JPH04500521A - ムスカリンレセプター拮抗薬 - Google Patents

ムスカリンレセプター拮抗薬

Info

Publication number
JPH04500521A
JPH04500521A JP1511557A JP51155789A JPH04500521A JP H04500521 A JPH04500521 A JP H04500521A JP 1511557 A JP1511557 A JP 1511557A JP 51155789 A JP51155789 A JP 51155789A JP H04500521 A JPH04500521 A JP H04500521A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
tables
dichloromethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1511557A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0791268B2 (ja
Inventor
クロス，ピーター・エドワード
マッケンジー，アレクサンダー・ロデリック
Original Assignee
ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インコーポレーテッド filed Critical ファイザー・インコーポレーテッド
Publication of JPH04500521A publication Critical patent/JPH04500521A/ja
Publication of JPH0791268B2 publication Critical patent/JPH0791268B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Position Fixing By Use Of Radio Waves (AREA)
  • Filters That Use Time-Delay Elements (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリンレセプター拮抗繋 本発明は特定の３−置換ピペリシン誘導体に関するものである。本発明の化合物 は、心筋のムスカリン部位より平滑筋のムスカリン部位に対し選択的であり、有 意の抗ヒスタミン活性をもたないムスカリンレセプター拮抗藁である。従ってこ れらの化合物は、たとえば消化管、気管および膀胱に見られる平滑筋の運動性お よび／または緊張性の変化を伴う疾患の処置に有用である。この種の疾患には過 敏性の腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾 患が含まれる。
本発明によれば次式の化合物： およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類が提供され、式中、Ｙは直接結合、− ＣＨ２−１−（ＣＨ２）２−１−ＣＨ２０−または−ＣＨ。
Ｓ−であり： Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２であり。
モしてＲ’は次式の基であり ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ別個に１４、Ｃ−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃ４ア ルコキシ、　（ＣＨｚ）−ＯＨ１”Ｏ，ｈ’）１ルオｏＪチル、シフＪ、　−（ ＣＨ２）。
ＮＲ’Ｒｓ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ＜フル、ｔ４）　、−０ＣＯ（Ｃｌ−ＣＪ／Ｌ４ ル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃｌ　ｃ、ｙルキ／ｌ、）　、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＩ−Ｃ ４フルキル）２、−８Ｏ２ＮＨ２、＝（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＲ’ＲＳまｆ：＋：ｉ −（ＣＨ２）、Ｃ００（Ｃ＋Ｃｔアルキル）であり。
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ別個にＨまたはＣＩ　Ｃ４アルキルであり。
ｎはＯ，］または２であり。
ＸおよびＸｌはそれぞれ別個にＯまたはＣＨ，であり。
ｍは１．２または３てあり。
そして’Ｈｅｔ″はピリジル、ピラジニルまたはチェニルである。
″ハロ″はＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを意味する。炭素原子３または４個のアルキ ルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。好ましいア ルキルおよびアルコキン基はメチル、エチル、メトキシおよびエトキシである。
Ｒは好ましくは−ＣＯＮＨ２である。
ｍは好ましくは１である。
Ｒ１は好ましくは次式の基である ここでＲ１およびＲ３はそれぞれ別個に１１、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ チル、ＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ＝Ｃ，アルコキシおよびカルバモイルから選ばれ 、ＸおよびＸｌは上記に定めたものである。
Ｒ１は極めて好ましくは下記のものであるＹは好ましくは直接結合、−ＣＨ２− １（ＣＨｚ）ｔ−または−ＣＨｔ　Ｏ−である。
Ｙは極めて好ましくは直接結合、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２である。
Ｙは極めて好ましくは−ＣＨ２−である。
本発明化合物の抗コリン作用活性は、実質的に３Ｒ−形、すなわちピペリジン環 の３位においてＲの立体化学を示す化合物にあり、従って好ましい化合物は３Ｒ −および３Ｒ，Ｓ−（ラセミ）形の化合物（１）である。
式（１）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には酸付加塩、たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩 、ベシラート（ｂｅｓｙｌａｔｅＬクエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳 酸塩、マレイン酸塩、メジラード、コハク酸塩および酒石酸塩が含まれる。薬剤 学的に受容しうる塩類の、より包括的なリストについては、たとえばＪｏｕｒｎ ａｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ、６６ ゜Ｎｏ、１．１９７７年１几　１−１９頁を参照されたい。これらの塩類は常法 により、たとえば適切ｆｌ溶剤、たとえばエタノール中の遊離塩基および酸の溶 液を混合し、酸付加塩を沈殿として採取することにより、または溶液の蒸発によ り製造しうる。
式（Ｉ）の化合物は下記を含めた多数の経路により製造しうる：これは下記のと おり表される （ＩＩ）　（ＩＩ工） Ｙ、ＲおよびＲ１は式（１）に関して定めたものであり、Ｑは脱離基、たとえば Ｂｒ、Ｃ１％　Ｉ、ＣＩ　Ｃ４アルカンスルホニルオキシ（たとえばメタンスル ホニルオキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ（たと えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキ シである。好ましくはＱはＣＩ、Ｂｒ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシである 。
この反応は、好ましくは酸受容体、たとえば炭酸ナトリウムもしくは−カリウム 、トリヱ↑ルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な有機溶剤、たとえばアセ トニトリル中において、還流温間までで行われる。６０−１２０℃の反応温度が 一般に望ましく、反応を還流下に行うことが極めて好ましい。ヨウ素がしばしば 特に適切な脱離基であるが、出発物質（ＩＩＩ）は時には塩化物として得るのが 最も好都合であるため、化合物（ＩＩＩ）を塩化物として用い、ただしヨウ化物 、たとえばヨウ化ナトリウムまたは−カリウムの存在下に反応を行うこともでき る。好ましい方法においては、化合物（Ｉｌ）および（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を−緒にア セトニトリル中で炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下に還流する。生 成物（１）は常法により単離精製しうる。
好ましい３Ｒ，Ｓ−または３Ｒ−形の生成物を得るためには、３Ｒ，Ｓ−または ３Ｒ−形の出発物質（ＩＩ）を用いることが好ましい。
式（Ｉ　Ｉ）の出発物質は常法により、たとえば製造例１および２、ならびに欧 州特許出願公開第１７８９４６および１７８９４７号明細書に記載の方法により 得られる。式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の出発物質は一般に既知の化合物であり、常法によ り製造しうる。ただし実施例で用いた新規な式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の出発物質の製造 は後記の製造例の章に記載される。
経路Ｂ Ｒが−ＣＯＮＨ２である式（１）の化合物は、対応するニトリルを、たとえば濃 厚な水性鉱酸（一般に濃厚な水性Ｈ２Ｓ０４）により加水分解することによって 製造しうる。
加水分解は一般に濃厚な水性硫酸、好ましくは８０−９８％硫酸、極めて好まし くは９０％Ｈ２Ｓ　Ｏ＜を用いて、たとえば８０−１１０”Ｃ１極めて好ましく は約１００℃に加熱することにより行われる８次いで生成物を常法により単離精 製しうる。明らかにＲ１上のいずれのシアノ置換基もカルバモイルまたはカルボ キシに、いずれのアルカノイルオキシ置換基もヒドロキシに、いずれのアルコキ シカルボニル置換基もカルボキシに加水分解される傾向がある。
経路に の経路はＹが−ＣＨ２−であり、Ｒ′が２−または４−ピリジルまたはピラジニ ルである化合物の製造に有用であり、下記のとおり表される：Ｒは式（１）に関 して定めたものである。明らかにビニル基はピリジン環の２−または４−位に結 合していなければならない。
この反応は一般に加熱しながら、たとえば約６０−１１０℃で、好ましくは還流 下に、適切な有機溶剤、たとえばジオキサン中で行われる。場合により、塩基性 （好ましくは有機溶剤に可溶性である強塩基、たとえばＮ−ベンジルトリメチル アンモニウムヒドロキシド［′トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ’ｌ）または酸性 （好ましくはＣ＋　−Ｃｔアルカン酸）触媒の使用が有益である。。
Ｒ１が置換フェニル基である式目）の化合物のうちあるものは、下記に従って式 （１）の他の化合物に変換しうる （ａ）Ｒｈ’−ＣＯＮＨ２である場合、フェニル基上の−ＣＯ２（ＣＩ　Ｃ４ア ルキル）置換基を選択的に−ＣＨ２０Ｈに還元することができる。水素化アルミ ニウムリチウムが極めて適切な還元剤である；反応は一般（こ適切な有機溶ａＪ 、たとえばエーテル中においてＯｏと室温の間で行われる。そのメチルエステル の形の出発物質を用いることが一般に極めて好ましい。
（ｂ）フェニル基上のヒドロキシ置換基を、ＣＩ　Ｃ＜アルカノイルクロリドも しくはプロミド、または式（ＣＩ　Ｃ＜アルキル・Ｃｏ）ｔｏのアルカン酸無水 物によりアシル化することによ−）て、　ＯＣＯ（ＣＩ　Ｃ４アルキル）に変換 することができる。酸受容体の存在が好ましい。反応は一般にほぼ室温で、適切 な有機溶剤、たとえばジオキサン中において行われる。
（ｃ）フェニル基上の−ＣＯ（ＣＩ　Ｃ＜アルキル）ｉ！置換基、式−ＣＨ（Ｏ Ｈ）（ＣＩ−Ｃ４アルキル）の置換基に還元することができる。適切な還元剤は 水素化ホウ素ナトリウムである。反応は一般にＯａと室温の間で、適切な有機溶 剤、たとえばメタノール中において行われる。
（ｄ）Ｒが−ＣＯＮＨ２である場合、−（ＣＨｚ）、ＣＯＯ（ＣＩ　Ｃ４アルキ ル）置換基（好ましくはアルキル基がメチルである）をアンモニアまたは適宜な アミンＲ’Ｒ’ＮＨとの反応により−（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＲ’Ｒ″に変換するこ とができる。
Ｒ４およびＲ，＆が両者ともＨである場合、水性（０，８８０）アンモニアの使 用が一般に極めて好都合であるが、有機溶剤、たとえばメタノールもしくはエタ ノール中のアンモニアを用いて、または純アンモニアをボンベ中で用いて反応を 行うこともできる。メチルアミンとの反応はエタノール中で行うのが極めて好都 合である。反応は場合により室温でも十分な速度で進行するが、一般に１２０℃ まで、好ましくは６０−１００℃に加熱する必要がある。揮発性アミンについて は、反応はボンベ中で行うのが最良である。
（ｅ）ヒドロキシ置換基を、第１に塩基、たとえば炭酸カリウムと反応させ、第 ２にＣＩ　Ｃ４アルキルヨーシトまたはプロミドと反応させることにより、Ｃｌ Ｃａアルコキシに変換することができる。反応は一般に溶剤、たとえばジオキサ ンまたはアセトン中で、好ましくは還流下に行われる。
（ｆ）フェニル基上のヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル置換基を、第１ にチオニルクロリドと反応させ、第２にアンモニアまたは適宜なアミンＲＩ　Ｒ ＳＮＨと反応させることにより、　Ｃ０ＮＲ’Ｒ″変換することができる。チオ ニルクロリドとの反応は一般に溶剤、たとえば塩化メチレン中で加熱し、なから 、好ましくは還流下に行われる。アンモニアまたはアミンとの反応は一般に溶剤 、たとえばエタノール中で行われ、たとえば還流下での加熱が必要であろう。
（ｇ）Ｒが−ＣＯＮ　Ｈ２である場合、−ＣＯ（ＣＩ　Ｃ４アルキル）ｌｉｔ換 基をＣ３−Ｃ４アルキルリチウム、またはＣＩ　Ｃ４アルキルマグネシウムプロ ミド、クロリドもしくはヨーシト（たとえばメチルリチウム、メチルマグネシウ ムプロミド、メチルマグネシウムヨーシトまたはメチルマグネシウムクロリド） との反応により、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＩ−Ｃ＜アルキル）２に変換することができ る。反応は一般に溶剤、たとえばエーテル中において、０℃から室温までの温度 で行われる。
ならびに （ｈ）ヨウ素置換基を、一般にほぼ室温で、塩基［たとえば炭酸カリウム］およ びパラジウム（ＩＩ）触＃ＪＡ［たとえばビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（Ｔ　Ｉ）クロリド］を含有するＣ　＋−Ｃ４アルカノール中において一 酸化炭素と反応させることにより、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルに変換する ことができる。
ムスカリンレセプター拮抗薬とし７ての本化合物の選択性は下記により測定する ことができる。
雄モルモットを層殺し７、回腸、気管、膀胱および右心房を摘出し、静止張力１ ｇで３２℃におい゛［，９５％０２および５％ＣＯ２を通気した生理食塩液中に 吊るす。回腸、膀胱および気管の収縮を等張（回腸）または等尺トランスジュー サー（膀胱および気管）により記録する。自発拍動する右心房の収縮回数が等尺 記録された収縮から導かれる。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀胱および右心房）に対す る用量一応答曲線は、各用量の作用薬につき最大応答が達成されるまでの１−５ 分接触時間により測定される。器官浴を排液し、最低量の被験化合物を含有する 生理食塩液を再充填する。被験化合物を２０分間紹織と平衡化させたのち、最大 応答が得られるまで作用薬用量一応答曲線を反復する。器官浴を排液し５５、第 ２濃摩の被験化合物を含有する生理食塩液を再充填し７、上記処理を反復する。
各組織に一つき一般に４種の被験化合物濃度を評価するう原応答を生じろための 作用兼濃度を２倍４ごする被験化合物濃度を判定する（１）Ａ、値−アラソう一 りン嘴すおよびシルト（Ａｒｕｎ　１ａｋｓｈａｎａ、５ｃｈｉｌｄ）（１９５ ！Ｄ、Ｂｒ　ｉ　ｔ、Ｊ、Ｐｈａ　ｒｍａｃｏ　１．．１４．４８−５８）。
ｌ−Ｏ，配分析法により、ムスカリン１ノセブター拮抗薬に対する組織選択性が 判定される。
心拍数の変化点対比（−１た作用薬誘発性の気管支収縮または消化管もしくは膀 胱の収縮性に対する活性を、麻酔［７たイヌにおいで測定する。意識のあるイヌ において経口活性を評価し７、たとズは心拍数、瞳孔直径および消化管運動性に 対する化合物の作用を判定する。
他のコリン作用部位に対する化合物の親和性を、マウスにおいて静脈内または腹 腔内投与後に評価する。たと４えは瞳孔の大きさを２倍にする用量、ならびに唾 液分泌および静脈内オキソトレモリンに対する振戦応答を５０％抑制する用量を 測定する。
平滑筋の運動性および／または緊張性の変化を伴う疾患、たとえば過敏性の腸症 候群、部室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患の治療ま たは予防処置に際し、てヒトに投与するためには、本化合物の経口用量は一般に 平均的な成人患者（７０ｋｇ）につき１日３．５−３５０ｍｇであろう。従って 一般的な成人生者につき個々の錠剤またはカプセル剤は、１回または多数回量で １日１回または数回投与するために、一般に適切な薬剤学的に受容しうるビヒク ルまたはキャリヤー中に１−２５０ｍｇの有効化合物を含有するであろう。静脈 内投与のための用量は、一般に１−回量当たり必要に応し０．３５−３５ｍｇで あろう。実際には医師が個々の生者にＲ適な実際の用量を判定し、これは個々の 患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上記の用量は平均的な症 例の例示であり、もちろんこれらより高いかまたは低い用量範囲が有益である個 々の場合もあり、これらはすへて本発明の１囲に含まれる。
ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の化合物を単独で投与するこみもできるが、一 般には意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬剤学的キャ リヤーと混合して投与されるであろう。たとえばそれらを経口的に、デンプンも ；７くは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独もＬバはＥ形削と 混合したカプセル剤もしくは膣坐剤、！−シて、または矯味矯臭剤もしくは着色 剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与することができる。それら を非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非 経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、それは 他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを 含有しうる。
他の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容 し、うる塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤 組成物を提供する。
本発明は、薬剤として、特に過敏性の腸症候群の処置に用いられる式（Ｉ）の化 合物またはそれらの薬剤学的に受容しつる塩類をも包含する。
本発明はさらに、式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を 、平滑筋の運動性および／または緊張性の変化を伴う疾患、たとえば過敏性の腸 症候群、部室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患の処置 のための薬剤の製造に使用することをも包含する。
本発明はさらにまた、平滑筋の運動性および／または緊張性の変化を伴う疾患、 たとえば過敏性の腸症候群を治療または予防するためにヒトを処置する方法にお いて、有効量の式（＋）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もし くは組成物によりヒトを処置することをも包含する。
以下の例は本発明を説明するものであり、温度はすべて℃である゛害應例↓ ３−　（Ｒ）−（→−）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジ ン（１，ｇ−製造例１参照）、４−クロロフェネチルプロミド（０，７２ｇＬ無 水炭酸カリウム（１，５ｇ）およびアセトニトリル（２５ｍ　ｌ）を含有する混 合物を・４時間加熱還流した。、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と１０％ 炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロ メタン（３×３０ｍ１）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ （Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ジ クロロメタン含有へキサン（３０％から７０％まで）により、次いでメタノール 含有ジクロロメタン（０％から５％まで）により溶離するカラムクロマトグラフ ィーによって精製した。
生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリ ルから結晶化して表題の化合物を無色斜方晶と（７て得た。収量０．８５ｇ、融 点１２９４３１℃、［ａ］　ｂ”　＋２０．３°　（ｅ　１．０．　ＣＨ２ＣＩ ２）。
実測値　Ｃ・７７・８９；Ｈ・６・５８；８・６・８４；　・計算値　Ｃ２７１ ’１２　ｙＮ２Ｃ１：　Ｃ＋　７８−１４薯Ｈ，６−５Ｊ　Ｎ、６．７５゜’Ｈ Ｎ、＋ｓ、ｒ、　（ＣＤＣＩ、）　５　＝　７．６０−７．０５　（ｗ、　１４ Ｍ）；　３．１０−３．００　（ｄ、　ＩＨ）Ｂ２．９５−２．８０　（ｍｓ、 　２）１）；　２．７５−２．５０　（ａ＋、　４Ｈ）；　２．１５−２．００ 　（ａ＋、　２Ｂ）；　１．W５−１．６０ Ｃｗａ、　３８）ｉ　１．５０−１．３０　（＋ａ、　１Ｎ）　ｐｐｍ。
３−　（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−］、］１−ジフェニルメチルピペリジン （Ｉｇ）、フェネチルプルミド（０，６７ｇ）、無水炭酸カリウム（１，５ｇ） およびアセトニトリル（２５ｍｌ）を含有する混合物を４時間加熱還流した。混 合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム水ｍＷ（３０ｍｌ）の 間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した 。
ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯｓ）、真空中で濃縮すると 油が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタン含有へ牛サン（３０％から７０ ％まで）により、次いでメタノール含有ジクロロメタン（０％から５％まで）に より溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合 わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリルから結晶化して表 題の化合物を無色斜方晶として得た。収量０．７２ｇ、融点１３４−１３８℃、 ［１２］　ｏ”　＋１３．３’　（ｃｌ、Ｏ，ＣＨｚＣｈ）。
元素分析％。
実測値、　Ｃ，８４，７４；　Ｈ，７，４４ＨＮ、７．９１；計算値、　Ｃ２７ １１２８Ｎ２ｊ　Ｃ，８５，２２；　Ｂ、ア、４２ｉ　Ｎ、７．３６゜”ＲＮ、 ｖａ、ｒ、　（ＣＤＣＩ３）　Ｓ　−７，６０−７，１０（ｔａ、　ｌ！ＩＨ） ；　３．１０−３．００　（ｍ、　ＩＨ）ｉ２．９５−２．５５　（ｌＩ＋、　 ５Ｈ）；　２．２０−２．００　（ｍ、３Ｈ）；　１８５−１．６０　（ｅ、３ Ｂ）；　１．５０−１．R５ （■、　１Ｂ）　ｐｐｌ＋・ 実施例３ ３−　（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−［２ −（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルコピペリジンの製造３− 　（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（１ ，０９ｇ）　、５−　（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ ０，９ｇ−製造例５参照）、無水炭酸カリウム（１，１ｇ）およびアセトニトリ ル（２５ｍｌ）を含有する混合物を５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタ ン（５０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を 分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽 出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると油が得られ、これ をシリカ上で、ジクロロメタン含有ヘキサン（３０％から７０％まで）により、 次いでメタノール含有ジクロロメタン（０％から５％まで）により溶離するカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃 縮すると油が得られ、これをアセトニトリルから結晶化して表題の化合物を無色 斜方晶として得た。収１０．６４ｇ、融点１３７−１４０℃、［αＬ”　＋１３ ゜７’　（ｃｌ、Ｏ，ＣＨ，Ｃ１ｚ）。
元素分析％・ 実測値、　Ｃ，８２，４９ｉ　Ｈ，７，２５；　Ｎ、６．７４；計算値、　Ｃ２ ，Ｈ３ｏＮ２０：　Ｃ，８２，４２ｉ　１’ｌ、７．１６；　Ｎ、６．６３゜Ｉ ＨＨ−１ＩＩ−ｒ−（ＣＤＣＩ：Ｉン５　−　７．７０−７．２５　（ｍ、１０ ０）；　７．００　（ｓ、ＩＨ）；　６．９０　（ｄ。
１Ｂ）；　６．７０　（ｄ、　１Ｂ）；　４．６５−４．５０　（ｍ、　２Ｈ） ；　３．２５−３．１５（ｍ、　２Ｂ）；　３．１０−３．O０ （＋ａ、　１Ｂ）；　２．９５−２．８０　（ｔｌｌ、２）１）；　２＋７５− ２．５０　（＋ｉ、　４）１）；　２．１５−２．００　（S２）りｉ １．８５−１．６０　（＋ｎ、　３Ｂ）；　ｌ−５０−１，３５（＋ｏ、　１８ ）　ｐｐｍ。
実施例４ ３−　（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−（４ −ヒドロキシメチルフェネチル）ピペリジンの製造３−　（Ｒ）−（＋）−（１ −シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（０，２８ｇ）、４−ヒドロ キシメチルフェネチルプロミド（０，２２ｇＬ無水炭無水炭酸カリウム２８ｇ） およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を含有する混合物を５時間加熱還流した。混 合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）の 間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ　２０ｍ目で抽出した 。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳ０４）、真空中で濃縮する と油が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタン含有へキサン（３０％から７ ０％まで）により、次いでメタノール含有ジクロロメタン（０％から５％まで） により溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を 合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリルから結晶化して 表題の化合物を無色斜方晶として得た。収量０．２１ｇ、融点１１０−１１４℃ 、［α〕Ｄハ＋１６．２’　（Ｃ１，０，ＣＨｘＣｈ）。
元素分析％： 実測値：　Ｃ，８１，９０；　１１，７．５０；　Ｉｆ、７．４４；計算値、　 Ｃ２８Ｂ３ＯＮ２０：　Ｃ，８１，９１；ｆｌ、７．３６ＨＮ、６．８２゜”Ｆ Ｉ　Ｎ、＋ａ、ｒ、（ｃｏｃ１３）ｇ　−７，６０−７，５ｏ　（Ｅｌ、４）１ ）；　７．４５−７．２５　Ｃｗａ、８Ｈ）；　７．１T （ｄ、　２Ｈ）；　４．６５　（ｓ、　２１）ｉ　３．１０−３．００　（ｄ、 　ＬＨ）；　２．９５−２．５０　（ｍ、　６Ｈ）；２．１５−１．９０　（１ １１，３Ｂ）；　１．８５−１．６０　（ｎ、　３Ｒ）；　１．５０−１．３０ 　（ａ、　１１）　ｐｐｍ。
３−　（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン （０，２８ｇＬ　５−　（２−ブロモエチル）インダン（０，２３ｇ−製造例４ 参照）、無水炭酸カリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を含 有する混合物を５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１ ０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジク ロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥 させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮するとガムが得られ、これをシリカ 上で、ジクロロメタン含有へキサン（３０％から７０％まで）により、次いでメ タノール含有ジクロロメタン（０％から５％まで）により溶離するカラムクロマ トグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮すると 油が得られ、これをアセトニトリルから結晶化し、て表題の化合物を無色斜方晶 として得た。収！０．　１．３ｇ、融点８８−９１℃０元素分析％ 実測値　Ｃ，＋１５゜８１；　Ｈ，７，５７：　Ｎ、６．７８；Ｈ−Ｗ値　Ｃ３ ｏＨ，、Ｎ２：　Ｃ，８５，６７；　Ｈ，７，６７Ｂ　Ｎ、６．６６゜屓２し、 （ｃｏａｘ、＞Ｊ拳７．６０−７．５０　（膿、　４Ｈ）；　７．４５−７．２ ５　（ｓ＋＋、　６）り；　７．１５（ｄ、　ｌ）り；　７．０５　（ｓ、　１ Ｂ）；　６．９０　（ｄ、　ＬＨ）；　３．１０−３．００　（ｄ、　１Ｂ）７ ２．９５−２．８O （＋ｍ、　６Ｂ）；　２．７５−２．５０　（ｍ、　５Ｂ）；　２．１５−２． ００　（ｗｎ、　３１（）；　１．９５−１−６５　（＋ａA　３）１）Ｈ ｌ、５０−１．３５　（−、ＩＨ）ｐｐｔａ−３−（Ｒ）−（＋）−（１−シア ノ−１，１−ノフエニルメチルンビベリシン（０，２８ｇ）　、３−メチルフェ ネチルプロミド（０，２ｇＬ無水炭酸カリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリ ル（１０ｍｌ）を含有する混合物を５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタ ン（７０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｒｎ　ｌ）の間で分配し、各 層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ　７０ｍ１）で抽出した。ジクロロメ タン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮すると油 か得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタン含有ヘキサン（７０％から１００ ％まで）により、次いてメタノール含有ジクロロメタン（４％）により溶離する カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中 で濃縮すると油が得られ、これをアセトニトリルから結晶化して表題の化合物を 無色斜方晶として得た。収量０．１２７ｇ、融点１４９−１５０℃。
元素分析％： 実測値、　Ｃ，８５，２３ｉ　Ｈ，７，６６ｉ　Ｎ、７．１０ｉ計算値、Ｃ２８ Ｈ３０Ｉ＋２：　Ｃ，ＢＳ、１８；　Ｂ、７．６３ｉ　Ｎ、フ・０４・％　Ｎ、 ｍ、ｔ、、　（ｃｏｃ１３）　ｇ　−７，６０−７，５ｏ　（ｍ、　４Ｂ）；　 ７．４０−７．２５　（−６■）；７．２０−７．１５柘、　ＬＨ）３７．０５ −６．９０　（４北）；　３−１０−３−００’　（ｍ−１８）ｉ　２２−９５ −２−８５（，２Ｂ）；　２．７５Ｊ−５０（＋ｍ、　４Ｂ）；　２−３５　（ ｓ、３Ｒ）；２−１５Ｊ−００（ｍ１２１り；１．８５−１．６５　（１＋、　 ３１）ｉ　１．５０−１．３５　（ａ、　ＬＩＩ）　ｐｐｍ。
実施例７ ３−（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−（４− メチルフェネチル）ピペリジンの製造 ３−　（Ｒ）−（＋）−（１−シア、７〜１．１−ジフェニルメチル）ピペリジ ン（ＩｇＬ４−メチルフェネチルプロミド（０，７２ｇ）、無水炭酸カリウム（ １，５ｇ）およびアセトニトリル（２５ｒｎｌ）を含有する混合物を５時間加熱 還流した。混合物をジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）と１０％炭酸カリウム水溶 ｇ１（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（３Ｘ３ ０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯｔ） 、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタン含有ヘキ サン（３０％から７０％まで）により、次いでメタノール含有ジクロロメタン（ ０％から５％まで）により溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した 。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮すると油か得られ、これをアセトニト リルから結晶化して表題の化合物を無色斜方晶として得た。収量１ｇ、融点１１ ０−１１．３℃、［（Ｚｌ　Ｄ”　＋１４．　７°　（ｃｌ、０．ＣＨ２Ｃｌ２ ）。
元素分析％。
実測値　Ｃ，８５，５４；　）１，７．６８ｉ　Ｎ、７ｊ７；計算値　Ｃ２８Ｈ ３ｏＦ１２Ｃ，８２，２４ｉ　Ｈ，７，６６；　Ｎ、７．１４゜１ｏ　Ｎ、ｍ、 ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　＆　＝　７．６０−７．５０　（ｃｍ、　４Ｈ）；　７ ．４０−７．２５　（ｔａ、　６Ｍ）ｉ７．１５−７．００（ｍ、４Ｂ）；３． １０−２．８０（ｍ、３）１）；２．８０−２．５０（ｗｍ、、４Ｈ）；２．３ ５（１゜３Ｍ）；　２．１５−２．００　（！ｌ、２Ｈ）蔓　１，１１５−１． ６５　（ｍ、３Ｍ）；　１．５０−１．３５　（ｍ、ＬＨ）ＰＰ１１| ロロフェネチル）ピペリジンの製造 ３−　（Ｒ）−（＋）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン （領　２８ｇＬ　３，４−ジクロロフェネチルプロミド（０，２５５ｇＬ無水炭 酸カリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を含有する混合物を ８時間加熱還流した。、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸カリ ウム水溶液（２０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（ ３Ｘ７０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ＜）、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ヘキサン含有ジク ロ口メタン（３０％）により溶離するカラムクルマドグラフィーによって精製し た。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮すると油が得られ、これをアセトニ トリルから結晶化して表題の化合物を得た。収ｊ！０．２３３ｇ、融点１３９− １４２℃。
元素分析％。
実測値、　Ｃ，７２，０４ｉ　Ｈ，６，１８ｉ　Ｎ、６．８０ｉ計算値、Ｃ２７ Ｈ２６Ｃ１□Ｎ２＋　Ｃ，７２，１５；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、６．２４゜ｌＲ Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２）５−　７．６５−７．２０　（ｍｌ、１２Ｂ）；　 ７．００　（ｄｄ、１Ｂ）；　コ、１０−２．５０（＋ｓ、　７Ｂ）７２．２０ −２．００　（４２１１）Ｂ　１．＋１５−１．６０　（ａｔ、　３Ｈ）；　１ ．５０−１．３０　（ｍ、　１P［１） ３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（０ ゜３ｇ−欧州特許出願第０１７８９４７号明細書参照）、１−ブロモ−３−フェ ニルプロパン（０，２３８ｇＬ無水炭酸カリウム（０，４ｇ）およびアセトニト リル（１０ｍｌ）を含有する混合物を５時間加熱還流したｅａ台物をジクロロメ タン（３０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分配し、各層 を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン 抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、真空中で濃縮するとガムが得られ、 これをシリカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（０％から２％まで）により 溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ て真空中で濃縮し、表題の化合物をガムとして得た。収量０．４ｇ。
元素分析％ 実測値：Ｃ，８４，８３；　Ｈ，７，６７ｉ　Ｎ、７．０６ｉ計算値、Ｃ２８■ ３ｏＮ２：　Ｃ，８５，２３；　Ｈ，７，６７７Ｎ、７．１０゜ＩＨＮ、ｍ、ｒ 、　（ＣＤＣｌ２）　５−７．６０−７．１０　（ａｔ、　１５Ｂ）；　３．０ ０−２．８０　（ｗｔ　３ｔｉ）；２Ｊ５−２．５０　（１１，２Ｈ）；　２． ４０−２．３０　（ｍ、　２Ｂ）；　２．１０−１．９０　（＋ｉ、　２）り７ １．８５−１．T５ （町４１１）；　１．５Ｏ−ＩＪＯ（＋ａ、　２）１）　ｐｐｍ。
実施例１０ １　（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチルＬ−１，−（４−ヒ ト３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（ ０゜４ｇ）、４−ヒドロキシフェネチルプロミド（０，３２ｇＬ炭酸水素ナトリ ウム（０，５ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を含有する混合物を４時間 加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と １０％炭酸カリウム水溶液（５０ｉｎ　ｌ）の間で分配した。各層を分離し、水 層をジクロロメタン（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わ せて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮するとガムが得られ、これ をシリカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（５％）により溶離するカラムク ロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し 、表門の化合物をガムとして得た。収量０．２６７ｇ。
元素分析％： 実測値：　Ｃ，８０，４８ｉ　）１，７．０７；　Ｎ、６．９１；計算値。
Ｃ２，）１２８Ｎ２０．１／ｌｏ　ＣＯ２Ｃ１２：　Ｃ，８０，３６ｉ　Ｈ，７ ，０２ｉ　Ｎ、６．９２゜”ＨＮ、ｗ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　Ｇ　−７，６０ −７，４５（＋＋＋、　４Ｈ）；　７．４０−７．２５　（ｍ、　６Ｈ）；　７ ．９５（ｄ、　２Ｂ）；　６．７０　（ｄ、　２１）；　３．１５−３．０５　 （ｄ、　１１（）；　３．００−２．９０　（ａ、　２Ｈ）ｉ２．７５−２．５ ５　（＋ｍ、　４ｔｉ）；　２．２０−２＋００　（ａｔ、　３Ｂ）；　１．８ ５−１．６５　（＋＋＋、　４１）；　１D５０−１．３０ （−ＩＨ）　ｐｐｍ。
実施例１１ ３−（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−（４−カル ３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（０ ゜３０３ｇＬ４−カルバモイルフェネチルプロミド（０，２７５ｇ−製造例５参 照）、無水炭酸カリウム（０，４ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を含有 する混合物を５時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメ タン（５０ｍ　ｌ　）と１０％炭酸カリウム水溶Ｍ（５０ｍｌ）の間で分配した 。各層を分離し、水石をジクロロメタン（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロ メタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）　、真空中で濃縮すると ガムが得られ、これをシリカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（５％）によ り溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わ せて真空中で濃縮し、表閂の化合物をガムとして得た。収量領　０６５ｇ。
元素分析％ 実測値・　Ｃ，７８，９１；　Ｒ，６＋９３；　Ｎ、９．９６ｉ計算値、　Ｃ２ ８Ｈ２９Ｎ３０：　Ｃ，７８，６６；　Ｈ，６，８４ｉ　Ｎ、９．Ｂ３゜１Ｔ４ Ｎ−ｍ−ｒ−（ＣＤＣ１３）　ｇ−７−８０７，７０（ｄ、２１）０．６０−７ ．４’５　（ｖｍ、　４１）；７．４０−７．２０　（＋ａ、　８１）；　６． ０５　（ｂｒｓ、　１１１）；　５．６０　（ｂｒｓ、　Ｉｆり；　１．１０− ２．５５　i＋ｗ。
６Ｈ）；　２．１５−２．００　（ｍ、　２Ｂ）；　１．８５−１．６０　（ｍ 、　４８）；　１．５０−１．３５　（＋ｏ、　Ｅ）　ｐｐ{ａ。
実施例１２ ３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（０ ゜２７ｇＬ４−メトキシフＪネチルブロミト（０，２１ｇ）、無水炭酸カリウム （０，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を含有する混合物を１６時間加 熱還流した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム水溶 液（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ　３ ０ｍ１）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　 ０４）、真空中で濃縮するとガムが得られ、これをシリカ上で、メタノール含有 ジクロロメタン（０％から２％まで）により溶離するカラムクロマトグラフィー によって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を ガムとして得た。収量０．３ｇ。
元素分析％ 実測値　Ｃ，８１，７８；■、７．３３ｉ　Ｎ、６．８２；計算値＝　Ｃ２８Ｈ ３ｏＮ２０７　Ｃ，８１，９１ｉ　Ｌ７．３６；　Ｎ、６．８２゜１ｔｌ　Ｎ、 ｍ、ｒ、　（■Ｃ１３）　５−７．６０−７．４５　（１１，４Ｈ）；　７．４ ０−７．２５　（ｍｓ　６Ｂ）；　７．０５（ｄ、　２Ｂ）；　６．８５　（ｄ 、　２Ｂ）；　３．８０　（ｓ、　３Ｈ）；　３．１０−３．００　（ｂｒｄ、 　ｌ１ｌ）；２．９５−２．８０　（ａ＋、　２Ｈ）；　２．７０−２．５０　 （＋＋＋、　４８）５２．１５−２．００　（４２Ｂ）ｉ　１．８５−１D６０ （ａ＋、　３）１）ｉ　１．５０−１．３５　（ｖｍ、　１Ｂ）　ｐｐｍ。
実施例１３ と」Ｌ江」七２７’／−１，に二粁士髪秋己二怪」二３−　（Ｒ，Ｓ）−（１− ノアノー１．１−ジフエニルメチル２７ｇＬ　３．４−メチレンジオキシベンジ ルクロＩＪド（０．１８ｇ）、無水炭酸カリウム（０．３ｇ）およびアセトニト リル（１．Ｏｒｎｌ）を含有する混合物を１６時間加熱還流し７た。混合物をジ クロロメタン（３０ｒｎ））と１０％炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で 分配し、各層を分離し、水石をジクロロメタン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。ジ クロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳ０４）、真空中で濃縮するとガ ムが得られ、これをシ１ツカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（０％から２ ％まで）により溶離するカラムクロマトグラフィを無色固体として得た。収量０ ．２ｇ、融点１２７−１３０８００元系分析と− 実測値：Ｃ，７９．２９；　１１，６．４８；　Ｎ，６．６９；計算値，　Ｃ２ ，Ｈ２６Ｎ２０２：　Ｃ，７Ｂ．９９ｉ　Ｈ，６ｊ８ｉ　Ｎ，６．８２。
ＩＨ　Ｎ．ａ＋．ｒ．　（ｃｏｃ１３）　５　＝　７．５５−７．２０　（ｍ， 　１０）１）ｉ　６．ａ５　（ｓ，　１１）；　６．７５−U．６５ （ｗ＋，　２）１）；　５．９５　（＋ｓ，　２Ｈ）３　３．２０　（ｓ，　２ ）１）；　２．９０−２．７５　（ｍ，　３Ｈ）；　２．１O−１＋９０ （ｍ，　２１）；　１．７５−１．５５　（ｖａ，　３Ｂ）；　１．５０−１． ３０　（ｔｎ，　１Ｂ）　ｐｐｍ。
３−　（Ｒ．Ｓ）−　（１−カルバモイル−１．１−ジフェニルメチル）ピペリ ジン（０．　２６ｇ−４Ｂ造例２＃照Ｌ３．４ーメチレンジオキシベンジルクロ リド（０．１８ｇ）、無水炭酸カリウム（０．３ｇ）およびアセトニトリル（１ ０ｍｌ）を含有する混合物を６時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（３ ０ｍ１）と１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離 し、水層をジクロロメタン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液 を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）　、真空中で濃縮すると固体が得られ 、これをエタノールから再結晶して、表題の化合物を得た。収量０．２１ｇ，融 点１９０−１９５℃。
元素分析％ 実−１値　Ｃ，７５．５１；　Ｂ，６．７０；　Ｎ，６．１７ｉ計算値，　Ｃ２ ，Ｈ２８Ｎ２０３：　Ｃ，７５．６７；　Ｈ，６．５８；　Ｎ，６．５４。
”Ｒ　Ｎ．＋ａ．ｒ．　（ＣＤＣｌ２）　５　−　７．５０−７．２０　（＋ｏ ，　Ｉｏｎ）；　６．９０　（ｓ，　ＩＨ）；　６．７５　iｓ。
２１１）ｉ　５．９５　（ｓ，　２Ｂ）；　５．５０　（ｓ，　２Ｒ）；　３． ３５　（ｓ，　２８）；　３．２０−３．００　（ｗ，　２g）； ２、９０−２．８０　（４１）１）；　１．９５−１．９０　（ｄ，　ＩＨ）； 　１．８５−１．６０　（＋ｍ，　３Ｒ）；　１．４０−１D２５ （ｍ，　ＬＨ）Ｈ　Ｏ．９５−０＋７５　（＋ｍ，　ｌｔｌ）　ＰＴｌｌＩ。
３−　（Ｒ．Ｓ）−　（１−カルバモイル−１．１−ジフェニルメチル）−１− （４３〜（Ｒ，Ｓ）−（Ｌ−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリ ジン（０，２６ｇ）　、４−メトギシフＳ−ネチルブロミト（０，２２ｇ）、無 水炭酸カリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍ　ｌ　）を含有する 混合物を１６時間加熱還流した。、混合物をンク「】「Ｊメタン（３０ｍｌ）と １０％炭酸ナトリウム水溶液（３０ｎｎ　ｌ　）の間で分配Ｉ１１、各層を分離 し１、水層をジクロロメタン（２Ｘ３０ｒｎりで抽出した。７／クロロメタン抽 出液を合わせで乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）、真空中で濃縮すると固体が得ら れ、これをエタノールから再結晶して、表題の化合物を得た。収量０．０５ｇ、 融点１．５３−１５６℃。
元素分析％： 実測Ｍ　：Ｃ，７８，６９；　Ｈ，７，５３８Ｎ、６．２２；計算値、Ｃ２８Ｈ ３２Ｎ２’□＋　Ｃ，７８，４７Ｑ　Ｂ、７．５３ｉ　Ｎ、６．５４゜１ＨＮ、 ＋ｏ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　Ｓ　−７，５０−７，２０（＋＋＋、　１０Ｂ） ；　７．１０　（ｄ、　２Ｂ）ｉ　６．８５　（ｄB ２）１）；　５．５５−５．４０　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　３．８０　（ｓ、　 ３１１）；　３．２５−３．１０　（＋ｏ、　２Ｂ）；３．０Ｏ−２ＪＯ（１川 ）ｉ　２．ＢＯ−２，６５（−２１）；　２＋６０−２．４０　（町２ｎ）；２ ．００−１．９０（ｄ、　ＩＢ）；　１．９０−１．６５　（ｗ、　３ｔｌ）； 　１．５０−１．３５　（ｔ、　１Ｂ）；　０．９５−０．８０　（４１Ｂ）３ −　（Ｒ，、Ｓ）　−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリ ジン（０，２６ｇ）　、１−ブロモ−３−（４−）Ｆ・キシフェニル）プロパン （０゜２３ｇＬ無水炭酸カリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ ）を含有する混合物を１６時間加熱還流した。混ａ物をジクロロメタン（３０ｘ Ωｌ）と１０％炭酸ナトリウム水溶１（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し 、水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｒｎｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液 を合わせて乾燥させ（八４ｇ５Ｏｚ）、真空中で＃Ｉ縮すると同体が得られ、こ れをエタノ・−ルから再結晶して、表題の化合物を得た。収量０．］、、］９ｇ 、融点１８０−１８２ＱＣ。
元素分析％ 実測値。　Ｃ・７７・７３；０・７・７７；８・６・２３：計算値。
Ｃ２９）１３，８２０２．１／４　Ｈ２Ｏ：　Ｃ・７Ｂ・０７１Ｈ・７・８０； Ｎ・６・２８・”ＨＮ−ｍ−ｒ−（ＣＤＣ１３）　’１）−７−５０７−２５（ ”、ｔｏｏ）ｉ　７−１０　（ｄ、２Ｈ）ｉ　６．ＢＳ　（ｄｒ２Ｈ）；　５． ５０　（ｂｒｓ、　２Ｂ）；　３−８０　（ｓ、　３）１）；　１２０−３．０ ５　（ｍ、　２）１）；　２．９０　（ａ＋B ＩＨ）；　２．６０−２．５５　（ｅ、　２１（）；　２ｊＯ−２，２０（虹、 　２Ｈ）；　２．００−１．９０　（ｒｒｒ、　ＬＨ）；１．８０−１．６０　 （＋ａ、　５Ｈ）；　１．４０−１．３０　（＋ｍ、　ＩＨ）；　０．９０−０ ．７５　（＋＋＋、　ＩＨ）　ｐｐ＋氏B ３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジ ン（０，２６ｇＬ　４−メチルフェネチルプロミド（０，２ｇ）、無水炭酸カリ ウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍ　ｆ　）を含有する混合物を４ ５時間加熱還流した。ａ合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸ナトリ ウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（ ２×３０ｍ１）で抽出した。シフ００メタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ＜）、真空中で濃縮すると無色固体か得られ、これをメタノールから再結晶し て、表題の化合物を得た。収量１１３ｇ、融点１６７−１６９°ｃ０元素分析％ 実測値　Ｃ，８１，３６；　）（，７，６２；　Ｎ、６．７５；計算値、　Ｃ２ ８Ｈ３□Ｎ２０：　Ｃ，８１，５１；　）！、７．８２；　Ｎ、６．８０゜ＩＲ Ｎ、＋＋＋、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　３−７．５０−７．２５　（ｍ、　ｌ０Ｈ ）；　７．１０　（ｓ、　４Ｈ）；　５．５０−５．４O （ｂｒｄ、　２Ｂ）；　３．２０−３．１０　（ｍ、　２）１）；　３．００− ２．９５　（ｄ、　ＬＨ）；　２．７５−２．７０　（ｍ。
２Ｂ）；　２．５５−２．４５　（＋ｎ、　２）１）；　２．３５　（ｓ、　３ Ｈ）；　２．００−１．９０　（ｄ、　ＩＨ）ｉ　１．９０|１．６５ （ｍ、　３８）；　１．５０−１．４０　（ｅ、　ＩＩ＋）；　０．９５−０． ８０　（４ＬＨ）　ｐｐ＋ｅ。
実施例１８ ．３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１− フ工３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペ リジン（０，３ｇ）、フェネチルプロミド（０，２ｇン、無水吹酸カリウム（０ ，３ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を含有する混合物を７時間加熱還流 した。
混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム水溶ｇＩ（３０ｍ ｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽 出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋）　、真 空中で濃縮すると無色固体が得られ、これを水性エタノールから再結晶して、表 門の化合物を得た。収量領　１７ｇ１融点１７５−１７８℃。
元素分析％ 実測値　Ｃ，８１，ＯＯｉ　）１，７．６２；　Ｎ、７．００；’Ｈｕ、ｍ、ｒ 、　（ＣＤＣｌ２）　＆　−７，５０−７，１５（ｙａ、　１５Ｈ）；　５．５ ５−５．４５　（ｂｒｄ、　２）Ｉ）；３．２５−３．１０　（ｍ、　２Ｂ）； 　３．０５−２．９５　（ｗｒ、　１）ｌ）；　２．８０−２．７０　（ｍ、　 ２Ｈ）；　２．６０|２．５０ （ｗａ、　２Ｈ）；　２−００１．９０　（ｄＩ　ＩＨ）ｔ　１−８５−１−７ ０　（Ｉｌｌ、　３Ｂ）；　１．５０Ｊ１４０　（ｔ、Ｉに０．９５−０．８０ 　（ｗｒ、　１Ｂ）　ｐｐｍ。
実施例１９ ３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ ４３−（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジ ン（０，３ｇ）　、４−カルバモイルフェネチルプロミド（０，２３ｇ−製造例 ５参照）、炭酸水素ナトリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ） を含有する混合物を７時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ） と１０％炭酸ナトリウム水溶Ｍ（３０ｍｌ）の間で分配した。各層を分離し、水 層をジクロロメタン（２Ｘ３０ｒｎｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合 わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮すると油が得られ、これ をシリカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（０％から６％まで）により溶離 するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真 空中で濃縮すると無色固体が得られ、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶 した。収量０゜０９ｇ、融点２０８℃。
元素分析％ 実ｉ＋ｌ［：　Ｃ，７５，２４Ｂ　Ｂ、７．３７；　Ｎ、９＋３０；計算値。
Ｃ２８日３１Ｎ３０２．１／４　ＨｚＯ：　Ｃ，７５，３９；　Ｈ，７，ｌｌｉ 　Ｎ、９．４２゜１ｔｌ　Ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　５−７．７０　（ｄ 、　２Ｈ）；　７．３５−７．１０　（ｍ、　１２Ｈ）；　６．８０　（ｂｔ刀 B １Ｂ）７５．９５　（ｂｒｓ、　ＩＨ）；　５．８５　（ｂｒｓ、　１）１）； 　５．５５　（ｂｒｍ、　ＩＨ）；　３．１０−３．００　iａ＋。
２Ｂ）；　２．９０−２．８０　（ｖａ、　ＩＨ）；　２．７５−２．６５　（ ｅｅ、　２Ｈ）；　２．４５−２．３５　（ｍ、　２）りＨ１，９０−１，８０ （ｄ、　ＡＨ）；　１．７０−１．５０　（＋ｎ、　３）１）；　１．３０−１ ．２０　（ｔ、　１８）；　１．８０−P．６０ （Ｉｌｌ　ＩＲ）　ｐｐｍ。
３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジ ン（０，３ｇ）　、４−クロロフェネチルプロミド（０，２４ｇＬ無水炭酸カリ ウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を含有する混合物を７時間 加熱還流した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム水 溶液（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１ ０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ＜） 、真空中で濃縮すると固体が得られ、これを水性メタノールから再結晶して、表 題の化合物を得た。収量０．２４ｇ、融点１８８−１９０℃。
元素分析％。
実測値：Ｃ，７４，５７；　Ｈ，６，７９；　Ｎ、６．４３ｉ計算値、　Ｃ２， Ｈ２９ＣＩＮ２０：　Ｃ，７４，８９；　Ｎ、６．７５ｉド、６．４７゜”ＨＮ −ｔｎ−ｒ−（ＣＤＣ１３）　５−７−５０−７−２０　（ｍ、１２）’）ｉ　 ７−１０　（ｄＩ２Ｈ）ｉ　５．５５−５−４０（ｂｒｓ、　２Ｂ）Ｈ３，２０ −３，０５（ｍ、　２Ｈ）；　１．００−２．９０　（ｔａ、　１）ｌ）；　２ ．８０−２．６５　（ａ＋。
２Ｈ）；　２．５５−２．４０　（ｔｎ、　２Ｂ）；　２．００−１．９０　（ ｄ、　ＬＨ）Ｈ１，８５−１，６５（ｗ、　３Ｂ）；１．４５−１．３５　（ｉ ｔ　Ｅ）；　０．９０−０．８０　（ｍ、　１ｌｌ）　ｐｐａｉ。
実施例２１ ３−　（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ ４３−（Ｒ，Ｓ）−（］−］カルバモイルー１．１−ジフェニルメチルピペリジ ン（０，３ｇ）、４−ヒドロキシフェネチルプロミド（０，２１ｇ）、炭酸水素 ナトリウム（０，３ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を含有する混合物を ５時間加熱還流した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１０％炭酸ナトリ ウム水溶Ｍ（３０ｍｌ）の間で分配し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（ ２×１０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ 　Ｓ　０４）、真空中で濃縮するとガムが得られ、これをまずシリカ上でメタノ ール含有ジクロロメタン（０％から６％まで）により溶離し、次いでアルミナ上 でメタノール含有ジクロロメタン（０％から１０％まで）により溶離するカラム クロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮 し、表門の化合物を無色微結晶として得た。収量０．０４２ｇ、融点１３５−１ ４０℃。
元素分析％： 実測値：　Ｃ，７３，８１ｉ　Ｂ、７．０４ｉ　Ｎ、６．２８；計算値。
Ｃ２，Ｂ５０Ｎ２０２．１／４　ＣＯ２Ｃ１２：　Ｃ，７４，４１ｉ　Ｈ，６， ９４ｉ　Ｎ、６．４３゜”ｎ　ｌＬａ＋−ｒ＋　（ＣＤＣｌ２）　ｇ−７，４５ −７，２５（Ｉｌｌ、　１０１）；　７．００　（ｄ、　２Ｈ）；　６．７５　 （ｄB ２Ｈ）ｉ　５．７０−５．５０　（ｍ、　２Ｈ）；　３．３０−３．１５　（ｍ 、　２ｔｌ）；　３＋１０−３．００　（ｄ、　ＬＨ）；２．８０−２．６０　 （ｖａ、　２Ｈ）；　２．６０−２．４５　（ｍ、　２１１）；　２．００−１ ．６５　（ｍ、　５１）；　１＋５５|１．４５ （ｅ、　１！１）；　０．９０−０．７５　（＋＋＋、　ＩＢ）　ｐｐｍ−３− （Ｒ）−（１−−シアノ−１，：１．−ジフェニルメチル）ピペリジン（０，３ ｇ）、２−フェノキシエチルブロミト（０，２４ｇ−市販）、無水炭酸カリウム （１５ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を３有する混合物を５時間加熱還 流した。次いで混合物をジクロロメタン（３０ｍ　ｌ　）と１０％炭酸カリウム 水溶液（３０ｍｌ）の間で分配し７、各層を分離し２、水層をジクロロメタン（ ２×２０ｍ１）で抽出し、ｔ、二。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）、真空中で濃縮するとガムが得られ、これをシリカ上で、メ タノール含有ジクロロメタン（０％から２％まで）により溶離するカラムクロマ トグラフィーによって精製し５た。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し、 表題の化合物苓ガムとして得た。収量０．２５４ｇ、。
元素分析％ 実測値、　Ｃ，８１，７３ｉ　Ｈ，７，１９ｉ　Ｎ、７．１６ｉ計算値　Ｃ２□ Ｈ２８Ｎ２０：　Ｃ，８１，７８ｉ　Ｌ７．］、２ｉ　Ｎ、７．０７゜”ＨＮ、 ＋ａ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）Ｓ−７，６０−７，５０（＋ｅ’、　４Ｈ）；　７ ．４０−７．２５　（ｏ＋、　８Ｈ）；７．００−６．９０　（ｔ、　ＬＨ）； 　６．８５−６．８０　（ｄ、　２８）Ｈ４，０５−４，００（ｔ、　２Ｈ）； 　３．１０−２．８T （ｍ、　１１８）；　２．８０−７．．７５　（ｔ、　２Ｍ）；　２．２５−２ ．１０　（ｍ、　２１１）；　１．８０−１．６５　（＋ｏA　２）１）； １．５０−１．３５　（ｍ、　ＩＨ）　ｐｐｍ−実施例２３ ノー　３−メ［・キシ−フェネチル）ピペリジンの製造３−　（Ｒ）−（１−シ アノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン（０，３ｇ）、４−ヒ１−〇キシ ー３−メトキシフェネチルクロリド（０，２２３ｇ−４Ｊ造例６参照）、無水炭 酸カリウム（０，５ｇ）、ヨウ化カリウム（０，２ｇ）およびアセトニトリル（ １５ｍｌ）を含有する混合物を５時間加熱還流した。次０で混合物をジクロロメ タン（４，０ｍ１）と１０％炭酸カリウム水溶Ｍ（３０ｍｌ）の間で分配し、各 層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ３０ｍりで抽出した。ジクロロメタン 抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮すると泡状物 が得られ、これをシリカ上で、メタノール含有ジクロロメタン（５９ｆｉ）によ り溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わ せて真空中で濃縮するとガムが得られ、これをアセトニトリルから結晶化して表 題の化合物を無色斜方晶として得た。収量０．１３２ｇ、融点１５９−１．６０ °Ｃ０ 実測値：　Ｃ，７７，５０；　）１，７．１０ｉ　Ｎ、７．８４；計算値。
Ｃ２８Ｈ３ｏＮ２０２．ＬＩ　ＣＨ３ＣＮ：　Ｃ，７７，６１Ｈ）１，７．２０ ；　Ｎ、７．９４゜’ＨＮ、ａｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　Ｓ　−７，６０−７ ，５０（＋ｏ、　３）１）；　７．４０−７．３０　（ａｉ、　７１１）；６． ８５−６．８０　（ｄ、　ＩＢ）；　６．７０−６．６０　（ｍ、　２）１）； 　５．５５　（ｂｒｓ、　ＩＢ）；　３．９０　（ｓ。
３Ｂ）；　３．１０−２．５０　（＋１１．８）り；　２．１５−２．０５　（ ＋＋＋、　１８）；　１．８０−１．６０　（＋ａ、　３Ｍjｉ ｌ、４５−１．３５　Ｃｖａ、　１１１）　ｐｐ＋ａ。
以下の製造例は上記実施例で用いた特定の出発物質の製造を示すものである。
（Ａ）１−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−トシルオキシピペリジンの製造□瞬工 、１．７−−−ル慟→２７１け一一―−−−−す一――→←甲−−―−―−パラ −トルエンスルホニルクロリド（６９ｇ）を少量ずつ、無水ピリジン（２００ｍ ｌ）中の３−　（Ｒ）−（＋）−ＬＩＱ　ロキシビペリジンー　（１，３）　− （＋）−１０−カンファースルホネート（４５ｇ−Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｐ ｅｒｋｉｎ　Ｉ　１．６９７　ｆ１９８１］参照）の７８液にｏ’ｃで添加した 。混合物を室温にまで昇温させ、２４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して元 の容量のほぼ半量となし、次いでジクロロメタン（３００ｍｔ）と水（２００ｍ ｌ）の間で分配した。各層を分離し、水石をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ） で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて２Ｍ塩酸（ｉｏＯｍｌ）および１ ０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｍ　ｇ 　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮すると油が得られ、これをエーテルから結晶化し て表題の化合物を得た。
収量２４ｇ、融点１４０−１４７℃、［α］ひ”　＋６０．７°　（ｃｌ、Ｏ， ＣＨ２Ｃｌ２）。
”ＨＮ−ｍ−ｒ、（ＣＤＣ１３）針７．８５−７．８０　（ｄ、　２）１）ｉ　 ７．６５−７．６０　（ｄ、　２Ｎ）；７．４０−７．３０　（ｔｎ、　４Ｈ） ；　４．６０−４．５０　（ｏ＋、　１Ｂ）；　３．５０−３．４０　（ａｉ、 　ＩＨ）；　３．３T−：１．２５ （ｍ、　１Ｂ）；　２．７５−２．６０　（ｍ、　２Ｈ）；　２．５０　（ｓ、 　３Ｂ）；　２．４５　（ｓ、　：ｌＨ）；　１．９０−１D７５ （−２）り；　１．６５−１．５０　（町２Ｍ）　ｐｐａ＋。
ジフェニルアセトニトリル（１３，５ｇ）を無水トルエン（２５０ｍｌ）中の水 素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液３．２ｇ）の懸濁液に撹拌下に添加し、 混合物を２時間加熱還流した。、室温に冷却した時点で１−トシルー：３−　（ Ｒ）−（＋）−トシルオキソピペリシン（２３ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を ４時間加熱還流した。混合物をトルエン（２００ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化 ナトリウム（２Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで 乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリ カ上で、酢酸エチル含有トルエン（０％から１−０％まで）により溶離するカラ ムクロマトグラフィーによ−）で精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で 濃縮すると油が得られ、これをユタノールから結晶化して表門の化合物を得た。
収量１６ｇ、融点１４８−１５０℃、［αｌｏ”−９４，４°　（Ｃ１，０，Ｃ Ｈ２Ｃｌ　２）。
元素分析％ 実測値　Ｃ・７２・４４；Ｈ・６・１６ツＮ・６・４３；計算値　Ｃ２６Ｈ２６ Ｎ２０２Ｓ：　Ｃ，７２，５２；　ｌ（，６，０８；　Ｎ、６．５１＋ＩＦＩ　 Ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩ、）　３−７．６０−７．２５　（ｍ、　１４）１） ；　３．９５−３．８５　（ｄ、　２Ｈ）ｉ２．９５−２４５　（ｂｒｔ；　Ｌ Ｈ）；　２．４５　（ｅ、　３Ｈ）；　２．３５−２．２５　（ａ＋、　２Ｈ） ；　１．８５−１．６５（＋ｏ、　：ｌＨ）；　１．４５−１．３０　（＋ｉ、 　ＩＨ）　ｐｐｍ。
４８％臭化水素酸水溶！（１７０ｍｌ）中の３−　（Ｒ）　−（−）　−（１− ノアノー１．１−ジフエニルメチル）−１，−トシルピペリジン（１５ｇ）およ びフェノール（Ｌ　５　ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。混合物を水浴中で０ ℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶ｉ？ＪＥ（２００ｍｌ）を徐々に添加 することにより塩基性（ｐＨ１２）となした。メタノール（１０ｍｌ）を添加し 、混合物を１５分間撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）で希釈した。混合物をジク ロロメタン（４Ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ＜）　、真空中で濃縮して油を得た。この油を１：１ヘキサン／トルエン （５００ｍりに溶解し、溶液を０．５Ｍ塩酸（１５００ｍｌ）で抽出した。水性 抽出液を抽出に際して生じた少量の不溶性ガムと共に、水酸化す１ヘリウム水溶 液（水１００ｍ中１００ｇ）の添加により塩基性（ｐＨ１２）となし、混合物を ジクロロメタン（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ て乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）、真空中で濃縮し、表題の化合物をガムと（７ て得た。収量９，９ｇ、［α］　ｏＺｓ＋７．４°　（Ｃ１，０，ＣＨｚＣＩ２ ）。
ＩＨＮ、＋ｏ、ｒ、　（ｃｏｃ１３）　＆　−ｙ、ｂｏ−７，２０（ｔｍ、　１ ０８）；　３．１０−２．９５　（＋＋＋、　２ｎ）；２．８０−２．６０　（ −３ｎ）７１．８０−１．５０　（町５Ｈ）　ＰＰ”−この製造例で採用した方 法は、一般に欧州特許出願第１７８９４６／７号明細書の記載に従う。欧州特許 出願第］、、　７８９４７号明細書に記載された３−（Ｒ。
Ｓ）　−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジンは同様にして、 ただしくＡ）部において３−（Ｒ）−（＋）−ヒドロキシピペリジン−（１５） −（＋）−１０−カンファースルホネートの代わりに３−　（Ｒ，Ｓ）−ヒドロ キシピペリジンを用いて製造された。
９０％硫酸（２２ｍｌ）中の３−（１−ノアノー１，１−ジフエニルメチル）ピ ペリジン（４ｇ、欧州特許出願第０１７８９４７号明細書参照）の溶液を１００ ℃で２時間加熱した。混合物を水（１００ｇ）に注ぎ、３５％水酸化ナトリウム 水溶液（１００ｍｌ）により塩基性＃＝汁＊４ネとなし、次いでジクロロメタン （３Ｘｉ００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ４）、真空中で濃縮する古曲が得られ、これをエーテルから結晶化して表 題の化合物を得た。収量２．８ｇ、融点２００−２１０℃。
匹帛分り鳳 実測値　Ｃ，７５，４５；　Ｒ，７，４１；　Ｎ、９．５４；計算値、　Ｃ１９ Ｈ２２Ｎ２０．ｈ　ＨｚＯ：　Ｃ，７５，２１；　Ｈ，７，６４；Ｎ、９．２３ ゜ＩＨＮ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩ３）５−７．５０−７．２５　（ａ＋、　１０ ８）、　５．６５−５．５０　（ｂｒｓ、　２）１）。
３．３０−３−２０　（ｄ、　ｌ）り、　３．１０−２．９５　（ｍ、　２Ｈ） ；　２．４０−２．２５　（ｒｎ、　１Ｍ）、　２．１０−P．９０ （”ｉｏ　２Ｈ）、　１．８０−１．７０　（ｂｒｓ、　１Ｂ）、　１−７０− １．６０　（＋＋＋、　２＋４）、　１．００−０．８５　iｍ、　１）Ｉ） 三臭化リン（３，５ｍ１）を四塩化炭素（］、ＯＯｍり中の５−（２−ヒドロ千 ジエチル）インダン（１４，０ｇ）（フランス特許出願第２１３９６２８号明細 書）の溶液に摘部した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで２時間加熱還 流した。水（１００ｇ）を添加し、混合物をジクロロメタンと１０％炭酸ナトリ ウム水溶液の間で分配した。各層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ　１０ ０ｍ１）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ＊） 、真空中で濃縮すると油が得られ、これをシリカ上で、ジクロロメタンにより溶 離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分苓合わせて 真空中で濃縮し、表題の化合物を無色の油として得た。収量１０．５ｇ。
”ＨＮ、＋＋１．ｒ＋　（ｃｏａ１３）　ｌｉ　−７，３０，−７，００（ｍ、 　３Ｍ）；　：１．６０　（Ｅｌｌ、　２ｏ）；　３．２０@（ｍ。
２）１）；　３．００−２．８５　（ｍ、　４１１）；　２．２０−２．０５　 （も２）１）　ｐｐ＋ｎ。
（Ａ）５−　（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造 無水テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ）中の（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−イル）酢酸（４９ｇ−欧州特許出ｊＩｉ第１３２１３０号明細書参照）の溶 液を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ １５７ｇ）の懸濁液に、０℃で撹拌下に１０分間にわたって滴加した。混合物を 室温にまで昇温させ、１時間撹拌した。水（１，５ｍ１）、次いで１０％水酸化 ナトリウム水溶１Ｆ！、（１゜５ｍ１Ｌ最後に水（４，５ｍ１）を慎重に滴加し た。混合物を濾過し、無機塩を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。洗液と 洗液を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を油として得た。収量３．３ｇ。
”）”−ｍ−ｒ−（ＣＤＣ１３）５−７−”Ｏ（ｓ、　ｌ１１）；　７．００　 （ｄ、ＩＨ）；　６，７５　（ｉｎ、ＩＨ）；４．６５Ｊ、５５　（ｍ、　２） １）；　３．９０−３．７５　（ｍ、　２Ｂ）；　３．３０−３．１５　（ａ＋ 、　２８）；　２．９０−Q．８０ （ｍ、　２Ｈ）；　１．８５−１．７５　（ｂｒｓ、　１）ｌ）　ｐｐｍ。
（Ｂ）５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造三臭化 リン（０，３７ｇ）を四塩化炭素（３ｍｌ）中の５−（２−ヒドロキシエチル） −２，３−ジヒドロベンゾフラン（０，６１２ｇ）の溶液に添加し、混合物を３ 時間加熱還流した。室温に冷却した時点で、混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶 ！　（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の間で分配した。各層を分離し 、水層をジクロロメタン（２Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を 合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）　、真空中で濃縮すると表題の化合物が 無色の油として得られ、これを７ｉｉ！５！！すると結晶化した。収Ｎｏ、５８ ４ｇ、融点６０−６２℃。
Ｓ　Ｎ、ｍ＋ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　Ｓ　＝　７．１０　（ｓ、　１１）；　７ ．００−６．９５　（ｄ、　１Ｂ）ｉ　６．８０−６．７０（ｄ、　ＬＨ）Ｈ４ ，６５−４，５５（ｔ、　２ｉ１）；　３．６０−３．５０　（ｔ、　２Ｂ）； 　３．２５−３．１５　（ｔ、　２Ｍ）G ３．１５−３．１０　（ｅ、　２Ｈ）　ｐｐ＋ｎ。
４−カルバモイルフェネチルプロミドのＬｍ四塩化炭素（１，０ｍ１）中の三臭 化リン（５ｇ）の溶液を四塩化炭素（６０ｍｌ）中の４−シアノフェネチルアル コール（８，０６ｇ）の溶液に滴加した。混合物を４時間加熱還流した。室温に 冷却（−た時点で、混合物を水（２００ｇ）に注いた。各層を分離し、有機層を １０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｒｎｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮すると無色の油が得られ、 これを放置すると凝固した。この固体をシリカ十で、ヘキサン含有酢酸エチル（ ２０％）により溶離するカラムクロマトグラフィー処理した。極性の低い方の（ 高い方のＲｆ）生成物を含有する両分を合わせて真空中で濃縮すると４−シアノ フェネチルプロミドが黄色の油として得られ、これを放置すると凝固した。収量 ８，９ｇつ極性の高い方の（低い方のＲｆ）生成物を含有する画分を合わせて真 空中で濃縮すると、表題の化合物が無色の固体として得られた。収量０．４７ｇ 、融点１５２−１５３°Ｃ０’ＩＩ　Ｎ、ｎ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　５−７． ８５　（ｄ、　２Ｈ）；　７．３５　（ｄ、　２Ｈ）；　６，２ｏ−５，７０（ ｂｒｄ。
２１４）；　３．７０−３．６０　（町２）１）、　３．３５−３．２０　（− ２８）　ＰＰｌ１ｌ−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルクロリドの製造 チオニルクロリド（０，５ｍ１）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロ キシ−３−メトキシフェネチルアルコール（０，８３ｇ−市販）の溶液に撹拌下 に滴加した。添加が終了した時点で混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却し た時点で混合物を真空中において濃縮するとガムが得られ、これをシリカ上で、 メタノール含有ジクロロメタン（０％から２％まで）により溶離するカラムクロ マトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせて真空中で濃縮し、 表題の化合物を油として得た。収量０．３６ｇ。
手続補正書 工よ、工、。１４゜同

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼−（Ｉ）またはそれらの薬剤学的に受容しう る塩類［式中Ｙは直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−また は−ＣＨ２Ｓ−であり； Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２であり；そしてＲ１は次式の基であり； ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ＨｅｔここでＲ２およびＲ３はそれぞれ別個にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１− Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、− （ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１− Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５または−（ ＣＨ２）ｎＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｎは０、 １または２であり； ＸおよびＸ１はそれぞれ別個にＯまたはＣＨ２であり；ｍは１、２または３であ り； そして“Ｈｅｔ”はビリジル、ビラジニルまたはチエニルである］。
  2. ２．Ｒ１が （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ別 個にＨ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルコキシおよびカルバモイルから選ばれる）および （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ別個 にＯまたはＣＨ２である）から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. ４．Ｙが直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２Ｏ−である、 請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物。
  5. ５．Ｙが−ＣＨ２−である、請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. ６．３Ｒ−および３ＲＳ−形である、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか に記載の化合物。
  7. ７．３Ｒ−形である、請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. ８．３−（Ｒ）−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−［２−（２ ，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペリジン、３−（Ｒ）−（ １−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−［２−（インダン−５−イル） エチル］ピペリジンまたは３−（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジフ ェニルメチル）−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペリジンである 、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  9. ９．請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または それらの薬剤学的に受容しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤または キャリヤーを含む薬剤組成物。
  10. １０．薬剤として用いられる、請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載 の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類。
  11. １１．請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物また はそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を、平滑筋の運動性および／または緊張性 の変化を伴う疾患、たとえば過敏性の腸症候群の処置のための薬剤の製造に使用 すること。
  12. １２．次式の３Ｒ−形化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼−（ＩＩ）（式中、Ｒは請求の範囲第１項に 定めるものである）。
  13. １３．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類［式中Ｙは直接結合、−ＣＨ２−、− （ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｓ−であり； Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２であり；そしてＲ１は次式の基であり； ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ＨｅｔここでＲ２およびＲ３はそれぞれ別個にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１− Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、− （ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１− Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５または−（ ＣＨ２）ｎＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｎは０、 １または２であり； ＸおよびＸ１はそれぞれ別個にＯまたはＣＨ２であり；ｍは１、２または３であ り； そして“Ｈｅｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチエニルである］の製法におい て、下記の反応のいずれかを行うことを特徴とする方法：（ａ）次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼−（ＩＩ）を次式の化合物： Ｑ−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ１−−−（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１およびＹは上記に定め たものであり、Ｑは脱離基である）と反応させ； （ｂ）Ｒが−ＣＯＮＨ２である化合物を製造するためには、Ｒが−ＣＮである対 応する式（Ｉ）の化合物を加水分解し；そして（ｃ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ １が２−または４−ピリジルまたはピラジニルである化合物を製造するためには 、上記式（ＩＩ）の化合物を２−もしくは４−ビニルピリジンまたは２−ビニル ピラジンと反応させ；上記反応（ａ）−（ｃ）ののち、所望により下記工程のう ち１または２以上を実施する： （ｉ）Ｒが−ＣＯＮＨ２である場合、Ｒ１によって表されるフェニル基上の−Ｃ Ｏ７（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基を−ＣＨ２ＯＨに還元する；（ｉｉ）Ｒ１に よって表されるフェニル基上のヒドロキシ置換基を、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルク ロリドもしくはブロミド、または式（Ｃ１−Ｃ４アルキル・ＣＯ）２Ｏのアルカ ン酸無水物によりアシル化することによって、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル） に変換する； （ｉｉｉ）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基を式−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ ４アルキル）置換基に還元する； （ｉｖ）Ｒが−ＣＯＮＨ２である場合、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アル キル）置換基をアンモニアまたは適宜なアミンＲ４Ｒ５ＮＨとの反応により−（ ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５に変換する； （ｖ）ヒドロキシ置換基を、第１に塩基、たとえば炭酸カリウムと反応させ、第 ２にＣ１−Ｃ４アルキルヨージドまたはブロミドと反応させることにより、Ｃ１ −Ｃ４アルコキシに変換する； （ｖｉ）ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル置換基を、第１にチオニルク ロリドと反応させ、第２にアンモニアまたは適宜なアミンＲ４Ｒ５ＮＨと反応さ せることにより、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５に変換す る；（ｖｉｉ）Ｒが−ＣＯＮＨ２である場合、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置 換基をＣ１−Ｃ４アルキルリチウム、またはＣ１−Ｃ４アルキルマグネシウムブ ロミド、クロリドもしくはヨージドとの反応により、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４ アルキル）２に変換する； （ｖｉｉｉ）ヨウ素置換基を、塩基およびパラジウム（ＩＩ）触媒を含有するＣ １−Ｃ４アルカノール中において−酸化炭素と反応させることにより、Ｃ１−Ｃ ４アルコキシカルボニルに変換する； ならびに （ｉｘ）式（Ｉ）の生成物を薬剤学的に受容しうる塩類に変換する。
  14. １４．（ｉ）脱離基がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、 ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタ ンスルホニルオキシであり、（ｉｉ）反応が酸受容体の存在下に行われることを 特徴とする、請求の範囲第１３項（ａ）に記載の方法。
  15. １５．加水分解が濃硫酸の存在下で行われることを特徴とする、請求の範囲第１ ３項（ｂ）に記載の方法。
  16. １６．（ｉ）Ｙが直接結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２Ｏ− であり、（ｉｉ）Ｒ１が次式の基； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ別個にＨ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ ル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびカルバモイルであり、Ｘ およびＸ１はそれぞれ別個にＯまたはＣＨ２である）であることを特徴とする、 請求の範囲第１３項ないし第１５項のいずれかに記載の方法。
  17. １７．Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が次式の基：▲数式、化学式、表等がありま す▼ であることを特徴とする、請求の範囲第１６項に記載の方法。
  18. １８．ピペリジン系出発物質が３Ｒまたは３ＲＳ形であることを特徴とする、請 求の範囲第１３項ないし第１７項のいずれかに記載の方法。
  19. １９．平滑筋の運動性および／または緊張性の変化を伴う疾患、たとえば過敏性 の腸症候群を治療または予防するためにヒトを処置する方法において、それぞれ 請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかまたは第９項に記載の有効量の式（Ｉ ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物によりヒト を処置することよりなる方法。
JP1511557A 1988-11-01 1989-10-26 ムスカリンレセプター拮抗薬 Expired - Fee Related JPH0791268B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8825505.4 1988-11-01
GB888825505A GB8825505D0 (en) 1988-11-01 1988-11-01 Therapeutic agents
PCT/EP1989/001300 WO1990005133A1 (en) 1988-11-01 1989-10-26 Muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04500521A true JPH04500521A (ja) 1992-01-30
JPH0791268B2 JPH0791268B2 (ja) 1995-10-04

Family

ID=10646093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1511557A Expired - Fee Related JPH0791268B2 (ja) 1988-11-01 1989-10-26 ムスカリンレセプター拮抗薬

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5422358A (ja)
EP (2) EP0376358A1 (ja)
JP (1) JPH0791268B2 (ja)
AT (1) ATE153019T1 (ja)
CA (1) CA1328454C (ja)
DE (1) DE68928045T2 (ja)
DK (1) DK175505B1 (ja)
ES (1) ES2102353T3 (ja)
FI (1) FI97468C (ja)
GB (1) GB8825505D0 (ja)
GR (1) GR3023974T3 (ja)
PT (1) PT92158B (ja)
WO (1) WO1990005133A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6130232A (en) * 1995-10-13 2000-10-10 Banyu Pharmaceutical Coaltd Substituted piperidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
JP2005533799A (ja) * 2002-06-21 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンカルバミン酸誘導体およびそれを含む医薬組成物
JP2005533826A (ja) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンアミド誘導体
JP2007524641A (ja) * 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569664A (en) * 1995-02-16 1996-10-29 Fmc Corporation Insecticidal n-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl) methyl]pi
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
PE92198A1 (es) * 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
WO2006097848A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc. Hiv-1 virion maturation inhibitors, compositions and treatments using the same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2139628A1 (en) 1971-05-28 1973-01-12 Lipha 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity
US4032642A (en) * 1974-12-11 1977-06-28 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2531702A1 (fr) * 1982-08-16 1984-02-17 Synthelabo Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique
FI842738A (fi) 1983-07-14 1985-01-15 Syntex Inc Aroylbenzofuran- och benzotiofenaettik- och propionsyror.
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
IL76583A (en) * 1984-10-19 1988-08-31 Robins Co Inc A H 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds
GB8824262D0 (en) * 1988-10-17 1988-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7078474B2 (en) 2004-07-07 2006-07-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally curable coating compositions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6130232A (en) * 1995-10-13 2000-10-10 Banyu Pharmaceutical Coaltd Substituted piperidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
JP2005533799A (ja) * 2002-06-21 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンカルバミン酸誘導体およびそれを含む医薬組成物
JP2005533826A (ja) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンアミド誘導体
JP2007524641A (ja) * 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA1328454C (en) 1994-04-12
DK79991D0 (da) 1991-04-30
DK79991A (da) 1991-06-28
FI97468C (fi) 1996-12-27
ES2102353T3 (es) 1997-08-01
DK175505B1 (da) 2004-11-15
ATE153019T1 (de) 1997-05-15
FI97468B (fi) 1996-09-13
FI912085A0 (fi) 1991-04-30
EP0441852B1 (en) 1997-05-14
PT92158A (pt) 1990-05-31
DE68928045D1 (de) 1997-06-19
EP0441852A1 (en) 1991-08-21
JPH0791268B2 (ja) 1995-10-04
US5422358A (en) 1995-06-06
PT92158B (pt) 1995-07-18
DE68928045T2 (de) 1997-08-28
EP0376358A1 (en) 1990-07-04
GB8825505D0 (en) 1988-12-07
GR3023974T3 (en) 1997-10-31
WO1990005133A1 (en) 1990-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2069910C (en) Muscarinic receptor antagonists
TWI258476B (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
JPH0764809B2 (ja) ピロリジン誘導体
JPH06510537A (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
EP0610793A1 (en) Tetracyclic morpholine derivatives and their use or analgesics
EA023955B1 (ru) Производное аминоалкилзамещенного n-тиенилбензамида
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JPH05501887A (ja) ムスカリンリセプターアンタゴニスト
UA47396C2 (uk) N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення
JP2008530234A (ja) Ｃｉｎｖ及びｉｂｓ−ｄ治療用のベンゾオキサゾールカルボキサミド
JPH04500521A (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JPH0276851A (ja) ピペリジン誘導体
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0306827A1 (en) Amide compounds, process for preparing the same, and composition for activating gastric motor function containing the same
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
TW215090B (ja)
EP0585296A1 (en) 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists
FI97131C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
WO2011160252A1 (zh) 戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐
US4205074A (en) Anti-spasmodic substituted quinolizidine and indolizidine compounds
PT96142B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 3-fenilglutarimida antagonistas de receptores muscarinicos
EP0825984A1 (en) Novel method

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081004

Year of fee payment: 13

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees