JPH05239037A - セロトニン神経系関連疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁ は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂ は置換基Ｒ₃ を有していてもよいフェニ
ル基をそれぞれ示す。ただし、置換基Ｒ₃ はハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、ま
たは低級アルコキシル基を示す）で表される１−置換ア
ルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘
導体またはその無毒性塩を有効成分とするセロトニン神
経系関連疾患治療剤。 【効果】 本発明の化合物〔Ｉ〕およびその塩酸塩は、
セレトニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗不安
薬、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙
酔い剤、抗めまい剤等含む）等として有用である。また
アドレナリンα₁リセプターに対する親和性が強いもの
と弱いものがあり、原因および治療対象の症状により、
適宜の化合物を選択し得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１−置換アルキル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体を有効
成分とする抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗
動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等のセ
ロトニン神経系関連疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗
動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）として
有用なことが知られており、これらの化合物について既
に多くの報告がなされている（日本臨床４７巻、１９８
９年増刊号、第１２４１−１２８頁； J.P. Feighnev,
W.F. Boyer, Psychopathology, 22, 21(1989)； P.R.S
axena, C.M. Villalon,TiPS, 11,95(1990), N. Matsuki
et al., Jpn. J. Pharmacol.Suppl., 58, 313 (1992)
等）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、既存の化合物
に比べ、より優れた上記の薬理作用を有する化合物を更
に広く検索、見出し、これを提供することが望まれてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について検討していた
ところ、下記式〔１〕で表される１−置換アルキルキノ
キサリン誘導体が優れたセロトニン１Ａリセプター親和
性を有することを見出し本発明を完成した。即ち、本発
明の目的は、次の一般式〔１〕

【０００５】

【化２】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁ は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂ は１またはそれ以上のハロゲン原子、低
級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基もしくは低
級アルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基を
示す）で表される１−置換アルキル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリン誘導体またはその無毒性塩を
有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供
するものである。

【０００６】本発明においてセロトニン神経系関連疾患
とは、セロトニン１Ａリセプターに高い親和性を有する
薬剤によって治療される疾患を意味し、セロトニン神経
系関連疾患治療剤としては、例えば、抗不安剤、抗うつ
剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗
めまい剤等を含む）等が例示される。

【０００７】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
の有効成分である１−置換アルキル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノキサリン誘導体〔１〕は、既に特開昭
６４−５０８６８号に開示された化合物またはそれに類
する化合物である。しかし、上記の公開公報には、本物
質が交感神経の受容体遮断作用を示すものとの開示はあ
るものの、本物質が優れたセロトニン１Ａリセプター親
和性を有することについては、全く開示、示唆さえされ
ていない。

【０００８】本発明に用いられる１−置換アルキル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体におい
て、〔１〕式中のｎは２〜４の整数であるが、このうち
３または４であることが好ましい。また、同式中、Ｒ₁
は水素原子またはメチル基であるが、水素原子である方
が一般にセロトニン１Ａリセプターに強い親和性を示
す。一方、生体内における移動に関し、メチル基である
方が逆に好ましい結果を与えることもある。更に、同式
中、基Ｒ₂ において、フェニル基に対する置換基の位置
および置換基の数は特に限定されない。フェニル基に対
する置換基が複数存在する場合、これらは同一であって
も、また、異なっていてもよい。この置換基のうち、低
級アルキル基の例としては、炭素数１〜５のアルキル
基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等が、ま
た、ハロゲン置換低級アルキル基としては、１〜３個の
ハロゲン原子で置換されたメチル基が挙げられ、これら
のうち特に好ましいものとしては、メチル基およびトリ
ハロゲン化メチル基が挙げられる。更にまた、低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜５のアルコキシ基、例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げら
れる。本発明化合物〔１〕は、例えば次の一般式〔２〕

【０００９】

【化３】 （式中、ｎおよびＲ₁ は前記と同じ意味を示し、Ｘは脱
離基を示す）で表される化合物と一般式〔３〕

【００１０】

【化４】 （式中、Ｒ₂は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物を、不活性溶媒中にて反応させることにより製造され
る。

【００１１】前記の一般式〔２〕で表される化合物（以
下、化合物〔２〕という）は、特開昭６４−５０８６８
号に記載された公知化合物または当該記載に準じて容易
に調製される化合物である。化合物〔２〕中、Ｘは脱離
基を示すが、この脱離基とは、化合物〔３〕との反応性
を高め、脱離しうる基を意味し、例えばフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子や、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルまたはア
リールスルホニルオキシ基等が例示される。

【００１２】また、一般式〔３〕で表される化合物（以
下、化合物〔３〕という）は、市販されており、例え
ば、アルドリッチ社、東京化成社等より入手可能であ
る。

【００１３】化合物〔２〕と〔３〕との反応に用いられ
る不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒で
あれば特に限定されず使用されるが、好ましいものとし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げら
れる。この反応においては、脱酸剤を存在させることが
好ましく、脱酸剤としては無機または有機の塩基が挙げ
られ、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリまた
はアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化
物、またはトリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミ
ン等が例示される。

【００１４】上記反応において、化合物〔２〕と化合物
〔３〕は基本的には当量反応せしめればよいが、通常は
化合物〔３〕を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜
２．０当量用いるとよい。また、脱酸剤は、通常化合物
〔３〕と当量を用いることが好ましい。上記反応は、室
温でも進行しうるが、通常は加熱条件、例えば、溶媒還
流条件下にて行うことが好ましい。反応時間は、化合物
の組合せや反応温度等により適宜選択し、十分反応が進
行したことを確認して終了すればよいが、通常１時間か
ら数日が例示される。溶媒量は適宜の量を選択すればよ
いが、化合物〔２〕の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００１５】本発明で用いる１−置換アルキル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体〔１〕は、
必要に応じて、上述の方法により得られる反応液から精
製し、取得しても、また精製しなくともよいが、例え
ば、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラ
フィーなどの公知の精製方法により精製することが好ま
しい。

【００１６】また、化合物〔１〕は、必要に応じて、そ
の医薬上許容される非毒性塩とすることができる。この
ような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩などが挙げられる。

【００１７】これらの塩は、公知の遊離塩基から塩を得
る方法により化合物〔１〕から製造することができる。
例えば、化合物〔１〕に当量の塩酸／メタノール溶液を
加え塩酸塩を析出させ、これを回収することにより調製
される。化合物〔１〕の塩が析出し難い場合には、これ
にジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。

【００１８】斯くして得られた化合物〔１〕およびそれ
らの塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプターに高
い親和性を有し、さらに動物実験によって抗不安作用等
のセロトニン神経系が関与する疾患に作用を有すること
が確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治療剤と
なしうるものであるが、このような治療剤を調製するに
は、化合物〔１〕またはそれらの塩と薬学的に許容され
る医薬担体とを組み合わせ、公知方法により製剤化すれ
ば良い。

【００１９】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すれば良く、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によって異なるが、一般には成人１日
あたり、化合物〔１〕として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／
ｋｇ程度とすれば良い。

【００２０】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げら
れるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた薬
学的に許容される各種医薬担体等を用いることができ
る。

【００２１】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製に当たっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒド
ロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性
促進剤、矯味剤等を用いることができる。また、本発明
の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤
としても使用することができる。

【００２２】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。さらに必要に応じ、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加え
てもよい。

【００２３】

【作用】次に、本発明化合物について、その薬理作用を
検討した結果を示す。 １. セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００２４】（Ｂ） ³Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（ ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法 上記で調製したラット海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白質）と ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引ろ
過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着し
た放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００２５】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００２６】

【数１】 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線型最小２乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ₅₀値（５０％結合阻害する濃度）を求
めた。Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【００２７】

【数２】 〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０.２ｎ
Ｍ） Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ） ＩＣ₅₀；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。 −測定結果−

【００２８】

【表１】

【００２９】＊参考 １： １−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−１，２−ジヒロ−２−オキソキノキサリン（後記参考
合成例１により製造） ＊＊参考 ２： １−〔４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−１，２−ジヒロ−２−オキソキノキサリン（後記参考
合成例２により製造）

【００３０】２. 動物実験（抗うつ作用評価） −実験方法− ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用い、水車式強制水泳
法により測定した（参考文献；European Journal of Ph
armacology 83,(1982),171-173）。即ち、槽の水面に
回転可能な水車が出ており、マウスが溺れないように水
車に上がろうとしても、水車が回転して登れない構成の
実験装置を用い、この実験装置の水車をマウスが回転さ
せる数を測定した。試験の前日に、マウスをこの実験装
置に投じ、水車回転数の著しく低いまたは高い個体は除
いた。なお、一群を６匹として実験を行った。評価対象
の化合物は、化合物〔１〕の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）
を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、腹腔内投与の場合
には試験の３０分前に投与し、経口投与の場合には試験
の６０分前に投与した。 −結果−

【００３１】

【表２】 この実験の結果、本発明化合物が抗うつ作用を有するこ
とが確認された。

【００３２】３. 動物実験（抗不安作用評価） −実験方法− ウイスター（ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット一群６匹を用
い、ウオーター・リック・テスト（ｗａｔｅｒ ｌｉｃ
ｋ ｔｅｓｔ）（参考文献；Psychopharmacology 104,
432-438,(1991))を行った。即ち、金属製の給水チュー
ブが装着されてるボーゲル（ｖｏｇｅｌ）型実験装置で
あって、その床面はステンレススチール製のグリットで
出来ていて、金属製の給水チューブとグリットの間が電
気刺激装置に通じており、金属製の給水チューブから水
を飲むと、直流通電をすることにより罰刺激を与えられ
る構成の実験装置を用いた。この実験装置に２４時間絶
水させたラットを入れ、１０分間当たりの罰刺激回数を
測定した。なお、使用するラットは、予めこの試験を行
い、その回数に差のないように群分けした。評価対象の
試験化合物は、その塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）を、０．
５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ
−Ｎａ）に懸濁して使用し、試験の３０分前に腹腔内投
与した。 −結果−

【００３３】

【表３】 この実験の結果、本目的化合物が抗不安作用を有するこ
とが確認された。

【００３４】４．動物実験（抗嘔吐作用評価） （１）実験方法 実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている（生体の科学、４２、５３８（１９
９０））。スンクスは単純な加速度刺激を加えられる
と、人での乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈
し、最終的に嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン等
の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られてい
る。従って、この嘔吐を抑えることができれば、制吐剤
として有用であり、また抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗
めまい剤としても有用である。スンクスに被検化合物を
腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈｚ
の加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。 （２）測定結果 スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は次の
通りである。

【００３５】

【表４】 上記の測定結果によれば、生理食塩水投与群は１００％
動揺病を呈し、刺激開始後５分以内に嘔吐を引き起こし
た。ところが、本発明化合物（Ｉ）を投与すると、嘔吐
の発現は抑制されることにより本発明化合物（Ｉ）は、
制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含
む）として有用である。

【００３６】５. アドレナリンα₁ リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下で大脳皮質
を分離した。摘出した大脳皮質は、−８０℃で一昼夜以
上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっくりと解
凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加
えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠
心分離（４８０００ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩
衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で再懸濁
して、アドレナリンα₁ リセプターの膜標品とした。

【００３７】（Ｂ） ³Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法 上記で調製したα₁ リセプターの膜標品と、 ³Ｈ−プラ
ゾシン（ニューイングンド・ニュークレア社製）（最終
濃度０．２ｎＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．０
０５％）とを全量１ｍｌとし、２５℃で３０分間インキ
ュベートした。次いで、反応液をガラス繊維濾紙（Ｗｈ
ａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）で吸引ろ過し、濾紙を５０ｍＭ
トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）４ｍｌで３回洗浄
し、バイヤル瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能
を測定して得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。
上記組成にさらにプラゾシン（最終濃度０．１μＭ）加
えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量
（ＮＢ）とした。プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各
化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得
た。

【００３８】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００３９】

【数３】 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線型最小２乗法にて曲線を引
き、ＩＣ₅₀値（５０％結合阻害する濃度）を求めた。

【００４０】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【数４】 〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０.２ｎ
Ｍ） Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃度（０．１３３ｎＭ） ＩＣ₅₀；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。 −結果−

【００４１】

【表５】

【００４２】なお、いずれの化合物〔１〕もマウス３匹
に５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与で死亡例を認めず、安全性
の高いことが確認された。

【００４３】

【発明の効果】上記の結果の通り、本発明の化合物
〔１〕（塩酸塩）は、セレトニン１Ａ受容体に対し強い
親和性を示し、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤
（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等
として有用である。またアドレナリンα₁ リセプターに
対する親和性が強いものと弱いものがあり、原因および
治療対象の症状により、適宜の化合物を選択し得ること
ができる。

【００４４】

【実施例】次に、本発明の目的化合物〔１〕およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および
製造例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。なお、本
発明の目的化合物〔１〕およびその塩酸塩の代表例を実
施例１から３に記載し、その他の化合物の製造例を実施
例４にまとめた。

【００４５】製造例 １ １−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリンの製造：２−ヒドロキシキノキサ
リン７．３０ｇ（５０ｍＭ，アルドリッチ社製）を５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとｔ−ブタノール１５
０ｍｌの混合液に溶解し、エチレンクロロヒドリン１
６．８ｍｌ（０．２５Ｍ）を加え、６０℃にて４時間加
熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗した。このクロロホルム溶
液を芒硝にて乾燥した後、減圧にて濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、３００ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００〜２００：１）で精製して、Ｒ
ｆ＝０.３付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１）のフラクションを採取
して、表題の化合物を得た。

【００４６】収量７．１３ｇ（７５．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃）； 2.25(1H,t,J=5), 4.0-4.2(2H,
m), 4.49(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.33(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 191, 154, 136

【００４７】製造例 ２ １−（３−クロロプロポキシ）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリンの製造：２−ヒドロキシキノキサ
リン７．３０ｇ（５０ｍＭ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５０ｍｌとｔ−ブタノール１５０ｍｌの混合液に溶
解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン２４．７ｍｌ
（２５０ｍＭ東京化成社製）を加え、６０℃にて９時間
加熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
をクロロホルムに溶解し、水洗した。このクロロホルム
溶液を芒硝にて乾燥した後、減圧にて濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；
ワコーゲルＣ２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１）を行ない、Ｒｆ＝０．８
４〜０．８８の付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；ク
ロロホム：メタノール＝２０：１）のフラクションを採
取し、表題化合物を得た。 収量６．６８ｇ（６０．０％）

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃）；2.2-2.4(2H,m), 3.
70(2H,t,J=6), 4.43(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.34(1
H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 225, 223, 187, 154

【００４９】実施例 １ １−［２−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝エチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号０８９）の製造：製造例１で得ら
れた１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノキサリン０．９５ｇ（５．０ｍＭ）
を、塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０．７０ｍｌ（５．０ｍＭ）を加え、メタンスルホニル
クロライド０．３９ｍｌ（５．０ｍＭ）を滴下し、一夜
撹拌した。減圧濃縮した。これをベンゼン２５ｍｌに溶
解した。これに、２−メチルフェニルピペラジン１．７
６ｇ（１０ｍＭ）およびトリエチルアミン１．４ｍｌ
（１０ｍＭ）を加え、２３時間加熱還流した。反応後ク
ロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層
はさらにクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を
合わせ、芒硝にて乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２００：１）で精製して表題化合物を得た。

【００５０】実施例 ２ １−［２−｛４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝エチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号０９０）の製造：製造例１で得ら
れた１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノキサリン０．９５ｇ（５.０ｍＭ）
を、塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下で、塩化チ
オニル０．４２ｍｌを滴下し、一夜撹拌した。減圧濃縮
して、粗製の１−（２−クロロエチル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノキサリンを得た。次いで、この１
−（２−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノキサリンをベンゼン２５ｍｌに溶解し、２−メチ
ルフェニルピペラジン１．６ｇ（１０ｍＭ）、トリエチ
ルアミン１．４ｍｌ（１０ｍＭ）を加え、２３時加熱還
流した。反応後クロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶
液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。
クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥し、減圧にて濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表
題化合物を得た。

【００５１】実施例 ３ １−［３−｛４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝プロピル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
ノキサリン（化合物番号１００）の製造：製造例２で得
られた１−（３−クロロプロピル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノキサリン１．１３ｇ（５．０ｍＭ）
を、アセトニトリル２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム
１．９２ｇ（７．５ｍＭ）と２−メトキシフェニルピペ
ラン０．９６ｇ（５ｍＭ）とを加え、２２時間加熱還流
した。反応後、クロロホムを加え、炭酸カリウム水溶液
で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。ク
ロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥し、減圧にて濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表題
化合物を得た。

【００５２】実施例 ４ 実施例１〜３のいずれかと同様にして表６〜８に示す化
合物を得た。このものの物性は表９〜表１４の通りであ
った。なお、同表中には実施例１〜３で得た化合物の物
性（遊離塩基）もあわせて示した。

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】

【表８】

【００５６】

【表９】

【００５７】

【表１０】

【００５８】

【表１１】

【００５９】

【表１２】

【００６０】

【表１３】

【００６１】

【表１４】

【００６２】なお、上記各実施例に含まれる化合物の化
合物名およびその化合物番号は以下の通りである。

【００６３】１−〔２−｛４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリン（化合物番号０６９）．１−〔２
−｛４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝
エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号０７０）．１−〔２−｛４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号０７
１）．１−〔２−｛４−（３−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノキサリン（化合物番号０７２）．１−〔２−
｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝
エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号０７３）.１−〔２−｛４−（４−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１, ２−ジ
ヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物
番号０７８）.１−〔２−｛４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０
８１）．

【００６４】１−｛２−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）エチル｝−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号０９３）．１−〔２−
｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝エ
チル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号１５７）．１−｛２−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）エチル｝−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノキサリン（化合物番号０６８）．１−〔２−
｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル｝
エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号０７４）.１−〔２−｛４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号０７
５）．１−〔２−｛４−（２−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチ
ル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０７９）．１
−〔２−｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号０８０）．

【００６５】１−〔２−｛４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０
８２）．１−〔２−｛４−（３−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−
メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０８
４）．１−〔２−｛４−（３−メチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノキサリン（化合物番号０８９）．１−〔２−｛４
−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝エチ
ル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化
合物番号０９０）．

【００６６】１−〔２−｛４−（２−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０
９４）．１−〔２−｛４−（４−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−
メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０９
５）．１−〔２−｛４−（２−メチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチ
ル−２−オキソキノキサリン（化合物番号０９６）．１
−〔２−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号１０９）．１−〔２−
｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
ノキサリン（化合物番号２２６）．

【００６７】１−〔２−｛４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合
物番号２２９）．１−〔２−｛４−（２，３−ジメチル
フェニル）−１−ピペラジニル｝エチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号２６２）．
１−〔２−｛４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝エチル−１，２−ジヒドロ−３−メチル
−２−オキソキノキサリン（化合物番号２７５）．１−
〔３−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号１００）．１−〔３−｛４−（３
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物
番号１０１）．

【００６８】１−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）プロピル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号１１０）．１−〔３−｛４−（４
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物
番号１１１）．１−〔３−｛４−（２−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号１１２）．１
−〔３−｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号１１３）．１−〔３−｛４−（４
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番
号１１４）．１−〔３−｛４−（２−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号１１５）．１
−〔３−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラ
ジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
ノキサリン（化合物番号１１６）．

【００６９】１−〔３−｛４−（２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリン（化合物番号１１７）．１−
〔３−｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号１２４）．１−〔３−
｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝
プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキ
ソキノキサリン（化合物番号１２５）．１−〔３−｛４
−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝プロ
ピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキ
ノキサリン（化合物番号１２６）．

【００７０】１−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）プロピル｝−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
−オキソキノキサリン（化合物番号１４７）．１−〔３
−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝
プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキ
ソキノキサリン（化合物番号１５９）．１−〔３−｛４
−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピ
ル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号１６０）．１−〔３−｛４−（２
−メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリ
ン（化合物番号１６１）．１−〔３−｛４−（３−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２
−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化
合物番号１６２）．

【００７１】１−〔３−｛４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２
−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化
物番号１７２）．１−〔３−｛４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番
号１６３）．１−〔３−｛４−（３−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリン（化合物番号１７３）．１−
〔３−｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
−オキソキノキサリン（化合物番号１８６）．１−〔３
−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号１８７）．

【００７２】１−〔３−｛４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
ロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号
１８８）．１−〔３−｛４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号２７７）１−
〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ
サリン（化合物番号１２８）．１−〔４−｛４−（３−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番
号１２９）．１−〔４−｛４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリン（化合物番号１３７）．１−〔４
−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オ
キソキノキサリン（化合物番号１３８）．

【００７３】１−〔４−｛４−（３−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１
３９）．１−〔４−｛４−（３−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メ
チル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１４０）．
１−｛４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチ
ル｝−１，２−ジヒドロ２−オキソキノキサリン（化合
物番号１４８）．１−｛４−（４−フェニル−１−ピペ
ラジニル）ブチル｝−１，２−ジヒドロ３−メチル−２
−オキソキノキサリン（化合物番号１５１）．１−〔４
−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝
ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ
キノキサリン（化合物番号１６７）．

【００７４】１−〔４−｛４−（４−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３
−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１６
８）．１−〔４−｛４−（２−メチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチ
ル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１６９）．１
−〔４−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号１７０）．１−〔４−
｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブ
チル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号１７４）．１−〔４−｛４−（２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号１７
５）．１−〔４−｛４−（３−メチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノキサリン（化合物番号１７６）．１−〔４−｛４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ
サリン（化合物番号１７７）．

【００７５】１−〔４−｛４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−
ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合
番号１７８）．１−〔４−｛４−（２−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１
７９）．１−〔４−｛４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−
メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１８
０）．１−〔４−｛４−（２−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソキノキサリン（化合物番号１８２）．１−〔４−
｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝
ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号１８３）．１−〔４−｛４−（４−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号１８
４）．１−〔４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メ
チル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１８９）．
１−〔４−｛４−（２,３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
キノキサリン（化合物番号２８０）．１−〔４−｛４−
（２,３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブ
チル−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号２８１）．

【００７６】参考合成例 １ １−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンの製造：
２−ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍ ｍｏ
ｌ）を５Ｎ水酸化ナトウム水溶液５０ｍｌとｔ−ブタノ
ール１５０ｍｌの混合液に溶解し、１−ブロモ−４−ク
ロロブタン１５．５ｍｌ（１３５ｍ ｍｏｌ）を加え、
６０℃にて４時間、加熱撹拌した。この反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し
た。このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
００：１）にて精製し、Ｒｆ＝０．８５の付近（シリカ
ゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）のフラクションから、１−（４−クロロブチ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンを得
た。 収量８．０３ｇ（６７．９％）

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃）； 1.8-2.1(4H,m),
3.63(2H,t,J=6), 4.30(2H,t,J=6), 7.3-8.0(4H,m), 8.3
1 (1H,s) Ｍａｓｓ(EI)； 238, 236, 201, 146

【００７８】この１−（４−クロロブチル）−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノキサリン１．１９ｇ（５．０
ｍ ｍｏｌ）を、ベンゼン２５ｍｌに溶解し、これにメ
チルピペラジン（東京化成社製）１．００ｇ（１０．０
ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４ｍｌ（１
０．０ｍ ｍｏｌ）を加え、１２０時間加熱還流した。
反応液にクロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で
洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して参
考１の化合物１．０１ｇを得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃）； 1.6-1.9(4H,m),
2.29(3H,s), 2.4-2.6(10H,m),4.2-4.4(2H,m), 7.3-7.9
(4H,m), 8.30(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 301, 154 なお、参考１の化合物の塩酸塩は、上記化合物を５Ｎ塩
酸−メタノール溶液に溶解し、これにエーテルを加えて
結晶を析出させて得た。

【００８０】参考合成例 ２ １−〔４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンの製造：
参考合成例１のメチルピペラジンの代わりにエチルピペ
ラジン（東京化成社製）１．１４ｇ（１０．０ｍ ｍｏ
ｌ）を用い、同様の処理を行って参考２の化合物０．７
８ｇを得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃）；1.01(3H,t,J=7),
1.6-1.9(4H,m), 2.4-2.7(12H,m),4.28(2H,t,J=7), 7.3-
8.0(4H,m), 8.30(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 315, 201 なお、参考２の化合物の塩酸塩は、上記化合物を５Ｎ塩
酸−メタノール溶液に溶解し、これにエーテルを加えて
結晶を析出させて得た。

【００８２】製剤例 １ カプセル剤：下記の成分を１号カプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。 化合物１１０（２塩酸塩） ２０ｍｇ ラクトース ９０ｍｇ 微結晶セルロース ７０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ───────────────────────── 計 １９０ｍｇ

【００８３】製剤例 ２ 錠剤：下記の成分を常法により錠剤化し、錠剤を得た。 化合物１１０（２塩酸塩） ２５ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ 結晶セルロース ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ───────────────────────── 計 ２００ｍｇ

【００８４】製剤例 ３ 注射剤：化合物１１０（２塩酸塩）１ｇを注射用蒸留水
５０ｍｌに溶解し、０.２２μｍ以下のフィルターを通
した後、バイアルに５００μｌずつ分注し、凍結乾燥し
て注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 望月 大介 静岡県田方郡大仁町三福632番地の１ 旭 化成工業株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁ は水素原子またはメ
   チル基を、Ｒ₂ は１またはそれ以上のハロゲン原子、低
   級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基もしくは低
   級アルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基を
   示す）で表される１−置換アルキル−２−オキソ−１，
   ２−ジヒドロキノキサリン誘導体またはその無毒性塩を
   有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤。
2. 【請求項２】 一般式〔１〕中、ｎが３または４である
   請求項１記載の治療剤。
3. 【請求項３】 一般式〔１〕中、Ｒ₁ が水素原子である
   請求項１記載の治療剤。
4. 【請求項４】 一般式〔１〕中、Ｒ₁ がメチル基である
   請求項１記載の治療剤。
5. 【請求項５】 １−置換アルキル−２−オキソ−１，２
   −ジヒドロキノキサリン誘導体またはその無毒性塩が、
   １−〔２−｛４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
   ジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
   キサリン、１−〔２−｛４−（４−クロロフェニル）−
   １−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−
   オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−（２−メトキシ
   フェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジ
   ヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−
   （３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝エチ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１
   −〔２−｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
   ジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
   キサリン、１−〔２−｛４−（４−クロロフェニル）−
   １−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−
   メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−
   （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝エチ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
   キサリン、１−｛２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
   ル）エチル｝−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オ
   キソキノキサリン、１−〔２−｛４−（２−クロロフェ
   ニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒド
   ロ−２−オキソキノキサリン、１−｛２−（４−フェニ
   ル−１−ピペラジニル）エチル｝−１，２−ジヒドロ−
   ２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−（２−フル
   オロフェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２
   −ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４
   −（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル｝エチ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１
   −〔２−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジ
   ニル｝エチル〕−１,２−ジヒドロ−３−メチル−２−
   オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−（３−クロロフ
   ェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒ
   ドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔２
   −｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オ
   キソキノキサリン、１−〔２−｛４−（３−メトキシフ
   ェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒ
   ドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔２
   −｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝
   エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリ
   ン、１−〔２−｛４−（２−メチルフェニル）−１−ピ
   ペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
   キノキサリン、１−〔２−｛４−（２−フルオロフェニ
   ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ
   −３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔２−
   ｛４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル｝
   エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ
   キノキサリン、１−〔２−｛４−（２−メチルフェニ
   ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ
   −３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔２−
   ｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝エ
   チル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキ
   ノキサリン、１−〔２−｛４−（３−トリフルオロメチ
   ルフェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
   ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−
   （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オ
   キソキノキサリン、１−〔２−｛４−（２，３−ジメチ
   ルフェニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
   ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−
   （２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル｝エ
   チル〕−１２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
   キサリン、１−〔３−｛４−（２−メトキシフェニル）
   −１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−
   ２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（３−メト
   キシフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，
   ２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−｛３−
   （４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル｝−１，
   ２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−
   ｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝
   プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリ
   ン、１−〔３−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピ
   ペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキ
   ソキノキサリン、１−〔３−｛４−（３−クロロフェニ
   ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
   ロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（４−
   クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
   １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３
   −｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ
   サリン、１−〔３−｛４−（４−フルオロフェニル）−
   １−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２
   −オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２−メチル
   フェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−
   ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−
   （３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
   キサリン、１−〔３−｛４−（２−メトキシフェニル）
   −１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−
   ３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４
   −（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝プロ
   ピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキ
   ノキサリン、１−｛３−（４−フェニル−１−ピペラジ
   ニル）プロピル｝−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
   −オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２−クロロ
   フェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−
   ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
   〔３−｛４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
   オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２−メチルフ
   ェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジ
   ヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
   〔３−｛４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
   オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（３−トリフル
   オロメチルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕
   −１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサ
   リン、１−〔３−｛４−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒ
   ドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（３
   −メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
   １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３
   −｛４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
   オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（４−フルオロ
   フェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−
   ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
   〔３−｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
   ニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
   −オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２，３−ジ
   メチルフェニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
   １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔４
   −｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサ
   リン、１−〔４−｛４−（３−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オ
   キソキノキサリン、１−〔４−｛４−（３−クロロフェ
   ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１,２−ジヒド
   ロ−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（２−
   メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−
   １，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリ
   ン、１−〔４−｛４−（３−メトキシフェニル）−１−
   ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチ
   ル−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（３−
   クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，
   ２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、
   １−｛４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチ
   ル｝−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１
   −｛４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル｝
   −１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサ
   リン、１−〔４−｛４−（２−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチ
   ル−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（４−
   クロロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，
   ２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、
   １−〔４−｛４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
   ジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
   −オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（３−メチル
   フェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジ
   ヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
   〔４−｛４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
   ル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサ
   リン、１−〔４−｛４−（２−メチルフェニル）−１−
   ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキ
   ソキノキサリン、１−〔４−｛４−（３−メチルフェニ
   ル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ
   −２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（３−ト
   リフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１
   −〔４−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
   １−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−
   メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−
   （２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
   キサリン、１−〔４−｛４−（４−メトキシフェニル）
   −１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３
   −メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−
   （２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチ
   ル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１
   −〔４−｛４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラ
   ジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
   キサリン、１−〔４−｛４−（４−クロロフェニル）−
   １−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−
   オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（４−フルオロ
   フェニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジ
   ヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
   〔４−｛４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペ
   ラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
   ノキサリン、１−〔４−｛４−（２，３−ジメチルフェ
   ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジドロ
   −３−メチル−２−オキソキノキサリンおよびそれらの
   無毒性塩からなる群より選ばれる化合物である請求項１
   記載の治療剤。