NO313237B1 - Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat - Google Patents

Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO313237B1
NO313237B1 NO19970831A NO970831A NO313237B1 NO 313237 B1 NO313237 B1 NO 313237B1 NO 19970831 A NO19970831 A NO 19970831A NO 970831 A NO970831 A NO 970831A NO 313237 B1 NO313237 B1 NO 313237B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
trimethoxybenzoyl
pyrrolidine
carbonyl
mixture
Prior art date
Application number
NO19970831A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970831L (no
NO970831D0 (no
Inventor
Timothy Paul Burkholder
Larry Don Bratton
Elizabeth Mary Kudlacz
George Daniel Maynard
John Michael Kane
Braulio Santiago
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of NO970831D0 publication Critical patent/NO970831D0/no
Publication of NO970831L publication Critical patent/NO970831L/no
Publication of NO313237B1 publication Critical patent/NO313237B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår nye, substituerte piperidinderivater av formel (1). stereoisomerer derav, og farmasøytisk akseptable salter derav som er anvendbare som histaminreseptorantagonister og tachykininreseptorantagonister. Slike antagonister er anvendbare ved behandling av allergiske sykdommer innbefattende: sesongmessig rhinitt, allergisk rhinitt og sinusitt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye, substituerte piperidinderivater (heretter referert til som en forbindelse eller forbindelser av formel (1)) og som er anvendbare som histaminreseptorantagonister og tachykininreseptorantagonister. Slike antagonister er anvendbare ved behandling av allergiske sykdommer beskrevet her, innbefattende: sesongbestemt rhinitt, allergisk rhinitt og sinusitt.
Europeisk patentsøknad 0 512 901 beskriver aromatiske derivater substituert med amino- eller amidgrupper som er anvendbare på terapeutiske områder, i særdeleshet ved patolog-iske fenomener innbefattende neurokininsystemet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved deres farmakologiske aktiviteter, slik som histaminreseptorantagonisme og tachykininreseptorantagonisme. Antagonisme av histaminresponser kan fremkalles via blokkering av histaminreseptorer. Antagonisme av tachykininresponser kan fremkalles via blokkering av. tachykininreseptorer. Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og anvendbare antagonister av histamin. Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og anvendbare antagonister av tachykininer. Et særlig mål ved foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som utviser både Hi- og NKi-reseptorantagon-isme.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny, substituert piperidinforbindelse som er kjennetegnet ved formelen:
hvori
Gi er -CH2- eller -C(0)-;
G2 er -CH2- eller -C(0)-;
G3 er -CH2- eller -C(0)-;
m er 2 eller 3 ;
n er 0 eller 1 ;
q er 1 eller 2 ;
r er 0 eller 1;
Ar x er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
Rx er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy,
CF3, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy og metylendioksy;
Ar2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
R3 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra
gruppen bestående av hydrogen og Ci-C6-alkoksy ;
Xi og X2 er som definert i én av delene A) eller B):
A) Xi er hydrogen;
X2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
p er 1 eller 2;
R5 er hydrogen;
R7 er hydrogen eller hydroksy;
Ar3 er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
R8 er 1 substituent valgt fra gruppen bestående av
halogen og -C02Ri9 hvori Ri9 er hydrogen;
R9 er hydrogen;
Rio er hydrogen;
Z er valgt fra gruppen bestående av - (CH2) w-0- (CH2) t-Y, -(CH2)fA og - (CH2)w-0-Ar4;
hvori
w er et helt tall fra 2 til 5;
t er et helt tall fra 1 til 3;
f er 2 eller 3;
w er et helt tall fra 2 til 4;
Y er hydrogen;
A er morfolino;
Ar 4 er
hvori
v er et helt tall fra 1 til 3;
B) Xi er hydroksy; og
X2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori p, R5; Z og Ar3 er som tidligere, definert; forutsatt at når d er -C(0)-, er G2 og G3 -CH2-; ytterligere forutsatt at når G2 er -C(0)-, er Gi og G3 -CH2-; enda ytterligere forutsatt at når G3 er -C(0)-, er Gi og G2 -CH2-;
eller stereoisomerer, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som det vil forstås av fagmannen, kan forbindelsene av formel (1) eksistere som stereoisomerer avhengig av arten av substituentene som er til stede. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til en av forbindelsene av formel (1) er ment å omfatte enhver spesifikk stereoisomer eller en blanding av stereoisomerer. Hvor det er angitt, følger forbindelsene betegnelsen (+)- og (-)- for stereokjemien av forbindelsene representert ved formel (1). Det skal spesielt tas i betrakt-ning at i de substituerte 3-aryl-3-[(piperidin-l-yl)-alkyl]-pyrrolidiner og substituerte 3-arylmetyl-3-[(piperidin-l-yl)-alkyl]-pyrrolidiner, og substituerte 3-aryl-3-[(piperidin-1-yl)-alkyl]-piperidiner og substituerte 3-arylmetyl-3-[(piperidin-l-yl) -alkyl]-piperidiner er 3-stillingen av pyrrolidinet eller piperidinet asymmetrisk og kan være i ( + ) - eller (-)-konfigurasjon, eller kan være en blanding derav.
De spesifikke stereoisomerer kan fremstilles ved stereospesifikk syntese under anvendelse av enantiomerisk rene eller enantiomerisk anrikede utgangsmaterialer. De spesifikke stereoisomerer kan også oppløses og gjenvinnes ved teknikker kjent innen faget, slik som kromatografi på kirale, stasjonære faser, enzymatisk oppløsning eller fraksjonert omkrystallisering av addisjonssalter dannet med reagenser anvendt for dette formål, som beskrevet i "Enantiomers, Racemates, and Resol-utions", J. Jacques, A. Collet og S.H. Wilen, Wiley (1981).
Som anvendt i foreliggende beskrivelse, betegner:
a) uttrykket "halogen" et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom; b) uttrykket "Ci-C6-alkyl" angir et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, etc; c) uttrykket "Ci-C6-alkoksy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, t-butoksy, pentoksy, heksoksy, etc.; d) betegnelsene -C(0)- eller -(0)C- refererer til en karbonylgruppe av formelen: e) betegnelsen
refererer til en binding for
hvilken stereokjemien ikke er angitt;
f) som anvendt i eksemplene og fremstillingene, har føl-gende uttrykk de angitte betydninger: "kg" angir kilogram, "g"
angir gram, "mg" angir milligram, "mol" angir mol, "mmol" angir millimol, "1" angir liter, "ml" angir milliliter, "ul" angir mikroliter, " °C" angir grader celsius, "Rf" angir reten-sjonsfaktor, "smp." angir smeltepunkt, "dek." angir dekompon-ering, "kp." angir kokepunkt, "mmHg" angir millimeter kvikk-sølv, "cm" angir centimeter, "nm" angir nanometer, "[a]D<20>" angir spesifikk rotasjon av D-linjen av natrium ved 20 °C erholdt i en 1 desimeter celle, "c" angir konsentrasjon i g/ml, "THF" angir tetrahydrofuran, "DMF" angir dimetylformamid, "M" angir molar, "mM" angir millimolar, "uM" angir mikromolar, "nM" angir nanomolar, "TLC" angir tynnsjiktskromatografi, "HPLC" angir væskekromatografi med høy ytelse, "HRMS" angir massespektrum med høy oppløsning, "uCi" angir mikrocurie;
g) betegnelsen
refererer til fenyl eller substituert fenyl, og det skal forstås at radikalet er bundet til 1-stillingen og substituenten eller substituentene representert ved R, kan være bundet i enhver av 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene;
h) betegnelsen
refererer til pyridyl eller substituert pyridyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet til enten 2-stillingen, 3-stillingen eller 4-stillingen, og det skal enn videre forstås at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene, at når radikalet er bundet ved 3-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 4-, 5-eller 6-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 4-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 3-, 5- eller 6-stillingene; i) betegnelsen
refererer til tienyl, og det skal forstås at radikalet er bundet ved 2- eller 3-stillingene;
j) betegnelsen
refererer til naftyl eller substituert naftyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten I-stillingen eller 2-stillingen, det skal enn videre forstås at når radikalet er bundet ved 1-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene; k) uttrykket "enantiomert overskudd" eller "ee" refererer til den prosent ved hvilken én enantiomer, El, er i overskudd i en blanding av de to enantiomerer, El pluss E2, slik at hvor betegnelsen "(+)-" refererer til plussenantiomeren, og "(-)-" refererer til minusenantiomeren; 1) uttrykket "Ci-C4-alkyl" refererer til en mettet, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer og innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl; m) betegnelsene -C02R og -C(0)OR refererer til en gruppe av formelen: n) betegnelsen -C(0)NRR refererer til en gruppe av formelen : o) betegnelsen
refererer til furyl, og det skal forstås at radikalet er bundet ved enten 2- eller 3-stillingen;
p) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter derav" refererer til et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel (1) eller enhver av dets mellomprodukter. Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative, organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddik-syre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensul-fonsyre og sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og 2-hydroksy-etansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydra-tisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddi-sjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som sammen-lignet med deres frie baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel (1) eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider, slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller barium-hydroksider; ammoniakk, og alifatiske, alisykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin.
Foretrukne utførelsesformer av formel (1) er angitt nedenfor: 1) forbindelser hvori m er 2, er foretrukne; 3) forbindelser hvori G2 er -C(0)-, er foretrukne; 4) forbindelser hvori Xi er hydrogen, er foretrukne; 5) forbindelser hvori X2 er et radikal av formelen er foretrukne; 7) forbindelser hvori X2 er et radikal av formelen
er foretrukne; og
8) forbindelser hvori X2 er et radikal av formelen
hvori Z er 2-etoksyetyl eller 2-fur-2-ylmetoksyetyl, er mer foretrukne.
Det skal forstås at ytterligere foretrukne utførel-sesformer av formel (1) kan velges ut fra én eller flere av de foretrukne utførelsesformer 1-8 av formel (1) eller ved refer-anse til eksempler angitt her.
Eksempler på foretrukne forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse, innbefatter de etterfølgende r
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 - (3 , 4-dimetoksyf enyl) -pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-l-benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyf enyl ) -pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-l-benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-l-benzoyl-3-[2-[4-(benzotiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,.
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4 - fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-1-yl]-etyl]-3 -(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-benzoyl-3 -[2 -[4 -(benzotiazol-2 - karbonyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 -
(hydroksydifenylmetyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 - (benzo [1 , 3 ] dioksol -5-yl ) -pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3- (benzo [1, 3] dioksol-5-yl) -pyrrolidin eller en blanding derav,
eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3- (benzo [1, 3] dioksol-5-yl) -pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3- (3 , 4 -dimetoksyf enyl) -pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-(benzhydrylidenpiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morfolin-4-yl)-etyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-etoksykarbonylpropyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-karboksypropyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-metoksykarbonylbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-karboksybenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 -
[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[IH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-karbometoksyfenylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-karboksyfenylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmetoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-allyloksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-dimetylallyloksy)-etyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3 - fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2,4-diklorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[2-[4-[1-(4 - fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-
yl]-etyl]-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3#4,5-trimetoksybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[2 -[4 -[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(2,4-difluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-l-benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl] -3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-karbometoksyfenoksy)-propyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-karboksyfenoksy)-propyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3- (4-metoksyf enyl) -pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[3-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-difluorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, eller
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-metoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav.
Forbindelsene av formel (1) kan syntetiseres ved anvendelse av følgende synteseprosedyrer for å fremstille mellomprodukter eller sluttprodukter ifølge oppfinnelsen: Reaksjonsskjerna A.l angår syntesen av forbindelser av formel (1) ved alkylering av mellomprodukter avledet fra alkoholer av struktur 2.
Reaksjonsskjerna A.2 angår syntesen av forbindelser av formel (1) ved reduktiv aminering av aldehyder avledet fra alkoholer fra struktur 2.
Reaksjonsskjerna B angår syntesen av alkoholer av struktur 2 hvori G3 er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjerna A.l og A.2.
Reaksjonsskjerna C angår en syntese av alkoholer av struktur 2 hvori m er 2, q er 1, r er 0 og G3 er -CH2- og angår syntesen av mellomprodukter av struktur 8 anvendt for å fremstille alkoholer av struktur 2 i reaksjonsskjerna B.
Reaksjonsskjerna D angår en syntese av alkoholer av struktur 2 hvori r er 1 og Gi er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjerna A.l og A.2.
Reaksjonsskjerna E angår en syntese av alkoholer av struktur 2 hvori r er 0 og Gi er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjerna A.l og A.2.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser av formel (1) er angitt i reaksjonsskjerna A.l. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjerna A.l er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjerna A.l, trinn 1, omdannes hydroksy-gruppen av en egnet alkohol av struktur 2 til en egnet, forlatende gruppe for å gi en forbindelse av struktur 2a. En egnet alkohol av struktur 2 er en hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og m, n, q, r, G1# G2, G3, Ari og Ar2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 2 være en hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og m, n, q, r, Gi, G2, G3, Ari og Ar2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet alkohol av struktur 2 kan også være en hvori stereo-kjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og m, n, q, r, Gx, G2 og G3 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og Arx og/eller Ar2 gir etter avbeskyttelse opphav til Ari og/eller Ar2 som' ønsket i sluttproduktet av formel (1) . Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 2 også være en hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og m, n, q, r, Gi, G2 og G3 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og Arx og/eller Ar2 gir etter avbeskyttelse opphav til Arx og/eller Ar2 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet, forlatende gruppe, Li# er en som kan fortrenges av et piperidin av struktur 3 for å gi opphav til en forbindelse av formel (1). En egnet, forlatende gruppe, Li, innbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat, trifluormetansulfonat og lignende. Omdannelsen av hydroksygrupper til forlatende grupper slik som klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat og trifluormetansulfonat, er velkjent innen faget.
Eksempelvis dannes forbindelser hvori Lx er brom, ved at en egnet alkohol av struktur 2 bringes i kontakt med 1,0 til 1,5 molarekvivalenter karbontetrabromid og 1,0 til 1,75 molarekvivalenter trifenylfosfin. (P.J. Kocienski et al., JOC 42, 353-355 (1977)). Reaksjonen utføres ved å kombinere alkoholen av struktur 2 med karbontetrabromid i et egnet løs-ningsmiddel, slik som diklormetan eller kloroform og deretter tilsetning av en løsning av trifenylfosfin i et egnet løs-ningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -10 °C til omgivende temperatur. Generelt krever reaksjonen fra 5 minutter til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser hvori Li er brom, dannes også ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med et svakt molart overskudd av trifenylfosfindibromid. (R.F. Borch et al., JACS 99, 1612-1619 (1977)). Reaksjonen kan utføres ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med fordannet trifenylfosfindibromid. Reaksjonen utføres i et egnet løs-ningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonen fra 5 minutter til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt dannes f.eks. forbindelser hvori Li er mesylat, ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med et molart overskudd av metansulfonylklorid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform, toluen, benzen eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -20 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonen fra 1 time til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser av struktur 2a hvori Li er jod, kan fremstilles fra forbindelser av struktur 2a hvori Lx er mesylat, klor eller brom ved en utvekslingsreaksjon som Finkel-stein-reaksjonen.
Eksempelvis bringes en forbindelse av struktur 2a hvori Li er mesylat, klor eller brom, i kontakt med fra 1,0 til 10,0 molarekvivalenter av et jodsalt, slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik'som aceton, butanon, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, toluen og acetonitril. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer fra omgivende temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonen fra 1 til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna A.l, trinn 2, omsettes forbindelsen av struktur 2a med en egnet piperidinforbindelse av struktur 3 eller et salt derav for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1).
Et egnet piperidin av struktur 3 eller et salt derav er et hvori Xx og X2 er som beskrevet i sluttproduktet av formel (1), eller Xx og X2 etter avbeskyttelse gir opphav til Xi og X2 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Egnede piperidiner av struktur 3 er velkjente innen faget og er beskrevet i internasjonal patentsøknad (PCT) nr. WO 92/06086, US patentskrift nr. 4 908 372, 13. mars 1990, US patentskrift nr. 4 254 129, 3. mars 1981, US patentskrift nr. 4 254 130, 3. mars 1981, US patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981, US patentskrift nr. 4 550 116, 29. oktober 1985 og europeisk patentsøknad nr. 0 533 344, publisert 24. mars 1993. Egnede piperidiner av struktur 3 hvori Xi og Zi tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Xi og Zi, kan fremstilles ved dehydratisering av den tilsvarende forbindelse hvori Xx er hydroksy, ved prosedyrer generelt kjent innen faget, slik som tilbakeløpskokning i sterkt sur løsning. Egnede piperidiner av struktur 3 kan også fremstilles ved tilsetning av lett tilgjengelige, organometalliske reagenser til passende beskyttede 4-piperidinoner eller passende beskyttede isonipekotinsyrederivater ved metoder kjent innen faget, slik som beskrevet av G.D. Maynard et al., Bioorg. and Med. Chem. Lets., 3, 753-756 (1993). Egnede piperidiner av struktur 3 kan også fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer eller ved metoder analogt kjent innen faget, slik som beskrevet av C.G. Wahlgren og A.W. Addison, J. Heterocyclic Chem., 26, 541 (1989), R. Iemura og H. Ohtka, Chem. Pharm. Bull., 37, 967-972 (1989), og K. Ito og G. Tsukamoto, J. Heterocyclic Chem., 24, 31 (1987), ved utførelse av egnede avbeskyttelser, beskyttelser og alkyleringer, som velkjent innen faget, i den rekkefølge og det antall som er nødvendig for dannelse av et egnet piperidin av struktur 3.
Eksempelvis bringes forbindelsen av struktur 2a i kontakt med en egnet piperidinforbindelse av struktur 3 eller et salt derav for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, aceton, aceton/vannblandinger, etylacetat, etylacetat/vannblandinger, pyridin, acetonitril, toluen, toluen/vannblandinger, klorbenzen eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1,0 til 6,0 molarekvivalenter av en egnet base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin. Når et salt av et egnet piperidin av struktur 3 anvendes, kan et ytterligere molart overskudd av en egnet base være nødvendig. Reaksjonen kan let-tes ved tilsetning av en katalytisk mengde, 0,1 til 0,5 molarekvivalenter, av et jodidsalt, slik som natriumjodid, kaliumjodid eller tetrabutylammoniumjodid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna A.l, valgfritt trinn 3, modifiseres en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Z er hydrogen, for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Z ikke er hydrogen. Også omfattet av reaksjonsskjerna A.l, valgfritt trinn 3, avbeskyttes en beskyttet forbindelse av formel (1) for å gi en forbindelse av formel (1).
En modifiseringsreaksjon omfatter dannelsen av amider og alkylering av benzoimidazolnitrogenet. Dannelsen av amider fra estere og syrer er velkjent innen faget. Alkylering av et benzomidazolnitrogen under anvendelse av et egnet alkyleringsmiddel er velkjent innen faget. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, aceton eller acetonitril. Et egnet alkyleringsmiddel er et som overfører gruppen Z som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller en beskyttet gruppe Z som etter avbeskyttelse gir opphav til Z som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1,0 til 6,0 molarekvivalenter av en egnet base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trietylamin, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diaza-bisyklo[4.3.0]non-5-en, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, litium-bis(trimetylsilyl)amid eller diisopropylétylamin. Reaksjonen utføres generelt via temperaturer på fra omgivende temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering. Alternativt kan forbindelsene av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Z er hydrogen og med en benzoimidazol-2-karbonyl, alkyleres med Mitsunobu-reaksjonen under anvendelse av en egnet alkohol. En egnet alkohol er en som omdanner gruppen Z som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller en beskyttet gruppe Z som etter avbeskyttelse gir opphav til Z som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper eller hydrolyse av en ester under anvendelse av egnede, beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel (1) ved reduktiv aminering er angitt i reaksjonsskjerna A.2. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjerna A.2 er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt. For fremstilling av forbindelser av formel (1) hvori Ari er pyridyl, er den reduktive aminering som angitt i reaksjons-skj erna A.2, foretrukket.
I reaksjonsskjerna A.2, trinn 1, oksideres en egnet alkohol av struktur 2 til et aldehyd av struktur 2b. En egnet alkohol av struktur 2 er som beskrevet i reaksjonsskjerna A.l.
Eksempelvis tilsettes dråpevis ca. 2 molarekvivalenter dimetylsulfoksid til en løsning av oksalylklorid, pyridinsvoveltrioksidkompleks eller trifluoreddiksyreanhydrid i diklormetan ved ca. -60 °C. Etter at tilsetningen er full-ført, omrøres reaksjonsblandingen i ca. 2 minutter. En molarekvivalent av alkoholen av struktur 2 enten bar eller som en løsning i diklormetan, tilsettes. Etter at tilsetningen er fullført, omrøres reaksjonsblandingen i 5 til 45 minutter, hvorpå 3 til 5 molarekvivalenter trietylamin tilsettes. Reaksjonsblandingen tillates å omrøres under oppvarming til omgivende temperatur i løpet av 3 0 minutter til 2 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjerna A.2, trinn 2, bringes forbindelsen av struktur 2b i kontakt med et egnet piperidin av struktur 3 eller et salt derav i en reduktiv aminering for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Et egnet piperidin av struktur 3 eller et salt derav er som definert i reaksjonsskjerna A.l.
Eksempelvis bringes forbindelsen av struktur 2b i kontakt med en egnet piperidinforbindelse av struktur 3 eller et salt derav. Reaksjonen utføres under anvendelse av et molart overskudd av et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, hvor natriumcyanborhydrid foretrekkes. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmid-del, slik som etanol, metanol, diklormetan eller dimetylformamid. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjerna A.2, valgfritt trinn 3, modifiseres en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Z er hydrogen, for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Z ikke er hydrogen, og/eller en beskyttet forbindelse av formel (1) avbeskyttes for å gi en forbindelse av formel (1) som beskrevet i reaksjonsskjerna A.l, valgfritt trinn 3.
Reaksjonsskjerna B er et generelt skjema for fremstilling av alkoholer av struktur 2 hvori G3 er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjerna A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjerna B er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjerna B, trinn 1, alkyleres et egnet nitril av struktur 5 med en egnet, beskyttet alkohol av struktur 4 for å gi et co-beskyttet hydroksyalkylnitril av struktur 6 .
Et egnet nitril av struktur 5 er et hvori r og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller Arx etter avbeskyttelse gir opphav til en Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet, beskyttet alkohol av struktur 4 er en hvori m er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og den forlatende gruppe, L2, er en som kan fortrenges av et anion avledet fra et egnet nitril av struktur 5. Egnede, forlatende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod og mesylat hvor klor og brom er foretrukket. Valg og anvendelse av en egnet hydroksybeskyttende gruppe Pglf slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget. Anvendelse av tetra-hydropyran-2-yl og t-butyldimetylsilyl er generelt foretrukket .
Eksempelvis bringes det egnede nitril av struktur 5 i kontakt med 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av den egnede, beskyttede alkohol av struktur 4. Reaksjonen utføres i nærvær av en ekvimolar mengde av en egnet base, slik som natriumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid og litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid og natrium-bis(trimetylsilyl) amid er foretrukket. Reaksjonen utføres i et løsnings-middel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksj onsskj erna B, trinn 2, alkyleres det co-beskyttede hydroksyalkylnitril av struktur 6 med etylbromacetat eller etylbrompropionat for å gi en nitrilesterforbindelse av struktur 7.
Eksempelvis bringes det u-beskyttede hydroksyalkylnitril av struktur 6 i kontakt med ca. 1 molarekvivalent etylbromacetat eller etylbrompropionat. Reaksjonen utføres i nærvær av tilnærmet 1 molarekvivalent av en egnet base, slik som natrium-bis(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna B, trinn 3, reduseres nitrilesterforbindelsen av struktur 7 og sykliseres for å gi en okso-3-(u-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 8. Sykliseringen kan skje spontant etter reduksjonen eller kan utføres i et separat trinn etter isolering av det intermediære amin.
Eksempelvis bringes nitrilesterforbindelsen av struktur 7 i kontakt med et overskudd av et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, i nærvær av kobolt(II)kloridheksa-hydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel eller platinaoksid. For forbindelser av struktur 7 hvori Ari er tienyl, er natriumborhydrid i nærvær av kobolt(II)kloridheksahydrat foretrukket.
Når natriumborhydrid i nærvær av koboltklorid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Generelt skjer sykliseringen spontant under disse betingelser. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon med vandig syre, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når Raney-nikkel anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel inneholdende ammoniakk, slik som etanol/- vandig ammoniumhydroksid eller metanol/vandig ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 7 0 °C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk på fra 1,05 til 8,4 kg/cm<2> i en apparatur utformet for utførelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogeneringsapparatur. Generelt skjer sykliseringen spontant under disse betingelser. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Produktet kan renses ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når platinaoksid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol, kloroform, etanol/kloroformblandinger eller metanol/kloroformblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer fra omgivende temperatur til 50 °C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk på fra 1,05 til 8,4 kg/cm<2> i en apparatur utformet for utførelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydro-generingsapparatur. Generelt erholdes et aminmellomprodukt under disse betingelser og isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Aminmellomproduk-tet sykliseres ved oppvarming i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol, toluen eller klorbenzen. Reaksjonen ut-føres generelt ved temperaturer på fra 50 °C til tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonen 8 til 48 timer. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna B, valgfritt trinn 4, alkyleres okso-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 8 med et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2) n-Ar2, til en 1-arylalkyl-oksoforbindelse av struktur 9. Et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2) n-Ar2, er et hvori X er metansulfonyl, klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) , og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller gir etter avbeskyttelse opphav til Ar2 som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes okso-3 - (co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelsen av struktur 8 i kontakt med fra 1 til 5 molarekvivalenter av et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2)n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, kalium-t-butoksid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid og kalium-bis(trimetylsilyl ) amid er foretrukne. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning,
triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna B, trinn 6, avbeskyttes 1-aryl-alkyl-okso-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 9 for å gi en alkohol av struktur 2 hvori Gi er -C(O)-. En avbeskyttelsesreaksjon slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjente innen faget.
I reaksjonsskjerna B, valgfritt trinn 5, reduseres okso-3 - (co-beskyttet hydroksyalkyl) - forbindelsen av struktur 8 for å gi en 3 - (co-beskyttet hydroksyalkyl)-f orbindelse av struktur 11.
Eksempelvis bringes okso-3 - (co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelsen av struktur 8 i kontakt med et overskudd av et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som tilsetning av boran eller aluminiumkomplekser, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna B, valgfritt trinn 7, aroyleres 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelsen av struktur 11 med en egnet aroylsyre, aroylester, aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, A-C(0)-(CH2) n-Ar2, for å gi en 1-aroyl-3- (co-beskyttet hydroksyalkyl) - forbindelse av struktur 12. En egnet aroylsyre, aroylester, aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, A-C(0)-(CH2) n-Ar2, er en hvori A er hydrogen; en aktivert ester slik som 0-hydroksysuc-cinimid, O-hydroksybenzotriazol; en aktivert, forlatende gruppe, slik som klor, brom; eller en acylgruppe som danner et anhydrid; eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller gir etter avbeskyttelse opphav til Ar2 som ønsket i formel (1) .
Eksempelvis bringes 3- (co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 11 i kontakt med 1 til 1,5 molarekvivalenter av en egnet aroylsyre, aroylester, aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, A-C (0) - (CH2) n-Ar2 . Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20 til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 6 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjerna B, valgfritt trinn 8, alkyleres 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelsen av struktur 11 med et egnet alkylhalogenid, X3-CH2-(CH2) n-Ar2, for å gi en 1-aryl-alkyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 13. Et egnet alkylhalogenid, X3-CH2-(CH2) n-Ar2, er et hvori X3 er klor eller brom, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) , og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller gir etter avbeskyttelse opphav til Ar2 som ønsket i formel (1) .
Eksempelvis bringes 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 11 i kontakt med fra 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X3-CH2-(CH2)n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril, tetrahydrofuran/vann, toluen, toluen/vann eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna B, trinn 9, avbeskyttes 1-aryl-alkyl-3- (co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 13 for å gi en alkohol av struktur 2 hvori G1; G2 og G3 er -CH2-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede, beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjerna B, trinn 10, avbeskyttes l-aroyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelsen av struktur 12 for å gi en alkohol av struktur 2 hvori Gi er -CH2-, G2 er -C(O)- og G3 er -CH2-.
Reaksjonsskjerna C er et generelt skjema for fremstilling av mellomprodukter av struktur 8 hvori m er 2, r er 0 og q er 1, anvendt i reaksjonsskjerna B for å fremstille alkoholer av struktur 2; og for fremstilling av alkoholer av struktur 2 hvori q er 1, r er 0, m er 2 og G3 er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjerna A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjerna C er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjerna C, trinn a, bis-alkyleres et egnet aryl-acetonitril av struktur 5a med etylbromacetat for å gi en nitril-bis-esterforbindelse av struktur 14. Et egnet aryl-acetonitril av struktur 5a er et hvori Ari er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller gir etter avbeskyttelse opphav til en Ari som ønsket i sluttproduktet av formel (1) .
Eksempelvis bringes et egnet aryl-acetonitril av struktur 5a i kontakt med 2,0 til 3,0 molarekvivalenter etylbromacetat. Reaksjonen utføres i nærvær av tilnærmet 2,0 til 3,0 molarekvivalenter av en egnet base, slik som natrium-bis-(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, destillasjon, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna C, trinn 2, reduseres og sykliseres nitril-bis-esterforbindelsen av struktur 14 for å gi et 5-ok-so-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 15.
Eksempelvis bringes nitril-bis-esterforbindelsen av struktur 14 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, i nærvær av kobolt(II)kloridheksahydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel eller platinaoksid som angitt i reaksjonsskjerna B, trinn 3. For forbindelser av struktur 14 hvori Ari er tienyl, er natriumborhydrid i nærvær av kobolt(II)kloridheksa-hydrat foretrukket.
I reaksjonsskjema C, valgfritt trinn 3, hydrolyseres 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 15 for å gi et 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 16.
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyreesterpyrroli-dinet av struktur 15 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vann-blandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 4, reduseres 5-okso-3-ed-diksyrepyrrolidinet av struktur 16 for å gi et 5-okso-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin av struktur 17.
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidinet av struktur 16 i kontakt med et egnet boranreagens, slik som borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løs-ningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0 °C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet. Når reaksjonen er fullført, stanses den ved forsiktig tilsetning av en egnet, vandig syreløsning, slik som 1 M saltsyreløsning. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt kan 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidinet av struktur 16 reduseres ved dannelse av et blandet anhydridmellomprodukt og ved å bringe det blandede anhydridmellomprodukt i kontakt med et egnet, mildt reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid.
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidinet av struktur 16 i kontakt med 1,2 til 1,7 ekvivalenter av en egnet base, slik som N-metylmorfolin, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter. Reaksjonsblandingen avkjøles til en temperatur på mellom -50 °C og 0 °C hvor -25 °C til -20 °C er foretrukket, før tilsetning av 1,2 til 1,7 ekvivalenter isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen tillates å omrøres i fra 30 minutter til 3 timer for å muliggjøre dannelse av det blandede anhydrid. Etter at dannelsen av det blandede anhydrid er fullført, tilsettes natriumborhydrid. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjema C, trinn 5, beskyttes 5-okso-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidinet av struktur 17 for å gi et 5-okso-3- (co-beskyttet hydroksyetyl)-pyrrolidin av struktur 8 hvori m er 2, r er 0 og q er 1, anvendt i reaksjonsskjema B for fremstilling av forbindelser av struktur 2. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema C, valgfritt trinn 6, reduseres 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidinet av struktur 15 for å gi et 3- (co-hydroksyetyl)-pyrrolidin av struktur 18 som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5.
I reaksj onsskj ema C, trinn 7, aroyleres 3-(co-hydroksyetyl)-pyrrolidinet av struktur 18 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, Ax-C(O)-(CH2)n-Ar2, for å gi en alkohol av struktur 2. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, Ax-C(O)-(CH2)n-Ar2, er et hvori Ax er en aktivert, forlatende gruppe, slik som klor, brom eller en acylgruppe som danner et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes 3- (co-hydroksyetyl)-pyrrolidinet av struktur 18 i kontakt med 1 til 1,1 molarekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, Ax-C (0) - (CH2) n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løs-ningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, diklormetan, aceton, etylacetat eller dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som N-metylmorfolin, natriumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til omgivende temperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt bringes f . eks . 3 - (co-hydroksyetyl)-pyrrolidinet av struktur 18 i kontakt med 1 til 1,1 molarekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryl-blandet anhydrid, Ai-C (0) - (CH2) n-Ar2, under Schotten-Baumann-betingelser. Reaksjonen utføres i en egnet løsningsmiddel-blanding, slik som aceton/vann, tetrahydrofuran/vann eller etylacetat/vann. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, natriumbikarbonat eller natriumkarbonat. Reaksjonen utføres generelt ved temperatur på fra -20 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene fra 15 minutter til 24 timer. Produktet kan isoleres og renses ved tek^~ nikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, valgfritt trinn 8, alkyleres 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidinet av struktur 15 med et egnet alkylhalogenid, X4-CH2- (CH2) n-Ar2, for å gi et l-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 19. Et egnet alkylhalogenid, X4-CH2-(CH2) n-Ar2, er et hvori X4 er klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Ar2 er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyreesterpyrroli-dinet av struktur 15 i kontakt med fra 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X4-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 5 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 9, hydrolyseres 1-aryl-alkyl-5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidinet av struktur 19 for å gi et l-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 20.
Eksempelvis bringes l-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyre-esterpyrrolidin av struktur 19 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller
litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metan-ol/vannblandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen ut--føres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 10, reduseres 1-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyrepyrrolidinet av struktur 20 som angitt i reaksjonsskjema C, trinn 4, ovenfor, for å gi en alkohol av struktur 2 hvori r er 0, q er 1, m er 2, Gi er -C(0)-, og G2 og G3 er -CH2- .
Reaksjonsskjema D gir en synteseprosedyre for fremstilling av alkoholer av struktur 2 hvori Gi er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A. 2. Reagensene og utgangsmaterialene anvendt i reaksjonsskjema D, er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema D er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt .
I reaksjonsskjema D, trinn 1, alkyleres en egnet forbindelse av struktur 21 med et egnet alkyleringsmiddel for å gi en l-arylalkyl-2-oksoforbindelse av struktur 22. En egnet forbindelse av struktur 21 er en hvori q er som ønsket i formel (1). Et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2- (CH2) n-Ar2, er som definert i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 4.
Eksempelvis bringes en egnet forbindelse av struktur 21 i kontakt med fra 1 til 5 molarekvivalenter av et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, kalium-t-butoksid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid hvor kalium-bis(trimetylsilyl)amid er foretrukket. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til -78 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 2, arylmetyleres 1-aryl-alkyl-2-oksoforbindelsen av struktur 22 med et egnet arylmetyleringsmiddel for å gi en 1-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-forbindelse av struktur 23. Et egnet arylmetyleringsmiddel, X5-CH2-Ar!, er et hvori X5 er metansulfonyl, klor, brom eller jod, og Ari er som ønsket i formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arx som ønsket i formel (1). Eksempler på egnede arylmetyleringsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, benzylbromid, benzylklorid, 3,4,5-trimetoksybenzylmetansulfonat, 4-fluorbenzylbromid, 4-fluorbenzylklorid, 3,4-difluorbenzylbromid, 3,4-difluorbenzylklorid, 4-metoksybenzylklorid, 3,4-dimetoksybenzylbromid, 3,4-dimetoksybenzylklorid, 3,4-diklorbenzylbromid, 3,4-diklorbenzylklorid, 3-klorbenzyl-bromid, 4-klorbenzylklorid, 2,4-difluorbenzylbromid, 2,4-di-fluorbenzylklorid og lignende.
Eksempelvis bringes l-arylalkyl-2-oksoforbindelsen av struktur 22 i kontakt med fra 1 til 5 molarekvivalenter av et egnet arylmetyleringsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til -78 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 3, alkyleres 1-arylalkyl-2-okso-3-arylmetylforbindelsen av struktur 23 med en egnet, beskyttet alkohol, Pg20-(CH2) m-L3, for å gi en l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)- f orbindelse av struktur 24.
En egnet, beskyttet alkohol, Pg20-(CH2) m-L3, er en hvori m er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og den forlatende gruppe, L3, er en som kan fortrenges av et anion avledet fra en egnet l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetylforbindelse av struktur 23. Egnede, forlatende grupper, L3, innbefatter, men er ikke begrenset til, metansulfonyl, klor, brom og jod. Egnede, hydroksybeskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjente innen faget. I reaksjonsskjema D er anvendelse av t-butyldimetylsilyl generelt foretrukket.
Eksempelvis bringes l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-forbindelsen av struktur 23 i kontakt med 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av en egnet, beskyttet alkohol, Pg20-(CH2) m-L3. Reaksjonen utføres i nærvær av en ekvimolar mengde av en egnet base, slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen ut-føres i et løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 4, avbeskyttes 1-aryl-alkyl-2-okso-3-arylmetyl-3- (co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelsen av struktur 24 for å gi en alkohol av struktur 2 hvori r er 1 og G3 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede, beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema D, valgfritt trinn 5, reduseres 1-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-3- (co-beskyttet hydroksyalkyl) - forbindelsen av struktur 24 for å gi en l-arylalkyl-3-aryl-metyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 25 .
Denne reaksjon utføres som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5, og kan resultere i fjerning av den beskyttende gruppe Pg2. Når beskyttelsesgruppen Pg2 fjernes, kan den samme eller en annen beskyttende gruppe Pg2 innføres, eller alternativt kan trinnene som følger, utføres på den ubeskyttede hydroksyforbindelse.
I reaksjonsskjema D, trinn 6, debenzyleres en egnet 1-arylalkyl-3-arylmetyl-3- (co-beskyttet hydroksyalkyl) -forbindelse av struktur 25 for å gi en 3-arylmetyl-3- (co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 26. En egnet 1-aryl-alkyl -3 -arylmetyl -3- (co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 2 5 er en hvori n er 0 og Ar2 er f enyl eller 4-metoksyfenyl; og m, q og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller Ar x gir etter avbeskyttelse opphav til en Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis hydrogeneres en egnet l-arylalkyl-3-aryl-metyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 25. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol eller vann. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet katalysator, slik som 20% palladiumhydroksid-på-karbon. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 50 °C til
0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som filtrering, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 7, aroyleres 3-arylmetyl-3 - (co-beskyttet hydroksyalkyl)-f orbindelsen av struktur 26 som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 7, for å gi en 1-aroyl-3-arylmetyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelse av struktur 27.
I reaksjonsskjema D, trinn 8, avbeskyttes l-aroyl-3-arylmetyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 2 7 om nødvendig for å gi en alkohol av struktur 2 hvori r~ er 1, G3 er -CH2-, og G2 er -C (O) - . En avbeskyttelsesreaksjon slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anven-deise av egnede, beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
Reaksjonsskjema E angir fremstilling av alkoholer av struktur 2 hvori r er 0 og G2 er -CH2-, anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema E er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema E, trinn 1, alkyleres et egnet metylarylacetat av struktur 2 8 med et egnet co-cyanoalkyleringsmiddel av struktur 2 9 for å gi en cyanoester av struktur 30 .
Et egnet metylarylacetat av struktur 2 8 er et hvori Ari er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arx som ønsket i formel (1) . Et egnet co-cyanoalkyleringsmiddel av struktur 2 9 er et hvori q er som ønsket i formel (1) og L4 er klor eller brom. Eksempler på egnede co-cyanoalkyleringsmidler av struktur 2 9 innbefatter a-kloraceto-nitril, a-bromacetonitril, {3-klorpropionitril og p-brompropio-nitril.
Eksempelvis bringes et egnet metylarylacetat av struktur 28 i kontakt med fra 0,8 til 1,2 molarekvivalenter av et egnet co-cyanoalkyleringsmiddel av struktur 29. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, litium-bis(trimetylsilyl)amid eller kalium-bis(trimetylsilyl) amid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til -78 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema E, trinn 2, reduseres og sykliseres cyanoesteren av struktur 30 for å gi en 2-okso-3-arylforbin-delse av struktur 31 som angitt i reaksjonsskjema B, trinn 3.
I reaksjonsskjema E, trinn 3, alkyleres 2-okso-3-arylforbindelsen av struktur 31 med et egnet alkyleringsmiddel som angitt i reaksjonsskjema D, trinn 1, for å gi en 1-aryl-alkyl-2-okso-3-arylforbindelse av struktur 32.
I reaksjonsskjema E, trinn 4, alkyleres 1-arylalkyl-2-okso-3-arylforbindelsen av struktur 32 med en egnet, beskyttet alkohol, Pg20-(CH2) m-L3, som angitt i reaks j onsskj ema D, trinn 3, for å gi en 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-1-aryl-alkyl-2-okso-3-arylforbindelse av struktur 33.
I reaksj onsskj ema E, trinn 5, avbeskyttes 3-(co-bes-~ kyttet hydroksyalkyl)-l-arylalkyl-2-okso-3-arylforbindelsen av struktur 33 for å gi en alkohol av struktur 2 hvori r er 0 og G3 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede, beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema E, valgfritt trinn 6, reduseres 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl) -l-arylalkyl-2-okso-3-arylforbin-delsen av struktur 33 for å gi en 3- (co-beskyttet hydroksyalkyl)-l-arylalkyl-3-arylforbindelse av struktur 34.
Denne reaksjon utføres som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5, og kan føre til fjerning av den beskyttende gruppe Pg2. Når den beskyttende gruppe Pg2 fjernes, kan den samme eller en annen beskyttende gruppe Pg2 innføres, eller alternativt kan trinnene som følger utføres på den ubeskyttede hydroksyforbindelse.
I reaksjonsskjema E, trinn 7, debenzyleres en egnet 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-1-arylalkyl-3-arylforbindelse av struktur 34 som angitt i reaksjonsskjema D, trinn 6, for å gi en 3- (co-beskyttet hydroksyalkyl)-3-arylforbindelse av struktur 35. En egnet 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl) -1-arylalkyl-3-aryl-forbindelse av struktur 34 er en hvori n er 0 og Ar2 er fenyl eller 4-metoksyfenyl; og m, q og Ari er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller Arx gir etter avbeskyttelse opphav til en Ari som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
I reaksj onsskj ema E, trinn 8, aroyleres en 3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-3-arylforbindelse av struktur 35 som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 7, for å gi en 1-aroyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-3-arylforbindelse av struktur 36.
I reaksjonsskjema E, trinn 9, avbeskyttes l-aroyl-3-(co-beskyttet hydroksyalkyl)-3-arylforbindelsen av struktur 36 om nødvendig for å gi en alkohol av struktur 2 hvori r er 0, G3 er -CH2-, og G2 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede, beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
De etterfølgende eksempler og fremstillinger beskriver typiske synteser av forbindelsene av formel (1).
Eksempel 1
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl) - pyrrolidin
1. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pentandisyre-dietylester
Kombiner 3,4-dimetoksyfenylacetonitril (20 g,
113 mmol) og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (226 ml, 1 M i THF, 226 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen når tilsetningen er fullført til 10 °C og tillat blandingen å omrøres i 15 minutter. Avkjøl i et tørr-is/acetonbad, tilsett dråpevis etylbromacetat (37,7 g,
22 6 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen av etylbromacetat er fullført. Fordel reaksjonsblandingen etter 18 timer mellom dietyleter og vann. Ekstraher det organiske lag med vann og mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Separer det organiske lag, tørk over MgS04T filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 33% etylacetat/heksan, fjern det gjenværende løsningsmiddel i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,37 (silikagel, 33% etylacetat/heksan).
Elementæranalyse beregnet for Ci8H23NOe:
C 61,88 H 6,64 N 4,01
Funnet: C 61,79 H 6,62 N 3,91.
1. 2 Syntese av 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]-eddiksyreetylester
Kombiner 3-cyano-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pentandisyre-dietylester (1,3 g, 3,24 mmol) og kobolt(II)kloridheksahydrat (1,54 g, 6,4 8 mmol) i 50 ml metanol. Oppretthold temperaturen ved eller under 20 °C med et isbad og tilsett porsjonsvis natriumborhydrid (2,17 g, 57 mmol). Tillat reaksjonsblandingen å stå ved omgivende temperatur i 18 timer etter at tilsetningen er fullført. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og 1 M saltsyreløsning. Ekstraher det vandige lag flere ganger med diklormetan, kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 20/1 etylacetat/metanol for å fjerne gjenværende løsningsmiddel i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,74 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 116-118 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci6H21N05:
C 62,53 H 6,89 N 4,56
Funnet: C 62,52 H 6,85 N 4,50.
1. 3 Syntese av 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner litiumaluminiumhydrid (0,99 g, 26,0 mmol) og 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett langsomt [3-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyreetyleter
(2,0 g, 6,5 mmol) som en løsning i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl i et isbad etter 18 timer. Tilsett dråpevis 1 ml vann i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overskrider 20 °C. Avkjøl til 10 °C, tilsett 1,0 ml
15% natriumhydroksidløsning. Tilsett 3 ml vann. Filtrer reaksj onsblandingen etter 15 minutter og konsentrer filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,68 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol). Fremstill en analytisk prøve som følger: Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,51 g, 2,02 mmol) og oksalsyre (0,18 g,
2,00 mmol) i 70 ml tetrahydrofuran. Filtrer og tørk etter 18 timer. Triturer med 100 ml dietyleter, filtrer og tørk i vakuum ved 81 °C under dannelse av tittelforbindelsen som dets oksalatsalt: smp. 140-142 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci4H2iN03-C2H204:
C 56,30 H 6,79 N 4,10
Funnet: C 56,15 H 6,76 N 4,13.
1. 4. 1 Syntese av 1-( 3 , 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (2,27 g, 9,03 mmol) og N-metylmorfolin (2,48 ml, 22,6 mmol) i 100 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (2,2 g, 9,5 mmol) som en løsning i 30 ml diklormetan. Oppvarm til omgivende temperatur. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 18 timer med en mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 95% diklormetan/- metanol under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 100 ml diklormetan og ekstraher tre ganger med 1 M salt-syreløsning og mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2 0/1 etylacetat/metanol under dannelse av en olje: Rf=0,14 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol). Tørk i vakuum ved 110 °C under dannelse av tittelforbindelsen som et glassaktig materiale: 60-62 °C.
Elementæranalyse beregnet for C24H31N07: C 64,70 H 7,01 N 3,14
Funnet: C 64,40 H 7,21 N 2,85.
I. 4. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (5,34 g, 21,23 mmol) og natriumkarbonat (1,24 g, II, 68 mmol) i 120 ml etylacetat/vann (4/1). Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (5,14 g, 22,3 mmol) som en løs-ning i 60 ml etylacetat i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 0 °C. Oppretthold reaksjonstemperaturen ved ca. 0 °C. Separer det organiske lag etter 18 timer. Ekstraher det organiske lag to ganger med 1 M vandig saltsyreløsning, mettet løsning av natriumbikarbonat, vann og en mettet løsning av natriumklorid. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner de vandige lag og nøytraliser med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Ekstraher de nøytralis-erte, vandige lag med diklormetan. Tørk det organiske lag over Na2S04f filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et annet residuum. Kombiner residuene og kromatografer på silikagel og eluer med 10/1 diklormetan/metanol under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 100 ml diklormetan og ekstraher tre ganger med 1 M saltsyreløsning og mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,23 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol).
1. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyf enyl) -3- (2 -hydroksyetyl) -pyrrolidin (0,43 g, 0,97 mmol), trietylamin (3,3 ml, 2,4 mmol) og 3 0 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,082 ml, 1,06 mmol) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overskrider 2 °C. Oppvarm til omgivende temperatur. Stans reaksjonen etter 18 timer ved tilsetning av is. Separer det organiske lag og ekstraher tre ganger med 1 M saltsyreløsning og to ganger med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,48 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol) .
1. 6. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyf enyl ) -3 - (2 -metansulf onyletyl ) -pyrrolidin (0,69 g,
1,32 mmol) og 4-[1-(4-fluorfenyl)-lH-benzoimidazol-2-kar-bonyl]-piperidin (0,49 g, 1,42 mmol) og natriumbikarbonat (0,223 g, 2,64 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran/vann (15/4). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl og fordamp i vakuum etter 72 timer under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol for å gi en olje. Kombiner oljen med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,27 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 80-83 °C.
Elementæranalyse beregnet for C44H49FN407:
C 69,09 H 6,46 N 7,32
Funnet: C 68,82 H 6,44 N 7,42.
1. 6. 2 Syntese av 1-( 3 , 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(3,4-dimet-oksyfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,5 g,
0,96 mmol) og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbon-yl] -piperidin (0,49 g, 1,44 mmol) og diisopropyletylamin
(0,33 ml, 1,92 mmol) i 5 ml acetonitril. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Avkjøl og fortynn med etylacetat etter 18 timer."" Ekstraher to ganger med 5% natriumbikarbonatløsning, to ganger med vann og med mettet natriumkloridløsning. Tørk det organ-
iske lag over Na2S04; filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av en olje. Kombiner oljen med diklormetan og ekstraher med 5% natrium-bikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum ved 65 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,27 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
1. 7 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4- [ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin- maleinsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin (0,32 g, 0,418 mmol) og maleinsyre (0,048 g, 0,414 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 15 minutter. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 100 ml dietyleter under dannelse av et fast materiale. Filtrer og tørk i vakuum ved 110 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 119-122 °C.
Elementæranalyse beregnet for C44H49FN407-C4H404:
C 65,44 H 6,06 N 6,36
Funnet: C 65,08 H 6,20 N 6,30.
Eksempel 2
l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- kar-bonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
2. 1 Syntese av l- benzoyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,79 g, 3,14 mmol) og 20 ml diklormetan. Tilsett trietylamin (10,8 ml, 7,9 mmol). Avkjøl i et salt-isbad. Tilsett trimetylsilylklorid (0,40 ml 3,14 mmol) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 0 °C. Tilsett 10 ml diklormetan etter 1 time. Tilsett benzoylklorid (0,38 ml, 3,3 mmol) i en slik grad at temperaturen på reaksj onsblandingen ikke overstiger ca. 0 °C. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 2 timer med 1 M saltsyreløsning og en mettet, vandig løsning av natriumkarbonat. Separer det organiske lag,-tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 66% etylacetat/heksan under dannelse av et hurtigeluerende residuum; Rf=0,79 (silikagel, 20:1 etylacetat/metanol) og etylacetat/metanol (20:1) under dannelse av et langsomteluerende residuum; Rf=0,26 (silikagel, 20:1 etylacetat/metanol) . Kombiner det hurtigeluerende residuum, 100 ml diklormetan og 1 M saltsyreløsning og omrør kraftig. Separer det organiske lag etter to dager, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner dette residuum med det 1angsomteluerende residuum erholdt ovenfor. Kromatografer de kombinerte residuer på silikagel og eluer med 20:1 etylacetat/metanol. Fjern restløsningsmidlet ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen som et skum: smp. 42-44 °C. Rf=0,26 (silikagel, 20:1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for C21H25NO4-0, 2 0 H20 :
C 70,25 H 7,13 N 3,90
Funnet: C 69,95 H 7,27 N 3,81.
2. 2 Syntese av l- benzoyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3-( 2- metansul-fonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av l-benzoyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,58 g, 1,63 mmol) og metansulfonylklorid (0,56 g, 4,89 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,52 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol).
2. 3 Syntese av l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- pyrrolidin
Kombiner l-benzoyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-metan-sulf onyletyl) -pyrrolidin (0,54 g, 1,3 mmol) og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,46 g,
1.4 mmol) og natriumbikarbonat (0,2 g, 2,5 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran/vann (15/4). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 48 timer. Fordamp i vakuum etter 72 timer under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan/kloroform og 5% natriumbikarbonat-løsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonat-løsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,28 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 88-90 °C.
Elementæranalyse beregnet for C4iH43FN404:
C 72,20 H 6,47 N 8,21
Funnet: C 71,96 H 6,38 N 8,17.
2. 4 Oppløsning av (+)- l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl ) - pyrrolidin og (-)- l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl) - lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Injiser gjentatte ganger prøver av (+/-)-l-benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin (2,0 mg i 2 00 ul 15% metanol/pentan) på en "Chiralpak" AS HPLC-kolonne,
25 cm x 4,6 mm (10 um) og eluer med 15% metanol/pentan til en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Oppsamle de separerte enantiomerer og fordamp i vakuum. Analytisk HPLC-analyse under anvendelse av en "Chiralpak" AS HPLC-kolonne, 25 cm x 4,6 mm (10 um) og eluering med 15% metanol/pentan til en strømnings-hastighet på 2,0 ml/minutt viser at den hurtigere eluerende isomer (retensjonstid; 26,5 minutter) erholdes i 95% ee og at den langsommere eluerende isomer (retensjonstid; 33,0 minutter) erholdes i 93% ee. Eksempel 3 l- benzoyl- 3- [ 2- [ 4- [ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4-hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin 3. 1 Syntese av l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl) - pyrrolidin Kombiner l-benzoyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-metan-sulfonyletyl)-pyrrolidin (0,48 g, 1,1 mmol), 4 -[1-(4 - fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin (0,54 g, 1,7 mmol) og natriumbikarbonat (0,235 g, 2,22 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran/vann (15/4). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 72 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et fast residuum. Tørk residuet i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,32 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 111-114 °C. HRMS (FAB+): beregnet 663,334502. Funnet 663,334660. Eksempel 4 l- benzoyl- 3- [ 2- [ 4-( benzotiazol- 2- yl)- piperidin- l- yl]- etyl] - 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
4. 1 Syntese av l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-( benzotiazol- 2- yl)- piperidin-l- yl] - etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Kombiner l-benzoyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-metan-sulfonyletyl)-pyrrolidin (0,63 g, 1,45 mmol), 4-(benzotiazol-2-yl)-piperidin (0,35 g, 1,60 mmol) og natriumbikarbonat (0,24 g, 2,9 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran/vann (15/4). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 8 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og 5% natriumbikar-bonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonat-løsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum ved 65 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,24 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 60-62 °C.
Elementæranalyse beregnet for C33H37N3O3S-0,25 H20 :
C 70,75 H 6,75 N 7,50
Funnet: C 70,79 H 6,70 N 7,39.
Eksempel 5
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4-dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
5. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(3,4 -dimetoksyf enyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,70 g, 1,3 mmol), 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin (0,58 g, 1,8 mmol) og kaliumkarbonat (0,37 g, 2,7 mmol) i 22 ml dimetylformamid. Oppvarm til 70-75 °C. Avkjøl etter 4 dager og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom etylacetat og vann. Ekstraher det organiske lag med vann og en mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2/1 etylacetat/metanol under dannelse av et skum. Kombiner skummet med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,37 (silikagel, 2/1 etylacetat/- metanol); smp. 110-12 0 °C. 5. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 4 - fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin- maleinsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin (0,52 g, 0,69 mmol) og maleinsyre (0,081 g, 0,69 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 15 minutter og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 100 ml dietyleter under dannelse av et fast materiale. Filtrer og tørk i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 125-127 °C. HRMS (FAB+): beregnet 753,366354. Funnet 753,364711.
Eksempel 6
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
6. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av 3,4-diklorfenylacetonitril (30,0 g, 0,161 mol). Rens ved omkrystallisering fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,28 (silikagel, 20% etylåcetat/heksan), smp. 68-69 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci6H17Cl2N04:
C 53,65 H 4,78 N 3,91
Funnet: C 53,69 H 4,79 N 3,93.
6. 2. 1 Syntese av [ 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]-eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(3,4-diklorfenyl)-pentandisyre-dietylester (10 g, 28.mmol). Rens ved kromatografi på silikagel og eluer sekvensvis med 3% metanol/diklormetan og 6% metanol/- diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
6. 2. 2 Syntese av [ 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]-eddiksyre- etylester
Kombiner 3-cyano-3-(3,4-diklorfenyl)-pentandisyre-dietylester (32 g, 89 mmol) og 150 ml etanol i en Parr-flaske. Tilsett 100 g Raney-nikkel og 40 ml av en vandig, konsentrert ammoniakkløsning. Hydrogener ved 3,5 kg/cm<2> i 24 timer. Filtrer gjennom en celittpute og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 6% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,34 (silikagel, 6% metanol/diklormetan); smp. 87-90 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci4H15Cl2N03:
C 53,18 H 4,78 N 4,43
Funnet: C 53,34 H 4,71 N 4,51.
6. 3. Syntese av [ 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Avkjøl en løsning av litiumaluminiumhydrid (450 ml,
1 M i THF, 450 mmol) til -10 °C i et is/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av svovelsyre (12 ml, 99,999%, 225,3 mmol) 1 35 ml THF. (Vær forsiktig ved tilsetning av svovelsyren til THF og også ved tilsetning av svovelsyre/THF-løsningen til litiumaluminiumhydridløsningen). Omrør i 1 time etter at tilsetningen er fullført. Oppvarm til omgivende temperatur og omrør i 2 timer. Tilsett dråpevis en løsning av [3-(3,4-di-klorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester (23,2 g, 73,4 mmol) i 70 ml THF. Oppvarm til 45-50 °C i 36 timer. Av-kjøl i et isbad. Tilsett dråpevis en løsning av THF/vann (l/l, 70 ml). Filtrer og skyll filterkaken med THF og diklormetan og hold tilbake filtratet. Kombiner filterkaken med THF/vann/15% natriumhydroksidløsning (1 1/70 ml/20 ml) og omrør kraftig i 2 timer. Filtrer og kombiner filtratet med det ovenfor er-holdte filtrat. Konsentrer de kombinerte filtrater i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,27 (silikagel,
9:1:0,2; diklormetan:metanol:ammoniumhydroksid); smp. 91-
94 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci2Hi5Cl2NO:
C 55,40 H 5,81 N 5,38
Funnet: C 55,64 H 5,88 N 5,20.
6. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( 3, 4- diklorfen-yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (288 mg, 1,1 mmol) og 4-metylmorfolin (0,25 ml, 2,27 mmol) i 10 ml diklormetan. Avkjøl til -78 °C i et tørr-is/acetonbad. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (250 mg, 1,1 mmol) i 3 ml diklormetan. Oppvarm reaksj onsblandingen til 0 °C. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 1 time med 1 N saltsyreløsning og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 50% etylacetat/heksan og 6% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,38 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
6. 5. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,65 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
6. 5. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfen-yl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (200 mg, 0,44 mmol) og diisopropyletylamin (0,169 ml, 0,968 mmol) i 25 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,066 g, 0,57 mmol). Ekstraher med 1 M saltsyreløsning og 5% natriumbikarbonatløsning etter 2 timer. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,42 (silikagel, 6% metanol/diklormetan) ; smp. 64,0-66,0 °C.
6. 6. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3- [ 2- [ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,26 g, 0,488 mmol) og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,25 g, 0,73 mmol) og kaliumkarbonat (0,20 g, 1,46 mmol) i 5 ml toluen/vann (10/1). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Av-kjøl etter 3 dager og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10/1 etylacetat/metanol under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,28 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol). 6. 6. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,48 g, 1,41 mmol), diisopropyletylamin (0,24 g, 1,9 mmol), 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,50 g, 0,94 mmol) og 15 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 18 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Ekstraher det organiske lag med en mettet natrium-bikarbonatløsning og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 12% metanol/etylacetat inneholdende 0,1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 12% metanol/etylacetat inneholdende 0,1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning).
6. 6. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,50 g, 0,94 mmol), diisopropyletylamin (0,24 g, 1,9 mmol), 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,47 g, 1,91 mmol) og 7 ml dioksan. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 14 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Ekstraher det organiske lag med en mettet natriumbikar-bonatløsning og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 12% metanol/etylacetat inneholdende 0,1% av en konsentrert, vandig ammoniakkløsning under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 12% metanol/etylacetat inneholdende 0,1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning). 6. 6. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,50 g, 0,94 mmol), diisopropyletylamin (0,24 g, 1,9 mmol), 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,48 g, 1,41 mmol) og 10 ml klorbenzen. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter
14 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og
vann. Ekstraher det organiske lag med 5% natriumbikarbonatløs-ning og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
6. 7. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- maleinsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.7 under anvendelse av (3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (0,12 g, 0,16 mmol) og maleinsyre (0,16 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 167-169 °C.
Elementæranalyse beregnet for C42H43Cl2FN405-C4H404:
C 62,09 H 5,32 N 6,30
Funnet: C 62,22 H 5,2 0 N 6,19.
6. 7. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- svovelsyresalt
Kombiner (3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (0,16 g, 0,21 mmol) og 3 dråper svovelsyre i 170 ml 16/1 dietyleter/diklormetan. Filtrer etter 18 timer og tørk ved 82 °C under dannelse av tittelf orbindelsen: smp. 145-150 °C.
6. 7. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- metansulfonsyresalt
Kombiner (3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (0,56 g) og 10 ml etylacetat. Tilsett 0,77 M metansulfonsyre i 1,41 ml etylacetat. Oppvarm forsiktig i 5 minutter. Tilsett 40 ml dietyleter og omrør i 1,5 time. Filtrer under et teppe av nitrogen, vask med dietyleter og tørk i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 140-143 °C.
Elementæranalyse beregnet for C42H43Cl2FN405-l, 4 CH3SO3H: C 55,62 H 5,57 N 5,98
Funnet: C 55,32 H 5,84 N 5,90.
Eksempel 7
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4-diklorfenyl)- pyrrolidin
7. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,20 g, 0,38 mmol) og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin (0,15 g, 0,46 mmol) og kaliumkarbonat (0,16 g,
1,13 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran/vann (3/1). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 6 dager og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og vann. Ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyre-løsning, 5% natriumbikarbonatløsning og vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 10/1 etylacetat/metanol og 2/1 etylacetat/metanol under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,57 (silikagel, 2/1 etylacetat/metanol).
7. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl) - lH- benzoimidazol- 2- yl] - 4- hydroksypiperidin- l- yl]"-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- oksalsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (0,11 g, 0,14 mmol) og oksalsyre (0,013 g, 0,14 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1 time og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer med 40 ml dietyleter og omrør i 18 timer. Filtrer og tørk ved 82 °C i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp! 130-150 °C. HRMS (FAB+): beregnet 761,267280. Funnet 761,267480.
Eksempel 8
l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-( benzotiazol- 2- karbonyl)- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
8. 1 Syntese av l- benzoyl- 3-[ 2-[ 4-( benzotiazol- 2- karbonyl)-piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Kombiner l-benzoyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-metan-sulfonyletyl)-pyrrolidin (0,20 g, 0,46 mmol) og 4-(benzotiazol -2 -karbonyl) -piperidin (0,11 g, 0,46 mmol) og natriumkarbonat (0,098 g, 0,92 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran/vann (15/4). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 dager og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og 5% natri-umbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10/1 etylacetat/metanol under dannelse av et residuum. Kombiner det faste materiale med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikar-bonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,21 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol); smp. 74-76 °C.
Eksempel 9
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)-piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
9. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-( hydroksy-dif enylmetyl) piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(3,4-dimet-oksyfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,50 g,
0,96 mmol), 4-(hydroksydifenylmetyl)-piperidin (0,39 g,
1,44 mmol) og kaliumkarbonat (0,60 g, 4,34 mmol) i 30 ml dimetylformamid. Oppvarm til 80 °C. Avkjøl etter 48 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom etylacetat og vann. Ekstraher det organiske lag med vann og en mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel
og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av et skum. Kombiner skummet med diklormetan og ekstraher med 5% natrium-bikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer
og konsentrer i vakuum ved 65 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,21 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 95-97 °C.
9. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-( hydroksy-difenylmetyl)- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-pyrrolidin- maleinsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroksydi-fenylmetyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin (0,33 g, 0,48 mmol) og maleinsyre (0,055 g,
0,47 mmol) under dannelse av et fast materiale. Filtrer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 169-170 °C.
Elementæranalyse beregnet for C42H5oN207-C4H404-0,4 H20 : C 67,48 H 6,75 N 3,42
Funnet: C 67,46 H 6,74 N 3,36.
Eksempel 10
1- ( 3 , 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4 - fluorbenzyl) - 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( benzo [ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
10. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pentandi-syredietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under an-" vendelse av 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,32 (silikagel, 25% etylacetat/heksan).
Elementæranalyse beregnet for Ci7H19N06:
C 61,25 H 5,75 N 4,20
Funnet: C 61,51 H 5,88 N 4,18.
10. 2 Syntese av 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- 5- oksopyrrolidin- 3-yl]- eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,40 (silikagel, etylacetat); smp. 120-121 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci5Hi7N05:
C 61,85 H 5,88 N 4,81
Funnet: C 61,60 H 5,89 N 4,72.
10. 3 Syntese av 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av 3 -(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 112,0-114,5 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci3H17N03:
C 66,36 H 7,28 N 5,95
Funnet: C 66,38 H 7,29 N 5,74.
10. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,34 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol); smp. 63-65 °C.
Elementæranalyse beregnet for C23H27N07:
C 64,32 H 6,34 N 3,26
Funnet: C 64,3 0 H 6,55 N 3,04.
10. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(benzo[1,3]-dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,5 g, 1,2 mmol), diisopropyletylamin (0,33 g, 2,6 mmol) og 15 ml diklormetan. Avkjøl til -5 °C under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,19 g, 1,62 mmol) i en slik grad at reaksjonstemperaturen opprettholdes under 0 °C. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 1 time med 1 M saltsyreløs-ning og deretter en 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,48 (silikagel, etylacetat).
10. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(benzo[1,3]-dioksol-5-yl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,64 g,
1,26 mmol), diisopropyletylamin (0,33 g, 2,6 mmol), 14 ml acetonitril og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbon-yl]-piperidin (0,64 g, 1,9 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Fordel reaksjonsblandingen etter 48 timer mellom etylacetat og vann. Ekstraher to ganger med vann, en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og en mettet natriumkloridløs-ning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10/1 etylacetat/metanol under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum ved 70 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,54 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol); smp. 94-97 °C.
10. 7 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.7.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-
(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin (0,50 g, 0,67 mmol) og metansulfonsyre (1,36 ml, 0,77 Mi etylacetat, 1,05 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 12 9-131 °C.
Elementæranalyse beregnet for C43H45FN407-1, 6 CH3S03H-2,2 H20: C 56,81 H 5,97 N 5,94
Funnet: C 56,84 H 5,88 N 6,02.
Eksempel 11
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
11. 1. 1 Syntese av 3- cyano- 3- fenylpentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av fenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol). Rens ved kromatografi på silikagel og eluer med 20% etylacetat i heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,23 (silikagel, 20% etylacetat i heksan).
11. 1. 2 Syntese av 3- cyano- 3- fenylpentandisyre- dietylester
Kombiner fenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol) og
14 0 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 5 °C. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (800 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 800 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført og tillat blandingen å omrøres i 1 time. Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle til en avkjølt (-8 °C) løsning av etylbromacetat (84,5 ml, 762 mmol) i 500 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 2 0 °C. Tillat blandingen å omrøres ved omgivende temperatur. Fortynn med 1,5 1 dietyleter etter 18 timer og ekstraher med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og deretter vann, og deretter mettet, vandig løsning av natriumklorid. Tørk det" organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet ved kolbe-til-kolbe-destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 140-150 °C ved 0,2 mmHg.
11. 2. 1 Syntese av [ 3- fenyl- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]- eddiksyre-etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-fenylpentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,60 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
11. 2. 2 Syntese av [ 3- fenyl- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]- eddiksyre-etylester
Kombiner 3 -cyano-3 -fenylpentandisyre-dietylester
(93 g, 321 mmol) i 400 ml etanol i en 7,6 1 trykkreaktor. Tilsett 280 g Raney-nikkel. Oppvarm til 50 °C og fyll med 14 kg/cm<2> hydrogen. Ventiler reaktoren etter 15 minutter og tilsett 120 ml vandig, konsentrert ammoniumløsning. Fyll reaktoren med 14 kg/cm<2> hydrogen. Ventiler reaktoren etter 7 timer og la denne stå i 18 timer. Filtrer gjennom en celittpute og-skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 500 ml 1/5 dietyleter/heksan og avkjøl til -20 °C. Dekanter etter 18 timer og tilsett 500 ml 1/5 dietyleter/heksan og av-kjøl til -20 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og triturer med 500 ml 1/5 dietyleter/heksan. Filtrer og oppløs i 300 ml dietyleter og tilsett 700 ml heksan under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse beregnet for Ci4H17N03:
C 68,00 H 6,93 N 5,66
Funnet: C 67,63 H 6,99 N 5,81.
11. 3 Syntese av 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av [3-fenyl-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etyl-ester (8,7 g, 35 mmol) som etter omkrystallisering fra diklormetan/dietyleter gir tittelforbindelsen: smp. 115,0-117,0 °C; Rf=0,03 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
Elementæranalyse beregnet for Ci2Hi7NO:
C 75,36 H 8,96 N 7,32
Funnet: C 75,78 H 8,96 N 7,45.
11. 4. 1 Syntese av 1-( 3, 4 , 5- trimetoksybenzoyl)- 3- fenyl- 3-( 2-hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,38 (silikagel, 6% metanol/- diklormetan).
11. 4. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5 - trimetoksybenzoyl)- 3 - fenyl- 3 -( 2 - hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.2 under anvendelse av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,05 (silikagel, etylacetat).
11. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5 - trimetoksybenzoyl)- 3 - fenyl- 3 -( 2 - metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 - fenyl-3 -(2 - hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,5 g, 1,3 mmol), diisopropyletylamin (0,5 ml, 2,9 mmol) og 17 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl til 0 °C under anvendelse av et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (201 mg, 1,36 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen med diklormetan etter 2 timer og ekstraher med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,26 (silikagel, etylacetat).
11. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,60 g, 1,30 mmol) og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,66 g, 1,95 mmol) og diisopropyletylamin (0,453 ml, 2,60 mmol) i 8 ml klorbenzen. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordel residuet mellom etylacetat og vann etter 18 timer. Ekstraher det organiske lag tre ganger med vann og én gang med mettet natrium-kloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10/1/0,1 etylacetat/- metanol/konsentrert, vandig ammoniumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,15 (silikagel, 10/1/0,1 etylacetat/metanol/konsentrert, vandig ammoniumhydroksid).
11. 7 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidinmaleinsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin (0,55 g, 0,78 mmol) og maleinsyre (91 mg, 0,79 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 107-109 °C.
Eksempel 12
( + )- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 4 - fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl3- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
12. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfen-yl) - 3-( 2- acetoksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (4,5 g, 9,9 mmol) og diklormetan/pyridin (70 ml, 6/1). Tilsett eddiksyreanhydrid (1,04 ml, 11,0 mmol) og 4-di-metylaminopyridin (50 mg, 0,41 mmol). Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 2 timer under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i etylacetat og ekstraher med 2 x 2 00 ml 1 M saltsyreløsning, metter natriumbikarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,38 (silikagel, etylacetat).
Elementæranalyse beregnet for C24H26CI2NOG:
C 58,07 H 5,48 N 2,82
Funnet: C 57,67 H 5,46 N 2,84.
12. 2 Oppløsning under dannelse av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) - 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- acetoksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-acetoksyetyl)-pyrrolidin (6,6 g, 13,31 mmol) og 100 ml diklormetan. Tilsett 32 g silikagel. Konsentrer oppslemmingen i vakuum under dannelse av et residuum. Suspender residuet i fosfatbuffer (800 ml, 0,1 M, pH = 7,5, bufferen ble fremstilt med 11,5 g H3P04 (85%) fortynnet til 1 1 med avionis-ert vann og deretter justering av pH med faste kaliumhydr-oksidpellets til 7,5) under dannelse av en oppslemming. Be-handle oppslemmingen med lipase (13 g, EC 3.1.1.3, type VII, fra Candida cylindracea). Overvåk reaksjonen ved HPLC på en "Chiralpak" AD 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluer med pentan/etanol/metanol (80/15/5) med en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt. Fremstill en aliquot for analyse som følger: sentrifu-ger løsningen i 10 minutter ved 14 0 00 cm"<1>, fjern super-natanten og konsentrer under en nitrogenstrøm under dannelse av et residuum, oppløs residuet i ca. 1 ml diklormetan og injiser på kolonnen for analyse. Når det enantiomere overskudd (ee) er tilfredsstillende (>95% ee) for (+)-acetatet, filtrer reaksjonsblandingen. Skyll det faste materiale med 8 x 500 ml diklormetan. Ekstraher filtratet med 8 x 500 ml diklormetan. Kromatografer det faste materiale på silikagel og eluer med 6% metanol/diklormetan. Konsentrer det kombinerte elueringsmiddel og ekstraktene i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,38 (silikagel, etylacetat).
Elementæranalyse beregnet for C24H27C12NOS-0, 5 H20 :
C 57,14 H 5,59 N 2,78
Funnet: C 57, 37 H 5, 45 N 2 , 87 .
[a] 20 = +36,4 ° (c = 0,894, CHC13) .
12. 3 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner (+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorf enyl ) -3 - (2 -acetoksyetyl ) -pyrrolidin (670 mg, 1,35 mmol) og vandig litiumhydroksidløsning (4,2 ml, IM) i 15 ml metanol. Konsentrer i vakuum etter 3,5 timer under dannelse av et~ residuum. Oppløs residuet i diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyreløsning og mettet natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet under høyvakuum i 18 timer under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,ll (silikagel, etylacetat).
12. 4. 1 Oppløsning av (+)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyresalt og (-)- 3-( 3, 4-diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyresalt
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (1,0 g, 38,5 mmol) og butanon. Tilsett en løsning av (R, R)-di-p-anisoylvinsyre (1,6 g, 38,0 mmol) i 80 ml butanon. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 15 minutter og avkjøl deretter ytterligere i et salt-isbad. Filtrer det faste materiale som dannes, og skyll med butanon. Omkrystalliser det faste materiale fra vann/metanol under dannelse av (+)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt: smp. 201-204 °C (dek.). Analyse på HPLC, på en analytisk prøve av det frie amin erholdt ved ekstraksjon, under anvendelse av en "Chiralpak" AD 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluering med pen-tan/metanol/trietylamin (80/10/0,1) med en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt indikerer et enantiomert overskudd på 96%, (96% ee), en retensjonstid av (+)-isomeren på 11,2 minutter og en retensjonstid av (-)-isomeren på 14,5 minutter.
12. 4. 2 Oppløsning av (+)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyre- saltsyresalt og
(-)- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin-( R, R)-di- p- anisoylvinsyre- saltsyresalt
Kombiner (R, R)-di-p-anisoylvinsyre (0,8 g, 19 mmol) og vandig 12 M saltsyreløsning (0,16 ml, 19 mmol) i vann/metanol (10 ml)/(10 ml). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett dråpevis en løsning av 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (1,0 g, 38,5 mmol) i 10 ml metanol. Av-kjøl langsomt til omgivende temperatur etter 15 minutter. Filtrer det faste materiale som dannes og skyll med vann under dannelse av ( + )-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyre-saltsyresalt: smp. 201-204 °C (dek.). Analyse ved HPLC som beskrevet i eksempel 14.1.1, indikerer at enantiomert overskudd på 97%, (97% ee).
12. 5 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner ( + ) -3- (3 , 4-diklorf enyl) -3- (2-hydroksyetyl) -pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt (0,14 g, 0,21 mmol), 15 ml etylacetat, 6 ml acetonitril, 6 ml vann og natriumbikarbonat (0,09 g, 1,03 mmol). Avkjøl til 0 °C i et salt-isbad. Tilsett 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (0,048 g, 0,21 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 3 0 minutter. Fordel reaksjonsblandingen etter 3 0 minutter ved omgivende temperatur mellom etylacetat og mettet, vandig natriumkloridløsning. Ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyreløsning og deretter mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,ll (silikagel, etylacetat).
12. 6 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av ( + )-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (1,351 mmol) og metansulfonylklorid (0,14 ml, 1,81 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,27 (silikagel, etylacetat).
12. 7 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av (+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 85-92 °C.
Elementæranalyse beregnet for C42H43Cl2FN405:
C 65,20 H 5,60 N 7,24 Funnet: C 64,80 H 5,60 N 7,11. Eksempel 13 1- [ 3, 5- bis-( trifluormetyl)- benzoyl]- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl) - lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
13. 1 Syntese av 1-[ 3, 5- bis-( trifluormetyl)- benzoyl]- 3-( 3, 4-diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.4 under anvendelse av 3,5-bis(trifluormetyl)-benzoylklorid under dann-else av tittelforbindelsen: Rf=0,53 (silikagel, 10% metanol/diklormetan).
13. 2 Syntese av 1-[ 3, 5- bis-( trifluormetyl)- benzoyl]-[ 3-( 3, 4-diklorfenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-[3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl]-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,68 (silikagel, 10% metanol/diklormetan).
13. 3 Syntese av 1-[ 3, 5- bis-( trifluormetyl)- benzoyl]- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l-yl] - etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-[3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl]-[3-(3,4-diklorf enyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 4 - fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- trifluor-metylfenyl)- pyrrolidin
14. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 4- trifluormetylfenyl)- pentandisyre-dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av 4-trifluormetylfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, 25%
etylacetat/heksan).
Elementæranalyse beregnet for C17H18F3NO4:
C 57,14 H 5,08 N 3,92
Funnet: C 57,2 9 H 5,13 N 3,93.
14. 2 Syntese av [ 3-( 4- trifluormetylfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3-yl]- eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(4-trifluormetylfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,34 (silikagel, 5 etylacetat); smp. 104-105,5 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci5Hi6F3N03:
C 57,14 H 5,11 N 4,44
Funnet: C 57,15 H 5,10 N 4,40.
14. 3 Syntese av 3-( 4- trifluormetylfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av [3-(4-trifluormetylfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen.
14. 4. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 4- trifluor-metylfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-(4-trifluormetylfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
14. 4. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 4- trifluor-metyl f enyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(4-trifluormetylfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,791 g, 3,06 mmol), diisopropyletylamin (0,59 ml, 3,37 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydro-kloridsyresalt (0,65 g, 3,0 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,56 g, 3,37 mmol) og 3,4,5-trimetoksybenzosyre
(0,65 g, 3,06 mmol) i 40 ml diklormetan. Ekstraher reaksjonsblandingen to ganger med 1 M saltsyreløsning og deretter med 5% natriumbikarbonatløsning etter 18 timer. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat og deretter 20/1 etylacetat/metanol under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonat-løsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et fast residuum. Tørk residuet i vakuum ved 90 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,48 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol); smp. 55-57 °C.
Elementæranalyse beregnet for C23H26F3N05:
C 60,92 H 5,78 N 3,09
Funnet: C 60,58 H 5,84 N 3,07.
14. 5. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 4- trifluor-metyl f enyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-trifluormetylfen-yl) -3- (2 -hydroksyetyl) -pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
14. 5. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 4- trifluor-metylfenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(4-trifluor-metylf enyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,49 g, 1,1 mmol), diisopropyletylamin (0,41 ml, 2,4 mmol) og 15 ml diklormetan. Avkjøl til -5 °C under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,17 g, 1,5 mmol) i en slik grad at reaksjonstemperaturen opprettholdes under 0 °C. Ekstraher to ganger med 1 M saltsyreløsning og deretter en 5% natriumbi-karbonatløsning etter 2 timer. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,63 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol); smp. 49-55 °C.
14. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 4- trifluormetylfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin som etter kromatografi på silikagel og eluering med 10/1 etylacetat/metanol og tørking i vakuum ved 70 °C gir tittelf orbindelsen: Rf=0,24 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol); smp. 85-88 °C.
Elementæranalyse beregnet for C43H44F4N405:
C 66,67 H 5,76 N 7,20
Funnet: C 66,83 H 5,74 N 7,25.
HRMS (FAB+): beregnet 773,332609. Funnet 773,328709.
Eksempel 15
1-( 3 , 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 2, 4- di-fluorfenyl)- pyrrolidin
15. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av 2,4-difluorfenylacetonitril som etter kolbe-til-kolbe-destillasjon gir tittelforbindelsen: Rf=0,43 (silikagel, 25% etylacetat/heksan) ; kp. 190-200 °C ved 0,60 mmHg.
Elementæranalyse beregnet for CigH16F2N04:
C 59,07 H 5,27 N 4,31
Funnet: C 59,27 H 5,34 N 4,29.
15. 2 Syntese av [ 3-( 2 , 4- difluorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]-eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(2,4-difluorfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, etylacetat); smp. 89,0-91,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for Ci4H15F2N03:
C 59,36 H 5,34 N 4,94
Funnet: C 59,34 H 5,36 N 4,91.
15. 3 Syntese av 3-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av [3-(2,4-difluorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 90-100 °C.
15. 4. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
15. 4. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.2 under anvendelse av 3-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,43 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol) ; smp. 58-60 °C.
Elementæranalyse beregnet for C22H25F2NO5:
C 62,70 H 5,98 N 3,32
Funnet: C 62,53 H 6,06 N 3,42.
15. 5. 1 Syntese av 1-( 3 , 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(2,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
15. 5. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 10.5 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(2,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,62 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol); smp. 43,0-45,0 °C.
15, 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 2, 4- difluorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2,4-difluor-fenyl) -3- (2-metansulfonyletyl) -pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, 10/1 etylacetat/metan--ol); smp. 84,0-86,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for C42H43F3N4CVO , 30 H20 :
C 67,50 H 5,89 N 7,51
Funnet: C 67,53 H 5,97 N 7,56.
Fremstilling 1
Syntese av 3- isopropoksyfenylacetylklorid
Kombiner 3-hydroksyfenyleddiksyre (9,26 g,
60,9 mmol), isopropyljodid (42,6 g, 250 mmol) og 80 ml aceton. Tilsett porsjonsvis kaliumkarbonat (16,9 g, 122 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning under kraftig mekanisk omrøring. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 timer og fordamp i vakuum
under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom dietyleter og 5% natriumhydroksidløsning. Ekstraher det organiske lag med vann og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av en væske. Kolbe-til-kolbe-destillasjon gir 3-isopropoksyfenyleddiksyreisopropylester: kp. 125 °C ved 0,2 mmHg.
Kombiner 3 -isopropoksyfenyleddiksyreisopropylester (10,2 g, 43,2 mmol) og natriumhydroksid (2,08 g, 51,8 mmol) i 80 ml l/l etanol/vann. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fjern-etanolen etter 18 timer ved fordampning i vakuum og surgjør til pH=l under anvendelse av en vandig løsning av 1 M salt-syreløsning. Ekstraher den vandige løsning tre ganger med etylacetat. Ekstraher de kombinerte, organiske lag med vann og mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 3-isopropoksyfenyleddiksyre.
Kombiner 3-isopropoksyfenyleddiksyre (0,5 g, 2,6 mmol) og 5 ml diklormetan. Avkjøl til -5 °C under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett 2 dråper dimetylformamid et-
terfulgt av dråpevis tilsetning av oksalylklorid (0,34 g,
2,7 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen etter 1 time til omgivende temperatur. Fordamp reaksjonsblandingen etter 2 timer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en væske.
Eksempel 16
1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4 - fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
16. 1 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl) -pyrrolidin (0,53 g, 2,3 mmol) og natriumkarbonat i etylacetat /vann (9 ml/2 ml). Oppvarm for å oppløse utgangsmateri-alet. Avkjøl til -5 °C under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett dråpevis under kraftig omrøring en løsning av 3-isopro-poksyf enylacetylklorid (0,5 g, 2,4 mmol) i 2 ml etylacetat. Fortynn reaksjonsblandingen etter 3 0 minutter med 4 0 ml etylacetat og ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyreløsning, en 5% natriumbikarbonatløsning, vann, og en mettet natrium-kloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum ved 80 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,34 (silikagel, etylacetat).
Elementæranalyse beregnet for C24H29NO5: C 70,05 H 7,10 N 3,40
Funnet: C 70,28 H 7,18 N 3,18.
16. 2 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-( benzo[ 1, 3] - dioksol- 5- yl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3 -(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,70 (silikagel, etylacetat).
16. 3 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3 -( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-(benzo[1,3]-dioksol-5-yl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin under dann-else av tittelforbindelsen: Rf=0,49 (silikagel, 10% metanol/etylacetat); smp. 73-76 °C.
Elementæranalyse beregnet for C44H47FN4O5-0, 38 H20 :
C 71,64 H 6,53 N 7,60
Funnet: C 71,50 H 6,49 N 8,28.
16. 4 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1- ( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidinmetansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.7.3 under anvendelse av 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin (0,59 g,
0,81 mmol) og en løsning av metansulfonsyre (0,12 g, 1,58 ml, 0,77 M i etylacetat, 1,21 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 137-140 °C. HRMS (FAB+): beregnet 731,357113. Funnet 731,360874.
Eksempel 17
1-( 2, 3, 4- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
17. 1. 1 Syntese av 1-( 2, 3, 4- trimetoksybenzoyl)- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin og 2,3,4-trimetoksybenzoylklorid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,27 (silikagel, etylacetat).
17. 1. 2 Syntese av 1-( 2, 3, 4- trimetoksybenzoyl)- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,33 g, 1,4 mmol), natriumkarbonat (0,80 g, 0,76 mmol) og 5 ml 4/1 tetrahydrofuran/vann. Avkjøl til -5 °C under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett dråpevis en løsning av 1,5 mmol 2,3,4-trimetoksybenzoylklorid i 1 ml diklormetan. Fortynn reaksjonsblandingen etter 25 minutter med 50 ml etylacetat og ekstraher med 1 N saltsyreløsning, vann og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kroma-tograf er residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 58-62 °C.
17. 2 Syntese av 1-( 2, 3, 4- trimetoksybenzoyl)- 3-( benzo[ 1, 3]-dioksol- 5- yl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen .
17. 3 Syntese av 1-( 2, 3, 4- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3 -(benzo[1,3]-dioksol-5-yl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,44 g,
0,87 mmol), diisopropyletylamin (0,22 g, 1,73 mmol), 4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,45 g, 1,3 mmol) og 7 ml klorbenzen. Oppvarm til 110 °C. Fordel reaksj onsblandingen etter 6 timer mellom etylacetat og vann. Ekstraher med vann, en mettet natriumbikarbonatløsning og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 7% metanol/- etylacetat inneholdende 0,1% av en konsentrert, vandig ammon-iakkløsning under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum ved 56 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,07 (silikagel, etylacetat).
17. 4 Syntese av 1-( 2, 3, 4- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl] - etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin- p- toluensulfonat-salt
Kombiner 1-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin (0,40 mmol) og p-toluensulfonsyre (78 mg, 0,40 mmol) i 8 ml 5/1 diklormetan/- metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 10 minutter og fordamp i vakuum under dann-else av et residuum. Triturer residuet med dietyleter, filtrer og tørk ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 125-128 (dek.).
Elementæranalyse beregnet for C5oH53FN4OioS-l, 69 H20 : C 63,38 H 5,85 N 5,94
Funnet: C 63,12 H 5,97 N 5,89.
Eksempel 18
1-( 3, 4, 5- trietoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl ) - pyrrolidin
18. 1 syntese av 1-( 3, 4, 5- trietoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.4 under anvendelse av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,41 g, 1,61 mmol) og 3,4,5-trietoksybenzoylklorid (0,46 g, 1,69 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 139-141 °C. Rf=0,31 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for C27H37NO7:
C 66,51 H 7,65 N 2,87
Funnet: C 66,43 H 7,67 N 2,69.
18. 2 Syntese av 1-( 3 , 4 , 5- trietoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av 1-(3,4,5-trietoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl) - 3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,34 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol).
18. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trietoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trietoksybenzoyl)-3 -(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,31 g, 0,55 mmol), diisopropyletylamin (0,14 g, 1,1 mmol), 5 ml klorbenzen og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,28 g, 0,83 mmol). Oppvarm til 120 °C. Fordel reaksjonsblandingen etter 4 timer mellom etylacetat og vann. Ekstraher to ganger med vann og en 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 3/1 etylacetat/heksan og deretter 10/1/0,1 etylacetat/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,60 (silikagel, 10/1/0,1 etylacetat/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk); smp. 155-160 °C.
18. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trietoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin- maleinsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trietoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin (0,08 g, 0,1 mmol) og maleinsyre (0,011 g, 0,1 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 111-113 °C. HRMS (FAB+): beregnet 807,416084. Funnet: 807,413304 .
Eksempel 19
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4- benzhydrylidenpiperidin- l-yl)- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
19. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4- benzhydrylidenpiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin (0,32 g, 0,6 mmol), diisopropyletylamin (0,15 g, 1,20 mmol), 4-benzhydrylidenpiperidin (0,22 g, 0,90 mmol). Rens ved kromatografi på silikagel og eluer med 5% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,40 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol); smp. 90-94 °C.
19. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4- benzhydrylidenpiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- maleinsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (0,31 g, 0,45 mmol) og maleinsyre (0,052 g, 0,45 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 120-122 °C. HRMS (FAB+) f beregnet 685,258408. Funnet 685,259989.
Fremstilling 2
Syntese av 4-( lH- benzoimidazol- 2- karbonyl)- piperidin- hydro-jodidsalt
Kombiner 500 g piperidin-4-karboksylsyre, 4,2 1 vann, 4 1 t-butanol og 386 g 50% vandig natriumhydroksidløsning. Tilsett porsjonsvis 930 g di-t-butyldikarbonat. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 2 0 timer til ca. halvparten av volumet. Tilsett langsomt 10% vandig saltsyreløsning inntil pH er ca. 4. Ekstraher med 3x41 dietyleter. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp på et dampbad til et volum på ca. 4 1. Tilsett 4 1 etylacetat og fordamp på et dampbad til et volum på ca. 4 1. Filtrer og fortsett å fordamp på et dampbad til et volum på ca. 2 1. Avkjøl og filtrer under dannelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre.
Kombiner 813,7 g 1-(t-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre og 6 1 diklormetan. Tilsett porsjonsvis 633,1 g karbonyldiimidazol. Tilsett etter 1 time 380,5 g N-metyl-0-metylhydroksylamin-hydroklorid. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 56 timer med 5% vandig saltsyreløsning og 5% vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04/ filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 1-(t-butoksykar-bonyl) -piperidin-4-(N-metyl-O-metyl)-hydroksaminsyre.
Kombiner benzimidazol (57,8 g, 490 mmol) og 570 ml dimetylformamid. Avkjøl under anvendelse av et isbad til ca. 20 °C. Tilsett porsjonsvis natriumhydrid (20,2 g, 60% i olje, 50 0 mmol) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen forblir ved ca. 20 °C. Omrør i 1 time etter at tilsetningen av natriumhydrid er fullført. Tilsett en løsning av 2-(trimetylsilyl) etoksymetylklorid (60 g, 360 mmol) i 60 ml dimetylformamid i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen forblir under 20 °C. Tilsett dråpevis 50 ml vann etter 18 timer. Hell reaksjonsblandingen over i 2 1 vann etter at tilsetningen er fullført. Ekstraher gjentatte ganger med dietyleter. Kombiner de organiske lag og ekstraher med vann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 1-( (2-trimetylsilyl) etoksymetyl)-lH-benzimi~-dazol. Kombiner 1-((2-trimetylsilyl)etoksymetyl)-lH-benzimidazol (91,2 g, 3 67 mmol) og 500 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av n-butyllitium (146 ml, 2,5 M i heksan, 367 mmol) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen forblir ved ca. -70 °C. Omrør i 30 minutter ved -78 °C etter at tilsetningen av n-butyllitium er fullført. Tilsett en løsning av 1-(t-butoksykarbonyl)-piperidin-4-(N-metyl-O-metyl)-hydroks-aminsyre (99,9 g, 367 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett dråpevis 100 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning etter 18 timer. Tilsett 3 00 ml vann og ekstraher med dietyleter. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% etylacetat/heksan under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra metanol/vann under dannelse av (1- (t-butoksykarbonyl)-4-(1-((2-trimetylsilyl)etoksymetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin.
Tilsett porsjonsvis (1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-((2-trimetylsilyl)etoksymetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin (20,0 g, 43,5 mmol) til 140 ml 48% vandig hydrojod-syre. Oppvarm til 50 °C etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1,5 time. Ekstraher to ganger med dietyleter etter 2,5 timer. Tilsett 300 ml dietyleter og 60 ml isopropanol til det vandige lag under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og skyll med dietyleter som etter tørking gir tittelforbindelsen .
Elementæranalyse beregnet for Ci3Hi5N30-2 HI:
C 32,19 H 3,53 N 8,66
Funnet: C 32,34 H 3,3 7 N 8,48.
Eksempel 2 0
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- kar-bonyl] - piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
20. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidinhydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 10% metanol/etylacetat inneholdende 0,1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning).
20. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Kombiner 4,0 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin og 70 ml etylacetat. Tilsett en løs-ning av 1,18 g metansulfonsyre i 50 ml etylacetat under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale og tørk i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 13 0-140 °C.
Eksempel 21
1- ( 3 , 4 , 5- trimetoksybenzoyl) - 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2 - ( morf olin- 4- yl) - etyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
21. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-( morfolin- 4- yl)- etyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin-l- yl] - etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-metansulfonatsalt (0,60 g, 0,70 mmol) og 4-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid (0,156 g, 0,84 mmol) og kaliumkarbonat (0,464 g, 3,3 6 mmol) i 10 ml aceton, 4 ml vann og 5 ml diklormetan. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett ytterligere 0,100 g 4-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid etter 24 timer og fortsett å oppvarme ved tilbakeløpstemperatur. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 0 timer og konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og fortynn med etylacetat. Ekstraher med mettet, vandig ammoniumkloridløsning, vann, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og mettet, vandig natrium-kloridløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10/1/0,1 diklormetan/- metanol/ammoniumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen .
21. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-( morfolin- 4- yl) etyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l-yl] - etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Kombiner 0,4 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morfolin-4-yl)-etyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin og 60 ml metansulfonsyre i etylacetat. Tilsett 180 ml dietyleter og avkjøl til 5 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 144-149 °C.
Eksempel 22
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid- 2- ylmetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
22. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid-2- ylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]-3- ( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-metansulfonatsalt (0,60 g, 0,70 mmol), 2-(klormetyl)pyridin-hydroklorid (0,46 g, 2,8 mmol) og kaliumkarbonat (1,14 g, 8,25 mmol) i 12 ml aceton og 4 ml vann. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur-etter 24 timer og konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og fortynn med etylacetat. Ekstraher med vann, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og mettet, vandig natriumkloridløs-ning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10/1/0,1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,58 (silikagel, 10/1/0,1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid).
22. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid-2- ylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]-3- ( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Kombiner 0, 072 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 - (3 , 4 -diklorf enyl) -pyrrolidin og 0,133 g metansulfonsyre i 60 ml etylacetat. Tilsett 180 ml dietyleter og av-kjøl til 5 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 110-115 °C.
Eksempel 23
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3- etoksykarbonylpro-pyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
23. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3-etoksykarbonylpropyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin-l- yl] - etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-metansulfonatsalt (0,90 g, 1,35 mmol), etyl-4-brombutyrat (1,06 g, 5,4 mmol) og kaliumkarbonat (2,24 g, 16.2 mmol) i 25 ml 13/1 aceton/vann. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 3 8 timer og fortynn med etylacetat. Ekstraher med mettet, vandig ammonium-kloridløsning og mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1/0,1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 58-65 °C. Eksempel 24 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3- karboksypropyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
24. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1- 3- kar-boksypropyl-( 2-( morfolin- 4- yl) etyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbon-yl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin-hydrokloridsalt
Kombiner 1- (3 , 4 , 5-trimetoksybenzoyl) -3-[2-[4-[l-(3-etoksykarbonylpropyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (0,32 g, 0,41 mmol) og litiumhydroksidhydrat (0,052 g, 1,23 mmol) i 20 ml 4/1 tetrahydrofuran/vann. Fortynn reaksjonsblandingen etter 2 0 timer med vann og fordamp i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Surgjør til pH 2 under anvendelse av 1 M saltsyreløsning og avkjøl til 5 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering. Suspender det faste materiale i 15 0 ml dietyleter og omrør. Oppsamle det faste materiale ved filtrering etter 18 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 125-140 °C.
Elementæranalyse beregnet for C^gl^C^N^-HCl:
C 59,43 H 5,75 N 7,11
Funnet: C 59,55 H 5,81 N 6,94.
Eksempel 25
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- kar-bonyl] - piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
25. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metan-sulf onyletyl)-pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 108,0-111,1 °C; Rf=0,28 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol) .
Elementæranalyse beregnet for C35H4oN405-0, 30 H20:
Eksempel 2 6 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid- 2- ylmetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
26. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid-2- ylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]-3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 22.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 84,0-89,0 °C; Rf=0,15 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for C41H45N5O5:
C 71,59 H 6,59 N 10,18
Funnet: C 71,34 H 6,72 N 10,17.
Eksempel 2 7
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- metoksykarbonyl-benzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-fenylpyrrolidin
27. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- met-oksykarbonylbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l-yl] - etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin (1,0 g, 1,69 mmol), metyl-(4-brommetyl)benzoat (1,55 g, 6,76 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (2,06 g, 13,52 mmol) i 20 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Fortynn reaksjonsblandingen etter 72 timer med etylacetat og ekstraher tre ganger med mettet, vandig ammoniumklorid-løsning, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, vann og mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av en olje. Kombiner oljen med diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 92,0-96,0 °C; Rf=0,43 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for C44H48N407: C 70, 95 H 6, 50 N 7, 52
Funnet: C 70,78 H 6,56 N 7,48.
Eksempel 2 8
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- karboksybenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3 - fenylpyrrolidin
28. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- kar-boksybenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3 - fenylpyrrolidin- hydrokloridsalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-metoksykarbonylbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin (0,68 g, 0,92 mmol) og litiumhydroksidhydrat (0,12 g, 2,75 mmol) i 45 ml 4/1 tetrahydrofuran/vann. Fortynn reaksjonsblandingen etter 72 timer med vann og fordamp i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Surgjør til pH 2 under anvendelse av 1 M salt-syreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering. Suspender det faste materiale i 150 ml dietyleter og omrør. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 173,0-190,0 °C.
Eksempel 2 9
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
29. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3- [2-[4-[1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin (0,81 g, 1,36 mmol), 2-kloretyletyleter (0,59 g,
5,44 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (1,66 g, 10,88 mmol) i 16 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 18 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Ekstraher to ganger med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, 5% vandig løs-ning av natriumbikarbonat, vann og mettet, vandig løsning av natriumklorid. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/5 metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 65-70 °C; Rf=0,28 (silikagel, 1/5 metanol/etylacetat).
Elementæranalyse beregnet for C39H48N4O6-0, 70 H20:
C 68,74 H 7,31 N 8,22
Funnet: C 68,93 H 7,18 N 8,22.
29. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin- metansulfonatsalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin (0,49 g, 0,73 mmol) og 100 ml etylacetat. Tilsett en løsning av metansulfonsyre (0,176 g,
1,83 mmol) i 2,38 ml etylacetat. Tilsett 100 ml dietyleter etter 18 timer under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 118,0-120,0 °C.
Eksempel 3 0
( + )- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2- etoksyetyl) - 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
3 0. 1. 1 Oppløsning av (+)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin- ( R, R)- di- p- anisoylvinsyre- saltsyresalt og (-)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyre- saltsyresalt
Kombiner (R, R)-di-p-anisoylvinsyre (1,10 g,
2,62 mmol) i vann/metanol (13,6 ml/13,6 ml). Tilsett 12 M saltsyreløsning (0,217 ml, 2,63 mmol). Tilsett en varm løsning av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (1,0 g, 5,23 mmol) i 13,6 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur etter 3 0 minutter under dannelse
av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser det faste materiale to ganger fra metanol/vann, én gang fra metanol/2-butanon og én gang fra etanol under dannelse av (+)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin- (R, R)-di-p-anisoylvinsyre-saltsyresalt. Analyser på HPLC etter omdannelse av en prøve til 3,4,5-trimetoksybenzamid under anvendelse av natriumkarbonat og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i aceton/vann under anvendelse av en "Chiralpak" AD-(10 um x 4,6 cm x 250 cm) kolonne og eluer med pentan/etanol/- metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt som indikerer et enantiomert overskudd på 98%
(98% ee) og en retensjonstid på 22,30 minutter for 3,4,5-trimetoksybenzamidet av (+)-isomeren.
3 0. 1. 2 Oppløsning av (+)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin- ( R, R)- di- p- anisoylvinsyresalt og (-)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyresalt
Tilsett en varm løsning av 3 - fenyl-3 -(2-hydroksyetyl) -pyrrolidin (5,0 g, 20,2 mmol) i 100 ml etanol til en tilbakeløpskokende løsning av (R, R)-di-p-anisoylvinsyre
(8,46 g, 20,2 mmol, inneholdende en liten mengde aceton) i 200 ml etanol. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser det faste materiale tre ganger fra etanol under dannelse av (+)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt: smp. 178,0-179,0 °C. Elementæranalyse beregnet for C^HiyNO^oHisOxo: C 63,05; H 5,79; N 2,30; funnet: C 62,72; H 5,80; N 2,33. Analyser på HPLC etter omdannelse av en prøve til 3,4,5-trimetoksybenzamid under anvendelse av natriumkarbonat og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i aceton/vann under anvendelse av en "Chiralpak" AD- (10 pm x 4,6 cm x
250 cm) kolonne og eluer med pentan/etanol/metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt, og som indikerer et enantiomert overskudd på 99,9% (99,9% ee) og en retensjonstid på 22,30 minutter for 3,4,5-trimetoksybenzamidet av (+)-isomeren.
Etter henstand gir modervæskene et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser to ganger fra etanol under dannelse av (-)-3-fenyl-3 -(2 - hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt: smp.
175,0-176,0 °C. Elementæranalyse beregnet for
Ci2H17NO-C2oHi80io-0, 8 C3H60: C 62,98; H 6,11; N 2,13; funnet:
C 62,86; H 5,94; N 2,33. Analyser på HPLC etter omdannelse av en prøve til 3,4,5-trimetoksybenzamid under anvendelse av natriumkarbonat og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i aceton/vann under anvendelse av en "Chiralpak" AD- (10 um x 4,6 cm x 250 cm) kolonne og eluer med pentan/etanol/metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt som indikerer et enantiomert overskudd på 99,9% (99,9% ee) og en retensjonstid på 10,26 minutter for 3,4,5-trimetoksybenzamidet av (-)-isomeren.
3 0. 2 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3- fenyl- 3-( 2-hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner (+)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt (3,95 g, 6,48 mmol) og 20 ml aceton, 6 ml vann og kaliumkarbonat (2,70 g, 19,5 mmol). Av-kjøl til 0 °C i et isbad. Tilsett dråpevis etter 30 minutter en løsning av trimetoksybenzoylklorid (1,71 g, 7,4 mmol) i 2 0 ml aceton. Oppvarm til omgivende temperatur. Fordel reaksj onsblandingen etter 18 timer mellom etylacetat og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,23 (silikagel, etylacetat) . Analyse på HPLC under anvendelse av en "Chiralpak" AD-(10 um x 4,6 cm x 250 cm) kolonne og eluer med pentan/etanol/- metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt indikerer et enantiomert overskudd på 98%
(98% ee) og en retensjonstid for (+)-isomeren på 10,26 minutter .
30. 3 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3- fenyl- 3-( 2-metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av (+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (2,21 g, 5,51 mmol) og metansulfonylklorid (0,7 ml, 9,0 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,47 (silikagel, etylacetat).
30. 4 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av (+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-karbon-yl) -piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen.
30. 5 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3 - fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.1 under anvendelse av ( + )-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 31
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- karbometoksyfenyl-metyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
31. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfen-yl) -3- (2-metansulfonyletyl) -pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 105,0-115,0 °C, Rf=0,17 (silikagel, 1/5 metanol/etylacetat).
31. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4-[ 1-( 4-karbometoksyfenylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl] - etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 3 8.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfen-yl) -pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 100,0-104,0 °C; Rf=0,ll (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for C46H52N4CV0,40 H20:
C 68,03 H 6,55 N 6,90
Funnet: C 68,21 H 6,55 N 7,08.
Eksempel 32
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- karboksyfenylmetyl)-lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4-dimetoksyfenyl)- pyrrolidin
32. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 4 - karboksyfenylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- 1-yl]- etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin- hydrokloridsalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-karbometoksyfenylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin (0,79 g, 0,98 mmol) og litiumhydroksidhydrat (0,12 g, 2,95 mmol) i 4 5 ml 4/1 tetrahydrofuran/vann. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med vann og fordamp i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Surgjør til pH 2 under anvendelse av 1 M saltsyreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering. Suspender det faste materiale i 150 ml dietyleter og omrør. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og resuspender i dietyleter. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 190,0-210,0 °C.
Fremstilling 3
Syntese av 1-( t- butoksykarbonyl)- 4-( lH- benzoimidazol- 2- karbon-yl)- piperidin
Kombiner 4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin-hydrojodidsalt (3,21 g, 6,63 mmol), 15 ml 1 M vandig natrium-bikarbonatløsning og 30 ml t-butanol. Tilsett di-t-butyldikarbonat (1,65 g, 7,54 mmol). Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 4 timer for å fjerne mesteparten av t-butanolen. Fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Separer det organiske lag og ekstraher med 1 M vandig saltsyreløsning, 1 M vandig natriumbikarbonatløsning og mettet, vandig natrium-kloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,30 (silikagel, 20% etylacetat/heksan).
Fremstilling 4
Syntese av 4-( 1-( fur- 2- ylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl)-piperidin
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin (0,38 g, 1,16 mmol), furfurylalkohol
(0,10 ml, 1,16 mmol) og trifenylfosfin (0,33 g, 1,28 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Tilsett dietylazodikarboksylat (0,20 ml, 1,27 mmol). Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom etylacetat og vann. Separer det organiske lag og ekstraher med vann og mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dann-else av tittelforbindelsen. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% aceton/diklormetan under dannelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(fur-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-kar-bonyl)-piperidin.
Avkjøl 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(fur-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin (0,38 g, 0,97 mmol) i et isbad. Tilsett 5 ml kald trifluoreddiksyre og bland. Tilsett dietyleter etter 15 minutter og fordamp i vakuum under dann-else av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 33
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( fur- 2- ylmetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl3- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
33. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( fur- 2-ylmetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5 -trimetoksybenzoyl)-3 - fenyl-3 -(2-metan-sulf onyletyl)-pyrrolidin og 4-(1-(fur-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin som etter kromatografi på silikagel og eluering med 80% aceton/heksan gir tittelforbindelsen: massespektra (CI/NH3) M<+>+H=677.
Fremstilling 5
Syntese av 4-( 1-( 2- fur- 2- ylmetoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2-karbonyl)- piperidin
Kombiner furfurylalkohol (1 ml, 11,6 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Tilsett porsjonsvis natriumhydrid (0,57 g, 60% i olje, 14 mmol). Tilsett etylbromacetat (1,3 ml,
11,7 mmol) etter at gassutviklingen avtar. Oppvarm til til-bakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2,5 timer. Fordel reaksjonsblandingen etter 18 timer mellom etylacetat og vann. Separer det vandige lag og ekstraher to ganger med etylacetat. Kombiner det organiske lag og ekstraher med mettet, vandig natriumkloridløsning, tørk over Na2S04/ filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1% etylacetat/diklormetan under dannelse av etyl-fur-2-ylmetoksyacetat: Rf=0,62 (silikagel, 5% etylacetat/diklormetan).
Kombiner etyl-2-fur-2-ylmetoksyacetat (1,2 g,
6,5 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumaluminiumhydrid (8,0 ml, 1,0 M i THF, 8,0 mmol). Tilsett 0,3 ml vann etter 2 timer, tilsett 0,3 ml 15% natriumhydroksidløsning og tilsett 0,9 ml vann. Omrør kraftig. Filtrer reaksjonsblandingen etter 15 minutter og tørk filtratet over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2% etylacetat/diklormetan under dann-else av fur-2-ylmetyl-2-hydroksyetyleter: Rf=0,22 (silikagel,<->5% aceton/diklormetan).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzoimidazol-2 - karbonyl)-piperidin (1,71 g, 5,2 mmol), fur-2-ylmetyl-2-hydr-oksyetyleter (0,74 g, 5,2 mmol) og trifenylfosfin (0,3167 g, 6,4 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Tilsett dietylazodikarboksylat (1,0 ml, 6,3 5 mmol). Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum etter 21 timer under dannelse av et residuum. Kromato-graf er residuet på silikagel og eluer med 5% aceton/diklormetan under dannelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-fur-2-ylmetoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin: Rf=0,30 (silikagel, 5% aceton/diklormetan).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-fur-2-ylmet-oksyetyl )- lH-benzoimidazol -2 -karbonyl ) -piperidin (0,43 g, 0,94 mmol) og 3 ml dioksan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (4,0 ml, 4 M, 16 mmol). Fordel residuet etter 30 minutter mellom etylacetat og mettet, vandig bikarbonatløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 34
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- fur- 2- ylmetoksy-etyl) - lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-fenylpyrrolidin
34. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 2 - fur-2- ylmetoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metan-sulfonyletyl ) -pyrrolidin og 4-(1-(2-fur-2-ylmetoksyetyl)-1H-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin som etter kromatografi på silikagel og eluering med 5% metanol/etylacetat gir tittelforbindelsen: massespektra (CI/NH3) M<+>+H=721.
Fremstilling 6
Syntese av 4-( 1-( 2- allyloksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbon-yl) - piperidin
Kombiner allylhydroksyetyleter (1,02 g, 10 mmol), diisopropyletylamin (4,0 ml, 23 mmol) og 20 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid
(1,0 ml, 13 mmol). Ekstraher reaksjonsblandingen etter
I, 5 time med 1 M vandig saltsyreløsning, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og mettet, vandig natriumkloridløs-ning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av allylmetansulfonyletyleter: Rf=0,80 (silikagel, 20% etylacetat/diklormetan).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin (1,87 g, 5,68 mmol), allylmetansulfonyletyleter (1,83 g, 10,1 mmol) og kaliumkarbonat (1,60 g,
II, 5 mmol) i 21 ml aceton og 7 ml vann. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer for å fjerne mesteparten av acetonet. Fordel den kon-sentrerte reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Separer det vandige lag og ekstraher tre ganger med etylacetat. Ekstraher de kombinerte, organiske lag med mettet, vandig natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 15% etylacetat/- diklormetan under dannelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-allyloksyetyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl) -piperidin: Rf=0,4"8 (silikagel, 20% etylacetat/diklormetan).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-allyloksy-etyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin (1,0 mmol) og 3 ml dioksan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (4 ml, 4 M, 16 mmol). Fordel residuet etter 30 minutter mellom etylacetat og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med mettet, vandig natriumklorid-løsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 7
Syntese av 4-( 1-( 2- allyloksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbon-yl) - piperidin
Fremstill ved metoden ifølge fremstilling 4 under anvendelse av allylhydroksyetyleter og 1-(t-butoksykarbonyl)-4- (lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 35
1-( 2, 4- diklorbenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol-5- yl)- pyrrolidin
35. 1 Syntese av 1-( 2, 4- diklorbenzoyl)- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5-yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin og 2,4-diklorbenzoylklorid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,40 (silikagel, 6/1
etylacetat/heksan) ; smp. 65,0-67,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for C2oHi9Cl2N04-0,28 H20 :
C 58,12 H 4,77 N 3,39
Funnet: C 58,13 H 4,81 N 3,37.
35. 2 Syntese av 1-( 2, 4- diklorbenzoyl)- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5-yl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(2,4-diklorbenzoyl)-3 -(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,60 (silikagel, 6/1 etylacetat/heksan).
35. 3 Syntese av 1-( 2, 4- diklorbenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl) - lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(2,4-diklorbenzoyl)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol); smp. 103,0-106,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for C40H37Cl2FN4O4:
C 66,03 H 5,13 N 7,70
Funnet: C 65,87 H 5,16 N 7,44. 35. 4 Syntese av 1-( 2, 4- diklorbenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl) - lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.7.3 under anvendelse av 1-(2,4-diklorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin og metansulfonsyre under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 150,0-152,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for C40H37Cl2FN4O4-
2 CH3S03H-2,8 H20: C 51,99 H 5,26 N 5,77
Funnet: C 52,07 H 4,86 N 5,57.
Eksempel 3 6
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3- klorfen-yl) - pyrrolidin
36. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 3- klorfenyl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 11.1.2 under anvendelse av 3-klorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse beregnet for Ci6Hi8ClN04:
C 59,35 H 5,55 N 4,33
Funnet: C 59,47 H 5,54 N 4,51.
36. 2 Syntese av 3-( 3- klorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]- eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(klorfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
36. 3 Syntese av 3-( 3- klorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.3 under anvendelse av 3-(3-klorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,30 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
3 6. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3 -( 3- klorfenyl)-3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner 3-(3-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (4,5 g, 20 mmol) og 8,4 g natriumbikarbonat i 50 ml aceton/50 ml vann. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (4,6 g, 19,9 mmol) i 50 ml aceton. Ekstraher reaksjonsblandingen tre ganger med etylacetat etter 3 timer. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,56 (silikagel, 6% metanol/diklormetan) .
36. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3- klorfenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen': Rf=0,47 (silikagel, etylacetat).
36. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3- klorfenyl)-pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3-klorfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-kar-bonyl) -piper idin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen .
36. 7 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3- klorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3-klorfenyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 3 7
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- klorfen-yl)- pyrrolidin
37. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 4- klorfenyl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 11.1.2 under anvendelse av 4-klorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse beregnet for Ci6Hi8ClN04:
C 59,35 H 5,55 N 4,33
Funnet: C 59,27 H 5,54 N 4,33.
37. 2 Syntese av 3-( 4- klorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]- eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(4-klorfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
37. 3 Syntese av 3-( 4- klorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.3 under anvendelse av 3-(4-klorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,30 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
37. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( 4- klorfenyl)-3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 36.4 under anvendelse av 3-(4-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,42 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
37. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3-( 4- klorfen-yl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,44 (silikagel, etylacetat).
37. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- klorfenyl)-pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-klorfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-kar-bonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen .
37. 7 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 4- klorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2 9.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimi<1 >dazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-klorfenyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 3 8
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-ben2oimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- piperidin
38. 1 Syntese av 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( t- butyldimetylsilyl-oksy)- butyronitril
Kombiner 3,4-diklorfenylacetonitril (10 g, 53,8 mmol) og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/aceton-bad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumbis-(trimetylsilyl) amid (64,5 ml, 1 M i THF, 64,5 mmol). Tilsett dråpevis 2-(t-butyldimetylsilyloksy)-1-brometan (15,43 g, 64,5 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen av 2-(t-butyldimetylsilyloksy)-1-brometan er full-ført. Fordel reaksjonsblandingen etter 12 timer mellom etylacetat og vann. Ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner det organiske lag og ekstraher med 1 M salt-syreløsning, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,42 (silikagel, 10% etylacetat/- heksan).
38. 2 Syntese av etyl- 4- cyano- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 6-( t- butyldi-metylsilyloksy) - heksanoat
Kombiner 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(t-butyldimetylsilyl-oksy) -butyronitril (13,3 5 g, 3 8,8 mmol) og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (42,6 ml, 1 M i THF, 42,6 mmol). Tilsett dråpevis etyl-3-brompropionat
(7,71 g, 4,26 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur. Tilsett vann etter 18 timer. Separer det vandige lag og ekstraher tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 90% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 10%
etylacetat/heksan).
38. 3 Syntese av 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2-( t- butyldimetylsilyl-oksy) - etyl)- 6- oksopiperidin
Kombiner etyl-4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)-6-(t-butyl-dimetylsilyloksy) -heksanoat (9,58 g, 21,55 mmol) og kobolt-(II)kloridheksahydrat (10,25 g, 43,1 mmol) i 2 00 ml metanol. Avkjøl i et isbad, tilsett natriumborhydrid porsjonsvis
(8,15 g, 215,5 mmol). Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyreløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med l/l etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
3 8. 4 Syntese av 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-piperidin
Kombiner en løsning av litiumaluminiumhydrid (42 ml, 1 M i THF, 42,0 mmol). Avkjøl til ca. -10 °C under anvendelse av et isopropylalkohol/isbad. Tilsatt langsomt en løsning av svovelsyre (1,15 ml, 21,6 mmol) i 4 ml tetrahydrofuran i en slik grad at reaksjonstemperaturen ikke overskrider ca. -10 °C. Omrør kraftig og oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett etter 2 timer en løsning av 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)-etyl)-6-oksopiperidin (5,56 g,
13,85 mmol) i 12 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Tilsett l/l tetrahydrofuran/vann etter 18 timer. Filtrer og skyll etter 1 time med diklormetan. Suspender det faste materiale fjernet ved filtrering i 400 ml tetrahydrofuran. Tilsett 2 0 ml vann til tetrahydrofuransuspensjonen og 8 ml 15% vandig natriumhydroksidløsning og omrør kraftig. Filtrer etter 2 timer. Kombiner filtratene og konsentrer i vakuum under dannelse av en vandig suspensjon. Ekstraher to ganger med diklormetan. Tørk de organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
38. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfen-yl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- piperidin
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-piperidin (1,08 g, 3,94 mmol) og natriumkarbonat (0,21 g, 2,00 mmol) i 50 ml l/l etylacetat/vann. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C med et isbad. Tilsett 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (0,83 g, 3,58 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,5 (silikagel, l/l etylacetat/- heksan).
Elementæranalyse beregnet for C23H27C12N05:
C 58,97 H 5,81 N 2,99
Funnet: C 58,85 H 5,90 N 2,96.
3 8. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklorfen-yl) -( 2- metansulfonyletyl)- piperidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-piperidin (0,53 g, 1,14 mmol) og diisopropyletylamin (0,40 ml, 22,3 mmol) i 12 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,12 ml, 1,5 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 3,5 timer med diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyre og med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
38. 7 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfen-yl) - piperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-(2-metansulfonyletyl)-piperidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-kar-bonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen.
38. 8 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- piperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 3 9
1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-ben2oimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- piperidin
39. 1 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-( 3, 4- diklorfen-yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- piperidin
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-piperidin (0,81 g, 2,94 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopro-pyl)-karbodiimid-hydrokloridsalt (0,51 g, 2,67 mmol), 1-hydr-oksybenzotriazolhydrat (0,36 g, 2,67 mmol) og 3-isopropoksyfenyleddiksyre (0,51 g, 2,67 mmol) i 50 ml diklormetan. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 18 timer med 1 M saltsyre og med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,53 (silikagel, etylacetat).
39. 2 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-( 3, 4- diklorfen-yl) -( 2- metansulfonyletyl)- piperidin
Kombiner 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-piperidin (0,3 g, 0,668 mmol), diisopropyletylamin (0,26 ml, 1,51 mmol) og 10 ml diklormetan. Avkjøl under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,11 g, 1,51 mmol) i en slik grad at reaksjonstemperaturen ikke overstiger ca. 0 °C. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 2 timer to ganger med 1 M saltsyre-løsning og med mettet natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
39. 3 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- piperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 38.6 under anvendelse av 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-(2-metansulfonyl-etyl) -piperidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen.
39. 4 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- piperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 29.1 under anvendelse av 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 8
Syntese av 3, 4, 5 - trimetoksybenzylmesylat
Kombiner 3,4,5-trimetoksybenzylalkohol (9,0 g,
45,4 mmol), diisopropyletylamin (12,9 g, 100 mmol) og 60 ml acetonitril. Avkjøl i et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (6,76 g, 49,0 mmol). Fordel reaksjonsblandingen etter 2 timer mellom vann og etylacetat. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyreløsning og deretter en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 4 0
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenyl-metyl) - 2- oksopyrrolidin
40. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 2-pyrrolidinon (2,85 g, 33,5 mmol) og 70 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av kaliumbis(trimetylsilyl)amid (67 ml, 0,5 M i toluen, 33,5 mmol). Tilsett etter 45 minutter en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzylmesylat (8,8 g, 32,02 mmol) i 60 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til til-bakeløpskokning etter at tilsetningen av 3,4,5-trimetoksybenzylmesylat er fullført. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 18 timer og fordel mellom vann og etylacetat. Separer det vandige lag og ekstraher fire ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, etylacetat).
4 0. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( fenylmetyl)- 2-oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g, 3,77 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (4,25 ml, 1 M i THF, 4,52 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av benzylbromid (0,77 g, 4,52 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen av benzylbromid er fullført. Tilsett vann etter 15 minutter og ekstraher tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,69 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
40. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- t- butyldimetylsilyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-1rimetoksybenzyl)-3 -(fenylmetyl)-2 - oksopyrrolidin (1,0 g, 2,81 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (3,09 ml, 1 M i THF, 3,09 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av 2-t-butyldimetylsilyloksyetylbromid (0,74 g, 3,09 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen av 2-t-butyldimetylsilyloksyetylbromid er fullført. Tilsett vann etter 2 timer og ekstraher tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/3 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,58 (silikagel, 1/3 etylacetat/heksan). 4 0. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2 - hydroksyetyl)- 2 - oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-1rimetoksybenzyl)-3 -(fenylmetyl)-3 -
(2-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g,
1,95 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til 0 °C under anvendelse av et isbad. Tilsett en løsning av tetrabutylammon-iumfluorid (3,90 ml, 1 M i THF, 3,90 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Tilsett 20 ml vandig 1 M saltsyreløsning etter 1,5 time. Ekstraher tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,27 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
40. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- 2 - oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
40. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-2-oksopyrrolidin og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,42 (silikagel, 30% metanol/etylacetat) .
40. 7 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- 1- yl]-etyl]- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- metansulfonatsalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (0,19 g, 0,26 mmol) og 5 ml etylacetat. Tilsett en løsning av 0,6 mmol metansulfonsyre i 1 ml etylacetat. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1 time. Tilsett 2 5 ml dietyleter etter 12 timer under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dann-else av tittelforbindelsen.
Eksempel 41
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 4- fluorbenzyl) - 1H-benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4-diklorfenylmetyl)- 2 - oksopyrrolidin
41. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl-metyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin og 3,4-diklorbenzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,44 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
41. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl-metyl) - 3-( 2- t- butyldimetylsilyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 4 0.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-diklorfenyl-metyl ) -2 -oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,91 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
41. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl-metyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.4 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-diklorfenyl-metyl) -3-(2-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,32 (silikagel, etylacetat).
41. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl-metyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-diklorfenyl-metyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,87 (silikagel, etylacetat).
41. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3 -[ 2-[ 4 -[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-diklorfenyl-metyl)-3 - (2-metansulf onyletyl)-2-oksopyrrolidin og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,60 (silikagel, 10% metanol/etylacetat) .
41. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[2 -[4 -[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 42
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4 - fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4-dimetoksyfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
42. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-" fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin og 3,4-dimetoksybenzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,34 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
42. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenylmetyl)- 3-( 2- t- butyldimetylsilyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl-metyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,80 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
42. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.4 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl-metyl)-3-(2-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,40 (silikagel, etylacetat).
42. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -(3,4-dimetoksy-fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,85 (silikagel, etylacetat).
42. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-dimetoksy-fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-2-oksopyrrolidin og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,58 (silikagel, 10% metanol/etylacetat).
42. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetoksyfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.7 under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 43
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4-fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
43. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin og 4-fluorbenzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,58 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
43. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3 -( 4- fluorfenyl-metyl) - 3-( 2- t- butyldimetylsilyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2- oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,89 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
43. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.4 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3- (2-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,22 (silikagel, etylacetat).
43. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3 -( 4- fluorfenyl-metyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenyl-metyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,92 (silikagel, etylacetat).
43. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -(4-fluorfenyl-metyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-2-oksopyrrolidin og 4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,38 (silikagel, 30% metanol/etylacetat) .
43. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 44
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 2, 4-difluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
44. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin og 2,4-difluorbenzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,30 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
44. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2, 4- difluorfen-ylmetyl)- 3-( 2- t- butyldimetylsilyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2,4-difluorfenyl-metyl ) -2 -oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,89 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
44. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2,4-difluor-fenylmetyl)-3-(2-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (0,59 g, 1,08 mmol) og ammoniumfluorid (0,24 g, 6,48 mmol) i 10 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 timer og hell reaksjonsblandingen over i 30 ml mettet natriumkloridløsning. Ekstraher fem ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,55 (silikagel, etylacetat).
44. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2, 4- difluor-fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2,4-difluorfenyl-metyl) -3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,91 (silikagel, etylacetat).
44. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl3 - etyl]- 3-( 2, 4- difluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2,4-difluorfenyl-metyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-2-oksopyrrolidin og 4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,38 (silikagel, 20% metanol/etylacetat) .
44. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3- [ 2- [ 4- [ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 2, 4- difluorfenylmetyl)- 2- okso- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(2,4-difluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin og metansulfonsyre
under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 4 5
l- benzyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4-hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
45. 1 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.2 under anvendelse av l-benzyl-2-oksopyrrolidin og benzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) .
45. 2 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- t- butyldimetyl-silyloksyetyl ) - 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under
dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan) .
45. 3 Syntese av 1- benzyl- 3 -( fenylmetyl)- 3 -( 2- hydroksyetyl)- 2-okso- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 4 0.4 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-t-butyldimetylsilyl-oksyetyl) -2 -oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,40 (silikagel, etylacetat).
45. 4 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyl-etyl) - 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,68 (silikagel, etylacetat).
45. 5 Syntese av l- benzyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenylmetyl)-2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-2-oksopyrrolidin og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,31 (silikagel, 30%' metanol/etylacetat) .
45. 6 Syntese av l- benzyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenylmetyl)-2- oksopyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.7 under anvendelse av l-benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse beregnet for C39H4iFN402-2 H4C03S-1,07 H20: C 59,46 H 6,22 N 6,76
Funnet: C 59,22 H 6,11 N 6,76.
Eksempel 4 6
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenyl-metyl) - 2- oksopyrrolidin
46. 1 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-pyrrolidin
Kombiner l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-t-butyldimetyl-silyloksyetyl) -2-oksopyrrolidin (1,19 g, 2,81 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis en løs-ning av litiumaluminiumhydrid (2,81 ml, 1 M i THF, 2,81 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Oppvarm til tilbakeløpskokning etter 2 timer. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1 time og tilsett 0,11 ml vann, 2,67 ml av en løsning av 1 M natriumhydroksid og 0,32 ml vann. Omrør kraftig. Filtrer gjennom celitt etter 2 timer, skyll med diklormetan. Tørk filtratet over Na2S04/ filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,30 (silikagel, etylacetat).
46. 2 Syntese av 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Kombiner l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,72 g, 2,45 mmol) og 20 ml metanol. Tilsett 0,231 g 20% palladiumhydroksid-på-karbon. Hydrogener i en Parr-apparatur ved et begynnelsestrykk på 3,5 kg/cm<2>. Filtrer gjennom celitt etter 24 timer, skyll med metanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,ll (silikagel, 20% etylacetat/metanol).
4 6. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 38.5 under anvendelse av 3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,09 (silikagel, etylacetat) .
4 6. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,74 (silikagel, etylacetat).
46. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenylmetyl)- 2-oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-karbon-yl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen .
46. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 29.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2 -[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 47
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
4 7. 1 Syntese av metyl- 3- cyano- 2- fenylpropionat
Kombiner metylfenylacetat (2,0 g, 13,32 mmol) og
15 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumdiisopropylamid (6,66 ml, 2 M i THF, 13,32 mmol). Tilsett a-bromacetonitril (1,6 g,
13,32 mmol) etter 1 time. Oppvarm reaksjonsblandingen etter 2 timer til omgivende temperatur og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Separer det vandige lag og ekstraher tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet kolbe-til-kolbe under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 150 °C ved 0,5 mmHg; Rf=0,72 (silikagel, 25% etylacetat/heksan).
47. 2 Syntese av 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-2-fenylpropionat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,20 (silikagel, etylacetat).
47. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.1-under anvendelse av 3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,24 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
47. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2- t- butyldi-metylsilyloksyetyl)- 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,66 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
4 7. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 44.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-t-butyldimetylsil-yloksyetyl) -3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,55 (silikagel, etylacetat).
47. 6 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2- metansulfonyl-etyl) - 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-hydroksyetyl)-3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,74 (silikagel, etylacetat).
47. 7 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-metansulfonyl-etyl)-3-fenyl-2-oksopyrrolidin og 4-(lH-benzoimidazol-2-kar-bonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen.
47. 8 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 29.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 48
l- benzyl- 3-[ 2- [ 4- [ 1-( 4 - fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4-hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopiperidin
48. 1 Syntese av 1- benzyl- 2- oksopiperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.1 under anvendelse av 2-piperidinon og benzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,77 (silikagel, l/l
etylacetat/heksan).
48. 2 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopiperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.2 under anvendelse av l-benzyl-2-oksopiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,55 (silikagel, 25% etylacetat/heksan).
48. 3 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- t- butyldimetyl-silyloksyetyl ) - 2- oksopiperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-2-oksopiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,92 (silikagel, l/l etylacetat/heksan) .
48. 4 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- 2-oksopiperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 4 0.4 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-t-butyldimetylsilyl-oksyetyl)-2-oksopiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,24 (silikagel, etylacetat).
48. 5 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyl-etyl) - 2- oksopiperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,77 (silikagel, etylacetat).
48. 6 Syntese av l- benzyl- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- yl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( fenylmetyl)-2- oksopiperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-2-oksopiperidin og 4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,66 (silikagel, 10% metanol/etylacetat).
Eksempel 4 9
1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- piperidin
49. 1 Syntese av 1-( 3- isopropoksyfenylacetyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4-fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- piperidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-(2-metansulfonyletyl)-piperidin og 4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl] -piperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,28 (silikagel, 20/1 etylacetat/- metanol) ; smp. 70,0-73,0 °C.
Fremstilling 9
Syntese av 4-( etylacetoksy)- 3, 5- dimetoksybenzosyre
Kombiner 4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzosyre (2,0 g, 12,6 mmol) og 200 ml diklormetan. Tilsett 2,67 g difenyldiazo-metan. Tilsett en ytterligere porsjon av 1,2 g difenyldiazo-metan etter 1 time. Tilsett 0,5 g 4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzosyre etter 1 time. Konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 20% etylacetat/heksan og 50% etylacetat/heksan under dannelse av difenylmetyl-4-hydroksy-3,5-dimetoksy-benzoat: Rf=0,56 (silikagel, 50% etylacetat/heksan).
Kombiner 12,6 mmol difenylmetyl-4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzoat og 50 ml dimetylformamid. Avkjøl i et isbad. Tilsett natriumhydrid (0,52 g, 60% i olje). Tilsett 50 ml dimetylformamid etter 2 timer. Tilsett etylbromacetat (4 ml, 3 6 mmol). Fordel reaksjonsblandingen etter 2 timer mellom dietyleter og mettet, vandig ammoniumkloridløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med vann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra etylacetat/heksan under dannelse av~difenylmetyl-4-etylacetoksy-3,5-dimetoksy-benzoat: Rf=0,22 (silikagel, 20% etylacetat/heksan).
Kombiner difenylmetyl-4-(etylacetoksy)-3,5-dimetoksy-benzoat (4,3 g, 9,56 mmol), 0,5 g 5% palladium-på-karbon og etanol/etylacetat/diklormetan (200 ml/15 ml/15 ml). Hydrogener ved et begynnelsestrykk på 3,8 kg/cm<2> i en Parr-apparatur. Filtrer etter 16 timer og konsentrer filtratet under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra dietyleter/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
Eksempel 50
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- di-metylfenyl)- pyrrolidin
50. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- dimetylfenyl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 11.1.2 under anvendelse av 3,4-dimetylfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse beregnet for Ci8H23N04:
C 68,12 H 7,30 N 4,41
Funnet: C 68,11 H 7,24 N 5,18.
50. 2 Syntese av 3-( 3, 4- dimetylfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]-eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(3,4-dimetylfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
50. 3 Syntese av 3-( 3, 4- dimetylfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.3 under anvendelse av 3 -(3,4-dimetylfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
50. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( 3, 4- dimetyl-fenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 49.4 under anvendelse av 3-(3,4-dimetylfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,25 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
50. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetyl-fenyl)- 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetyl-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,44 (silikagel, etylacetat).
50. 6 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- dimetylfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(3,4-dimetyl-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 51
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- fluorfenyl)- pyrrolidin
51. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 4- fluorfenyl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 11.1.2 under anvendelse av 4-fluorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
51. 2 Syntese av 3-( 4- fluorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]- eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(4-fluorfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
51. 3 Syntese av 3-( 4- fluorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.3 under anvendelse av 3-(4-fluorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,10 (silikagel, 90/10/10 diklormetan/metanol/eddiksyre).
51. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)-[ 3-( 4- fluorfenyl)-3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 49.4 under anvendelse av 3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,41 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
51. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3-( 4- fluorfenyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,31 (silikagel, etylacetat).
51. 6 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 4- fluorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl)-1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 52
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4 - fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
52. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- 3-( 2- oksoetyl)- pyrrolidin
Kombiner oksalylklorid (0,32 g, 2,27 mmol) med 6 ml diklormetan og avkjøl til -60 °C. Tilsett dråpevis en løsning av dimetylsulfoksid (0,39 g, 4,99 mmol) i 1 ml diklormetan mens temperaturen opprettholdes under -50 °C. Omrør i 5 minutter etter at tilsetningen er fullført. Tilsett en løsning av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (1,03 g, 2,27 mmol) i 2 ml diklormetan og omrør i 15 minutter. Avkjøl reaksjonsblandingen til -78 °C og tilsett dråpevis 11,3 mmol trietylamin. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til omgivende temperatur og omrør i 3 0 minutter. Hell reaksjonsblandingen over i vann. Ekstraher denne blanding med diklormetan. Separer det organiske lag og tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,28 (silikagel, etylacetat); smp. 45,0-48,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for C22H23CI2NO5:
C 58,42 H 5,13 N 3,10.
Funnet: C 58,28 H 5,21 N 2,98.
52. 2 Syntese av ( 3 , 4 , 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 1-[( 4- fluorbenzyl) - lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-oksoetyl)-pyrrolidin (0,107 g, 0,24 mmol), [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin (0,1 g, 0,2 8 mmol) og ca. 12 g 3 Å molekylsiler i 5 ml metanol. Tilsett 0,2 g silikagel etter 18 timer. Tilsett natriumcyanborhydrid (0,15 g, 2,4 mmol) etter 6 timer og omrør under en inert atmosfære'. Tilsett en løsning av 2 M natriumhydroksid og diklormetan etter 18 timer. Filtrer etter 1 time, separer lagene i filtratet, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,46 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
Eksempel 53
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( pyridin- 2-yl)- pyrrolidin
53. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( pyridin- 2- yl)- pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av 2-pyridinacetonitr.il under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 86,5-88,0 °C; Rf=0,46 (silikagel, 1/2 etylacetat/heksan) .
Elementæranalyse beregnet for Ci5H18N204:
C 62,06 H 6,25 N 9,65
Funnet: C 62,23 H 6,27 N 9,66.
53. 2 Syntese av 3-( pyridin- 2- yl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]- eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(pyridin-2-yl)-pentandisyre-dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,31 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for Ci3H16N203:
C 62,89 H 6,50 N 11,28
Funnet: C 62,54 H 6,50 N 11,18.
53. 3 Syntese av 3-( pyridin- 2- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av 3-(pyridin-2-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 50-55 °C.
53. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( pyridin- 2- yl)-3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 14.4.2 under anvendelse av 3-(pyridin-2-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 52,0-55,0; Rf=0,23 (silikagel, 3% metanol/diklormetan).
Elementæranalyse beregnet for C21H26N2CVO, 3 0 H20:
C 64,37 H 6,84 N 7,15
Funnet: C 64,71 H 6,87 N 7,05.
53. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3-( pyridin- 2-yl)- 3-( 2- oksoetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 52.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-[3-(pyridin-2-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen .
53. 6 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 2 - etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( pyridin- 2- yl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 52.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(pyridin-2-yl)-3-(2-oksoetyl)-pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 11
Syntese av metyl- 2-( 3- jodpropoksy) benzoat
Kombiner salisylsyre (19,4 g, 140,5 mmol), 20 ml svovelsyre og 100 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Hell reaksjonsblandingen etter 18 timer over i diklormetan. Separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og ekstraher tre ganger med 5% vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04/ filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metylsalisylat: Rf=0,60 (silikagel, 1/10 etylacetat/heksan).
Kombiner metylsalisylat (5,09 g, 33,2 mmol), natriumkarbonat (10,56 g, 99,67 mmol) og 1,3-dijodpropan (29,49 g, 99,67 mmol) i 200 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett natriumkarbonat etter 18 timer (10,56 g, 99,67 mmol) og fortsett å oppvarme til tilbakeløpskokning. Tilsett 1,3-dijodpropan (29,4'B g, 99,67 mmol) etter 18 timer og fortsett å oppvarme til tilbakeløpskokning. Filtrer reaksjonsblandingen etter 18 timer og konsentrer filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/10 etylacetat/heksan under dann-else av tittelforbindelsen: Rf=0,29 (silikagel, 1/10 etylacetat/heksan).
Eksempel 54
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3-( 2- karbometoksyfen-oksy) - propyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin
54. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3-( 2-karbometoksyfenoksy)- propyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]-piperidin- l- yl]- etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 29.1 under anvendelse av 2-(3-jodpropoksy)-benzoat under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 74,0-80,0 °C; Rf=0,34 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
Elementæranalyse beregnet for C4eH52N4O8-0, 50 H20:
C 69,24 H 6,69 N 7,02
Funnet: C 69,41 H 6,68 N 7,07.
Eksempel 55
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3-( 2- karboksyfenoksy)-propyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-fenylpyrrolidin
55. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 3-( 2-karboksyfenoksy)- propyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl] - etyl]- 3- fenylpyrrolidin- hydrokloridsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 30.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-karbometoksyfenoksy)-propyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 140,0-146,0 °C.
Eksempel 56
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- metoksyfenyl)- pyrrolidin
56. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 4- metoksyfenyl)- pentandisyre- dietylester
Kombiner 4-metoksyfenylacetonitril (200 g, 1,36 mol) og 500 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -5 °C. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (2900 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 2,90 mol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er full-ført og omrør i 1 time. Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle over i en avkjølt (-12 °C) løsning av 459,9 g etylbromacetat i 1800 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke stiger over ca. 15 °C. Omrør ved omgivende temperatur. Fortynn med dietyleter etter 18 timer og ekstraher med vann, 10% saltsyreløsning og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet ved kolbe-til-kolbedestil-lasjon under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 175-185 °C ved 1,0 mmHg.
56. 2 Syntese av 3-( 4- metoksyfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl3 - eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(4-metoksyfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
56. 3 Syntese av 3-( 4- metoksyfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.3 under anvendelse av 3-(4-metoksyfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre) .
56. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( 4- metoksyfenyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 36.4 under anvendelse av 3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin" under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,25 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
56. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 4- metoksyfenyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,44 (silikagel, etylacetat).
56. 6 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl) - lH- benz' oimidazol- 2- karbonyl] - piperidin- l- yl] - etyl]- 3-( 4- metoksyfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under
anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl)-1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 57
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 3-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- propyl]- 3-( 4- fluor-fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
57. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl) - 3-( 3- t- butyldimetylsilyloksypropyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin og 3-t-butyldimetylsilyloksypropylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,52 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
57. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3 -( 4 - fluorfenyl-metyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 44.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -(4 - fluorfenylmetyl)-3-(3-t-butyldimetylsilyloksypropyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,30 (silikagel, etylacetat) .
57. 3 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl)- 3-( 3- metansulfonylpropyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 10.5 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -(4 - fluorfenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,71 (silikagel, etylacetat).
57. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3-[ 3-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- propyl]- 3-( 4-fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenyl-metyl) -3-(3-metansulfonylpropyl)-2-oksopyrrolidin og 4-(1H-benzoimidazol-2-karbonyl)-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,53 (silikagel, 2/10/88 trietylamin/metanol/etylacetat).
57. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzyl)- 3 -[ 3 -[ 4 -[ 1-( 2 - etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- propyl] - 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 29.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-[3-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-propyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,53 (silikagel, 2/10/88 trietylamin/metanol/etylacetat).
Eksempel 58
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- di-fluorfenyl)- pyrrolidin
58. 1 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- difluorfenyl)- pentandisyre-dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 11.1.2 under anvendelse av 3,4-difluorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
58. 2 Syntese av 3-( 3, 4- difluorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl]-eddiksyre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-(3,4-difluorfenyl)-pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
58. 3 Syntese av 3-( 3, 4- difluorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.3 under anvendelse av 3-(3,4-difluorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,26 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
58. 4 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)-[ 3-( 3, 4- difluor-fenyl) - 3-( 2- hydroksyetyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 36.3 under anvendelse av 3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,25 (silikagel, etylacetat).
58. 5 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3, 4- difluor-fenyl) - 3-( 2- metansulfonyletyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-difluor-fenyl) -3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,44 (silikagel, etylacetat).
58. 6 Syntese av ( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- difluorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-difluor-fenyl) -3- (2-metansulfonyletyl) -pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 59
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 4- fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- piperidin
59. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 4 - fluorbenzyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- piperidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-(diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-piperidin (0,30 g, 0,55 mmol), diisopropyletylamin (0,19 ml, 1,10 mmol), 4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol- 2 -karbonyl] -piperidin (0,28 g, 0,82 mmol) og 4 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 84 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Ekstraher det organiske lag med en mettet natrium-bikarbonatløsning og en mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5/1 etylacetat/metanol under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og ekstraher med 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen etter tørking: Rf=0,45 (silikagel, 5/1 etylacetat/- metanol); smp. 93,0-95,0 °C.
Elementæranalyse beregnet for C43H45C12N405:
C 65,56 H 5,76 N 7,11
Funnet: C 65,84 H 5,86 N 7,17.
Fremstilling 12
4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- lH- benzoimidazol]- 4- hydroksypiperidin
Kombiner 1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol (2,0 g, 10,51 mmol) og 2 0 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumdiisopropylamid (4,62 ml, 2,5 M i heksan,
11,56 mmol). Tilsett dråpevis en løsning av 1-(t-butoksykar-bonyl) -piperidin-4-on (2,09 g, 10,51 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran etter 1 time. Oppvarm til omgivende temperatur i løpet av 3 timer. Tilsett vann og separer lagene. Ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel" og eluer med l/l etylacetat/heksan under anvendelse av 1-(t-
butoksykarbonyl)-4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol]-4-hydroksypiperidin: Rf=0,25 (silikagel, l/l etylacetat/heksan).
Avkjøl 2,05 g 1-(t-butoksykarbonyl-4-[1-(2-etoksyetyl) -lH-benzoimidazol]-4-hydroksypiperidin under anvendelse av et isbad. Tilsett dråpevis 25 ml trifluoreddiksyre. Tilsett 100 ml dietyleter etter 1 time og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Tilsett diklormetan og en 5% kaliumkar-bonatløsning. Omrør kraftig. Separer lagene etter 3 timer og ekstraher det vandige lag tre ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og tørk over K2C03, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,18 (silikagel, 2% trietylamin/etylacetat).
Eksempel 60
(+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
60. 1 Syntese av ( + )- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl]-3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av (+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl) -lH-benzoimidazol]-4-hydroksypiperidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,32 (silikagel 10% metanol/etylacetat) .
Elementæranalyse beregnet for C38H4gCl2N4Oe-0 , 80 H20 :
C 62,77 H 6,40 N 7,70
Funnet: C 62,43 H 6,57 N 7,58.
60. 2 Syntese av (+)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol]- 4- hydroksypiperidin- l- yl]- etyl] - 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.7.3 under anvendelse av (+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 61
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2- etoksyetyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl] - piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- pyrrolidin
61. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-[1-(2-etoksyetyl)-1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin under dannelse av tittelforbindelsen .
61. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3 -[ 2 -[ 4 -[ 1-( 2 - etoksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- pyrrolidin- metansulfonatsalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 40.7 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 62
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ l-( 2-( 3, 3- dimetylallyl-oksy)- etyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin
62. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( 2-allyloksyetyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]-etyl]- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin (0,62 g, 1,0 mmol) og 2-(3,3-dimetylallyloksy)-etanol (0,14 g, 1,0 mmol), trifenylfosfin (0,33 g, 1,27 mmol) i 2 ml tetrahydrofuran. Tilsett dråpevis dietylazodikarboksylat (0,2 ml, 1,27 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,35 (silikagel, 10% metanol/etylacetat).
Eksempel 63
1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid- 2- metyl)- 1H-benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- metoksyfenyl)- pyrrolidin
63. 1 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- metoksyfenyl)-pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel■6.6.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-metansulfonyletyl)-pyrrolidin og 4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-hydrojodidsalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,14 (silikagel, 5/95/0,1 metanol/diklormetan/konsentrert ammoniumhydroksid); smp. 105-110 °C.
63. 2 Syntese av 1-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-[ 2-[ 4-[ 1-( pyrid-2- metyl)- lH- benzoimidazol- 2- karbonyl]- piperidin- l- yl]- etyl]- 3-( 4- metoksyfenyl)- pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 22.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]<r>piperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-metoksyfenyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf=0,20 (silikagel, 5/95/0,1 metanol/diklormetan/konsentrert ammoniumhydroksid) .
Øyeblikkelig hypersensibilitet kan oppstå når en IgE-antistoffrespons rettes mot uskadelige antigener, slik som pollen. Under en slik respons er det generelt en etterfølgende
frigivelse av farmakologiske formidlere, slik som histamin, av IgE-sensibiliserte mastceller som resulterer i en akutt inflammatorisk reaksjon. De karakteristiske trekk ved responsen bestemmes av det vev hvori reaksjonen oppstår og gir opphav til allergiske sykdommer innbefattende: allergisk rhinitt, sesongmessig rhinitt, sinusitt; pulmonare sykdommer, slik som astma og hoste; allergisk dermatose, slik som urticaria, angioødem, eksem, atopisk dermatitt og kontaktdermatitt; gastrointestinale allergier, slik som de som forårsakes av mat eller drikke, krampe, kvalme, brekninger og diaré; og oftal-miske allergier.
Histamin som produserer sine effekter via aktivering av Hi-reseptoren, er en viktig formidler av de ovenfor angitte responser som er involvert i øyeblikkelig hypersensibilitet. I den akutte fase av allergisk rhinitt er Hi-reseptorantagonister blitt vist å effektivt inhibere nesekløe, snue og nysing assosiert med denne tilstand. Hi-reseptorantagonister er imidlertid mindre effektive til å lindre nasal kongestion. Den akutte respons på allergen i rhinitt følges ofte av en kronisk inflammatorisk respons under hvilken den inflammerte slimhinne blir hypersensitiv overfor både antigener og ikke-spesifikke irritasjonsmidler. Hi-reseptorantagonister er også ineffektive til å svekke symptomene på den kroniske fase av responsen.
Tachykininer er også viktige bidragsytere til den allergiske respons og fremkaller enkelte symptomer som er forskjellige fra de som fremkalles av en histaminrespons. Dette oppstår fordi sensoriske nerver av trigeminal opprinnelse, lokalisert rundt blodkar og innen den nasale slimhinnefor-sterkning, ved stimulering av irritasjonsmidler eller inflammatoriske formidlere, slik som histamin, vil frigi tachykininer. Tachykininene er en klasse av neuropeptider som deler en felles C-terminal sekvens, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Tachykininene er vidt fordelt i det perifere og sentrale nervesys-tem hvor de binder til minst tre reseptortyper. NKX-, NK2- og NK3-reseptorene er definert ved den foretrukne bindingsaf f ini~-tet av substans P (SP), neurokinin A (NKA) og neurokinin B
(NKB).
Pasienter med allergisk rhinitt er blitt vist å ha høyere nasalnivåer av substans P når deres rhinittsymptomer er til stede. Mosimann et al., J. Allergy Clin. Immunol., 92, 95
(1993); Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol., 46, 41 (1994); og Wantanabe et al., Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol., 102, 16
(1993). I mennesker fremkaller topisk eller intravenøs administrering av tachykininer nasal obstruksjon, rekruttering av inflammatoriske celler, glandulær sekresjon og mikrovaskulær lekkasje i allergiske rhinittpasienter. Den nasale obstruksjon fremkalt av substans P, ble funnet å være NKi-reseptorfor-midlet. Braunstein et al., Am. Rev. Respir. Dis., 144, 63 0
(1991); Devillier et al., Eur. Respir. J., 1, 356 (1988). Enn videre resulterer sensoriske, nerveformidlede effekter, slik som nasal irritabilitet og hyperreaktivitet som oppstår i allergiske reaksjoner i sen fase, også fra tachykininfrigivelse. Anggard, Acta Otolaryngol., 113, 394 (1993). Uttømming av tachykininer fra nasale, sensoriske nerver etter kronisk kapsaicinadministrering forbedret rhinittiske symptomer i an-grepne individer. Lacroix et al., Clin. and Exper. Allergy, 21, 595 (1991) .
Antagonisme av effektene av histamin på Hx-reseptoren er anvendbar ved behandling av allergiske sykdommer, slik som rhinitt. Likeledes er antagonisme av effektene av tachykininene, i særdeleshet substans P på dens foretrukne resep-tor, anvendbar ved behandling av symptomer som er samtidige med allergiske sykdommer. De potensielle fordeler med en antagonist med affinitet ved både Hi- og NKi-reseptorene vil derfor være å redusere eller forhindre kliniske manifestasjoner av allergiske sykdommer som formidles via begge reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye og anvendbare histaminantagonister av formel (1) eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye og anvendbare tachykininantagonister av formel (1) eller stereoisomerer eller farma-søytisk akseptable salter derav. I særdeleshet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye og anvendbare forbindelser av formel (1) eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav som er både Hx- og NKx-reseptorantagonister.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling av allergiske sykdommer, brekninger, hoste og astma hos en pasient med behov for det, omfattende administrering til angitte pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1). Forskjellige sykdommer og tilstander som kan behandles som her beskrevet, er velkjente for fagmannen. Det er også vel erkjent at fagmannen kan påvirke de assosierte sykdommer ved behandling av én pasient som er angrepet av sykdommene eller ved profylaktisk behandling av en pasient angrepet av sykdommene, med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene av formel (1) .
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varm-blodig dyr, slik som et pattedyr som er angrepet av en bestemt allergisk sykdom. Det skal forstås at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betydningen av uttrykket.
Som anvendt her, refererer uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse av formel (1) til en mengde som er effektiv til å regulere de her beskrevne sykdommer. Uttrykket "regulere" er beregnet på å angi alle prosesser hvori det kan være en nedsettelse, avbrytelse eller stansing av progresjonen av de her beskrevne sykdommer, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle sykdomssymp-tomer, og er beregnet på å innbefatte profylaktisk behandling av sykdommene.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av den behandlende lege som fagmann, ved anvendelse av konven-sjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde, dosen, tas et utall av faktorer i be-traktning av den behandlende lege, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pattedyr; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelig-hetskarakteristikaene for det administrerte preparat; det valgte doseregime, anvendelse av ledsagende medikamentering; og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) er forventet å variere fra ca. 0,1 milligram pr. kilogram kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
Ved utførelse av behandlingen av en pasient angrepet av de ovenfor beskrevne sykdommer, kan en forbindelse av formel (1) administreres i enhver form eller på enhver måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i en effektiv mengde, innbefattende orale, inhalerings- og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, ved inhalering av en aerosol eller tørt pulver, subkutant, intramusku-lært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, topisk og lignende. Oral administrering eller inhalering er generelt foretrukket for behandling av allergiske sykdommer. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse, den sykdom eller tilstand som skal behandles, graden av sykdommen eller til-standen og andre relevante omstendigheter. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Co.
(1990)).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser hvis mengde og art bestemmes av løseligheten og de kjem-iske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte admin-istreringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som syreaddisjonssalter eller baseaddi-sjonssalter av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystalliser-ing, forøkt løselighet og lignende.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøy-tisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral, inhalerings-, parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhaler-ingsmidler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende .
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatin-kapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral, terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummier og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca. 70% av vekten av enheten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparatene, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes av fagmannen.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: bin-demidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser, slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler", slik som alginsyre, "Primogel", maisstiv-else og lignende; smøremidler, slik som magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler, slik som kolloidalt silisiumdioksid; og søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes, eller et smaksgivende middel, slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen " er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer, slik som poly-etylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjel-lakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til foreliggende forbindelser inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral, terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca. 50% av vekten derav. Mengden av forbindelsen av formel (1) som er til stede i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, slik som med aerosol eller tørt pulver. Avlevering kan skje med en forvæsket eller sammenpresset gass eller med et egnet pumpesystem som avgir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller en formulering derav. Formulering for administrering ved inhalering av forbindelsene av formel (1) kan utleveres i enkel fase, bi-fasiske eller trifasiske systemer. Et utall systemer er tilgjengelige for administrering av forbindelsene av formel (1) ved aerosol. Tørrpulverformuleringer fremstilles ved enten pelletisering eller maling av forbindelsene av formel (1) til en egnet partikkelstørrelse, eller ved blanding av den pellet-iserte eller malte" forbindelse av formel (1) med et egnet bærermateriale, slik som laktose eller lignende. Utlevering ved inhalering innbefatter de nødvendige beholdere, aktiva-torer, ventiler, underbeholdere og lignende. Foretrukne aerosol- og tørrpulverformuleringer for administrering ved inhalering kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk, og når dette gjøres, kan bæreren hensiktsmessig omfatte en løsning, salve eller gelbase. Basen kan f.eks. omfatte én eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortynningsmidler, slik som vann og alkohol, og emulgeringsmidler og sta-bilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av forbindelsen av formel (1) eller dens farmasøytiske
salt på fra ca. 0,1 til ca. 10% w/v (vekt pr. volumenhet).
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler, slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fettoljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syn-tetiske løsningsmidler; antibakterielle midler, slik som ben-zylalkohol eller metylparaben; antioksidanter, slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler, slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere, slik som acetater, sitrater eller fosfater, og midler for justering av tonisi-teten, slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Histamin ( Hi) antagonisme i marsvinileum
Fagmannen kan bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er Hi-reseptorantagonister in vitro ved evaluering av forbindelsens evne til å inhibere histaminfor-midlet glattmuskelkontraksjon. Hartley hannmarsvin som veide 200-450 g, ble avlivet ved C02-kvelning. En bit av ileum, ca.
2 0 cm i lengde, ble fjernet og kuttet i 2 cm biter. Hver ileumbit ble anbrakt i et organbad ved 3 7 °C inneholdende Tyrodes løsning og ble konstant gjennomluftet med 95% 02/5% C02. Tyrodes løsning har sammensetningen: NaCl 136,9 mM, KCl
2,68 nM, CaCl2 1,8" mM, NaH2P04 0,42 mM, NaHC03 11,9 mM og dekstrose 5,55 mM. Kontraksjoner ble målt med en isometrisk trans-duktor ("Grass FT03D") og ble nedtegnet på en polygrafskriver og/eller en datamaskin. Ileumremsene ble belastet med 1,0 g strekk og fikk ekvilibreres i minimum 3 0 minutter før starten av forsøkene. Vevene ble preinkubert med bærer eller varier-" ende konsentrasjoner av testforbindelsen etterfulgt av hista-minutfordring.
En konkurrerende Hi-reseptorantagonist fremkaller en parallell skiftning av histamin-dose-responskurven til høyre uten en nedsettelse av maksimal respons. Styrken av antagon-ismen bestemmes av størrelsen av skiftningen og uttrykkes som en pA2-verdi som er den negative logaritmen av den molare konsentrasjon av antagonisten som fremkaller en dobbeltskiftning av dose-responskurven til høyre. pA2-verdien beregnes under anvendelse av Schild-analyse. 0. Arunlakshana og H.O. Schild, Br. J. Pharmacol Chemother. 14, 48-58 (1958) . Når hellingen av linjene erholdt ved en Schild-analyse ikke er signifikant forskjellige fra én (1), virker forbindelsen som en konkurrerende antagonist.
Evaluering av Hi- ( eller NKj) antagonisme in vivo
Fagmannen kan bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formidler den øyeblikkelige hypersensibi-litetsrespons in vivo ved evaluering av forbindelsenes evne til å inhibere dannelse av histamin- (eller substans P) fremkalte blemmer i marsvin. Dyrene ble bedøvet med pentobarbitol (i.p.). Rygghuden barberes, og intradermale injeksjoner av histamin (eller substans P) gis i det barberte område ved egnede tidspunkter etter administrering av testforbindelsene. Doser, ruter og tidspunkter for administrering kan variere i henhold til forsøksutformingen. Utforming av slike forsøk er velkjent innen faget. Umiddelbart etter intradermal utfordring gis dyret en intravenøs injeksjon av 1% Evans Blue-farge for å gjøre blemmene synlige. På et egnet tidspunkt etter utfordring avlives dyrene ved C02-inhalering. Huden fjernes, og
diameteren av hver blemme måles i to perpendikulære retninger.
Blemmeresponsen anvendes som indeks for ødemres-ponsen. Den prosentvise inhibering av blemmeresponsen beregnes ved sammenligning av den legemiddelbehandlede gruppe med en bærerbehandlet gruppe. Lineær regresjon av dose-responsinhi-beringskurven anvendes for å bestemme en ED50-verdi uttrykt i mg/kg.
Antagonisme av jodert tachykininbinding til NKi- reseptorer av mulige antagonister
Fagmannen kan måle NKi-reseptoraffiniteten av fore-slåtte tachykininantagonister som evaluert i marsvinlunger (Keystone Biologicals, Cleveland, OH). Vev eller celler homo-geniseres med en "Polytron" i 15 volumer 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4, 4 °C) og sentrifugeres. Pelleten resuspenderes i Tris-HCl-buffer og sentrifugeres, og pelleten vaskes to ganger ved resuspendering. Den sluttelige pellet resuspenderes til en konsentrasjon på 40 mg/ml inkubasjonsbuffer og forblir ved romtemperatur i minst 15 timer før bruk. Reseptorbinding star-tes ved tilsetning av 250 ul membranpreparat in duplo til 0,1 nM <125>I-Bolton Hunter Lys-3-merket substans P i et sluttvolum på 500 ul buffer inneholdende 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 ved romtemperatur), 0,1% kvegserumalbumin, 2 mM MnCl2, 40 ul/ml bacitracin, 4 ug/ml leupeptin og chymostatin, 1 uM tiorfan og forskjellige doser av de mulige tachykininantagonister. Inku-basjoner utføres ved romtemperatur i 90 minutter, og bindingen avsluttes ved tilsetning av 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4, 4 °C) og filtrering under vakuum gjennom GF/B-filtre på for-hånd utbløtt med 0,1% polyetylenimin. Filterbundet radioakti-vitet kvantifiseres i en gammateller. Ikke-spesifikk binding defineres som binding i nærvær av 1 uM substans P. Spesifikk binding beregnes ved subtrahering av ikke-spesifikk binding fra totalbinding. Konkurrering av jodert substans P-binding av testforbindelsene eller standarder uttrykkes som en prosent av denne maksimale konkurrering. IC50-verdier (den konsentrasjon som kreves for å inhibere 50% av reseptorbinding) utvikles for hver av testforbindelsene ved ikke-lineær regresjon under anvendelse av et iterativt kurvetilpasningsprogram (GraphPAD Inplot, San Diego; CA).
Antagonisme av tachykininfremkalt fosfatidylinositol( PI) omslag in vi tro av mulige antagonister
Fagmannen kan bestemme NKi-reseptorantagonisme ved måling av den substans P-fremkalte fosfatidylinositol- (PI, inositolfosfat) akkumulering i UCll-celler i nærvær og fravær av NKi-reseptorantagonister. Celler sås i 24-brønnsplater til 125 000 celler/brønn, to eller tre dager før bestemmelsen. Celler tilføres 0,5 ml 0,2 uM myo-[2-3H (N) ] (American Radio-labeled Chemicals Inc., spesifikk aktivitet; 20 uCi/mmol) 20-24 timer før bestemmelsen. Dyrkede celler opprettholdes ved
3 7 °C i 5% C02-omgivelser. På dagen for bestemmelsen aspireres media, og cellene inkuberes i RPMI-164 0-media inneholdende 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml hver av leupeptin og chymostatin, 0,1% kvegserumalbumin, 10 uM tiorfan og 10 mM LiCl. Etter 15 minutter tilsettes testforbindelsen til cellene i et volum på 0,1 ml. Etter ytterligere 15 minutter tilsettes substans P til UCll-celler til forskjellige konsentrasjoner for å starte reaksjonen, etterfulgt av inkubering i 60 minutter ved 37 °C i 5% C02-omgivelser i et sluttvolum på 1 ml. For å avslutte reaksjonen aspireres media, og 0,1 ml metanol tilsettes til hver brønn. To aliquoter metanol (0,5 ml) tilsettes til brønnene for å høste cellene over i kloroformresistente rør. 1 ml kloroform tilsettes til hvert rør etterfulgt av 0,5 ml dobbeltdestillert vann. Prøvene ristes i 15 sekunder og sentrifugeres ved 1700 x g i 10 minutter. En aliquot (0,9 ml) av den vandige fase (topp) fjernes og tilsettes til 2 ml dobbeltdestillert vann. Blandingen ristes og fylles på en 50% "BioRad AG 1-X8" (formiatform, 100-200 mesh) ionebytterkolonne (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Kolonnene vaskes i rekkefølge med: 1) 10 ml dobbeltdestillert vann, 2) 5 ml 5 mM dinatrium-tetraborat/60 mM natriumformiat og 3) 2 ml 1 M ammoniumfor-miat/0,1 M maursyre. Den tredje eluering oppsamles og telles i 9 ml seintillasjonsvæske. En 50 ul aliquot av den organiske fase (bunn) fjernes, tørkes i en scintillasjonsampulle og telles i 7 ml scintillasjonsvæske.
Forholdet mellom DPM i vannfasealiquoten (totale ino-sitolfosfater) og "DPM i den 50 ul organiske fasealiquot (total [<3>HJ-inositol inkorporert) beregnes for hver prøve. Data uttrykkes som en prosent av agonistfremkalt akkumulering av [<3>H]-inositolfosfater over grunnivåene. Forholdene i nærvær av testforbindelse og/eller standarder sammenlignes med forholdene for kontroilprøver (dvs. ingen stimulerende agonist). Dose-responskurver konstrueres, og testforbindelsenes evne til å inhibere tachykininfremkalt fosfatidylinositolomslag bestemmes ved hjelp av et dataprogram. Data uttrykkes som prosentvis stimulering av total inositolfosfatakkumulering over basal-nivåer og normalisert til den maksimale respons fremkalt av substans P. Schild-analyse utføres under anvendelse av dose-responskurver for å oppnå en verdi som er indikativ for styrken av en konkurrerende antagonist, og uttrykkes som pA2 som er den negative logaritme av den molare konsentrasjon av antagonist som reduserer effekten av en dose av antagonist til halvparten av den som forventes ved dosen av antagonist. Hellingen av linjene erholdt ved en Schild-analyse, er ikke signifikant forskjellig fra én (1) når forbindelsen virker som en konkurrerende antagonist.
Evaluering av NKX- antagonisme in vivo
Fagmannen kan også bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er NKi-reseptorantagonister in vivo ved evaluering av forbindelsens evne til å inhibere substans P-fremkalt plasmaproteinekstravasasjon i marsvintrakea. Substans P-fremkalt proteinlekkasje via postkapillare venuler fastslås ved måling av Evans Blue-fargeakkumulering i marsvintrakea. Dyrene bedøves med pentobarbitol og injiseres deretter med Evans Blue-farge (20 mg/kg, i.v., fremstilt i 0,9% NaCl-løsning). 1 minutt etter fargeadministrering administreres antagonisten (i.v.) etterfulgt av substans P (0,3 nmol/kg, i.v.), og etter 5 minutter fjernes overskudd av farge fra sir-kulasjonen ved trans-hjerteperfusjon med 50 ml 0,9% NaCl-løs-ning. Trakea og primære bronkier fjernes, suges tørre og veies. Fargekvantifisering utføres spektrofotometrisk (620 nm) etter ekstrahering av vev i formamid i 24 timer ved 50 °C. Verdiene subtraheres fra bakgrunn (bare farge, ingen agonist). ED50 (dose av forbindelsen som inhiberer substans P-fremkalt plasmaproteinekstravasasjon med 50%) beregnes fra lineær regresj onsanalyse.
Tabell 1 angir pA2-verdier som indikerer styrken av Hx-reseptorantagonisme, og IC50-metoden som indikerer NKX-reseptorbindingsaffinitet for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Claims (19)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori Gi er -CH2- eller -C(0)-; G2 er -CH2- eller -C(0)-; G3 er -CH2- eller -C(0)-; m er 2 eller 3; n er 0 eller 1; q er 1 eller 2; r er 0 eller 1; Ari er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori Ri er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, CF3, Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkoksy og metylendioksy; Ar2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori R3 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Cx-Ce-alkoksy; Xi og X2 er som definert i én av delene A) eller B): A) Xi er hydrogen; X2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori p er 1 eller 2 ; R5 er hydrogen; R7 er hydrogen eller hydroksy; Ar3 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori R8 er 1 substituent valgt fra gruppen bestående av halogen og -C02Ri9 hvori R19 er hydrogen; R9 er hydrogen; Rio er hydrogen; Z er valgt fra gruppen bestående av - (CH2) w-0-(CH2) t-Y, -(CH2)fA og - (CH2)w-0-Ar4; hvori w er et helt tall fra 2 til 5; t er et helt tall fra 1 til 3; f er 2 eller 3; w er et helt tall fra 2 til 4; Y er hydrogen; A er morfolino; Ar 4 er hvori v er et helt tall fra 1 til 3; B) Xi er hydroksy; og X2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori p, R5, Z og Ar3 er som tidligere definert; forutsatt at når Gi er -C(0)-, er G2 og G3 -CH2-; ytterligere forutsatt at når G2 er -C(0)-, er Gi og G3 -CH2-; enda ytterligere forutsatt at når G3 er -C(0)-, er Gi og G2-CH2-; eller stereoisomerer, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav .
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at G2 er -C(0)-.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Xi er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at X2 er et radikal av formelen
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R5 er hydrogen, p er 1, og Ar3 er 4 - fluorfenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R5 er hydrogen, p er 1, og Ar3 er pyrid-2-yl.
8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R5 er hydrogen, p er 1, og Ar3 er fur-2-yl.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at X2 er et radikal av formelen
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved atZer 2-etoksyetyl.
11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved atZer 2-fur-2-ylmet-oksyetyl.
12. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Xi er hydroksy.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at X2 er et radikal av formelen
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at R5 er hydrogen, p er 1, og Ar3 er 4-fluorfenyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er (+)-eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl) -lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-l-benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyf enyl ) -pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-l-benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-benzoyl-3-[2-[4-(benzotiazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4 - fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3 -(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-l-benzoyl-3-[2-[4-(benzotiazol-2-karbonyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroksydifenylmetyl)-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 - (benzo [1 , 3 ] dioksol - 5-yl ) -pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2-[4-
[1-(4 - fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl ]-3 - (benzo [1, 3 ] dioksol-5-yl)-pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl ] -etyl ] -3 - (3 , 4 -dimetoksyf enyl ) -pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-(benzhydrylidenpiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1 - (3 , 4 , 5 - trimetoksybenzoyl)-3 - [2 - [4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(2-(morfolin-4-yl)-etyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-etoksykarbonylpropyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-karboksypropyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 - (3 , 4 -diklorf enyl ) -pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]- 3 - fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4- [1-(4-metoksykarbonylbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2- [4-[1-(4-karboksybenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3 - fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2- [4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 - [4-[1-(4-karbometoksyfenylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1 - (3 , 4 , 5 - trimetoksybenzoyl)-3 - [2 - [4 - [1-(4-karboksyfenylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller ,(-)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2 -[4-[1-(fur-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[1-(2-fur-2-ylmetoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [l-(2-allyloksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-dimetylallyloksy)-etyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(2,4-diklorbenzoyl)-3 -[2 -[4 -[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]- etyl]-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3 -[2 -[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3 -(3,4-diklorfenyl)-piperidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[2 -[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-1-yl]-etyl]-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[2 -[4 -[1-(4 - fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3 , 4-diklorf enylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1 - (3 , 4 , 5-trimetoksybenzyl)-3- [2- [4- [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-dimetoksyfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1 - (3 , 4 , 5-trimetoksybenzyl)-3 - [2 - [4- [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-1-yl]-etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3 , 4 , 5-trimetoksybenzyl)-3 - [2 - [4 - [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl] -etyl]-3-(2,4-difluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-l-benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3-isopropoksyfenylacetyl)-3 -[2 -[4 - [1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-piperidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4 - [1-(3-(2-karbometoksyfenoksy)-propyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[1-(3-(2-karboksyfenoksy)-propyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1 - (3 , 4 , 5-trimetoksybenzoyl)-3 - [2 - [4 - [1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(4-metoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3 -[3 -[4 -[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl] -3- (3 , 4-dif luorfenyl) -pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3- [2-[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol]-4-hydroksypiperidin-l-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-1-yl]-etyl]-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[1-(2-etoksyetyl)-lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl] -etyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, eller ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -[2 -[4-[lH-benzoimidazol-2-karbonyl]-piperidin-l-yl]-etyl]-3- (4-metoksyfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav.
16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere inerte bærere.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av allergiske sykdommer .
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, omfattende omsetning av en forbindelse av formelen eller et salt derav, hvori Xx og X2 er som definert i krav 1, med en forbindelse av formelen hvori Gx, G2, G3, m, n, q, r, Arx og Ar2 er som definert i krav 1, og Li er valgt fra gruppen bestående av klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat og trifluormetansulfonat; og eventuelt avbeskyttelse og/eller modifisering; og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, omfattende omsetning av en forbindelse av formelen eller et salt derav, hvori Xi og X2 er som definert i krav 1, med en forbindelse av formelen hvori Gi, G2, G3, m, n, q, r, Arx og Ar2 er som definert i krav 1, i en reduktiv aminering under anvendelse av et reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid; og eventuelt avbeskyttelse og/eller modifisering; og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base.
NO19970831A 1994-08-25 1997-02-24 Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat NO313237B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29596094A 1994-08-25 1994-08-25
US50191495A 1995-07-13 1995-07-13
PCT/US1995/010640 WO1996006094A1 (en) 1994-08-25 1995-08-17 Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970831D0 NO970831D0 (no) 1997-02-24
NO970831L NO970831L (no) 1997-04-18
NO313237B1 true NO313237B1 (no) 2002-09-02

Family

ID=26969426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970831A NO313237B1 (no) 1994-08-25 1997-02-24 Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6329392B1 (no)
EP (1) EP0777666B1 (no)
JP (1) JPH10504580A (no)
KR (1) KR100362620B1 (no)
CN (1) CN1067385C (no)
AT (1) ATE177095T1 (no)
AU (1) AU693936B2 (no)
CA (1) CA2198084C (no)
DE (1) DE69508093T2 (no)
DK (1) DK0777666T3 (no)
ES (1) ES2132709T3 (no)
FI (1) FI114470B (no)
GR (1) GR3030253T3 (no)
HU (1) HU221434B (no)
IL (1) IL115040A (no)
MX (1) MX9701305A (no)
NO (1) NO313237B1 (no)
NZ (1) NZ292683A (no)
TW (1) TW430663B (no)
WO (1) WO1996006094A1 (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JPH11513991A (ja) * 1995-11-17 1999-11-30 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
KR20000064487A (ko) * 1995-12-20 2000-11-06 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 알레르기질환의치료에유용한신규의치환된4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)1,4디아제판
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
IL125605A0 (en) * 1996-02-21 1999-03-12 Hoechst Marion Roussel Inc Novel substituted n-methyl-n-(4(4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
DK0888336T3 (da) * 1996-02-21 2002-12-02 Aventis Pharma Inc Nye substituerede N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-1-(aryl)butyl)benzamider til behandling af allergisygdomme
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
CN1329490A (zh) * 1998-10-09 2002-01-02 先灵公司 用于治疗变应性疾病的组合物和方法
US6103735A (en) * 1998-10-09 2000-08-15 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
BR0107624A (pt) * 2000-01-17 2002-11-12 Bayer Ag Arilcetonas substituìdas
JP2004532838A (ja) * 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
SE0302116D0 (sv) * 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US7918821B2 (en) 2009-05-05 2011-04-05 Mahurkar Sakharam D Universal safety syringe
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
AU2010291834A1 (en) * 2009-09-04 2012-03-15 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Substituted heterocyclic derivatives for the treatment of pain and epilepsy
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (no) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP2961403A4 (en) 2013-03-01 2016-11-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US11589583B2 (en) * 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
BR112019018774A2 (pt) * 2017-03-12 2020-04-07 Wang Xiaodong composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença ou afeção e método para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR517589A (fr) 1920-06-22 1921-05-07 Simon Et Muller Soc de charrue
US3282947A (en) 1962-05-17 1966-11-01 Geschickter Fund Med Res Unsymmetrically substituted 3, 9-diazaspiro(5, 5)undecane compounds
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
JPS6157311B2 (no) 1975-01-16 1986-12-06 Robins Co Inc A H
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
JPS5790018A (en) 1980-11-27 1982-06-04 Toray Ind Inc Stabilized polyphenylene sulfide and its production
DE3132882A1 (de) 1981-08-20 1983-03-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
US4666905A (en) 1983-06-02 1987-05-19 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO1992006086A1 (en) 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
TW202432B (no) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
AU2031692A (en) 1991-07-22 1993-01-28 Zyma S.A. Arylalkylamine derivatives
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2048109B1 (es) 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
CN1081635C (zh) 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶

Also Published As

Publication number Publication date
FI114470B (fi) 2004-10-29
CA2198084C (en) 2000-03-28
IL115040A0 (en) 1995-12-08
DK0777666T3 (da) 1999-09-27
NO970831L (no) 1997-04-18
FI970771A (fi) 1997-02-24
WO1996006094A1 (en) 1996-02-29
HUT76644A (en) 1997-10-28
TW430663B (en) 2001-04-21
KR100362620B1 (ko) 2003-02-14
HU221434B (en) 2002-10-28
ATE177095T1 (de) 1999-03-15
JPH10504580A (ja) 1998-05-06
AU3492895A (en) 1996-03-14
GR3030253T3 (en) 1999-08-31
NZ292683A (en) 1998-07-28
CN1067385C (zh) 2001-06-20
DE69508093T2 (de) 1999-07-15
EP0777666B1 (en) 1999-03-03
IL115040A (en) 2000-02-29
ES2132709T3 (es) 1999-08-16
AU693936B2 (en) 1998-07-09
US6329392B1 (en) 2001-12-11
CA2198084A1 (en) 1996-02-29
FI970771A0 (fi) 1997-02-24
KR970705556A (ko) 1997-10-09
NO970831D0 (no) 1997-02-24
DE69508093D1 (de) 1999-04-08
MX9701305A (es) 1998-05-31
EP0777666A1 (en) 1997-06-11
CN1158612A (zh) 1997-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313237B1 (no) Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat
US5861416A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
WO2001025228A1 (fr) Derives d&#39;amines
EP0920425B1 (en) Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6211199B1 (en) Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
EP0874843B1 (en) Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl) 1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
KR100468552B1 (ko) 카르복시 치환된 신규 시클릭 카르복스아미드 유도체
EP0882038B1 (en) substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
US5824690A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5922737A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5977139A (en) Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
JP2001504798A (ja) アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル―アミノ）ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド
NO317760B1 (no) Heterosykliske substituerte pyrrolidinamidderivater, farmasoytiske preparater som omfatter disse, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene
JP2002515487A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしてのカルボキシ置換カルボキサミド誘導体