JP2545195B2 - 新規チオクロマン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

新規チオクロマン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なチオクロマン化
合物、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】式（ａ）：
【化３５】 の特定のチオクロマン化合物は、既にβ−アドレナリン
作用性レセプターの拮抗薬として文献に記載されており
（ＦＲ２０９２００４）、動脈高血圧の治療において非
常に有用であることが判明している。
【０００３】式（ｂ）：
【化３６】： で表わされるその他のチオクロマン化合物は、ＥＰ特許
出願第４５８４５９号に開示されており、その強心活性
がクレームされている。また、同様に、強心特性を有す
るピペリジノエチルオキシーチオクロマン化合物が知ら
れており、米国特許第３，７０５，１６７号中に開示さ
れている。出願人は、セロトニン作用性レセプターに非
常に強力な親和性を有する新規なチオクロマン化合物を
見出した。特に、それらは、５−ＨＴ１Ａレセプターに
関する強力な拮抗活性を有している。さらに、それら
は、β１及びβ２レセプターに親和性をほとんど有しな
いことが判明しているが、このことは従来技術に関し意
外な事実である。
【０００４】本発明の化合物は、従来技術の最も類似の
化合物とは異なって、βレセプターにほんのわずかな親
和性しか有していないので、これらの特性により、本発
明の化合物は、心臓血管系に副作用を与えずに、中枢神
経系（不安、抑鬱、ストレス、精神病、精神分裂症、苦
痛並びに栄養及び性的機能の障害）の障害における治療
に有用である。従って、本発明の化合物の適応症は、従
来技術のチオクロマン化合物の−心臓血管−それとは全
く異なっている。特に、本発明は、下記式（Ｉ）の化合
物、その純粋な形態または混合物の形態の光学異性体及
び薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に
関する。
【０００５】
【化３７】 ただし、上記式中、Ｒ１は： ＊下記式（Ａ）：
【化３８】 で示される基（式中、Ｒａは、水素原子または低級アル
キル基であり、ｐは、１、２または３である） ＊または式（Ｂ）：
【化３９】 で示される基であり、
【０００６】上記式中、Ｒ2 は、 − −Ｒ′2 −（式中、Ｒ′2 は、基−（ＣＨ2)n −ま
たは
【化４０】 （上記式中、ｎは１〜６の整数を示す）を示し、Ｒ′2
は、アルキレン部分が未置換または低級アルキル、アリ
ールまたはアリール−低級アルキルにより置換されてい
る）、 − 及び−（ＣＨ)p−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ2 −（式中、
ｐは１、２または３であり、Ｒｂは、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アルール
オキシまたはアリール−低級アルコキシ基である）から
選択される基であり、
【０００７】上記式中、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか
異なり、それぞれが他方から独立して、 −水素原子、 −ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択さ
れる１またはそれ以上の基により置換されるかまたは置
換されていない低級アルキル基、 −それぞれ、ハロゲン、オキソ、低級アルキル及び低級
アルコキシから選択される１またはそれ以上の基によ
り、シクロアルキル部分が置換されているか置換されて
いないシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル
またはジ（シクロアルキル）−低級アルキル基、 −ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選択
される１またはそれ以上の基により置換されているかま
たは置換されていないアシル基、 −ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ及びトリフルオロメチルから選択される１またはそれ
以上の基により置換されているかまたは置換されていな
い、アダマンチル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル及び
アリールから選択される基、 −ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ及びトリフルオロメチルから選択される１またはそれ
以上の基によりアリール核において置換されているかま
たは置換されていないアリール−低級アルキル基、 −基
【０００８】
【化４１】 （式中、ｑは０または１〜４の整数を示し、Ｚは酸素原
子または２つの水素原子を示し、Ｒ５及びＲ６は、それ
ぞれ他方から独立して、水素原子、低級アルキル基、ア
シル基またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
及びトリフルオロメチルから選択される１またはそれ以
上の基により置換されるかまたは置換されないアリール
基；またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１ま
たはそれ以上の基によりアリール部分が置換されるかま
たは置換されないアリール−低級アルキル基を示すか、
または
【０００９】Ｒ５及びＲ６は、それらを担持する窒素原
子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホ
モピペリジン、フタルイミド並びに７〜１２の環員を含
むアザビシクロアルキル、アザスピロアルキル−低級ア
ルキル基、６〜１２の環員を含みハロゲン、オキソ及び
低級アルキルから選択される１またはそれ以上の基によ
り置換されるかまたは置換されないアザスピロアルキル
系から選択される未置換または置換複素環を形成する）
が、Ｒ２が基−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し
同時にＲ３が水素原子である場合には、Ｒ４は水素原
子、アルキル基または低級シクロアルキル基を示さない
ことを条件とするか、
【００１０】または、Ｒ３及びＲ４は、それを担持する
窒素原子とともに： −ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、
チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、フ
タルイミド及び７〜１２の環員を含むアザビシクロアル
キルから選択される置換または未置換の複素環を形成す
るが、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは上記定義
の通りである）を示す場合は、Ｒ３及びＲ４はそれを担
持する窒素原子と一緒になって、１またはそれ以上のア
ルキルまたは低級アルコキシ基により置換されるかまた
は置換されていないピペリジノ基を形成しないことを条
件とし、 −または、ハロゲン、オキソ、低級アルキル及び低級ア
ルコキシから選択される１またはそれ以上の基により置
換されるかまたは置換されない６〜１２の環員を有する
アザスピロアルキル基を形成するが、Ｒ２が基−ＣＨ２
−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ２−を示す場合は、Ｒ３及びＲ４
は、それを担持する窒素原子と一緒になって、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメ
チルから選択される１またはそれ以上の基によりフェニ
ル核において置換されるかまたは置換されないジフェニ
ルメチル基により４位において置換されるピペラジン基
を形成しないことを条件とし、
【００１１】上記式中、特に断らない限り：語句「複素
環」に関する表現「置換された」は、複素環が： −ハロゲン、 −ヒドロキシ、 −オキソ、 −低級アルキル、 −低級アルコキシ、 −低級アルコキシカルボニル、 −及び基−（ＣＨ２）ｎ’−Ｅ、−ＣＯ−（ＣＨ２）
ｎ，−Ｅ及び−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＯ−Ｅ（式中、ｎ’
は０または１〜４の整数を示し、Ｅはアリール、ベンズ
ヒドリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、フリ
ル、ピリミジニル、ピリジル、シクロアルキル及びジシ
クロアルキル−低級アルキルから選択される基を示し、
基Ｅはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びト
リフルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基
により置換されるかまたは置換されないことができる）
から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
いることを示し、語句「シクロアルキル」は、３〜８の
炭素原子を示す環式基を示し、語句「アシル」は、低級
アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアリー
ル−低級アルキルカルボニル基を示し、語句「アリー
ル」は、フェニル及びナフチルから選択される基を示
し、語句「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」は、
１〜６の炭素原子を含む線状または分枝状の基を示す。
【００１２】特に、Ｒ３及びＲ４は、それらを担持する
窒素原子と一緒になって： −低級アルキル、 −低級アルコキシ、 −低級アルコキシカルボニル、 −及び基−（ＣＨ２）ｎ’−Ｅ、−ＣＯ−（ＣＨ２）
ｎ’−Ｅ及び−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＯ−Ｅ（式中、ｎ’
は、０または１〜４の整数であり、Ｅは、アリール、ベ
ンズヒドリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、フ
リル、ピリミジニル、ピリジル、シクロアルキル及びジ
シクロアルキル−低級アルキルから選択される基を示
し、基Ｅは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択
される１またはそれ以上の基により置換されるかまたは
置換されないことができる）から選択される基により４
位において置換されるかまたは置換されないピペラジン
基を形成する。
【００１３】特に、Ｒ２は、基−（ＣＨ２）ｎ−または
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（式中、ｎは１〜６の整数を示
し、基−（ＣＨ２）ｎ及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−は、
低級アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキル
基によりそのアルキレン部分が置換されることができ
る）を示す。特に、Ｒ２は、基−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＣＨ２−を示す。
【００１４】式（Ｉ）の化合物の付加塩を形成するため
に使用される酸としては、限定のためではない例とし
て、無機系から、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸並
びに有機系から、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸及び
メタンスルホン酸を挙げることができる。本発明の化合
物とともに付加塩を形成するために使用されることがで
きる薬学的に許容され得る塩基としては、限定のためで
はない例として、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム及びアルミニウム、トリエチルアミン、ベンジルア
ミン、ジエタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン及びアルギニンを挙げることが
できる。
【００１５】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、出発物質として、式（II）：
【化４２】 のチオクロマノールを使用して： − 式（IIａ）： Ｘ1 −Ｒ′2 −Ｙ′1 （IIａ） （式中、Ｒ′2 は式（Ｉ）における定義の通りであり、
Ｘ1 は、ハロゲン原子を示し、Ｙ′1 は、ハロゲン原子
を示すかまたはＲ′2 がカルボニル官能基を含む場合
は、（Ｃ1 〜Ｃ4)−アルコキシ基もしくはヒドロキシ基
である）のジハロゲン化化合物と反応させて、式（II
ｂ）：
【化４３】 （式中、Ｒ′2 及びＹ′1 は上記定義の通りである）の
化合物を得て、Ｙ′1 が（Ｃ1 〜Ｃ4)−アルコキシ基を
示す場合にはエステル官能基の加水分解の後に、式（II
ｃ）：
【化４４】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は式（Ｉ）における定義の通りで
ある）のアミンと反応させて、式（Ｉ1)：
【化４５】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ3 及びＲ4 で上記定義の通りであ
る）の化合物を得るが、この化合物は、式（Ｉ）（式
中、Ｒ1 は、基
【化４６】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記定義の通りであ
る）を示す）の化合物の特定の場合であり、
【００１６】−または、式（ＩＩｄ）または （ＩＩ
ｄ’） ：
【化４７】 （式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を示し、ｐは式（Ｉ）に
おける定義の通りである）の化合物と反応させて、式
（ＩＩｄ’）の試薬が使用された場合は過酸による処理
の後に、式（ＩＩｅ）：
【化４８】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の化合物を得て、
この式（ＩＩｅ）の化合物を： ＊式（ＩＩｃ）：
【化４９】 （式中、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである）のアミ
ンと反応させて、式（Ｉ２）：
【化５０】 （式中、ｐ、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである）の
化合物を得るが、この化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１
は、基
【化５１】 （式中、ｐ、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである）を
示す）の化合物の特定の場合であり、
【００１７】この式（Ｉ２）の化合物を、基Ｒ３及びＲ
４を担持する窒素原子に対するβ−位置に存在するヒド
ロキシ基を、式（ＩＩｆ）： Ｘ３−Ｒβ （ＩＩｆ） （式中、Ｘ３は、ハロゲン原子を示し、Ｒβは、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
ール−低級アルキル基を示し、語句「低級アルキル」及
び「アリール」は、式（Ｉ）において定義した通りであ
る）の化合物との反応により置換し、その反応は、任意
に、Ｒ３及びＲ４を担持する窒素の保護段階を伴い、式
（Ｉ３）：
【化５２】 （式中、ｐ、Ｒ３、Ｒ４及びＲβは上記定義の通りであ
る）の生成物を得るが、その化合物は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、基：
【化５３】 （式中、ｐ、Ｒ３、Ｒ４及びＲβは上記定義の通りであ
る）を示す）の化合物の特定の場合であり、
【００１８】＊または、アジ化ナトリウムと反応させ
て、式（ＩＩｇ）：
【化５４】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の化合物を得て、
その化合物をその化合物をエタノール及びリンドラー触
媒と反応させて、式（Ｉ４）：
【化５５】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の第１アミンを得
るが、それは一般式（Ｉ２）（式中、Ｒ１は、基：
【化５６】 （式中、ｐは上記定義の通りである）を示す）の化合物
の特定の場合であり、式（Ｉ４）の化合物をＮ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（Ｉ５）：
【化５７】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の化合物を得る
が、この化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、基：
【化５８】 （式中、ｐは上記定義の通りである）を示す）の化合物
の特定の場合であり、
【００１９】この式（Ｉ５）の化合物を、適当な場合に
は、式（ＩＩｈ）： Ｒａ’−Ｘ４ （ＩＩｈ） （式中、Ｒａ’は低級アルキル基であり、Ｘ４はハロゲ
ン原子である）のハロ−低級アルキル化合物によりアル
キル化して、式（Ｉ６）：
【化５９】 （式中、ｐ及びＲａ’は上記定義の通りである）の化合
物を得るが、この化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、
式：
【化６０】 （式中、ｐ及びＲａ’は、上記定義の通りである）の基
を示す）の化合物の特定の場合であり、
【００２０】式（Ｉ１）、（Ｉ２）、（Ｉ３）、
（Ｉ４）、（Ｉ５）及び（Ｉ６）の化合物は、完全に式
（Ｉ）の化合物を形成し、これらの化合物は、所望によ
り、 −第２アミンが存在する場合には、Ｒ３及びＲ４置換基
を担持する窒素上でアルキル化し、 −結晶化、シリカカラム上のクロマトグラフィー、抽
出、濾過及び活性化炭素または樹脂上の通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法により精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態で、
可能な光学異性体に分離し、 −または、薬学的に許容され得る酸または塩基により塩
に添加することができることを特徴とする製造方法に関
する。
【００２１】本発明は、また、（Ｉ７）及び
（Ｉ７’）：
【化６１】 （式中、Ｒ２は、式（Ｉ）における定義の通りであり、
Ｒ７は： −ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択さ
れる１またはそれ以上の基により置換されるかまたは置
換されない低級アルキル基であり、 −それぞれが、ハロゲン、オキソ、低級アルキル及び低
級アルコキシから選択される１またはそれ以上の基によ
り、シクロアルキル部分が置換されるかまたは置換され
ない、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル
またはジ（シクロアルキル）一低級アルキル基であり、 −ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選択
される１またはそれ以上の基により置換されるかまたは
置換されないアシル基であり、 −ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基によ
り置換されるかまたは置換されない、アダマンチル、ベ
ンゾピラニル、ベンゾフリル及びアリールから選択され
る基、 −ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基によ
りアリール核において置換されるかまたは置換されない
アリール−低級アルキル基であり、 −または基
【化６２】 （式中、ｑは、０または１〜４の整数を示し、Ｚは、酸
素原子または２つの水素原子を示し、Ｒ５及びＲ６は、
式（Ｉ）において定義した通りである）を示し、語句
「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「シクロアル
キル」、「アシル」及び「アリール」は、式（Ｉ）にお
ける定義の通りである）の化合物の製造方法であって、
【００２２】式（Ｉ８）：
【化６３】 （式中、Ｒ２は、上記定義の通りである）の化を、式
（ＩＩｉ）： Ｘ５−Ｒ７ （ＩＩｉ） （式中、Ｒ７は上記定義の通りであり、Ｘ５はハロゲン
原子を示す）のハロゲン化化合物と反応させて、使用し
た化学量論により、上記定義の式（Ｉ７）または
（Ｉ７’）の化合物を得て、その式（Ｉ７）または（Ｉ
７’）の化合物を所望により、 −結晶化、シリカカラム上のクロマトグラフィー、抽
出、濾過及び活性化炭素または樹脂上の通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法により精製し、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態によ
り、可能な光学異性体に分離し、 −または、薬学的に許容され得る酸または塩基により塩
に添加することができることを特徴とする製造方法に関
する。
【００２３】本発明は、式（Ｉ１）：
【化６４】 （式中、Ｒ’２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）における定
義の通りである）の化合物の製造方法であって、その化
合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、式：
【化６５】 （式中、Ｒ’２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りであ
る）の基を示す）の化合物の特定の場合であり：式（Ｉ
Ｉ）：
【化６６】 のチオクロマノールを、式（ＩＩｊ）：
【化６７】 （式中、Ｒ’２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りであ
り、Ｘ６は、ハロゲン原子を示す）のハロアルキルアミ
ンと反応させて、上記定義の式（Ｉ１）の化合物を得
て、この式（Ｉ１）の化合物を所望により、 −結晶化、シリカカラム上のクロマトグラフィー、抽
出、濾過及び活性化炭素または樹脂上の通過から選択さ
れる１またはそれ以上の精製方法による精製、 −適当な場合には、純粋な形態または混合物の形態にお
いて、それらの可能な光学異性体へ分離し、 −または、薬学的に許容され得る酸または塩基により塩
に添加することができることを特徴とする前記製造方法
に関する。
【００２４】本発明はまた、式（Ｉ６）：
【化６８】 （式中、ｐは、式（Ｉ）における定義の通りであり、Ｒ
ａ’は、低級アルキル基を示す）の化合物の製造方法で
あって、式（ＩＩｋ）：
【化６９】 （式中、ｐ及びＲａ’は、上記定義の通りである）の化
合物であって、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、基−（Ｃ
Ｈ２）ｐ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒａ’（式
中、Ｒａ’及びｐは上記の定義の通りである）の化合物
の特定の場合であり、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させて、上記定義の式（Ｉ６）の化合物を得る
が、この化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、式：
【化７０】 （式中、Ｒａ’及びｐは上記定義の通りである）の化合
物の特定の場合であり、この式（Ｉ６）の化合物は、所
望により、 −結晶化合物、シリカカラム上のクロマトグラフィー、
抽出、濾過及び活性化炭素及び／または樹脂上の通過か
ら選択される１またはそれ以上の精製方法により精製さ
れ、 −適当である場合には、純粋な形態または混合物の形態
において、その光学異性体に分離されることができるこ
とを特徴とする前記方法に関する。
【００２５】上記の方法において使用される出発物質
は、文献に記載されているか、または当業者には容易に
入手可能なものである。本出願人は、本発明の化合物が
非常に価値のある薬学的性質を有していることを見出し
た。本発明の化合物は、意外にも、セロトニン作用性レ
セプターに非常に強力な親和性を有し、本発明のいくつ
かの化合物は、特に、５−ＨＴ１Ａレセプターに関して
強力な拮抗活性を特に有する。５−ＨＴ１Ａレセプター
への結合試験により、事実、本発明の化合物が５−ＨＴ
１Ａセロトニン作用性レセプターの非常に強力なリガン
ドと同様に挙動することが判明している。本発明の化合
物の拮抗活性は、インビトロで証明されており、顕著な
抗抑鬱活性（ラットにおける失敗回避試験、本出願の実
施例Ｅ）と関連して、非常に強力な不安緩解活性（所謂
マウスの光／暗ケージ試験、本出願の実施例Ｆ）により
インビボで表現される。
【００２６】従って、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬
学的に許容され得る塩は、価値のある薬学的及び治療学
的性質、特に不安緩解及び抗抑鬱特性を有する。さら
に、本発明の化合物は、従来の最も類似の化合物の観点
から見たら完全に驚くべき、β１及びβ２レセプターと
比較して、５−ＨＴ１Ａレセプターに関して良好な選択
性を示す。その選択性により、本発明の化合物は、心臓
血管系に不要な副作用を与えずに、著しい純粋な不安緩
解及び抗抑鬱特性を有する。従って、本発明の化合物
は、ストレス、不安、抑鬱、精神病、精神分裂症、苦痛
並びに栄養及び性的機能の障害の治療及び予防、特に抑
鬱の治療において使用されることができる。
【００２７】さらに、本発明の化合物は、意外にも、知
られた抗抑鬱の薬効を増し、すぐ効果を表わす（通常認
められる２週間の潜伏期間が消滅する）。本発明はま
た、１またはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤ま
たは担体とともに、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的
に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩を活性成
分として含む薬学的組成物に関する。本発明の薬学的組
成物は、限定でない例によれば、経口、経腸、点鼻また
は非経口投与に適し、特に、錠剤、ドラジェ、軟ゼラチ
ンカプセル、パケット、サシェ、顆粒、丸薬、粒状物、
座薬、クリーム、軟膏、アエロゾル、カプセル、皮膚ゲ
ル及び注射可能または飲用可能な溶液であることができ
る。投与量は、人により、患者の年齢、体重及び性に応
じて、選ばれた投与方式及び疾患の性質及び重症度によ
り異なる。使用される投与量は、治療当り０．１〜１０
０ｍｇの範囲（特に、０．１から１０ｍｇ、例えば１〜
１０ｍｇ）を、２４時間当り１〜３回の投与回数に分割
される。
【００２８】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明を限定するものではない。 実施例１：８−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピ
ル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ａ：８−（２、３−エポキシプロポキシ）チオクロ
マン ８−チロクロマノール５ｇ（３０．０８ｍｍｏｌ）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｃｍ３中に、アルゴ
ン下で溶解する。水素化ナトリウム８００ｍｇ（３３．
０９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を撹拌しな
がら６０℃にする。１５分後に、エピクロロヒドリン１
８．８ｃｍ３（２４０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。得
られた混合物を６０℃において１時間放置する。Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドを蒸発除去する。残存物をゆっ
くりと水中に取り、メチレンクロリドにより抽出する。
生成物をシリカカラム上で精製し、８−（２、３−エポ
キシプロポキシ）チオクロマンを得る（溶離液：純粋な
メチレンクロリド）。 ８−（２、３−エポキシプロポキシ）チオクロマンを、
無色の油状物の形態で回収する。 収率：６５％
【００２９】工程Ｂ：８−｛｛３−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ
プロピル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ａにおいて得られた化合物１４０ｍｇ（０．６３ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｃｍ３）中
に溶解する。無水テトラヒドロフラン１．５ｃｍ３中に
希釈した１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン６０
０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を
撹拌しながらアルゴン下で１５分間還流する。テトラヒ
ドロフランを蒸発除去し、残存物を水中に取り、メチレ
ンクロリドで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。この生成物をシリカカラム上で精製する（溶離液：
メタノール／メチレンクロリド５：９５）。 ８−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チ
オクロマン２５５ｍｇが回収され、エーテルで洗浄す
る。 収率：９８％ 融点：１３４〜１３５℃
【００３０】実施例２：８−｛｛４−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝オキ
シ｝チオクロマン 工程Ａ：８−［（４−ブロモブチル）オキシ］チオクロ
マン ８−チオクロマノール３００ｍｇをアルゴン下でＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド３ｃｍ３中に溶解する。Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド３ｃｍ３中に希釈した１、４−
ジブロモブタン４３０ｍｇ（１．９８５ｍｍｏｌ）を添
加する。次いで、炭酸カリウム７５０ｍｇをスパチュラ
を使用して添加する。この混合物をアルゴン下で撹拌し
ながら３時間３０分間、６５℃に加熱する。Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを蒸発除去する。残存物を水中に取
り、メチレンクロリドにより抽出し、次いでシリカカラ
ム上で精製する（溶離液：エーテル−石油エーテル１
５：８５）。 ８−［（４−ブロモブチル）オキシ］チオクロマンの白
色結晶２４０ｍｇを回収する。
【００３１】工程Ｂ：８−｛｛４−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝オキシ｝
チオクロマン 工程Ａにおいて得られた化合物１．５ｇ（４．９８ｍｍ
ｏｌ）をアルゴン下でアセトニトリル１５ｃｍ３中に溶
解する。アセトニトリル１１ｃｍ３中に希釈したＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン０．９４ｇ（７．４７ｍ
ｍｏｌ）、次いで、アセトニトリル１１ｃｍ３中に溶解
した１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１．４４
ｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１
５分間還流し、次いでアセトニトリルを蒸発除去し、残
存物を水中に取り、メチレンクロリドにより抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、シリカカラム上で精製する
（溶離液：メタノール／メチレンクロリド５：９５）。 ８−｛｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］ブチル｝オキシ｝チオクロマン１．９８
ｇを回収する。 収率：９７％ 融点：６１℃
【００３２】実施例３：８−｛｛４−［４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチ
ル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピベラジンの
代りに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジンを使用すること以外は、実施例２の方法により、標
記の化合物を得る。 収率：９０％ 融点（シュウ酸塩）：１０５℃
【００３３】実施例４及び５：８−チオクロマノールの
代りに７−チオクロマノールを使用すること以外は、実
施例２及び３の方法により、下記の化合物を得る： 実施例４：７−｛｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝オキシ｝チオクロ
マン 実施例５：７−｛｛４−［４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝オキシ｝
チオクロマン 実施例６：８−｛［４−ビス（４−フルオロフェニル）
メチルピペラジン−１−イル］ブチル］オキシ｝チオク
ロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラ
ジンを使用すること以外は、実施例２の方法により、標
記化合物を得る。 収率：９６％ 融点（シュウ酸塩）：１９４℃
【００３４】実施例７：８−｛［３−モルホリン−４−
イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝チオクロマ
ン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りにモルホリンを使用すること以外は、実施例１の方
法に従って、標記化合物を得る。 実施例８：８−［６−ペルヒドロキシアゼピニルヘキシ
ルオキシ］チオクロマン工程Ｂ中の１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンの代りにペルヒドロアゼピンを使
用すること以外は実施例１の方法により、標記化合物を
得る。 実施例９：８−｛［４−（７、９−ジオキソ−８−アザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−ブチル］オキ
シ｝チオクロマン ８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ［４．５］
デカン−７、９−ジオン２ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム２．５ｇ（１８．０４ｍｍｏｌ）及び触媒量 に溶解した８−チオクロマノール１ｇ（６．０１５ｍｍ
ｏｌ）へ添加する。この混合物を撹拌しながら２０時間
６０℃に加熱し、次いで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発除
去する。残存物を水１０ｃｍ３中に取り、生成物をメチ
レンクロリドにより抽出する。
【００３５】シリカカラム上でクロマトグラフィーによ
り精製した後に（溶離液：ジエチルエーテル／石油エー
テル１：１）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
蒸発除去して、８−［（４−（７、９−ジオキソ−８−
アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブチル）オキ
シ］チオクロマン２．２９ｇを得る。 収率：９８％ 融点：６９℃
【００３６】実施例１０〜２２：８−（４−ブロモブチ
ル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−７、９−ジオ
ンの代りに適当なハロゲン化化合物を使用すること以外
は実施例９の方法により、下記化合物を同様の方法によ
り得る： 実施例１０：８−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）ブチル］オキシ｝チオクロマン 実施例１１：８−｛｛４−［４−（エトキシカルボニ
ル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝オキシ｝チオクロ
マン 実施例１２：８−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］
オキシ｝チオクロマン 実施例１３：８−｛［（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エ
チル］オキシ｝チオクロマン 実施例１４：８−｛［３−（シクロヘキシルアミノ）プ
ロピル］オキシ｝チオクロマン
【００３７】実施例１５：８−｛［４−（Ｎ−エチル−
Ｎ−シクロペンチルアミノ）ブチル］オキシ｝チオクロ
マン 実施例１６：８−｛［２−（７、９−ジオキソ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル］オキ
シ｝チオクロマン 実施例１７：８−｛｛２−｛［４−（７、９−ジオキソ
−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブチ
ル］アミノ｝エチル｝オキシ｝チオクロマン 実施例１８：８−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝オキシ｝チオク
ロマン 実施例１９：８−｛［４−（１−アザスピロ［５．５］
ウンデカン−１−イル）ブチル］オキシ｝チオクロマン 実施例２０：８−｛｛２−｛４−［２−（メトキシ）フ
ェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル｝オキシ｝チオ
クロマン 実施例２１：８−｛｛２−｛［２−（フタルイミド）エ
チル］アミノ｝エチル｝オキシ｝チオクロマン 実施例２２：８−｛｛２−｛［２−（フタルイミドカル
ボニル）エチル］アミノ｝エチル｝オキシ｝チオクロマ
ン
【００３８】実施例２３：８−｛［３−（３−メチルシ
クロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキ
シ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに３−メチルシクロヘキシルアミンを使用すること
以外は実施例１の方法に従い、下記の化合物を得る。 実施例２４：８−｛｛３−［４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピ
ル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンを使用
すること以外は、実施例１の方法により、標記の化合物
を得る。 収率：８８％ 融点（シュウ酸塩）：２００℃
【００３９】実施例２５：８−｛｛３−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−
２−ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジンを使用すること以外は、実施例１の方法により、
標記化合物を得る。 収率：９０％ 融点（シュウ酸塩）：２２６℃
【００４０】実施例２６及び２７：工程Ｂ中の１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジンの代りに適当なアミン
を使用すること以外は、実施例１の方法により、下記化
合物を得る； 実施例２６：８−｛［３−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝チオク
ロマン 実施例２７：８−｛｛３−｛４−［２−（２−メチルフ
ェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロピル｝オキシ｝チオクロマン 実施例２８：８−｛［３−（７、９−ジオキソ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに８−アザスピロ［４．５］デカン−７、９−ジオ
ンを使用すること以外は、実施例１の方法により標記化
合物を得る（油状物）。
【００４１】実施例２９：８−｛［３−（４−アザスピ
ロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル］オキシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに１−アザスピロ［５．５］ウンデカンを使用する
こと以外は、実施例１の方法により標記化合物を得る。 実施例３０〜３２：８−チロクロマノールの代りに６−
チオクロマノールを使用すること以外は、実施例１、２
５及び２８の方法により、下記化合物を得る： 実施例３０：６−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピ
ル｝オキシ−チオクロマン 実施例３１：６−｛｛３−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキ
シプロピル｝オキシ｝チオクロマン 実施例３２：６−｛［３−（７、９−ジオキソ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキ
シプロピル］オキシ｝チオクロマン 実施例３３：８−｛［５−（７、９−ジオキソ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−４−ヒドロキ
シペンチル］オキシ｝チオクロマン
【００４２】実施例３４：８−｛｛３−｛Ｎ、Ｎ−ジ−
［４−（７、９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］
デカン−８−イル）−ブト−１−イル］アミノ｝−２−
ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ａ：８−（２、３−エポキシプロポキシ）チオクロ
マン チオクロマノール１．７２ｇ（１０．３４ｍｍｏｌ）及
びエピクロロヒドリン７．６５３ｇ（８２．７２ｍｍｏ
ｌ）を出発物質として、実施例１の工程Ａの方法を実施
する。２、３−エポキシプロポキシチオクロマン１．５
ｇ（６．７２１ｍｍｏｌ）が得られる。 収率：６５％
【００４３】工程Ｂ：８−［（３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロピル）オキシ］チオクロマンジオキサン／水混
合物中に溶解した工程Ａにおいて得られた化合物１．４
９４ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム０．６
１２ｇ（９．４１ｍｍｏｌ）と反応させる。得られた混
合物を８時間還流下で加熱し、次いで冷却し、溶媒を減
圧下で蒸発除去する。粗生成物を水中に取り、次いでメ
チレンクロリドにより抽出する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次いで乾燥させ、シリカカラム上で精
製（溶離液：石油エーテル／ジエチルエーテル）させた
後、２−ヒドロキシ−３−［（チオクロマン−８−イ
ル）オキシ］プロパンニトリド１．２３ｇ（収率：６９
％）が得られ、それをエタノール及びリンドラー触媒の
存在下で、２５℃における水素添加反応器中に８時間入
れて、８−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）
オキシ］チオクロマンを得る。 収率：９７％。
【００４４】工程Ｃ：８−｛｛３−［Ｎ、Ｎ−ジ−（４
−（７、９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン−８−イル）−ブト−１−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシプロピル］オキシ｝チオクロマン ８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ［４．５］
デカン−７、９−ジオン１．３６ｇ（４．４９８ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン下でアセトニトリル１１ｃｍ３中に溶解
する。工程Ｂにおいて得られた化合物１．０７７ｇ
（４．４９８ｍｍｏｌ）、次いでアセトニトリル１４．
５ｃｍ３中に希釈したジイソプロピルエチルアミン１．
２１ｇを添加する。得られた混合物をアルゴン下で撹拌
しながら１４時間還流する。アセトニトリルを蒸発除去
し、残存物を水中に取り、次いで、メチレンクロリドに
より抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、得ら
れた８−｛（３−［Ｎ、Ｎ−ジ−（４−（７、９−ジオ
キソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
ブト−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピ
ル）オキシ｝チオクロマンをシリカカラム上で精製する
（溶離液：メタノール／メチレンクロリド５：９５）。 融点（シュウ酸塩）：７２〜７３℃
【００４５】実施例３５：８−｛｛３−［Ｎ、Ｎ−ジ−
（２−フェニルエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ｃ中の８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ
［４．５］デカン−７、９−ジオンの代りに、１−ブロ
モ−２−フェニルエチルを使用すること以外は、実施例
３４の方法により、標記化合物を得る。 実施例３６：８−｛｛［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ］プロピル｝オ
キシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンを使用す
ること以外は、実施例１の方法により、標記化合物を得
る。 実施例３７：８−｛｛３−［Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−
（２、６−ジヒドロキシベンジル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ）プロピル］オキシ｝チオクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２、６−ジヒドロキシベ
ンジルアミンを使用すること以外は、実施例１の方法に
より、標記化合物を得る。
【００４６】実施例３８：８−｛｛３−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキ
シプロピル｝オキシ｝チオクロマン 実施例１の化合物１００ｍｇ（２．４１×１０−４ｍｏ
ｌ）を、無水テトラヒドロフラン２ｃｍ３中に、アルゴ
ン下で撹拌しながら溶解する。水素化ナトリウム９ｍｇ
（３．６２×１０−４ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。次
いで、ヨー化メチル１７１ｍｇ（１．２０ｍｏｌ）を滴
加する。得られた混合物を室温において３０分間放置す
る。この溶媒を蒸発除去し、次いで、残存物を水中に取
る。混合物をメチレンクロリドにより抽出する。生成物
を酸マグネシウム上で乾燥する。精製をシリカカラム上
で実施する（溶離液：エーテル／石油エーテル１：１、
その後エーテル：１００％）。 ８−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］−２−メトキシプロピル｝オキシ｝チオ
クロマン９０ｍｇを回収する。 収率：８７％ 融点：１２３℃
【００４７】実施例３９：８−［（３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ−２−メトキシプロポ−１−イル）オキシ］チ
オクロマン 工程Ｂ中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用すること以
外は、実施例１の方法に従い、次いで、実施例３８にお
けるものと同じ得られた化合物により続行して、標記化
合物を得る。 収率：８３％ 融点（シュウ酸塩）：１８５℃ 実施例４０：８−｛｛３−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ
プロピル｝オキシ｝チオクロマン 実施例２５の化合物を出発物質とすること以外は、実施
例３８の方法により、標記の化合物を得る。
【００４８】実施例４１：８−｛｛３−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（アセ
チルオキシ）プロピル｝オキシ｝チオクロマン ヨー化メチルの代りに塩化アセチルを使用して、実施例
３８と類似の方法により、８−｛｛３−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（アセ
チルオキシ）プロピル｝オキシ｝チオクロマンを得る。 実施例４２：８−｛［３−（７、９−ジオキソ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル］オキ
シ｝チオクロマン 工程Ａにおける１、４−ジブロモブタンの代りに１、３
−ジブロモプロパンを使用し、工程Ｂ中の１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジンの代りに適当なアミンを使
用すること以外は、実施例２の方法に従い、標記化合物
を得る。 融点：５０℃未満
【００４９】実施例４３：８−｛｛３−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−プロピル｝
オキシ｝チオクロマン 工程Ａ中の１、４−ジブロモブタンの代りに１、３−ジ
プロモプロパンを使用すること以外は、実施例２の方法
に従い、標記化合物を得る。 融点（シュウ酸塩）：１１５℃ 実施例４４：８−｛｛２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝オキシ｝チオク
ロマン 工程Ａ：８−［（２−ブロモエチル）オキシ］チオクロ
マン ８−チオクロマノール１ｇ（６．０１５ｍｍｏｌ）を
１、２−ジブロモエタン２．２６ｇ（１２．０３ｍｍｏ
ｌ）中に溶解する。１．６ＮＮａＯＨ溶液５．６ｃｍ３
を滴加する。得られた混合物を１００℃に加熱する；２
時間後にこの溶液はｐＨ７に達する。この混合物を冷却
させる。２ＮＮａＯＨ溶液１００ｃｍ３を添加する。こ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、次いでＭｇＳＯ
４上で乾燥する。シリカカラム上で精製したところ（溶
離液：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２２：１）、所望の化
合物が得られる。 収率：３２％ 融点：６４℃
【００５０】工程Ｂ：８−｛｛２−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝オキ
シ｝チオクロマン アルゴン下で撹拌しながら、臭素で処理した化合物７１
０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ５ｃｍ３中に溶
解する。ＣＨ３ＣＮ６ｃｍ３中に溶解したＮ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、次いで、ＣＨ３ＣＮ６ｃｍ３
中に溶解した１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
を添加する。得られた混合物を１晩還流する。溶媒を蒸
発除去する。残存物をＨ２Ｏ中に取り、次いでＣＨ２Ｃ
ｌ２により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。この生
成物をシリカカラム上で精製する（溶離液：エーテ
ル）。 収率：７５％ 融点：７９℃
【００５１】実施例４５：８−｛［（２−オキソ−３−
ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリジン−５−イル）メチル］
オキシ｝チオクロマン Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．６３ｇ（１
０．０８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｃ
ｍ３中に溶解した８−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝チオクロマン
０．２ｇ（０．６７７ｍｍｏｌ）に添加する。この混合
物を撹拌しながら還流下で２時間加熱し、次いで冷却
し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。次いで、粗生成物を
シリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する
（溶媒：メチレンクロリド）。８−｛［（２−オキソ−
３−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリジン−５−イル）メチ
ル］オキシ｝チオクロマン０．２１ｇを得る。 収率：９５％ 融点：９０℃
【００５２】実施例４６：８−｛［（２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル）メチル］オキシ｝チオクロマン Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１７．２２ｇを、
無水テトラヒドロフラン１０ｃｍ３中に溶解した実施例
３４の工程Ｂ中において得られた８−［（３−アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）オキシ］チオクロマン１．７
ｇ（７．１ｍｍｏｌ）に添加する。得られた混合物を撹
拌しながら２時間還流下で加熱し、次いで冷却し、溶媒
を減圧下で蒸発除去する。次いで粗生成物をシリカカラ
ム上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離液：メ
チレンクロリド）。 ８−｛［（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチ
ル］オキシ｝チオクロマン０．８６ｇを得る。 収率：５１％ 融点：１５２〜１５３℃
【００５３】実施例４７：８−｛｛４−オキソ−４−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ブチル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ａ：エチル４−［（チオクロマン−８−イル）オキ
シ］ブチレート アルゴン下で撹拌しながら、８−チオクロマノール１．
５ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）５ｃｍ３中に溶解する。Ｋ２ＣＯ３３．７２
ｇ（２７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ６
ｃｍ３中に溶解したエチル４−ブロモブチレート１．９
４ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）を滴加する。得られた混合物
を６０℃において５時間加熱する。ＤＭＦを蒸発除去す
る。残存物をＨ２Ｏ中に取る。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に
より抽出し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。シリカ
カラム上で精製（溶離液：エーテル／石油エーテル３：
７）すると、標記化合物２．４８ｇが得られる（白色の
固形物）。 収率：９８％ 融点：３１℃
【００５４】工程Ｂ：４−［（（チオクロマン−８−イ
ル）オキシ］酪酸 アルゴン下で撹拌しながら、工程Ａ中で得られた化合物
２．２５ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｃｍ
３中に溶解する。水酸化カリウム１０％溶液４．５ｃｍ
３を滴加する。室温において２時間維持した後、メタノ
ールを蒸発除去する。残存物を２Ｎ塩酸溶液により非常
にゆっくりと酸性化する。得られた沈殿をＣＨ２Ｃｌ２
により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。白色固形物
１．９４ｇを回収する。 収率：９６％ 融点：１１５℃
【００５５】工程Ｃ：８−｛｛４−オキソ−４−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチ
ル｝オキシ｝チオクロマン アルゴン下で撹拌しながら、先の工程において得られた
酸７００ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｃｍ３中
に溶解する。得られた混合物を氷中で冷却する。１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド５９０ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物４２５ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｄ
ＭＦ５ｃｍ３中に溶解した１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン５９０ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を添加
する。得られた混合物を室温にする。２４時間後に、Ｄ
ＭＦを蒸発により除去する。残存物をＨ２Ｏ中に取り、
次いで、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出する。生成物をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、シリカカラム上で精製し（溶離液：
エーテル）、黄色の油状物（塩基）１．１２ｇを得る。 収率：９５％ 融点（フマール酸塩）：２３５℃
【００５６】実施例４８：８−｛｛３−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソ
プロピル｝オキシ｝チオクロマン アルゴン下で３−［（チオクロマン−８−イル）オキ
シ］プロピオン酸（「Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（１９７７）、１５、ｐ
ｐ．７１５〜７１９）１１０ｍｇ（４．６１×１０−４
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１．５ｃｍ３中に溶解
する。フラスコを氷浴中で冷却する。１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
１００ｍｇ（５．０７×１０−４ｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール７１ｍｇ（４．６１×１０−４
ｍｏｌ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
１００ｍｇ（５．０７×１０−４ｍｏｌ）を添加する。
混合物をゆっくりと室温にする。２４時間後に、溶媒を
蒸発により除去する。残存物をＨ２Ｏ中に取り、ＣＨ２
Ｃｌ２により抽出する。生成物をＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せる。生成物をシリカカラム上で精製する。溶離液：酢
酸エチル：１００％。標記化合物１８０ｍｇ（白色固形
物）が回収され、それをエタノールから再結晶化する。 収率：９５％ 融点：１００℃
【００５７】実施例４９：８−［（４−フタルイミドブ
チル）オキシ］チオクロマン アルゴン下で撹拌しながら、８−チオクロマノール５０
０ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ブロモブチ
ル）フタルイミド９３０ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｃｍ３中に溶解する。
Ｋ２ＣＯ３１．２５ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）を添加す
る。得られた混合物を６０℃に６時間加熱する。ＤＭＦ
を蒸発除去する。残存物をＨ２Ｏ中に取る。生成物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２により抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。
シリカカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標
記化合物１．０８ｇを得る（白色固形物）。 収率：９８％ 融点：１１６℃
【００５８】実施例５０：８−［（３−フタルイミドプ
ロピル）オキシ］チオクロマン Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代りに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）フタルイミドを使用すること以
外は、実施例４９の方法により、標記化合物を得る。 再結晶溶媒：イソプロパノール 収率：９９％ 融点：１３７℃ 実施例５１：８−［（２−フタルイミドエチル）オキ
シ］チオクロマン Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代りにＮ−
（２−ブロモエチル）フタルイミドを使用すること以外
は実施例４９の方法に従い、標記化合物を得る。 融点：１６６℃
【００５９】実施例５２：８−｛｛３−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル
プロピル｝オキシ｝チオクロマン 工程Ａ：８−［（３−クロロ−２−メチルプロピル）オ
キシ］チオクロマン アルゴン下で、チオクロマノール５ｇ（３０．０８ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ｃｍ３中
に溶解する。水素化ナトリウム７９０ｍｇ（３３．０８
ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。６０℃において３０分
維持した後、ＤＭＦ１０ｃｍ３中に溶解した１−ブロモ
−３−クロロ−２−メチルプロパン１２．８９ｇ（７
５．１９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を６０
℃に２４時間加熱する。溶媒を蒸発により除去し、次い
で、加水分解の後に、残存物をメチレンクロリドにより
抽出する。粗生成物をＭｇＳＯ４上で乾燥する。蒸発の
後に、粗生成物を普通のシリカカラム上を通過させる
（溶離液：エーテル／石油エーテル５：９５）。無色の
油状物３．７９ｇが得られたが、８−［（３−クロロ−
２−メチルプロピル）オキシ］チオクロマンとその臭素
及びエチレン類似物を含有している。この混合物は、さ
らに精製されることなく下記の工程において使用する。
【００６０】工程Ｂ：８−｛｛３−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロ
ピル｝オキシ｝チオクロマン アルゴン下で、先の工程において得られた混合物３．５
４ｇをＤＭＦ２０ｃｍ３中に溶解する。ＤＭＦ５ｃｍ３
中に溶解したＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．
６７ｇ（２０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ５ｃｍ３中に
溶解した１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン３．
９８ｇ（２０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混
合物を８０℃に２４時間加熱する。溶媒を蒸発除去し、
次いで、水を添加する。得られた生成物をメチレンクロ
リドにより抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。蒸発後
に、生成物を通常のシリカカラム上で精製し（溶離液：
ＣＨ２Ｃｌ２：１００％、次いでＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エ
チル２：１）、標記化合物を得る。 全体の収率：２０％ 融点（フマール酸塩）：１８９℃
【００６１】実施例５３：８−｛［３−（４−フェニル
ピペリジン−１−イル）プロピル］オキシ｝チオクロマ
ン アルゴン下で、８−［３−（ブロモプロピル）オキシ］
チオクロマン６００ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を、アセ
トニトリル６ｃｍ３中に溶解する。アセトニトリル５ｃ
ｍ３中に溶解したＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（４０５ｍｇ；３．１３ｍｍｏｌ）、次いで、アセトニ
トリル５ｃｍ３中に溶解した４−フェニルピペリジン
（５０５ｍｇ；３．１３ｍｍｏｌ）を添加する。この混
合物を１晩還流する。アセトニトリルを蒸発除去する。
反応混合物を水中にトリ、メチレンクロリドにより抽出
する。生成物をフラッシュシリカカラム上で精製する。
溶離液：メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２５：９５。標記化合
物が得られる（橙色の固形物）。 再結晶溶媒：エタノール 全体の収率：８５％ 融点：７８〜７９℃
【００６２】実施例５４〜５６：実施例５３Ｃの方法に
より、適当なアミンを出発物質として下記の実施例の化
合物を得る： 実施例５４：８−｛［３−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）プロピル］オキシ｝チオクロマン 結晶溶媒：エタノール 収率：８５％ 融点：１２０℃
【００６３】実施例５５：８−｛｛３−［４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝オ
キシ｝チオクロマン 収率：８６％ 融点：１０６℃ 実施例５６：８−｛｛３−［４−（ジシクロプロピルメ
チル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝オキシ｝チオ
クロマン 実施例５７：８−｛｛３−［（５−メチル−ジヒドロ−
［２Ｈ］−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−イル）アミノ］プ
ロピル｝オキシ｝チオクロマン アルゴン下で、８−［（３−ブロモプロピル）オキシ］
チオクロマン１．６ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）、３−アミ
ノ−５−メトキシ−ジヒドロ−［２Ｈ］−ベンゾ［ｂ］
ピラン１ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
１．６９ｇ（１６．７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホフム
アミド２０ｃｍ３中に溶解する。得られた混合物を、室
温において２４時間維持する。溶媒を蒸発除去する。残
存物をＨ２Ｏ中に取り、メチレンクロリドにより抽出す
る。生成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。蒸発後に、生
成物をフラッシュシリカカラム上で精製する。溶離液：
メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２５：９５。標記化合物が得ら
れる（黄色油状物）。 結晶溶媒：アセトン／エタノール 全体収率：５８％ 融点（フマール酸塩）：１５６〜１５７℃
【００６４】実施例５８：８−｛｛４−［（５−メトキ
シ−ジヒドロ−［２Ｈ］−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−イ
ル）アミノ］ブチル｝オキシ｝チオクロマン ８−［（４−ブロモブチル）オキシ］チオクロマンを出
発物質とすること以外は（工程Ａ、実施例２）、実施例
５７の方法により、標記化合物が得られる。 結晶溶媒：エタノール／アセトン 収率：５４％ 融点：１７６〜１７７℃ 実施例５９：８−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）プロピル］オキシ｝チオク
ロマン 工程Ｂにおいて４−フェニルピペリジンを使用すること
以外は、実施例１の方法により標記化合物が得られる。 収率：９７％ 融点：１０４℃
【００６５】実施例６０：８−｛［２−メトキシ−３−
（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］オキ
シ｝チオクロマン アルゴン下で、実施例５９の化合物１００ｍｇ（２．６
０×１０−４）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｃ
ｍ３中に溶解する。水素化ナトリウム１０ｍｇ（３．９
０×１０−４ｍｏｌ）を添加する。混合物を室温におい
て１５分間撹拌し、次いでヨードメタン０．０８ｃｍ３
（１８５ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物
を室温において１時間放置する。ＴＨＦを蒸発除去し、
次いで残存物をゆっくりと水中に取る。混合物をメチレ
ンクロリドにより抽出する。生成物をＭｇＳＯ４上で乾
燥する。生成物をフラッシュシリカカラム上で精製す
る。 溶離液：酢酸エチル：１００％。標記化合物を回収する
（油状物）。 収率：８２％ 融点（フマール酸塩）：１６９℃ 実施例６１〜６４： 適当なアミンを使用すること以外は、実施例５９及び６
０の方法により、下記実施例の化合物を得る： 実施例６１：８−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］オキシ｝チオク
ロマン 収率：７１％ 融点：９１℃
【００６６】実施例６２：８−｛［２−メトキシ−３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］オキ
シ｝チオクロマン 結晶溶媒：エタノール 収率：７９％ 融点：８６℃ 実施例６３：８−｛｛２−ヒドロキシ−３−［４−（ジ
シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピ
ル｝オキシ｝チオクロマン 実施例６４：８−｛｛２−メトキシ−３−［４−（ジシ
クロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピ
ル｝オキシ｝チオクロマン
【００６７】実施例６５〜６８：工程Ｂにおいて適当な
アミンを使用すること以外は実施例１の方法により、下
記実施例の化合物を得る： 実施例６５：８−｛｛２−ヒドロキシ−３−［（４−フ
ェニルブチル）アミノ］プロピル｝オキシ｝チオクロマ
ン 結晶溶媒：イソプロパノール 収率：９４％ 融点：７１℃ 実施例６６：８−｛｛２−ヒドロキシ−３−［（３−フ
ェニルプロピル）アミノ］プロピル｝オキシ｝チオクロ
マン 結晶溶媒：エタノール 収率：９３％ 融点：９４℃
【００６８】実施例６７：８−｛「３−［（シクロオク
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チ
オクロマン 結晶溶媒：エタノール 収率：９４％ 融点：９７℃ 実施例６８：８−｛｛３−［（アダマンチル）アミノ］
−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チオクロマン 結晶溶媒：シクロヘキサン 収率：８１℃ 融点：９２℃
【００６９】実施例６９：８−｛｛２−［Ｎ、Ｎ−ビス
−（４−フタルイミドブチル）アミノ］エチル｝オキ
シ｝チオクロマン 工程Ａ：２−［（チオクロマン−８−イル）オキシ］エ
チルアミン アルゴン下で、８−チオクロマノール２ｇ（１２．０３
ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｃｍ３中に溶解する。炭酸カ
リウム５ｇ（３６．０９ｍｍｏｌ）及び結晶量のヨー化
カリウムを添加する。次いで、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）５ｃｍ３中に溶解したクロロアセトニトリル
５．４５ｇ（７２．１８ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物
を６０℃に４時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発除去す
る。残存物をＨ２Ｏ中に取り、メチレンクトリドにより
抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。蒸発後に、生成物
をシリカカラム上で精製する。溶離液：メタノール／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２ｌ：９９。２−（チオクロマン−８−イル−
オキシ）アセトニトリル２．４４ｇが得られる（融点：
６６℃） ウルフ瓶中で、アルゴン下で、水素化リチウムアルミニ
ウム４８０ｍｇ（１２．６７ｍｍｏｌ）を無水エーテル
２０ｃｍ３中に懸濁させる。滴下ロートを使用して、無
水エーテル２０ｃｍ３中に溶解した上記のニトリル１ｇ
（４．８７ｍｍｏｌ）を滴加する。室温において５分間
維持した後、ウルフ瓶を氷浴中に入れ、アルミン酸塩が
沈殿するまで、氷片を使用して加水分解をゆっくりと実
施する。エーテル相を除去し、次いで、塩をエーテルに
より数回洗浄する。エーテル相を合わせる。これをＭｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、冷却しながら、溶媒を蒸
発除去する。標記化合物（無色の油状物）が得られ、そ
れ以上は精製を行わない。 収率：９３％
【００７０】工程Ｂ：８−｛｛２−［Ｎ、Ｎ−ビス−
（４−フタルイミドブチル）アミノ］エチル｝オキシ｝
チオクロマン アルゴン下で、工程Ａ中で得られるアミン２００ｍｇ
（９．５５×１０−４ｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモブチ
ル）フタルイミド６７０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）及び
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８５ｍｇ（１．
４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１３ｃｍ３中に溶解
する。混合物を１５分間還流し、次いで、溶媒を蒸発除
去する。残存物をＨ２Ｏ中に取り、メチレンクロリドに
より抽出する。蒸発の後に、生成物をシリカカラム上で
精製する。溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌ：１。
標記化合物（油状物）３４０ｍｇが得られ、アセトン中
で沈殿する。 収率：５８％ 融点：６６℃
【００７１】実施例７０：８−｛｛２−［Ｎ−（４−フ
タルイミドブチル）アミノ］エチル｝オキシ｝チオクロ
マン 工程Ａ：２−［（チオクロマン−８−イル）オキシ］エ
チルアミン 工程Ｂ：８−｛｛２−［Ｎ−（４−フタルイミドブチ
ル）アミノ］エチル｝オキシ｝チオクロマン アルゴン下で、工程Ａのアミン１ｇ（４．７８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド１．３５
ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２ｃｍ３
（１．４５ｇ；１４．３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）２０ｃｍ３中に溶解する。この混合
物を室温において２４時間維持する。溶媒を蒸発除去す
る。残存物をＨ２Ｏ中に取り、メチレンクロリドにより
抽出する。生成物をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。蒸発
後、生成物を、シリカカラム上で精製する。溶離液：酢
酸エチル／メタノール９：１。標記化合物が得られる
（茶色の固形物）。 再結晶溶媒：エタノール 収率：６０％ 融点：１７５℃
【００７２】実施例７１：８−｛｛３−［Ｎ−（５−メ
トキシ−ジヒドロ−［２Ｈ］−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］プロピル｝オキシ｝チ
オクロマン 融点（フラール酸塩）：７９℃ 結晶溶媒：シクロヘキサン 実施例７２：８−｛｛２−メトキシ−３−［（４−フェ
ニルブチル）アミノ］プロピル｝オキシ｝チオクロマン 融点（フマール酸塩）：１０６℃ 結晶溶媒：エタノール／アセトン
【００７３】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 増加する投与量（０．１〜０．２５〜０．５０〜０．７
５〜１ｇ／ｋｇ−１）の本発明の生成物を５匹のマウス
の群に経口投与（２０±２ｇ）した後、急性毒性を評価
した。これらの動物を、１日目の定期的な間隔を置い
て、また処理後の２週間の間毎日観察した。本発明の化
合物は、全く非毒性のようであった。１ｇ／ｋｇ−１投
与した後、死は認められなかった。その投与量の投与の
後、問題は認められなかった。
【００７４】実施例Ｂ：本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ
レセプターに対する親和性の測定 方法：本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａセロトニン作用性
レセプターのインビトロの親和性を、ラット由来の海馬
状隆起標本上で、（３Ｈ）８−ヒドロキシ−２−（Ｎ、
Ｎ−ジプロピルアミノ）テトラリン［または（３Ｈ）８
−ＯＨ−ＤＰＴＡ］、そのレセプターの選択的作用薬の
置換を測定することにより決定した。 結果：式（Ｉ）の化合物が、ナノモルのオーダーの親和
定数を有する５−ＨＴｌＡレセプターの非常に強力なリ
ガンドであることが証明させた。 実施例Ｃ：本発明の化合物のβ１、β２、Ｄ１、Ｄ２、
５−ＨＴ１Ｃ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２及び５−ＨＴ
３レセプターに対する親和性の測定
【００７５】方法：本発明の化合物のインビトロの親和
性を決定した： −β１アドレナリン作用性レセプターは、ラット由来の
前頭皮質組織標本において、ジヒドロアルプレノロール
の置換を測定することによる。 −β２アドレナリン作用性レセプターは、ラット由来の
肺実質組織標本において、ジヒドロアルプレノロールの
置換を測定することによる。 −Ｄ１ドーパミン作用性レセプターは、ラット由来の線
条標本におけるＳＣＨ２３３９０の置換を測定すること
による。 −Ｄ２ドーパミン作用性レセプターは、ラット由来の線
条標本におけるラクロプライドの置換を測定することに
よる。 −５−ＨＴ１Ｃセロトニン作用性レセプターは、ラット
由来の前頭皮質組織及び海馬上隆起標本上におけるＮ−
メチルメスレルジンの置換を測定することによる。 −５−ＨＴ１Ｄセロトニン作用性レセプターは、ラット
由来の皮質、線条及び淡蒼球標本における、５−ＯＨ−
トリプタミンの置換を測定することによる。 −５−ＨＴ２セロトニン作用性レセプターは、ラット由
来の前頭皮質標本におけるアミノ−ヨード−ケタンセリ
ンの置換を測定することによる。 −５−ＨＴ３セロトニン作用性レセプターは、ラット由
来の最後野標本におけるＢＲＬ４３６９４の置換を測定
することによる。
【００７６】結果：本発明のいくらかの化合物は、
β１、β２、Ｄ１、Ｄ２、５−ＨＴ１Ｃ、５−Ｈ
Ｔ１Ｄ、５−ＨＴ２及び５−ＨＴ３レセプターに対する
親和性を有しているが、それは、５−ＨＴ１Ａレセプタ
ーに対する親和性よりもかなり弱い。従って、本発明の
化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターの選択的リガンドで
ある。 実施例Ｄ：５−ＨＴ１Ａレセプターに対する本発明の化
合物の拮抗活性の評価 方法：本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａレセプターに対す
る拮抗活性を、０．１μＭ［８−ヒドロキシ−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン］（８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ）の不在下で、１０μＭのホルスコリンにより、試
験化合物の存在下で、アデニル化シクラーゼを刺激させ
ることにより評価した。本発明の生成物を、１０ｎＭ〜
１０μＭの範囲の濃度で試験した。
【００７７】結果：本発明の化合物は、ラットの海馬状
隆起において、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．１μＭ）によ
り刺激されたアデニル化シクラーゼの阻害を拮抗的方法
で（ＩＣ５０＜５０ｎＭ）妨害し、それは、５−ＨＴ
１Ａレセプターに対する強力な拮抗活性に反映する。
【００７８】実施例Ｅ：本発明の化合物の抗鬱活性の研
究 原理：一連の制御不可能な反対事象、それに続く回避作
業中の欠損により、動物中における誘導に存する「学習
放棄」モデルを使用して、生成物を研究する。 方法：１８０〜２００ｇの重量の雄のウィスターラット
を使用する。この動物を１０匹のグループにして、プラ
スチックス製の箱中の、動物ハウス内に、２１℃±１℃
の雰囲気温度において、水及び食糧には自由に近づける
ようにして維持する。その後これらの動物を小さい寸法
の箱中に単離し、６０の不可避の電気ショックを与え
る。（１分±１５秒毎に０．８ｍＡ）。対照ラットのグ
ループには、電気ショックを与えない。これらの動物が
回避（電気ショックを避けるために１の部屋から他の部
屋へ通過すること）を学習する能力を、４８時間後及び
３日間連続で評価する。学習期間中に、これらの動物
は、１５分間の間１分当り２回の試験を行う。回避の失
敗の数を各ラット毎に調べる。回避不可能なショックの
後６時間及びその後４日間、朝は学習期間前３０分及び
夜は１８．００〜１９．００の間にこの動物を処理する
（腹膜内投与；０．５ｃｍ３／１００ｇ）。試験生成物
を水中に溶解する。試験生成物を、０．２５ｍｇ／ｋｇ
／日の投与量で投与する。
【００７９】結果：試験により、本発明の生成物は回避
の失敗の数を著しく減少し、本発明の生成物が抗鬱薬型
の強力な活性を示すことが判明した。 実施例Ｆ：不安緩解作用の研究−所謂マウスの光／暗ケ
ージ試験 原理：所謂マウスの光／暗ケージ試験を使用する、本発
明の化合物の不安緩解効果の試験を提案する。
【００８０】方法：この試験は、クローリーら（１９８
１、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａ
ｖ．」により開発され、その後修正され、作用が確認さ
れている。同じ寸法の２つのＰＶＣケージ（２０×２０
×１４ｃｍ）を使用する。一方には１００Ｗランプ
（「冷」光）により明るく照し、他方は暗くする。この
２つのケージを、小さな不透明のトンネル（５×７ｃ
ｍ）により分離する。マウスを別個に照明のあるケージ
に導入し、最初にそれらが暗いケージに入るや否や、動
物が照明のあるケージ中で過ごした時間、それらが暗い
ケージ及び照明のあるケージの間を通過した回数を、コ
ンピューターに接続されたキーにより５分間記録する。
各試験のグループは、最低１５匹の動物から構成され
る。
【００８１】結果：本発明の特定の生成物の腹膜内投与
は、照明されたケージ中にマウスが過ごす時間及びマウ
スが暗いケージと照明されたケージの間を通過する回数
を同時に増加する。研究されたこれらの２つのパラメー
ターの著しい増加は、本発明の特定の生成物の著しい不
安緩解活性を示す。
【００８２】 実施例Ｇ：薬学的組成物 ８−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２− ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チオクロマン５ｍｇを含む錠剤 １０，０００の錠剤の処方： ８−｛｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン− １−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ｝チオクロマン ５０ｇ 小麦澱粉 ７５ｇ トウモロコシ澱粉 ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ 31/535 ＡＣＶ 31/535 ＡＣＶ 31/55 ＡＣＮ 31/55 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 413/12 ３３５ 413/12 ３３５ //(Ｃ０７Ｄ 409/12 221:00 335:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 211:00 335:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 263:00 335:00） (72)発明者 ベアトリス ギュアルディオラ − ル メトル フランス国ニュイリ − スュル − セーヌ，リュエドウアル ノルチエ ６ (72)発明者 ピエール ルナル フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ ド ゥ ヴィルニューヴ レタング 50 (72)発明者 ジェラル アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，ル ト デュ ペク，クロ デュ メスニル ９ (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニアル フランス国パリ，リュ ブランション 69 ビ (56)参考文献 特開 平３−7280（ＪＰ，Ａ）) 特開 昭46−4524（ＪＰ，Ａ) 欧州特許452204（ＥＰ，Ｂ) ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＡＲＤＩＯ ＶＡＳＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ ＯＧＹ，ＶＯＬ．16 ＮＯ．２（1990) Ｐ．338−346

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物、その純粋な形態
    または混合物の形態の光学異性体または薬学的に許容さ
    れ得る酸もしくは塩基との付加塩。 【化１】 ただし、上記式中、Ｒ1 は： 下記式（Ａ）で示される基、 【化２】 （式中、Ｒａは、水素原子または低級アルキル基であ
    り、ｐは１、２または３である）または式（Ｂ）で示さ
    れる基であり、 【化３】 上記式中、Ｒ2 は、 − −Ｒ′2 −（式中、Ｒ′2 は、基−（ＣＨ2)n −ま
    たは 【化４】 を示し、（上記式中、ｎは１〜６の整数を示し、Ｒ′2
    のアルキレン部分は非置換であるか、または低級アルキ
    ル、アリールまたはアリール−低級アルキルにより置換
    されている）、または、 − −（ＣＨ)p−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ2 −（式中、ｐは
    １、２または３であり、Ｒｂは、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アルールオキ
    シまたはアリール−低級アルコキシ基である）であり、 上記式中、Ｒ3 及びＲ4 は、同じであるか異なり、それ
    ぞれが他方から独立して、 − 水素原子、 − ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択
    される１またはそれ以上の基により置換されているかま
    たは非置換の低級アルキル基、 − それぞれ、ハロゲン、オキソ、低級アルキル及び低
    級アルコキシから選択される１またはそれ以上の基によ
    り、シクロアルキル部分が置換されているか非置換のシ
    クロアルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはジ
    （シクロアルキル）−低級アルキル基、 − ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選
    択される１またはそれ以上の基により置換されているか
    または非置換のアシル基、 − ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
    キシ及びトリフルオロメチルから選択される１またはそ
    れ以上の基により置換されているかまたは非置換のアダ
    マンチル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル及びアリール
    から選択される基、 − ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
    キシ及びトリフルオロメチルから選択される１またはそ
    れ以上の基により、アリール核が置換されているかまた
    は非置換のアリール−低級アルキル基、 − 基 【化５】 （式中、ｑは０または１〜４の整数を示し、Ｚは酸素原
    子または２つの水素原子を示し、 Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ他方から独立して、水素原
    子、低級アルキル基、アシル基またはハロゲン、ヒドロ
    キシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロ
    メチルから選択される１またはそれ以上の基により置換
    されているかまたは非置換のアリール基；またはハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びト
    リフルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基
    によりアリール核が置換されているかまたは非置換のア
    リール−低級アルキル基を示すか、または、Ｒ5 及びＲ
    6 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロ
    リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモ
    ルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、フタルイ
    ミド並びに７〜１２の環員を含むアザビシクロアルキ
    ル、アザスピロアルキル−低級アルキル基、６〜１２の
    環員を含みハロゲン、オキソ及び低級アルキルから選択
    される１またはそれ以上の基により置換されているかま
    たは非置換のアザスピロアルキル基から選択される非置
    換または置換複素環を形成する）、 − Ｒ2 が基−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −を示
    し、同時にＲ3 及びＲ4 が同一または異なって水素原
    子、アルキル基または低級シクロアルキル基を示さない
    ことを条件とするか； − または、Ｒ3 及びＲ4 は、それらが結合する窒素原
    子と一緒になって： ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チ
    オモルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、フタ
    ルイミド及び７〜１２の環員を含むアザビシクロアルキ
    ルから選択される置換複素環または非置換複素環を形成
    するが、 Ｒ′2 が基−（ＣＨ2)n −（式中、ｎは上記定義の通り
    である）を示す場合は、Ｒ3 及びＲ4 はそれらが結合す
    る窒素原子と一緒になって、１またはそれ以上のアルキ
    ルまたは低級アルコキシにより置換されているかまたは
    非置換のピペリジノ基を形成しないことを条件とする
    か； − または、Ｒ3 及びＲ4 は、それらが結合する窒素原
    子と一緒になって： ハロゲン、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシか
    ら選択される１またはそれ以上の基により置換されてい
    るかまたは非置換の６〜１２の環員を有するアザスピロ
    アルキル基を形成するが、 Ｒ2 が基−ＣＨ2 −ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ2 −を示す場合
    は、Ｒ3 及びＲ4 は、それらが結合する窒素原子と一緒
    になって、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及
    びトリフルオロメチルから選択される１またはそれ以上
    の基によりフェニル核が置換されているかまたは非置換
    のジフェニルメチル基が４位に置換されているピペラジ
    ン基を形成しないことを条件とし； 上記式中、特に断らない限り： 語句「複素環」に関する表現「置換された」は：複素環
    が、 − ハロゲン、 − ヒドロキシ、 − オキソ、 − 低級アルキル、 − 低級アルコキシ、 − 低級アルコキシカルボニル、 − 及び基−（ＣＨ2)n'−Ｅ、−ＣＯ−（ＣＨ2)n'−Ｅ
    及び−（ＣＨ2)n'−ＣＯ−Ｅ（式中、ｎ′は０または１
    〜４の整数を示し、Ｅはアリール、ベンズヒドリル、チ
    エニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、ピリミジニ
    ル、ピリジル、シクロアルキル及びジシクロアルキル−
    低級アルキルから選択される基を示し、基Ｅはハロゲ
    ン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
    シ及びトリフルオロメチルから選択される１またはそれ
    以上の基により置換されているかまたは非置換である） から選択される１またはそれ以上の基により置換されて
    いることを示し、 語句「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する
    環式基を示し、 語句「アシル」は、低級アルキルカルボニル、アリール
    カルボニルまたはアリール−低級アルキルカルボニル基
    を示し、 語句「アリール」は、フェニル及びナフチルから選択さ
    れる基を示し、 語句「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」は、１〜
    ６の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の基を示す。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 及びＲ4 が、それらが結合する窒素
    原子と一緒になって： − 低級アルキル、 − 低級アルコキシ、 − 低級アルコキシカルボニル、 − 及び基−（ＣＨ2)n'−Ｅ、−ＣＯ−（ＣＨ2)n'−Ｅ
    及び−（ＣＨ2)n'−ＣＯ−Ｅ（式中、ｎ′は０または１
    〜４の整数を示し、Ｅは、アリール、ベンズヒドリル、
    チエニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、ピリミジ
    ニル、ピリジル、シクロアルキル及びジシクロアルキル
    −低級アルキルから選択される基を示し、基Ｅは、ハロ
    ゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
    キシ及びトリフルオロメチルから選択される１またはそ
    れ以上の基により置換されているかまたは非置換であ
    る）から選択される基により４位において置換されてい
    るかまたは非置換のピペラジン基を形成する、請求項１
    に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る酸
    もしくは塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ′2 が、基−（ＣＨ2)n −または−
    （ＣＨ2)n −ＣＯ−（式中、ｎは１〜６の整数を示し、
    Ｒ′2 のアルキレン部分は、低級アルキル、アリールま
    たはアリール−低級アルキル基により置換されているこ
    とができる）を示す、請求項１に記載の化合物またはそ
    れらの薬学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加
    塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が、基−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
    Ｈ2 −を示す、請求項１に記載の化合物、それらの純粋
    な形態または混合物形態の光学異性体またはそれらの薬
    学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加塩。
  5. 【請求項５】 ８−｛｛３−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）ピペラジン−１−イル〕−２−ヒドロキシプロピ
    ル｝オキシ｝チオクロマンである、請求項１に記載の化
    合物、その光学異性体またはその薬学的に許容され得る
    酸との付加塩。
  6. 【請求項６】 ８−｛｛４−〔４−（２−メトキシフェ
    ニル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝オキシ｝チオク
    ロマンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学
    的に許容され得る酸との付加塩。
  7. 【請求項７】 ８−｛｛４−〔４−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝オキ
    シ｝チオクロマンである、請求項１に記載の化合物また
    はその薬学的に許容され得る酸との付加塩。
  8. 【請求項８】 ８−｛｛３−｛Ｎ，Ｎ−ジ−〔４−
    （７，９−ジオキソ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
    −８−イル）−ブト−１−イル〕アミノ｝−２−ヒドロ
    キシプロピル｝オキシ｝チオクロマンである、請求項１
    に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許
    容され得る酸との付加塩。
  9. 【請求項９】 ８−｛〔（２−オキソ−３−tert−ブチ
    ルオキサゾリジン−５−イル）メチル〕オキシ｝チオク
    ロマンである、請求項１に記載の化合物、その光学異性
    体またはその薬学的に許容され得る酸との付加塩。
  10. 【請求項１０】 ８−｛〔４−（７，９−ジオキソ−８
    −アザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル）ブチル〕オ
    キシ｝チオクロマンである、請求項１に記載の化合物ま
    たはその薬学的に許容され得る酸との付加塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ま
    たはその塩の製造方法であって、式（II）： 【化６】 のチオクロマノールを： − 式（IIａ）： Ｘ1 −Ｒ′2 −Ｙ′1 （IIａ） （式中、Ｒ′2 は請求項１における定義の通りであり、
    Ｘ1 は、ハロゲン原子を示し、Ｙ′1 は、ハロゲン原子
    を示すか、またはＲ′2 がカルボニル官能基を含む場合
    は（Ｃ1 〜Ｃ4)−アルコキシ基もしくはヒドロキシ基で
    ある）のジハロゲン化化合物と反応させて、 式（IIｂ）： 【化７】 （式中、Ｒ′2 及びＹ′1 は上記定義の通りである）の
    化合物を得て、Ｙ′1 が（Ｃ1 〜Ｃ4)−アルコキシ基を
    示す場合にはエステル官能基を加水分解した後に、式
    （IIｃ）： 【化８】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１における定義の通りで
    ある）のアミンと反応させて、 式（Ｉ1)： 【化９】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ3 及びＲ4 で上記定義の通りであ
    る）の化合物を得るか； − または、式（II）の化合物を式（IIｂ）または（II
    ｄ′）： 【化１１】 （式中、Ｘ2 は、ハロゲン原子を示し、ｐは式（Ｉ）に
    おける定義の通りである）の化合物と反応させて、式
    （IIｄ′）の試薬を使用した場合は過酸による処理の後
    に、式（IIｅ）： 【化１２】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の化合物を得て、
    この式（IIｅ）の化合物を： 式（IIｃ）： 【化１３】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は上記定義の通りである）のアミ
    ンと反応させて、式（Ｉ2)： 【化１４】 （式中、ｐ、Ｒ3 及びＲ4 は上記定義の通りである）の
    化合物を得、 − この式（Ｉ2)の化合物を、基Ｒ3 及びＲ4 が結合す
    る窒素原子に対してβ−位置に存在するヒドロキシ基
    を、式（IIｆ）： Ｘ3 −Ｒβ （IIｆ） （式中、Ｘ3 は、ハロゲン原子を示し、Ｒβは、低級ア
    ルキル、低級アルキルカルボニル、アリールまたはアリ
    ール−低級アルキル基を示し、語句「低級アルキル」及
    び「アリール」は、請求項１において定義した通りであ
    る）の化合物との反応により置換し、式（Ｉ3)： 【化１６】 （式中、ｐ、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲβは上記定義の通りであ
    る）の生成物を得るか； − または、式（IIｅ）の化合物をアジ化ナトリウムと
    反応させて、式（IIｇ）： 【化１８】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の化合物を得て、
    その化合物を、エタノール及びリンドラー触媒と反応さ
    せて、式（Ｉ4)： 【化１９】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の第１アミンを
    得、 この式（Ｉ4)の化合物をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
    ゾールと反応させて、式（Ｉ5): 【化２１】 （式中、ｐは上記定義の通りである）の化合物を得、 − 適当な場合には、式（IIｈ）： Ｒａ′−Ｘ4 （IIｈ） （式中、Ｒａ′は低級アルキル基であり、Ｘ4 はハロゲ
    ン原子である）のハロ−低級アルキル化合物により、式
    （Ｉ5)の化合物をアルキル化して、式（Ｉ6)： 【化２３】 （式中、ｐ及びＲａ′は上記定義の通りである）の化合
    物を得ることを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ7)及び（Ｉ7 ′）： 【化２５】 （式中、Ｒ2 は、請求項１における定義の通りであり、
    Ｒ7 は： − ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択
    される１またはそれ以上の基により置換されているかま
    たは非置換の低級アルキル基、 − それぞれが、ハロゲン、オキソ、低級アルキル及び
    低級アルコキシから選択される１またはそれ以上の基に
    より、シクロアルキル部分が置換されているかまたは非
    置換のシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル
    またはジ（シクロアルキル）−低級アルキル、 − ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選
    択される１またはそれ以上の基により置換されているか
    または非置換のアシル基、 − ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリ
    フルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基に
    より置換されているかまたは非置換のアダマンチル、ベ
    ンゾピラニル、ベンゾフリル及びアリールから選択され
    る基、 − ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリ
    フルオロメチルから選択される１またはそれ以上の基に
    よりアリール核が置換されているかまたは非置換のアリ
    ール−低級アルキル基、 − または基 【化２６】 （式中、ｑは０または１〜４の整数であり、Ｚは、酸素
    原子または２つの水素原子を示し、Ｒ5 及びＲ6 は、請
    求項１において定義した通りである）を示し、語句「低
    級アルキル」、「低級アルコキシ」、「シクロアルキ
    ル」、「アシル」及び「アリール」は、請求項１におけ
    る定義の通りである）の化合物の製造方法であって、 式（Ｉ8)： 【化２７】 （式中、Ｒ2 は、上記定義の通りである）の化合物を、
    式（IIｉ）： Ｘ5 −Ｒ7 （IIｉ） （式中、Ｒ7 は上記定義の通りであり、Ｘ5 はハロゲン
    原子を示す）のハロゲン化化合物と反応させて、上記定
    義の式（Ｉ7)または（Ｉ7 ′）の化合物を得ることを特
    徴とする請求項１１の方法。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ1)： 【化２８】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ3 及びＲ4 は、請求項１における定
    義の通りである）の化合物の製造方法であって、 式（II）： 【化３０】 のチオクロマノールを、式（IIｊ）： 【化３１】 （式中、Ｒ′2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記定義の通りであ
    り、Ｘ6 は、ハロゲン原子を示す）のハロアルキルアミ
    ンと反応させて、上記定義の式（Ｉ1)の化合物を得るこ
    とを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ6)の化合物の製造方法であっ
    て、 【化３２】 （式中、ｐは請求項１における定義の通りであり、Ｒ
    ａ′は低級アルキル基を示す）式（IIｋ）： 【化３３】 （式中、ｐ及びＲａ′は、上記定義の通りである）の化
    合物を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させ
    て、上記定義の式（Ｉ6)の化合物を得ることを特徴とす
    る方法。
  15. 【請求項１５】 １またはそれ以上の薬学的に許容され
    得る賦形剤または担体と組合された、請求項１の少なく
    とも１の化合物または薬学的に許容され得る酸もしくは
    塩基との付加塩を活性成分として含む中枢神経系障害の
    治療用医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 抑鬱の治療に用いられる請求項１５の
    医薬組成物。
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