JPH0686428B2 - ムスカリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

ムスカリン受容体アンタゴニスト

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JPH0686428B2
JPH0686428B2 JP2515783A JP51578390A JPH0686428B2 JP H0686428 B2 JPH0686428 B2 JP H0686428B2 JP 2515783 A JP2515783 A JP 2515783A JP 51578390 A JP51578390 A JP 51578390A JP H0686428 B2 JPH0686428 B2 JP H0686428B2
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    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の３−フェニルグルタルイミド誘導体に
関する。本発明の化合物は心臓ムスカリン部位を凌駕し
て平滑筋ムスカリン部位に対して選択的であり、有意な
抗ヒスタミン活性を有さない、ムスカリン受容体アンタ
ゴニストに関する。従って、この化合物類は例えば腸、
気管及び膀胱に見られるような、平滑筋の運動性及び／
又は緊張状態の変化に関係する疾患の治療に有用であ
る。このような疾患には、過敏性腸症候群、憩室症、尿
失禁、食道アカラシア及び慢性閉塞性気動疾患がある。
本発明によると、式： で示される化合物類及びそれらの薬剤学的に受容される
塩に関する、 式中、ｍは１又は２であり； R1とR2はそれぞれ独立的にＨもしくはC1−C4アルキルで
ある、又は一緒に−（CH2)p−（ｐは２〜５の整数であ
る）を表す； R3はＨ又はC1−C4アルキルであり； Ｚは直接結合、−CH2−、−CH2O−又は−CH2S−であ
り； R4は式： で示される基であり、 式中、R5とR6はそれぞれ独立的にＨ、C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、−（CH2)nOH、ハロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、 −（CH2)nNR7R8、−CO（C1−C4アルキル）、 −OCO（C1−C4アルキル）、−CH（OH）（C1−C4アルキ
ル）、 −Ｃ（OH）（Ｃ−C4アルキル）2、−SO2NH2、 −（CH2)nCONR7R8又は−（CH2)nCOOC1−C4アルキル）で
あり； R7とR8はそれぞれ独立的にＨ又はC1−C4アルキルであ
り； ｎは０、１又は２であり； ＸとX1はそれぞれ独立的にＯ又はCH2であり； ｑは1,2又は３であり； 「Het」はピリジル、ピラジニル又はチエニルである。
「ハロ」はＦ、C1、Br又はＩを意味する。炭素数３は又
は４のアルキルとアルコキシは直鎖又は分枝鎖である。
好ましいアルキル及びアルコキシ基はメチル、エチルメ
トキシ及びエトキシである。
ｍは好ましくは２である。
R1とR2は好ましくはそれぞれＨ又はCH3である。
R3は好ましくはメチルであり、Ｚは好ましくは−CH2−
である。
R4は好ましくは式： で示される基であり、式中R5とR6はそれぞれ独立的に
Ｈ、ハロ、ヒドロキシ及びC1−C4アルキルから成る群か
ら選択され、ＸとX1は上記で定義した通りである。
式（１）化合物の薬剤学的に受容される塩には、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸
塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、ベシレート（besylat
e）、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メシレート（mesylate）、コハク酸
塩又は酒石酸塩のような酸付加塩がある。薬剤学的に受
容される塩のさらに包括的なリストに関しては、例え
ば、ジャーナル オブ ファーマスーチカル サイエン
ス（Journal of Pharmaceutical Science）、66巻、１
号、1977年１月、１−19頁参照のこと。これらの塩は通
常の方法で、例えば遊離塩基の溶液と適当な溶剤、例え
ばエタノール中の酸とを混合し、酸付加塩を沈殿として
又は溶液の蒸発によって回収することによって製造され
る。
式（Ｉ）化合物は下記ルートによって製造することがで
きる： R1、R2、R3、R4、Ｚ及びｍは式（Ｉ）に関して定義した
通りであり、Ｑは例えばBr、Cl、Ｉ、C1−C4アルカンス
ルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、
ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルホキシ
（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）又はトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシのような脱離基である。
好ましくは、ＱはCl、Br、Ｉ又はメタンスルホニルオキ
シである。
反応は例えばナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、トリエチルアミン又はピリジンのよ
うな酸受容体の存在下で、例えばアセトニトリルのよう
な適当な有機溶剤中で還流温度までの温度において実施
することが好ましい。
60〜120℃の反応温度が一般に望ましく、還流下で反応
を実施することが最も便利である。
好ましい方法では、化合物（II）と（III）を共に、炭
酸水素ナトリウムの存在下のアセトニトリル中で還流さ
せる。生成物（Ｉ）は通常の方法で単離、精製すること
ができる。
式（II）の出発物質は以下の製造の項に述べるような通
常の方法によって製造することができる。式（III）の
出発物質は一般に通常の方法によって製造することので
きる公知化合物である。しかし、実施例に用いる式（II
I）の新規出発物質の製造は以下の製造の項で述べるこ
とにする。
化合物（II）への典型的なルートは次の通りである： 式（Ｉ）化合物は式（Ｖ）化合物の環化によっても製造
される： 環化は典型的に濃無機酸、好ましくは濃塩酸を用いて、
典型的に還流下で実施される。
出発物質（Ｖ）はＮ−ベンジル中間体（IV）の既述製造
方法と同様に製造される。
R4が置換フェニル基である式（Ｉ）化合物の一部は下記
のように他の式（Ｉ）化合物に転化される： （ａ）フェニル基の−CO2（C1−C4アルキル）置換基は
選択的に−CH2OHに還元することができる。水素化アル
ミニウムリチウムは最も適切な還元剤である。反応は典
型的に適当な有機溶剤、例えばエーテル中で０°〜室温
の温度において実施される。出発物質はそのメチルエス
テルとして用いることが一般に最も便利である。
（ｂ）フェニル基のヒドロキシ置換基はC1−C4アルカノ
イルクロリドもしくはブロミド、又は式：（C1−C4アル
キル.CO）2Ｏで示される無水アルカン酸を用いるアシル
化によって−OCO（C1−C4アルキル）に転化することが
できる。酸受容体の存在が好ましい。反応は典型的にほ
ぼ室温において適切な有機溶剤、例えばジオキサン中で
実施される。
（ｃ）フェニル基上の−CO（C1−C4アルキル）置換基は
式：−CH（OH）（C1−C4アルキル）で示される置換基に
転化することができる。適当な還元剤はホウ水素化ナト
リウムである。反応は典型的に適当な有機溶剤、例えば
メタノール中で０°〜室温の温度において実施される。
（ｄ）好ましくはアルキル基がメチルである−（CH2)nC
OO（C1−C4アルキル）置換基は、アンモニア又は適当な
アミンR7R8NHとの反応によって、−（CH2)nCONR7R8に転
化することができる。R7とR8が両方ともＨである場合に
は、水性（0.880）アンモニアの使用が一般に最も便利
であるが、反応は例えばメタノールもしくはエタノール
のような有機溶剤中のアンモニアを用いて、又はボンベ
中の純粋なアンモニアを用いて実施することができる。
メチルアミンとの反応はエタノール中で最も便利に実施
される。場合によっては、反応は室温においても満足で
きる速度で進行するが、120°までの加熱、好ましくは6
0〜100°での加熱が一般に必要である。揮発性アミンに
対しては、反応はボンベ内で最も良く実施される。
（ｅ）フェニル基上のヒドロキシメチル又はヒドロキシ
エチル置換基は最初に塩化チオニルとの反応によって、
次にアンモニアもしくは適当なアミンR7R8NHとの反応に
よって−CH2NR7R8又は−（CH2)2NR7R8に転化することが
できる。塩化チオニルとの反応は例えば塩化メチレンの
ような溶剤中で加熱しながら、好ましくは還流下で、典
型的に実施される。アンモニア又はアミンとの反応は例
えばエタノールのような溶剤中で典型的に実施され、例
えば還流下のような加熱が必要である。（ｆ）−CO（C1
−C4アルキル）置換基はC1−C4アルキルリチウム又はC1
−C4アルキルマグネシウムブロミド、クロリドまたはヨ
ージド（例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムブ
ロミド、メチルマグネシウムヨージド又はメチルマグネ
シウムクロリド）との反応によって、 −Ｃ（OH）（C1−C4アルキル）2に転化することができ
る。反応は典型的に例えばエーテルのような溶剤中で０
℃〜室温の温度において実施される。及び （ｇ）ヨード置換基は、典型的にはほぼ室温における、
塩基（例えば炭酸カリウム）とパラジウム（II）触媒
（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド）とを含むC1−C4アルカノール中での一
酸化炭素との反応によってC1−C4アルコキシカルボニル
に転化することができる。
ムスカリン受容体アンタゴニストとしての化合物の選択
性は下記のように評価することができる。
雄のモルモットを殺して、回腸、気管、膀胱及び右心房
を摘出し、32℃において1gの静止張力（resting tensio
n）下で生理的食塩溶液中に吊るし、95％O2と５％CO2と
を供給する。回腸、膀胱及び気管の収縮をアイソトニッ
クトランスデューサー（isotonic transducer）（回
腸）又はアイソメトリックトランスデューサー（isomet
ric transducer）（膀胱と気管）を用いて記録する。自
然に鼓動する心房の収縮頻度はアイソメトリックに記録
された収縮から導出する。
アセチルコリン（回腸）又はカルバコール（気管、膀胱
及び右心房）に対する用量−反応曲線を各用量のアゴニ
ストに対して１〜５分間の接触時間を用いて、最大反応
に達するまで測定する。器官浴から排液し、器官浴に最
低用量の試験化合物を含む生理的食塩溶液を再充填す
る。試験化合物を組織と20分間平衡させ、最大反応が得
られるまでアゴニスト用量−反応曲線を繰り返す。器官
浴から排液し、器官浴に最低用量の第２濃度の試験化合
物を含む生理的食塩溶液を再充填し、上記手順を繰り返
す。典型的には４種類の濃度の試験化合物を各組織に対
して評価する。
オリジナル反応の惹起のためにアゴニスト濃度の倍加を
生ずる試験化合物の濃度を測定する［pA2値−アルンラ
クシャナ（Arunlakshana）とシルド（Schild）（195
9）、ブリト．ジェイ．ファマコル．（Brit.J.Pharmaco
l.）、14、48−58］。上記分析方法を用いて、ムスカリ
ン受容体アンタゴニストに対する組織選択性を測定す
る。
心拍数変化に比較した、アゴニスト誘導気管収縮又は腸
もしくは膀胱収縮に対する活性を麻酔したイヌにおいて
測定する。有意識イヌにおいて経口活性を評価して、例
えば心拍数、瞳孔直径及び腸運動性に対する化合物効果
を測定する。
他のコリン作動性部位に対する化合物アフィニティを静
脈内又は腹腔内投与後のマウスにおいて評価する。従っ
て、瞳孔サイズの倍加を生ずる用量と、静脈内オキソト
レモリンに対する唾液分泌過多反応及び振せん反応を50
％抑制する用量とを測定する。
例えば過敏性腸症候群、憩室症、尿失禁、食道アカラシ
ア及び慢性閉塞性気道疾患のような、平滑筋の運動性及
び／又は緊張の変化に関連する疾患の治療又は予防処置
でヒトに投与するために、化合物の経口用量は一般に、
平均の成人患者（70kg）に対して一日に3.5〜350mgの範
囲内である。従って、典型的な成人患者に対して、個々
の錠剤又はカプセル剤は、一日に一回量又は数回量とし
て一回又は数回投与するために、薬剤学的に受容可能な
ビヒクル又はキャリヤー中に１〜250mgの活性化合物を
含む。静脈内投与のための用量は必要に応じて典型的に
一回量につき0.35〜35mgの範囲内である。実際には、個
々の患者に最も良好に適する実際の用量は医師が決定
し、特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化す
る。上記用量は平均的症例の具体例であり、当然、これ
より高い又は低い用量範囲が有利である個々の場合があ
り、このような場合も本発明の範囲に含まれる。
ヒトに用いるために、式（Ｉ）化合物を単独で投与する
ことができるが、一般には、予定投与ルート及び標準の
薬剤学的習慣（pharmaceutical practice）に応じて選
択される薬剤学的キャリヤーとの混合物として投与され
る。例えば、これらは例えば澱粉もしくはラクトースの
ような賦形剤を含む錠剤として、又は単独でもしくは賦
形剤との混合物でのカプセル剤もしくはオビュール（ov
ule）として、又は風味剤もしくは着色剤を含むエリキ
シル剤もしくは懸濁剤として投与される。これらは非経
口的に、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に投与すること
もできる。非経口投与のためには、これらは他の物質、
例えば溶液を血液と等張性にするために充分な塩もしく
はグルコースを含む無菌水溶液として最も良く用いられ
る。
他の態様では、本発明は式（Ｉ）化合物又はその薬剤学
的に受容される塩を薬剤学的に受容される希釈剤又はキ
ャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
本発明は又、例えば過敏性腸症候群、憩室症、尿失禁、
食道アカラシア及び慢性閉塞性気道疾患のような、平滑
筋の運動性及び／又は緊張の変化に関連する疾患の治療
用の薬物を製造するための式（Ｉ）化合物又はその薬剤
学的に受容される塩を含む。
本発明はさらに、式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受
容される塩又はこれらの組成物の有効量によるヒトの治
療を含む、例えば過敏性腸症候群のような、平滑筋の運
動性及び／又は緊張の変化に関連する疾患の治療又は予
防するためのヒトの処置方法をも含む。
本発明は又、式（II）の新規な中間体を含む。
下記実施例によって本発明をさらに説明する、実施例中
全ての温度は℃による： 実施例１ （R,S）−３−（３−（Ｎ−４−ヒドロキシフェネチル
−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブトー１−イル）−
３−フェニルグルタルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチル−３−メチルアミノブトー
１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（0.58g−製
造例11参照）、４−ヒドロキシフェネチルブロミド（0.
41g）、炭酸水素ナトリウム（2g）及びアセトニトリル
（20ml）を含む混合物を20時間還流加熱した。混合物を
ジクロロメタン（50ml）と水（50ml）とに分配し、層を
分離し、水層をさらにジクロロメタン（2x50ml）で抽出
した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO
4）、真空濃縮して、泡状物を得、これをシリカ上での
カラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノー
ル（０％から５％まで）を含むジクロロメタンによって
溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物を泡状物として得た、収量0.26g。
分析％： 実測値:C,70.33;H,7.95;N,6.30; C25H32N2O3.1/2EtOH.1/2H2O計算値:C,70.87;H,8.23;N,
6.36。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝8.80−7.80（brs,1H）;7.45−
7.20（m,5H）;7.10−7.00（d,2H）;6.85−6.75（d,2
H）;2.80−2.45（m,5H）;2.45−2.10（m,3H）;2.30（s,
3H）;2.10−1.85（m,2H）;1.60−1.40（brm,1H）;1.35
−1.20（m,1H）;1.00（s,6H）ppm. 実施例２ （R,S）−３−（３−（Ｎ−４−クロロフェネチル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−メチルブトー１−イル）−３−
フェニルグルタルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチル−３−メチルアミノブトー
１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（0.58g−製
造例11参照）、４−クロロフェネチルブロミド（0.47
g）、炭酸水素ナトリウム（2g）及びアセトニトリル（2
0ml）を含む混合物を17時間還流加熱した。混合物をジ
クロロメタン（50ml）と水（50ml）とに分配し、層を分
離し、水層をさらにジクロロメタン（2x50ml）で抽出し
た。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgS
O4）、真空濃縮して、油状物を得、これをシリカ上での
カラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノー
ル（０％から４％まで）を含むジクロロメタンによって
溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物を油状物として得、エタノールから結晶
化させた、収量0.09g、m.p.135−138℃。
分析％： 実測値:C,70.44;H,7.53;N,6.52; C25H31ClN2O2計算値:C,70.32,H,7.32;N,6.561 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.95−7.85（brs,1H）;7.45−
7.10（m,9H）;2.75−2.15（m,8H）;2.20（s,3H）;2.05
−1.95（m,1H）;1.90−1.85（m,1H）;1.45−1.35（m,1
H）;1.30−1.20（m,1H）;0.95（s,6H）ppm. 実施例３ （R,S）−３−（３−（Ｎ−４−メチルフェネチル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−メチルブトー１−イル）−３−
フェニルグルタルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチル−３−メチルアミノブトー
１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（0.58g−製
造例11参照）、４−メチルフェネチルブロミド（0.40
g）、炭酸水素ナトリウム（2g）及びアセトニトリル（2
0ml）を含む混合物を８時間還流加熱した。混合物をジ
クロロメタン（50ml）と水（50ml）とに分配し、層を分
離し、水層をさらにジクロロメタン（2x50ml）で抽出し
た。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgS
O4）、真空濃縮して、油状物を得、これをシリカ上での
カラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノー
ル（１％から５％まで）を含むジクロロメタンによって
溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物を無色油状物として得、エタノールから
結晶化させた、収量0.3g、m.p.145−148℃。
分析％： 実測値:C,76.81;H,8.51;N,6.83; C26H34N2O2計算値:C,76.81,H,8.43;N,6.891 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.95−7.85（brs,1H）;7.40−
7.25（m,5H）;7.10（s,4H）;2.75−2.20（m,8H）;2.35
（s,3H）;2.25（s,3H）;2.10−2.00（m,1H）;1.95−1.8
5（m,1H）;1.50−1.40（m,1H）;1.30−1.20（m,1H）;0.
95（s,3H）;0.90（s,3H）ppm. 実施例４ （R,S）−３−（３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３−メチルブトー１−イル）−３−フェニルグ
ルタルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチル−３−メチルアミノブトー
１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（0.58g−製
造例11参照）、フェネチルブロミド（0.38g）、炭酸水
素ナトリウム（1.0g）及びアセトニトリル（20ml）を含
む混合物を５時間還流加熱した。水（30ml）を加え、混
合物をジクロロメタン（2x50ml）で抽出した。一緒にし
たジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃縮
して、ガム状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、メタノール（０％から
10％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。生
成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合物
を無色固体として得た、収量0.14g、m.p.135−137℃。
分析％： 実測値:C,75.78;H,8.17;N,6.99; C25H32N2O2計算値:C,76.49;H,8.22;N,7.141 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝8.20−8.00（brs,1H）;7.40−
7.15（m,10H）;2.80−2.20（m,8H）;2.25（s,3H）;2.10
−2.00（m,1H）;1.95−1.85（m,1H）;1.50−1.40（m,1
H）;1.35−1.20（m,1H）;1.00（s,3H）;0.95（s,3H）pp
m. 実施例５ （R,S）−３−（３−（Ｎ−クロロフェネチル−Ｎ−メ
チルアミノ）プロプー１−イル）−３−フェニルグルタ
ルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチルアミノプロプー１−イル）
−３−フェニルグルタルイミド（0.5g−製造例４参
照）、４−クロロフェネチルブロミド（0.42g）、炭酸
水素ナトリウム（1.0g）及びアセトニトリル（20ml）を
含む混合物を８時間還流加熱し、次にジクロロメタン
（50ml）と水（50ml）とに分配した。層を分離し、水層
をさらにジクロロメタン（3x50ml）で抽出した。一緒に
したジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃
縮して、油状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、メタノール（０％から
８％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。生
成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して泡状物を得、
これをさらにシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、メタノール（０％から８％まで）を含
むクロロホルムによって溶離した。生成物を含む画分を
一緒にし、真空濃縮して標題化合物を無色泡状物として
得た、収量0.06g。
分析％： 実測値:C,68.17;H,6.76;N,6.74; C23H27ClN2O2.1/2H2O計算値:C,67.71;H,6.92;N,5.871 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝8.00−7.95（brs,1H）;7.40−
7.25;（m,7H）;7.15−7.10（d,2H）;2.75−2.20（m,10
H）;2.25（s,3H）;2.05−1.80（m,2H）;1.60−1.30（m,
2H）ppm. 実施例６ （R,S）−３−（３−（Ｎ−メチルフェネチル−Ｎ−メ
チルアミノ）プロプー１−イル）−３−フェニルグルタ
ルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチルアミノプロプー１−イル）
−３−フェニルグルタルイミド（0.5g−製造例４参
照）、４−メチルフェネチルブロミド（0.38g）、炭酸
水素ナトリウム（1.0g）及びアセトニトリル（20ml）を
含む混合物を８時間還流加熱し、次にジクロロメタン
（50ml）と水（50ml）とに分配した。層を分離し、水層
をさらにジクロロメタン（3x50ml）で抽出した。一緒に
したジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃
縮して、泡状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、メタノール（０％から
６％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。生
成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して泡状物を得、
これをさらにシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、メタノール（０％から８％まで）を含
むクロロホルムによって溶離した。生成物を含む画分を
一緒にし、真空濃縮して標題化合物を無色泡状物として
得た、収量0.09g。
分析％： 実測値:C,70.55;H,7.47;N,6.81; C24H30ClN2O2.1/4CHCl3計算値:C,70.96,H,7.92;N,6.831 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.95−7.85（brs,1H）;7.45−
7.25（m,5H）;7.15−7.05（Abq,4H）;2.75−2.50（m,5
H）;2.50−2.20（m,4H）;2.35（s,3H）;2.25（s,3H）;
2.10−1.85（（m,2H）;1.75−1.35（m,3H）ppm. 実施例７ （R,S）−３−［３−［Ｎ−（２−インダン−５−イ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロプー１−イル］
−３−フェニルグルタルイミドの製造 （R,S）−３−（３−メチルアミノプロプー１−イル）
−３−フェニルグルタルイミド（0.5g−製造例４参
照）、５−（２−ブロモエチル）インダン（0.43g−製
造例12参照）、炭酸水素ナトリウム（1.0g）及びアセト
ニトリル（20ml）を含む混合物を８時間還流加熱し、次
にジクロロメタン（50ml）と水（50ml）とに分配した。
層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（3x50ml）で
抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し
（MgSO4）、真空濃縮して、泡状物を得、これをシリカ
上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メ
タノール（０％から８％まで）を含むジクロロメタンに
よって溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃
縮して泡状物を得、これをさらにシリカ上でのカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、メタノール（０％
から５％まで）を含むクロロホルムによって溶離した。
生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して標題化合物
を無色泡状物として得た、収量0.09g。
分析％： 実測値:C,75.07;H,7.82;N,6.87; C26H32N2O2.1/2H2O計算値:C,75.51;H,7.80;N,6.771 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝8.05−7.95（brs,1H）;7.45−
7.20（m,5H）;7.20−7.15（d,1H）;7.05（ｓ−1H）;6.9
5−6.90（d,1H）;2.95−2.85（t,4H）;2.75−2.70（m,2
H）;2.65−2.50（m,2H）;2.50−2.30（m,4H）;2.30−2.
20（m,2H）;2.30（s,3H）;2.15−1.85（m,4H）;1.60−
1.35（m,2H）ppm. 実施例８ （R,S）−３−（３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−プロプー１−イル）−３−フェニルグルタルイ
ミドの製造 （R,S）−３−（３−メチルアミノプロプー１−イル）
−３−フェニルグルタルイミド（0.5g−製造例４参
照）、フェネチルブロミド（0.35g）、炭酸水素ナトリ
ウム（1.0g）及びアセトニトリル（20ml）を含む混合物
を８時間還流加熱し、次にジクロロメタン（50ml）と水
（50ml）とに分配した。層を分離し、水層をさらにジク
ロロメタン（3x50ml）で抽出した。一緒にしたジクロロ
メタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、ガム
状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、メタノール（０％から８％まで）
を含むジクロロメタンによって溶離した。生成物を含む
画分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を泡状物と
して得た、収量0.09g。
分析％： 実測値:C,73.95;H,7.65;N,7.59; C23H28N2O2.1/2H2O計算値:C,73.96;H,7.55;N,7.501 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝8.05−7.95（brs,1H）;7.45−
7.10（m,10H）;2.80−2.70（m,2H）;2.70−2.50（m,3
H）;2.50−2.30（m,4H）;2.30−2.20（m,2H）;2.25（s,
3H）;2.10−1.85（m,2H）;1.60−1.30（m,2H）ppm. 実施例９ （R,S）−３−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−プロプー１−イル）−３−フェニルグルタルイミ
ドの製造 濃塩酸（100ml）中の（R,S）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−1,3−ジシアノ−３−フェニルヘキ
サン（19.0g−製造例３参照）の溶液を２時間還流加熱
した。水（500ml）を注意深く加え、炭酸水素ナトリウ
ムの添加によって混合物を中和した（pH8）。混合物を
ジクロロメタン（3x150ml）によって抽出し、抽出物を
一緒にし、乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、標題化合
物をガム状物として得た、収量15.0g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝8.30−8.20（brs,1H）;7.45−
7.20（m,10H）;3.45（s,2H）;2.65−2.55（m,1H）;2.50
−2.25（m,4H）;2.15（s,3H）;2.10−1.85（m,3H）;1.6
5−1.40（m,2H）ppm. 実施例10 （R,S）−３−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−メチルブト−１−イル）−３−フェニルグル
タルイミドの製造 濃塩酸（70ml）中の（R,S）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−1,3−ジシアノ−６−メチル−３−
フェニルヘプタン（14.0g−製造例10参照）の溶液を２
時間還流加熱した。混合物を水（100ml）によって希釈
し、炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性化した
（pH8）。混合物をジクロロメタン（3x150ml）によって
抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃
縮して、標題化合物を褐色油状物として得た、これは放
置中に結晶化した、収量11g。エタノールから再結晶し
たサンプルはm.p.104−106℃を有した。
分析％： 実測値:C,76.48;H,7.90;N,7.24 C24H30N2O2計算値:C,76.15;H,7.99;N,7.401 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.90−7.80（brs,1H）;7.40−
7.20（m,10H）;3.45（s,2H）;2.65−2.05（m,5H）;2.00
（s,3H）;1.65−1.50（m,2H）;1.45−1.30（m,1H）;1.0
5（s,6H）ppm. 下記製造例は上記実施例中の新規な出発物質の製造を説
明する： 製造例１ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロ
プロパン塩酸塩の製造［ジェイ．ケム．ソク．（J.Che
m.Soc.）、（1944）、269も参照のこと］ クロロホルム（100ml）中の３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−プロパン−１−オール（32.8g）の冷
（０℃）溶液に塩化チオニル（22ml）を滴加した。混合
物を室温まで温度上昇させてから、１時間還流加熱し
た。混合物を真空濃縮して、油状物を得、これに酢酸エ
チルを加えて麿砕して、標題化合物を無色粉末として得
た、収量、32g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.70−7.60（m,2H）;7.50−7.4
0（m,3H）;4.35−4.15（m,2H）;3.75−3.60（m,2H）;3.
35−3.25（m,1H）;3.15−3.00（m,1H）;2.75（d,3H）;
2.60−2.50（m,1H）;2.45−2.30（m,1H）ppm. 製造例２ （R,S）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−シアノ−１−フェニルブタンの製造 無水テトラヒドロフラン（100ml）中のフェニルアセト
ニトリル（11.7g）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中6
0％分散液4.5g）を少量ずつ加えた。添加終了時に、混
合物を20分間還流加熱し、室温に冷却させた。３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロプロパン
塩酸塩（15.0g−製造例１参照）を水酸化ナトリウムペ
レットと共に麿砕して、油状物を得、これを無水テトラ
ヒドロフラン（100ml）に溶解して、フェニルアセトニ
トリル溶液に滴加した。混合物を1.5時間還流加熱し
た。テトラヒドロフランを真空蒸発させ、残渣をジクロ
ロメタン（200ml）と水（100ml）とに分配した。固体二
酸化炭素の添加によって混合物をpH7に調節し、層を分
離し、水層をさらにジクロロメタン（2x100ml）で抽出
した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO
4）、真空濃縮して、油状物を得、これをシリカ上での
カラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノー
ル（０％から８％まで）を含むジクロロメタンによって
溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物を油状物として得た、収量15.4g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.50−7.25（m,10H）;3.85−3.
75（t,1H）;3.50（s,2H）;2.50−2.40（t,2H）;2.20
（s,3H）;2.05−1.90（m,2H）;1.75−1.65（m,2H）ppm. 製造例３ （R,S）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−1,3
−ジシアノ−３−フェニルヘキサンの製造 水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液0.2g）をプロパン
−２−オール（2ml）に加え、生ずる溶液を1,4−ジオキ
サン（100ml）中の４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−１−シアノ−１−フェニルブタン（15.0g−製
造例２参照）とアクリロニトリル（4.0ml）との溶液を
加えた。混合物を室温において20時間攪拌してから、真
空濃縮した。水（100ml）を加え、固体二酸化炭素の添
加によって混合物を中和し（pH7）、ジクロロメタン（3
x50ml）によって抽出した。一緒にしたジクロロメタン
抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、標題化合物
をガム状物として得た、収量19g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.50−7.25（m,10H）;3.45（s,
2H）;2.65−2.20（m,5H）;2.20−2.00（m,3H）;2.10
（s,3H）;1.75−1.60（m,1H）;1.40−1.25（m,1H）ppm. 製造例４ （R,S）−３−（３−メチルアミノプロプ−１−イル）
−３−フェニルグルタルイミドギ酸塩 メタノール（100ml）及びギ酸（15ml）中の（R,S）−３
−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロプ−
１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（15.0g−実
施例９参照）の冷（０℃）溶液に炭素担体つき10％パラ
ジウム（5g）を少量ずつ加えた。混合物を室温まで温度
上昇させ、16時間攪拌してから、濾過し、真空濃縮し
て、標題化合物をガム状物として得た、収量15g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝9.60−9.20（brs,1H）;8.35−
8.20（s,2H）;7.40−7.15（m,5H）;3.00−2.85（m,2
H）;2.65（s,3H）;2.65−2.45（1H）;2.40−2.20（m,3
H）;2.10−1.75（m,3H）;1.70−1.50（brs,1H）ppm. 製造例５ エチル３−メチル−３−メチルアミノブタノエートの製
造 ［ジェイ．オルグ．ケム．（J.Org.Chem.）、33、1322
（1968）も参照のこと］ エタノール（400ml）中のエチル3,3−ジメチルアクリレ
ート（100g）とメチルアミン（エタノール中33％溶液14
0ml）とを含む混合物を室温に２週間放置した。この混
合物を真空濃縮して、油状物を得、これを真空下で分別
蒸留して、標題化合物を無色の流動性の（mobile）油状
物として得た、収量95.0g、b.p.68−75°/20mmHg。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝4.1（q,2H）;2.40（s,2H）;2.3
0（s,3H）;1.60（brs,1H）;1.25（t,3H）;1.15（s,6H）
ppm. 製造例６ エチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−
メチルブタノエートの製造 エチル３−メチル−３−メチルアミノブタノエート（95
g−製造例５参照）、ベンジルブロミド（72ml）、無水
炭酸カリウム（138g）及びアセトニトリル（500ml）を
含む混合物を1.5時間還流加熱した。混合物を真空濃縮
し、残渣をジクロロメタン（500ml）と10％炭酸カリウ
ム水溶液（300ml）に分配した。層を分離し、水層をさ
らにジクロロメタン（2x100ml）で抽出した。一緒にし
たジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃縮
して、標題化合物を流動性の無色油状物として得た、収
量150g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.40−7.20（m,5H）;4.20（q,2
H）;3.60（s,2H）;2.55（s,2H）;2.15（s,3H）;1.35
（s,6H）;1.30（t,3H）ppm. 製造例７ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル
ブタン−１−オールの製造 無水テトラヒドロフラン（100ml）中のエチル３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブタノエ
ート（23.6g−製造例６参照）の溶液を無水テトラヒド
ロフラン（300ml）中の水素化アルミニウムリチウム
（7.2g）の攪拌懸濁液に20分間にわたって滴加した。添
加が終了してから、混合物を室温において３時間攪拌し
た。水（7ml）を注意深く滴加し、続いて15％水酸化ナ
トリウム水溶液（7ml）を加え、最後にさらに水（20m
l）を加えた。生じた固体沈殿物を濾別し、酢酸エチル
（3x50ml）で洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、真空
濃縮して、標題化合物を無色の流動性油状物として得
た、収量19.0g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.40−7.20（m,5H）;6.15（br
s,1H）;3.95（t,2H）;3.65（s,2H）;2.15（s,3H）;1.80
（t,2H）;1.25（s,6H）ppm. 製造例８ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−クロロ
−２−メチルブタン塩酸塩の製造 クロロホルム（20ml）中の３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール（6.9g
−製造例７）の溶液を０°のクロロホルム（20ml）中の
塩化チオニル（4.9ml）の溶液に30分かけて滴加した。
添加が終了してから、混合物を室温において18時間攪拌
した。エタノール（5ml）を加え、混合物を真空濃縮し
て、油状物を得、酢酸エチルから結晶化させて、標題化
合物を無色粉末として得た、収量2.62g、m.p.164−166
°。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.75（m,2H）;7.50−7.40（m,3
H）;4.70（dd,1H）;3.80−3.65（m,3H）;2.60−2.45
（m,5H）;1.70（d,6H）ppm. 製造例９ （R,S）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−シアノ−４−メチル−１−フェニルペンタンの製造 無水テトラヒドロフラン中のフェニルアセトニトリル
（11.7g）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
液4.4g）を少量ずつ加え、混合物を15分間還流加熱し
た。生じた黄色懸濁液を室温に冷却し、２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−クロロ−２−メチルブ
タン（20g−その塩酸塩からジクロロメタンと15％水酸
化ナトリウム水溶液とに分配することによって調製−製
造例８参照）を加え、混合物を0.5時間還流加熱した。
テトラヒドロフランを真空蒸発させ、残渣をジクロロメ
タン（200ml）と水（100ml）とに分配した。層を分離
し、水層を固体二酸化炭素の添加によって中和した（pH
7）。水溶液をジクロロメタン（2x100ml）によって抽出
し、ジクロロメタン抽出物を一緒にし、乾燥し（MgS
O4）、真空濃縮し、ワックス状固体を得、これをシリカ
上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエ
チルエーテル（10％から40％まで）を含むトルエンによ
って溶離した。生成物含有画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物を橙色油状物として得た、収量、17.1
g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.50−7.20（m,10H）;3.85−3.
75（m,2H）;3.55;（s,1H）;2.20−2.05（m,2H）;2.05
（s,3H）;1.75−1.60（m,2H）;1.10（s,6H）ppm. 製造例10 （R,S）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
1,3−ジシアノ−６−メチル−３−フェニルヘプタンの
製造 ナトリウム（0.46g）をエタノール（10ml）に溶解し、
生じた溶液を1,4−ジオキサン（30ml）中の（R,S）−４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シアノ−
４−メチル−１−フェニルペンタン（17.5g−製造例９
参照）とアクリロニトリル（3.18g）との溶液に滴加し
た。混合物を55℃に加熱し、冷却させた。新たな量のア
クリロニトリル（4ml）を加え、混合物を室温において
２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（150ml）と
水（100ml）とに分配し、固体二酸化炭素の添加によっ
て中和した（pH7）。層を分離し、水層をさらにジクロ
ロメタン（2x100ml）で抽出した。一緒にしたジクロロ
メタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃縮して、油状
物を得、この油状物をシリカ上でのカラムクロマトグラ
フィーによって部分的に精製し、メタノール（０％から
10％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。生
成物含有画分を一緒にし、真空濃縮して、油状物を得、
これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって
さらに精製し、酢酸エチル（15％）を含むトルエンによ
って溶離した。生成物含有画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物をガム状物として得た、収量14g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.45−7.15（m,10H）;3.50−3.
35（Abq,2H）;2.60−2.05（m,4H）;2.00（s,3H）;1.70
−1.60（m,2H）;1.30−1.20（m,2H）;1.10（s,3H）;1.0
0（s,3H）ppm. 製造例11 （R,S）−３−（３−メチル−３−メチルアミノブト−
１−イル）−３−フェニルグルタルイミドの製造 ギ酸（11ml）を含むメタノール（100ml）中の（R,S）−
３−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−
メチルアミノブト−１−イル）−３−フェニルグルタル
イミド（10.5g−実施例10参照）の冷（０℃）溶液に炭
素担体付き10％パラジウム（5g）を少量ずつ加えた。混
合物を室温にまで温度上昇させ、16時間攪拌し、濾過
し、真空濃縮して、標題化合物をガム状物として得た、
収量7.1g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.45−7.25（m,5H）;2.65−2.5
5（m,1H）;2.50−2.20（m,3H）;2.30（s,3H）;2.10−1.
95（m,1H）;1.95−1.85（m,1H）;1.55−1.45（m,1H）;
1.35−1.25（m,1H）;1.10（s,3H）;1.05（s,3H）ppm. 製造例12 ５−（２−ブロモエチル）インダンの製造 四塩化炭素（100ml）中の５−（２−ヒドロキシエチ
ル）インダン（14.0g）（フランス特許第A2139628号）
の溶液に、三臭化第一リン（3.5ml）を加えた。混合物
を室温において0.5時間攪拌し、２時間還流加熱した。
氷（100g）を加え、混合物をジクロロメタンと10％炭酸
ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、水層をさ
らにジクロロメタン（2x100ml）で抽出した。一緒にし
たジクロロメタン抽出物を乾燥し（MgSO4）、真空濃縮
して、油状物を得、この油状物をシリカ上でのカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンによ
って溶離した。生成物含有画分を一緒にし、真空濃縮し
て、標題化合物を無色油状物として得た、収量10.5g。1 H-N.M.R. （CDCl3）δ＝7.30−7.00（m,3H）;3.60（m,2
H）;3.20（m,2H）;3.00−2.85（m,4H）;2.20−2.05（m,
2H）ppm. 上記から、請求の範囲が下記のことを含むことが理解さ
れよう： （１）式（Ｉ）化合物類とそれらの薬剤学的に受容され
る塩； （２）式（Ｉ）化合物類とそれらの塩とのここに述べる
ような製造方法； （３）式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容される塩
と、薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含
む薬剤学的組成物； （４）ここに述べるような新規な中間体類； （５）薬物として用いるための式（Ｉ）化合物とその薬
剤学的に受容される塩； （６）例えば過敏性腸症候群、憩室症、尿失禁、食道ア
カラシア及び慢性閉塞性気道疾患のような、平滑筋の運
動性及び／又は緊張の変化に関連する疾患の治療用の薬
物の製造への式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容さ
れる塩の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＸ 7431−4Ｃ (72)発明者 クロス，ピーター・エドワード イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード （番地なし），ファイザー・セン トラル・リサーチ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、ｍは１又は２であり； R1とR2はそれぞれ独立にＨもしくはC1−C4アルキルであ
    る、又は一緒に−（CH2)p−（ｐは２〜５の整数であ
    る）を表す； R3はＨ又はC1−C4アルキルであり； Ｚは直接結合、−CH2−、−CH2O−又は−CH2S−であ
    り； R4は式： 又はHet （式中、R5とR6はそれぞれ独立にＨ、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルコキシ、−（CH2)nOH、ハロ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、−（CH2)nNR7R8、−CO（C1−C4アルキ
    ル）、−OCO（C1−C4アルキル）、−CH（OH）（C1−C4
    アルキル）、−Ｃ（OH）（Ｃ−C4アルキル）2、−SO2NH
    2、−（CH2)nCONR7R8又は−（CH2)nCOO（C1−C4アルキ
    ル）であり； R7とR8はそれぞれ独立にＨ又はC1−C4アルキルであり； ｎは０、１又は２であり； ＸとX1はそれぞれ独立にＯ又はCH2であり； ｑは1,2又は３であり； 「Het」はピリジル、ピラジニル又はチエニルである） で示される基である〕 で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩。
  2. 【請求項２】ｍが２である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1とR2とがそれぞれＨ又はCH3である請求
    項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がメチルであり、Ｚが−CH2−である請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R4が式： 〔式中、R5とR6はそれぞれ独立にＨ、ハロ、ヒドロキシ
    及びC1−C4アルキルから成る群から選択され、ＸとX1は
    請求項１で定義するとおりである〕で示される基である
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】式： 〔式中、ｍは１又は２であり； R1とR2はそれぞれ独立にＨもしくはC1−C4アルキルであ
    る、又は一緒に−（CH2)p−（ｐは２〜５の整数であ
    る）を表す； R3はＨ又はC1−C4アルキルであり； Ｚは直接結合、−CH2−、−CH2O−又は−CH2S−であ
    り； R4は式： 又はHet （式中、R5とR6はそれぞれ独立にＨ、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルコキシ、−（CH2)nOH、ハロ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、−（CH2)nNR7R8、−CO（C1−C4アルキ
    ル）、−OCO（C1−C4アルキル）、−CH（OH）（C1−C4
    アルキル）、−Ｃ（OH）（C1−C4アルキル）2、−SO2NH
    2、−（CH2)nCONR7R8又は−（CH2)nCOO（C1−C4アルキ
    ル）であり； R7とR8はそれぞれ独立にＨ又はC1−C4アルキルであり； ｎは０、１又は２であり； ＸとX1はそれぞれ独立にＯ又はCH2であり； ｑは1,2又は３であり； 「Het」はピリジル、ピラジニル又はチエニルである） で示される基である〕 で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩の製
    造方法であって、 （ａ）式： 〔式中、R1、R2、R3及びｍは上記で定義したとおりであ
    る〕で示される化合物を、式： Ｑ−CH2−Ｚ−R4 ……（III） 〔式中、ＺとR4は上記で定義したとおりであり、Ｑは脱
    離基である〕で示される化合物と反応させるプロセス、
    又は （ｂ）式： 〔式中、R1、R2、R3、R4、ｍ及びＺは上記で定義したと
    おりである〕で示される化合物を濃無機酸の存在下で環
    化するプロセスを特徴とし、前記（ａ）又は（ｂ）のプ
    ロセス後に場合により式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に受
    容される塩に転化させることを含む方法。
  7. 【請求項７】パート（ａ）においてＱがC1、Br、Ｉ又は
    メタンスルホニルオキシであり、反応を酸受容体の存在
    下で実施すること、及びパート（ｂ）において濃無機酸
    が濃塩酸であることを特徴とする請求項６記載の方法。
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