup4; Mol) 1-(2- Methoxyphenyl)-piperazin zu. Man läßt langsam auf Raumtemperatur kommen, verdampft das Lösungsmittel nach 24 Stunden, nimmt mit H&sub2;O auf, extrahiert über CH&sub2;Cl&sub2; und trocknet über MgSO&sub4;.
  • Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung von 100 % Ethylacetat als Elutionsmittel. Man gewinnt 180 mg der Titelverbindung (weißer Feststoff), die man aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 95 %
  • Schmelzpunkt: 100ºC
    • BEISPIEL 49: 8-[(4-Phthalimidobutyl)-oxy]-thiochroman
  • Unter Argon und unter Rühren löst man 500 mg (3,01 mMol) 8-Thiochromanol und 930 mg (3,31 mMol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid in 4 cm³ Dlmethylformamid (DMF). Man gibt 1,25 g (9,03 mMol) K&sub2;CO&sub3; zu, erhitzt während 6 Stunden auf 60ºC, verdampft das DMF, nimmt mit H&sub2;O auf, extrahlert mit CH&sub2;Cl&sub2; und trocknet über MgSO&sub4;. Nach der Reinigung über einer mit Siliciumdloxid beschickten Säule (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) erhält man 1,08 g der Titelverbindung (weißer Feststoff).
  • Ausbeute: 98 %
  • Schmelzpunkt: 116ºC
    • BEISPIEL 50: 8-[(3-Phthalimidopropyl)-oxy]-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 49, jedoch unter Ersatz des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch N-(3-Brompropyl)- phthalimid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Isopropanol
  • Ausbeute: 99 %
  • Schmelzpunkt: 137ºC
    • BEISPIEL 51: 8-[(2-Phthalimidoethyl)-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverblndung nach der Verfahrensweise des Beispiels 49, jedoch unter Ersatz des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch N-(2-Bromethyl)- phthalimid.
  • Schmelzpunkt: 166ºC
    • BEISPIEL 52: 8-{{-3[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-methylpropyl}- oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 8-[(3-Chlor-2-methylpropyl)-oxy]-thiochroman
  • Unter Argon löst man 5g (30,08 mMol) Thiochromanol in 40 cm³ Dimethylformamid (DMF). Dann gibt man portionsweise 790 mg (33,08 mMol) Natriumhydrid zu und anschließend nach 30 Minuten bei 60ºC 12,89 g (75,19 mMol) 1- Brom-3-chlor-2-methylpropan in Lösung in 10 cm³ DMF. Man erhitzt während 24 Stunden auf 60ºC.
  • Dann verdampft man das Lösungsmittel und extrahiert nach der Hydrolyse mit Dichlormethan. Man trocknet über MgSO&sub4;. Nach dem Eindampfen überführt man das rohe Reaktionsprodukt auf eine normale, mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Ether/Petrolether: 5/95). Man erhält 3,79 g eines farblosen Öls, welches die Mischung aus 8-[(3-Chlor-2-methylpropyl)-oxy]-thlochroman und seinen Brom- und Ethylenanaloga enthält. Die Mischung wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
  • Stufe B: 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-methylpropyl}- oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 3,54 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Mischung in 20 cm³ DMF. Man gibt 2,67 g (20,68 mMol) N,N-Diisopropylethylamin in Lösung in 5 cm³ DMF und 3,98 g (20,08 mMol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in Lösung in 5 cm³ DMF zu. Man erhitzt während 24 Stunden auf 80ºC, verdampft dann das Lösungsmittel und gibt Wasser zu. Man extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über MgSO&sub4;. Nach dem Eindampfen, dem Reinigen über einer normal mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; 100 %, dann CH&sub2;Cl&sub2;/Ethylacetat: 2/1) und erhält schließlich die Titelverbindung.
  • Gesamtausbeute: 20 %
  • Schmelzpunkt (Fumarat): 189ºC
    • BEISPIEL 53: 8{[3-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-propyl]-oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 600 mg (2,09 mMol) 8-[3-(Brompropyl)-oxyl-thiochroman in 6 cm³ Acetonitril. Man gibt 405 mg (3,13 mMol) N,N-Diisopropylethylamin in Lösung in 5 cm³ Acetonitril und dann 505 mg (3,13 mMol) 4-Phenylpiperidin in Lösung in 5 cm³ Acetonitril zu. Man erhitzt über Nacht zum Sieden am Rückfluß, verdampft das Acetonitril, nimmt das Reaktionsmedium mit Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule für die Blitzchromatographie. Elutionsmittel: Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;: 5/95.
  • Man erhält die Titelverbindung (orangefarbener Feststoff).
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Gesamtausbeute: 85 %
  • Schmelzpunkt: 78 - 79ºC
    • BEISPIELE 54 bis 56:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 53 erhält man ausgehend von dem geeigneten Amin die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 54: 8-{[3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-oxy]-thiochroman
  • Kristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Ausbeute: 85 %
  • Schmelzpunkt: 102ºC
    • BEISPIEL 55: 8-{{3-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-oxy}-thiochroman
  • Ausbeute: 86 %
  • Schmelzpunkt: 106ºC
    • BEISPIEL 56: 8-{{3-[4-(Dicyclopropylmethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-oxy}- thiochroman BEISPIEL 57: 8-{{3-[(5-Methoxy-dihydro-[2H]-benzo[b]pyran-3-yl)-amino]- propyl}-oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 1,6 g (5,58 mMol) 8-[(3-Brompropyl)-oxy]-thiochroman, 1 g (5,58 mMol) 3-Amino-5-methoxy-dihydro-[2H]-benzo[b]pyran und 1,69 g (16,74 mMol) Triethylamin in 20 cm³ Dimethylformamid. Man hält während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt mit H&sub2;O auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet über MgSO&sub4;. Nach dem Eindampfen, dem Reinigen über einer mit Silicium beschickten Säule für die Blitzchromatographle (Elutionsmittel: Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;: 5/95) erhält man die Titelverbindung (gelbes Öl).
  • Kristallisationslösungsmittel: Aceton/Ethanol
  • Gesamtausbeute: 58 %
  • Schmelzpunkt (Fumarat): 156 - 157ºC
    • BEISPIEL 58: 8-{{4-[(5-Methoxy-dihydro-[2H]-benzo[b]pyran-3-yl)-amino]- butyl}-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrenswelse des Beispiels 57, jedoch ausgehend von 8-[(4-Brombutyl)-oxy]-thiochroman (Stufe A, Beispiel 2).
  • Kristallisationslösungsmlttel: Ethanol/Aceton
  • Ausbeute: 54 %
  • Schmelzpunkt: 176 - 177ºC
    • BEISPIEL 59: 8-{[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-propyl]-oxy}-thiochroman
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin in der Stufe B.
  • Ausbeute: 97 %
  • Schmelzpunkt: 104ºC
    • BEISPIEL 60: 8-{[2-Methoxy-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-propyl]-oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 100 mg (2,60 10&supmin;&sup4; Mol) derVerbindung des Beispiels 59 in 2 cm³ Tetrahydrofuran (THF). Man gibt 10 mg (3,90 10&supmin;&sup4; Mol) Natriumhydrid zu, rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 0,08 cm³ (185 mg, 1,30 mMol) Iodmethan zu. Man hält während 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdampft dann das THF und nimmt anschließend langsam mit Wasser auf. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über MgSO&sub4;, reinigt über einer mit Siliclumdioxid beschickten Säule für die Blitzchromatographie (Elutionsmittel: 100 % Ethylacetat) und gewinnt die Titelverbindung (Öl).
  • Ausbeute: 82 %
  • Schmelzpunkt (Fumarat): 169ºC
    • BEISPIELE 61 bis 64:
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 59 und 60, jedoch unter Verwendung der geeigneten Amine, erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 61: 8-{[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-oxy}-thiochroman
  • Ausbeute: 71 %
  • Schmelzpunkt: 91ºC
    • BEISPIEL 62: 8-{[2-Methoxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-oxy}-thiochroman
  • Kristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Ausbeute: 79 %
  • Schmelzpunkt: 86ºC
    • BEISPIEL 63: 8-{{2-Hydroxy-3-[4-(dicyclopropylmethyl)-piperazin-1-yl]- propyl}-oxy}-thiochroman BEISPIEL 64: 8-{{2-Methoxy-3-[4-(dicyclopropylmethyl)-piperazin-1-yl]- propyl}-oxy}-thiochroman BEISPIELE 65 bis 68:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung des geeigneten Amins in der Stufe B, erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 65: 8-{{2-Hydroxy-3-[(4-phenylbutyl)-amino]-propyl}-oxy}-thiochroman
  • Kristallisationslösungsmittel: Isopropanol
  • Ausbeute: 95 %
  • Schmelzpunkt 71ºC
    • BEISPIEL 66: 8-{{2-Hydroxy-3-[(3-phenylpropyl)-amino]-propyl}-oxy}-thiochroman
  • Kristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Ausbeute: 93 %
  • Schmelzpunkt: 94ºC
    • BEISPIEL 67: 8-{{3-[(Cyclooctyl)-amino]-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Kristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Ausbeute: 94 %
  • Schmelzpunkt: 97ºC
    • BEISPIEL 68: 8-{{3-[(Adamantyl)-amino]-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Kristallisationslösungsmittel: Cyclohexan
  • Ausbeute: 81 %
  • Schmelzpunkt: 92ºC
    • BEISPIEL 69: 8-{{2-[N,N-Bis(4-phthalimidobutyl)-amino]-ethyl}-oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 2-[(Thiochroman-8-yl)-oxy]-ethylamin
  • Unter Argon löst man 2 g (12,03 mMol) 8-Thiochromanol in 15 cm³ DMF. Man gibt 5 g (36,09 mMol) Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge Kaliumiodid zu. Dann gibt man tropfenwelse 5,45 g (72,18 mMol) Chloracetonitril in Lösung in 5 cm³ Dimethylformamid (DMF) zu. Man erhitzt während 4 Stunden auf 60ºC, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt mit H&sub2;O auf, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über MgSO&sub4;. Nach dem Eindampfen reinigt man über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule. (Elutionsmittel: Methanol/ CH&sub2;Cl&sub2;: 1/99). Man erhält 2,44 g 2-(Thiochroman-8-yl-oxy)-acetonitril (Schmelzpunkt: 66ºC).
  • Unter Argon suspendiert man in einem Dreihalskolben 480 mg (12,67 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 cm³ wasserfreiem Ether. Mit Hilfe eines Tropftrichters gibt man tropfenweise 1 g (4,87 mMol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Nitrils in Lösungin 20 cm³ wasserfreiem Ether zu. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur überführt man den Dreihalskolben in ein Eisbad und hydrolysiert langsam mit Eistückchen, bis die Aluminate ausfallen. Dann entfernt man die Etherphase und wäscht die Salze mehrfach mit Ether. Man vereinigt die Etherphasen trocknet sie über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel dann in der Kälte. Man erhält die Titelverbindung (farbloses Öl), welche nicht weiter gereinigt werden muß.
  • Ausbeute: 93 %
  • Stufe B: 8-{{2-[N,N-Bis(4-phthalimidobutyl)-amino]-ethyl}-oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 200 mg (9,55 10&supmin;&sup4; Mol) des in der Stufe A erhaltenen Amins, 670 mg (2,39 mMol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 185 mg (1,43 mMol) N,N-Diisopropylethylamin in 13 cm³ Acetonitril. Man hält während 15 Stunden am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel. Man nimmt mit H&sub2;O auf und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Eindampfen reinigt man über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: AcOET/CH&sub2;Cl&sub2;: 1/1). Man erhält 340 mg der Titelverbindung (Öl), welches aus Aceton ausfällt.
  • Ausbeute: 58 %
  • Schmelzpunkt: 66ºC
    • BEISPIEL 70: 8-{{2-[N-(4-Phthalimidobutyl)-amino]-ethyl}-oxy}-thiochroman
  • Stufe A: 2-[(Thiochroman-8-yl)-oxy]-ethylamin
  • Stufe B: 8-{{2-[N-(4-Phthalimidobutyl)-amino]-ethyl}-oxy}-thiochroman
  • Unter Argon löst man 1 g (4,78 mMol) des Amins der Stufe A, 1,35 g (4,78 mMol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 2 cm³ (1,459, 14,33 mMol) Triethylamin in 20 cm³ Dimethylformamid (DMF).
  • Man hält während 24 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel nimmt mit H&sub2;O auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet über MgSO&sub4;, dampft ein und reinigt über einer mit Slliciumdioxid beschickten Säule. Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol: 9/1. Man erhält die Titelverbindung (brauner Feststoff).
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 175ºC
    • BEISPIEL 71: 8-{{3-[N-(5-Methoxy-dihydro-[2H)-benzo[b]pyran-3-yl)-N- propylamino]-propyl}-oxy}-thiochroman
  • Schmelzpunkt (Fumarat): 79ºC
  • Kristallisationslösungsmittel: Cyclohexan
    • BEISPIEL 72: 8-{{2-Methoxy-3-[(4-phenylbutyl)-amino]-propyl}-oxy}-thiochroman
  • Schmelzpunkt (Fumarat): 106ºC
  • Kristallisationslösungsmittel: Aceton/ Ethanol
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte in wachsenden Dosierungen (0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75 - 1 g/kg) an Gruppen von jeweils fünf Mäusen (20 + 2 g) untersucht.
  • Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der zwei auf die Behandlung folgenden Wochen untersucht. Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vollkommen atoxisch sind. Nach der Verabreichung einer Dosis von 1 g/kg ist keinerlei Todesfall zu beobachten. Es sind auch keine Störungen nach der Verabreichung dieser Dosis zu TEXT FEHLT
    • BEISPIEL B: Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die 5HT1A-Rezeptoren Methodik:
  • Die in vitro-Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die serotoninergischen Rezeptoren 5HT1A wurde durch die Bestimmung der Verdrängung von (³H) 8-Hydroxy-2-(N,N-dipropylamino)-tetralin [oder (³H) 8-OH-DPAT}, einem selektiven Agonisten für diesen Rezeptor, an Hippocampuspräparaten von Ratten bestimmt.
    • Ergebnisse:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erweisen sich als sehr starke Liganden für die Rezeptoren 5HT1A mit Affinitätskonstanten im nanomolaren Bereich.
    • BEISPIEL C: Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Rezeptoren β&sub1;, β&sub2;, D&sub1;, D&sub2;, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT&sub2; und 5-HT&sub3; Methodik:
  • Die invitro-Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
  • - Für die adrenergischen Rezeptoren β&sub1; durch Bestimmung der Verdrängung von Dihydroalprenolol an Präparaten des Frontalcortex von Ratten,
  • - für die adrenergischen Rezeptoren β&sub2; durch Bestimmung der Verdrängung von Dihydroalprenolol an Lungenparenchympräparaten von Ratten,
  • - für die dopaminergischen Rezeptoren D&sub1; durch Bestimmung der Verdrängung des SCH 23390 an Striatumpräparaten von Ratten,
  • - für die dopaminergischen Rezeptoren D&sub2; durch Bestimmung der Verdrängung von Raclopride an Striatumpräparaten von Ratten,
  • - für die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1C durch Bestimmung der Verdrängung von N-Methylmesulergin an Frontalcortexpräparaten und Hippocampuspräparaten von Ratten,
  • - für die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1D durch Bestimmung der Verdrängung von 5-OH-Tryptamin an Cortex-, Striatum- und Globus pallidus- Präparaten von Ratten,
  • - für die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT&sub2; durch Bestimmung der Verdrängung von Amino-iod-ketanserin an Frontalcortexpräparaten von Ratten und
  • - für die serotoninergischen Rezeptoren 5-HT&sub3; durch Bestimmung der Verdrängung von BRL 43694 an Area postrema-Präparaten von Ratten.
    • Ergebnisse:
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen eine Affinität für die Rezeptoren β&sub1;, β&sub2;, D&sub1;, D&sub2;, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT&sub2; und 5-HT&sub3;, die deutlich geringer ist als für die Rezeptoren 5-HT1A. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher selektive Liganden für die Rezeptoren 5-HT1A.
    • BEISPIEL D: Bewertung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Rezeptoren 5HT1A Methodik:
  • Die Bewertung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Rezeptoren 5HT1A erfolgt durch Stimulieren der Adenylatcyclase durch 10 uM Forskolin in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung und in Abwesenheit oder in Gegenwart von 0,1 uM [8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin] (8-OH-DPAT).
  • Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in Konzentrationsbereichen von 10 nM bls 10 uM untersucht.
    • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in kompetitiver Weise (IC&sub5;&sub0; < 50 nM) gegen die durch 8-OH-DPAT (0,1 uM) verursachte Inhibierung derAdenylatcyclase in Hippocampus-Homogenisaten von Ratten, was eine starke antagonistische Wirkung bezüglich der Rezeptoren 5HT1A manifestiert.
    • BEISPIEL E: Untersuchung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen Prinzip:
  • Die Untersuchung der Produkte erfolgt an dem Modell der "erlernten Abstoßung", welches darin besteht, am Tier durch eine Reihe von unkontrollierbaren aversiven Ereignissen einen Defizit bei späteren Vermeidungsvorgängen zu induzieren.
    • Methodik:
  • Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g. Die Tiere werden eine Woche vor der Untersuchung in Gruppen von jeweils 10 in Kunststoffkäfigen im Tierlabor bei einer Umgebungstemperatur von 21ºC ± 1ºC gehalten bei freiem Zugang zu Wasser und Futter.
  • Die Tiere werden anschließend in Käfigen mit kleinen Dimensionen isoliert und 60 unvermeidbaren Elektroschocks unterworfen (0,8 mA alle Minute ± 15 Sekunden). Eine Kontrollgruppe von Ratten erfährt keine Elektroschocks.
  • Die Fähigkeit der Tiere ein Vermeiden zu erlernen (durch Bewegung von einem Behälter in einen anderen, um die Elektroschocks zu vermeiden) wird 48 Stunden später und während der folgenden 3 Tage untersucht. Bei den Lernvorgängen erleiden die Tiere 2 Versuche pro Minute während 15 Minuten. Die Anzahl der nicht gelungenen Fluchtversuche wird für jede Ratte aufgezeichnet. Die Tiere werden 6 Stunden nach den unvermeidbaren Schocks und an den 4 darauffolgenden Tagen am Morgen 30 Minuten vor dem Lernvorgang und am Abend zwischen 18 und 19 Uhr behandelt (i.p., 0,5 cm³/100 g).
  • Die untersuchten Produkte werden in Lösung in destilliertem Wasser gegeben.
  • Die untersuchten Produkte werden in Dosierungen von 0,25 mg/kg/Tag verabreicht.
    • Ergebnisse:
  • Der Test beweist, daß die erfindungsgemäßen Produkte die Anzahl der mißlungenen Versuche in signifikanter Weise verringern, was bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine starke antidepressive Wirkung entfalten.
    • BEISPIEL F: Untersuchung der anxiolytischen Wirkung - Hell/Dunkel- Käfigtest der Maus Prinzip:
  • Die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an dem Hell/Dunkel-Käfigtest an Mäusen untersucht.
    • Methodik:
  • Dieser Test wurde von Crawley et al. beschrieben (Pharmacol. Biochem. Behav., 1981), dann modifiziert und verhaltensmäßig bewertet.
  • Es handelt sich um zwei Käfige gleicher Größe (20 x 20 x 14 cm) aus PVC. Einer wird stark mit einer 100 W-Lampe (Kaltlicht) beleuchtet, während der andere dunkel ist. Die beiden Käfige sind durch einen kleinen lichtundurchlässigen Tunnel (5 x 7 cm) voneinander getrennt. Die Mäuse werden einzeln in den beleuchteten Käfig eingebracht und sobald sie das erste Mal in den dunklen Käfig eingetreten sind, registriert man mit Hilfe der mit einem Computer verbundenen Tastaturen während 5 Minuten die Zeitdauer, die das Tier in dem beleuchteten Käfig verbracht hat sowie die Anzahl der Übergänge zwischen dem dunklen Käfig und dem beleuchteten Käfig.
  • Jede Experimentgruppe umfaßt mindestens 15 Tiere.
    • Ergebnisse:
  • Die Verabreichung bestimmter erfindungsgemäßer Produkte auf intraperitinealem Wege führt zu einer gleichzeitigen Erhöhung der Zeit, die die Tiere in dem beleuchteten Käfig verbringen und der Anzahl der Übergänge zwischen dem dunklen Käfig und dem beleuchteten Käfig.
  • Diese signifikante Steigerung der beiden untersuchten Parameter verdeutlicht die bemerkenswerte anxiolytische Wirkung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen.
    • BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung
  • Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman
  • Bestandteile für 10.000Tabletten:
  • 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2- hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman 50 g
  • Weizenstärke 75 g
  • Maisstärke 75 g
  • Lactose 325 g
  • Magnesiumstearat 10 g
  • Siliciumdioxld 5 g
  • Hydroxypropylcellulose 10 g

Claims (18)

1. Verbindungen der Formel (I): )
in der:
- R&sub1;:
* eine Gruppe der Formel (A):
in der Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und p 1, 2 oder 3 bedeuten,
* oder eine Gruppe der Formel (B):
in der
T R&sub2; eine Gruppe ausgewählt aus:
- R'&sub2;-, worin R'&sub2; eine Gruppe -(CH&sub2;)n-oder-(CH&sub2;)n- -
darstellt, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 bedeutet, wobei R'&sub2; nichtsubstituiert oder am Alkylenrest durch eine Niedrigalkylgruppe, Arylgruppe oder Arylniedrigalkylgruppe substituiert ist,
- und -(CH&sub2;)p- -CH&sub2;-
worin p 1, 2 oder 3 und Rb eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylcarbonyloxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine (Arylniedrigalkyl)-oxygruppe bedeuten, darstellt, und
T R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander
- ein Wasserstoffatom,
- eine Niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
- eine Cycloalkylgruppe, Cycloalkylniedrigalkylgruppe, Di(cycloalkyl)niedrigalkylgruppe die nichtsubstituiert oder an den "Cycloalkylresten" durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
- eine Acylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Nledrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
- eine aus Adamantyl-, Benzopyranyl-, Benzofuryl- und Arylgruppen ausgewählte Gruppe, wobei diese Gruppe nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist,
- eine Arylniedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder am Arylrest durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist.
- eine Gruppe
in der q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome
und R&sub5; und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Arylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist; oder eine Arylniedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder am Arylkern durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist,
oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom entweder einen nichtsubstituierten oder substituierten Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Homopiperazin, Homopiperidin, Phthalimid und Azabicycloalkyl mit 7 bis 12 Ringgliedern oder (Azaspiroalkyl)-niedrigalkyl, wobei das Azaspiroalkyl-System 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen und Niedrigalkylgruppen substituiert ist, darstellen,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; eine Gruppe
-CH&sub2;- -CH&sub2;-
und gleichzeitig R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellen, R&sub4; nicht ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt,
T oder R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom:
- entweder einen nichtsubstituierten oder substituierten Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Homopiperazin, Homopiperidin, Phthalimid und Azabicycloalkyl mit 7 bis 12 Ringgliedern,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; eine Gruppe (CH&sub2;)n-, worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt, R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom nicht eine Piperidinogruppe darstellen, die nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Niedrigalkylgruppen oder Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
- oder eine Azaspiroalkylgruppe mit 6 bis 12 Ringgliedern, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; eine Gruppe
-CH&sub2;- -CH&sub2;&submin;
R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom nicht eine Piperazingruppe darstellen, die in der 4-Stellung mit einer Diphenylmethylgruppe substituiert ist, die nichtsubstituiert oder an den Phenylresten durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist, darstellen,
bedeutet, wobei:
der mit dem Begriff "Heterocyclus" benutzte Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß der Heterocyclus durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus:
- Halogenatomen,
- Hydroxylgruppen,
- Oxogruppen,
- Niedrigalkylgruppen,
- Niedrigalkoxygruppen,
- Niedrigalkoxycarbonylgruppen
- und Gruppen
-(CH&sub2;)n'-E, - -(CH&sub2;)n'-E oder -(CH&sub2;)n'- -E
worin n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und E einen Rest ausgewählt aus Aryl-, Benzhydryl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Furyl-, Pyrimidinyl-, Pyridyl-, Cycloalkyl- und Dicycloalkylniedrigalkyl-gruppen darstellen, wobei die Gruppen E nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert sein können, substituiert ist,
der Begriff "Cycloalkyl" eine cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
der Begriff "Acyl" für eine Niedrigalkylcarbonylgruppe, Arylcarbonylgruppe und Niedrigarylalkylcarbonylgruppe steht,
der Begriff "Aryl" für eine aus Phenyl- und Naphthylgruppen ausgewählte Gruppe steht, und
die Begriffe "Niedrigalkylgruppe" und "Niedrigalkoxygruppe" für geradkettige oder verzweigte Gruppen stehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, deren optische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung, sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Piperazinrest bilden, der nichtsubstituiert oder in der 4- Stellung durch einen Rest ausgewählt aus:
- Niedrigalkylgruppen,
- Niedrigalkoxygruppen,
- Niedrigalkoxycarbonylgruppen
- und Gruppen
-(CH&sub2;)n'-E, - -(CH&sub2;)n'-E oder -(CH&sub2;)n'- -E
worin n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und E einen Rest ausgewählt aus Aryl-, Benzhydryl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Furyl-, Pyrimidinyl-, Pyridyl-, Cycloalkyl- und Dicycloalkylniedrigalkyl-gruppen darstellen, wobei die Gruppe E nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen substituiert sein kann,
deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Gruppe
-(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)n- -
bedeutet, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 darstellt und die Gruppen
-(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)n- -
an ihrem Alkylenrest durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylniedrigalkylgruppe substituiert sein können, deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Gruppe
-CH&sub2;- -CH&sub2;-
darstellt, deren optische Isomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-{{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman, dessen optische Isomeren sowie dessen Additionssaize mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-{{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}-thiochroman und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-{{4-[4-(3-Trifluormethylphenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-oxy}-thiochroman sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-{{3-{N,N-Di-[4-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-but-1-yl]-amino}-2-hydroxypropyl}-oxy}-thiochroman, dessen optische Isomeren sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-{[(2-Oxo-3-tert.-butyl-oxazolidin-5-yl)-methyl]-oxy}-thiochroman sowie dessen optische Isomeren und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-{[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-1-yl)-butyl]-oxy}-thiochroman sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Thiochromanol der Formel (II):
verwendet und dieses:
- entweder mit einer Dihalogenverbindung der Formel (IIa):
X&sub1;-R'&sub2;-Y'&sub1; (IIa)
in der R'&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, X&sub1; ein Halogenatom und Y'&sub1; eine Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, wenn R'&sub2; eine Carbonylgruppe enthält, bedeuten, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ilb):
in der R'&sub2; und Y'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man nach einer Hydrolyse der Esterfunktion, wenn Y&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel (IIc):
In der R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub1;) :
in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe
darstellt, worin R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einer Verbindung der Formel (IId) oder (IId'):
worin X&sub2; ein Halogenatom darstellt und p die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man nach der Behandlung mit einer Persäure,wenn man ein Reagens der Formel (IId') verwendet hat, eine Verbindung der Formel (IIe):
in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält, welche Verbindung der Formel (IIe) man:
* entweder mit einem Amin der Formel (IIc):
in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub2;) :
in der p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe:
darstellt, worin p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I&sub2;) man an der Hydroxylgruppe in der &beta;-Stellung zu dem Stickstoffatom, das die Gruppe R&sub3; und R&sub4; trägt, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IIf):
X&sub3; - R&beta; (IIf)
worin X&sub3; ein Halogenatom und R&beta; eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkylcarbonylgruppe, Arylgruppe oder Arylniedrigalkylgruppe bedeuten, wobei die Begriffe "Niedrigalkylgruppe" und "Arylgruppe" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Reaktion gegebenenfalls von einer Stufe zum Schützen des Stlckstoffatoms, das die Gruppen R&sub3; und R&sub4; trägt, substituiert, so daß man ein Produkt der Formel (I&sub3;) erhält:
worin p, R&sub3; R&sub4; und R&beta; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe:
darstellt, in der p, R&sub3;, R&sub4; und R&beta; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
* oder mit Natriumazid umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (IIg):
in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man anschließend mit Ethanol und einem Lindlar-Katalysator umsetzt zur Bildung eines primären Amins der Formel (I&sub4;) :
in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, einem Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I&sub2;) , worin R&sub1; eine Gruppe:
-(CH&sub2;)p- -CH&sub2;-NH&sub2;
darstellt, worin p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (I&sub4;) man mit N,N'-Carbonyldiimidazol umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub5;):
in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel:
darstellt, in der p die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe eines Niedrigalkylhalogenids der Formel (IIh):
Ra' - X&sub4; (IIh)
in der Ra' eine Niedrigalkylgruppe und X&sub4; ein Halogenatom darstellen, alkyliert
zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub6;) :
in der p und Ra' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel:
darstellt, worin p und Ra' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formeln (I&sub1;) , (I&sub2;) , (I&sub3;) , (I&sub4;) , (I&sub5;) und (I&sub6;) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 bilden, welche gewünschtenfalls,
- wenn ein sekundäres Amin vorliegt, am die Substituenten R&sub3; und R&sub4; tragenden Stickstoffatom alkyliert werden können,
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz, gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I&sub7;) und (I7'), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
in denen R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub7;:
- eine Niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, substituiert ist,
- eine Cycloalkylgruppe, Cycloalkylniedrigalkylgruppe, Di(cycloalkyl)niedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder an den "Cycloalkylresten" durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Oxogruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, substituiert ist,
- eine Acylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, substituiert ist,
- eine aus Adamantyl-, Benzopyranyl-, Benzofuryl- und Arylgruppen ausgewählte Gruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen, substituiert ist,
- eine Arylniedrigalkylgruppe, die nichtsubstituiert oder am Arylkern durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Trifluormethylgruppen, substituiert ist,
- oder eine Gruppe
in der q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und Z ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome bedeuten
und R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten,
wobei die Begriffe "Niedrigalkylgruppe", "Niedrigalkoxygruppe", "Cycloalkylgruppe", "Acylgruppe und "Arylgruppe" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I&sub8;) :
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Halogenverbindung der Formel (IIi):
X&sub5; - R&sub7; (IIj)
in der R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X&sub5; ein Halogenatom darstellt, umsetzt,
so daß man in Abhängigkeit von der angewandten Stöchiometrie eine Verbindung der Formel (I&sub7;) oder der Formel (I&sub7;'), wie sie oben definiert worden sind, erhält, welche Verbindungen der Formeln (I&sub7;) und (I&sub7;') gewünschtenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I&sub1;) :
in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel darstellt:
in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man:
ein Thiochromanol der Formel (II) :
mit einem Halogenalkylamin der Formel (IIj):
in der R'&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X&sub6; ein Halogenatom darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub1;), wie sie oben definiert worden ist,
welche Verbindungen der Formel (I&sub1;) gegebenenfalls
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz, gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
- oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I&sub6;) , einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
in der p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Ra' eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIk):
in der p und Ra' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe
-(CH&sub2;)p- -CH&sub2;-NH-Ra'
darstellt, worin Ra' und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N,N'- Carbonyldiimidazol umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I&sub6;) , wie sie oben definiert worden ist, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel darstellt:
in der Ra' und p die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I&sub6;) gewünschtenfalls
- mit einer oder mehreren Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle und/oder ein Harz, gereinigt werden können,
- oder gegebenenfalls in Ihre optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können.
15. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
16. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit mindestens einem bekannten Antidepressivum in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 15 oder 16 geeignet für die Behandlung und die Vorbeugung von Streß, der Angst der Depression, von Psychosen, der Schizophrenie, von Schmerzen und von Störungen des Ernäherungs- und Sexualverhaltens.
18. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 15 oder 16 geeignet für die Behandlung der Depression.
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