PT96142B - Processo para a preparacao de derivados de 3-fenilglutarimida antagonistas de receptores muscarinicos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE 3-FENILSLDT AR IMIDA ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARíNICOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Re? sumo

O presente invento preparação de antagonistas larroente úteis no tratamento diz respeito a um processo para a de receptores muscarínicos, parti cu™ do sindroma do intestino irritável, de fórmula de estrutura CI)

H ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde m é í ou 2; R’ e R representam, cada um independentemente, H ou alquilo ou representam conjuntamente -<CH.„,,) - onde p é um inteiro desde ©xem pio, um grupo de fórmula de estrutura:

até 5; R’“' representa H ou alquilo C^-C^; 2 representa uma liga-CH,..,-, --CH.~,O· ou -CH^S-J e R^^- representa, por

onde R © R represent-sm, por exemplo, R, ai pui lo C·., £·., ou ,!. 4 xilo C.₍-C_ri.

O referido processo consiste, por de um composto de fórmula de estrutura;

ro.

(II) ορθέ R t Fí , R e m sao· oef iniaos do mesmo modo pu© antsrior vá· com um composoo de TÕrmulaí |_

-Z-R

ΙΠ.1 onde © é um grupo separável.

χ \·

Este invento refere-se a certos 'deK.i.vad©e.xáe 3-f enil“ -Í-^S,T ****’' glutarimida. Os compostos do invento são antagonistas do receptor muscarínico, gue são selectivos para locais muscarínicos do músculo liso mais do gue para locais muscarínicos cardíacos, e gue não têm qualquer actividade anti-histamínica significativa. Deste modo os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tános do músculo liso gue pode, por exemplo, encontrar-se no intestino, traqueia e bexiga. Estas doenças incluem o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença das vias respiratòrias obstrutiva crónica.

De acordo com o invento são proporcionados compostos de fórmula de estrutura <1>:

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde m é 1 ou 2;

R¹ e R² representam, cada um independentemente, H ou alguilo C-C. ou representam conjuntamente -<CH.14 i p onde ρ é um inteiro desde 2 até 5;

R’' representa H ou alquilo em gue 2 representa uma ligação directa, -CH_O-, -CH.„,O- ou

-CH_OS-J e R ' representa um grupo de fórmula de estrutura;

onde

9

R e R representam, cada um independentemente, H, alquilo C.-C», alcoxilo C»”C_Z, -<CH_O) OH, halo, trifluoí 4 14-7Q 2 n rometilo, ciano, -<CHNR'R'’, -COCalquilo C.-C₄>, 2 n 14

-0C0(alquilo C’ -C,), -CH(OH) (alqui lo C.-C·-), -CCOHlíalX *4» X *{.

quilo C.-CJ, -SO...,NH._,, -ÍCH„) CONR'* R~* ou > COOCal—

Δ V S V }-) y n quilo C -C )j 7 ft^1, 4

R e R~ representam, cada um independentemente, H ou alquilo C^-C^J n é 0, 1 ou 2 í

X e X^ representam, cada um independentemente, 0 ou ch._?;

q e 1, x ou O,

Het representa piridilo, pirazinilo ou tienilo.

Halo significa F, Cl, i3r ou I. Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou 4 átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo, etilo, metoxi e etoxi.

R'

R são, preferivelmente, cada um deles H ou CH.-,.

R e, preferiveImen te, me t i1o ê, pref eri veImente,

-CH.-,^-

R^ é, preferivelmente, um grupo de fórmula de estrutuPca «

♦5 A onde-- R e R são, cada um independentemente, escolhidos de entre 1

H, halo, hidroxi e alquilo C^-C^ e X e X são definidos do mesmo modo que anteriormente.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula de estrutura (!) incluem sais por adição de ácido, tais como sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, funtarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. rara uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o -Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. ββ, N2 1, Janeiro de 1377, páginas 1-13. Estes sais podem ser preparados convenci ionalmente, e.g. por mistura de uma solução do ácido e da base livre num solvente adequado, e.g. etanol, e recuperando o sal por adição de ácido quer na forma de precipitado, quer por evaporação da solução.

Os compostos de fórmula de estrutura < I podem ser preparados pela seguinte via;

Compostos (I)

R, R^, R'~‘, R , 2 & m são para a fórmula de estrutura CX) e Q B r, Cl, I, a1c a nossu2 f on i 2 oxi C -C^, benzenosau1f on i1oxi, to1uenossu1f on i1 loxi ') ou tri f luorometanossulf oni loxi .

definidos do mesmo modo que é um grupo separável, e.g. C e. g. metanossu .1 f on i 1 ox i ), oxi Ce.g. p—toluenossu1foniA reacção e, preferivelmente, levada a cabo na presença de um aceitador de ácido, tal como carbonato de sódio ou de potás sio, bicarbonato de sódio, trieti lamina ou piridina, s num solverte orgânico adequado, e.g. acetonitrilo, a uma temperatura não superior á de refluxo. bão geralmente desejáveis temperaturas de reacção de 50-120 °C e é mais conveniente processar a reacção sob refluxo.

Na técnica preferida, os compostos de fórmulas de estru tura (II) e <III) são refluxados conjuntamente em acetonitrilo na presença de bicarbonato de sódio. 0 produto de fórmula de estrutura Cí) pode ser isolado e purificado convencionalmente.

Os materiais de partida de fórmula de estrutura CXI) podem ser obtidos por processos convencionais, tais como os descritos na secção de Preparaçóes que mais à frente se apresenta.

r

c onvenciona1s.

tida de fórmula de estrutura (III) utilizados nos Exemplos ê, n< entanto, descrita na secção de Preparações que mais ã frente si apresenta.

Uma via típica para os compostos' rfe'^:’f ôrmula ds estrutura CII) é a que se segue;

R¹ R³

B° ~—C — ^N— Benziio

SOC1„

R¹ R³

Cl — (CHy^—C- N-Benzilo

Eh

Eh

R¹ R³ /

NC

CH/NaH ' z

CH —

Ç—’n—Benziio

CN

CE^=CH-CN/NaC)Et or NaORr¹

Hl

NC CN

R¹ R³ (°½¼ —^N—Benziio — (IV)

R² Ci) Ciclização, ácido cloridrico concentrado, refluxo

Cii) Remoção do grupo benzi1o

C e. g. HCOOH/MeOH/Pd/C)

Compostos CII)

Os compostos de fórmula de estYoWã ( I) também podem ser preparados pela ciclização dos compostos de fórmula de estrutura (V):

A ciclização é tipicamente levada a cabo utilizando ácido mineral concentrado, preferivelmente Ãcido clorídrico concentrado, tipicamente sob refluxo.

Os materiais de partida <V5 podem ser preparados de modo análogo ao método previamente descrito para a preparação dos i n te r med .i á r i os de N-benz i 1 o < ί V).

Alguns dos compostos de fórmula de estrutura (I) em que R⁴ é um grupo fenil substituido podem ser convertidos para outros compostos de fórmula de estrutura CI) como se segue:

<s> Ur» substituinte -CCU/algui lo no grupo fenilo pode ser selec ti vamente reduzido para -CH.-.OH. Cf hi♦C.

dreto de alumínio e lítio é o agente de redução mais adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado, e.g. éter, entre 0°C e a temperatura ambien te. έ geralmente mais adequado utilizar o material de partida na forma do seu éster de metilo.

(b) Um substituinte hidroxi no c on ve r t i do para -OCO (alquil o C.. -C ) J. A do cloreto ou brometo de alcanoilo g r upo fenilo por acilação .—C,, ou um pode ser utilizananidr ido

rivel a presença de um aceitador de ácido, A reacção picamenfe levada a cabo a temperatura ambiente num s< orgãni c o adequado, e.g. d i oxano.

“ ί 0 pref eé t i ?1 vente

-CO( a 1 qu i 1 o C. -C ,') no grupo f e1 A (c) Um substituinte nilo pode ser reduzido para um substituinte de fórmula

-CHCOHXalquilo 0 boro-hidreto de sódio é um agente de redução adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo entre 0°C e a temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g. metanol.

(d) Um substituinte -CCH_) COOÍalquilo C.-C,), prefe™ 2 n 1 4 rivelmente quando o grupo alquilo ê metilo, pode ser conver™ vUNR R por reacção com amónia ou a amina ti do pa r ~7 pi ’ ’ ”7 apropriada R'R’iMH. Quando R'' e R’' são ambos H, é em geral mais conveniente a utilização de amónia aquosa (0,880), ainda que a reacção possa ser levada a cabo· utilizando amónia num solvente orgânic nia pura numa bomba.

tal c o mo o metanol ou etanol, ou amó A reacção com metilamina é, mais con— venientemente, levada a cabo em etanol. Não obstante nalguns casos a reacção poder processar-se a uma taxa satisfatória à temperatura ambiente, é geralmente necessário aquecer até 120 °C, preferivelmente de SO até Í00 *C. Para as aminas voláteis, a reacção realiza-se melhor numa bomba.

apropriada R R NH. A

Ce) Um substituinte hidroximetilo ou hidroxietilo no grupo fenilo pode ser convertido para -CH.-.NR'’ R‘' ou -(CH.-.,)...,NR^/R*”' primeiramente por reacção com cloreto de fio.it.

nilo e em segundo lugar por reacção com amónia ou a amina reacção com cloreto de tionilo é tipicamente levada a cabo com aquecimento, preferivelmente sob refluxo, num solvente tal como cloreto de metileno. A

íl reacção com amónia cabo num solvente, sob ref1uxo, pode tal como etanol, e um aquecimento, e.g. ser nec essâr io.

(f) Um substituinte -C0<alquilo C^-C^) pode ser convertido para -C(OH) Calqui lo C-C por reacção com um

J. A (Cj —C^)a1qu i1-1í t i o ou br ome to, cloreto ou i ode to de C C -C^lalqui1magnésio (e.g.metil-litio, brometo de metilmagné— sáo, iodeto de meti 1 magnésio ou cloreto de meti 1 magnésio.. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente, tal corno· éter, a uris temperatura desde 0 *C- até a temperatura ambiente . E:

<g) Um substituinte iodo· pode ser convertido para CC^ — -C^lalcoxicarbonilo por reacção, tipicamente â temperatura ambiente, com monóxido de carbono num alcano! C^-C^ que contém uma base Ce.g. carbonato· de potássio! e um catalisador de paládio· (II) Ce.g. cloreto de bis( tri f eni .1 fosf ina)palàdio <11)3.

A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor Riuscarínico pode ser medida como se segue.

Sacrificam-se proquinhos da índia e são removidos o· íleo, traqueia, bexiga e aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão tíe repouso de 1 g a 32 °C arejada com 0..., a 95 % e C0._, a 5 %. As contracçSes do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada das contracções registadas isometricamente.

τ

As curvas d© resposta à dose quer de acetilcolina (íleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são de— terminadas, utilizando-se um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se alcançar a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica, que contém a dose roais baixa do composto de teste. Deixa-se o composto de teste a equilibrar com o tecido durante 20 minutos, e a curva de resposta da dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração· do composto de teste e repeta-se o processo anterior. Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto· de teste em cada tecido.

Determina-se a concentração do ccrniRoste· de teste que causa a duplicação da concentração· de agonista para produzir a resposta inicial Γvalor pA... - Arunlakshana and Schild (1959),

Brit. J. Rharmcol . , ié. 4B-5B3. Utilizando as técnicas analíticas anteriores, é determinada a selectividade do· tecido para antagonistas do receptor Biuscarínico.

A actividade contra o· agonista induz broncoconstricção or contracti 1 idade dc· intestino ou da bexiga em cc«roparação com·· as mudanças no ritmo cardíaco, e é determinada no cão anestesiado.

A a c χ. a v i da de oral é c a 1c u1ada. no·

- -» y--.

tI Γ bt!

consciente determinando os efeitos do composto, por exemplo, no ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do .intestino.

A afinidade do composto por outros locais colinérgicos é determinada no· rato, após administração· quer intraperitoneal. Desta maneira, é determinada a duplicação· do· tamanho da pupila bem cobío a dose postas de salivação· e tremor á oxotremorina por intravenosa quer

OO'5G? CHUSõl -Sí que inibe as res50 %.

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tônos do músculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 350 mg por dia para um doente adulto médio <70 kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde i até 250 mg de composto activo, num adequado veiculo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável para administração isolada ou em doses múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia.

As dosagens para administração intravenosa situar-se-ão tipicamente dentro do intervalo de 0,35 até 35 mg po?' dose única, c on forme o reque r i do.

Na prática, o médico determinará a dosagem actual gue será melhor adequada para um paciente individual e ela variara, com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens anteriores são· exemplares do caso* méoio, mas existirão, com certeza, situações individuais em gue são merecidas gamas de dosagem mais elevaoas ou mais baixas e estas estão dentro do espírito e alcance do presente invento.

Para o uso pelo homem, os compostos de fórmula de estrutura < I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via de · administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Po?' exemplo, eles podem se?' administrados oralmente na forma de comprimidos, gue contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isola— damente que?' misturados com excipientes, ou na forma de elixires

ou suspensSes, que contêm agentes aromatizantes e de coloração. Os compostos podem ser injectados parente·r.lcamente-, por exemplo, intravenosamente, intramusculármente ou subcutaneamente. Para administração parentêrica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril gue pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue.

Num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de formula de estrutura (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

invento também inclui um composto de fórmula de estru tura <11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabri co de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticuiar, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.

i nvento inclui ainda um método de tratamenx-o de um ser humano para curar ou prevenir uma doença associada com a motilidade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tal como o sindro ma do intestino irritável, que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula de estrutura (I>, ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente a ce i táve i s.

O invento inclui também os novos intermediários de fór mula de estrutura ÍII).

Os Exemplos seguintes, em gue todas as temperaturas estão em °C'.· ilustram o invento:

Exemplo 1

Preparação de <8,S')-3-C3-C{\i-4-hidroxif enetiI-N-meti 1ami no)-3-mst i1bu t-1—iI3-3-fen i1g1u tar i mi da

Uma mistura gue continha CR, )-3-( 3-meti 1-3-meti 1 ami nobut-l-i 1 >~3~feniIglutar.imida <0,58 g - ver Preparação il), brometo de 4—hidroxifenetilo CO,41 g), bicarbonato de sódio <2 g) e acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano CSO ml) e ãgua CSO ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano C2 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para darem uma espuma gue foi purificada por cromatografia em

6’

coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol ÍO % atê 5 %>. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma.

Rend i men to: 0,26 g.

An«tl ise %»

Encontrado;

C-70,33 ‘, H-7, '35 ‘, N~6,30

Ca1c u1ado	para
C__H_-N-O 4, ♦-? ·*..· jE .tL.	l /2EtOH, Í/2H.-.0:	C-70,37; H-3,2	3; N	£* ·-«£-'
R. M.	Ν.-*Η CCDC1^:> £ = e	,30-7,80 C br s,	IH);	7,45·
C m, 5H >;	7,10-7,00 Cd, 2H);	6,SS—6,75 C d,	2H ) ι	2,80'
C m, SH),'	2,45-2, 10 C m, 3H >	2,30 C s, 3H ) ,'	»ttw J	10-1,85

2H>; 1,60-1,40 Cform, 1H.‘>; 1,3-5-1,20 Cm,lH?J 1, OO Cs, 6H>

ppm.

Exemplo

Preparação de (R,S)-3-C3-(M-4-clorofeneti j-N-metilamino )-3-meti I but-l-i 1 3-3-feni lglutarimida

Uma m i s tur a que c on t i nha ( R, S ) -3- (. 3-me t i 1 -3-me t i 1 am i nóbut-l-i 1 )-3-feniIglutarimida <0,.58 g - ver Preparação 11), brometo de 4-clorofenetilo (0,47 g), bicarbonato de sódio (2 g) e acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano (£0 ml) e água (50 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (2 x 50 ml). 0s extractos de diclorometano combinados foram secos (MqSO.,) e concentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol (0 % até 4 7). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo que cristalizou a partir de etanol.

Rendimento! 0,03 gj p.f. 135-133 °C.

Aná1iss %;

Encontrado;

Calculado para C_oc.H_o1 C1N...,O.._;,!

C-70,44; H-7,53; N-5,52 C-70,32; H--7,32; N-5,56

	R.M.N.	~1H ÍCDC1	£· = 7,.35-7,.3	5 í brs, 1H);	7,45
ím,	3H); 2	,75—2,15	ím, 8H>; 2,20	í s, 3H ) 1 2,05-	-1,35
íH);	1,90-	1,85 í m,	ÍH),* 1,45-1,35	ím, ÍH),’ 1,30-	-1,20
1H);	0,35	í s, 5H)	ppm.

í m, il» j

Exemplo 3

Preparação de ÍR, 5:)-3-C3-ÍN-4-meti.1 feneti i-N-meti iami no) -3-me t i .1 bu t-1 ~ i I Zi -3- f en i i g 1 u tarimida

H

Uma mistura continha

<R,8)-3-<3-roeti 1-3-roetilaminobut—1-i 1 )-3-feniIglutarimida CO,SS g - ver Preparação 1.1), brometo de 4-metiIfenetilo <0,40 g), bicar bonato de sódio <2 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano <S0 ml) e ãgua <50 mi), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgSO_rf) e «-Jconcentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol <1 % até 5 %). As fracçSes que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor que cristalizou a partir de etanol.

Rendi mento; 0,3 g

p.f. 145-148 °C.

Analise %í Encontrado;

Calculado para

C-76,81; C-75,81;

H-8,51; N-5,83 H™8/43 J N—5,83

	R.M	.N.-~H	<CDC1._,) £	= 7,35-7,8	5 <brs, ÍH); 7,40-7,2·
< ro,	SH);	7, 10	< ε, 4H)i	2,75-2,20	<ro, 8H); 2,35 < s, 3H)
2 > 25	<s,	3H) ;	2,10-2,00	<m, ÍH); 1	,35-1,85 <m, IH); l,50
1,40	< ro,	1H); j	ί,30-1,20	< m, 1H ) ; 0	,35 <s, 3H); 0,30 <s
3H)	ppm

Exemplo 4

Preparação de <R, S)—3—£3—<H—feneti 1 —N—meti1ami no)-3—me tilbut-l-ã 13-3-feniIglutarimida

Urna mistura que continha CR,S)”3~<3~metil-3--mefilamino but-l-i1)-3-feniIglutarimida <0,58 g - ver Preparação 11), bro meto de fenetilo <0,38 g), bicarbonato de sódio <l,0 g) e aceto nitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas, adicionada água e a mistura extractada com diclorometano SO ml). Os extractos de diclorometano combinados f <MgSO^) e concentrados in vacuo para darem uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclo rometano que continha metanol <Q % até 10 %). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido incolor

Foi <2 x íoram secos

Rendimento! 0,14 gj p.f. 135-137 °C

Anã1ise %»

Encontrado:

Calculado para j£Í? £>.£. .£. „£.

C-75,7S; H-8,17; N-6,99 C-76 , 49 i H—8,22; N-7,14

R.M.N.- H ÍCDC1.-,) £

S , 20-8 , 0© í fo r í

ÍH) .· Afj1S

í fí! ,	i oh) ;	2,80-2,2©	í m, !	SH);	2125 í s,	SH);	2,10-2,0© ím,
ÍH);	1 , 95-	-1,85 ím,	ÍH) ί	1,5©	— 1,4© i m,	ÍH);	i,35-1,2© í m,
1H);	1, ©©	ís, SH);	©, 95	ís,	SH ) ppm.

Exemplo 5

F' repa r a c &o de íR,

CS-Í Ν-4-clorofeneti1-N-metilamino)prop~i~i13-3-feniIglutarimida

lima mistura que c ont i nha formato de

ver

CR, 3)-3-<3-meti laminoprop-l-i I )-3-feniIg.lutarimida <0,5 g Preparação 4;

·), brometo de 4-clorofeneti lo <0,42 g), bicarbonato de sódio <1,0 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas e, em seguida, foi repartida entre diclorometano C So κι I) e agua CSO ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSCr) e conZ|.

centrados in vacuo para darem um óleo gue foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano gue continha metanol (0 % até- 8 %). As fraccões gue continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem uma espuma gue foi posteriormente purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com clorofórmio gue continha metanol <0 % até 8 %). As fracções que continham o produto* foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor.

Rend i mento; 0,06 g.

Ana 11 se ?£; Encontrado;

Calculado para C..,,.,H^,C 1 N_o0..,. í Z2H...0;

.&·*·..* Am. / Am. .Am ,1m

1,

C-68,17; H-6,76J N~6,74

C—67,71 : H™6,32 ‘, N—5,87

R.M.N.- H (CDCl,-*) S = 8,00-7,35 íbrs, ÍH); 7,40-7,25 (d, 2H); 2,75-2,20 <m, 10H); 2,25 <s,

2H); 1,60-1,30 Cm, 2H) < m, 7H): 7,15-7,í 0

3H); 2,05-1,80 C m, ppm.

Exemplo β

Preparação de nolprop-l-i ,1 3'

3~-( Ν-4-meti 1feneti 1 -N-meti 1 ami 3-f en i 1 g 1 u ta r i m i da

Uma m i st-u r a que - i 1) -3-f en i 1 g .1 u tar i m i da < 0, 4-met i I f enet i 1 o < 0,33 g > fo tr x 1 o <20 m.1) fox aquecida guida, foi repartida entre As camadas foram separadas com diclorometano <3 x 50 c on t i nha < R ,· 3 ) -3- ( 3-met i .1 am i nop r op-1 5 g - ver Preparação 4>, brometo de icarbonato de sódio <1,0 g) e acetonisob refluxo durante 8 horas s, em sedie lorometano <50 rol) e água <50 ml), e a camada aquosa foi ainda extractada ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgSO^> e concentrados in vacuo para darem uma espuma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol <0 % até 6 %). As fraccães que continham o produto foram combinadas e

concentradas in vacuo para darem uma espuma que foi pósteriormente purificada por cromatoqraf ia em coluna, sobre silica eluindo com clorofórmio que continha metanol CO % até 3 %). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas .i.n vacuo para dar o composto mencionado em título na. forma de uma espuma i ncolor.

Rend i men to0 , 09 g.

mnètlise % <

Encontrado;

Calculado para

C._, Μ. n . H„0. 1 /4CHC1i .ώ4 ·.© ,ώ Ζ Ζ ·.

C-70,55; H-7,47! N-5.,3 1

C-70,95; H-7,92; N-S,33

R.M.N.-H CCDCÍ..,) 8 = 7,95-7,35 Cbrs, IH); 7,45-7,25

Cm, 5H); 7,15-7,05 CAbq, 4H>; 2,75-2,50 Cm, SH); 2,502,20 Cm, 4H>; 2,35 Cs, 3H)J 2,25 Cs, 3H); 2,10-1,35 Cm,

2H); 1,75-1,35 Cm, 3H) ppm.

ϊ

Prepa raç So de < R, S) -3- £ 3- £ N- £2-< i ndan-5- i 1) et·ϊ .1 3 -N-meti lamincOprop-l-i13-3-feniIglutarimida

Uma nus tura qus continha i13-3-feniIglutarimida <0,5 g - vsr Preparação 4),

-bromoet i13 x ndano < 0,43 g ver Prsparaç

123 bica r bona to de sód i o <1,0 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas em seguida, foi repartida entre diclorometano <50 ml 3 c amada aquosa Os ©x tra ctos água <50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa rox ainda extractada com diclorometano <3 x 50 ml3.

e concentrâdos xn vacuo para darem uma espuma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano que continha diclorometano combinados foram secos <MgS0,3 A· m&tanol <0 % até 8 %). As fracções que continham o produto foram

·' ί ο * combinadas e concentradas in vacuo para dafeiw^tima espuma que foi pósteriormente purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com clorofórmio que continha metanol <0 % até 5 %>. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma inc o 2 or.

Rendimento! 0,09 g.

Ané. 1 i se %; t n c o n t r a d o í ua1cu1ado pa r a Ο.-,^Η.-,.-,Ν.-,Ο..,. 1 /2H.-.0;

0-75,07; H-7,82; N-S,87

0-75,51; H-7,80; N-S,77

q..

R.M.N.-^ÍH (CDC1 ’> £

8,05-7,95 íbrs, ÍH);

7,20	< m ,·	SH); 7,20-	7,1	5 íd,	1.H)	; 7,05	< s,	3. H ) /	6 z 95*
< d,	1H> ;	21 ‘35—2,85	<t,	4H>;	.42 f	75-2,70	í. m,	ou \ » AVI 1 ? í	·“> tí? c,
ζ ίϊϊ t	2H>	2,50-2,30	< fí'! ,	4H);	~·~ t	30-2,20	< m,	2H);	2,30
3H);	*7·* .U. f	15—1,85 <m,	4H>	, 1 ,	5Q- .1	,35 í m,	2H)	ppm.

Preparação ds <PS)~-3~í’3--< N-f ene ti 1-N-meti lamine

-i-i 13-3-feni iglutarimida ~p

Uma mistura que continha <R,3)-3-<3-metilaminoprop-1— i1)~3“feniIglutarimida <0,5 g - ver Preparação 4), brometo de fenetilo <0,35g), bicarbonato de sódio (.1,0 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante S horas e, em seguida, a mistura foi repartida entre diclorometano <50 ml) e água <30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano <3 x 30 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgS0^) e concentrados in vacuo para darem uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha, metanol <0 % até

%)

As fraccões que continham o produto foram combinadas * ι; λ concentradas in vacuo para darem o

tí tulo •~»p na 1* ΟΓΙΒ8 de uma espuma.

Rendimento! O,09 g.

Análise %i

Encontrado;	C-73,95; H-7,-65; N-7,	.c.q
Calculado para
C „ -H . .N .Cf. . 1 /2H _0:	C-73,96; H-7 , 551 N-7,	50
Ε.Μ,Ν.-^Η <CDC 1..,3 S = 8	,05-7,95 (brs, 1H3)	7,45-7	, i 0
< m, 2H 3 ; 2,80-2,70 < m ,· 2H 3 ;	2,70-2,50 < m, 3H 3 ,*	2,50-2	ι 30
<m, 4H); 2,30-2,20 <m, ÍH3;	2,25 <s, 3H3 i 2,10-	ί , 85	< m,
2H3; 1,60-3,30 <m, 2H3 ppm.

P r epa r a ç So de < R, 8 3 -3- Γ. 3- < N-benz i 1 -N-me til am i no 3 -p r op-1-ί13-3-f en i 3 g1u ta r i m i da

Uma so 1 uç So de < R, 8 3 -6- < N~benzi 1 -N-met i 3 am i no 3 -1 ,3-d i ciano-3-feni1-hexano <19,0 g - ver Preparação 33 em ácido clorídrico concentrado <3.00 ml 3 foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Foi adicionada água <500 ml 3 cuidadosamente e a mistura foi neutralizada <pH = 83 por adição de bicarbonato de sódio. A mistura foi extractada com diclorometano <3 x 150 ml 3, os extractos f oram c omb inados em seguida, foram secos <Ng8O^3 e

concentrados in vacuo para darem o composto mencionado sm título na forma de uma goma.

Rendi mento' 15,0 g.

	Ρ.Μ.Ν.-^Η <CDC1.^) £ =	S, 30-8 ,· 20 < brs,	ÍH)ί 7,45-7,20
< m,	10H); 3,4-5 <s, 2H)J 2	,65-2,55 <m, l.H)	2i50—2,25 (m,
4H);	2,1-5 <s, 3H); 2,10-1	,85 < m, 3H); 1	,65-1,40 <m, 2H)
ppm.

Exemplo 10 β

Pr eparação de <R,8)-3-Γ-3-(N-benzi1-N-meti1amino)·

111but1-113-3-f en11g1u ta r i m i da “Γίϊθ·

Ph Me

Uma solução de <R,8)-6”<N-benzil“N-metilamino)-i,3-diciano-6-meti1-3-feni1-heptano <14,0 g - ver Preparação 101 em ácido clorídrico concentrado <70 ml) foi aquecida sob refluxo A mistura foi diluída com água <100 ml) e foi ) pela adição de bicarbonato de sódio. A mis— durante 2 horas, basifiçada <pH = tura foi extractada com diclorometano <3 x ISO ml) e os extractos foram combinados e, em seguida, foram secos ÍMgSO^) e concentrados in vacuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo castanho que cristalizou após repouso.

Rendi mento; 11 g.

Uma amostra recristalizada a partir de etanol tinha p.f. 104-106 °C.

«ί τ

Aná1χ se %ί Encontrado:

Calculado para Οΐ-.,^Η.-,^Ν.-^Ο..., ί

C-7G,4&; B-7,30; N-7,24 C—76, 15 J H—7,33 N—7,40

R.M.N.-¹H CCDCI..*) 8 = 7,30· Cm, 10H); 3,45 Cs, 2H); 2,65-2 1,65-1,50 Cm, 2H); 1,45-1,30 Cm

7,80 Cbrs, ÍH) ! 7,40-7,20

Cm, 5H); 2,00 Cs, 3H);

1Η ) ί 1,05 C s, 6H ) ί ppm.

As seguintes preparações ilustram a preparação do;

novos materiais de partida nos Exemplos anteriores!

PreparacSo_1

Preparação de 3-CN-benzi 1-N-metilamino)-l-cloropropanc hidrocloreto

CVer também J. Chem. Soc., Cl344), 2633

S0G1.

CHC1,

Cl .HCl

Foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo <22 ml) a uma solução arrefecida <0 °C) de 3-CN-benzi1-N-metilamino)-propan -I-ol <32,8 g) em clorofórmio C 100 ml). ft mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e, em seguida, foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo para dar um óleo que foi triturado com acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um pó incolor.

Rendimento: 32 g.

R.M.N.-^IH CCDCI,./! 8 = 7,70-7,60 Cm, 2H)J 7,50-7,40 Cm,

3H)ί 4,35-4,15 C m, 2H); 3,75-3,60 C m, 2H)J 3,35-3,25 c m,

<'•'3ÍH); 3,15—3,00 Cm, 1H); 2,/5 Cd, 3H); 2,60—2,50 Cm, 1H);

2,45-2,30 Cm, ÍH) ppm.

Preparação 2 preparação ds C R,3)-4-C N-benzi1-N-roetilam i no)-1-c i ano-1-f en i1butano

Ph

CN + C

Foi adicionado em porções hidreto· de sódio C4,5 g de uma dispersão a 6-0 % em óleo mineral) a uma solução de fenilacetoni trilo· Cl 1,7 g) em tetra-hidrofurano anidro· C100 ml). Quando a adição se completou, a mistura foi aquecida sob refluxo· durante 20 minutos e, em seguioa, foi deixada arrefece,' até a temperatura amb .i en te. 3- C N-Benz i 1 -N-me t i 1 am i no) -1 - c 1 o r dp r opano, h i d r oc 1 or e to ver Preparação í) foi moído· com peletes de hidróxido· de sódio para dar um óleo que foi dissolvido em tetra-hidrof urano· anidro <100 ml) e adicionado gota a gota à solução de fenilacetonitrilo. ft mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. 0 tetra-hidrofurano foi evaporado in vacuo e o resíduo foi repartido· entra di c lorometano (200 ml ) e agua ( ÍOO rol ) . A mistura foi ajustada até pH = 7 por adição· de dióxido de carbono· sólido, as camadas tofôib separadas e a camada aquo^sa foi exx-ractada o^jutra vez com diclorometano <2 x 1.00 rol). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^,) e concentrados in vacuo para darem um óleo· que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol C0 % ate l· ϊ» ft 'X

As fracções que continham o· produto foram combinadas e

1» concentradas in vacuo para na forma de um óleo.

mencionado sm darem o composto

Rend i men to; 15,4 g.

Κ.Μ.Ν.-^Η CCDC1._,3 £ = 7,50-7,25 •J

Ct, IH) ί 3,50 Cs, 2H)J 2,50-2,40 (t 2,05-1,90 Cm, 2H3; 1,75-1,55 Cm, 2H3 títul·

Cm, 10H): 3,35-3,75

2H ) ! 2,- 20 C s, 3H 3 ;

ppm.

Preparação 3

Preparação de CR, S3-5-CN-benzi 1-N—meti lamino.3-1 ,3-di— c i ano-3-feni1-hexano _

ch₂<^^x CN

NaOPr¹ dioxane

Foi adicionado hidreto de sódio <0,2 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral) a uma solução de 4-CN-benzi1-N-metilamino)-l-ciano-l-feniIbutano <15,O g - ver Preparação 23 e acrilonitrilo <4,0 ml 3 em 1,4-dioxano. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, concentrada in vacuo. Poi adicionada água C100 ml 3 e a mistura foi neutralizada 7) pela adição de dióxido de carbono sólido e, em seguida,

C pH foi extractada com diclorometano <3 χ 50 ml), diclorometano comfoinad' vacuo para darem o composto mencionado em títul

Rend i mento; 13 g.

Os extractos. de foram secos CMgSO^) e concentrados in na forma de uma

Κ'.Μ.Ν.-^Η CCDCl^.) 8 2Η); 2,65-2,20 ί m, 5Η);

1,75-1,60 Cm, 1H); 1,40-1

- -*·ν Α. . : ‘ ί*'^{Λ 5}^

7,50-7,25 Cm, 10Η>; 3,45 Cs, ,20-2,00 Cm, 3H); 2,10 Cs, 3H);

C m, 1H ) ppfá .

Preparação ........4

Freparaçao de cR,8)—3—(3 meti 1aminoprop 1 il) 3—fenil glutarimida, formato

H

Foi adicionado em porções paládio a 10 % sobre carbono CS g? a uma solução arrefecida C0 ^ffC) de CR,S)~3-C3-CN~benzi1-N-roetilami-no)prop-l-i 1 3-3-feniIglutarimida (15,0 g - ver Exemplo 9) em metanol <100 ml) e ácido fórmico C15 ml). A mistura foi deixada aquecer ax-è a temperatura ambiente e agitada durante 1&

horas e, em seguida, foi filtrada e concentrada o composto mencionado em título na forma de uma in vacuo para dar

Rend i roertto; 15 g.

R.M.N.- H CCDC1.-,) 8 = 3,60-9,20	Cbrs,	ÍH) :	g. 5<çr	-8,20
Cs, 2H); 7,40-7,15 Cm, 5H); 3,00-2,	85 Cm,	2H);	2,65	í. £·> j
3H); 2,65-2,45 CIH); 2,40—2,20 C m,	3H>5	2, 10-	-1,75	(. m t

3H),’

1,70—1,50 Cbrs, ÍH) ppm.

χPreparação 5

Preparação de

-met i 1 -met i I am i notoutanoa to os et.il·

EVer também -J. Org. Chem., 32, 1322, (1363)3

Me

CO₂Et

MeNH„

Me

EtOH

Me -Me Me-ISr^^

CO₂Et

Uma mistura que continha 3,3-dimetilacrilato de etilo <100 mg) e metilamina (140 ml de uma solução a 33 % em etanol) em etanol (400 ml) foi deixada em repouso ã temperatura ambiente durante 2 semanas. A mistura foi concentrada in vacuo para dar um óleo que foi submetido a destilação fraccionada in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo móvel, incolor.

Rendimento,' 35,0 g,‘ p.e. 68-75 °C/20 mm.Hg.

R.M,n.~^AH CCDC1D '£ = 4,1 íq, 2H); 2,40 (s, 2H); 2,30 ís, 3Í4) i 1,60 íbrs, 1H),‘ 1,25 ít, 3H),' 1,15 ís, 6H> ppm.

I

Preparação β

Preparação de 3-CN-benzi1-N-metilamino)-3-metiIbutanoato de etilo

M,

Me

CÓ^Et + PhCH Br

Me-N

I

H

K₂co₃

Me

Me-N

Jtíe ><>^C02^Et

CH₃CN

-Ϊ

Ph

Uma mistura que continha 3-met-il-3-metilaminobutanoato de etilo (95 g - ver Preparação 5), brometo de benzilo <72 ml3, carbonato d& potássio anidro <138 g3 e acetonitrilo (SOC? ml 3 foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano (SOO ml 3 e carbonato'de potássio aquoso a 10 % <800 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 100 ml 3. Os extractos de diclorometano combinados foram secos («gS0₄) e concentrados in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo móvel, incolor.

Rendimento; ISO g.

.Ρ.Μ.Ν.-³·Η (CDC1.-7 S = 7,40-7,20 (m, 5H3; 4,20 íq, 2H3j

3,60 (s, 2H3 ' 2,55 (s, 2H3,’ 2,15 (s, 3H3; 1,35 <s, 6H3!

1,30 (t, 3H 3 ppm.

• / .¾

Preparação 7

Preparação de

-ol

( M-beng ϊ 1 -N-mef i 1 am i no) -3-met á 1 bu tan-1 -·

Me

Uma solução de 3-<N~benzi1-M—metilaminol-3-metiIbutanoato de etilo (23,6 g - ver Preparação 6) em tetra-hi.drofurano anidro (100 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 20 minutos,

(.'ί;.·Λ euiçppifwSft sei fj»da. de hidreto de alumínio e lítio <7,2 g) em

-hicJrofuranó anidro (300 ml). Quando se completou a adição, .-, mistura fni agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi cuidadosamente, gota a gota, adicionada água <7 ml) seguida ri® ί,ifírAxido de sódio aquoso a 15 % <7 ml) e finalmente mais ãgua (20 ml). 0 sólido precipitado resultante foi separado por filtração e lavada com acetato de etilo (3 >; 50 ml). 0 filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo móvel, incolor.

Rend i men to ί 19,0 g.

•Ϊ

	F?. Μ. N.	~ΛΗ	(CDC1 ) δ	= 7,40-7,	20 ( m ,	5H>; 6/15 íbrB;
1H)Í	3,95	< t,	2H);	3,65	( s, 2.H );	2,15	c s t *—·Η} í 1 / yo c Ι· t
2H ) í	1,25	(s,	6H)	ppm.

Preparação 8

Preparação de 2-<N-benzi 1-N-metilamino?-4-cloro-2-meti Ibutano,· hi droc 3.oreto

Me. , Me

Ph

OH soci₂ ->

Me

CHC1₃

Me Me

Me

HCl

Uma solução de 3-( N-benzi 1-N—meti lami no)-3-me ti Ibuí-an-í -ol CS,9 g - ver Preparação 7) em clorofórmio (20 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 30 minutos, a uma solução de cloreto de tionilo <4,9 ml) em clorofórmio (20 ml) a 0 °C. Quando· se completou a adição, a· mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 13 horas. Poi adicionado (-5 ml) etanol e a mistura foi concentrada in vacuo» para dar um óleo» que foi cristal izado a partir de acetato» de etilo» para dar o» composto mencionado em titulo na forma de um pô incolor.

Rendimento»; 2,62: si p.f. 164—166 °C.

Ρ.Μ.Ν.-^ (CDCl^) £ = 7,76 Cm, 2H); 7,50-7,40 Cm, 3H);

4,70 (dd, 1H); 3,80-3,65 Cm, 3H); 2,60-2,45 Cm, 5H); 1,70 < d, 6H) ppm .

Preparação 9

Preparação de <R

4- <N-benz i 1 -N-me t i 1 am i no) -1 ~- c i ano-4-roeti 1-1—feni Ipentano

Me

Ph

CN+ CL

Me lí^Ph

I

Me

NaH

THF

Me

CN

Me n

Me 'Ph

Foi adicionado, em porções, hidreto de sódio <4,4 g de uma dispersão a 50 % em óleo mineral) a uma solução de acetonitri lo <11,7 g) em tetra-hidrof urano· anidro e a mistura foi aguecida sob refluxo* durante 15 minutos. ft suspensão amarela resultante foi arrefecida ate á .-temperatura ambiente depois do· que 2—íN—benzi l-N-meti lamino)-4-clorο-2-metiIbutano <20 g - preparada recentemente a partir do seu sal hidrocloreto por partição· entre diclo rometano e hidróxido· de sódio aquoso a 15 % - ver Preparação 8) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 0,5 horas. 0 tetra-hidrofurano foi evaporado in vacuo e o· resíduo· foi repartido· entra diclorometano· <200 ml) e âgua <100 ml). As camadas foram· separadas e a camada aquosa foi neutralizada <pH = 7) por adição· de dióxido de carbono· sólido. A solução· aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 100 ml), os extractos ds diclorometano foram combinados e, em seguida, concentrados in vacuo· para darem um sólido ceroso que foi purifi· foram secos <MgS0„) e 4 cado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo· com tolueno que c ont inha ét©r d i e t i 1 i até 40 %). As fracções continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em titulo· na forma de um óleo· laranja

Rend i men to; 1 z, .1 g.

Λ <r >

R.M.N.-¹}-! CCDCl_q) $ C fíi / 2H ) ! 3₁ 50 < s ι 1Η ) ;

1,7.5-1,60 Cm, 2H)j 1,10

.... x ? ? o \ = 7,50—7,20 CW'i - >10$!> ! 3,85

2,20-2,05 Cm, 2H); 2,05 Cs,

Cs, 6H) ppm.

3H>;

Preparação 10

Preparação de CR,8)-6-(N-benzi1-N-metilamino)-! ,3-dlc iano-6-raet.i 1-3-feni 1 -heptano

Me_x

Me

Me 'Ph CH^^CN

CN

Me

Ph

NC

CN Me .X, .Me

N^X 'Ph

NaOEt díoxan

Foi dissolvido sódio C0,46 g) em etanol CIO ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de 4- C N-foenzi 1 -N-met.i 1 am i no ) -1 ™c i ano-4-meti 1 -1 -fen i 1 pent-ano C17,5 g - ver Preparação 9) e acrilonitrilo (3,18 ml) em 1,4-dioxano C30 ml). A mistura foi aquecida a 55 °C e, em seguida, deixada arrefecer. Foi adicionada uma quantidade adicional de acriloni— trilo <4 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano CISO ml) e ãgua C100 ml) e, em seguida, foi neutralizada CpH adição de dióxido de carbono sólido, e a camada aquosa foi extractada outra vez com d.iclorometano <2 x 1O0 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano que continha metanol CO % até IO %>. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna

/) pe1a As camadas foram separadas

sob re s ί I i c a elui ndo c om to 1 ueno que <15 %). As f rac c fes que continham o * .X' c on tinha ac e ta to de e t i 1 o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de uma goma.

Rendi mento; 14 g.

	R. M. N. -	- H <COC1.-,) S	= 7,45-7,15 <m, Í0H)í 3,50-3,35
< Abq ,	2H);	2,50-2,05 <m,	4H); 2 ,· 00 < s, 3H); 1,70- ί , 60 < m,
2H);	1,30-·	1,20 Cm, 2H ) ,*	.1,10 <s, 3H); 1,00 Cs, 3H) ppm.

Preparação 11

P r epa r a c ão de < R ,· S ) < 3-me t i1aminobut-1- i 1 )-3-f en i1glutarlmida

Foi adicionado em porções paládio a ÍO % sobre carbono <5 g) a uma solução arrefecida <0 °C) de <R,S)-3”C3“<íM”benzi.l-N-meti lamino)-3-metiIbut-í-i11-3-feniIglutarimida <10,5 g - ver Exemplo 10) em metanol <100 ml) que continha ácido fórmico <11 ml), A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante IS horas e, em seguida, foi filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma.

Rendimento; 7,1 g.

».

R.M.N. -Λη CCDCl..,) £ = 7,45-7, ÍH); 2_r50-2,20 Cm, SH ); 2,30 C s, 1,35-1,85 Cm, ÍH); 1,55-1,45 Cm, 1,10 ís, 3H); 1,05 Cs, 3H) ppm.

·> ? ; C λ

5 C m ,	5H);		*..·* ·—· ',··1 J—, { p·»
SH);	2, ΙΟ-	-1	,· 95 C m, 1H);
1H);	Ι, 35-	-1	,25 Cm, 1H);

Preparação 12

Preparação de 5-C2-bromoefi1)indano

HO

Foi adicionado tribrometo de fósforo CCS,5 ml), gota a gota, a uma solução de S-Chidroxieti I) inde.no <14,0 g) CFR-A— -2 139 528) em tetracloreto de carbono C100 mi). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e, em seguida, foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Foi adicionado gelo <100 g) e a mistura foi repartida entre diclorometano e carbonato oe sódio aquoso a 10 %. As camadas foram sep*aradas e a camada aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 100 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO₄) e concentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatogra fia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor.

Rend i men to: 10,5 g.

R.M.N.-H CCDCl..,) £ = 7,30-7,00 Cm, 3H); 3,60 Cm, 2H);

3,20 Cm, 2H); 3,00-2,85 Cm, 4H); 2,20-2,05 Cm, 2H) ppm.

Re i v i nài c aç Ses lâ. Processo para a preparação de um composto de fórmula de est rutura <I)’

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde m é 1 ou 2!

R^‘ e R' representam, cada um independentemente, H ou em que alquilo C._s-C^ ou representai» conjuntamente onde p é um inteiro desde 2 até 5j

R~ representa H ou alquilo C\-C₄;

Λ 4· representa uma ligação directa, -CH...-, ~CH._,O- ou

-CH.-.S-;

R representa um grupo de fórmula de estrutura,’ •(CH.) · p

onde

(CH ) çr Het / ² q .¼ f“«

R e R representam, cada um qu i1o C -C^, a1c ox i1o C $-C^, rometilo, ciano, -í.'CH.NR 2 n

-0C0<alqui Γ i ndependen ternente —t. L-H...) OH, ha 1 o, n

R, ~C0<alquil

CH(OH)(a1qu i1

H, altri fluo^C1^_C'4'’,

W' í ’4‘ * ·.

-<CH._,) CONR^ZR^y 2 ri ~C ( OH> C a 1qu i1 Cj“C^ >,

-<CH -) COOCalqui 1 C.-C .);

,₇ 4 g í 4

R' e R’‘ representam, cada um independentemente, H ou a3.qui 1o C., -C^ n é 0, 3. ou 2;

X e X representam, cada um xndependentemente, U ou CH...,;

q é 1, 2 ou 3;

Het representa piridilo, pirazinilo ou tienilo, ou c arac ter i zado por comp reendsr quer (al a reacção de um composto de fórmula de estrutura

2. m •NHR' (II) onde R“, R', R‘ e m são definidos do mesmo modo que anteriormente, com um composto de fórmula!

Q-CH.-,-2-R onde 2 e R^ são definidos do mesmo modo que anterior mente e Q é um grupo separável, que?' (b) a ciclizacão de um composto de fórmula de estrutura;

(111)

Ph

NC CN

R¹ R³ com um ácido* mineral concentrado, onde R^' , R', R’’, e R**, m ε 2 são definidos do mesmo modo gue anteriormente, sendo* os referidos processos Ca) ou Cb) seguidos, facultativamente, pela conversão* do* produto de fórmula de estrutura Cl) num sal farmaceuticamente aceitável.

2â. Processo* de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na parte Ca), Q ser Cl, Br, 1 ou metanossulfoniloxi e a reacção* ser levada a cabo na presença de um aceitador de ácido* e, na parte Cb), o ácido* mineral concentrado ser ácido* clorídrico* concentrado*.

	S‘ã. carac terizado*	Processo de por m ser 2,	ac 1 h
	R“' ser metilo*	, & ser CH.-,	© R

,4 tura í

Claims (1)

1. a reivindícaçSc ser um grupo* de fórmula de estru-

   R ou

   X ί jfc ί* q q onde R' e R'~ são, cada um independen temente, escolhidos de

   H, halo, hidroxi e alquilo C.,C^ e X e X são definidos do modo que na reivindicação .1. .

   45 ~ entre mesmo i— i sbua, 10 de Dezembro de íy30