JPH07157469A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

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JPH07157469A
JPH07157469A JP6173882A JP17388294A JPH07157469A JP H07157469 A JPH07157469 A JP H07157469A JP 6173882 A JP6173882 A JP 6173882A JP 17388294 A JP17388294 A JP 17388294A JP H07157469 A JPH07157469 A JP H07157469A
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alkyl
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group
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piperidine
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JP6173882A
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David Alker
デーヴィッド・アルカー
Peter E Cross
ピーター・エドワード・クロス
Robert M Wallis
ロバート・マイケル・ワリス
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Original Assignee
Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 平滑筋の運動性および／または緊張の変化を
伴う病気の治療剤を提供。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔例えば（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−
（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン〕
の化合物の（３Ｒ，Ｓ）−または（３Ｒ）−形、または
その薬学的に受容できる酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一定の１，３−ジ置換
ピペリジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
に関する。
【０００２】さらに特定すれば、本発明は、選択的なム
スカリン様受容体拮抗物質としての１−アリールエチル
−３−置換ピペリジン誘導体を含有する医薬組成物に関
する。
【０００３】
【従来の技術】ＧＢ−７８０，０２７には、特に、分娩
促進剤としての３−（ベンズヒドリルオキシ）−および
３−（キサンチルオキシ）−Ｎ−アラルキルピペリジン
類が使用される治療投与量で鎮痙活性を欠くことが記載
されている。Ｎ−フェネチル置換された例はこの範囲内
では合成もされず例示もされなかった。
【０００４】ＵＳ−２９７４，１４６号では、鎮静剤と
してならびにバルビツール酸塩の催眠効果を延長するの
に、活性を有するＮ−アラルキル−３−ピペリジルベン
ズヒドリルエーテル類が提供されているが、相当する第
四アンモニウム塩のみが胃腸の鎮痙作用を有することが
述べられている。Ｎ−フェネチル−３−ピペリジルベン
ズヒドリルエーテルが“本発明により提供される特定化
合物”として挙げられているけれども、製法の詳細また
は薬理学的データは示されておらず、この化合物が実際
には製造されなかったことは明らかである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】今回予期せぬことに、本発明により提供され
る１−（フェネチル）−および１−（２−ヘテロアリー
ルエチル）−３−置換ピペリジン誘導体が、心臓ムスカ
リン作用部位よりも平滑筋ムスカリン作用部位に対して
選択的であってしかも何ら有意の抗ヒスタミン活性を有
していないムスカリン様受容体拮抗物質であることが発
明された。従って本化合物は、例えば腸、気管および膀
胱でみられる平滑筋の変化した自動運動性および／また
は緊張と関連する病気の治療に有用である。このような
病気には、刺激腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不
能症および慢性閉塞性気道病がある。
【０００６】本発明に従えば、式：−
【化１１】 〔式中、Ｒ1 は式：−
【化１２】 （ここで、各Ｙは、同一であるかまたは異なっていてよ
く、置換基水素、ハロゲンおよびＣ1 −Ｃ4 アルキル基
から選択され；Ｘは、−（ＣＨ2 ）2 −、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ2 −Ｓ−、−ＣＨ2 −Ｏ−、−Ｓ−または−
Ｏ−である）の基であり；そしてＲは、式：
【化１３】 ｛式中、Ｒ2 およびＲ3 はどちらも、各々別個に水素、
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、
スルファモイル基、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）−、
−ＯＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）、−（ＣＨ2 ）ｎＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−（Ｃ
Ｈ2 ）ｎＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−（ＣＨ2 ）ｎＮＲ8 Ｒ9
または−ＮＨＳＯ2 ＮＨ2 であるか（ここでＲ6 および
Ｒ7 は、各々別個にＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であ
り、ｎは０，１または２であり、そしてＲ8 およびＲ9
はどちらも、各々別個にＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル基
であるかまたは、Ｒ8 が水素であってＲ9 が−ＳＯ
2（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）または−ＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）であ
る）；またはＲ2 およびＲ3 は一緒になって、隣接炭素
原子に結合したとき、式−Ｏ（ＣＨ2 ）ｍＯ−（ここで
ｍは１，２または３である）、−Ｏ（ＣＨ2 ）2 −また
は−（ＣＨ2 ）3 −の基を表わし；Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル基または−ＣＯＮＨ2 であり；そしてＲ5
はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基またはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ基である｝の基である。〕の化合物の３Ｒ，Ｓ−（ラ
セミ）および３Ｒ−（光学活性）形が提供される。但
し、式（Ｉ）の化合物が（３Ｒ，Ｓ）−形であるとき、
Ｒ1 がジフェニルメチルならばＲはフェニルではない。
【０００７】“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
を意味する。炭素原子３または４個のアルキル基および
アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であることができ
る。好ましいアルキル基およびアルコキシ基は、メチル
基、エチル基、メトキシ基およびエトキシ基である。
【０００８】Ｒ1 として好ましい基は：
【化１４】 である。
【０００９】一つの観点では、各Ｙは、好ましくは同一
の基である。
【００１０】Ｒが場合により置換されたフェニル基であ
るときは、この基は好ましくは式：
【化１５】 （ここでＲ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）について定義した
通りである）を有している。
【００１１】Ｒが、場合により置換されたチオフェン基
であるときは、この基は好ましくは、式：−
【化１６】 （ここで、Ｒ4 は式（Ｉ）について定義した通りであ
る）を有している。
【００１２】Ｒとして好ましい基には、次のものがあ
る：−
【化１７】 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 はどちらも、各々別個に水素、
Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ3 アル
キル）基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基、ハ
ロゲン、スルファモイル、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキ
ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＣＯＮＨ
2 、−ＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＯＣＯＮＨ
（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＮＨ2 、
−ＣＨ2 ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＮＨＳＯ2
（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アル
キル）、−ＣＨ2 ＮＨＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−
ＣＨ2 ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）または−Ｎ
ＨＳＯ2 ＮＨ2 であるか；またはＲ2 およびＲ3 は一緒
になって、−Ｏ（ＣＨ2 ）ｍＯ−（ここでｍは１，２ま
たは３である）、−Ｏ（ＣＨ2 ）2 −、または−（ＣＨ
2 ）3 −を表わす〕；
【化１８】 Ｒ1 は、最も好ましくは；−
【化１９】 である、Ｒは、最も好ましくは；−
【化２０】 である。
【００１３】式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不
斉中心を含有しており、このため、一対の鏡像異性体ま
たは鏡像異性体のジアステレオマー対として存在するで
あろう。このような鏡像異性体または鏡像異性体のジア
ステレオマー対は、物理的方法、例えば、式（Ｉ）の化
合物またはその適当な塩または誘導体のラセミ混合物、
の分別再結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．
Ｃ．，により分割することができる。最も好ましくは、
１つの不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物の個々の鏡
像異性体を、光学的に純粋な中間体から製造する。
【００１４】本化合物の抗コリン作動活性は、主に、３
Ｒ−形、すなわちピペリジン環の３位にＲ立体化学を有
する化合物、に存し、このことから本発明は化合物
（Ｉ）の３Ｒ−形および３Ｒ，Ｓ−（ラセミ）形に限定
される。
【００１５】特に好ましい本発明の個々の化合物は、
（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェネチル）ピペリジンまたはその薬学的に
受容できる塩である。
【００１６】本発明の化合物の一定の合成中間体、すな
わち下記の式：−
【化２１】
【化２２】 （ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）について定義した通りであ
る）の化合物の３Ｒ，Ｓ−および３Ｒ−形は大部分新規
化合物である。
【００１７】式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸
塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、こは
く酸塩および酒石酸塩のような酸付加塩がある。
【００１８】薬学的に受容できる塩のさらに広いリスト
については、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティカル・サイエンシーズ（ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、第６６巻、第１号、１９７７年１月、第１−
１９ページを参照されたい。これらの塩は、常法によ
り、例えば、適当な溶媒（例えばエタノール）中の遊離
塩基および酸の溶液を混合し、酸付加塩を、沈殿とし
て、または溶液の蒸発により、回収することにより、製
造することができる。
【００１９】
【問題点を解決するための手段】式（Ｉ）の化合物は、
下記のものを包含する数多くの経路により製造すること
ができる；−経路Ａ これは具体的に次のように示すことができる：−
【化２３】 ＲおよびＲ1 は、式（Ｉ）について定義した通りであ
り、Ｑは、脱離基、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 −Ｃ4
アルカンスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニル
オキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンス
ルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
である。好ましくは、Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメタ
ンスルホニルオキシ基である。
【００２０】反応は、好ましくは、炭酸ナトリウムまた
はカリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまた
はピリジンのような酸受容体の存在において、適当な有
機溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度までの温
度で実施する。６０−１２０℃という反応温度が一般に
望ましく、反応を還流させながら実施するのが最も好都
合である。沃素が、一般に最も適する脱離基であるが、
出発物質（ＩＩＩ）は一般に、塩化物または臭化物とし
て最も都合よく手に入れることができるので、反応はし
ばしば、塩化物または臭化物としての化合物（ＩＩＩ）
を用いて、沃化ナトリウムまたはカリウムのような沃化
物の存在で実施するのが最も適当である。好ましい方法
では、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（（ＩＩＩ）は
臭化物または塩化物の形である）を、炭酸ナトリウムお
よび沃化ナトリウムの存在においてアセトニトリル中で
一緒に還流させる。生成物（Ｉ）は常法により単離し、
精製することができる。
【００２１】出発物質（ＩＩ）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ
−形は、３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−生成物のどちらが所望
であるかに従って使用されるべきである。
【００２２】式（ＩＩ）の出発物質は、製造例１ないし
７に記載する方法のような常法によって得ることができ
る。式（ＩＩＩ）の出発物質は、通常の方法によって製
造することができる、一般に公知の化合物である。
【００２３】各実施例で使用する式（ＩＩＩ）の新規な
出発物質の製法は、以下の製造例の順に記載する。
【００２４】経路Ｂ この経路は、具体的には次のように示すことができる。
【００２５】
【化２４】 ＲおよびＲ1 は、式（Ｉ）について定義した通りであ
り；ここでも化合物（ＩＶ）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−
形は、適宜使用されるべきである。
【００２６】この還元は常法により、典型的には、テト
ラヒドロフラン、エーテルまたはジオキサンのような適
当な有機溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム、水素
化アルミニウム（ＡｌＨ3 −水素化リチウムアルミニウ
ムおよび濃硫酸から現場で製造される）またはジボラン
のような無機還元剤を用いることにより、実施すること
ができる。この反応は、好ましくは、０℃から室温まで
で実施する。もし必要があれば、反応を、反応混合物の
還流温度までの温度で実施することができるけれども、
加熱は一般には必要ない。ここでも生成物（Ｉ）は、常
法によ単離し精製することができる。
【００２７】式（ＩＶ）の出発物質（３Ｒ，Ｓ−または
３Ｒ−）は、下記の製造例（特に製造例８ないし１４参
照）に記載される方法を含む、通常の技術により製造す
ることができる。
【００２８】経路Ｃ この経路は、具体的に次のように示すことができる：−
【化２５】 ＲおよびＲ1 は、式（Ｉ）について定義した通りであ
り、Ｑは、経路Ａに記載したような脱離基である。この
経路では、Ｑは好ましくは、ＣｌまたはＢｒである。化
合物（Ｖ）がかなり反応性である場合には、この反応
は、室温で進行し完了するであろう。もし必要であれ
ば、反応混合物を、例えば１６０℃、まで加熱して反応
の速度を上げることができる。いくつかの場合には、実
施例８（Ｂ）のように、別の有機溶媒の存在は不要であ
るけれども、この反応は、適当な有機溶媒、例えば塩化
メチレン、中で実施することができる。化合物（Ｉ）
は、常法により単離し、精製することができる。
【００２９】出発物質（Ｖ）は、公知化合物であるか、
または常法により製造することができる。化合物（Ｖ
Ｉ）は、常法により、例えば製造例１５および１６に記
載する方法により、製造することができる。ここでも、
出発物質（ＶＩ）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−形は、化合
物（Ｉ）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−形のどちらが所望で
あるかに従って使用すべきである。
【００３０】経路Ｄ この経路は、Ｒが２−または４−ピリジル基またはピラ
ジニル基である化合物を製造するのに有用であり、次の
ように示すことができる：−
【化２６】 Ｒ1 およびＲ5 は式（Ｉ）について定義した通りであ
る。明らかに、ビニル基は、ピリジン環の２−または４
−位に結合していなくてはならない。
【００３１】この反応は、典型的には、適当な有機溶
媒、例えば１−ブタノール、中で１６０℃までの温度、
好ましくは８０°ないし１４０℃に、加熱しながら実施
する。塩基性（好ましくは水酸化Ｎ−ベンジルトリメチ
ルアンモニウム〔“トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ”−商
標〕のような有機溶媒中に可溶な強塩基）または酸性
（好ましくはＣ1 −Ｃ4 アルカン酸）触媒の使用が有用
である。好ましい方法は、“トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）
Ｂ”のような塩基性触媒の存在において有機溶媒中で反
応体を還流させるものである。
【００３２】経路Ｅ Ｒが５−カルバモイル−２−チエニル基である化合物
は、次の経路によっても製造することができる：−
【化２７】 Ｒ1 は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３３】Ｒが置換フェニル基である式（Ｉ）の化合
物のあるものは、次のようにして式（Ｉ）の他の化合物
に変えることができる：− （ａ） フェニル基上の−ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）置換基は、還元して−ＣＨ2 ＯＨとすることができ
る。水素化リチウムアルミニウムが最適な還元剤であ
る。この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えば
エーテル、中で、０℃ないし室温で実施する。一般に、
そのメチルエステルの形の出発物質を使用するのが最も
便利である。
【００３４】（ｂ） フェニル基上のヒドロキシ置換基
は、塩化または臭化Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルまたはＣ1
−Ｃ4 アルカン酸無水物を用いるアシル化により、−Ｏ
ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）に変えることができる。酸
受容体の存在が好ましい。この反応は、典型的には、適
当な有機溶媒、例えばジオキサン、中で、ほぼ室温で実
施する。
【００３５】（ｃ） フェニル基上の−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ
3 アルキル）置換基は、還元して、式−ＣＨ（ＯＨ）
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）の置換基とすることができる。
適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムおよび
水素化リチウムアルミニウムがある。この反応は典型的
には、適当な有機溶媒、例えばメタノール、中で、０℃
ないし室温で実施する。水素化ホウ素ナトリウムが好ま
しい還元剤である。
【００３６】（ｄ） −ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
置換基、好ましくは−ＣＯ2 ＣＨ3は、アンモニアまた
は適当なアミンＲ6 Ｒ7 ＮＨとの反応により、−ＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7 に変えることができる。Ｒ6 およびＲ7 がとも
にＨであるときは、反応はメタノールまたはエタノール
のような有機溶媒中のアンモニア、またはボンベ中の純
粋なアンモニアを用いて実施することができるけれど
も、アンモニア水（０．８８０）の使用が一般に最も便
利である。メチルアミンとの反応は、エタノール中で最
も都合よく実施される。ある場合にはこの反応は、室温
で満足な速度で進行するであろうけれども、１２０°ま
での温度、好ましくは６０ないし１００℃、に加熱する
ことが一般には必要である。揮発性アミン類について
は、反応はボンベ中で実施するのが最もよい。
【００３７】（ｅ） フェニル基上のニトロ置換基は、
常用手段により還元してアミノ基とすることができる。
好ましい還元剤は、塩化第一スズ二水和物であり、反応
は典型的には、エタノールのような有機溶媒中で還流さ
せて実施する。
【００３８】（ｆ） フェニル基上のアミノ置換基は、
塩化または臭化Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルまたはＣ
1 −Ｃ4 アルカンスルホン酸無水物との反応によって−
ＮＨＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）に変えることができ
る。ピリジン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムま
たは、炭酸ナトリウムまたはカリウムのような酸受容体
の存在が好ましい。反応をピリジン中で実施すること
は、特に塩化スルホニルを使用するとき、しばしば最も
好都合であり、このピリジンは溶媒および酸受容体の両
方として作用する。加熱は常に必要なわけではなく；通
常はこの反応は室温で満足のいく速度で進行するであろ
う。
【００３９】（ｇ） ｎが０、１または２である式−
（ＣＨ2 ）ｍＮＨ2 の置換基は、塩化または臭化Ｃ1 −
Ｃ4 アルカノイルまたはＣ1 −Ｃ4 アルカン酸無水物と
の反応によって−（ＣＨ2 ）ｎＮＨＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル）に変えることができる。この反応は、上記
（ｆ）と同様に実施することができる。酸受容体として
の重炭酸ナトリウムとともに酢酸エチル／水中の無水酢
酸を使用するのが好ましい反応である。
【００４０】（ｈ） フェニル基上のアミノ置換基はま
た、典型的にはジオキサンのような有機溶媒中で還流さ
せて、スルファミドと反応させることによりスルファモ
イル基に変えることもできる。
【００４１】（ｉ） ヒドロキシ置換基は、最初に水素
化ナトリウムのような強塩基と反応させ、次に沃化Ｃ1
−Ｃ4 アルキルと反応させることにより、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ基に変えることができる。この反応は好ましく
は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ほぼ室温
で実施する。
【００４２】（ｊ） ｎが０、１または２である式−
（ＣＨ2 ）ｎＯＨのヒドロキシ置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルイソシアネートとの反応により、−（ＣＨ2 ）ｎ
ＯＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）に変えることができ
る。この反応は典型的には、塩化メチレンのような溶媒
中でほぼ室温で実施する。
【００４３】（ｋ） フェニル基上のヒドロキシメチル
置換基は、最初に塩化チオニルと、そして次にアンモニ
アまたは適当なアミンＲ8 Ｒ9 ＮＨと反応させることに
より、Ｒ8 およびＲ9 が各々別個にＨまたはＣ1 −Ｃ4
アルキル基である−ＣＨ2 ＮＲ8 Ｒ9 に変えることがで
きる。塩化チオニルとの反応は典型的には、塩化メチレ
ンのような溶媒中で加熱しながら、好ましくは還流させ
て、実施する。アンモニアまたはアミンとの反応は、典
型的には、エタノールのような溶媒中でほぼ室温で実施
する。
【００４４】（ｌ） アセチル置換基は、メチルリチウ
ム、臭化メチルマグネシウム、沃化メチルマグネシウム
または塩化メチルマグネシウムとの反応によって−Ｃ
（ＯＨ）（ＣＨ3 ）2 に変えることができる。この反応
は、典型的には、０℃から室温までの温度でエーテルの
ような溶媒中で実施する。
【００４５】（ｍ） 沃素置換基は、典型的にはほぼ室
温で、塩基〔例えば炭酸カリウム〕およびパラジウム
（ＩＩ）触媒〔例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）〕を含有するＣ1 −Ｃ4 アルカ
ノール中の一酸化炭素と反応させることによりＣ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニル基に変えることができる。
【００４６】（ｎ） フェニル基上のシアノ置換基は、
典型的には触媒水素化（例えば少量の濃塩酸を含有する
エタノール中のＨ2 ／Ｐｄ／Ｃを用いる）により、還元
してアミノメチル基とすることができる。
【００４７】（ｏ） ｎが０、１または２である式−
（ＣＨ2 ）ｎＮＨ2 の置換基は、Ｃ1−Ｃ4 アルキルイ
ソシアネートとの反応によって式−（ＣＨ2 ）ｎＮＨＣ
ＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）の置換基に変えることが
できる。この反応は典型的には、塩化メチレンのような
溶媒中でほぼ室温で実施する。
【００４８】および（ｐ） Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ置換
基、好ましくはメトキシ基、は強塩基、例えば水素化ナ
トリウム、の存在におけるＣ1 −Ｃ4 アルカンチオール
を用いた処理によりヒドロキシ基に変えることができ
る。この反応は典型的には、適当な溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、中で反応体を還流させることにより実
施する。ブタンチオールが好ましいチオールである。
【００４９】効果 本化合物のムスカリン様受容体拮抗物質としての選択性
は、次のようにして測定することができる。
【００５０】雄のモルモットを犠牲にして、回腸、気
管、膀胱および右心房を切除して、９５％Ｏ2 および５
％ＣＯ2 を通気した、３２℃で１ｇの静止張力の生理的
食塩水中に懸垂させる。回腸、膀胱および気管の収縮
を、均等緊張性（回腸）または同長性変換器（膀胱およ
び気管）を用いて記録する。自発的に拍動する右心房の
収縮の頻度は、同長的に記録した収縮から誘導される。
【００５１】アセチルコリン（回腸）またはカルバコー
ル（気管、膀胱および右心房）のどちらかに対する用量
−応答曲線は、最大応答が達成されるまで作用薬の各用
量に対して１−５分の接触時間を用いて決定される。器
官浴を排液し、最低用量の試験化合物を含有する生理的
食塩水で再び満たす。試験化合物を２０分間組織と平衡
させ、最大応答が得られるまで作用薬用量−応答曲線を
くり返す。器官浴を排液し、２番目の濃度の試験化合物
を含有する生理的食塩水で再び満たして、上記の手順を
くり返す。典型的には４種の濃度の試験化合物を、各組
織に関して評価する。
【００５２】もとの応答を生ずるため作用薬濃度の倍加
をひき起こす試験化合物の濃度を決定する〔ｐＡ2 値−
アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）および
シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）（１９５９）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４，４８−５８〕、上記の分
析法を用いると、ムスカリン様受容体拮抗物質に対する
組織選択性が決定される。
【００５３】心拍数の変化と比較した作用薬に誘発され
た気管支収縮、腸または膀胱収縮性に対する活性は、麻
酔をかけた犬について決定される。経口活性は、例えば
心拍数、瞳孔直径および腸自動運動性に関する化合物効
果を決定して、意識犬で評価される。
【００５４】その他のコリン作動性部位に対する化合物
親和性は、静脈内あるいは腹腔内投与のどらちかを行な
った後、マウスにおいて評価される。こうして、瞳孔サ
イズの倍加をひき起こす用量が、静脈内オキソトレモリ
ン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）に対する唾液分泌過多
および振せん反応を５０％阻害する用量と同様に決定さ
れる。
【００５５】刺激腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩
不能症および慢性閉塞気道病のような、平滑筋の変化し
た自動運動性および／または緊張と関連する病気の治癒
的または予防的治療においてヒトに投与するためには、
本化合物の経口用量は一般に、平均的成人患者（７０ｋ
ｇ）に対して１日に３．５ないし３５０ｍｇの範囲内で
あろう。従って典型的な成人患者用には、個々の錠剤ま
たはカプセル剤は典型的には、１日に１回または数回、
単一または複数用量で投与するために適当な薬学的に受
容できる賦形剤またはキャリヤー中に１ないし２５０ｍ
ｇの活性化合物を含有するであろう。静脈内投与のため
の用量は、典型的には、必要に応じて１回の投与あたり
０．３５ないし３５ｍｇの範囲内であろう。実際には、
医師が、個々の患者に最適と思われる実際の用量を決定
するであろうが、この量は、特定の患者の年令、体重お
よび反応によって変化するであろう。上記の用量は、平
均的な場合の好例であるが、もちろんこれより高いか低
い用量範囲が有益である個々の場合もあり得て、これら
の範囲も本発明の範囲内である。
【００５６】ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合
物は、単独で投与することができるが、一般には、意図
される投与経路および標準的な製剤法に関して選択され
る製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例
えば、これらはでん粉または乳糖のような賦形剤を含有
する錠剤の形で、あるいは単独または賦形剤と混合した
カプセル剤または小卵状態で、あるいは香味料または着
色料を含有するエリキシル剤または懸濁液の形で、経口
的に投与することができる。これらは非経口的に、例え
ば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる、
非経口投与用には、これらは無菌水溶液の形で使用する
のが最もよく、この水溶液は他の物質、例えば、溶液を
血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含
有することができる。
【００５７】さらに別の観点では、本発明は、式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬
剤組成物を提供する。
【００５８】本発明にはまた、特に刺激腸症候群の治療
用の、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に受容できる塩、が包含される。
【００５９】本発明にはさらに、刺激腸症候群、憩室
病、尿失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病の
ような平滑筋の変化した自動運動性および／または緊張
と関連する病気の治療用の薬剤の製造のための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩の用法
が包含される。
【００６０】実施例 下記の実施例（ここでは温度はすべて℃で示す）によ
り、本発明を具体的に説明する：実施例１ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メ
チレンジオキシフェネチル）ピペリジン 方法Ａ：
【化２８】 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジ
フェニルメトキシ−１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルアセチル）ピペリジン（１．０８ｇ）（製造例８
参照）の溶液を、１０分かけて、かくはんし氷冷したテ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の水素化リチウムアル
ミニウム（０．２０ｇ）の懸濁液に滴加し、混合物を室
温で３時間かくはんし、白色沈殿が形成されるまで飽和
塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を
停止させた後、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、
溶離剤として０−５％のメタノールを含有する塩化メチ
レンを使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精
製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、所望の生成
物を淡黄色油（０．５４ｇ、５２％）として得たが、こ
のものは０．２５モル当量の水を含有していた。
【００６１】分析％：− 実測値： Ｃ，７７．２； Ｈ，７．
２； Ｎ，３．３； Ｃ27Ｈ29ＮＯ3 ；０．２５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７７．２； Ｈ，７．０； Ｎ，３．３；方法Ｂ：
【化２９】 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン（２．６７ｇ）（製造例１参
照）、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチル（２．
２９ｇ）（製造例２０参照）、炭酸ナトリウム（２．１
０ｇ）および沃化ナトリウム（０．２５ｇ）の混合物
を、６８時間加熱して還流させ、酢酸エチルおよび水で
希釈し、各層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離
剤として０−５％のメタノールを含有する塩化メチレン
を用いるシリカ（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによ
り精製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化
合物を淡黄色の油（３．２０ｇ、７７％）として得た
が、このもののスペクトルデータは、方法Ａによって得
た生成物のデータと一致した。
【００６２】 1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝
７．２２−７．６４（１０Ｈ，ｍ）；７．６１−７．８
０（３Ｈ，ｍ）；５．９３（２Ｈ，ｓ）；５．５８（１
Ｈ，ｓ）；３．５２−３．６４（１Ｈ，ｍ）；３．１３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および２Ｈｚ）；２．５４−２．
８５（５Ｈ，ｍ）および１．３０−２．１７（６Ｈ，
ｍ）．実施例２−７ 実施例１、方法Ａに記載したような水素化リチウムアル
ミニウムを用いる適当な（３Ｒ，Ｓ）−出発物質の還元
により、下記の化合物（Ｒ，Ｓ−形）を製造した。すべ
ての化合物は、無色の油として得られ、上記例のように
特性決定された。
【００６３】実施例２は、 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．により特
性決定された；（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝７．２−７．５
（１０Ｈ，ｍ）；６．６０−６．８８（３Ｈ，ｍ）；
５．６０（１Ｈ，ｓ）；４．２４（４Ｈ，ｓ）；３．５
２−３．６５（１Ｈ，ｍ）；３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ）；２．５４−２．８８（５Ｈ，ｍ）および１．
２５−２．１５（６Ｈ，ｍ）。
【００６４】
【化３０】 ピペリジン出発物質は、製造例９−１４に記載される。
【００６５】
【表１】 実施例８ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキ
シフェネチル）ピペリジン 方法Ａ
【化３１】 このものは、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチル
の代りに臭化３−メトキシフェネチルを用いて、実施例
１、方法Ｂに記載したようにして製造した。標題化合物
は無色の油（１．３７ｇ、６８％）として得られた。
【００６６】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．５； Ｈ，７．
８； Ｎ，３．３； Ｃ27Ｈ31ＮＯ2 の必要値：Ｃ，８０．８； Ｈ，７．
８； Ｎ，３．５．方法Ｂ
【化３２】 （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェネ
チル）ピペリジン（１．００ｇ）（製造例１６参照）お
よびブロモジフェニルメタン（０．９５ｇ）の均質混合
物を、１時間１４０°に加熱し、室温まで冷却し、塩化
メチレンに溶解させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残
留物を、溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカ（１
０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製した。適当な
分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色の油
（０．４５ｇ、２７％）として得た。このもののスペク
トルデータは方法Ａによって得た物質のものと一致し
た。
【００６７】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝
７．１４−７．４４（１１Ｈ，ｍ）；６．７２−６．９
０（３Ｈ，ｍ）；５．５９（１Ｈ，ｓ）；３．８０（３
Ｈ，ｓ）；３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ）；３．１５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および２Ｈｚ）；２．５８−２．
８６（５Ｈ，ｍ）および１．２７−２．１６（８Ｈ，
ｍ）．実施例９−２５ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジンを実施例
１、方法Ｂに記載したように、適当なアルキル化剤と反
応させることにより、下記の化合物（Ｒ，Ｓ−形）を製
造した。アルキル化剤は、公知化合物であるかまたは製
造例２４，２５および２７に記載されている。化合物は
すべて無色の油として得られ、指示がある場合以外は上
記例のように特性決定された。
【００６８】実施例１７および２３は、 1Ｈ−ｎ．ｍ．
ｒ．により特性決定された：実施例１７ （ＣＤＣｌ3 ）：δ＝７．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２−７．４６（１２Ｈ，
ｍ）；５．５８（１Ｈ，ｓ）；３．９６（３Ｈ，ｓ）；
３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ）；３．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ）；
および１．２５−２．２０（６Ｈ，ｍ）．実施例２３ （ＣＤＣｌ3 ）：δ＝６．９８−７．６３
（１４Ｈ，ｍ）；５．６０（１Ｈ，ｓ）；３．５２−
３．６４（１Ｈ，ｍ）；３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）；２．５６−２．８０（５Ｈ，ｍ）および１．２６
−２．１８（６Ｈ，ｍ）．
【化３３】
【表２】
【表３】
【表４】 実施例２６ （３Ｒ，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシ−
１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジ
ン
【化３４】 このものは、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリ
ジンの代りに、（３Ｒ，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニ
ル）メトキシピペリジン（製造例２参照）を用いて、実
施例１、方法Ｂに記載したようにして製造した。
【００６９】分析％：− 実測値： Ｃ，７２．４； Ｈ，
６．２； Ｎ，３．０； Ｃ27Ｈ27Ｆ2 ＮＯ3 の必要値：Ｃ，７１．８； Ｈ，
６．０； Ｎ，３．１．実施例２７ １−〔２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチル〕−
（３Ｒ，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニル）−メトキシ
ピペリジン
【化３５】 このものは、実施例１，方法Ｂに記載した手順に従っ
て、（３Ｒ，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキ
シピペリジン（製造例２参照）および６−（２−ブロモ
エチル）ベンゾジオキサン（製造例２３参照）を反応さ
せることにより製造した。標題化合物を無色の油として
得たが、このものは水和物（０．４４ｇ，５１％）とし
て特性決定した。
【００７０】分析％：− 実測値： Ｃ，７０．０； Ｈ，
６．３； Ｎ，２．８； Ｃ26Ｈ29Ｆ2 ＮＯ3 ・Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，６９．９； Ｈ，６．４； Ｎ，２．９．実施例２８ （３Ｒ）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシ−１−
（３−メトキシフェネチル）ピペリジン
【化３６】 このものは、（３Ｒ）−ジ（４−フルオロフェニル）メ
トキシピペリジン（製造例３参照）および臭化３−メト
キシフェネチルから、実施例１，方法Ｂに記載した手順
により製造した。標題化合物は、無色の油（０．３３
ｇ、３８％）として得られた。
【００７１】分析％：− 実測値： Ｃ，７３．９； Ｈ，
６．６； Ｎ，３．１； Ｃ27Ｈ29Ｆ2 ＮＯ2 の必要値：Ｃ，７４．１； Ｈ，
６．６； Ｎ，３．２．実施例２９ （３Ｒ）−〔（Ｒ，Ｓ）−１−（２−メチルフェニル）
−１−フェニルメトキシ〕−１−（４−メチルフェネチ
ル）ピペリジン
【化３７】 このものは（３Ｒ）−〔（Ｒ，Ｓ）−１−（２−メチル
フェニル）−１−フェニルメトキシ〕ピペリジン（製造
例４参照）および臭化４−メチルフェネチルから、実施
例１，方法Ｂに記載した手順により製造した。標題化合
物は、淡黄色の油、（０．５１ｇ，７０％）、〔α〕25
D ＋１９．７°（メタノール中ｃ１．１６）として得ら
れた。
【００７２】分析％：− 実測値： Ｃ，８４．１； Ｈ，
８．６； Ｎ，３．５； Ｃ28Ｈ33ＮＯの必要値： Ｃ，８４．２； Ｈ，
８．３； Ｎ，３．５．実施例３０ （３Ｒ）−〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１−フェニルメトキシ〕−１−（４−メトキシ−フェネ
チル）ピペリジン；ジアステレオマーＡおよびＢ
【化３８】 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、（３Ｒ）−〔（Ｒ，
Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フ
ェニルメトキシ〕ピペリジン（製造例５参照）（４２０
ｍｇ）、臭化４−メトキシフェネチル（２８８ｍｇ）、
沃化カリウム（１０８ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム
（１６９ｍｇ）の混合物を、１６時間加熱して還流さ
せ、濾過し、蒸発させた。残留物を溶離剤としてジクロ
ロメタンに０−４％メタノールを加えたものを使用する
シリカ（１０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製し
た。最初の生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、
標題化合物、ジアステレオマーＡ、を無色の固体、（３
００ｍｇ、５０％）、融点１１７℃、として得た。
【００７３】分析％：− 実測値： Ｃ，８１．３； Ｈ，８．
９； Ｎ，２．９； Ｃ31Ｈ39ＮＯ2 の必要値： Ｃ，８１．４； Ｈ，８．
６； Ｎ，３．１． さらに溶離を行ない、適当な分画を合わせて蒸発させ
て、標題化合物、ジアステレオマーＢ、を無色の固体、
（２５３ｍｇ、４３％）、融点１０８−１１３℃、とし
て得た。
【００７４】分析％：− 実測値： Ｃ，７９．８； Ｈ，８．
９； Ｎ，２．７； Ｃ31Ｈ39ＮＯ2 ・０．５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７９．８； Ｈ，８．６； Ｎ，３．０．実施例３１ （３Ｒ，Ｓ）−〔（１１Ｈ）−６，１１−ジヒドロベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−イロキシ〕−１−（３−
メトキシフェネチル）〕ピペリジン
【化３９】 実施例１、方法Ｂに記載した手順に従って、（３Ｒ，
Ｓ）−〔（１１Ｈ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−イロキシ〕ピペリジン（製
造例６参照）および臭化３−メトキシフェネチルを反応
させることによって標題化合物を製造した。標題化合物
は、無色の油（０．１２ｇ、１１％）として得られた。
【００７５】分析％：− 実測値： Ｃ，７５．４； Ｈ，６．
８； Ｎ，２．８； Ｃ28Ｈ31ＮＯ2 Ｓの必要値：Ｃ，７５．５； Ｈ，７．
０； Ｎ，３．１．実施例３２ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェネチル）ピペリジン
【化４０】 このものは、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリ
ジンの代りに（３Ｒ）−ジフェニルメトキシピペリジン
｛〔α〕25 D −３．３°（メタノール中ｃ１．５）｝
（製造例７参照）を用いて、実施例１、方法Ｂに記載し
たようにして製造した。ヘキサンからの再結晶の後、標
題化合物は無色の固体として得られた（１．２５ｇ、７
８％）、融点５２−５５℃、〔α〕25 D ＋２２．５°
（エタノール中ｃ１．５）。
【００７６】分析％：− 実測値： Ｃ，７８．４； Ｈ，７．
２； Ｎ，３．３； Ｃ27Ｈ29ＮＯ3 の必要値： Ｃ，７８．０； Ｈ，７．
０； Ｎ，３．４．実施例３３−５２ 実施例１、方法Ｂに記載したように（３Ｒ）−ジフェニ
ルメトキシピペリジン（製造例７参照）〔α〕25 D −
３．０°（エタノール中ｃ１．５）を適当なアルキル化
剤と反応させることにより、下記の化合物（Ｒ−形）を
製造した。アルキル化剤は、公知化合物であるか、また
は製造例２１，３３，２９および３１に記載されてい
る。化合物は、指示された形の遊離塩基として特性決定
された。
【００７７】
【化４１】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】 実施例５３ １−（４−アセトキシフェネチル）−（３Ｒ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン
【化４２】 ジオキサン（５ｍｌ）中の塩化アセチル（３３ｍｌ）の
溶液を、かくはんしたジオキサン（１５ｍｌ）中の（３
Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシフェ
ネチル）ピペリジン（１５０ｍｌ）（実施例３５参
照）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．７ｍ
ｇ）（相間移動触媒）および粉末水酸化ナトリウム（５
０ｍｇ）の混合物に３０分かけて滴加し、この混合物
を、室温で４日間かくはんし、濾過し、蒸発させた。残
留物を、溶離剤として、塩化メチレンに０−５％メタノ
ールを加えたものを使用するシリカ（５ｇ）上のクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な分画を合わせ、蒸
発させて、標題化合物を無色の油（１２８ｍｇ、７４
％）、〔α〕25 D ＋２４．４°（メタノール中ｃ０．７
７５）として得た。
【００７８】分析％：− 実測値： Ｃ，７８．３； Ｈ，７．
３； Ｎ，３．５； Ｃ28Ｈ31ＮＯ3 の必要値： Ｃ，７８．３； Ｈ，７．
３； Ｎ，３．３．実施例５４ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−〔２−（４−
ピリジル）エチル〕ピペリジン
【化４３】 １−ブタノール（２０ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン（５３４ｍｇ）（製造例１参
照）、４−ビニルピリジン（６３０ｍｇ）および４０％
水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム〔“トリト
ン”（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ”−商標〕水溶液（５滴）の混
合物を７０時間加熱して還流させた後、蒸発させた。残
留物を、酢酸エチルと水との間に分配させ、有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
残留物を、溶離剤として塩化メチレンに０−５％メタノ
ールを加えたものを用いるシリカ（８ｇ）上のクロマト
グラフィーにより精製した。適当な分画を合わせて蒸発
させて、標題化合物を淡褐色のゴム（３１０ｍｇ、４２
％）として得た。
【００７９】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．３； Ｈ，７．
５； Ｎ，７．８； Ｃ25Ｈ28Ｎ2 Ｏの必要値： Ｃ，８０．６； Ｈ，７．
６； Ｎ，７．５．実施例５５ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−〔２−（２−
ピリジル）エチル〕ピペリジン
【化４４】 このものは、４−ビニルピリジンの代りに２−ビニルピ
リジンを用いて実施例５４に記載したようにして製造し
た。標題化合物は淡褐色のゴム（２４０ｍｇ、３２％）
として得られた。
【００８０】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．９； Ｈ，７．
６； Ｎ，７．５； Ｃ25Ｈ28Ｎ2 Ｏの必要値： Ｃ，８０．６； Ｈ，７．
６； Ｎ，７．５．実施例５６ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−〔２−（２−
ピラジニル）エチル〕ピペリジン
【化４５】 このものは、４−ビニルピリジンの代りに２−ビニルピ
ラジンを用いて、実施例５４に記載したようにして製造
した。標題化合物は、淡褐色のゴム（１８５ｍｇ、５０
％）として得られた。
【００８１】分析％：− 実測値： Ｃ，７７．２； Ｈ，７．
５； Ｎ，１１．２； Ｃ24Ｈ27Ｎ3 Ｏとしての必要値： Ｃ，７７．２； Ｈ，７．３； Ｎ，１１．２．実施例５７ （３Ｒ）−〔（５Ｈ）−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テン−５−イルオキシ〕−１−（４−メトキシフェネチ
ル）ピペリジン
【化４６】 塩化メチレン中の５−クロロ−（５Ｈ）−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン（０．４９ｇ）、〔商業的に
得られる５−ヒドロキシ化合物の塩化チオニルを用いた
塩素化により製造した〕および（３Ｒ）−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン（製造例１
５参照）（０．４７ｇ）｛〔α〕25 D −３．０°（エタ
ノール中ｃ１．５）｝の溶液を、室温で４時間かくはん
し、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
た。残留物を、溶離剤として塩化メチレンに０−２％メ
タノールを加えたものを用いるシリカ（１０ｇ）上のク
ロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を合わ
せ、蒸発させて、標題化合物を淡橙色のゴムとして得た
が、このものは半水和物として特性決定された（３００
ｍｇ、３５％）、〔α〕25 D＋１７．４°（メタノール
中ｃ０．９９５）。
【００８２】分析％：− 実測値： Ｃ，７９．６； Ｈ，７．
２； Ｎ，３．１； Ｃ29Ｈ31ＮＯ2 ；０．５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，８０．１； Ｈ，７．４； Ｎ，３．２．実施例５８ （３Ｒ）−〔（５Ｈ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル〕−１−（４−メ
トキシフェネチル）ピペリジン
【化４７】 このものは、５−クロロ−（５Ｈ）−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテンの代りに５−クロロ−（５Ｈ）−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
（商業的に入手可能）を用いて、実施例５７に記載した
ようにして製造した。標題化合物は、無色の油とて得ら
れ、このものは半水和物として特性決定された（４９１
ｍｇ、５８％）、〔α〕25 D ＋２３．８°（メタノール
中ｃ０．９５）。
【００８３】分析％：− 実測値： Ｃ，７９．７； Ｈ，７．
６； Ｎ，３．２； Ｃ29Ｈ33ＮＯ2 ；０．５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７９．８； Ｈ，７．８； Ｎ，３．２．実施例５９ （３Ｒ）−〔（１１Ｈ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−イルオキシ〕−１−（４−
メトキシフェネチル）ピペリジン
【化４８】 このものは、５−クロロ−（５Ｈ）−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテンの代りに１１−クロロ−（１１Ｈ）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン（商
業的に入手可能な１１−ヒドロキシ化合物の、塩化チオ
ニルを用いた塩素化により製造した）を用いて、実施例
５７に記載したようにして製造した。標題化合物は、無
色の油として得られ、このものは半水和物として特性決
定された（０．８０ｇ、９０％）、〔α〕25 D ＋１８．
６°（メタノール中ｃ０．８１）。分析％：− 実測値： Ｃ，７４．０； Ｈ，７．
０； Ｎ，２．９； Ｃ28Ｈ31ＮＯ2 Ｓ；０．５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７４．０； Ｈ，７．１； Ｎ，３．１．実施例６０ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロ
キシメチルフェネチル）ピペリジン
【化４９】 エーテル（５ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメト
キシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピペ
リジン（０．４３ｇ）（実施例１７参照）の溶液を、か
くはんしたエーテル（１０ｍｌ）中の水素化リチウムア
ルミニウム（８０ｍｇ）の懸濁液に滴加し、混合物を、
室温で４時間かくはんし、水（０．２ｍｌ）、１５％水
酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）および水（０．６
ｍｌ）を逐次添加することにより反応停止させ、濾過し
た。濾液を蒸発させて、標題化合物を無色の固体（２７
０ｍｇ、６７％）、融点９３−９５°として得た。
【００８４】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．２； Ｈ，７．
９； Ｎ，３．３； Ｃ27Ｈ31ＮＯ2 の必要値： Ｃ，８０．８； Ｈ，７．
７； Ｎ，３．５．実施例６１ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシ
メチルフェネチル）ピペリジン このものは、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−
（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代
りに（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メトキ
シカルボニルフェネチル）ピペリジン（実施例４４参
照）を用いて、実施例６０に記載したようにして製造し
た。トルエン／６０−８０°石油エーテルからの再結晶
後に、標題化合物を無色の固体（３５８ｍｇ、８９
％）、融点９４．５−９５°、〔α〕25 D ＋２６．３°
（メタノール中ｃ０．９５５）として得た。
【００８５】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．４； Ｈ，７．
８； Ｎ，３．２； Ｃ27Ｈ31ＮＯ2 の必要値： Ｃ，８０．８； Ｈ，７．
７； Ｎ，３．５．実施例６２ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−〔４−（１−
ヒドロキシエチル）フェネチル〕ピペリジン
【化５０】 水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を、かくはんした
メタノール（５ｍｌ）中の１−（４−アセチルフェネチ
ル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン
（２５０ｍｇ）（実施例１８参照）の溶液に加えて、混
合物を、室温で１４時間かくはんし、酢酸エチルで希釈
し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発させて、標題化合物を無色の油（２０２ｍｇ、８１
％）として得た。
【００８６】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．３； Ｈ，８．
１； Ｎ，３．６； Ｃ28Ｈ33ＮＯ2 の必要値： Ｃ，８１．０； Ｈ，７．
９； Ｎ，３．４．実施例６３ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−〔４−（１−ヒド
ロキシエチル）フェネチル〕ピペリジン このものは、１−（４−アセチルフェネチル）−（３
Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジンの代りに１−
（４−アセチルフェネチル）−（３Ｒ）−ジフェニルメ
トキシピペリジン（実施例４２参照）を用いて、実施例
６２に記載したようにして製造した。標題化合物は、黄
色の油（１３１ｍｇ、３３％）として得られた。
【００８７】分析％：− 実測値： Ｃ，８１．２； Ｈ，８．
０； Ｎ，３．３； Ｃ28Ｈ33ＮＯ2 の必要値： Ｃ，８１．０； Ｈ，８．
０； Ｎ，３．４．実施例６４ １−（４−カルバモイルフェネチル）−（３Ｒ）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン
【化５１】 メタノール（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−ジフェニルメト
キシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピペ
リジン（０．４３ｇ）（実施例４４参照）の溶液を０．
８８０アンモニア水（１０ｍｌ）で処理し、混合物をス
チールボンベ内で１６時間８０℃に加熱した後、蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発
させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレンに０−５
％メタノールを加えたものを用いるシリカ（５ｇ）上の
クロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を合わ
せ、蒸発させて、標題化合物を無色の固体として得た
が、このものは半水和物として特性決定された（７５ｍ
ｇ、１６％）、融点１４４．５−１４５．５°、〔α〕
25 D ＋２５．１°（メタノール中ｃ０．４７５）分析％：− 実測値： Ｃ，７６．９； Ｈ，７．
４； Ｎ，６．５； Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ2 ；０．５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７６．６； Ｈ，７．４； Ｎ，６．６．実施例６５ １−（４−カルバモイルフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−
ジフェニルメトキシピペリジン
【化５２】 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフ
ェニルメトキシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネ
チル）ピペリジン（０．４３ｇ）（実施例１７参照）お
よび０．８８０アンモニア水（５ｍｌ）の混合物を、ス
チールボンベ内で１９時間、８０°に加熱した後、蒸発
させた。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配させ、
有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：酢
酸エチル（４：１）に１−２０％メタノールを加えたも
のを用いるシリカ（８ｇ）上のクロマトグラフィーによ
り分離した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化
合物を無色の固体として得たが、このものは半水和物と
して特性決定された（１５０ｍｇ、３７％）、融点１６
５−１６６°。
【００８８】分析％：− 実測値： Ｃ，７６．７； Ｈ，７．
１； Ｎ，６．６； Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ2 ；０．５Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７６．６； Ｈ，７．４； Ｎ，６．６．実施例６６ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−〔４−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）フェネチル〕ピペリジン
【化５３】 このものは、０．８８０アンモニア水の代りに３３％メ
チルアミンのエタノール溶液を用い、実施例６４に記載
したようにして得た。標題化合物は、無色の油（３２７
ｍｇ、９７％）、〔α〕25 D ＋２４．９°（メタノール
中ｃ１．００５）として得られた。
【００８９】分析％：− 実測値： Ｃ，７８．５； Ｈ，７．
４； Ｎ，６．４； Ｃ28Ｈ32Ｎ2 Ｏ2 の必要値：Ｃ，７８．５； Ｈ，７．
５； Ｎ，６．５．実施例６７ １−（３−カルバモイルフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−
ジフェニルメトキシピペリジン
【化５４】 このものは、（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４
−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代りに
（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキ
シカルボニルフェネチル）ピペリジン（実施例８７参
照）を用いることを除き、実施例６４に記載したように
して製造した。標題化合物は、無色の油（２７ｍｇ、２
３％）として得られた。
【００９０】分析％：− 実測値： Ｃ，７８．４； Ｈ，７．
３； Ｎ，６．５； Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ2 の必要値：Ｃ，７８．２； Ｈ，７．
３； Ｎ，６．８．実施例６８ １−（３−カルバモイルフェネチル）−（３Ｒ）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン
【化５５】 このものは、（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４
−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代りに
（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカ
ルボニルフェネチル）ピペリジン（実施例８８参照）を
用いて、実施例６４に記載したようにして製造した。標
題化合物は、無色の油（０．１２ｇ、２４％）として得
られた。
【００９１】分析％：− 実測値： Ｃ，７４．４； Ｈ，７．
２； Ｎ，５．６； Ｃ27Ｈ30Ｎ2 Ｏ・Ｈ2 Ｏの必要値： Ｃ，７５．０； Ｈ，７．４； Ｎ，６．５．実施例６９ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−〔３−（Ｎ−
メチルカルバモイル）フェネチル〕ピペリジン
【化５６】 このものは、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−
（３−メトキシカルボニルフェネチル）ピペリジン（実
施例８７参照）および３３％メチルアミンのエタノール
溶液から実施例６４に記載したようにして製造した。標
題化合物は無色の油（６４ｍｇ、３８％）として得られ
た。
【００９２】分析％：− 実測値： Ｃ，７８．０； Ｈ，７．
７； Ｎ，６．４； Ｃ28Ｈ32Ｎ2 Ｏ2 の必要値：Ｃ，７８．５； Ｈ，７．
５； Ｎ，６．５．実施例７０ １−（３−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン
【化５７】 エタノール（５０ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニル
メトキシ−１−（３−ニトロフェネチル）ピペリジン
（４．１ｇ）（実施例１２参照）および塩化第一スズ二
水和物（１０．８ｇ）の混合物を、１時間加熱して還流
させ、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で希釈し、各層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離
剤として塩化メチレンに０−２％メタノールを加えたも
のを用いてシリカ（２５ｇ）上のクロマトグラフィーに
より精製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題
化合物を油（３．２６ｇ、９３％）として得た。
【００９３】分析％：− 実測値： Ｃ，８０．８； Ｈ，７．
８； Ｎ，７．２； Ｃ26Ｈ30Ｎ2 Ｏの必要値： Ｃ，８０．８； Ｈ，７．
８； Ｎ，７．２．実施例７１−７４ 下記の化合物（Ｒ，Ｓ体）は、実施例７０で述べたよう
に塩化第１スズ２水和物を用い適当なニトロ置換体の出
発原料（Ｒ，Ｓ体）（それぞれ実施例１３，１９，１１
そして２４を参照）を還元することにより調製した。
【００９４】実施例７２は 1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホル
ム中）により同定された。すなわちδ＝７．２０−７．
５０（１０Ｈ，ｍ）；６．４８−６．６６（３Ｈ，
ｍ）；５．５９（１Ｈ，ｓ）；３．５５−３．７０（３
Ｈ，ｍ）；３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．５
１−２．８７（５Ｈ，ｍ）；１．２４−２．１５（６
Ｈ，ｍ）． 実施例７１においては、粗遊離塩基のエーテル溶液に塩
酸飽和エーテル溶液を添加し、室温で１６時間放置し
た。上清はデカンテーションにより除き、沈澱油状物質
を得た。この油状物質を乾燥後、塩酸塩を無色アワ状物
質として得た。
【００９５】
【化５８】
【表９】 実施例７５ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メタン
スルフォンアミドフェネチル）ピペリジン
【化５９】 メタンスルフォニルクロリド（０．１６５ｇ）を、１−
（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニル
メトキシピペリジン（０．５ｇ）（実施例７１参照）の
ピリジン溶液（５ｍｌ）に攪拌下に滴下して加え、さら
に１６時間室温にて攪拌し、溶媒を留去した。残渣はメ
チレンクロリドとＮａＨＣＯ3 飽和水溶液で分割し、有
機層は水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後留去し
た。残渣は０〜１％メタノールを添加してメチレンクロ
リドを溶出溶媒としてシリカゲル（８ｇ）カラムクロマ
トグラフィーにより単離精製した。適当なフラクション
を集め、溶媒留去後表記化合物を無色油状物質（０．３
２ｇ、収率３３％）として得た。
【００９６】元素分析％： 実測値 Ｃ，６９．７； Ｈ，
６．９； Ｎ，６．０； 理論値（Ｃ27Ｈ32Ｎ2 Ｏ3 Ｓ） Ｃ，６９．８； Ｈ，
６．９； Ｎ，６．０．実施例７６ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メタン
スルフォンアミドフェネチル）ピペリジン
【化６０】 本物質は、１−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，
Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジンの代わりに１−
（３−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニル
メトキシピペリジン（実施例７０参照）を用い、実施例
７５に述べられたと同様に調製した。表記化合物は無色
油状物質として得られた（０．２１ｇ、収率３５％）。
【００９７】元素分析％： 実測値 Ｃ，６９．９； Ｈ，
７．１； Ｎ，６．２； 理論値（Ｃ27Ｈ32Ｎ2 Ｏ3 Ｓ） Ｃ，６９．８； Ｈ，
６．９； Ｎ，６．０．実施例７７ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−エタン
スルフォンアミドフェネチル）ピペリジン
【化６１】 本物質はメタンスルフォニルクロリドの代わりにエタン
スルフォニルクロリドを用いることにより実施例７５に
述べられたと同様に調製された。表記化合物は淡黄色油
状物として得られた（０．４０ｇ、収率６７％）。
【００９８】元素分析％： 実測値 Ｃ，７０．０； Ｈ，
７．４； Ｎ，５．８； 理論値（Ｃ27Ｈ34Ｎ2 Ｏ3 Ｓ） Ｃ，７０．３； Ｈ，
７．２； Ｎ，５．８．実施例７８ １−（４−アセタミドフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジ
フェニルメトキシピペリジン
【化６２】 １−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン（０．５０ｇ）（実施例７１参
照）と炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）を酢酸エチル
（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に溶解したものに無水酢酸
（１５４ｍｇ）を加え、２０秒間激しく攪拌し、その後
１０分間室温にて放置した。２層に分離した後有機溶媒
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後
留去した。残渣はメチレンクロリドに０−５％メタノー
ルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（８ｇシリカ）で精製した。適当なフラクション
を集め、溶媒を留去することにより表記化合物を無色油
状物質（０．３３ｇ、収率６０％）として得た。
【００９９】元素分析％： 実測値 Ｃ，７８．８； Ｈ，
７．７； Ｎ，６．８； 理論値（Ｃ28Ｈ32Ｎ2 Ｏ2 ） Ｃ，７８．５； Ｈ，
７．５； Ｎ，６．８．実施例７９ １−（３−アセトアミドフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−
ジフェニルメトキシピペリジン
【化６３】 本物質は１−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）
−ジフェニルメトキシピペリジンの代わりに１−（３−
アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキ
シピペリジン（実施例７０参照）を用い、実施例７８の
記載の方法に従い調製した。表記化合物は淡黄色油状物
として得られ、０．２５モル当量の結晶水の形で分析し
た（０．３５ｇ、収率６３％）。
【０１００】元素分析％： 実測値 Ｃ，７７．８； Ｈ，
７．６； Ｎ，６．６； 理論値（Ｃ28Ｈ32Ｎ2 Ｏ2 ；０．２５Ｈ2 Ｏ） Ｃ，７７．６； Ｈ，７．６； Ｎ，６．５．実施例８０ １−（４−アセトアミドメチルフェネチル）−（３Ｒ）
−ジフェニルメトキシピペリジン
【化６４】 無水酢酸（１１５ｍｇ）と１−（４−アミノメチルフェ
ネチル）−（３Ｒ）−ジフェニルメトキシピペリジン
（４０７ｍｇ）（実施例８９参照）を、メチレンクロリ
ド（３５ｍｌ）中、室温で１８時間攪拌し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣は０−５％メタノール含有メ
チレンクロリドを溶出液とするシリカゲルクロマトグラ
フィー（シリカ１０ｇ）で精製した。適当なフラクショ
ンを集め、溶媒の留去により黄色油状化合物を得、これ
を０．５モル当量結晶水含有として分析した（３４９ｍ
ｇ、７６％、〔α〕25 D ＋２０．６°（ｃ０．９２５、
メタノール中で測定））。
【０１０１】元素分析％： 実測値 Ｃ，７６．８； Ｈ，
８．０； Ｎ，５．９； 理論値（Ｃ29Ｈ34Ｎ2 Ｏ2 ；０．５Ｈ2 Ｏ） Ｃ，７７．１； Ｈ，７．８； Ｎ，６．２．実施例８１ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−スルフ
ァモイルアミノフェネチル）ピペリジン
【化６５】 １−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン（０．４５ｇ）（実施例７１参
照）とスルファミド（１．０ｇ）のジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液を、１時間加熱還流し、溶媒を留去した。残渣
は酢酸エチルと水に分配し、有機溶媒層は硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後留去した。残渣は、０−５％メタノール
含有メチレンクロリドを溶出液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィー（シリカ１３ｇ）により精製した。
適当なフラクションを集め、溶媒を留去することにより
表記化合物を無色ガラス状物質として得た（０．２４
ｇ、４４％）。
【０１０２】元素分析％： 実測値 Ｃ，６６．７； Ｈ，
６．８； Ｎ，８．８； 理論値（Ｃ26Ｈ31Ｎ3 Ｏ3 Ｓ） Ｃ，６７．１； Ｈ，
６．７； Ｎ，９．０．実施例８２ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−エトキ
シフェネチル）ピペリジン
【化６６】 （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−ヒドロ
キシフェネチル）−ピペリジン（０．４６ｇ）（実施例
１５参照）のジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）溶液
に、水素化ナトリウム（６４ｍｇ；５０％油状けんだく
液）を添加し、室温で３０分間攪拌し、ヨードエタン
（０．１９ｇ）で処理しさらに３時間室温で攪拌した。
反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機溶媒層を水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して留去した。残渣は
０−１％メタノール含有メチレンクロリドを溶出液とし
て用いるシリカゲルクロマトグラフィー（９ｇ）で精製
した。適当なフラクションを集め、溶媒を留去した後、
表記化合物を淡黄色油状物質として得た（０．３８ｇ，
７７％）。
【０１０３】元素分析％： 実測値 Ｃ，８０．９； Ｈ，
８．１； Ｎ，３．３； 理論値（Ｃ26Ｈ33ＮＯ2 ） Ｃ，８０．９； Ｈ，
８．０； Ｎ，３．４．実施例８３ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−〔４−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）フェネチル〕ピペリジン
【化６７】 （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシ
フェネチル）ピペリジン（０．５０ｇ）（実施例３５参
照）のメチレンクロリド（２５ｍｌ）溶液に、メチルイ
ソシアネート（１．０ｍｌ）を添加し、室温下に６５時
間攪拌し溶媒を留去した。残渣は０−２％メタノール含
有メチレンクロリドを溶出液として用いるシリカゲルク
ロマトグラフィー（４ｇ）により精製した。適当なフラ
クションを集め、溶媒を留去することにより無色油状物
として表記化合物を得、これを０．５モル当量の結晶水
含有物として分析した（４０１ｍｇ、７０％）。
【０１０４】元素分析％： 実測値 Ｃ，７４．０； Ｈ，
７．７； Ｎ，６．５； 理論値（Ｃ28Ｈ32Ｎ2 Ｏ3 ；０．５Ｈ2 Ｏ） Ｃ，７４．１； Ｈ，７．３； Ｎ，６．２．実施例８４ １−〔２−（５−カルバモイル−２−チエニル）エチ
ル〕−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン
【化６８】 １−〔２−（５−カルボキシ−２−チエニル）エチル〕
−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン（１２
６ｍｇ）（製造例１７参照）と１，１′−カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩと略す）（４９ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（２０ｍｌ）を、４時間室温下で攪拌し
た後、飽和アンモニア・テトラヒドロフラン溶液（１０
ｍｌ）で処理した。その混合液を室温下で２２時間攪拌
し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、
有機溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
留去した。残渣は０−２０％メタノール含有メチレンク
ロリドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィー（７ｇ）により精製した。適当なフラクションを集
め、溶媒を留去した後、表記化合物を無色ゴム状物質と
して得た（５０ｍｇ、４０％）。
【０１０５】元素分析％： 実測値 Ｃ，７１．６； Ｈ，
６．７； Ｎ，７．０； 理論値（Ｃ25Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 Ｓ）Ｃ，７１．４； Ｈ，
６．７； Ｎ，６．７．実施例８５ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メチルアミ
ノメチルフェネチル）ピペリジン
【化６９】 チオニルクロリド（０．２ｍｌ）と（３Ｒ）−ジフェニ
ルメトキシ−１−（４−ハイドロキシメチルフェネチ
ル）ピペリジン（３００ｍｇ）（実施例６１参照）のメ
チレンクロリド溶液（２５ｍｌ）を、加熱還流下に２時
間反応させ、溶媒を留去した。残渣は、ｎ−ヘキサンと
３度共沸させ、３３％メチルアミン／エタノール溶液で
処理し、室温下で６時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣
はメチレンクロリドと１０％炭酸ナトリウム水溶液で分
配し、有機溶媒層は１０％炭酸ナトリウム水溶液と飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。残渣は０−１０％メタノール含有メチレンクロリド
を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー
（１０ｇ）によって精製した。適当なフラクションを集
め、溶媒を留去した後、表記化合物を黄色油状物質とし
て得た（５５ｍｇ、１８％、〔α〕25 D ＋２０．０°
（ｃ０．５２、メタノール中））。
【０１０６】元素分析％： 実測値 Ｃ，８０．８； Ｈ，
８．３； Ｎ，７．０； 理論値（Ｃ28Ｈ34Ｎ2 Ｏ） Ｃ，８１．１； Ｈ，
８．３； Ｎ，６．８．実施例８６ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（２−ヒドロキシ
プロプ−２−イルフェネチル）ピペリジン
【化７０】 氷冷下に１−（４−アセチルフェネチル）−（３Ｒ）−
ジフェニルメトキシピペリジン（０．５ｇ）（実施例４
２参照）のエーテル溶液（５ｍｌ）に、攪拌下で５分間
にわたり１．４Ｍメチルリチウムのヘキサン溶液（０．
９ｍｌ）を滴下し、室温下で４時間攪拌した後、水の添
加により反応を停止し、エーテルで希釈した。層分離の
後、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、留去
した。残渣は０−４％メタノール含有メチレンクロリド
を溶出液として用い、シリカゲルクロマトグラフィー
（１０ｇ）により精製した。適当な画分を集め、溶媒を
留去した後、ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、表記
化合物を無色固体として得、これを半結晶水含有物とし
て分析した（２１ｍｇ、４％、融点８３−８５℃）。元素分析％： 実測値 Ｃ，７９．６； Ｈ，
８．３； Ｎ，３．３； 理論値（Ｃ29Ｈ35ＮＯ2 ；０．５Ｈ2 Ｏ） Ｃ，７９．４； Ｈ，８．３； Ｎ，３．２．実施例８７ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキ
シカルボニルフェネチル）ピペリジン
【化７１】 攪拌下に、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−
（３−ヨードフェネチル）ピペリジン（１．００ｇ）
（実施例２３参照）のメタノール溶液（３５ｍｌ）中に
一酸化炭素を通じ、そこへ炭酸カリウム（０．７０ｇ）
とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を一酸化
炭素通気下に、室温にて３時間攪拌し、濾過した後溶媒
を留去した。残渣は酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウ
ムで分配し、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後留去した。残渣は、０−２％メタノール含有メチレン
クロリドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィー（１５ｇ）にて精製した。適当な分画を集め、溶
媒を留去した後、表記化合物を淡黄色油状物として得
（０．３１ｇ、３６％）、これを 1Ｈ−ＮＭＲ（重クロ
ロホルム中）により分析した。すなわちδ＝７．９１
（２Ｈ，ｓ）；７．２０−７．４６（１２Ｈ，ｍ）；
５．５９（１Ｈ，ｓ）；３．９７（３Ｈ，ｓ）；３．５
２−３．６３（１Ｈ，ｍ）；３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６および２Ｈｚ）；２．５４−２．９０（５Ｈ，ｍ）
および１．２８−２．２０（６Ｈ，ｍ）実施例８８ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカ
ルボニルフェネチル）ピペリジン
【化７２】 本化合物は（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−
（３−ヨードフェネチル）ピペリジンの代わりに（３
Ｒ）ジフェニルメトキシ−１，３−ヨードフェネチルピ
ペリジン（実施例５２参照）を用いて、実施例８７に従
い調製された。表記化合物は無色油状物質として得られ
（０．５２ｇ、６０％）、 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．で分析さ
れた。１Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ3 ）δ＝７．９１
（２Ｈ，ｓ）；７．２０−７．５５（１２Ｈ，ｍ）；
５．６０（１Ｈ，ｓ）；３．９７（３Ｈ，ｓ）；３．５
２−３．６４（１Ｈ，ｍ）；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７および２Ｈｚ）；および１．２５−２．９０（１１
Ｈ，ｍ）実施例８９ １−（４−アミノメチルフェネチル）−（３Ｒ）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン
【化７３】 １−（４−シアノフェネチル）−（３Ｒ）−ジフェニル
メトキシピペリジン（３．１８ｇ）（実施例４３参照）
と濃塩酸（３．０ｍｌ）のエタノール溶液（１５５ｍ
ｌ）を、４５ｐ．ｓ．ｉ．（３１０．３ＫＰａ）の水素
存在下で１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として、４４時間水素添
加を行った。濾過後、溶媒を留去した。残渣はメチレン
クロリドと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有
機溶媒層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し留去
した。残渣は、０−１５％メタノール含有メチレンクロ
リドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ー（５０ｇ）で精製した。適当なフラクションを集め、
溶媒の留去により無色油状物質として表記化合物（２．
１４ｇ、６１％）を得た。
【０１０７】元素分析％： 実測値 Ｃ，７９．５； Ｈ，
８．１； Ｎ，６．５； 理論値（Ｃ27Ｈ32Ｎ2 Ｏ） Ｃ，７９．２； Ｈ，
８．１； Ｎ，６．８．実施例９０ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−〔４−（３−メチ
ルウレイドメチル）フェネチル〕ピペリジン
【化７４】 １−（４−アミノメチルフェネチル）−（３Ｒ）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン（４００ｍｇ）（実施例８９
参照）のメチレンクロリド溶液（３０ｍｌ）にメチルイ
ソシアネート（６３ｍｇ）を加え、室温下に１９時間攪
拌し、溶媒を留去した。残渣は、０−１０％メタノール
含有メチレンクロリドを溶出液として、シリカ（１０
ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画
分を集め、溶媒を留去した後、無色油状物質として表記
化合物を得た（３２０ｍｇ、７０％、〔α〕25 D ＋２
１．１°（ｃ０．８３５、メタノール中））。
【０１０８】元素分析％： 実測値 Ｃ，７５．８； Ｈ，
７．８； Ｎ，９．４； 理論値（Ｃ29Ｈ35Ｎ3 Ｏ2 ） Ｃ，７６．１； Ｈ，
７．７； Ｎ，９．２．実施例９１ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ピペリジウムフマル酸塩 （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メ
チレンジオキシフェネチル）ピペリジン（３．１１ｇ）
（実施例１参照）溶液に、加温エタノール（１５ｍｌ）
に溶解したフマル酸（０．８７ｇ）を加え、室温下に６
４時間攪拌した。得られた固形物を集め、エーテルで洗
浄した後乾燥することにより、表記化合物を無色固体と
して得た（３．１２ｇ、７８％、融点１７１−１７３
°）。
【０１０９】元素分析％： 実測値 Ｃ，７０．４； Ｈ，
６．４； Ｎ，２．６； 理論値（Ｃ27Ｈ29ＮＯ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ） Ｃ，７０．１； Ｈ，６．２； Ｎ，２．６．実施例９２ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェネチル）ピペリジニウムフマル酸塩 表記化合物は、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１
−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン
の代わりに（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，
４−メチレンジオキシフェネチル）−ピペリジン（実施
例３２参照）を用いて、実施例９１に記載の方法に従い
調製した。表記化合物は無色固体として得られた（０．
５３ｇ、７５％、融点１６７−１６９°）。
【０１１０】元素分析％： 実測値 Ｃ，７０．０； Ｈ，
６．３； Ｎ，２．５； 理論値（Ｃ27Ｈ29ＮＯ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ） Ｃ，７０．１； Ｈ，６．２； Ｎ，２．６．実施例９３ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキ
シフェネチル）ピペリジニウムフマル酸塩 表記化合物は、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１
−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン
の代わりに（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−
（３−メトキシフェネチル）ピペリジン（実施例８参
照）を用い、実施例９１の記載の方法により調製され
た。表記化合物は無色固体として得られた（１．８０
ｇ、５０％、融点１４８−１５０°）。
【０１１１】元素分析％： 実測値 Ｃ，７１．６； Ｈ，
６．７； Ｎ，２．７； 理論値（Ｃ27Ｈ31ＮＯ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ） Ｃ，７１．９； Ｈ，６．８； Ｎ，２．７．実施例９４ １−〔２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチル〕−
（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジウムフマー
ル酸塩 表記化合物は、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１
−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン
の代わりに、１−〔２−（ベンゾジオキサン−６−イ
ル）エチル〕−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペ
リジン（実施例２参照）を用い、実施例９１の記載の方
法により調製された。表記化合物は無色固体として得ら
れた（２．５３ｇ、６０％、融点２１３−２１４°）。
【０１１２】元素分析％： 実測値 Ｃ，７０．３； Ｈ，
６．５； Ｎ，２．６； 理論値（Ｃ28Ｈ31ＮＯ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ） Ｃ，７０．４； Ｈ，６．５； Ｎ，２．６．実施例９５ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（２−ヒドロ
キシフェネチル）ピペリジン
【化７５】 ブタンチオール（０．３１ｇ）のジメチルホルムアミド
（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．１６ｇ；油
中での６０％けんだく液）を加え、室温下で２時間攪拌
した後、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（２
−メトキシフェネチル）−ピペリジン（０．５０ｇ）
（実施例２５参照）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
溶液を添加し、環流下に３．５時間加熱した。反応液を
水と酢酸エチルに分配し、有機溶媒層を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後留去した。残渣は０−２％メ
タノール含有メチレンクロリドを溶出液として、シリカ
（５ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当
な分画を集め、溶媒留去により表記化合物を無色油状物
として得た（０．２１ｇ）。
【０１１３】元素分析％： 実測値 Ｃ，８０．４； Ｈ，
７．６； Ｎ，３．３； 理論値（Ｃ26Ｈ29ＮＯ2 ） Ｃ，８０．６； Ｈ，
７．５； Ｎ，３．６． 下記製造例は上記実施例で用いられた新規出発原料の製
造法を説明するものである。すべての温度は摂氏で示し
た。
【０１１４】製造例１ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン 方法Ａ
【化７６】 （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジン（５０．５ｇ）、
ベンズヒドロール（９２．０ｇ）とパラ−トルエンスル
ホン酸１水和物（ＰＴＳＡと略す）（１１４．０ｇ）の
トルエン溶液（６００ｍｌ）を、反応中に生成する水を
除去するためにディーン・スターク装置を用いて、環流
下４時間加熱した。反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液と酢酸エチルに分配し、有機溶媒層を水洗した後留去
した。残渣をエーテルと１０％クエン酸水溶液に分配
し、酸性水溶液層をエーテルで洗浄した後、過剰の固形
炭酸ナトリウムでアルカリ水溶液とし、エーテルで抽出
した。有機溶媒層は水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色油状
物質（８９．２ｇ、６７％）として得た。生成物は、１
Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル（重クロロホルム中）で分
析された。δ＝７．２２−７．４５（１０Ｈ，ｍ）；
５．５９（１Ｈ，ｓ）；３．３８−３．４８（１Ｈ，
ｍ）；３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および２Ｈｚ）；
２．４０−２．８８（３Ｈ，ｍ）および１．３０−２．
０５（５Ｈ，ｍ）方法Ｂ
【化７７】 （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジン（５．０５ｇ）の
メチレンクロリド溶液（２０ｍｌ）に、攪拌下にトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡと略す）（２０ｍｌ）を注意深く添
加し、ベンズヒドロール（９．２０ｇ）を徐々に加え、
室温下で２時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣をジオキ
サン（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液
（５０ｍｌ）で処理し、室温下で２時間攪拌した後、エ
ーテルと水に分配した。有機溶媒層を水洗した後、２Ｍ
塩酸で抽出し、エーテルで洗浄した後、過剰の固形炭酸
ナトリウムでアルカリ性にもどし、エーテルで抽出し
た。有機溶媒層は水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、留去して無色油状物質（５．３０ｇ、４０％）とし
て表記化合物を得た。生成物のスペクトルデータは方法
Ａにより得られた生成物のデータと一致した。
【０１１５】製造例２ （３Ｒ，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシピ
ペリジン
【化７８】 表記化合物は、ベンズヒドロールの代わりにジ（４−フ
ルオロフェニル）メタノール（市販品）を用い、製造例
１、方法Ａに記載の方法により調製した。表記化合物
は、無色油状物質（４．０１ｇ、６６％）として得ら
れ、 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル（重クロロホルム
中）で分析された。δ＝７．３１（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８
および１０Ｈｚ）；７．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；５．５０（１Ｈ，ｓ）；３．３４−３．４２（１
Ｈ，ｍ）；３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および２Ｈ
ｚ）；２．６０−２．８９（３Ｈ，ｍ）および１．３２
−２．００（５Ｈ，ｍ）製造例３ （３Ｒ）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシピペリ
ジン
【化７９】 ジ（４−フルオロフェニル）メタノール（２．２０
ｇ）、（３Ｒ）−ヒドロキシピペリジニウム（１Ｓ）−
カンファー１０−スルホン酸（製造例７参照）（３．３
０ｇ）、およびベンゼンスルホン酸（１．５８ｇ）のト
ルエン溶液（６０ｍｌ）をディーン・スターク装置で３
時間環流加熱し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、溶媒を留去した。残渣はエーテルに溶解し、１０
％クエン酸水溶液で抽出した。酸抽出液はエーテルで洗
浄した後、固形炭酸ナトリウムでアルカリ性としエーテ
ルで抽出した。有機溶媒層を水洗の後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去することにより、表記化合物を
無色油状物質として得た（２．４０ｇ、７９％）。
【０１１６】元素分析％： 実測値 Ｃ，７１．７； Ｈ，
６．３； Ｎ，４．７； 理論値（Ｃ18Ｈ19Ｆ2 ＮＯ） Ｃ，７１．３； Ｈ，
６．３； Ｎ，４．６．製造例４ （３Ｒ）−〔（Ｒ，Ｓ）−１−（２−メチルフェニル）
−１−フェニルメトキシ〕ピペリジン
【化８０】 表記化合物は、ジ（４−フルオロフェニル）メタノール
とベンゼンスルホン酸の代わりに１−（２−メチルフェ
ニル）−１−フェニルメタノールとパラ−トルエンスル
ホン酸を用い、製造例３に記載の方法により調製され
た。表記化合物は、黄色油状物質（５．７６ｇ、５１
％）として得られ、さらに精製することなく実施例２９
で直接用いられた。
【０１１７】製造例５ （３Ｒ）−〔（Ｒ，Ｓ）−１−（２−ｔ−ブチルフェニ
ル）−１−フェニルメトキシ〕ピペリジン
【化８１】 表記化合物は、ジ（４−フルオロフェニル）メタノール
とベンゼンスルホン酸の代わりに、１−（２−ｔ−ブチ
ルフェニル）−１−フェニルメタノール（ジャーナル・
オブ・メデシナル・ケミストリー、２巻、５７ページ、
１９６０年、参照）とパラ−トルエンスルホン酸を用
い、製造例３記載の方法により調製された。本化合物
は、無色油状物質（８４７ｍｇ、７２％）として得ら
れ、さらに精製することなく直接、実施例３０で用い
た。
【０１１８】製造例６ （３Ｒ，Ｓ）−〔（１１Ｈ）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−イルオキシ〕ピペリジ
ン
【化８２】 本物質は、ジフェニルメタノールの代わりに（１１Ｈ）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１
１−オール（市販品）を用い、製造例１、方法Ａに記載
の方法により調製された。表記化合物は淡オレンジ色油
状物質（１．００ｇ、１２％）として得られ、さらに精
製あるいは分析することなく、直接実施例３１で用いら
れた。
【０１１９】製造例７ （３Ｒ）−ジフェニルメトキシピペリジン 本物質は、（３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジンの代わ
りに（３Ｒ）−ヒドロキシピペリジニウム（１Ｓ）−カ
ンファー−１０−スルホン酸（リンダールら、ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンＩＩ，１
９８１年，６９７ページ、〔α〕25 D ＋２３．１°（ｃ
１．５、５０％エタノール水中））を用い、製造例１、
方法Ａ記載の方法により調製した。表記化合物を無色油
状物質（２．７ｇ、５０％、〔α〕25 D −３．３°（ｃ
１．５、エタノール中））として得た。
【０１２０】元素分析％： 実測値 Ｃ，８０．２； Ｈ，
７．９； Ｎ，５．１； 理論値（Ｃ18Ｈ21ＮＯ） Ｃ，８０．９； Ｈ，
７．９； Ｎ，５．２．製造例８ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メ
チレンジオキシフェニルアセチル）−ピペリジン
【化８３】 （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン（０．８
０ｇ）（製造例１参照）、３，４−メチレンジオキシフ
ェニル酢酸（０．５４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾチア
ゾール（０．５１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（１．２０
ｇ）のエチレンクロリド溶液（５０ｍｌ）に、１−メチ
ルモルホリン（１．５０ｇ）を加え、室温下で４０時間
攪拌した後、２Ｍ塩酸、水、１０％炭酸ナトリウムそし
て水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去することにより、無色油状物質（１．１
９ｇ、９２％）として表記化合物を得、これを 1Ｈ−
ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル（重クロロホルム中）により分
析した。δ＝７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）；６．６０
−６．８３（３Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ，ｓ）；５．
３８（ｓ）および５．６４（ｓ）（１Ｈ）；３．２０−
３．９５（７Ｈ，ｍ）および１．２５−２．００（４
Ｈ，ｍ）製造例９−１４ 下記化合物（Ｒ，Ｓ−体）は適切なアリール酢酸を（３
Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン（製造例１参
照）と結合させ、製造例８に記載の方法に従い調製し
た。このアリール酢酸は公知の化合物である。製造例１
４の出発原料は製造例１８に記載されている。
【０１２１】製造例１２と１３からの生成化合物は、 1
Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルによって分析された。製造
例１２（重クロロホルム中）：δ＝７．２−７．６（１
４Ｈ，ｍ）；５．４２（ｓ）および５．６３（ｓ）（１
Ｈ）；３．３０−３．９２（７Ｈ，ｍ）および１．２５
−２．００（４Ｈ，ｍ）；製造例１３（重クロロホルム
中）；δ＝７．２２−７．５０（１０Ｈ，ｍ）；６．６
１−６．８８（３Ｈ，ｍ）；５．３６（ｓ）および５．
６４（ｓ）（１Ｈ）；４．２５（４Ｈ，ｓ）；３．１６
−４．０２（７Ｈ，ｍ）および１．２３−２．００（４
Ｈ，ｍ）
【化８４】
【表１０】 製造例１５ （３Ｒ）−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェネチ
ル）ピペリジン （３Ｒ）−ヒドロキシピペリジニウムカンファー−１０
−スルホン酸（８．３０ｇ）（Ｂ．リンダール、Ｕ．
Ｆ．Ｗ．オーンソルゲおよびＪ．Ｃ．クレイグの方法に
より調製、ジャーナル・オブ・ケミカルソサイエティー
・パーキンＩＩ、１９８１年、６９７ページ、〔α〕25
D ；２３．１°（ｃ１．５、５０％エタノール水））、
４−メトキシフェネチルブロミド（５．４ｇ）、炭酸ナ
トリウム（５．３０ｇ）およびヨー化ナトリウム（２５
０ｍｇ）のアセトニトリル（１２５ｍｌ）中の混合物
を、８４時間還流下に加熱した後、溶媒を留去した。残
渣は、メチレンクロリドと水に分配し、有機溶媒層は、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
留去した。残渣は、０−３％メタノール含有エチレンク
ロリドを溶出液として、シリカ（６０ｇ）によるクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な画分を集め、溶媒
を留去した後、無色油状物質（３．８０ｇ、６５％、
〔α〕25 D ＋１．６°（ｃ１．０、メタノール中））と
して表記化合物を得た。これを 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペ
クトル（重クロロホルム中）により分析した。δ＝７．
１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ）；３．
７９（３Ｈ，ｓ）；２．３２−２．８０（９Ｈ，ｍ）お
よび１．４８−１．９２（４Ｈ，ｍ）製造例１６ （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェネ
チル）ピペリジン 本化合物は、製造例１５記載の方法に従い、（３Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシピペリジンと３−メトキシフェネチル
ブロミドから調製された。表記化合物は、淡黄色油状物
質（１．６３ｇ、７２％）として得られ、 1Ｈ−ｎ，
ｍ．ｒ．スペクトル（重クロロホルム中）で分析した。
δ＝７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および７Ｈｚ）；
６．７２−６．８３（３Ｈ，ｍ）；３．７８−３．８８
（１Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；２．３０−２．
８４（９Ｈ，ｍ）および１．４７−１．９０（４Ｈ，
ｍ）製造例１７ １−〔２−（５−カルボキシ−２−チエニル）エチル〕
−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン
【化８５】 （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−〔２−（２−
チエニル）エチル〕ピペリジン（３７８ｍｇ）（実施例
２１参照）のエーテル溶液（２５ｍｌ）に攪拌下、−２
０℃で、２．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１．２８ｍｌ）を１０分間にわたり滴下して加え、さ
らに−２０℃で１時間攪拌した後、反応液をドライアイ
スエーテル混合液中に注いだ。水で希釈し、二層に分離
させた。水層を氷酢酸でｐＨ７に調整し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出液は水洗および硫酸ナトリウ
ムで乾燥の後、溶媒を留去した。残渣は、０−２０％メ
タノール含有メチレンクロリドを溶出液として、シリカ
（７ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当
な画分を集め、溶媒を留去した後、表記化合物を無色ガ
ム状物質（７０ｍｇ、１７％）として与えた。
【０１２２】元素分析％： 実測値 Ｃ，７０．９； Ｈ，
６．３； Ｎ，３．３； 理論値（Ｃ25Ｈ27ＮＯ3 Ｓ） Ｃ，７１．２； Ｈ，
６．５； Ｎ，３．３．製造例１８ （ベンゾジオキセパン−７−イル）酢酸
【化８６】 ３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（５．０ｇ）、１，
３−ジブロモプロパン（７．２ｇ）および水酸化カリウ
ム（７．３ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）を環流下で１７時
間加熱し、２Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した後、メチレンク
ロリドで数回抽出した。有機溶媒層を集め、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、留去した。残渣は０−２％酢酸含
有メチレンクロリドを溶出液としてシリカ（７５ｇ）に
よるクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を
集め、溶媒を留去した後、残渣をメチレンクロリドに溶
解し、５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。アルカリ
性抽出液は、メチレンクロリドで洗浄し、５Ｍ塩酸でｐ
Ｈ１に調整した後、メチレンクロリドで抽出した。有機
溶媒抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の留
去により表記化合物を無色固形物（１．４ｇ、２３％、
融点９９−１０１°）として得た。
【０１２３】元素分析％： 実測値 Ｃ，６３．４； Ｈ，
５．９； Ｎ，０．０； 理論値（Ｃ11Ｈ12Ｏ4 ） Ｃ，６３．４； Ｈ，
５．８； Ｎ，０．０．製造例１９ ３，４−メチレンジオキシフェネチルアルコール
【化８７】 リチウム・アルミニウム・ヒドリド（４．０ｇ）のエー
テル（４００ｍｌ）懸だく液に、攪拌、氷冷下、３，４
−メチレンジオキシフェニル酢酸（１８．０ｇ）を３０
分間にわたり徐々に加え、室温下で２時間さらに攪拌し
た後、飽和アンモニウムクロリド水溶液を注意深く添加
して反応を停止させ、溶液を濾過した。通過液を１０％
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒の留去により、表記化合物を淡黄色油状物質
（１５．０１ｇ、９０％）として得た。 1Ｈ−ｎ．ｍ．
ｒ．スペクトルにより分析した。
【０１２４】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝６．６９−６．８３（３Ｈ，ｍ）；５．９８（２
Ｈ，ｓ）；３．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７および６Ｈ
ｚ）；２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）および１．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，重水により交換されうる）製造例２０ ３，４−メチレンジオキシフェネチルブロミド
【化８８】 ３，４−メチレンジオキシフェネチルアルコール（１
５．０ｇ）（製造例１９参照）の四塩化炭素（５０ｍ
ｌ）溶液に、攪拌下にＰＢｒ3 （８．１ｇ）の四塩化炭
素溶液を３０分にわたり滴下添加し、さらに３時間環流
下で加熱し、水（２度）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
そして水でつづいて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。残渣は、四塩化炭素を溶出液と
し、シリカ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより
精製した。適当な分画を集め、溶媒の留去により、表記
化合物を淡黄色油状物質（８．３ｇ、４０％）として得
た。
【０１２５】1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルによる分析
値を記載した。
【０１２６】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７５（１
Ｈ，ｓ）；６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．０
０（２Ｈ，ｓ）；３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）お
よび３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製造例２１ ３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルクロリド
【化８９】 ３−ヒドロキシ−４−メトキシフェネチルアルコール
（２．２５ｇ）とチオニルクロリド（５ｍｌ）のメチレ
ンクロリド（１２０ｍｌ）溶液を環流下で１６時間加熱
した後、溶媒を留去した。残渣は、ヘキサンで２度共沸
させ、０−６％メタノール含有エチレンクロリドを溶出
液として、シリカ（３０ｇ）によるクロマトグラフィー
により精製した。適当な分画を集め、溶媒の留去により
表記化合物を無色固形物（０．８２ｇ；３３％、融点５
３−５４°）として得た。 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペクト
ルにより分析した。
【０１２７】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
および２Ｈｚ）；５．６１（１Ｈ，ｓ，重水により交換
可能）；３．９２（３Ｈ，ｓ）；３．７０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）および３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製造例２２ ６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキサン
【化９０】 本化合物は、３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸の
代わりに、（ベンゾジオキサン−６−イル）酢酸を用い
製造例１９記載の方法に従い調製した。表記化合物は無
色油状物質（１９．８ｇ、９２％）として得られ、 1Ｈ
−ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルにより分析した。
【０１２８】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
および２Ｈｚ）；４．２８（４Ｈ，ｓ）；３．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）および３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）製造例２３ ６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオキサン
【化９１】 本化合物は、３，４−メチレンジオキシフェネチルアル
コールの代わりに、６−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾジオキサン（製造例２２参照）を用い、製造例２０記
載の方法に従い調製した。表記化合物は、淡黄色油状物
質（２１．４ｇ、８０％）として得られ、 1Ｈ−ｎ．
ｍ．ｒ．スペクトルにより分析した。
【０１２９】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
Ｈｚおよび２Ｈｚ）；４．２８（４Ｈ，ｓ）；３．５９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）および３．１０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）製造例２４ ４−ヒドロキシ−３−ニトロフェネチルクロリド
【化９２】 攪拌下に、４−ヒドロキシフェネチルクロリド（４．５
ｇ）の酢酸溶液（２５ｍｌ）に、温度を１５°に保ちな
がら、濃硝酸（１．８ｍｌ）の酢酸溶液（４ｍｌ）を添
加し、さらに１０℃で３．５時間攪拌した後、反応液を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層は、５
％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、留去した。残渣は、０−１０％酢酸エチル
含有ヘキサンを溶出液とし、シリカ（５０ｇ）でのクロ
マトグラフィーにより精製した。適当な画分を集め、溶
媒の留去により無色固形物（３．２ｇ、５５％、融点５
３−５５°）として表記化合物を得た。
【０１３０】元素分析％： 実測値 Ｃ，４８．０； Ｈ，
３．７； Ｎ，６．９； 理論値（Ｃ8 Ｈ8 ＣｌＮＯ3 ）Ｃ，４７．６； Ｈ，
４．０； Ｎ，６．９．製造例２５ ４−メトキシ−３−ニトロフェネチルクロリド
【化９３】 本化合物は、４−ヒドロキシフェネチルクロリドの代わ
りに４−メトキシフェネチルクロリドを用い、製造例２
４記載の方法により調製した。表記化合物は、淡黄色油
状物質（１．９ｇ、１８％）として得た。
【０１３１】元素分析％： 実測値 Ｃ，５０．４； Ｈ，
４．６； Ｎ，６．５； 理論値（Ｃ9 Ｈ10ＣｌＮＯ3 ）Ｃ，５０．１； Ｈ，
４．７； Ｎ，６．５．製造例２６ ３−ヨードフェネチルアルコール
【化９４】 本物質は、３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸の代
わりに３−ヨードフェニル酢酸（市販品）を用い、製造
例１９に記載された方法に従い調製された。表記化合物
は、無色油状物質（２．２ｇ、５８％）として得られ、
1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルにより分析した。
【０１３２】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ）；７．２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．８４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）および１．４３（１Ｈ，幅広
いｓ，重水により交換可能）。
【０１３３】製造例２７ ３−ヨードフェネチルブロミド
【化９５】 ３−ヨードフェネチルアルコール（製造例２６参照）と
４８％臭化水素酸水溶液（２０ｍｌ）の混合液を室温下
で８時間攪拌した後、水中に注ぎ、メチレンクロリドで
抽出した。有機溶媒抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去することにより、表記化合物を淡褐色油状物質
（１．１ｇ、７３％）として得、 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．ス
ペクトルにより分析した。
【０１３４】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）；７．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）および３．１
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製造例２８ Ｎ−〔４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）フェ
ニル〕メタンスルホンアミド
【化９６】 攪拌下に０℃で、４−アミノフェネチルアルコール（２
７．４４ｇ）の無水ピリジン溶液（３００ｍｌ）にメタ
ンスルホニルクロリド（５０．４ｇ）を滴下して加え、
さらに０℃で３０分間そして、室温下で２．５時間攪拌
した。その後反応液を水中に注ぎ、固形物を濾過により
集め、水洗の後乾燥して酢酸エチルから結晶化すること
により、表記化合物（３９．０ｇ、６６％、融点１３６
−１３７℃）を与えた。
【０１３５】元素分析％： 実測値 Ｃ，４０．６； Ｈ，
５．２； Ｎ，４．９； 理論値（Ｃ10Ｈ15ＮＯ5 Ｓ2 ）Ｃ，４０．９； Ｈ，
５．１； Ｎ，４．８．製造例２９ ５−（２−ブロモエチル）インダン
【化９７】 氷冷下に、５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（１
４．０ｇ）（ＦＲ−２，１３９，６２８に記載の方法に
より調製）の四塩化炭素溶液（１００ｍｌ）にＰＢｒ3
（３．５ｍｌ）を滴下添加し、環流下で２時間加熱し、
氷冷下で反応を停止し、ジクロロメタンと１０％炭酸ナ
トリウム水溶液で分配した。有機溶媒層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧下に留去した。残渣はジ
クロロメタンを溶出液としてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製した。適当な画分を集め、溶媒を留去
することにより表記化合物を淡黄色油状物質（１０．５
ｇ、５４％）として得た。
【０１３６】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（３００ＭＨｚ、重ク
ロロホルム中）δ＝７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８およ
び１．５Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）；６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；２．８０−３．０２（４Ｈ，ｍ）および２．
０２−２．１８（２Ｈ，ｍ）製造例３０ ５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン
【化９８】 リチウムアルミニウムヒドリド（１．５７ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸だく液に、０℃で攪拌
下１０分間にわたり（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）酢酸（４．９ｇ）（ＥＰ−Ａ−１３２１３０
記載の方法を参照）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液を滴下して添加し、室温にまで加温し、１時間
攪拌した。水（１．５ｍｌ）を注意深く滴下添加し、つ
づいて１０％水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）を添
加し、最後に水（４．５ｍｌ）を添加した。混合物を濾
過し、無機塩を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２度洗い、濾
液と洗浄酢酸エチルとを集め、減圧下に濃縮することに
より、表記化合物を油状物質（３．３ｇ）として得た。
【０１３７】 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（重クロロホルム中）
δ＝７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；
６．７５（１Ｈ，ｍ）；４．６５−４．５５（２Ｈ，
ｍ）；３．９０−３．７５（２Ｈ，ｍ）；３．３０−
３．１５（２Ｈ，ｍ）；２．９０−２．８０（２Ｈ，
ｍ）；そして１．８５−１．７５（１Ｈ，幅広いｓ）製造例３１ ５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン
【化９９】 ５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン（０．６１２ｇ）（製造例３０参照）の四塩化
炭素溶液（３ｍｌ）にＰＢｒ3 （０．３７ｇ）を添加
し、還流下に３時間加熱した。その後室温にまで冷却
し、反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
とジクロロメタン（２０ｍｌ）に分配し、二層を分離し
た後、水層をジクロロメタン（１０ｍｌづつ）でさらに
２度抽出した。ジクロロメタン抽出液を集め、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表記
化合物を油状物質として得、これを放置することにより
結晶化した（０．５８４ｇ、融点６０−６０℃） 1Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ． （重クロロホルム中）δ＝７．１０
（１Ｈ，ｓ）；７．００−６．９５（１Ｈ，ｄ）；６．
８０−６．７０（１Ｈ，ｄ）；４．６５−４．５５（２
Ｈ，ｔ）；３．６０−３．５０（２Ｈ，ｔ）；３．２５
−３．１５（２Ｈ，ｔ）および３．１５−３．１０（２
Ｈ，ｔ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＸ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ (72)発明者 ピーター・エドワード・クロス イギリス国ケント，カンタベリー，チエリ ー・アベニュー 21 (72)発明者 ロバート・マイケル・ワリス イギリス国ケント，ラムズゲイト，カール トン・アベニュー 16

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物の（３Ｒ，Ｓ）−または（３Ｒ）−形、または
    その薬学的に受容できる酸付加塩〔式中、Ｒ1 は、式： 【化２】 ｛ここで、Ｙは各々、同一であるかまたは異なっている
    ことができ、置換基としての水素、ハロゲンおよびＣ1
    −Ｃ4 アルキル基から選択され；Ｘは、−（ＣＨ2 ）2
    −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2 −Ｓ−、−ＣＨ2 −Ｏ
    −、−Ｓ−または−Ｏ−である｝の基であり；そしてＲ
    は、式： 【化３】 ｛ここで、Ｒ2 およびＲ3 はどちらも、各々別個に水
    素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4
    アルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ
    基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シア
    ノ基、スルファモイル基、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＯ2 （Ｃ
    1 −Ｃ4 アルキル）、−（ＣＨ2 ）ｎＣＯＮＲ6 Ｒ7 、
    −（ＣＨ2 ）ｎＯＣＯＮＲ6 Ｒ7 、−（ＣＨ2 ）ｎＮＲ
    8 Ｒ9 または−ＮＨＳＯ2 ＮＨ2 であるか（ここでＲ6
    およびＲ7 は各々別個にＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル基
    であり、ｎは０，１または２であり、そしてＲ8 および
    Ｒ9 はどちらも各々別個にＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル
    基であるか、または、Ｒ8 が水素であって、Ｒ9 が−Ｓ
    Ｏ2（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
    キル）または−ＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）であ
    る）；またはＲ2 およびＲ3 は一緒になって、隣接炭素
    原子に結合したときは式−Ｏ（ＣＨ2 ）ｍＯ−（ここで
    ｍは１，２または３である）、−Ｏ（ＣＨ2 ）2 −また
    は−（ＣＨ2 ）3 −の基を表わし；Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1 −
    Ｃ4 アルキル基または−ＣＯＮＨ2 であり；そしてＲ5
    はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基またはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
    シ基である｝の基であり；但し、式（Ｉ）の化合物が
    （３Ｒ，Ｓ）−形であるとき、Ｒ1 がジフェニルメチル
    ならばＲはフェニルではない〕ならびに薬学的に受容で
    きる希釈剤またはキャリヤーより成る、平滑筋の運動性
    および／または緊張の変化を伴う病気の治療のための薬
    剤組成物。
  2. 【請求項２】 刺激腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛
    緩不能症および慢性閉塞性気道病のような、平滑筋の自
    動運動性および／または緊張の変化を伴なう病気の治療
    のための請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】 Ｒが、式： 【化４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、請求項１で定
    義した通りである）の基である、式（Ｉ）の化合物を含
    む請求項１または２の組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が式： 【化５】 の基である、式（Ｉ）の化合物を含む請求項１ないし３
    のいずれか１項の組成物。
  5. 【請求項５】 Ｒが式： 【化６】 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 はどちらも、各々別個にＨ、Ｃ
    1 −Ｃ2 アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
    ル）基、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基、ハロ
    ゲン、スルファモイル基、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキ
    ル）、−ＯＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＣＯＮＨ
    2 、−ＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＯＣＯＮＨ
    （Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＮＨ2 、
    −ＣＨ2 ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＮＨＳＯ2
    （Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アル
    キル）、−ＣＨ2 ＮＨＣＯ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、−
    ＣＨ2 ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）または−Ｎ
    ＨＳＯ2 ＮＨ2 であるか；またはＲ2 およびＲ3 は一緒
    になって−Ｏ（ＣＨ2 ）ｍＯ−（ここでｍは１，２また
    は３である）、−Ｏ（ＣＨ2 ）2 −、または−（ＣＨ
    2 ）3 −を表わす〕； 【化７】 の基である、式（Ｉ）の化合物を含む請求項１ないし４
    のいずれか１項の組成物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が： 【化８】 である、式（Ｉ）の化合物を含む請求項１ないし５のい
    ずれか１項の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒが： 【化９】 である、式（Ｉ）の化合物を含む請求項１ないし６のい
    ずれか１項の組成物。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物が（３Ｒ）−配置： 【化１０】 を有する式（Ｉ）の化合物を含む請求項１ないし７のい
    ずれか１項の組成物。
  9. 【請求項９】 （３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−
    （３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジンま
    たはその薬学的に受容できる塩を含む請求項１または２
    の組成物。
  10. 【請求項１０】 各Ｙが同一である式（Ｉ）の化合物を
    含む請求項１，２または３の組成物。
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