JPH0276851A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

Info

Publication number
JPH0276851A
JPH0276851A JP1177854A JP17785489A JPH0276851A JP H0276851 A JPH0276851 A JP H0276851A JP 1177854 A JP1177854 A JP 1177854A JP 17785489 A JP17785489 A JP 17785489A JP H0276851 A JPH0276851 A JP H0276851A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
formulas
alkyl
tables
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1177854A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0739388B2 (ja
Inventor
David Alker
デーヴィッド・アルカー
Peter E Cross
ピーター・エドワード・クロス
Robert M Wallis
ロバート・マイケル・ワリス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH0276851A publication Critical patent/JPH0276851A/ja
Publication of JPH0739388B2 publication Critical patent/JPH0739388B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■業ユ！冴Ｕ１立ｌ− 本発明は、一定の１．３−ジ置換ピペリジン誘導体に関
する。
さらに特定すれば、本発明は、選択的なムスカリン様受
容体拮抗物質としての１−アリールエチル−３−置換ピ
ペリジン誘導体に関する。
良股へ皮丘 ＧＢ−７８０，０２７には、特に、分娩促進剤としての
３−（ベンズヒドリルオキシ）−および３−（キサンチ
ルオキシ）−Ｎ−アラルキルピペリジン類が使用される
治療投与量で鎮痙活性を欠くことが記載されている。Ｎ
−フェネチル置換された例はこの範囲内では合成もされ
ず例示もされなかった。
ＵＳ−２９７４，１４６号では、鎮静剤としてならびに
バルビッール酸塩の催眠効果を延長するのに、活性を有
するＮ−アラルキル−３−ピペリジルベンズヒドリルエ
ーテル類が提供されているが、相当する第四アンモニウ
ム塩のみが胃腸の鎮痙作用を有することが述べられてい
る。Ｎ−フェネチル−３−ピペリジルベンズヒドリルエ
ーテルが”本発明により提供される特定化合物”として
挙げられているけれども、製法の詳細または薬理学的デ
ータは示されておらず、この化合物が実際には製造され
なかったことは明らかである。
今回予期せぬことに、本発明により提供される１−（フ
ェネチル）−および１−（２−へテロアリールエチル）
−３＝置換ピペリジン誘導体が、心臓ムスカリン作用部
位よりも平滑筋ムスカリン作用部位に対して選択的であ
ってしかも何ら有意の抗ヒスタミン活性を有していない
ムスカリン様受容体拮抗物質であることが発明された。
従って本化合物は、例えば腸、気管および膀胱でみられ
る平滑筋の変化した自動運動性および／または緊張と関
連する病気の治療に有用である。このような病気には、
刺激腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症および
慢性閉塞性気道病がある。
本発明に従えば、式；− ［式中、Ｒ１は式ニー （ここで、各Ｙは、同一であるかまたは異なっていてよ
く、置換基水素、ハロゲンおよびＣＩ　　Ｃ４アルキル
基から選択され； Ｘは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−
３−、ＣＨ２−０−、−３−または−〇−である）の基
であり； そしてＲは、式： （式中、Ｒ２およびＲコはどちらも、各々別個に水素、
Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ，アル
キル）基１ヒドロキシ基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、
スルファモイル基、−Ｃｏ（Ｃ１−Ｃ，アルキル）、−
ＱＣ○（ＣＩ　　Ｃ４アルキル〉。
−ＣＯ２（Ｃ，−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣＯ
Ｎ　Ｒ’　Ｒ’　、　　（ＣＨ２）　ｎ　ＯＣＯＮ　Ｒ
’　Ｒ’　。
（ＣＨｚ）ｎ　Ｎ　Ｒ”　Ｒ’または−ＮＨ３０２ＮＨ
２であるか（ここでＲ６およびＲ７は、各々別個にＨま
たはＣ，−Ｃ，アルキル基であり、ｎは０．１または２
であり、そしてＲ８およびＲ９はどちらも、各々別個に
ＨまたはＣｌＣ４アルキル基であるかまたはＲ１１が水
素であってＲ９がＳ　Ｏ２（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）、
−Ｃｏ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ　Ｈ（Ｃ
、−Ｃ、フルキｔＮである）； またはＲ２およびＲ３は一緒になって、隣接炭素原子に
結合したとき、式−〇　（ＣＨ２）１１１０　’　（こ
こでｍは１，２または３である）、　Ｏ（ＣＨ２）２−
または−（ＣＨ２））−の基を表わし；Ｒ４は、Ｈ，Ｃ
，−Ｃ，アルキル基または−ＣＯＮ　Ｈｚであり； そしてＲ５はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基またはＣ，−Ｃ
，アルコキシ基である） の基である。］ の化合物の３Ｒ，Ｓ−（ラセミ）および３Ｒ−（光学活
性）形が提供される。
“ハロゲン”は、Ｆ、（１！、Ｂｒまたは■を意味する
。
炭素原子３または４個のアルキル基およびアルコキシ基
は、直鎖または分枝鎖であることができる。
好ましいアルキル基およびアルコキシ基は、メチル基、
エチル基、メトキシ基およびエトキシ基である。
Ｒ１として好ましい基は： である。
一つの観点では、各Ｙは、好ましくは同一の基である。
Ｒが場合により置換されたフェニル基であるときは、こ
の基は好ましくしは式： （ここでＲ２およびＲ３は、式（１）について定義した
通りである） を有している。
Ｒが、場合により置換されたチオフェン基であるときは
、この基は好ましくは、式ニー（ここでＲ４は式（１）
について定義した通りである） を有している。
Ｒとして好ましい基には、次のものがあるニー（、） ［式中、Ｒ２およびＲ３はどちらも、各々別個に水素、
ＣＩ　　Ｃ２アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ，−Ｃ３ア
ルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ＋　　Ｃ＊アルコキシ基
、ハロゲン、スルファモイル基、−Ｃｏ（Ｃ，−Ｃ２ア
ルキル　）　、　　ＯＣＯ（Ｃ＋　　Ｃ２アルキル）。
ＣＯＮＨ２，Ｃ０ＮＨ（ＣＩ　Ｃ２アルキル）。
−０ＣＯＮＨ（Ｃ，−Ｃ２アルキル）、　　ＮＨ２゜−
ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＮＨ（ＣＩ−Ｃ２アルキル）。
−ＮＨＳＯ２（Ｃ，−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ
Ｉ　　Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２Ｏ（Ｃ，−Ｃ２
アルキル）、−ＣＨ，ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ，−Ｃ２アルキ
ル）または−ＮＨ８０２ＮＨ２であるか；またはＲ２お
よびＲ３は一緒になって、　Ｏ（ＣＨ２＞１６０＝（こ
こで鍋は１．２または３である）。
−〇（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）３＝を表わす
コ；（ｂ） （ｃ） （ｄ） Ｒ１は、最も好ましくは；− である。
Ｒは、最も好ましくはニー である。
式（１）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含有
しており、このため、一対の鏡像異性体または鏡像異性
体のジアステレオマ一対として存在するであろう。この
ような鏡像異性体または鏡像異性体のジアステレオマ一
対は、物理的方法、例えば、式（１）の化合物またはそ
の適当な塩または誘導体のラセミ混合物、の分別再結晶
、クロマトグラフィーまたは１１．Ｐ、Ｌ、ｃ、、によ
り分割することができる。最も好ましくは、１つの不斉
中心を含有する式（１）の化合物の個々の鏡像異性体を
、光学的に純粋な中間体から製造する。
本化合物の抗コリン作動活性は、主に、３Ｒ−形、すな
わちピペリジン環の３位にＲ立体化学を有する化合物、
に存し、このことから本発明は化合物（１）の３Ｒ−形
および３Ｒ，Ｓ−（ラセミ）形に限定される。
特に好ましい本発明の個々の化合物は、（３Ｒ）−ジフ
ェニルメトキシ−１−（３，４−メチレンジオキシフェ
ネチル）ピペリジンまたはその薬学的に受容できる塩で
ある。
本発明にはまた、一定の合成中間体、すなわち下記の式
ニー （ＲおよびＲ１は式（１）について定義した通りである
） の化合物の３Ｒ，Ｓ−および３Ｒ−形も含まれる。
式（１）の化合物の薬学的に受容できる塩とじては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、こはく酸塩および酒
石酸塩のような酸付加塩がある。
薬学的に受容できる塩のさらに広いリストについては、
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシーズ（ｔｈｅ　　Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｒ
　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、第６６巻。
第１号、１９７７年１月、第１−１９ページを参照され
たい。これらの塩は、常法により、例えば、適当な溶媒
（例えばエタノール）中の遊離塩基および酸の溶液を混
合し、酸付加塩を、沈殿として、または溶液の蒸発によ
り、回収す、ることにより、製造することができる。
ｕ”　　　　’！ｆめの 式（１）の化合物は、下記のものを包含する数多くの経
路により製造することができるニー４１＆ これは具体的に次のように示すことができるニー ＲおよびＲ１は、式（１）について定義した通りであり
、Ｑは、脱離基、例えばＢｒ、ＣＩ、　Ｉ　、Ｃ、−Ｃ
４アルカンスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニ
ルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基。
トルエンスルホニルオキシ基（例えばρ−トルエンスル
ホニルオキシ基）またはトリフルオロメタンスルホニル
オキシ基、である。好ましくは、Ｑは、Ｃｆ、Ｂｒ、■
またはメタンスルホニルオキシ基である。
反応は、好ましくは、炭酸ナトリウムまたはカリウム、
重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの
ような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、例え
ばアセトニトリル中で、還流温度までの温度で実施する
。６０−１２０℃という反応温度が一般に望ましく、反
応を還流させながら実施するのが最も好都合である。沃
素が、−般に最も適する脱離基であるが、出発物質（Ｉ
［Ｉ）は一般に、塩化物または臭化物として最も都合よ
く手に入れることができるので、反応はしばしば、塩化
物または臭化物としての化合物（Ｉ［Ｉ）を用いて、沃
化ナトリウムまたはカリウムのような沃化物の存在で実
施するのが最も適当である。好ましい方法では、化合物
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（（ＩＩＩ）は臭化物または
塩化物の形である）を、炭酸ナトリウムおよび沃化ナト
リウムの存在においてアセトニトリル中で一緒に還流さ
せる。生成物（１）は常法により単離し、精製すること
ができる。
出発物質（ＩＩ）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−形は、３Ｒ
，Ｓ−または３Ｒ−生成物のどちらが所望であるかに従
って使用されるべきである。
式（ＩＩ）の出発物質は、製造例１ないし７に記載する
方法のような常法によって得ることができる。
式（ＩＩＩ）の出発物質は、通常の方法によって製造す
ることができる、一般に公知の化合物である。
各実施例で使用する式（ＩＩＩ）の新規な出発物質の製
法は、以下の製造例の順に記載する。
１１影 この経路は、具体的には次のように示すことができるニ
ー （ＩＶ）　　　　　　　　　（１） ＲおよびＲ１は、式（Ｉ）について定義した通りであり
；ここでも化合物（ＩＶ）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−形
は、適宜使用されるべきである。
この還元は常法により、典型的には、テトラヒドロフラ
ン、エーテルまたはジオキサンのような適当な有機溶媒
中で、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム（ＡｆＨ３−水素化リチウムアルミニウムおよび濃硫
酸から現場で製造される）またはジボランのような無機
還元剤を用いることにより、実施することができる。こ
の反応は、好ましくは、０℃から室温までで実施する。
もし必要があれば、反応を、反応混合物の還流温度まで
の温度で実施することができるけれども、加熱は一般に
は必要ない、ここでも生成物（Ｉ）は、常法により単離
し精製することができる。
式（ＩＶ）の出発物質（３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−）は、
下記の製造例（特に製造例８ないし１４参照）に記載さ
れる方法を含む、通常の技術により製造することができ
る。
桂１ この経路は、具体的に次のように示すことができるニー ＲおよびＲ１は、式（Ｉ）について定義した通りであり
、Ｑは、経路Ａに記載したような脱離基である。この経
路では、Ｑは好ましくは、Ｃ１またはＢ「である、化合
物（Ｖ）がかなり反応性である場合には、この反応は、
室温で進行し完了するであろう。もし必要であれば、反
応混合物を、例えば１６０℃、まで加熱して反応の速度
を上げることができる。いくつかの場合には、実施例８
（Ｂ）のように、別の有機溶媒の存在は不要であるけれ
ども、この反応は、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレ
ン、中で実施することができる。化合物（１）は、常法
により単離し、精製することができる。
出発物質（Ｖ）は、公知化合物であるか、または常法に
より製造することができる。化合物（ＶＩ）は、常法に
より、例えば製造例１５および１６に記載する方法によ
り、製造することができる。ここでも、出発物質（Ｖｌ
）の３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−形は、化合物（１）の３Ｒ
，Ｓ−または３Ｒ−形のどちらが所望であるかに従って
使用すべきである。
４毘以 この経路は、Ｒが２−または４−ピリジル基またはピラ
ジニル基である化合物を製造するのに有用であり、次の
ように示すことができるニーまたは Ｒ’、！３よびＲ５は式（１）について定義した通りで
ある°、明らかに、ビニル基は、ピリジン環の２−また
は４−位に結合していなくてはならない。
この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えば１−
ブタノール、中で１６０℃までの温度、好ましくは８０
°ないし１４０℃に、加熱しながら実施する。塩基性（
好ましくは水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム
［“トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ”−商標コのような有
機溶媒中に可溶な強塩基）または酸性（好ましくはＣｌ
Ｃ４アルカン酸）触媒の使用が有用である。好ましい方
法は、“トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ”のような塩基性
触媒の存在において有機溶媒中で反応体を還流させるも
のである。
１１彫 Ｒが５−カルバモイル−２−チエニル基である化合物は
、次の経路によっても製造することができるニー Ｒが置換フェニル基である式（Ｉ）の化合物のあるもの
は、次のようにして式（１）の他の化合物に変えること
ができる二一 （ａ）　　フェニル基上の−ＣＯ２（ＣＩ　　Ｃ４アル
キル）置換基は、還元して−ＣＨ２０Ｈとすることがで
きる。水素化リチウムアルミニウムが最適な還元剤であ
る。この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えば
エーテル、中で、０°なり一シ室温で実施する。一般に
、そのメチルエステルの形の出発物室を使用するのが最
も便利である。
（ｂ）　　フェニル基上のヒドロキシ置換基は、塩化ま
たは臭化Ｃ，−Ｃ，アルカノイルまたはＣ１−Ｃ，アル
カン酸無水物を用いるアシル化により、０ＣＯ（ＣＩ　
　Ｃ４アルキル）に変えることができる。酸受容体の存
在が好ましい。この反応は、典型的には、適当な有機溶
媒、例えばジオキサン、中で、はぼ室温で実施する。
（ｃ）　　フェニル基上の一〇〇（ＣＩ−Ｃ３アルキル
）置換基は、還元して、式−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ，−Ｃ。
アルキル 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化
リチウムアルミニウムがある．この反応は典型的には、
適当な有機溶媒、例えばメタノール、中で、０°ないし
室温で実施する。水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還
元剤である。
（ｄ）−ＣＯ２（ＣＩ−Ｃ＜フルキル）置換基、好まし
くは一Ｃ○２ＣＨ．は、アンモニアまたは適当なアミン
Ｒ’Ｒ’ＮＨとの反応により、 −ＣＯＮＲ’Ｒ’に変えることができる。Ｒ６およびＲ
７がともにＨであるときは、反応はメタノールまたはエ
タノールのような有機溶媒中のアンモニア、またはボン
ベ中の純粋なアンモニアを用いて実施することができる
けれども、アンモニア水（ｏ．ｓｓｏ）の使用が一般に
最も便利である。メチルアミンとの反応は、エタノール
中で最も都合よ〈実施される。ある場合にはこの反応は
、室温で満足な速度で進行するであろうけれども、１２
０°までの温度、好ましくは６０ないし１００°Ｃ、に
加熱することが一般には必要である．揮発性アミン類に
ついては、反応はボンベ中で実施するのが最もよい。
（ｅ）　　フェニル基上のニトロ置換基は、常用手段に
より還元してアミノ基とすることができる。
好ましい還元剤は、塩化第一スズニ水和物であり、反応
は典型的には、エタノールのような有機溶媒中で還流さ
せて実施する。
＜ｆ＞　　フェニル基上のアミノ置換基は、塩化または
臭化ＣＩＣ４アルカンスルホニルまたはＣＩ−Ｃ，アル
カンスルホン酸無水物との反応によっテＮ　Ｈ　Ｓ　Ｏ
　２　（　Ｃ　＋　　Ｃ　４アルキル）に変えることが
できる．とりジン，トリエチルアミン、重炭酸ナトリウ
ムまたは、炭酸ナトリウムまたはカリウムのような酸受
容体の存在が好ましい．反応をピリジン中で実施するこ
とは、特に塩化スルホニルを使用するとき、しばしば最
も好都合であり、このピリジンは溶媒および酸受容体の
両方として作用する．加熱は常に必要なわけではなく；
通常はこの反応は室温で満足のいく速度で進行するであ
ろう。
（ｇ）　　ｎが０，１または２である式−（Ｃ　Ｈ　、
）ｍＮＨ２の置換基は、塩化または臭化ＣＩＣ４アルカ
ノイルまたはＣＩ−Ｃ．アルカン酸無水物との反応によ
って−（Ｃ　Ｈ　２）ｎＮ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　（Ｃ　ＩＣ　
４アルキル）に変えることができる．この反応は、上記
（ｆ）と同様に実施することができる。酸受容体として
の重炭酸ナトリウムとともに酢酸エチル／水中の無水酢
酸を使ｍするのが好ましい反応である。
（１１）　　フェニル基上のアミン置換基はまた、典型
的にはジオキサンのような有機溶媒中で還流させて、ス
ルファミドと反応させることによりスルファモイル基に
変えることもできる。
（ｉ）　　ヒドロキシ置換基は、最初に水素化ナトリウ
ムのような強塩基と反応させ、次に沃化Ｃ。
−〇，アルキルと反応させることにより、０１−〇，ア
ルコキシ基に変えることができる。この反応は好ましく
は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、はぼ室温
で実施する。
（ｊ）　　ｎが０，１または２である式−（ＣＨｚ）ｎ
ＯＨのヒドロキシ置換基は、Ｃ，−Ｃ．アルキルイソシ
アネートとの反応により、−（ＣＨ２）ｎ○Ｃ　Ｏ　Ｎ
　Ｈ　（　Ｃ　＋　　Ｃ　４アルキル）に変えることが
できる。この反応は典型的には、塩化メチレンのような
溶媒中でほぼ室温で実施する。
（ｋ）　　フェニル基上のヒドロキシメチル置換基は、
最初に塩化チオニルと、そして次にアンモニアまたは適
当なアミンＲ＠Ｒ’ＮＨと反応させることにより、Ｒ１
１およびＲ９が各々別個にＨまたはＣＩ　　Ｃ４アルキ
ル基である一ＣＨ２Ｎ　Ｒ’　Ｒ’に変えることができ
る。塩化チオニルとの反応は典型的には、塩化メチレン
のような溶媒中で加熱しながら、好ましくは還流させて
、実施する。アンモニアまたはアミンとの反応は、典型
的には、エタノールのような溶媒中でほぼ室温で実施す
る。
（１）アセチル置換基は、メチルリチウム、臭化メチル
マグネシウム、沃化メチルマグネシウムまたは塩化メチ
ルマグネシウムとの反応によって−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３
）２に変えることができる。この反応は、典型的には、
０℃から室温までの温度でエーテルのような溶媒中で実
施する。
（ｍ）　　沃素置換基は、典型的にはほぼ室温で、塩基
［例えば炭酸カリウム］およびパラジウム（ＩＩ）触媒
［例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（■）］を含有するＣ、−Ｃ４アルカノール中の一酸
化炭素と反応させることによりＣ３−Ｃ４アルコキシカ
ルボニル基に変えることができる。
（ｎ）　　フェニル基上のシアン置換基は、典型的には
触媒水素化（例えば少量の濃塩酸を含有するエタノール
中の８２／Ｐｄ／Ｃを用いる）により、還元してアミノ
メチル基とすることができる。
（ｏ）　　ｎが０．１または２である式＝（ＣＨ２）ｎ
ＮＨ２の置換基は、Ｃ，−Ｃ４アルキルイソシアネート
との反応によって式−（ＣＨ２）口Ｎ　ＨＣＯＮ　Ｈ（
ＣＩ　　Ｃ４アルキル）の置換基に変えることができる
。この反応は典型的には、塩化メチレンのような溶媒中
でほぼ室温で実施する。
および（ｐ）　　ｃ　＋　−Ｃ４アルコキシ置換基、好
ましくはメトキシ基、は強塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、の存在におけるＣｌＣ４アルカンチオールを用いた
処理によりヒドロキシ基に変えることができる。この反
応は典型的には、適当な溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド、中で反応体を還流させることにより実施する。ブ
タンチオールが好ましいチオールである。
効−一釆一 本化合物のムスカリン様受容体拮抗物質としての選択性
は、次のようにして測定することができる。
雄のモルモットを犠牲にして、回腸、気管、膀胱およ、
び右心房を切除して、９５％０２および５％ＣＯ２を通
気した、３２℃で１２の静止張力の生理的食塩水中に懸
垂させる０回腸、膀胱および気管の収縮を、均等緊張性
（回腸）または同長性変換器（膀胱および気管）を用い
て記録する。自発的に拍動する右心房の収縮の頻度は、
同長的に記録した収縮から誘導される。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱および右心房）のどちらかに対する用量−応答曲線は
、最大応答が達成される′まで作用素の各用量に対して
１−５分の接触時間を用いて決定される。器官浴を排液
し、最低用量の試験化合物を含有する生理的食塩水で再
び満たす、試験化合物を２０分間組織と平衡させ、最大
応答が得られるまで作用薬用量一応答曲線をくり返す。
器官浴を排液し、２番目の濃度の試験化合物を含有する
生理的食塩水で再び満たして、上記の手厘をくり返す。
典型的には４種の濃度の試験化合物を、各組織に関して
評価する。
もとの応答を生ずるため作用素濃度の倍加をひき起こす
試験化合物の濃度を決定する［ｐＡｚ値−アルンラクシ
ャナ（Ａ　ｒｕｎ　Ｉａｋｓｈａｎａ）およびシルト（
Ｓｅｈｉｌｄ）（１９５９）、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ　、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　。
１４．４８−５８］、上記の分析法を用いると、ムスカ
リン様受容体拮抗物質に対する組織選択性が決定される
。
心拍数の変化と比較した作用素に誘発された気管支収縮
、腸または膀胱収縮性に対する活性は、麻酔をかけた犬
について決定される。経口活性は、例えば心拍数、瞳孔
直径および腸自動運動性に関する化合物効果を決定して
、意識犬で評価される。
その他のコリン作動性部位に対する化合物親和性は、静
脈内あるいは腹腔的投与のどちらかを行なった後、マウ
スにおいて評価される。こうして、瞳孔サイズの倍加を
ひき起こす用量が、静脈内オキソトレモリン（ｏｘｏｔ
ｒｅｍｏｒｉｎｅ）に対する唾液分泌過多および振せん
反応を５０％阻害する用量と同様に決定される。
刺激腸症候群、憩室病、尿失禁２食道弛緩不能症および
慢性閉塞気道病のような、平滑筋の変化した自動運動性
および／または緊張と関連する病気の治癒的または予防
的治療においてヒトに投与するためには、本化合物の経
口用量は一般に、平均的成人患者（７０ｋｙ）に対して
１日に３．５ないし３５０ｍｇの範囲内であろう。従っ
て典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル
剤は典型的には、１日に１回または数回、単一または複
数用量で投与するために適当な薬学的に受容できる賦形
剤またはキャリヤー中に１ないし２５０ｍ！？の活性化
合物を含有するであろう、静脈内投与のための用量は、
典型的には、必要に応じて１回の投与あたり０．３５な
いし３５１１１１Ｆの範囲内であろう、実際には、医師
が、個々の患者にＭｔＷｉと思われる実際の用量を決定
するであろうが、この量は、特定の患者の年令、体重お
よび反応によって変化するであろう。上記の用量は、平
均的な場合の好例であるが、もちろんこれより高いか低
い用量範囲が有益である個々の場きもあり得て、これら
の範囲も本発明の範囲内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、単独で
投与することができるが、一般には、意図される投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう３例えば、これら
はでん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤ま
たは小卵状態で、あるいは香味料または着色料を含有す
るエリキシル剤または懸濁液の形で、経口的に投与する
ことができる。これらは非経口的に、例えば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与用
には、これらは無菌水溶液の形で使用するのが最もよく
、この水溶液は他の物質、例えば、溶液を血液と等張に
するのに十分な塩またはグルコース、を含有することが
できる。
さらに別の観点では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容
できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提
供する。
本発明にはまた、特に刺激腸症候群の治療用の、薬剤と
して使用するための式Ｈ）の化合物またはその薬学的に
受容できる塩、が包含される。
本発明にはさらに、刺激腸症候群、憩室病、尿失禁１食
道弛緩不能症および慢性閉塞気道病のような平滑筋の変
化した自動運動性および／または緊張と関連する病気の
治療用の薬剤の製造のための、式（１）の化合物または
その薬学的に受容できる塩の用法が包含される。
及１１ 下記の実施例（ここでは温度はすべて℃で示す）により
、本発明を具体的に説明する： 友抜込二 １ＡＩＨ４ テトラヒドロフラン（１０ｍｉ’）中の（３Ｒ，Ｓ）−
ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メチレンジオキシ
フェニルアセチル）ピペリジン（１，０１ｈ）（製造例
８参照）の溶液を、１０分かけて、かくはんし水冷した
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の水素化リチウムア
ルミニウム（０，２ｈ＞の懸濁液に満願し、混合物を室
温で３時間かくはんし、白色沈殿が形成されるまで飽和
塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を
停止させた後、沢過した。涙液を蒸発させ、残留物を、
溶離剤としてＯ−５％のメタノールを含有する塩化メチ
レンを使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精
製した。
適当な分画を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を淡黄
色油（０，５４ｇ、５２ｇ）として得たが、このものは
０．２５モル当量の水を含有していた。
１折３ニー 実測値、　　　　　　　　Ｃ，７７，２；　Ｈ，７，２
；　Ｎ、３．３；Ｃ２□Ｈ２，ＮＯ，：０．２５１（２
０の必要値：Ｃ，７７，２，Ｉｆ、）、ｏ；　　Ｎ、３
．３゜友汲影ニ アセトニトリル（５０ｎ＋１）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフ
ェニルメトキシピペリジン（２，６７ｇ）　（製造例１
９照）。
臭化３，４−メチレンジオキシフェネチル（２，２ｈ）
（ＷＡ造例２Ｃ１照）、炭酸ナトリウム（２，１０ｇ）
および沃化ナトリウム（０，２５ｇ）の混合物を、６８
時間加熱して還流させ、酢酸エチルおよび水で希釈し、
各層を分離した。有ｉ層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として
ｏ　−５ｑｇのメタノールを含有する塩化メチレンを用
いるシリカ（５０ｙ＞上のクロマトグラフィーにより精
製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物
を淡黄色の油（３，２０ｙ、７７＄）として得たが、こ
のもののスペクトルデータは、方法Ａによって得た生成
物のデータと一致した。
」」］！」窒模Ｌ）：δ＝７．２２−７．６４（ＩＯＨ
，翔）、７．６１−７．８０（３ｔｌ　、ｍ）　；５．
９３（２Ｈ、ｓ）　；５．５８　（ＩＨ、ｓ）　；３．
５２−３．６４（ｉｌｌ、＋ｏ）　；３．１３（ＩＩＩ
、ｄｄ、Ｊ：６および２１１ｚ）　；２．５４−２．８
５（５Ｈ，ｍ）および１．３０−２．１７（６Ｈ、ｉ）
　。
火バ匠にＬ 実施例１．方法Ａに記載したような水素化リチウムアル
ミニウムを用いる適当な（３Ｒ，Ｓ）−出発物質の還元
により、下記の化き物（Ｒ，Ｓ−形）を製造した。すべ
ての化合物は、無色の油として得られ、上記例のように
特性決定された。
実施例２は、’　Ｉｔ−ｎ　、ｎ＋　、ｒ　、により特
性決定された；（ＣＤＣＬ）：　δニア、２−７．５（
ＩＯＨ，ｍ）；６．６０−６．８８（３Ｈ，ｍ）；５．
６０（ｉｌｌ　、　ｓ）　：４．２４　（４ｔｌ　、　
ｓ）　；３．５２−３．６５　（ＩＨ、ｍ）　；３．０
９（ＩＩＩ、ｄ、、！＝６Ｈｚ）　；２．５４−２．８
８（５Ｈ，ｍ）および１．２５−２．１５（６Ｈ，ｍ）
− ピペリジン出発物質は、製造例９−１４に記載される。
笈韮筆［１ 方Σし■ このものは、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチル
の代りに臭１ヒ３−メトキシフェネチルを用いて、実施
例１．方法Ｂに記載したようにして製造した。標題化合
物は無色の油（１，３’ｈ、６８％）として得られた。
化１翌ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，８０，５，Ｈ，７，８，Ｎ
、３．３゜Ｃ２７１１３１ＮＯ□の必要値：　ｃ、ｓｏ
、ｓ：　ＩＩ、７．８．　Ｎ、３．５゜左詰」− （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェネ
チル）ピペリジン（１、ＯＯｇ＞　（製造例１６参照）
およびブロモジフェニルメタン（０，９５ｇ）の均質混
合物を、１時間１４０’に加熱し、室温まで冷却し、塩
化メチレンに溶解させ、１０％炭酸ナトリウｌ−水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ。
蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレンを用
いるシリカ（１０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精
製した。適当な分画を会わせ、蒸発させて、標題化合物
を無色の油（０，４５ｇ、２７＄）として得た。このも
ののスペクトルデータは方法Ａによって得た物質のもの
と一致した。
’ｌｉ　ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ／ｓ）：δ＝７．１４−
７．４４（ＩＩＨ，ｍ）　；６．７２−６．９０（３Ｈ
，ｎ＋）　；５．５９（１８，ｓ）　：３．８０（３Ｈ
，ｓ）　；３．５０−３．６３（１８，Ｉｎ）；３．１
５（１１１，ｄｄ、Ｊ＝６および２Ｈｚ）；２．５８−
２．８６（５Ｈ，Ｉｎ）および１．２７−２．１６（８
Ｈ，ｎ）。
火１ぼ引入二２５ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジンを実施例
１．方法Ｂに記載したように、適当なアルキル化剤と反
応させることにより、下記の化合物（Ｒ，Ｓ−形）を製
造した。アルキル化剤は、公知化合物であるかまたはｇ
！造例２４．２５および２７に記載されている。化合物
はすべて無色の油として得られ、指示がある場合以外は
上記例のように特性決定された。
実施例１７および２３は、’　Ｉｔ　−ｎ　、　＋ａ　
、　ｒ　、により特性決定された： 又１鮭１７　　（ＣＤＣｆ＋）：δ＝７．９９（２１（
、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）　；７．２２−７．４６　（１２８、
ｍ）　；５．５８　（ＩＨ、ｓ）　；３．９Ｂ　（３Ｈ
、ｓ）　；３．５２−３．６２（ＩＩＩ　、　ｍ）　；
３．１０　（ｉｌｌ　、　ｄ　、　Ｊ・６Ｈｚ）　：２
．６０−２．９０　（５１１、ｎ）　；および１．２５
−２．２０（６Ｈ，隋）。
及１漣エエ（ＣＤＣｌ２）：δ＝６．９８−７．６３（
１４１，ｍ）　；５．６０＜ｉｌｌ　、　ｓ）　；３．
５２−３．６４　（ＩＨ、ｍ）　；３．１０（ＩＨ、ｄ
　、　に６Ｈｚ）　；２．５６−２．８０（５■、ｍ）
および１．２６−２．１８（６ｔｌ、＋ｓ）。
実１１ＬＬ［ 凶刃」七会 このものは、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリ
ジンの代りに、（３Ｒ，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニ
ル）メトキシピペリジン（製造例２参照）を用いて、実
施例１．方法Ｂに記載したようにして製造した。
光り笈ニー 実測値、　　　　　　　　Ｃ，７２，４，）１，８．２
．　Ｎ、３．０゜Ｃ２７１１２，Ｆ、８０３の必要値：
　Ｃ，７１，８，１１，６，０，Ｎ、３．１゜え１眞１
Ｌ １−２−ペンゾジーキ　ソー６−イルエ　ルこのものは
、実施例１．方法Ｂに記載した手順に従って、（’３Ｒ
，Ｓ）−ジ（４−フルオロフェニル）メトキシピペリジ
ン（製造例２参照）および６−（２−ブロモエチル）ベ
ンゾジオキサン（製造例２３参照）を反応させることに
より製造した。標題化合物と無色の油として得たが、こ
のものは水和ｅｌｌ　（０，４４ｇ、５１％）として特
性決定した。
た１ぎニー 実測値：　　　　　　　　Ｃ，７０，０，Ｈ，６，３，
Ｎ、２．８；Ｃ２，Ｉｌ□、Ｆ２Ｎ０．・Ｒ２０の必要
値：Ｃ，８９，９；　　ＩＩ、６．４．Ｎ、２．９゜こ
のものは、（３Ｒ）−ジ（４−フルオロフェニル）メト
キシピペリジン（製造例３参照）および臭化３−メトキ
シフェネチルがら、実施例１．方法Ｂに記載した手順に
より製造した。標題化合物は、無色の油（０，３３ｇ、
３８２）として、得られた。
分Ｊじ（ニー 実測値：　　　　　　　　Ｃ，７３，９，Ｈ，６，６：
　Ｎ、３．１；Ｃ２ｙＨｚｓＦ２ＮＯｚ（７）必要値：
　Ｃ，７４，１，ＩＩ、６．６；　Ｎ、３．２゜大差ｍ ３Ｒ−Ｒ８−１−２−メ　ルフェニルーこのものは（３
Ｒ）−［（Ｒ，５）−１−（２−メチルフェニル）−１
−フェニルメトキシコピペリジン（製造例４参照）およ
び臭化４−メチルフェネチルから、実施例１．方法Ｂに
記載した手順により製造した。標題化合物は、淡黄色の
油、（０，５１ｇ。
７０１）、［α］２’　＋１９．７°（メタノール中ｄ
、１６）として得られた。
た」ぎニー 実測値：　　　　　　　　Ｃ，８４，１，Ｈ，８，（３
，Ｎ、３．５゜ＣｉＪ＊３Ｎｏの必要値：　　　Ｃ，８
４，２，１１，８，３；　Ｎ、３．５゜アセトニトリル
（５０ｍｌ）中の、（３Ｒ）−［（Ｒ，５）−１−（２
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フェニルメトキシ
コピペリジン（製造例５参照）（４２０ｍｙ）。
臭化４−メトキシフェネチル（２８８Ｂ）　、沃化カリ
ウム（１０８＋＋ｙ）および炭酸水素ナトリウム（１６
９ｍｙ）の混金物を、１６時間加熱して還流させ、濾過
し、蒸発させた。残留物を溶離剤としてジクロロメタン
に０−４％メタノールを加えたものを使用するシリカ（
１０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製した。最初
の生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、標題化合
物、ジアステレオマーＡ、を無色の固体、（３００ａｇ
、５０ｇ）　、融点１１７℃、として得た。
１１記ニー 実測値二Ｃ，８１，３，１１，８，９，Ｎ、２．９゜Ｃ
ｓ＋ＩｌｓｓＮＯｇの必要値：　　Ｃ，８１，４，Ｈ，
８，６，Ｎ、３．１゜さらに溶離を行ない、適当な分画
を合わせて蒸発させて、標題化合物、ジアステレオマー
Ｂ、を無色の固体、＜２５３Ｂ、４３π）、融点１０８
−１１３℃、として得た。
た１笈ニー 実測値：　　　　　　　　Ｃ，７９，８，Ｈ，８，９，
Ｎ、２．７゜Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ２・０．５Ｈ２０の必要
値：Ｃ，７９，８，Ｈ，８，６，Ｎ、３．０゜Ｘ１ｍ ３−メト　シフェネ　ル　ピペ１ジン 実施例１．方法Ｂに記載した手順に従って、（３Ｒ，Ｓ
）−［（１１Ｈ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チエピン−１１−イロキシコピペリジン（製造例６
参照）および臭化３−メトキシフェネチルを反応させる
ことによって標題化合物を製造した。標題化合物は、無
色の油（０，１２ｙ、１１＄）として得られた。
１ＩｋＪＬ２Ｌニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７５，４；　ｎ、ｅ、ｓ；
　Ｎ、２．８゜Ｃ２５Ｈｚ＋ＮＯ□Ｓの必要値：　Ｃ，
７５，５；　ＩＩ、７．０；　Ｎ、３．ルンジ　　シフ
ェ・　ルビベｌジン このものは、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリ
ジンの代りに（３Ｒ）−ジフェニルメトキシピペリジン
（［αｐ！　　−３Ｊ°（メタノール中ｃ１．５））（
製造例７参照）を用いて、実施例１．方法Ｂに記載した
ようにして製造した。ヘキサンからの再結晶の後、標題
化合物は無色の固体として得られた（１．２５ｇ、７８
π）、融点５２−５５℃、［α］［、Ｓ　＋２２．５゜
（エタノール中ｃ１．５）。
分Ｊじ（ニー 実測値：Ｃ，７Ｂ、４；　Ｈ，７，２：　Ｎ、３．３：
ＣｚＪ２ＪＯ３の必要値：　　Ｃ，７８，０，Ｈ，７，
０，Ｎ、３．４夾　　３３−５ヨと 実施例１．方法Ｂに記載したように（３Ｒ）−ジフェニ
ルメトキシピペリジン（製造例７参照）〔α３２％　　
−３，Ｑｏ（エタノール中ｄ、５）を適当なり アルキル化剤と反応させることにより、下記の化合物（
Ｒ−形）を製造した。アルキル化剤は、公知化合物であ
るか、または製造例２１．３３．２９および３１に記載
されている。化合物は、指示された形の遊離塩基として
特性決定された。
犬１ヱししと ジオキサン（５１１１）中の塩化アセチル（３３ｍｆｆ
ｉ）の溶液を、かくはんしたジオキサン（１５ｎｊり中
の（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキ
シフェネチル）ピペリジン（１５０＋＋１）　（実施例
３５参照）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２，
７ｎｙ）（相間移動触媒）および粉末水酸化ナトリウム
（５０Ｂ）の混合物に３０分かけて潤油し、この混合物
を、室温で４日間かくはんし、−過し、蒸発させた。残
留物を、溶離剤として、塩化メチレンに０−５１メタノ
ールを加えたものを使用するシリカ（５ｇ）上のクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な分画を合わせ、蒸
発させて、標題化合物を無色の油（１２８１１１Ｆ、７
４１）　、［（Ｚ　］２５）２４．４°（メタノール中
ｃｏ、７７５）として得た。
光新１ニー 実測値、　　　　　　　Ｃ，７８，３，）１，７．３．
　Ｎ、３．５゜ＣｚｓＨ３＋ＮＯ＋の必要値：　Ｃ，７
８，３，Ｈ，７，３，Ｎ、３．３゜１−ブタノール（２
０ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリ
ジン（５３４＋ｍｇ）　（製造例１参照）。
４−ビニルピリジン（６３０ｍｇ）および４０％水酸化
Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム［“トリトン″（
Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ”−商標〕水溶液（５？ｉｉ）の混合
物を７０時間加熱して還流させた後、蒸発させた。残留
物を、酢酸エチルと水との間に分配させ、有機層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残
留物を、溶離剤として塩化メチレンに０−５％メタノー
ルを加えたものを用いるシリカ（８ｇ）上のクロマトグ
ラフィーにより精製した。適当な分画を合わせて蒸発さ
せて、標題化合物を淡褐色のゴム（３１０＋ｕ、４２＄
）として得た。
分量１ニー 実測値：　　　　　　　ｃ、ｓｏ、ａ；　Ｈ，７，５，
Ｎ、７．８゜Ｃ１５ＨｚＪｔＯの必要値：　Ｃ，８０，
６；　Ｈ，７，６；　Ｎ、７．５゜−ビＩ：゛ノ　エ　
　　ビペＩ：゛ このものは、４−ビニルピリジンの代りに２−ビニルピ
リジンを用いて実施例５４に記載したようにして製造し
た。標題化合物は、淡褐色のゴム（２４０−ｇ、３２１
）として得られた。
ＪｌｋｉＬＬニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，８０，９，Ｈ，７，６；　
Ｎ、７．５゜Ｃ１５ＨｚＪｔＯの必要値：　ｃ、ｓｏ、
ｅ；　Ｈ，７，６；　Ｎ、７．５゜２−ビージニルエ　
ルビベ１ジン このものは、４−ビニルピリジンの代りに２−ビニルピ
ラジンを用いて、実施例５４に記載したようにして製造
した。標題化合物は淡褐色のゴム（１８５ｍｙ、５０＄
）として得られた。
分所１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７７，２，Ｈ，７，５，Ｎ
、１１．２゜ＣｚＪｚｙＮＪとしでの必要値： Ｃ，７７，２，Ｈ，７，３，Ｎ、１１．２゜止上亘３己
）９：ｙ− 塩化メチレン中の５−クロロ−（５Ｈ）−ジベンゾ［ａ
、ｄｌシクロヘプテン（６，４９ｇ）　、［商業的に得
られる５−ヒドロキシ化合物の塩化チオニルを用いた塩
素化により製造した］および（３Ｒ）−ヒドロキシ−１
−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン（製造例１５
参照）（０，４７ｇ）　（［α］２５　−３．Ｑｏ（エ
タノ−ル中ｃｌ　、５）　）の溶液を、室温で４時間か
くはんし、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発
させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレンに０−２
％メタノールを加えたものを用いるシリカ（１０ｇ）上
のクロマトグラフィーにより精製した。
適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を淡橙色
のゴムとして得たが、このものは半水和物として特性決
定された（３００ｍｇ、３５＄）、［α”Ｊ２Ｓ÷１７
．４°（メタノール中ｃ　Ｏ，９９５）。
ＪＩｋｉＬＬ：　− 実測値：　　　　　　　Ｃ，７９，６；　Ｈ，７，２，
Ｎ、３．１；Ｃｚｓｌｌａ＋ＮＯｚ；０．５Ｈ２０の必
要値：ｃ、ｓｏ、ｔ；　Ｈ，７，４，Ｎ、３．２゜シフ
エ・　ルピベージン このものは、５−クロロ−（５Ｈ）−ジベンゾ［ａ、ｃ
ｌ］シクロヘプテンの代りに５−クロロ−（５Ｈ）−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン
（商業的に入手可能）を用いて、実施例５７に記載した
ようにして製造した。標題化合物は、無色の油として得
られ、このものは半水和物として特性決定された（４９
１ｍｇ、５８ｇ）、［α］２５÷２３．８゜（メタノー
ル中ｃ　Ｏ，９５）。
分ＪＬＬ：　− 実測値：　　　　　　　Ｃ，７９，７；　Ｈ，７，６，
Ｎ、３．２；Ｃｚ−Ｈ３３Ｎ（：ｈ：Ｏ，５ＨｔＯの必
要値：Ｃ，７９，８，Ｈ，７，８，Ｎ、３．２゜メト　
シフェ　　ルピペ号ジン このものは、５−クロロ−（５Ｈ）−ジベンゾ［ａ、ｄ
］シクロヘプテンの代りに１１−クロロ〜（１１Ｈ）−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエビン（商業
的に入手可能な１１−ヒドロキシ化合物の、塩化チオニ
ルを用いた塩素化により製造した）を用いて、実施例５
７に記載したようにして製造した。標題化合物は無色の
油として得られ、このものは半水和物として特性決定さ
れた（０．８０ｙ、９０％＞　、［ａ　］２５＋１８．
６°　（メタノール中ｃ　Ｏ，８１）。
ＪＩｋＪｊｉＪＬニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７４，０，）１，７．０．
　Ｎ、２．９゜Ｃ２６１１３１ＮＯ□Ｓ；０．５Ｈ２０
の必要値：Ｃ，７４，０，１＋、７．１．Ｎ、３．１゜
エーテル（５ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメト
キシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピペ
リジン（０，４３ｇ）（実施例１７参照）の溶液を、か
くはんしたエーテル（１０ｍｌ）中の水素化リチウムア
ルミニウム（８（１＋＋１？）の懸濁液に満願し、混合
物を、室温で４時間かくはんし、水（０，２ｎ＋Ｎ）　
、　１５％水酸化ナトリウム水溶液（０，２ｍｌ’）お
よび水（０，８ｍｊ’）を逐次添加することにより反応
停止させ、ｒ過した。
Ｐ液を蒸発させて、標題化合物を無色の固体（２７０Ｂ
、６７＄）　、融点９３−９５°として得た。
充所１ニー 実測値：　　　　　　　ｃ、ｓｏ、ｚ；　）１，７．９
．　Ｎ、３．３；Ｃ２，Ｉｔ、、ＮＯ２の必要値：　Ｃ
，８０，８，Ｉｔ、７．７．　Ｎ、３．５゜このものは
、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メト
キシカルボニルフェネチル）ピペリジンの代りに（３Ｒ
）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メトキシカルボニ
ルフェネチル）ピペリジン（実施例４４参照）を用いて
、実施例６ｏに記載したようにして製造した。トルエン
／６０−８０”石油エーテルからの再結晶後に、標題化
合物を無色の固体（３５８Ｉ１１１？’、　８９％）　
、融点９４．５−９５°汀α〕２５＋２６．３’　（メ
タノール中ｃ　Ｏ，９５５）として得た。
分所１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，８０，４，Ｈ，７，８，Ｎ
、３．２゜Ｃ２，１１，、Ｎ０２の必要値：　ｃ、ｓｏ
、ｓ；　Ｈ，７，７，Ｎ、３．５゜火ＪｕＬ立」工 ３ＲＳ　−ジフェニルメト　シー１−４−１−ヒドロ　
ジエチル）フェネ　ルビベリジン水素化ホウ素ナトリウ
ム（４０Ｂ）を、かくはんしたメタノール（５社）中の
１−（４−アセチルフェネチル）　　（３Ｒ、Ｓ　）−
ジフェニルメトキシピペリジン（２５０ｍｇ）（実施例
１８参照）の溶液に加えて、混合物を、室温で１４時間
かくはんし、＃酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物
を無色の油（２０２Ｂ、８１＄）として得た。
分所１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，８０，３，）１，８．１；
　Ｎ、３．６゜Ｃ２１１Ｈ３３ＮＯ□の必要値：　Ｃ，
８１，０，Ｉｔ、７．９．　Ｎ、３．４゜え１匠支１ ３Ｒ−ジフェニルメ　　シーＵ−ヒ ドロキシエチル）フェネ　ルビベリジンこのものは、１
−（４−アセチルフェネチル）＝（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジンの代りに１−（４−アセチルフ
ェネチル）−（３Ｒ）−ジフェニルメトキシピペリジン
（実施例４２参照）を用いて、実施例６２に記載したよ
うにして製造した。標題化合物は、黄色の油（１３１Ｔ
Ｈ，３３％）　トして得られた。
別封１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，８１，２，Ｈ，８，０，Ｎ
、３．３゜Ｃ１５ｌｌ＊ＪＯ２の必要値：　Ｃ，８１，
０，Ｈ，８，０，Ｎ、３．４゜フェニルメト　シビベリ
ジン （３Ｒ−形） メタノール（１０ｍｌ’）中の（３Ｒ）−ジフェニルメ
トキシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネチル）ピ
ペリジン（０，４３ｙ）　（実施例４４参照）の溶液を
０．８８０アンモニア水（１０ｍｊりで処理し、混合物
を、スチールボンベ内で１６時間８０℃に加熱した後、
蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ
、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレンに
０−５％メタノールを加えたものを用いるシリカ（５Ｉ
？）上のクロマトグラフィーにより精製しな、適当な分
画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色の固体とし
て得たが、このものは半水和物として特性決定された（
７５＋Ｂ、１６ｚ）、融点１４４．５−１４５．５°、
［αコ２５　＋２５．１°（メタノ−ル中ｃ　Ｏ，４７
５）。
分所１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７６，９；　Ｈ，７，４，
Ｎ、８．５゜Ｃ２Ｊ３゜Ｎ、０□、０．５Ｈ，０の必要
値：Ｃ，７６，６，Ｈ，７，４，Ｎ、６．６゜犬１Ｍ −ジフェニルメト　シピペリジン テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（３Ｒ，Ｓ）−ジフ
ェニルメトキシ−１−（４−メトキシカルボニルフェネ
チル）ピペリジン（０，４３ｇ）（実施例１７参照）お
よび０．８８０アンモニア水（５社）の混合物を、スチ
ールボンベ内で１９時間、８０°に加熱した後、蒸発さ
せた。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配させ、有
機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：酢酸
エチル（４：１）に１−２０％メタノールを加えたもの
を用いるシリカ（８ｆＩ）上のクロマトグラフィーによ
り分離した。
適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色の
固体として得たが、このものは半水和物として特性決定
された（１５０ｍｙ、３）ｘ）、融点１６５−１６８°
。
分所１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７６，７，Ｈ，７，１，Ｎ
、６．６：ＣｚｔＨｙ。Ｎ、０２　；０．５Ｈ２０の必
要値：Ｃ，７８，６，Ｈ，７，４，Ｎ、６．６゜ル　ル
バモイルフェネ　ルビベリジン このものは、０．８８０アンモニア水の代りに３３％メ
チルアミンのエタノール溶液を用い、実施例６４に記載
したようにして得た。標題化合物は、無色の油（３２７
＋ｍｙ　、　９７＄）汀αコ２Ｓ　＋２４．９°（メタ
ノ−ル中ｅ　１．００５）として得られた。
氷量１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７８，５，１１，７，４，
Ｎ、６．４；Ｃ２，Ｉ＋、２Ｎ２０□の必要値：　Ｃ，
７８，５，Ｈ，７，５，Ｎ、６．５゜このものは、（３
Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４−メトキシカルボ
ニルフェネチル）ピペリジンの代りに（３Ｒ，Ｓ）−ジ
フェニルメトキシ−１−（３−メトキシカルボニルフェ
ネチル）ピペリジン（実施例８７参照）を用いることを
除き、実施例６４に記載したようにして製造した。標題
化合物は、無色の油（２７＋ａｇ、２３＄）として得ら
れた。
九逝１ニー 実測値、　　　　　　　Ｃ，７８，４，Ｈ，７゜３．　
Ｎ、６．５゜Ｃ２ｔＨｓｏＮ２０□の必要値：　Ｃ，７
８，２，Ｈ，７，３，Ｎ、６．８゜フェニルメト　ジビ
ペ１ジン このものは、（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（４
〜メトキシカルボニルフエネチル）ピペリジンの代りに
（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカ
ルボニルフェネチル）ピペリジン（実施例８８参照）を
用いて、実施例６４に記載したようにして製造しな、標
題化合物は、無色の油、（０，１２ｙ、２４＄）として
得られた。
：ｊ；）：ｌ−２（：ｊｊｉ］−；：１−二一実測値：
　　　　　　　Ｃ，７４，４，Ｈ，７，２Ｎ、５．６；
Ｃ２，Ｈ，。Ｎ２Ｏ２・Ｈ２Ｏの必要値：Ｃ，７５，０
；　Ｈ，７，４，Ｎ、６．５゜このものは、（３Ｒ，Ｓ
）−ジフェニルメトキシ−１−（３−メトキシカルボニ
ルフェネチル）ピペリジン（実施例８７参照）および３
３％メチルアミンのエタノール溶液から実施例６４に記
載したようにして製造した。標題化合物は無色の油（６
４す。
３８ｚ）として得られた。
分所１ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，７８，０，Ｈ，７，７Ｎ、
６．４゜Ｃ２−Ｈ３２Ｎ２０２の必要値二Ｃ，７８，５
，Ｈ，７，５，Ｎ、６．５゜エタノール（５０ｍｉ）中
の（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−ニト
ロフェネチル）ピペリジン（４，１ｙ）（実施例１２参
照）および塩化第一スズニ水和物（１０，８ｇ）の温き
物を、１時間加熱して還流させ、酢酸エチルおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、各層を分離した。
有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発させた。
残留物を、溶離剤として塩化メチレンに０−２％メタノ
ールを加えたものを用いてシリカ（２５ｇ）上のクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な分画を合わせ、蒸
発させて、標題化合物を油（３，２６ｇ。
９３＄）として得た。
分ＪＬＬ：　− 実測値、　　　　　　　ｃ、ｓｏ、ｓ；　Ｈ，７，８，
Ｎ、７．２；ＣｚａＨ−０Ｎ２０の必要値：　　ｃ、ａ
ｏ、ｓ；　Ｈ，７，８，Ｎ、７．２゜下記の化合物＜Ｒ
，Ｓ体）は、実施例７０で述べたように塩化第１スズ２
水和物を用い適当なニトロ置換体の出発原料（Ｒ，Ｓ体
）（それぞれ実施例１３．１９．１１そして２４を参照
）を還元することにより調製した。
実施例７２は’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）により
同定された。すなわちδ＝７．２０−７．５０（ＩＯＨ
。
翰）　；６．４８−６．６６　（３Ｈ、ｍ）　、５．５
９（ＩＩＩ　、　ｓ）　；３．５５−３．７０　（３１
１、耐；３．１２（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ）　；２．
５１−２．８７（５Ｈ、ｍ）　；１．２４−２．１５（
６Ｈ，ｍ）。
実施例７１においては、粗遊離塩基のエーテル溶液に塩
酸飽和エーテル溶液を添加し、室温で１６時間放置した
。上清はデカンテーションにより除き、沈澱油状物質を
得た。この油状物質を乾燥後、塩酸塩を無色アワ状物質
として得た。
ンスル　　ン　々゛フエ　ルピベ１ジンメタンスルフォ
ニルクロリド（０，１６５ｇ＞を、１−（４−゛アミノ
フェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペ
リジン（０，５ｇ）（実施例７１参照）のピリジン溶液
（５＋＊１）に撹拌下に滴下して加え、さらに１６時間
室温にて撹拌し、溶媒を留去した。
残渣はメチレンクロリドとＮ　ａ　ＨＣＯｙ飽和水溶液
で分割し、有機層は水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後留去した。残渣は０〜１％メタノールを添加して
メチレンクロリドを溶出溶媒としてシリカゲル（８ｇ）
カラムクロマトグラフィーにより単離精製した。適当な
フラクションを集め、溶媒留去後表記化合物を無色油状
物質（０，３２，、収率３３ｚ）として得た。
足１づ辷折１： 実測値　　　　　Ｃ２６９，７，＋１．６．９．　Ｎ、
６．０゜理論値　　　　　Ｃ，６９，８，Ｈ，６，９：
　Ｎ、６．０゜（Ｃ２７１１３□８２０．Ｓ＞ ンスルフオンアミドフエネールビベ１ジン本物質は、１
−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニ
ルメトキシピペリジンの代わりに１−（３−アミノフェ
ネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジ
ン（実施例７０ｇ照）を用い、実施例７５に述べられた
と同様に調製した。
表記１ヒき物は無色油状物質として得られた（０．２１
ｇ。
収率３５＄）。
元１日Ｆ近１： 実測値　　　　　Ｃ，６９，９，Ｈ，７，１，Ｎ、６．
２゜理論値　　　　　Ｃ，６９，８，１１，６，９，Ｎ
、６．０゜（Ｃ２，Ｎ３．Ｎ２０．Ｓ） ンスルフォンアミドフエネ　ルビベリジン本物質はメタ
ンスルフォニルクロリドの代わりにエタンスルフォニル
クロリドを用いることにより実施例７５に述べられたと
同様に調製された。
表記化合物は淡黄色油状物質として得られた（０．４０
１？、収率６７ｚ）。
元１じ辷折１： 実測値　　　　　Ｃ，７０，０，Ｈ，７，４，Ｎ、５．
８；理論値　　　　　Ｃ，７０，３，Ｈ，７，２，Ｎ、
５．８゜（Ｃ２，Ｉ＋３．８２０３Ｓ＞ ジフェニルメト　シビベ１ジン １−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェ
ニルメトキシピペリジン（０，５０１？）　（実施例７
１参照）と炭酸水素ナトリウム（１，０ｇ）を酢酸エチ
ル（５ｍＮ）と水（５Ｔａ７）に溶解したものに無水酢
酸（１５４＋ａｙ）を加え、２０秒間激しく撹拌し、そ
の後１０分間室温にて放置した。２層に分離した後有機
溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後留去した。残渣はメチレンクロリドに０−５％メタ
ノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（８タシリカ）でイ青製した。
適当なフラクションを集め、溶媒を留去することにより
表記化合物を無色油状物質（０，３３ｇ、収率６ｏｚ）
として得た。
ル栗遣考１： 実測値　　　　　Ｃ，７８，８，Ｈ，７，７，Ｎ、６．
８゜理論値　　　　　Ｃ，７８，５，１１，７，５，Ｎ
、６．８゜（Ｃ２−Ｎ３２Ｎ２０２） 本１勿質は１−（４−アミノフェネチル）−（３Ｒ。
Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジンの代わりに１−（
３−アミノフェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメ
トキシピペリジン（実施例７０参照）を用い、実施例７
８の記載の方法に従い調製した。
表記化合物は淡黄色油状物として得られ、０，２５モル
当量の結晶水の形で分析した（０．３５ｇ、収率６３ｚ
）。
反量分遣１： 実測値　　　　　Ｃ，７７，８，１１，７，６，Ｎ、６
．６゜理論値　　　　　Ｃ，７７，６，Ｈ，７，６，Ｎ
、６．５゜（Ｃ２ｓＨ３Ｊ２０ｚ；０・２５Ｈ２０）Ｒ
−ジフェニルメト　シビベリジン 無水酢酸（１１５Ｂ）と１−（４−アミノメチルフェネ
チル）−（３Ｒ）−ジフェニルメトキシピペリジン（４
０７Ｂ）　（実施例８９参照）を、メチレンクロリド（
３５ＩＩｌｆｆｉ）中、室温で１８時間撹拌し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣は０−５％メタノール含
有メチレンクロリドを溶出液とするシリカゲルクロマト
グラフィー（シリカ１０ｇ）で精製した。適当なフラク
ションを集め、溶媒の留去により黄色油状化合物を得、
これを０．５モル当量結晶水含有トシテ分析しり（３４
９ｌ１１９．７６＄　、［ａ　］　Ｄ　’＋２０．６”
　（ｃ　Ｏ，９２５，メタノール中で測定））。
元１Ｌ光Ｉ」−： 実測値　　　　　Ｃ，７６，８，Ｈ，８，０，Ｎ、５．
９゜理論値　　　　　Ｃ，７７，１，Ｈ，７，８，Ｎ、
６．２゜（Ｃｚｓ１１３Ｊｚ（ｈ；０．５１１□０）フ
ァモイルアミノフェネ　ルビベ１ジン１−（４−アミノ
フェネチル）−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペ
リジン（０，４５ｇ）（実施例７１参照）とスルファミ
ド（１，０ｙ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、１時
間加熱環流し、溶媒を留去した。残渣は酢酸エチルと水
に分配し、有機溶媒層は硫酸ナトリウムで乾燥した後留
去した。残渣は、０−５％メタノール含有メチレンクロ
リドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ー（シリカ１３ｇ）により精製した。適当なフラクショ
ンを集め、溶媒を留去することにより表記化合物を無色
ガラス状物質として得た（０．２４ｇ、４４１）。
反χ次１１： 実測値　　　　　Ｃ，６６，７，Ｈ，６，８，Ｎ、８．
８゜理論値　　　　　Ｃ，６７，１，Ｈ，６，７，Ｎ、
９．０゜（ＣｚｓＨ３＋Ｎｉ０ｉＳ） （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３−ヒドロ
キシフェネチル）−ピペリジン（０，４６ＦＩ）（実施
例１５ｇ照）のジメチルフォルムアミド（ＩＯｍｌ）溶
液に、水素化ナトリウム（６４Ｂ；５０％油状けんだ＜
液）を添加し、室温で３０分間撹拌し、ヨードエタン（
０，１ｈ）で処理しさらに３時間室温で撹拌した。反応
液を酢酸エチルと水で分配し、有機溶媒層を水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥して留去した。残渣は０−
１％メタノール含有メチレンクロリドを溶出液として用
いるシリカゲルクロマトグラフィー（９ｇ）で精製した
。適当なフラクションを集め、溶媒を留去した後、表記
１ヒ合物を淡黄色油状物質として得た（０．３８ｇ、７
７％）。
反寒芳逝１： 実測値　　　　　Ｃ，８０，９，）１，８．１．　Ｎ、
３．３゜理論性　　　　　Ｃ，８０，９，Ｉｔ、８．０
．　Ｎ、３．４゜（Ｃ２，ｌ＋、、Ｎ０２） ル　ルバモ　ル　　シフェ・　ルビベ１ジン（３Ｒ）−
ジフェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシフェネチル
）ピペリジン（０，５０１？）（実施例３５ｇ照）のメ
チレンクロリド（２５＋ｎ１）溶液に、メチルイソシア
ネー）（１，０ｄ）を添加し、室温下に６５時間撹拌し
溶媒を留去した。残渣は０−２％メタノール含有メチレ
ンクロリドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィー＜４９）により精製した。適当なフラクション
を集め、溶媒を留去することにより無色油状物として表
記化合物を得、これを０．５モル当量の結晶水含有物と
して分析しり（４０１，ｍｇ、７０１）。
反工遣１１： 実測値　　　　　Ｃ，７４，０，Ｈ，７，７，Ｎ、６．
５゜理論値　　　　　Ｃ，７４，１，Ｈ，７，３，Ｎ、
６．２゜（Ｃｚａ１１ｚ２Ｎ２０）；０．５Ｈ２０）ル
ー（３Ｒ，Ｓ　　−ジフェニルメトキシピペリジ乙 １−［２−（５−カルボキシ−２−チエニル）エチル］
−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン（１２
６＋ｅｙ）（製造例１７ｇ照）と１．１°−カルボニル
ジイミダゾール（Ｃ旧と略す）　（４９ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（２０ｍｆりを、４時間室温下で撹拌
した後、飽和アンモニア・テトラヒドロフラン溶液（１
０ｎ＋ｆ＞で処理した。その混き渣を室温下で２２時間
撹拌し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配
し、有機溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、留去した。残渣は０−２０％メタノール含有メチレ
ンクロリドと溶出液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィー（７１１）により精製した。適当なフラクショ
ンを集め、溶媒を留去した後、表記化合物を無色ゴム状
物質として得た（５０ｍｙ、４０１）。
皮素士１１＝ 実測値　　　　　Ｃ，７１，６，Ｉｔ、６．７．　Ｎ、
７．０゜理論値　　　　　Ｃ，７１，４，１１，６，７
，Ｎ、６．７゜（Ｃ２ＳＨ２＋１Ｎ２０□Ｓ） アミツメ　ルフエネ　ルビペ１ジン チオニルクロリド（０，２ｍ１）と（３Ｒ）−ジフェニ
ルメトキシ−１−（４−ハイドロキシメチルフェネチル
）ピペリジン（３００Ｂ）　（実施例６１参照）のメチ
レンクロリド溶液（２５ｍ／）を、加熱環流下に２時間
反応させ、溶媒を留去した。残渣は、ｎ−ヘキサンと３
度共沸させ、３３％メチルアミン／エタノール溶液で処
押し、室温下で６時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣は
メチレンクロリドと１０％炭酸ナトリウム水溶液で分配
し、有機溶媒層は１０％炭酸ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
残渣は０−１０％メタノール含有メチレンクロリドを溶
出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー（ｔｏ
ＩＩ）によって精製した。１！１当なフラクションを集
め、溶媒を留去した後、表記化合物を黄色油状物質とし
て得た（５５　ｍ　ｇ、１８％　、［α］　ｏ　Ｓ”　
ＺＯ、Ｑ。
（ｅ　Ｏ，５２，メタノール中））。
反塞遣１１： 実測値　　　　　　Ｃ，８０，８，Ｈ，８，３，Ｎ、フ
、Ｏ；理論値　　　　　　Ｃ，８１，１，ＩＩ、８．３
．　Ｎ、６．８、（Ｃ，、Ｈ３，Ｎ２０） 水冷下に１−（４−アセチルフェネチル）−（３Ｒ）−
ジフェニルメトキシピペリジン（０，５ｇ）（実施例４
２参照）のエーテル溶液（５Ｔ＠１）に、撹拌下で５分
間にわたり１．４Ｍメチルリチウムのヘキサン溶液（０
，９＋ｎ１）を滴下し、室温下で４時間撹拌した後、水
の添加により反応を停止し、エーテルで希釈した。
層分離の後、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、留去した。残渣は０−４％メタノール含有メチレン
クロリドを溶出液として用い、シリカゲルクロマトグラ
フィー（１０ｇ）により精製した。
適当な両分を集め、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキサンか
らの再結晶化により、表記化合物を無色固体として得、
これを半結晶水含有物として分析した（２１ｍｆＩ、４
Ｌ融点８３−８５℃）。
元主±１１： 実測値　　　　　　Ｃ，７９，６，Ｈ，８，３，Ｎ、３
．３゜理論値　　　　　　Ｃ，７９，４，Ｈ，８，３，
）１，３．２゜（Ｃ２９１１３５ＮＯ２；０．５Ｈ２０
）シ　ル昌二ルフェ・　ルピペ１ジン 撹拌下に、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（
３−ヨードフェネチル）ピペリジン（１，ＯＯｇ）（実
施例２３ｇ照）のメタノール溶液（３５ｍｌ）中に一酸
化炭素を通じ、そこへ炭酸カリウム（０，７ｈ）とビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉｆ）クロリ
ド（３０ｍ９＞を添加した。この混合物を一酸化炭素通
気下に、室温にて３時間撹拌し、濾過した後溶媒を留去
した。残渣は酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムで分
配し、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥した後留去
した。残渣は、０−２％メタノール含有メチレンクロリ
ドを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー
（１５ｆＩ＞にて精製した。適当な分画を集め、溶媒を
留去した後、表記化合物を淡黄色油状物として得（０，
３１ｇ、３６％）　、これを’Ｈ−ＮＭｒ（（重クロロ
ホルム中）により分析した。すなわちδ＝７．９１（２
１１，ｓ）；７．２０−７．４６（１２Ｈ、ｍ）　；５
．５９（ｉｌｌ　、ｓ）　；３．９７（３１１、ｓ）　
；３．５２−３．６３（ＩＨ、ｎ）　；３．１４（［１
，ｄｄ、Ｊ＝６オ、！−び２Ｈｚ）；２．５４−２．９
０（５Ｈ，＋＃）オよび１．２８−２．２０（６ｔｌ、
ｍ） シ　ルボニルフェネ　ルビペ１ジン 本化合物は（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（
３−ヨードフェネチル）ピペリジンの代わりに（３Ｒ）
ジフェニルメトキシ−１，３−ヨードフェネチルピペリ
ジン（実施例５２参照）を用いて、実施ｒＩＡ８７に従
い調製された０表記化合物は無色油状物質として得られ
（０，５２ｙ、６０％＞、’Ｈ−ｎ、ｎ＋、ｒ、で分析
された。１１１−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｆｓ）δ；７．
９１（２１１，ｓ）　；７．２０−７．５５　（１２Ｈ
、ｍ）　；５．６０　（ＩＨ、ｓ）　：３．９７（３Ｈ
、ｓ）　；３．５２−３．６４（１１１，饋）；３．１
３（１１１，ｄｄ、Ｊ＝７および２１１ｚ）；および１
．２５−２．９０（ＩＩＨ，ｎ） フェニルメト　シビベリジン １−（４−シアノフェネチル）−（３Ｒ）−ジフェニル
メトキシピペリジン（３，１８ｇ）（実施例４３参照）
と濃塩酸（３，０＋ａ１）のエタノール溶液（１５５＋
ａｆ）を、４５　ｐ、ｓ、ｉ、（３１０，３ＫＰａ）の
水素存在下で１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として、４４時間水
素添加を行った。
濾過後、溶媒を留去した。残渣はメチレンクロリドと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機溶媒層を水
洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し留去した。残渣は
、０−１５％メタノール含有メチレンクロリドを溶出液
として用いるシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）
でｆ＃製しな。適当なフラクションを集め、溶媒の留去
により無色油状物質として表記化合物（２，１４ｇ、６
０２）を得た。
反工遣逝１： 実測値　　　　　　Ｃ，７９，５，１＋、８．１．　Ｎ
、６．５．、理論値　　　　　　Ｃ，７９，２；１１，
８．１．　Ｎ、６．８゜（Ｃ２７＋１＝□Ｎ２０） ル　し　′メ　ルフェ・　ルピペ１ジン１−（４−アミ
ノメチルフェネチル）−（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ
ピペリジン（４００ｍｇ）　（実施例８９参照）のメチ
レンクロリド溶液（３０ｍ４）にメチルイソシアネート
（６３＋ｎｙ）を加え、室温下に１９時間撹拌し、溶媒
を留去した。！渣は、０−１０％メタノール含有メチレ
ンクロリドを溶出液として、シリカ（１０ｇ）でのクロ
マトグラフィーにより精製した。適当な画分を集め、溶
媒を留去した後、無色油状物質として表記化合物を得た
（３２０＋ｙ　、　７０ｇ　。
［α］５５＋２１．１°（ｃ　Ｏ，８３５，メタノール
中））。
元素遣１１： 実測値　　　　　　Ｃ，７５，８，Ｈ，７，８；　Ｎ、
９．４゜理論値　　　　　　Ｃ，７６，１，１＋、７．
７．　Ｎ、９．２゜（Ｃ２ｓｌｌ＊５ＮＪ２） 醇」［ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メ
チレンジオキシフェネチル）ピペリジン（３、１１２）
（実施例１参照）溶液に、加温エタノール（１５ｎ＋１
＞に溶解したフマル酸（０，８７ｇ）を加え、室温下に
６４時間撹拌した。得られた固形物を集め、エーテルで
洗浄した後乾燥することにより、表記化合物を無色固体
として得た（３．１２ｇ、７８＄、融点１７１４７３”
　）。
反木造逝１： 実１ｔｌｌ値　　　　　　Ｃ，７０，４，１＋、６．４
．　Ｎ、２．６゜理論値　　　　　　Ｃ，７０，１，Ｈ
，６，２，Ｎ、２．６゜（ＣｚｔｌｌｚｓＮＯｉ・Ｃ４
Ｈ−０４＞レンジ　　シフェネールビペリジニウムフマ
ル醇」［ 表記化合物は、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１
−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン
の代わりに（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，
４−メチレンジオキシフェネチル）−ピペリジン（実施
例３２参照）を用いて、実施例９１に記載の方法に従い
調製した０表記化合物は無色固体として得られた（０．
５３ｇ、７５１融点１６７−１６９°）。
足栗遣１１： 実測値　　　　　　Ｃ，７０，０，Ｉｔ、１３．３；　
Ｎ、２．５；理論値　　　　　　Ｃ，７０，１：　Ｈ，
６，２，Ｎ、２．６゜（ＣｚＪ２ｓＮＯｓ・Ｃ４Ｈ４０
４） 表記化合物は、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１
−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン
の代わりに（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（
３−メトキシフェネチル）ピペリジン（実施例８参照）
を用い、実施例９１の記載の方法により調製された。表
記化合物は無色固体として得られた（１．８０ｇ、５０
！、融点１４８−１５０°）。
尺」づＦ折１： 実測値　　　　　　Ｃ，７１，６，Ｈ，６，７；　Ｎ、
２．７；理論値　　　　　　Ｃ，７１，９，１＋、６．
８；　Ｎ、２．７゜（Ｃ２，１１□Ｎ０２・Ｃ，）１．
０．）表記化合物は、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキ
シ−１−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）ピペ
リジンの代わりに、１−［２−（ベンゾジオキサン−６
−イル）エチル］−（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ
ピペリジン（実施例２参照）を用い、実施例９１の記載
の方法により調製された０表記化合物は無色固体として
得られた（２．５３ｇ、６０Ｌ融点２１３−２１４°）
。
Ｌ素Ｍ逝１： 実測値　　　　　　Ｃ，７０，３；　）！、６．５；　
Ｎ、２．６；理論ｇ１Ｃ，７０，４，Ｉｔ、６．５．　
Ｎ、２．６゜（Ｃｚａｌｌｚ、ｓｏ、・Ｃ，１１，０，
）ロ　シフェネ　ルビベリジン ブタンチオール（０，３１ｇ）のジメチルホルムアミド
（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０，１６ｇ、油
中での６０＄けんだく液）を加え、室温下で２時間撹拌
した後、（３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−（２
−メトキシフェネチル）−ピペリジン（０，５０ｇ）（
実施例２５参照）のジメチルホルムアミド（５社）溶液
を添加し、環流下に３．５時間加熱した０反応液を水と
酢酸エチルに分配し、有機溶媒層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後留去した。残渣はＯ−２％メタノ
ール含有メチレンクロリドな溶出液として、シリカ（５
ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な分
画を集め、溶媒留去により表記化合物を無色油状物質と
して得た（０．２１ｙ）。
尺工遣逝１： 実測値　　　　　　Ｃ，８０，４，Ｈ，７，６；　Ｎ、
３．３；理論値　　　　　　Ｃ，８０，６；　Ｈ，７，
５，Ｎ、３．６゜（ＣｚｓＨｚｓＮＯ□） 下記製造例は上記実施例で用いられた新規出発原料の製
造法を説明するものである。すべての温度は摂氏で示し
た。
Ｌえ友 （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジン（５０，５ｇ）　
、ベンズヒドロール（９２，０ｇ＞とパラ−トルエンス
ルホン酸１水和物（Ｐ　Ｔ　Ｓ　Ａと略す）（１１４，
０ｇ）のトルエン溶液（６００ｄ）を、反応中に生成す
る水を除去するためにディーン・スターク装置を用いて
、環流下４時間加熱した。反応液を２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液と酢酸エチルに分配し、有機溶媒層を水洗した
後留去した。残渣をエーテルと１０％クエン酸水溶液に
分配し、酸性水溶液層をエーテルで洗浄した後、過剰の
固形炭酸ナトリウムでアルカリ水溶液とし、エーテルで
抽出した。有機溶媒層は水洗した後硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色
油状物質（８９，ｈ、６７１）とし°て得た。生成物は
、ＩＨ−ｎ、ｍ、ｒ、スペクトル（重クロロホルム中）
で分析された。δ＝７．２２−７．４５（ＩＯＨ，鋤）
；５．５９（ＩＨ，ｓ）　；３．３８−３．４８（ＩＨ
，ｍ）　：３．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６および２Ｈｚ
）；２．４０−２．８８（３Ｈ，ｍ）および１．３０−
２．０５（５Ｈ１Ｔａ） 方法Ｂ （３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジン（５，０５ｇ＞の
メチレンクロリド溶液（Ｚｏｍｌ）に、撹拌下にトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡと略す）（２０＠１）を注意深く添
加し、ベンズヒドロール（９，２０ｙ）を徐々に加え、
室温下で２時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をジオキ
サン（５０ｍｍりに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液
（５０社）で処理し、室温下で２時間撹拌した後、エー
テルと水に分配した。有機溶媒層を水洗した後、２Ｍ塩
酸で抽出し、エーテルで洗浄した後、過剰の固形炭酸ナ
トリウムでアルカリ性にもどし、エーテルで抽出した。
有機溶媒層は水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
留去して無色油状物質（５，３０ｙ、４０ｇ）として表
記化合物を得た。生成物のスペクトルデータは方法Ａに
より得られた生成物のデータと一致した。
製」」Ｌし くさ」」とと 表記化合物は、ベンズヒドロールの代わりにジ（４−フ
ルオロフェニル）メタノール（市販品）を用い、製造例
１．方法Ａに記載の方法により調製した。表記化合物は
、無色油状物質（４，０１ｇ、６６１）として得られ、
’　Ｈ−ｎ　、輪、ｒ、スペクトル（重クロロホルム中
）で分析された。δ＝７．３１　（４Ｆｌ　、ｄｔ　、
Ｊ＝８および１０Ｈｚ）　；７．０２（４Ｈ、ｔ　、に
８Ｈｚ）　；５．５０（ＩＨ、ｓ）　：３．３４−３．
４２（ＩＨ，ｍ）；３．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６およ
び２ｔｌｚ）；２．６０−２．８９（３Ｈ。
Ｍ）および１．３２−２．００（５Ｈ，ｍ）艮虜」［支 仄ジツー （Ｓ）−型 ジ（４−フルオロフェニル）メタノール（２，２０ｇ）
　。
（３Ｒ）−ヒドロキシピペリジニウム（ＩＳ）−カンフ
ァー１０−スルホン酸（製造例７参照）（３，３（１ｇ
）　。
およびベンゼンスルホン酸（１，５８ｇ）のトルエン溶
液（６（１＋＊ｌ）をディーン・スターク装置で３時間
環流加熱し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後
、溶媒を留去した。残渣はエーテルに溶解し、１０％ク
エン酸水溶液で抽出した。酸抽出液はエーテルで洗浄し
た後、固形炭酸ナトリウムでアルカリ性としエーテルで
抽出した。有機溶媒層を水洗の後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色
油状物質として得た（２．４０ｇ、７９％）。
反蓄分遣１： 実測値　　　Ｃ，７１，７，Ｈ，６，３，Ｎ、４．７゜
理論値　　　Ｃ，７１，３，ｎ、ｅ、ａ；　Ｎ、４．６
゜（Ｃ，、）Ｉ、　、Ｆ２Ｎ０） １−７エニルメト　シビペリジン （Ｓ）−型 表記化合物は、ジ（４−フルオロフェニル）メタノール
とベンゼンスルホン酸の代わりに１−（２−メチルフェ
ニル）−１−フェニルメタノールとバラ−トルエンスル
ホン酸を用い、製造例３に記載の方法により調製された
。表記化合物は、黄色油状物質（５，７６ｇ、５１＄）
として得られ、さらに精製することな〈実施例２９で直
接用いられた。
艷り鮭ｉ ３Ｒ−ＲＳ　　−１−２−ｔ−プ　ルフェニルー１−フ
ェニルメト　シビペリジン 表記化合物は、ジ（４−フルオロフェニル）メタノール
とベンゼンスルホン酸の代わりに、１−（２−し−ブチ
ルフェニル）−１−フェニルメタノール（ジャーナル・
オブ・メデシナル・ケミストリー。
２巻、５７ページ、１９６０年、参照）とパラ−トルエ
ンスルホン酸を用い、製造例３記載の方法により調製さ
れた。本化合物は、無色油状物質（８４７輪３゜７２ｚ
）として得られ、さらに精製することなく直接、実施例
３０で用いられた。
ンゾｌ）　ｅ　　エビノー１１−イル　　シピペ１ジ乙 本物質は、ジフェニルメタノールの代わりに（１１Ｈ）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン−１
１−オール（市販品）を用い、製造例１゜方法Ａに記載
の方法により調製された０表記化合物は淡オレンジ色油
状物質（１，ＯＯｇ、１２＄）として得られ、さらに精
製あるいは分析することなく、直接実施例３１で用いら
れた。
本物質は、（３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピペリジンの代わ
りに（３Ｒ）−ヒドロキシピペリジニウム（ＩＳ）−カ
ンファー−１０−スルホン酸くリンダールら、ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンＩｆ、１
９８１年、６９７ページ。
［αコ５’　＋２３．１°（ｃ　１．５，５０＄エタノ
ール水中））を用い、製造例１．方法Ａ記載の方法によ
り調製した。表記化合物を無色油状物質（２，７Ｊ、５
０＄。
［α］　Ｄ　’　−３，３°（ｃ　１．５．エタノール
中））として得た。
反見遣所１＝ 実測値　　　Ｃ，８０，２，）１，７．９．　Ｎ、５．
１゜理論値　　　Ｃ，８０，９，Ｉｆ、７．９．　Ｎ、
５．２゜（ＣＩ８Ｈ２１ＮＯ） レンジ　　ジフェニル　セ　ルービベ１ジン（３Ｒ，Ｓ
）−ジフェニルメトキシピペリジン（０，８０ｙ）（製
造例１参照）、３．４−メチレンジオキシフェニル酢酸
（０，５４ｇ）　、　１−ヒドロキシベンゾチアゾール
（０，５１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩Ｗ！ｉ（１，２０Ｓ
）のエチレンクロリド溶液（５０ｍｌ）に、１−メチル
モルホリン（１，５０ｇ、）を加え、室温下で４０時間
撹拌した後、２Ｍ塩酸、水、１０％炭酸ナトリウムそし
て水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を留去することにより、無色油状物質（１，１９
ｇ、９２％）として表記化合物を得、これを’Ｈ−ｎ、
＋＊、ｒ、スペクトル（重クロロホルム中）により分析
した。δ、７．２−７．５（ＩＯＨ，信）；６．６０−
６．８３（３Ｈ，彌）；５．９８（２Ｈ，ｓ）　；５．
３８（ｓ）および５．６４（ｓ）（１■）；３．２０−
３．９５（７Ｈ，輸）および１．２５−２．００（４Ｈ
，ｍ）莢１ｊ「Ｌ二」」工 下記化合物（Ｒ，Ｓ一体）は適切なアリール酢酸を（３
Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシピペリジン（製造例１ｇ
照）と結合させ、製造例８に記載の方法に従い調製した
。このアリール酢酸は公知の化合物である。製造例１４
の出発原料は製造例１８に記載されている。
製造例１２と１３からの生成化合物は、’Ｈ−ｎ、＋＊
、ｒ、スペクトルによって分析された。’１ｌＪＬｆ！
Ｌ旦（重クロロホルム中）；δ・７．２−７．６（１４
１１，ｍ）　；５．４２（ｓ）および５．６３（ｓ）　
（ＩＨ）；３．３０−３．９２（７■艷）および１．２
５−２．００（４Ｈ，鏑）；［よ肯にＬ−≦３−（重ク
ロロボルム中）；　８　ニア、２２−７．５０（ＩＯＨ
，ｍ）；６．６１−６．８８（３ｆｌ、ｍ）；５．３６
（ｓ）および５．６４（ｓ）　（ＩＨ）　；４．２５（
４Ｈ，ｓ）　；３．１６−４．０２（７１１，ｍ）およ
び１．２３−２．００（４Ｈ，ｍ）炙しヱＤ−Σ （３Ｒ）−ヒドロキシピペリジニウムカンファー−１０
−スルホン酸（８，３０１？）（Ｂ−リンダール。
Ｕ、Ｆ、Ｗ、オーンソルゲおよびＪ、Ｃ，フレイブの方
法により調製、ジャーナル・オブ・ケミカルソサイエテ
イー・パーキンｎ、１９８１年、６９７ヘーシ汀ａ　１
２５　　＋２３．１°（ｃ　１．５，５０Ｃ：タノール
水））、４−メトキシフェネチルプロミド（５，４１？
）。
炭酸ナトリウム（５，３０ｙ）およびヨー化ナトリウム
（２５０＋ｕ）のアセトニトリル（１２５＋ｓｌ）中の
混合物を、８４時間環流下に加熱した後、溶媒を留去し
た。
残渣は、メチレンクロリドと水に分配し、有ＩＭ７′８
媒層は、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、留去した。残渣は、０−３％メタノール含有エ
チレンクロリドを溶出液として、シリカ（Ｓｏｇ＞によ
るクロマトグラフィーにより精製した。適当な両分を集
め、溶媒を留去した後、無色油状物質（３，８０ｇ、６
５％、［α］２５＋１．６゜（ｃ　１．０．メタノール
中））として表記化合物を得た。
これを’Ｈ−ｎ、ｎ、ｒ、スペクトル（重クロロホルム
中）により分析した。δ□７．１５（２１１，ｄ、Ｊ・
８Ｈｚ）　；６．８３（２Ｈ。
ｄ、１８Ｈｚ）；３．８０−３．８８（ＩＨ，ｍ）　；
３．７９（３Ｈ，ｓ）　；２．３２−２．８０（９Ｈ，
ｍ）および１．４８−１．９２（４Ｈ，ｍ）本化合物は
、製造例１５記載の方法に従い、（３Ｒ，Ｓ）−ヒドロ
キシピペリジンと３−メトキシフェネチルプロミドから
調製された。表記化合物は、淡黄色油状物質（１，６３
ｇ、７２＄）として得られ、’Ｈ−ｎ、頂、ｒ、スペク
トル（重クロロホルム中）で分析した。δ＝７．２１（
ＩＨ，ｃｌｄ、Ｊ＝８および７Ｈｚ）　；６．７２−６
．８３（３Ｈ、ｍ）　；３．７８−３．８８　（ＩＨ、
ｎ）　；３．８１　（３Ｈ、ｓ）　；２．３０−２．８
４（９Ｈ９輪）および１．４７−１．９０（４Ｈ，信）
ルー　３ＲＳ　−ジフェニルメト　シビベ１ジン（ｉ）
ニーＢｕＬｉ （ｉｉ）　Ｃ０２ （３Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−［２−（２−
チエニル）エチルコピペリジン（３）８ｍｇ）　（実施
例２１参照）のエーテル溶液（２５ｍｌ）に撹拌下、−
２０℃で、２．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（１，２８ｍ１）を１０分間にわたり滴下して加え、
さらに−２０℃で１時間撹拌した後、反応液をドライア
イスエーテル温き液中に注いだ。水で希釈し、二層に分
離させた。水層を氷酢酸でｐＨ７に調整し、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液は水洗および硫酸ナトリ
ウムで乾燥の後、溶媒を留去した。残渣は、０−２０％
メタノール含有メチレンクロリドを溶出液として、シリ
カ（７ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適
当な画分を集め、溶媒を留去した後、表記化合物を無色
ガム状物質（７０ｙ、１７＄）として与えた。
反塞透遣１： 実測値　　　　Ｃ，７０，９，Ｈ，６，３，Ｎ、３．３
゜理論値　　　　Ｃ，７１，２，）１，８．５．　Ｎ、
３．３゜（ＣｚｓＨ２ｔＮＯｓＳ） ペンゾジ　　セバン−７−イル ３．４−ジヒドロキシフェニル酢酸（５，０ｇ＞　。
１．３−ジブロモプロパン（７，２ｙ）および水酸化カ
リウム（７，３１！＞の水溶液（２５ｎ＋１）を環流下
で１７時間加熱し、２Ｍ塩酸でｐ）１１に調整した後、
メチレンクロリドで数回抽出した。有機溶媒層を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、留去した。残渣は０−
２％酢酸含有メチレンクロリドを溶出液としてシリカ（
７５ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製した。適
当な分画を集め、溶媒を留去した後、残渣をメチレンク
ロリドに溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出した
。アルカリ性抽出液は、メチレンクロリドで洗浄し、５
Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した後、メチレンクロリドで抽出
した。有機溶媒抽出液を硫酸マグネシ−ラムで乾燥した
後、溶媒の留去により表記化合物を無色固形物（１，４
ｇ、２３２、融点９９−１０１°）として得た。
反栗±１１＝ 実測値　　　　Ｃ，６３，４，＋（、り、！３；　Ｎ、
０．０゜理論値　　　　Ｃ１６３，４，）１，５．８．
　Ｎ、０．０゜（Ｃ＋　、Ｈｌ　２０４） １遵蝕り男 ３４−メ　レンジ　　シフェ・　ル　ルコールリチウム
・アルミニウム・ヒドリド（４，０ｙ）のエーテル（４
００ｍｊり懸たく液に、撹拌、水冷下、３．４−メチレ
ンジオキシフェニル酢酸（１８，０ｇ）を３０分間にわ
たり徐々に加え、室温下で２時間さらに撹拌した後、飽
和アンモニウムクロリド水溶液を注意深く添加して反応
を停止させ、溶液を沢過した。
通過液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒の留去により、表記化合物を
淡黄色油状物質（１５，０１ｇ、９０ｇ）として得た。
’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルにより分析した。
’ｔｌ−ｎ、ｍ、ｒ、（重クロロホルム中）δ；６．６
９−６．８３（３Ｈ，ｍ）；５．９８（２Ｈ、ｓ）　；
３．８２（２）１　、ｄｔ　、、ｂ７および６Ｈｚ）　
；２．８１　（２８。
ＪＪ４Ｈｚ）および１．４４（ＩＨ，ｔ、Ｊ・６Ｈｚ、
重水により交換されうる） ３４−メ　レンジ　　シフェネ　ルブロミド３．４−メ
チレンジオキシフェネチルアルコール（１５，０ｇ）（
製造例１９参照〉の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液に、撹
拌下にＰ　Ｂ　ｒｓ（８，１ｇ＞の四塩化炭素溶液を３
０分にわたり滴下添加し、さらに３時間環流下で加熱し
、水（２度）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液そして水で
つづいて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残渣は、四塩化炭素を溶出液とし５シリカ
（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。
適当な分画を集め、溶媒の留去により、表記化合物を淡
黄色油状物質（８，ｈ、４０＄）として得た。’Ｈ−ｎ
、ｍ、ｒ、スペクトルによる分析値を記載した。
’ｔｌ−ｎ、ｍ、ｒ、（重クロロホルム中）δ＝６．８
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　；６．７５（ｉｌｌ　、
　ｓ）　；６．７１　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ）　；
６．００（２Ｈ、ｓ）　；３．５６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）および３．１３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）３−ヒ
ドロ　シー４−メト　シフェネ　ルクロＩ３−ヒドロキ
シ−４〜メトキシフエネチルアルコール（２，２５ｇ）
とチオニルクロリド（５ｍｌ）のメチレンクロリド（１
２０ｓ＋１）溶液を環流下で１６時間加熱した後、溶媒
を留去した。残渣は、ヘキサンで２度共沸させ、０−６
％メタノール含有エチレンクロリドを溶出液として、シ
リカ（３０ｙ）によるクロマトグラフィーにより精製し
た。適当な分画を集め、溶媒の留去により表記化合物を
無色固形物（０，８２ｇ、３３１融点５３−５４°）と
して得た。’）Ｉ−ｎ、ｍ、ｒ。
スペクトルにより分析した。
’Ｉｔ−ｎ、ｍ、ｒ、（重クロロホルム中）δ；６．８
Ｂ＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　；６．８２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２）１ｚ）；６．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８および
２Ｈｚ）　；５．６１（ＬＨ，ｓ、重水により交換可能
）；３．９２（３Ｈ，ｓ）；３．７０（２１（、ｔ、Ｊ
＝７１１ｚ）および３．０１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞
本化合物は、３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸の
代わりに、（ベンゾジオキサン−６−イル）酢酸を用い
製造例１９記載の方法に従い調製した。表記化合物は無
色油状物質（１９，８ｇ、９２＄）として得られ、’Ｈ
−ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルにより分析した。
’ＩＩ−ｎ、ｍ、ｒ、（重クロロホルム中）δ＝８．８
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
４ｆｌｚ）　；６．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４および２Ｈ
ｚ）；４．２８（４Ｈ，ｓ）　：３．５９（２１１，ｔ
、ＪニアＨｚ）および３．０８（２ｔｌ　、　ｔ　、Ｊ
＝７Ｈｚ） 本化合物は、３，４−メチレンジオキシフェネチルアル
コールの代わりに、６−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゾジオキサン（製造例２２参照）を用い、製造例２０記
載の方法に従い調製した０表記化合物は、淡黄色油状物
質（２１，４ｇ、８０！＞として得られ、’Ｈ−ｎ、ｍ
、ｒ、スペクトルにより分析した。
’ｆｌ−ｎ、ｍ、ｒ、　（重クロロホルム中）δ＝６．
８３（ｉｌｌ、ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）　；６．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）　
；６．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよび２）１ｚ）
　；４．２８＜４１１．ｓ）　；３．５９（２Ｈ、ｔ　
、Ｊ＝７Ｈｚ）および３．１０（２Ｈ、ｔ　、ＪニアＨ
ｚ） 撹拌下に、４−ヒドロキシフェネチルクロリド（４，５
ｇ）ノ酢酸溶液（２５ｍＩｌ）に、温度を１５°に保ち
ながら、濃硝酸（１，８社）の酢酸溶液（４ｍｌ）を添
加し、さらに１０℃で３．５時間撹拌した後、反応液を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出しな。有機溶媒層は、５
％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、留去した。残渣は、０−１０％酢酸エチル
含有ヘキサンを溶出液とし、シリカ（５０ｇ）でのクロ
マトグラフィーにより精製した。適当な両分を集め、溶
媒の留去により無色固形物（３，２ｇ、５５％、融点５
３−５５°）として表記化合物を得た。
元」り辷折工： 実測値　　　　　　Ｃ，４８，０，１＋、３．７．　Ｎ
、６．９゜理論値　　　　　　Ｃ，４７，６，Ｈ，４，
０，Ｎ、６．９゜（ＣａＨｓＣｆＮＯ：＋） 本化合物は、４−ヒドロキシフェネチルクロリドの代わ
りに４−メトキシフェネチルクロリドを用い、製造例２
４記載の方法により調製した。表記化合物は、淡黄色油
状物質（１，９ｇ、　１８％）として得た。
元１１矩逝」−： 実測値　　　　Ｃ，５０，４，１１，４，６，Ｎ、６．
５゜理論値　　　　Ｃ，５０，１，Ｈ，４，７，Ｎ、６
．５゜（ＣｓＨ１ｏＣｊ！Ｎ０ｓ） ３−ヨードフェネ　ルアルコール 本物質は、３．４−メチレンジオキシフェニル酢酸の代
わりに３−ヨードフェニル酢酸（市販品）を用い、製造
例１９に記載された方法に従い調製された０表記化き物
は、無色油状物質（２，２１？、５８＄）として得られ
、’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルにより分析した。
’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、（重クロロホルム中）δ＝７．５８
−７．７０（２Ｈ，ｎ＋）；７．２３（ＩＨ、ｄ　、Ｊ
４Ｈｚ）　；７．０４　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝８１１
ｚ）　；３．９１　（２Ｈ、ｔ　。
Ｊ・７ｔｌｚ）；２．８４（２Ｈ，ｔ、Ｊ’７１１ｚ）
および１．４３（ｉｌｌ、幅広いＳ。
重水により交換可能）。
↓ＨＢｒ水溶液 ３−ヨードフェネチルアルコール（製造例２６参照）と
４８％臭化水素酸水溶液（２０ｎ＋１）の混合液を室温
下で８時間撹拌した後、水中に注ぎ、メチレンクロリド
で抽出した。有機溶媒抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去することにより、表記化合物を淡褐色油状物質
（１，ｈ、７３ｇ）として得、’トｎ、ｍ、ｒ、スペク
トルにより分析した。
’Ｈ−ｎ、ＩＩ１．ｒ、（重クロロホルム中）δ・７．
６０−７．７０（２Ｈ、＋ｎ）；７．２２（１Ｂ　、ｄ
　、、ｂ８Ｈｚ）　；７．０７（ｌｔｌ　、　ｔ　、Ｊ
：８Ｈｚ）　；３．５８（２１１、ｔ　。
ＪニアＨｚ）および３．１６（２Ｈ、ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ
）フェニルメタンスルホンアミド 撹拌下にＯ’Ｃ″ｅ、４−アミノフェネチルアルコール
（２７，４４ｇ）の無水ピリジン溶液（３００ｍｊりに
メタンスルホニルクロリド（５０，４ｇ）を滴下して加
え、さらに０℃で３０分間そして、室温下で２．５時間
撹拌した。その後反応液を水中に注ぎ、固形物をｒ過に
より集め、水洗の後乾燥して酢酸エチルがら結晶化する
ことにより、表記化合物＜３９．０ｇ、６６１融点１３
６−１３７°Ｃ）を与えた。
元１り辷折１： 実測値　　　　Ｃ，４０，６，Ｈ，５，２，Ｎ、４．９
゜理論値　　　　Ｃ，４０，９，Ｈ，５，１，Ｎ、４．
８゜（Ｃ１ｏＨ＋ｓＮＯｇＳ２） ５−２−プロモエ　ル　メタン 水冷下に、５−く２−ヒドロキシエチル）インダン（１
４，０ｙ）（ＦＲ−２，１３９，６２８に記載の方法に
より調製）の四塩化炭素溶液（１００＋＊ｌ）にＰ　Ｂ
　ｒ３　（３，５ｍ１）を滴下添加し、環流下で２時間
加熱し、氷冷水で反応を停止し、ジクロロメタンと１０
％炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機溶媒層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に留去した。
残渣はジクロロメタンを溶出液としてシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製した。適当な画分を集め、溶
媒を留去することにより表記化合物を淡黄色油状物質（
１０，５ｇ、５４１）として得た。
’ｔｌ−ｎ、ｎ＋、ｒ、（３００ＭＨｚ、重クロロホル
ム中）δ＝７．２０（ｉｌｌ。
ｄｄ、Ｊ＝８および１．５Ｈｚ）　；７．１０（ＩＨ，
ｄ、に１．５Ｈｚ）；６．９９（ＬＨ、ｄ　、Ｊ□８１
１ｚ）　；３．５８（２）１　、　ｔ　、　、！’７１
１ｚ）　；３．１７（２１１、ｔ　、　Ｊ・７１１ｚ）
；２．８０−３．０２（４Ｈ，翔）および２．０２−２
．１８（２Ｈ，＋＊）ベンゾフラン リチウムアルミニウムヒドリド（１，５７ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン（５０ｎ＋ｉ’）懸だく液に、０℃で
撹拌下１０分間にわたり（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）酢酸（４，９ｇ＞（ＥＰ−＾−１３２１
３０記載の方法を参照）の無水テトラヒドロフラン（５
０ｍ１）溶液を滴下して添加し、室温にまで加温し、１
時間撹拌した。水（１，５ｍ／）を注意深く滴下添加し
、っづいて１０％水酸化ナトリウム溶液（１，５ｍ１）
を添加し、最後に水（４，５＋ａＮ）を添加した。混合
物を？過し、無機塩を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２度洗
い、Ｐ液と洗浄酢酸エチルとを集め、減圧下に濃縮する
ことにより、表記化合物を油状物買（３，３ｇ）として
得な。
’Ｌｎ、＋ａ、ｒ、（重クロロホルム中）δ＝７．１０
（１）１．ｓ）　；７．００（ＩＨ，ｄ）　；６．７５
（ＩＨ，ｎ＋）　；４．６５−４．５５（２Ｈ，彌）、
３．９０−３．７５（２！Ｉ、＋ｎ）　；３．３０−３
．１５（２Ｈ，ｎ）　；２．９０−２．８０（２Ｈ，輪
）；そして１．８５−１．７５（１）１．幅広いＳ）ム
１１乙 ５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン（０，６１２９）（製造例３０参照）の四塩化
炭素溶液（３ｍｌ）にＰ　Ｂ　ｒコ（０，３７ｉ９）を
添加し、還流下に３時間加熱した。その後室温にまで冷
却し、反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０＋ａ
Ｎ）とジクロロメタン（２０ＩＮ！〉に分配し、二層を
分離した後、水層をジクロロメタン（１０＋ａｊ！づつ
）でさらに２度抽出した。ジクロロメタン抽出液を集め
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することに
より、表記化合物を油状物質として得、これを放置する
ことにより結晶化した（０．５８４ｇ、融点６０−６０
℃）’Ｈ−ｎ、１１＋、ｒ、（重クロロホルム中）δ＝
７．１０（ＩＩ、ｓ）；７．００−６．９５（ＩＨ，ｄ
）　；６．８０−６．７０（１Ｂ、ｄ）　：４．６５−
４．５５（２Ｈ，ｔ）　；３．６０−３．５０（２Ｈ，
ｔ）；３．２５−３．１５（２Ｈ，ｔ）および３．１５
−３．１０（２Ｈ，ｔ＞ （外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここで、Ｙは各々、同一であるかまたは異なっている
    ことができ、置換基としての水素、ハロゲンおよびＣ＿
    １−Ｃ＿４アルキル基から選択され；Ｘは、−（ＣＨ＿
    ２）＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、ＣＨ
    ＿２−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−である｝の基であり； そしてＲは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ ｛ここで、Ｒ＾２およびＲ＾３はどちらも、各々別個に
    水素、Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニ
    トロ基、シアノ基、スルファモイル基、−ＣＯ（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル）、−ＣＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
    ＯＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾８Ｒ
    ＾９または−ＮＨＳＯ＿２ＮＨ＿２であるか（ここでＲ
    ＾６およびＲ＾７は各々別個にＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４
    アルキル基であり、ｎは０、１または２であり、そして
    Ｒ＾８およびＲ＾９はどちらも各々別個にＨまたはＣ＿
    １−Ｃ＿４アルキル基であるか、または、Ｒ＾８が水素
    であって、Ｒ＾９が−ＳＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル）、−ＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）または−ＣＯ
    ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）である）；またはＲ＾
    ２およびＲ＾３は一緒になって、隣接炭素原子に結合し
    たときは式−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍＯ−（ここでｍは１、
    ２または３である）、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿２−または−
    （ＣＨ＿２）＿３−の基を表わし；Ｒ＾４は、Ｈ、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＯＮＨ＿２であり； そしてＲ＾５はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはＣ
    ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基である｝ の基である］ の化合物の（３Ｒ、Ｓ）−または（３Ｒ）−形、または
    その薬学的に受容できる塩。 ２、Ｒが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、特許
    請求の範囲第１項で定義した通りである） の基である、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）
    の化合物。 ３、Ｒ＾１が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基である、特許請求の範囲第１または２項のいずれか
    １項に記載の式（ I ）の化合物。 ４、Ｒが、式： （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はどちらも、各々別個にＨ
    、Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ＿１−
    Ｃ＿３アルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿２ア
    ルコキシ基、ハロゲン、スルファモイル基、−ＣＯ（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿２アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿２ア
    ルキル）、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ２アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル
    ）、−ＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＮＨ＿２、−ＣＨ＿２ＮＨ
    （Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル）、−ＮＨＳＯ＿２（Ｃ＿１
    −Ｃ＿２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿２アル
    キル）、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル
    ）、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル
    ）または−ＮＨＳＯ＿２ＮＨ＿２であるか；またはＲ＾
    ２およびＲ＾３は一緒になって−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ−
    Ｏ−（ここでｍは１、２または３である）、−Ｏ（ＣＨ
    ＿２）＿２−、または−（ＣＨ＿２）＿３−を表わす］
    ； （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾４はＨ
    または−ＣＯＮＨ＿２である）；（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼；または （ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である、特許請求の範囲第１、２または３項のいず
    れか１項に記載の式（ I ）の化合物。 ５、Ｒ＾１が： ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項
    に記載の式（ I ）の化合物。 ６、Ｒが： ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項
    に記載の式（ I ）の化合物。 ７、式（ I ）の化合物が（３Ｒ）−配置： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する、特許請求の範囲第１ないし６項のいずれか１
    項に記載の式（ I ）の化合物。 ８、（３Ｒ）−ジフェニルメトキシ−１−（３，４−メ
    チレンジオキシフェネチル）ピペリジンまたはその薬学
    的に受容できる塩。 ９、各Ｙが同一である、特許請求の範囲第１または２項
    に記載の化合物。 １０、前記の特許請求の範囲のいずれか１項に記載の、
    式（ I ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩
    、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー
    より成る、平滑筋の運動性および／または緊張の変化を
    伴う病気の治療のための薬剤組成物。 １１、刺激腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症
    および慢性閉塞性気道病のような、平滑筋の自動運動性
    および／または緊張の変化を伴なう病気の治療のための
    特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、ＲおよびＲ＾１が、特許請求の範囲第１ないし６
    項のいずれか１項に定義した通りである、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） または ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物の（３Ｒ、Ｓ）−または（３Ｒ）−形。
JP1177854A 1988-07-08 1989-07-10 ピペリジン誘導体 Expired - Fee Related JPH0739388B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888816365A GB8816365D0 (en) 1988-07-08 1988-07-08 Therapeutic agents
GB8816365.4 1988-07-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6173882A Division JPH07157469A (ja) 1988-07-08 1994-07-26 ピペリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0276851A true JPH0276851A (ja) 1990-03-16
JPH0739388B2 JPH0739388B2 (ja) 1995-05-01

Family

ID=10640168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1177854A Expired - Fee Related JPH0739388B2 (ja) 1988-07-08 1989-07-10 ピペリジン誘導体
JP6173882A Pending JPH07157469A (ja) 1988-07-08 1994-07-26 ピペリジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6173882A Pending JPH07157469A (ja) 1988-07-08 1994-07-26 ピペリジン誘導体

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5089505A (ja)
EP (1) EP0350309B1 (ja)
JP (2) JPH0739388B2 (ja)
KR (1) KR930002728B1 (ja)
CN (1) CN1022914C (ja)
AT (1) ATE82262T1 (ja)
AU (1) AU602453B2 (ja)
CA (1) CA1336833C (ja)
DD (1) DD284011A5 (ja)
DE (1) DE68903437T2 (ja)
DK (1) DK337589A (ja)
EG (1) EG18853A (ja)
ES (1) ES2052917T3 (ja)
FI (1) FI94241C (ja)
GB (1) GB8816365D0 (ja)
GR (1) GR3006595T3 (ja)
HU (1) HUT50771A (ja)
IE (1) IE63438B1 (ja)
IL (1) IL90792A0 (ja)
MX (1) MX16728A (ja)
MY (1) MY106976A (ja)
NO (1) NO892828L (ja)
NZ (1) NZ229865A (ja)
PL (2) PL162318B1 (ja)
PT (1) PT91081B (ja)
RU (2) RU1838307C (ja)
YU (1) YU135389A (ja)
ZA (1) ZA895175B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5841529B2 (ja) * 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231104A (en) * 1988-07-08 1993-07-27 Pfizer Inc. 1-arylethyl-3-substituted piperidines
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
GB9208230D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Treatment of delayed gastric emptying
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
AU2482100A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6492400B1 (en) 1998-12-18 2002-12-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2002532427A (ja) * 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキルピペリジン
US6897234B2 (en) 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2004509103A (ja) * 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
US6508872B2 (en) * 2001-02-26 2003-01-21 Hewlett-Packard Company Lightfast additive molecule for inkjet ink
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
CN107129453B (zh) * 2016-02-26 2019-10-11 中国科学院大连化学物理研究所 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA541598A (en) * 1957-05-28 Levy Joseph N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same
GB688345A (en) * 1951-02-19 1953-03-04 Greenwood And Hughes Ltd Improvements in sanitary liquid traps
US2745837A (en) * 1954-01-21 1956-05-15 Schering Corp Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols
GB780027A (en) * 1955-01-20 1957-07-31 Schering Corp 3-piperidyl ethers and thioethers
US2974146A (en) * 1956-02-24 1961-03-07 Lakeside Lab Inc 3-piperidyl benzhydryl ethers
NL237664A (ja) * 1959-04-01

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.R.HEBD.SEANCES.ACAD.SCI=1976 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5841529B2 (ja) * 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0739388B2 (ja) 1995-05-01
RU1836364C (ru) 1993-08-23
CA1336833C (en) 1995-08-29
MY106976A (en) 1995-08-30
FI893326A (fi) 1990-01-09
DE68903437D1 (de) 1992-12-17
NO892828L (no) 1990-01-09
HUT50771A (en) 1990-03-28
EP0350309A1 (en) 1990-01-10
IL90792A0 (en) 1990-01-18
ES2052917T3 (es) 1994-07-16
JPH07157469A (ja) 1995-06-20
DE68903437T2 (de) 1993-03-25
GB8816365D0 (en) 1988-08-10
IE892202L (en) 1990-01-08
PT91081A (pt) 1990-02-08
AU602453B2 (en) 1990-10-11
ATE82262T1 (de) 1992-11-15
FI94241B (fi) 1995-04-28
YU135389A (en) 1991-06-30
MX16728A (es) 1993-08-01
NZ229865A (en) 1991-01-29
ZA895175B (en) 1991-02-27
KR930002728B1 (ko) 1993-04-09
US5089505A (en) 1992-02-18
FI94241C (fi) 1995-08-10
CN1039415A (zh) 1990-02-07
DD284011A5 (de) 1990-10-31
DK337589D0 (da) 1989-07-07
IE63438B1 (en) 1995-04-19
RU1838307C (ru) 1993-08-30
PL162318B1 (pl) 1993-09-30
KR900001683A (ko) 1990-02-27
AU3797189A (en) 1990-02-15
FI893326A0 (fi) 1989-07-07
DK337589A (da) 1990-01-09
PT91081B (pt) 1995-01-31
EG18853A (en) 1994-12-30
GR3006595T3 (ja) 1993-06-30
NO892828D0 (no) 1989-07-07
PL161887B1 (pl) 1993-08-31
CN1022914C (zh) 1993-12-01
EP0350309B1 (en) 1992-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0276851A (ja) ピペリジン誘導体
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
JPH0285277A (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
JPH01163177A (ja) オキサゾリジノン化合物
JPH03176469A (ja) イソインドロン誘導体
US5607961A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JP5165578B2 (ja) イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用
JP2002535365A (ja) 抗うつ性複素環化合物
JPH0657693B2 (ja) ムスカリン様レセプター拮抗薬
UA43828C2 (uk) 4-арилокси- або 4-арилтіопіперидину похідні, спосіб одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
FI97131C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH04500521A (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
EP0365093B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
HU192589B (en) Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof
JP2003286266A (ja) イミダゾール化合物
US5231104A (en) 1-arylethyl-3-substituted piperidines
RU2191184C2 (ru) 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение
JPS62226977A (ja) ピリジン誘導体
IL105550A (en) Intermediates for the preparation of the history of piperidine
JPH10338672A (ja) 排尿調節剤および２環性化合物
JPWO2002096891A1 (ja) ジヒドロジアリールオキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物
JPH05239037A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees