FI114470B - Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä - Google Patents

Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä Download PDF

Info

Publication number
FI114470B
FI114470B FI970771A FI970771A FI114470B FI 114470 B FI114470 B FI 114470B FI 970771 A FI970771 A FI 970771A FI 970771 A FI970771 A FI 970771A FI 114470 B FI114470 B FI 114470B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
carbonyl
pyrrolidine
benzoimidazole
piperidin
Prior art date
Application number
FI970771A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI970771A (fi
FI970771A0 (fi
Inventor
Timothy Paul Burkholder
Elizabeth Mary Kudlacz
Larry Don Bratton
George Daniel Maynard
John Michael Kane
Braulio Santiago
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of FI970771A publication Critical patent/FI970771A/fi
Publication of FI970771A0 publication Critical patent/FI970771A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114470B publication Critical patent/FI114470B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

114470
Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä Tämä keksintö koskee uusia substituoituja piperi-5 diinijohdannaisia (joihin viitataan tässä kaavan (1) mu kaisena yhdisteenä tai kaavan (1) mukaisina yhdisteinä) ja niiden käyttöä histamiinireseptoriantagonisteina ja taky-kiniinireseptoriantagonisteina. Tällaiset antagonistit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tässä esitettyjä aller-10 gisia sairauksia, joita ovat mm. kausiluonteinen nuha, allerginen nuha ja sivuontelotulehdus.
EP-patenttihakemuksessa 0 512 901 kuvataan amino-tai amidiryhmillä substituoituja aromaattisia johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisissa aineissa, 15 erityisesti patologisissa ilmiöissä, jotka liittyvät neu-rokiniinijärjestelmään.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökel poisia farmakologisten aktiivisuuksiensa, kuten histamii-nireseptoriantagonismin ja takykiniinireseptoriantagonis-20 min, vuoksi. Histamiinivasteiden antagonismi voi tulla *·* : esiin histamiinireseptorien salpautumisen kautta. Takyki- • '·* niinivasteiden antagonismi voi tulla esiin takykiniinire- i ·.. septorien salpautumisen kautta. Tämän keksinnön yhtenä tavoitteena on tarjota uusia ja käyttökelpoisia histamii- * * # ·*. 25 nin antagonisteja. Tämän keksinnön lisätavoitteena on tarjota uusia ja käyttökelpoisia takykdniinien antagonisteja. Tämän keksinnön erityisenä kohteena ovat ne yhdis-. teet, joilla on sekä H,- että NK,-reseptoriantagonismi.
t t » “.Il Keksinnön yhteenveto '·;·* 30 Tämä keksintö tarjoaa uudet substituoidut piperi- | diinijohdannaiset, joilla on kaava: ··.' Xl / \ (CH2)q—Gi !' V X ^N_G2_(CH2)n-Ar, 35 jf G3 (CH2)r
Ari 2 114470 j ossa
Gi on -CH2- tai -C(0)-; G2 on -CH2- tai -C(O)-; G3 on -CH2- tai -C(O)-; 5 m on 2 tai 3; n on 0 tai 1; q on 1 tai 2; r on 0 tai 1;
Ari on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka 10 muodostavat: jolloin « · : ’*· Ri merkitsee 1 - 3 substituenttia, jotka on valittu • ’·· toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, 15 halogeeni, hydroksi, CF3, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi ja ·*·,. metyleenidioksi; R2 merkitsee 1 - 2 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, Ci-6-alkyyli ja Ci-6-alkoksi; '!!! 20 Ar2 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka r ( muodostavat !;: Ml ” ^ 3 1 1 4470 jolloin R3 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, C,_6-alkyyli, C,.6-alkoksi ja -0CH2C02R21, jossa R2, on 5 valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,_4-alkyyli; R4 merkitsee 1-2 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, Cj.6-alkyyli ja C,_6-alkoksi; ja X, ja X2 on määritelty jossakin osista A), B) ja C): 10 A) X) on vety; X2 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat fV’w ΓΎΓϊΐ r5 Rs Ke 20 : ·· ΑΓ3— Ar3^ ϊ\. (CH2)p (CH2)p ;··: ^ i . i s O: m Qo-
'Rs N
: .. 3 0
: '· 2 :; - 13 IXM
Rs 4 114470 jolloin p on 1 tai 2; R5 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo-5 geeni, CF3, C,.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi,- R6 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, CF3, C,.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi ,-R7 on vety tai hydroksi; 10 Ar3 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat I , --R9 , / R10 , " n/ R20 v rv / ja y Rio
. 20 \ J
: 1ST
jolloin j’*t< R8 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisis- • .··. taan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo- :·. 25 geeni, CF3, C,.6-alkyyli, C^-alkoksi ja -C02R19, jossa R19 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,.4-alkyyli; • » · R9 merkitsee 1-2 substituenttia, jotka on valittu toisis-, taan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo- ·;;; geeni, C,.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi ; '·»* 30 R10 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, -CH3 ja -CH20H; R20 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C^-alkyyli > 1 t ja bentsyyli; ’ * Z on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C,.4- ' 1 35 alkyyli, - (CH2) w-0- (CH2)Y, -(CH2)rA, - (CH2) uC02R„, -(CH2)U- 114470 5 C(0)NR12R13, - (CH2) gC (O) (CH2)hCH3, - (CH2) w-0-Ar4 j a -CH2OCH2CH2Si-(CH3)3, j olioin w on kokonaisluku 2-5; 5 t on kokonaisluku 1-3; f on 2 tai 3; u on kokonaisluku 1-4; g on kokonaisluku 1-3; h on kokonaisluku 0-3; 10 w on kokonaisluku 2-4; Y on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2 ja -C02R|4, jossa R,4 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,.4-alkyyli ; A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -NR17R18, asetyyli-15 amino ja morfolino, jolloin R17 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,.4-alkyyli ja R18 on C,_4-alkyyli;
Rj, on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,.4-al-kyyli; R12 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C,.4-alkyyli 20 ja bentsyyli; ' ’ : R,j on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja CM-al- i ··. kyyli;
Ar4 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodosta-vat ' 25 | ja <CH2>v'(— \ ::: Ris 30 jolloin ; v on kokonaisluku 1-3,- R15 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja -C02R16, jossa R16 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja ‘ \ C,.4-alkyyli ,· 3 5 B) X, on hydroksi; ja 114470 6 X2 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat
Ar3.
(CH2)p
r5 2 N
10 ^1, ja
Rs 15 jolloin p, R5, Z ja Ar3 ovat edellä määritellyt; C) X2 on radikaali, jolla on kaava: 20 rrrr
ny \V
i .. r5 Re I · jossa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; ja • · 25 X, ja Z, muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joissa X, ja Z, ovat; ’·’ ’ edellyttäen, että kun G, on -C(O)-, niin G2 ja G3 ovat -CH2- ; edelleen edellyttäen, että kun G2 on -C(O)-, niin G, *,,,· 30 ja G3 ovat -CH2-; ^ vielä edelleen edellyttäen, että kun G3 on -C(O)-, ,···. niin G, ja G2 ovat -CH2-; # « tai niiden stereoisomeerit tai farmaseuttisesti : hyväksyttävän suolan.
114470 7
Kuten tavallinen alan ammattimies ymmärtää, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä stereoisomeereinä läsnä olevien substituenttien luonteen mukaan. Minkä tahansa tässä hakemuksessa esiintyvän viittauksen johonkin 5 kaavan (1) mukaisista yhdisteistä tarkoitetaan käsittävän sekä spesifiset stereoisomeerit että stereoisomeerien seoksen. Mikäli on ilmoitettu, yhdisteillä noudatetaan merkintää (+) ja (-) kaavan (1) mukaisten yhdisteiden stereo-kemialle. On erityisesti ymmärrettävä, että substituoi-10 duissa 3-aryyli-3-[(piperidin-l-yyli)alkyyli]pyrrolidii- neissä ja substituoiduissa 3-aryylimetyyli-3-[(piperidin-l-yyli) alkyyli]pyrrolidiineissä ja substituoiduissa 3-aryyli-3- [ (piperidin-l-yyli) alkyyli] piperidiineissä ja substituoiduissa 3-aryylimetyyli-3-[(piperidin-l-yyli)-15 alkyylipiperidiineissä pyrrolidiinin tai piperidiinin 3-asema on asymmetrinen, ja se voi olla (+)- tai (-)-kon-figuraatiossa tai se voi olla niiden seos.
Spesifiset stereoisomeerit voidaan valmistaa ste-reospesifisellä synteesillä käyttäen enantiomeerisesti 20 puhtaita tai enantiomeerisesti rikastettuja lähtöaineita.
. Spesifiset stereoisomeerit voidaan myös erottaa ja ottaa talteen alalla tunnetuilla tekniikoilla, kuten kromato-jt ” grafoimalla kiraalistationäärifaaseilla, entsymaattisella ί ** resoluutiolla ja jakokiteyttämällä additiosuolat, jotka on 25 muodostettu tähän tarkoitukseen käytettävien reagenssien * ’·· avulla, kuten on kuvattu julkaisussa "Enantiomers, : Racemates, and Resolutions", J. Jacques, A. Collet ja S.
H. Wilen, Wiley (1981).
J. Tässä hakemuksessa käytettyinä: 30 a) termi "halogeeni" viittaa fluoriatomiin, kloo- riatomiin, bromiatomiin tai jodiatomiin; ‘ " b) termi "C^-alkyyli" viittaa haarautumattomaan tai haarautuneeseen alkyyliradikaaliin, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliin, etyyliin, n-propyyliin, iso-.35 propyyliin, n-butyyliin, isobutyyliin, t-butyyliin, pen-tyyliin, heksyyliin jne.; 8 114470 c) termi "C^-alkoksi" viittaa haarautumattomaan tai haarautuneeseen aikoksiryhmään, joka sisältää 1-6 hiili-atomia, kuten metoksiin, etoksiin, n-propoksiin, isopro-poksiin, n-butoksiin, isobutoksiin, t-butoksiin, pentok- 5 siin, heksoksiin jne.; d) merkinnät -C(O)- tai -(O)C- viittaavat karbo-nyyliryhmään, jolla on kaava:
O
A
e) merkintä -wvw\. viittaa s.dokseen, jolle ei ole ilmoitettu stereokemiaa; f) esimerkeissä ja valmistuksissa käytettyinä seu-15 raavilla termeillä on ilmoitetut merkitykset: kg viittaa kilogrammoihin, g viittaa grammoihin, mg viittaa milligrammoihin, mol viittaa mooleihin, mmol viittaa millimoo-leihin, 1 viittaa litroihin, ml viittaa millilitroihin, μΐ viittaa mikrolitroihin, °C viittaa celsiusasteisiin, R, 20 viittaa retentiotekijään, sp. viittaa sulamispisteeseen, haj . viittaa hajoamiseen, kp. viittaa kiehumispisteeseen, ;·, mmHg viittaa elohopeamillimetreihin, cm viittaa senttimet- !. reihin, nm viittaa nanometreihin, [a]™ viittaa natriumin • · · D-viivan spesifiseen rotaatioon 20 °C:ssa 1 desimetrin * · ,;*·* 25 kyvetissä saatuna, c viittaa pitoisuuteen yksikkönä g/ml, ' ** THF viittaa tetrahydrofuraaniin, DMF viittaa dimetyylifor- V ' mamidiin, M viittaa molaarisuuteen, mM viittaa millimolaa- risuuteen, μΜ viittaa mikromolaarisuuteen, nM viittaa na-ti];‘ nomolaarisuuteen, TLC viittaa ohutkerroskromatografiaan, : : 30 HPLC viittaa suuren suorituskyvyn nestekromatografiaan, HRMS viittaa suuren erotuskyvyn massaspektriin, μΟί viittaa mikrocurieihin; g) merkintä 35 1 5
R
114470 viittaa fenyyliin tai substituoituun fenyylin, ja on ymmärrettävä, että radikaali on kiinnittynyt 1-asemasta ja substituentti tai substituentit, joita R merkitsee, voivat olla kiinnittyneinä mihin tahansa asemista 2, 3, 4, 5 ja 5 6; h) merkintä 10 \ 1 ^
N
viittaa pyridyyliin tai substituoituun pyridyyliin, ja on ymmärrettävä, että radikaali voi olla kiinnittynyt joko 2-asemasta, 3-asemasta tai 4-asemasta, ja on edelleen ym-15 märrettävä, että kun radikaali on kiinnittynyt 2-asemasta, substituentti tai substituentit, joita R merkitsee, voivat olla kiinnittyneinä mihin tahansa asemista 3, 4, 5 ja 6, ja että kun radikaali on kiinnittynyt 3-asemasta, substituentti tai substituentit, joita R merkitsee, voivat olla 20 kiinnittyneinä mihin tahansa asemista 2, 4, 5 ja 6, ja että kun radikaali on kiinnittynyt 4-asemasta, substitu-;·, entti tai substituentit, joita R merkitsee, voivat olla kiinnittyneinä mihin tahansa asemista 2, 3, 5 ja 6; « ( t i) merkintä
k! 25 _jrA
viittaa tienyyliin, ja on ymmärrettävä, että radikaali on ’ 30 kiinnittynyt 2- tai 3-asemista; ;·' j) merkintä : : 2 7 ’·35 3 6 5
R
1 1 4470 10 viittaa naftyyliin tai substituoituun naftyyliin, ja on ymmärrettävä, että radikaali voi olla kiinnittynyt joko 1-asemasta tai 2-asemasta, ja on edelleen ymmärrettävä, että kun radikaali on kiinnittynyt 1-asemasta, substi-5 tuentti tai substituentit, joita R merkitsee, voivat olla kiinnittyneinä mihin tahansa asemista 2, 3, 4, 5, 6, 7 ja 8, ja että kun radikaali on kiinnittynyt 2-asemasta, substituentti tai substituentit, joita R merkitsee, voivat olla kiinnittyneinä mihin tahansa asemista 1, 3, 4, 5, 6, 10 7 ja 8; k) termi "enantiomeerinen ylimäärä" tai "ee" viittaa prosentuaaliseen osuuteen, jota toista enantiomeeriä, El, on läsnä ylimäärin kahden enantiomeerin, El sekä E2, seoksessa, niin että 15 {(El - E2) + (El + E2)} x 100 % = ee, jolloin merkintä "(+)" viittaa plus-enantiomeeriin, "(-)" viittaa miinus-enantiomeeriin; 20 1) termi "C,_4-alkyyli" viittaa tyydyttyneeseen haa- i<; rautumattomaan tai haarautuneeseen alkyyliryhmään, joka t sisältää 1-4 hiiliatomia ja käsittää metyylin, etyylin, » * * * !, propyylin, isopropyylin, n-butyylin, isobutyylin ja t-bu- t « : i(" tyylin;
t I
25 m) merkinnät -C02R ja -C(0)0R viittaavat ryhmään, * » : ·* jolla on kaava:
V *’ O
;i 30 0 n) merkintä -C(0)NRR viittaa ryhmään, jolla on ' kaava: i I t 35 X .
114470 11 o) merkintä -g\ lii i/ 5 ° viittaa furyyliin, ja on ymmärrettävä, että radikaali on kiinnittynyt joko 2- tai 3-asemasta; p) termi "niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" viittaa joko happoadditiosuolaan tai emäsadditio- 10 suolaan.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat" tarkoitetaan soveltuvan mille tahansa kaavan (1) mukaisten emäsyhdisteiden tai niiden minkä tahansa välituotteiden ei-toksiselle orgaaniselle tai epäorgaani-15 selle happoadditiosuolalle. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mm. kloorivety-, bromivety-, rikki- ja ortofosforihappo ja happometallisuolat, kuten natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, 20 jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mm. mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Valaisevia esimerkkejä tällaisista , hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, pa- lorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, ome-: '* na-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksi- : ** 25 maleiini-, bentsoe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2 - fenoksibentsoe-, p-tolueenisulfo-j nihappo ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Tällaiset suolat voivat olla joko hydratoituneessa tai oleellisesti vedettömässä muo-30 dossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat liu-,··*, kenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin . liuottimiin ja niillä on vapaisiin emäsmuotoihinsa ver- : '* rattuna yleensä korkeammat sulamispisteet.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsaddi-35 tiosuolat" tarkoitetaan soveltuvan mille tahansa kaavan 114470 12 (1) mukaisten yhdisteiden tai niiden minkä tahansa välituotteiden ei-toksisille orgaanisille tai epäorgaanisille emäsadditiosuoloilie. Esimerkkejä emäksistä, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mm. alkalimetalli- tai maa-5 alkalimetallihydroksidit, kuten natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai bariumhydroksidit; ammoniakki ja alifaattiset, alisykliset tai aromaattiset orgaaniset amiinit, kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, trimetyy-liamiini ja pikoliini.
10 Kaavan (1) mukaisia edullisia toteutusmuotoja on esitetty alla: 1) Yhdisteet, joissa m on 2, ovat edullisia; 2) Yhdisteet, joissa G, on -CH2-, ovat edullisia; 3) Yhdisteet, joissa G2 on -C(O)-, ovat edullisia,- 15 4) Yhdisteet, joissa X, on vety, ovat edullisia; 5) Yhdisteet, joissa X2 on radikaali, jolla on kaava ΑΓ3χ (CH2)p o
QCH
; * Rs • · • " ovat edullisia; • · • » • " 25 6) Yhdisteet, joissa X2 on radikaali, jolla on kaava !:*·' Ar3^ ··· (CH2)p |
i " GXM
Rs jossa p on 1 ja Ar3 on 4-fluorifenyyli, pyrid-2-yyli tai 35 fur-2-yyli, ovat edullisempia; l3 1 1 4470 7) Yhdisteet, joissa X2 on radikaali, jolla on kaava
Z
Λ I
CXH
Rs ovat edullisia; ja 8) Yhdisteet, joissa X2 on radikaali, jolla on kaava
10 I
15 ib r5 jossa Z on 2-etoksietyyli tai 2-fur-2-yylimetoksietyyli, ovat edullisempia.
On selvää, että voidaan valita muita kaavan (1) 20 mukaisia edullisia toteutusmuotoja viittaamalla yhteen tai useampaan kaavan (1) mukaisista edullisista toteutusmuo-doista 1-8 tai viittaamalla tässä esitettyihin esimerkkeihin.
• »
Esimerkkejä yhdisteistä, jotka sisältyvät tähän 25 keksintöön, ovat mm. seuraavat. On selvää, että esimerkit ;··* käsittävät sekä yhdisteen ( + )-isomeerin ja (-)-isomeerin • " että niiden seokset. Tämän luettelon tarkoitetaan olevan V * ainoastaan esimerkinomainen, eikä sen tarkoiteta rajoit tavan keksinnön piiriä millään tavalla: ·;· 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 - f luoribent- syyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy-li]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-ΙΗ-bentsoimi-“· ·’ datsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-di- : · ; 3 5 metoksifenyyli)pyrrolidiini; 14 114470 l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-ΙΗ-bentsoimi-datsol-2-yyli]-4-hydroksipiperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; l-bentsoyyli-3-[2-[4-(bentsotiatsol-2-yyli)piperidin-1-5 yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluoribent-10 syyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy- li]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 15 l-bentsoyyli-3-[2-[4-(bentsotiatsoli-2-karbonyyli)piperi- din-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidiini ,-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- (hydroksidifenyy-limetyyli)piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidiini ; 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-fluoribent- syyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 -f luoribent-•syyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-25 li] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (naft-2-yyli) pyrrolidiini; • * « l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) - ΙΗ-bent soimi- , 30 datsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-di- • * · *;;; kloorifenyyli) -5-oksopyrrolidiini; ’·;·* 1- [3,5-bis (trifluor ime tyyli) bentsoyyli] - 3- [2 - [4 - [1- (4- f luoribent syyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperi-; din- 1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiini ; I « | 114470 15 1-(4-t-butyylibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluori-5 bentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (pyridiini-2-karbonyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-fluoribent- syyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-15 li]etyyli]-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-fluoribentsyyli ) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3 -(tiofen-2-yyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-f luoribent-20 syyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy- li]etyyli]-3-(4-hydroksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [3 - [4 - [1- (4-f luoribent-• '·' syyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] - • ’·· propyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 25 1-(3,4,5 - tr imet oksibent syyli) - 3- [3 - [4 - [1- (4-f luoribent- syyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] -:*. propyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiini ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-, 30 li]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; ;;; l- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluori- '*;·* bentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- | yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidiini;
I I
114470 16 1- (3 - isopropoksifenyyliasetyyli)-3- [2- [4-[1-(4-fluori-bentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli - 2 - karbonyyli] piper idin-1 -yyli]etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-bentshydrylideeni-5 piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrroli-diini; 1- (2,3,4-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-f luoribent-syyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 10 1-(3,4,5 -trietoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 -fluoribent- syyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (2,4-diklooribentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -15 3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4 - f luoribent-syyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3-(pyridin-3-yyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-(morfolin-4-2 0 yyli) etyyli) - ΙΗ-bent soimidat soli -2 -karbonyyli] piperidin-1- yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yyli-metyyli) -lH-bentsimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yy-] ’·· li]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; : 25 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3-[2-[4-[1-(3-etoksikarbo- nyylipropyyli) - lH-bentsoimidat soli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4 -dikloorif enyyli) pyrrolidiini ; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (3-karboksipro- i»t pyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-30 li]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; '((I 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid-2-yyli- metyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yy-: li] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; • » i7 1 1 4470 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 -metoksikar-bonyylibentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperi-din-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3-[2-[4-[1-(4-karboksi-5 bentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (2-etoksietyy-li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (4-metoksikar- bonyylifenyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]-piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrol-idiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-karboksife-15 nyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (fur-2-yylime-tyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - fur-2-yyli- metoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-allyylioksi-: etyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yy- 25 li] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - (3,3 - dime-tyyliallyylioksi) etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-li] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-trifluorime-30 tyylibentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperi- ;;; din-1-yyli] etyyli] - 3-fenyylipyrrolidiini; *··’ 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-etoksietyy- li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] -etyyli]-3-(3-kloorifenyyli)pyrrolidiini; is 1 1 4470 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - et oksi etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-etyyli]-3-(4-kloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyy-5 li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]- etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksi-etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piper idin-1-yy-li]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribent- syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-15 yyli] etyyli] -3- (3,4- dikloorifenyylimetyyli) -2-oksopyrro-lidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4 - fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrro-20 lidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dimetoksifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - f luoribent-·*·,, 25 syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l- .*··. yyli] etyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidii-
« · I
Γ·,. ni; [·.._ 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - f luoribent- syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-30 yyli] etyyli]-3 - (2,4-dif luorif enyylimetyyli)-2-oksopyrro- * t * '*· lidiini; “··.* l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi- dat soi-2-yyli] - 4-hydroksipiperidin-1-yyli] etyyli] -3- (fe- nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; t t 114470 19 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyy-li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -5 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3 -fenyyli-2-oksopyrrolidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi-datsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli] -3- (fe-nyylimetyyli)-2-oksopiperidiini, 10 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluori bentsyyli) - ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini; 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-15 din-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2 -etoksietyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyy-20 li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]- etyyli]-3-(3,4-dimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyy-: li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]- etyyli] -3- (4-fluorifenyyli) pyrrolidiini; 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyy- li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] -etyyli] -3- (pyridin-2-yyli) pyrrolidiini ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (3 - (2-metoksi-karbonyyl if enoksi) propyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbo-30 nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; · ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-(2-karboksi- f enoksi) propyyli) - ΙΗ-bent soimidat soli- 2 -karbonyyli] piperi - • '•ti din-1-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiini;
• I
114470 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-oksopropyy-li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(N,N-dimetyyli-5 asetamido) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-asetamido-etyyli) - ΙΗ-bent soimi dat soli -2 -karbonyyli] piperidin-1 -yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (2-etoksietyy- li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [3- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]propyy-15 li]-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3 -(3,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (4 -f luoribent-20 syyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy- li]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dime-toksifenyyli)pyrrolidiini; :·, 25 l-bentsoyyli-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi- ,·1·, peridin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidii- • ·"' ni ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [lH-bentsoimidat-*' ’ soli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloo- 30 rifenyyli)pyrrolidiini; "· l-bentsyyli-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi- peridin-1-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dikloorifenyyli) -5-okso-pyrrolidiini; = » 114470 21 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(imidatsol-2 -yyl ime tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyy-5 li) -lH-bentsoimidatsoli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] ety yli] -3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrro-10 lidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4 - f luoribentsyyli) - lH-bentsoimi-datsol-2-yyli]-4-hydroksipiperidin-l-yyli]etyyli]-3-fe-nyylimetyyli-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime-15 tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy- li]etyyli]-3-(4 - fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (5-metyylifur-2-yylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy1i]etyyli]-3 - f enyylipyrrolidi ini; 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (5-hydroksime- tyylifur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] -piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid-2-yyli-metyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- 1-yy-25 li] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini; • 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (3-etoksikarbo- • · ;·, nyylipropyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- * I · 1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) piperidiini ; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (pyrid-2 -yyli-30 metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy- i - » li]etyyli]-3-fenyylipiperidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yylime- • tyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yy-li] etyyli] -3-fenyylipiperidiini; 22 1 1 4470 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-fur-2-yyli-metoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -fenyylipiperidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-metoksikarbo-5 nyylifenyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi per idin- 1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime-tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-10 li]etyyli]-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylime-toksietyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-allyylioksi-15 etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1 -yy- li]etyyli]-3 -fenyylipiperidiini; 1-(2,4-diklooribentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-2-oksopyrrolidiini, 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3-(4-kloorifenyyli)pyrrolidiini; . 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (2-etoksietyyli) - • * .. lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - • » ; 25 3-(3,4-dikloorifenyyli)-2-oksopiperidiini; • · ·* ” 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksi- • · · • » etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yy- * '·· li]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; V 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-fluoribent- 30 syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1- ’·· yyli] etyyli] - 3- (fenyylimetyyli) pyrrolidiini ; .**·. 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - f luoribent- syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1- • " yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyylimetyyli)pyrrolidiini; t « > 114470 23 1-(3,4,5 -trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) -5 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 -(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(4-fluorifenyylimetyyli)pyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribent- syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyylimetyyli)pyrrolidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi-datsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli] -3- (fe-15 nyylimetyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3-(fenyylimetyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) -20 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - fenyylipyrrolidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4 - f luoribentsyyli) - ΙΗ-bent soimi-, dat soi-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - (fe- nyylimetyyli)piperidiini; : *’ 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3 - [2 - [4 - [1-(2-etoksietyyli) - : ” lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dimetyylif enyyli) -2-oksopyrrolidiini ; j 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-etoksietyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -30 3-(4-fluorifenyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-oksobutyyli) -,···, lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiini ; 114470 24 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (fur-3-yylime-tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (3- (4-metoksi-5 karbonyylifenoksi)propyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbo nyyli] piper idin-1-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-(4-karboksi-fenoksi) propyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperi-din-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(tien-2-yylime- tyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(tien-2-yylime-tyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-15 li]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(N-butyyliaset-amido)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-asetoksi -20 etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yy-li]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-oksopentyy-li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiini; ; ' 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3-[3-[4-[1-(pyrid-2-yylime- : 1 tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] - propyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; j '·· 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (imidatsol-2 - ::: yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- 30 yyli]etyyli]-3-(3,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; ·]· 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid-4-yyli- metyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-,/ li]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini; » „ 114470 25 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid- 3 -yyli -metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(tien-3-yylime-5 tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy li] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; l-bentsoyyli-3- [2- [4- [lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidi-ini ; 10 1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bent- soimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3-trifluo-15 rimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3- (4-trifluo-rimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [lH-bentsoimidat-20 soli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli]-3-(2,4-difluo- rifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-di-metoksifenyyli)pyrrolidiini; : “ 25 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimi- • ’·· datsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli]-3-(bentso- [1,3] dioksol-5-yyli) pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [lH-bentsoimi-dat soli- 2 - karbonyyli] piperidin-1 -yyli] etyyli] - 3- (3,4-di-30 kloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (2,4-diklooribentsoyyli) -3- [2- [4- [lH-bentsoimidatsoli-2-’!’!t karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol- 'C 5-yyli)pyrrolidiini;
t I I
26 114470 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [ΙΗ-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3-fenyylipyr-rolidiini; 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-5 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 10 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -15 (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini,- 1-(3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [lH-bent-2 0 soimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4- dikloorifenyyli) pyrrolidiini ,· 1- (4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [lH-bent-soimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; : " 25 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bent- • ’*· soimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli]-3-fe- « · » nyylipyrrolidiini ; j 1-(3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bent- soimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-30 dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1 - (3 - asetoksi- 4,5-dimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [ΙΗ-bent-(*>’t soimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3-fe- nyylipyrrolidiini; » ♦ 114470 27 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[ΙΗ-bentsoimidatso-li-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatso-5 li-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetok-s i fenyylimetyyli)-2 -oksopyrrolidi ini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatso-li-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloori-fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4 -[ΙΗ-bentsoimidatso- li-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(4-fluorife-nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatso-li-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (4-metoksife-15 nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -[2 -[4 -[ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyy-li)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatso-20 li-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(2,4-difluori- fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; l-bentsyyli-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrroli-diini; « · : ’ 25 l-bentsyyli-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi- • » • ’·· peridin-l-yyli] etyyli] -3-(f enyyl imetyyl i) -2-oksopiperidii- ni; l-bentsyyli-3- [2- [4- [lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi-peridin-l-yyli] etyyli] - 3 - (4-fluori f enyyl ime tyyli) -2-okso-30 piperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi-_ peridin-l-yyli] etyyli] - 3 - (4 - metoksif enyyl imetyyl i) -2 -ok- sopiperidiini; * i tr»
> I
28 1 1 4 4 70 l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi-datsoli -2 - karbonyyli] piper idin -1 - yyli] etyyli] - 3 -fenyyli-metyyli-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [ΙΗ-bentsoimidat-5 soli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(2,4-difluo- rifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatso-li-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(4-fluorife-nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 10 l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylimetyyli)-lH-bentsoi- midatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2 -yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 - karbonyyl i ] piperidin-15 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yyli-metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid-2-yyli-20 metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy li] etyyli] -3- (4 - tr if luor imet yyl if enyyli) pyrrolidiini ,· 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-‘ ' li]etyyli]-3 -(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; ·'· 25 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yy- * limetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- ; yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yy-limetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-30 yyli]etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yy-limetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidiini ; 114470 29 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylimetyy-li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yyli-5 metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy li] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] pi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidi-10 ini; 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1-(pyrid-2-yylimetyyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini ; 15 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid-2-yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimidat soli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(pyr id- 2 -yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 - karbonyyl i ] pi -2 0 per idin- 1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4 - dikloorif enyyli) pyrrolidi ini ; 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(pyr id- 2 -yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 -karbonyyl i ] pi - » * < t ‘ ‘ peridin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; • '*· 25 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid- ] '· 2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- : : 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (pyrid- 2- yyl imetyyl i) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- 30 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-! i2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiini ; 114470 30 1-(3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2 -yylimetyyli) - ΙΗ-bentsoimidatsol i - 2 -karbonyyl i ] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-5 2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylimetyyl i ) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime- tyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime-15 tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-(4-[1-(pyrid-2-yylimetyyl i ) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-20 li]etyyli]-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylimetyyl i ) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li] etyyli] -3- (4-metoksi fenyyl ime tyyli) -2-oksopyrrolidiini; ' ’ 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime- : ’ · 25 tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy- • '·· li]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; : _ : 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime- tyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yy-li] etyyli] -3- (2,4-difluorifenyylimetyyli) -2 -oksopyrroli-30 diini; ,:, l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoi- midatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (fenyy-1 imetyyli) -2-oksopyrrolidiini; 3i 1 1 4470 1-bent syy li-3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoi-midatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(fenyy-limetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoi-5 midatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]- 3 -(4 -fluorifenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoi-midatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (4-me-toksifenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; 10 l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -ΙΗ-bentsoimi -datsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - fenyyli-metyyli-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3- [2- [4-[1-(pyrid-2-yyli-metyyli)-ΙΗ-bentsoimidat soii-2 -karbonyyli]piperidin-1-yy-15 li]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime-tyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3-(4 - fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli)-1H-20 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-fur- 2- yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]- ’ ’ piperidin-l-yyli] etyyli] -3 - (3,4 - dikloor if enyyl i) pyrroli- I ’· 25 diini; • ’· 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 -[1-(2-fur-2-yyli- : metoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- 1-yyli] etyyli] - 3- (3-tr if luor imetyyli f enyyl i) pyrrolidiini; * 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-fur-2-yyli-30 metoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- « 1-yyli]etyyli]-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2- [4 - [l - (2-fur-2-yyli- » » metoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-: 1-yyli] etyyli] -3-(2,4-dif luorif enyyli) pyrrolidiini; * · * » »
·. i t I
32 1 1 4470 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (2-fur-2-yy-1imetoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli- 2 -karbonyyli]piperi-din-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (2-fur-2-yy-5 limetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- din-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) pyrrolidiini ; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (2-fur-2-yy-limetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli]piperi-10 din-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylimetok-sietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 -fur-2-yyli-15 metoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbo-nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)py-20 rrolidiini; 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli) - lH-bent soimi dat soli-2 - karbonyyl i] piperidin-1-yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-' * pyrrolidiini; • ’·* 25 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- : (2-fur-2-yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbo- nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbo-30 nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)py rrol idiini; *;;; 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-fur-2-yylimetoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbo-nyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiini ; in 1 1 4470 33 1- (4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur - 2- yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi-peridin-l-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidi-ini ; 5 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur- 2-yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksif enyyli) pyrrolidii-ni; 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-10 2-yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi - peridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur- 2- yylimetoksietyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidi- 15 ini; 1- (3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur- 2- yylimetoksietyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piper idin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylime-20 toksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli ) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 -karbonyyl i ] piper idin-1 -' yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyylimetyyli) -2-oksopyrro- • '·» 25 lidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-fur-2-yylime-:: toksietyyli) - lH-bentsoimidatsoli - 2 -karbonyyl i] piperidin-1 - yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorif enyylimetyyli) -2-oksopyrro-lidiini; 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylime- toksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-;;; yyli] etyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidii- ‘ ‘;1 ’ ni ,· 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4- [1- (2-fur-2-yylime-: 35 toksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- t t t • t · i 34 1 1 4470 yyli] etyyli] -3- (4-metoksifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidii-ni; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylime-t oksietyyl i) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 - karbonyyl i ] piper idin-1 -5 yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylime-toksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (2,4-dif luorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini ; 10 l-bentsyyli-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli)-1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1-(2 - fur-2-yylimetoksietyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-15 (fenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1-(2 - fur-2-yylimetoksietyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(4 - fluorifenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1-(2 - fur-2-yylimetoksietyyli)-1H-20 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3- (4-metoksifenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi-datsoli-2 - karbonyyli] piper idin-1 - yyli] etyyli] -3 -f enyyl i- ♦ * » * ' ' metyyli-2-oksopyrrolidiini; t · • *" 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-fur-2-yyli- : metoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- ; l-yyli]etyyli]-3 -(2,4-difluorifenyyli) pyrrolidiini; « * * *·,, 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-fur-2-yylime- ;'j’, toksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- 30 yyli]etyyli]-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidii- .:. ni'· 'li' l-bentsoyyli-3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimi-
f I
“1' dat soli -2 -karbonyyli] piperidin-1 - yyli] etyyli] - 3- (3,4-di- t > j ’· kloorifenyyli)pyrrolidiini;
I ( I
t t 1 t t
* f I
35 1 1 4470 1- (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsoyyli) -3 - [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5- trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (f ur-2 -yylime-5 tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy- li]etyyli]-3 -(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yylime-tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3 -(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1-(fur-2-yylime- tyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3 -(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yyli-metyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy-15 li]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yyli-metyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yyli-20 metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy-li]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (2,4-diklooribentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -,,, ; lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli]- ;· 3 - (bentso [1,3] dioksol-5- yyli) pyrrolidiini ; !. 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime- tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yy- I .
li] etyyli] - 3-fenyylipyrrolidiini ; ·' “ 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- v · (fur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pip- 30 eridin-1-yyli] etyyli] - 3- (3,4 - dikloor if enyyli) pyrrolidiini ; _ 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pip-eridin-1-yyli] etyyli] -3 - (3,4 -dimetoksif enyyli) pyrrol idi i-
* I
ni; > · I » 36 1 1 4470 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(fur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pip-eridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1 - (3 - etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1 -5 (fur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pip er idin- 1 -yyl i] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiini; 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(fur-2-yylimetyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piper idin-1-yyl i] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 10 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2- yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 - karbonyyl i ] piperidin-1 -yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 - karbonyyl i ] piperidin-1 -15 yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylimetyyli) -ΙΗ-bent soimidat soli-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3 -asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2- 20 yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2- yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- ;·. yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiini ; • * · !. 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime- tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yy- * ( ]”·* li]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; ’ ** 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3- [2- [4-[1-(fur-2-yyl ime- V * tyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy- 30 li]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrroli- Ί' diini; 1-(3,4,5 - trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (fur-2-yyl ime-tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li] etyyli] - 3- (3,4-dikloorif enyylimetyyli) -2 - oksopyrroli-·;·' 3 5 diini;
» I
1 1 4470 37 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime-tyyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime-5 tyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy- li] etyyli] -3- (4-metoksifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime-tyyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(fur-2-yylime- tyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-li] etyyli] - 3 - (2,4 - di fluori f enyyl ime tyyli) - 2- oksopyrrolidiini ; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimi-15 datsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(fenyyli- metyyli)-2-oksopyrrolidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(fenyyli-metyyli)-2-oksopiperidiini; 20 l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (4-f luorifenyylimetyyli) -2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (4-metok-*·._ 25 sifenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsoyyli-3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidat-
• I
soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloo- • " rifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,5-bis (tri f luor ime tyyli) bentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-30 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-j* 1-yyli] etyyli] -3- (3,4 -dikloor if enyyl i) pyrrolidiini ; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 -etoksietyy-li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-*... etyyli] - 3- (3-trif luorimetyylifenyyli) pyrrolidiini; • t
> I
38 1 14470 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (2 - e toks ie tyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-etyyli]-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-etoksietyy-5 li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]- etyyli]-3-(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksi-etyyli) - ΙΗ-bent soimi dat soli -2 - karbonyyli] piper idin-1-yy-li]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 10 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksi- etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksi-etyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yy-15 li]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1- (2,4-diklooribentsoyyli) -3 - [2 - [4- [1- (2-etoksietyyli) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2- [4-[1-(2-etoksietyy-20 li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]- etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3- [2- [4- [1-(2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-;1. din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; λ 25 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- (2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- • · din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; • ” 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- * » t '·' 1 (2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperi- 30 din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; » >f|·1 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- : : (2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- • · 1 din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; · 114470 39 1- (3-etyyliasetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(4-asetoksi - 3,5 -dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4- [1-(2 -5 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini; 10 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2- etoksietyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1-(3-asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-15 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini; 1-(3 - asetoksi-4,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2 -etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -20 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - ;·, 3- (3,4-dimetoksifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; • * · 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli) - • « lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3-(3,4-dikloorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; • " 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) - ’·’ ’ lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 30 3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -: lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli]- ;·’ 3- (4-metoksifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini ; < · • t 114470 40 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) -5 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(2,4-difluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli] piperidin-1 -yyli] etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini; 10 l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(4-fluorife-15 nyylimetyyli)-2-oksopiperidiini; l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (4-metoksife-nyylimetyyli)-2 -oksopiperidi ini.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida 20 käyttäen seuraavia synteesimenetelmiä keksinnön mukaisten välituotteiden tai lopullisten yhdisteiden valmistamiseksi .
·: *· Reaktiokaavio A.l koskee kaavan (1) mukaisten yh- t disteiden synteesiä alkyloimalla rakenteen 2 mukaisista ;·, 25 alkoholeista johdetut välituotteet.
,*··, Reaktiokaavio A.2 koskee kaavan (1) mukaisten yh- disteiden synteesiä rakenteen 2 mukaisista alkoholeista johdettujen aldehydien pelkistävällä aminoinnilla.
’·’ ' Reaktiokaavio B koskee alkoholien synteesiä, joilla 30 alkoholeilla on rakenne 2, jossa G3 on -CH2-, ja joita käy-tetään lähtöaineena reaktiokaavioissa A.l ja A. 2.
Reaktiokaavio C koskee alkoholien synteesiä, joilla ;·. alkoholeilla on rakenne 2, jossa m on 2, q on 1, r on 0 ja ,···, G3 on -CH2-, ja se koskee rakenteen 2 mukaisten alkoholien 114470 41 valmistukseen reaktiokaaviossa B käytettävien rakenteen 8 mukaisten välituotteiden synteesiä.
Reaktiokaavio D koskee alkoholien synteesiä, joilla alkoholeilla on rakenne 2, jossa r on 1 ja G, on -CH2-, ja 5 joita käytetään lähtöaineena reaktiokaaviossa A.l ja A.2.
Reaktiokaavio E koskee alkoholien synteesiä, joilla alkoholeilla on rakenne 2, jossa r on 0 ja G, on -CH2-, ja joita käytetään lähtöaineena reaktiokaaviossa A.l ja A.2.
Yleinen synteesimenetelmä näiden kaavan (1) mukais-10 ten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty reaktiokaaviossa A.l. Reagenssit ja lähtöaineet ovat tavallisen alan ammattimiehen helposti saatavissa. Reaktiokaaviossa A.l kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.
1 1 4470 42
Reaktiokaavio A.l (CH2)q'6l HO“(CH2)nxl N—G2-(CH2)n-Ar2 (2) 5 (CH2)r
Ar 1 vaihe 1 (CH2)q‘Gi 10 *1 / \ Lr(CH2)mj N—G2-(CH2)n-Ar2 X /NH + OG3 ‘T (2a) (3) An 15 vaihe 2
Xi / \ (CH2)q<*\ X N-(CH2)ml N—G2-(CH2)n-Ar2 ^ (cf^
Ari kaava (1) tai suojattu kaa- ,, va (1) .. mahdollinen : *' 25 vaihe 3
Xi / \ (CH2)q'Gi ^N-(CH2)mJ^ ^N—G2-(CH2)n-Ar2 X2 (CH2)r G3
| kaava (D
: Ari 1 1 4470 43
Reaktiokaavion A.l vaiheessa 1 rakenteen 2 mukaisen sopivan alkoholin hydroksiryhmä muutetaan sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, niin että saadaan rakenteen 2a mukainen yhdiste. Rakenteen 2 mukainen sopiva alkoholi on alkoholi, 5 jossa stereokemia on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan ja m, n, q, r, G1# G2, G3, Ar, ja Ar2 ovat sellaiset kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan. Vaihtoehtoisesti rakenteen 2 mukainen sopiva alkoholi voi olla alkoholi, jossa stereokemia saa ai-10 kaan resoluution jälkeen sellaisen stereokemian kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, ja m, n, q, r, G1# G2, G3, Arj ja Ar2 ovat sellaiset kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan. Sopiva rakenteen 2 mukainen alkoholi voi myös olla alkoholi, jossa stereokemia 15 on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan; ja m, n, q, r, G^ G2 ja G3 ovat sellaiset kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan; ja Ar, ja/ tai Ar2 saavat aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaiset Ar^n ja/tai Ar2:n kuin kaavan (1) mukaiseen loppu-20 tuotteeseen halutaan. Vaihtoehtoisesti sopiva rakenteen 2 mukainen alkoholi voi myös olla alkoholi, jossa stereoke-mia saa aikaan resoluution jälkeen sellaisen stereokemian ;·, kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan; ja m, • I » n, q, r, G1( G2 ja G3 ovat sellaiset kuin kaavan (1) mukai- • · · 25 seen lopputuotteeseen halutaan; ja A^ ja/tai Ar2 saavat aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaiset Ar^n ja/tai Ar2:n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan.
’** Sopiva poistuva ryhmä Lj on ryhmä, joka voidaan korvata ra kenteen 3 mukaisella piperidiinillä, niin että aikaansaa-3 0 daan kaavan (1) mukainen yhdiste. Sopivia poistuvia ryhmiä ,,,·’ Lj ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta kloori, bromi, jo di, mesylaatti, tosylaatti, bentseenisulfonaatti, trifluo-rimetaanisulfonaatti ja niiden kaltaiset. Hydroksiryhmien muuttaminen poistuviksi ryhmiksi, kuten klooriksi, bromik-35 si, jodiksi, mesylaatiksi, tosylaatiksi, bentseenisul - 44 1 1 4470 fonaatiksi tai trifluorimetaanisulfonaatiksi, on alalia hyvin tunnettua ja ymmärrettyä.
Esimerkiksi yhdisteet, joissa Lj on bromi, muodostetaan saattamalla sopiva rakenteen 2 mukainen alkoholi 5 kosketukseen 1,0 - 1,5 mooliekvivalentin kanssa hiilitet-rabromidia ja 1,0 - 1,75 mooliekvivalentin kanssa trife-nyylifosfiinia. (P. J. Kocienski et ai. JOC 42. 353 - 355 (1977).) Reaktio toteutetaan yhdistämällä rakenteen 2 mukainen alkoholi hiilitetrabromidin kanssa sopivassa liuot-10 timessa, kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa, ja sitten lisäämällä trifenyylifosfiinin liuos sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa -10 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 5 minuut-15 tia - 24 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleen-kiteyttämällä.
Yhdisteet, joissa Lj on bromi, muodostetaan myös 20 saattamalla sopiva rakenteen 2 mukainen alkoholi kosketukseen trifenyylifosfiinidibromidin lievän mooliylimäärän kanssa. (R. F Borch et ai. JACS 99, 1612 - 1619 (1977).)
Reaktio voidaan toteuttaa saattamalla sopiva rakenteen 2 .'•t mukainen alkoholi kosketukseen etukäteen valmistetun tri- 25 fenyylifosfiinidibromidin kanssa. Reaktio toteutetaan so- pivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai di- '* etyylieetterissä. Reaktio toteutetaan sopivan emäksen, .* ' kuten pyridiinin, läsnä ollessa. Yleensä reaktio toteute taan lämpötiloissa 0 °C:sta 50 °C:seen. Reaktiot kestävät 30 yleensä 5 minuuttia - 24 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
;·’ Vaihtoehtoisesti esimerkiksi yhdisteet, joissa Lj on 35 mesylaatti, muodostetaan saattamalla sopiva rakenteen 2 114470 45 mukainen alkoholi kosketukseen metaanisulfonyylikloridin lievän mooliylimäärän kanssa. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, tolueenissa, bentseenissä tai pyridiinissä. Reaktio 5 toteutetaan sopivan emäksen, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnä ollessa. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa -20 °C:sta 50 °C:seen. Reaktiot kestävät yleensä 1 tunnin - 24 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tun-10 netuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämäl-lä.
Rakenteen 2a mukaiset yhdisteet, joissa Lt on jodi, voidaan valmistaa rakenteen 2a mukaisista yhdisteistä, 15 joissa Lj on mesylaatti, kloori tai bromi, vaihtoreaktiol-la, kuten Finkelstein-reaktiolla.
Esimerkiksi rakenteen 2a mukainen yhdiste, jossa L, on mesylaatti, kloori tai bromi, saatetaan kosketukseen 1,0 - 10,0 mooliekvivalentin kanssa jodidisuolaa, kuten 20 natriumjodidia tai kaliumjodidia. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa, butanonissa, tet- • rahydrofuraanissa, tetrahydrofuraanin ja veden seoksissa, tolueenissa tai asetonitriilissä. Yleensä reaktio toteute- ;-r taan lämpötiloissa ympäristön lämpötilasta liuottimen ref- • t · 25 luksointilämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1 tunnin - • · 24 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin 114470 46
Rakenteen 3 mukainen sopiva piperidiini tai sen suola on sellainen, jossa X! ja X2 ovat sellaiset kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan tai X, ja X2 saavat aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaiset X,:n ja 5 X2:n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan. Rakenteen 3 mukaiset sopivat piperidiinit ovat alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä ja niitä on kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa (PCT) nro WO 92/06 086, US-patentissa nro 4 908 372, 13. maaliskuuta 1990, US-pa-10 tentissä nro 4 254 129, 3. maaliskuuta 1981, US-patentissa nro 4 254 130, 3. maaliskuuta 1981, US-patentissa nro 4 285 958, 25. huhtikuuta 1981, US-patentissa nro 4 550 116, 29. lokakuuta 1985, ja EP-patenttihakemuksessa nro 0 533 344, julkaistu 24. maaliskuuta 1993. Rakenteen 3 15 mukaiset sopivat piperidiinit, joissa Xj ja Zx muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joiden substituentteina X! ja Zx ovat, voidaan valmistaa de-hydratoimalla vastaava yhdiste, jossa X] on hydroksi, alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten refluksoimal-20 la vahvasti happamassa liuoksessa. Rakenteen 3 mukaiset sopivat piperidiinit voidaan myös valmistaa helposti saa-·;·- tavissa olevien metalliorgaanisten reagenssien additiolla sopivasti suojattuihin 4-piperidinoneihin tai sopivasti :·. suojattuihin isonipekotiinihappojohdannaisiin, alalla tun- • · 25 netuilla menetelmillä, kuten julkaisussa G. D. Maynard et ,!*’ ai., Bioorg. and Med. Chem. Lets., 3., 753 - 756 (1993), on t · * · · *_ ( kuvattu. Rakenteen 3 mukaiset sopivat piperidiinit voidaan ' myös valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista tai alalla analogisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten 30 julkaisuissa C. G. Wahlgren ja A. W. Addison, J. Hetero- ift>: cyclic Chem., 26., 541 (1989), R. Iemura ja H. Ohtka, Chem.
:·[ Pharm. Bull., 37, 967 - 972 (1989), ja K. Ito ja G.
... Tsukamoto, J. Heterocyclic Chem., 24., 31 (1987), on kuvat- ‘1’ tu, suorittamalla sopivia suojauksenpoistoja, suojauksia 35 ja alkylointeja, kuten alalla hyvin tiedetään, siinä jär- 1 1 4470 47 jestyksessä ja niin useita kuin rakenteen 3 mukaisen sopivan piperidiinin muodostukseen tarvitaan.
Esimerkiksi rakenteen 2a mukainen yhdiste saatetaan kosketukseen rakenteen 3 mukaisen sopivan piperidiini-5 yhdisteen tai sen suolan kanssa, niin että saadaan suojattu kaavan (1) mukainen yhdiste tai kaavan (1) mukainen yhdiste. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tetrahydrofuraanin ja veden seoksissa, asetonissa, asetonin ja veden seoksissa, 10 etyyliasetaatissa, etyyliasetaatin ja veden seoksissa, pyridiinissä, asetonitriilissä, tolueenissa, tolueenin ja veden seoksissa, klooribentseenissä tai dimetyyliformami-dissa. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on 1,0 - 6,0 mooliekvivalenttia sopivaa emästä, kuten natriumkarbonaat-15 tia, natriumbikarbonaattia, kaliumkarbonaattia, kaliumbi-karbonaattia, trietyyliamiinia, pyridiiniä tai di-isopro-pyylietyyliamiinia. Kun käytetään rakenteen 3 mukaisen sopivan piperidiinin suolaa, suurempi mooliylimäärä sopivaa emästä voi olla tarpeen. Reaktiota voidaan helpottaa 20 lisäämällä katalyyttinen määrä, 0,1 - 0,5 mooliekvivalent-tia, jodidisuolaa, kuten natriumjodidia, kaliumjodidia tai .tetrabutyyliammoniumjodidia. Reaktio toteutetaan yleensä ;·, lämpötiloissa ympäristön lämpötilasta liuottimen refluk- » « sointilämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tun- < · · 25 tia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tun- • » netuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla,
* I
“ trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttä- * * · V ’ mällä.
Reaktiokaavion A.l mahdollisessa vaiheessa 3 kaavan t 30 (1) mukaista yhdistettä tai suojattua kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Z on vety, modifioidaan niin, että saa-daan kaavan (1) mukainen yhdiste tai suojattu kaavan (1) ... mukainen yhdiste, jossa Z ei ole vety. Reaktiokaavion A.l mahdollinen vaihe 3 käsittää myös suojauksen poiston suo- i 1 1 4470 48 jatusta kaavan (1) mukaisesta yhdisteestä, niin että saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste.
Modifikaatioreaktio käsittää amidien muodostamisen ja bentsoimidatsolitypen alkyloinnin. Amidien muodostami-5 nen estereistä ja hapoista on alalla hyvin tunnettua ja ymmärrettyä. Bentsoimidatsolitypen alkylointi sopivaa al-kylointlainetta käyttäen on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tetrahydrofuraanin 10 ja veden seoksissa, asetonissa tai asetonitriilissä. Sopiva alkylointiaine on sellainen, joka siirtää ryhmän Z, kuten kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, tai suojattu ryhmä Z, joka aikaansaa suojauksen poiston jälkeen sellaisen Z:n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuottee-15 seen halutaan. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on 1,0 - 6,0 mooliekvivalenttia sopivaa emästä, kuten natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, kaliumkarbonaattia, kaliumbikarbonaattia, trietyyliamiinia, 1,8-di-atsabisyklo [5.4.0] undek-7-eeniä, 1,5-diatsabisyklo [4.3.0] -20 non-5-eeniä, kalium-bis(trimetyylisilyyli)amidia, litium- bis(trimetyylisilyyli)amidia tai di-isopropyyli-·;·<! etyyliamiinia. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa ympäristön lämpötilasta liuottimen ref luksoint ilämpöti - ;·, laan. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote • · · [... 25 voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla me- * * netelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroi-
I I
’(it' maila, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
* i * "·’ ’ Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukaiset yhdisteet tai suo jattu kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa Z on vety ja f 30 jossa on bentsoimidatsoli-2-karbonyyli, voidaan alkyloida >it.* Mitsunobu-reaktiolla käyttäen sopivaa alkoholia. Sopiva *’ alkoholi on alkoholi, joka siirtää ryhmän Z, kuten kaavan i t ... (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, tai suojattu ryhmä Z, joka aikaansaa suojauksen poiston jälkeen sei- 49 1 1 4470 laisen Z:n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan.
Suojauksenpoistoreaktio, kuten hydroksin suojaryh-mien poisto tai esterin hydrolyysi, käyttäen sopivia suo-5 jaryhmiä, kuten suojaryhmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Yleinen synteesimenetelmä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi pelkistävällä aminoinnilla on 10 esitetty reaktiokaaviossa A. 2. Reagenssit ja lähtöaineet ovat alan tavallisen ammattimiehen helposti saatavissa. Reaktiokaaviossa A. 2 kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt. Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusta varten, jossa kaavassa Arj 15 on pyridyyli, pelkistävä aminointi, kuten reaktiokaaviossa A.2 on esitetty, on edullinen.
• · • · • · * t
Reaktiokaavio A.2 114470 50 (CH2)q-Gi HO-(CH2).nl N—G2-(CH2)n"Ar2 />53 (2) 5 (CH2)r
Ari , vaihe 1 (CH2)q'Gi ίο Xi / \ H(0)C-(CH2)m-O N—G2-(CH2)n-Ar2 A Γ + /Ai (cha (2fa) (3) An 15 vaihe 2 l
Xi / \ (CH2)q-Gi V N-(CH2)m! N— G2-(CH2)n-Ar2 20 X2 \^ />53 (CH2)r
An kaava (1) tai ’ ’ suojattu kaa- va (1) mahdollinen 25 vaihe 3 X! / \ (CH2)q-Gi ·.· : ^~(CH2)mJ^^ ^—G2~(CH2)n~Ar2 X2 (CH2)f G3 ···: 30 | kaava (1)
An * » > · · 1 1 4470 51
Reaktiokaavion A.2 vaiheessa 1 sopiva rakenteen 2 mukainen alkoholi hapetetaan rakenteen 2b mukaiseksi al-dehydiksi. Sopiva rakenteen 2 mukainen alkoholi on kuvattu reaktiokaaviossa A.l.
5 Esimerkiksi noin kaksi mooliekvivalenttia dimetyy- lisulfoksidia lisätään tipoittain liuokseen, jonka muodostaa oksalyylikloridi, pyridiinirikkitrioksidikompleksi tai trifluorietikkahappoanhydridi dikloorimetaanissa, suunnilleen -60 °C:ssa. Kun lisäys on suoritettu, reaktio-10 seosta sekoitetaan suunnilleen kaksi minuuttia. Lisätään mooliekvivalentti rakenteen 2 mukaista alkoholia joko puhtaana tai liuoksena dikloorimetaanissa. Kun lisäys on suoritettu, reaktioseosta sekoitetaan 5-45 minuuttia, sitten lisätään 3-5 mooliekvivalenttia trietyyliamiinia.
15 Reaktioseoksen annetaan sekoittua samalla, kun lämmitetään ympäristön lämpötilaan, 30 minuutin - 2 tunnin aikana.
Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, kroma-tografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
20 Reaktiokaavion A.2 vaiheessa 2 rakenteen 2b mukai nen yhdiste saatetaan kosketukseen rakenteen 3 mukaisen >i<>; sopivan piperidiinin tai sen suolan kanssa pelkistävässä aminoinnissa, niin että saadaan suojattu kaavan (1) mu- * » · kainen yhdiste tai kaavan (1) mukainen yhdiste. Rakenteen • [’ 25 3 mukainen sopiva piperidiini tai sen suola on reaktio- ’··' kaaviossa A.l määritelty.
: '·· Rakenteen 2b mukainen yhdiste esimerkiksi saatetaan V ·’ kosketukseen rakenteen 3 mukaisen sopivan piperidiiniyh- disteen tai sen suolan kanssa. Reaktio toteutetaan käyt-·;· 30 täen mooliylimäärää sopivaa pelkistintä, kuten natriumboo- rihydridiä tai natriumsyaaniboorihydridiä natriumsyaani-boorihydridin ollessa edullinen. Reaktio toteutetaan so-pivassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, di-*·;·' kloorimetaanissa tai dimetyylif ormamidissa. Yleensä reak- 35 tio toteutetaan lämpötiloissa 0 °C:sta 50 °C:seen. Yleensä 1 1 4470 52 reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, kromatografoimalla ja uudel-leenkiteyttämällä.
5 Reaktiokaavion A. 2 mahdollisessa vaiheessa 3 kaavan (1) mukaista yhdistettä tai suojattua kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Z on vety, modifioidaan niin, että saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste tai suojattu kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa Z ei ole vety, ja/tai suojatusta 10 kaavan (1) mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaus, niin että saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste, kuten reaktio-kaavion A.l mahdollisessa vaiheessa 3 on kuvattu.
Reaktiokaavio B on yleinen kaavio sellaisten rakenteen 2 mukaisten alkoholien valmistamiseksi, joissa G3 15 on -CH2- ja joita käytetään lähtöaineena reaktiokaavioissa A.l ja A.2. Reagenssit ja lähtöaineet ovat alan tavallisen ammattimiehen helposti saatavissa. Reaktiokaaviossa B kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.
• · ·
> < I
* * I
i t
Reaktiokaavio B
114470 53
XM
rM PgiO-(CH2)m-T
/CN tcu \
PgiO-(CH2)m-L2 + CH2 __ /CH»' 5 /iCH2)r vaihe 1 ^Γ) (4) An (6) (5)
vaihe 2 O
10 , . // CN
(CH2)q vaihe 3 I
PgiO-(CH2)nil \ *- PgiO-(CH2)m-i(CH2)q-C(0)OEt (CH2)r (g) Ar, (7)
Ar, \ 15 \ n. mahdollinen \. vaihe 5 mahdollinen vaihe 4
20 O
(CH2)q-^ Ρ9ιΟ-(0Η2),η1 ^ \
^CH2~(CH2)n_Ar2 X
;·.' ^ o) I M (CH2)q-\ 25 An vaihe 6 (CH2)r ' O Ar, ,:. (CH2)q-{ ::: 30 ho-(ch2). I \. .
• : mahdollinen / * j>Ns'/ CH2-(CH2)n-Ar2 vaihe 8 // (CH2)r / mahdollinen I / vaihe 7
Ari (2), jossa G, on * f -CO-, G2 on -CH2~ ja G3 on -CH2-
Reaktiokaavio B (jatkuu) 114470 54 / mahdollinen mahdollinen / vaihe 7 vaihe 8 / 5 / <CH2)q-X pgiO-(CH2){mJ2q^\ pgiO'(CH2)m I V X "C(0)-(CH2)n-Ar2 1° CH2 (CH2)n-Ar2 / (CH2)r (13) | { ' I An
An vaihe 10 15 vaihe 9 (CH2)q-A^ HO-(CH2)!n|2)q"\ 20 HCHCHA,,Γ N.H2_(CH2)n,Ar2 Jk/ k(0,-(CH2)„-Ar2 .2), jossa Glon 1 ,2 ' (2> . Jo.b. Gl oa ·:· I ' r __ r„ . Ari -ch2-, g2 on -C(0,
Ar, -ch2-, G2 on -CH2 2 J
: ·· ja G3 on -CH2- j -3 1 1 4470 55
Reaktiokaavion B vaiheessa 1 rakenteen 5 mukainen sopiva nitriili alkyloidaan sopivalla suojatulla rakenteen 4 mukaisella alkoholilla, niin että saadaan rakenteen 6 mukainen ω-suojattu hydroksialkyylinitriili.
5 Rakenteen 5 mukainen sopiva nitriili on nitriili, jossa r ja Arj ovat sellaiset kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, tai Arj saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar^n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan. Rakenteen 4 mukainen sopiva 10 suojattu alkoholi on alkoholi, jossa m on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, ja poistuva ryhmä L2 on sellainen, että se voidaan korvata anionil-la, joka on johdettu rakenteen 5 mukaisesta sopivasta nit-riilistä. Sopivia poistuvia ryhmiä ovat näihin kuitenkaan 15 rajoittumatta kloori, bromi, jodi ja mesylaatti kloorin ja bromin ollessa edullisia. Sopivan hydroksin suojaryhmän Pg, valinta ja käyttö, kuten julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on kuvattu, on alalla hyvin tunnettua ja ymmärrettyä. Tetrahydropyran-2-yylin ja t-bu-20 tyylidimetyylisilyylin käyttö on yleensä edullista.
Rakenteen 5 mukainen sopiva nitriili esimerkiksi ·...: saatetaan kosketukseen 1,0 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa rakenteen 4 mukaista suojattua alkoholia. Reaktio * ·« toteutetaan niin, että läsnä on ekvimolaarinen määrä so- • * * 25 pivaa emästä, kuten natriumhydridiä, natrium-bis(trimety-'···* ylisilyyli) amidia, kalium-t-butoksidia tai litiumdi-iso- ♦ t .* "* propyyliamidia natriumhydridin ja natrium-bis (trimetyyli- V *’ silyyli) amidin ollessa edullisia. Reaktio toteutetaan liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-*:* 30 furaanissa. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa ; -78 °C.-sta 0 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin • tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamal- la, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyt-35 tämällä.
56 1 1 4470
Reaktiokaavion B vaiheessa 2 rakenteen 6 mukainen ω-suojattu hydroksialkyylinitriili alkyloidaan etyylibro-miasetaatilla tai etyylibromipropionaatilla, niin että saadaan rakenteen 7 mukainen nitriiliesteriyhdiste.
5 Rakenteen 6 mukainen ω-suojattu hydroksialkyyli nitriili esimerkiksi saatetaan kosketukseen suunnilleen mooliekvivalentin kanssa etyylibromiasetaattia tai etyy-libromipropionaattia. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on suunnilleen mooliekvivalentti sopivaa emästä, kuten 10 natrium-bis(trimetyylisilyyli)amidia tai litiumdi-isopro-pyyliamidia. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa -78 °C:sta 0 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa 15 alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uu-delleenkiteyttämällä.
Reaktiokaavion B vaiheessa 3 rakenteen 7 mukainen nitriiliesteriyhdiste pelkistetään ja syklisoidaan, niin 20 että saadaan rakenteen 8 mukainen okso-3-(ω-suojattu hyd-roksialkyyli)yhdiste. Syklisointi voi tapahtua spontaa-nisti pelkistyksen jälkeen tai se voidaan toteuttaa eril-;·, lisessä vaiheessa välituoteamiinin erottamisen jälkeen.
;·, Rakenteen 7 mukainen nitriiliesteriyhdiste esimer- *... 25 kiksi saatetaan kosketukseen ylimäärän kanssa sopivaa pelkistintä, kuten natriumboorihydridiä, koboltti (II) klo-‘ridiheksahydraatin tai vedyn läsnä ollessa niin, että '·' läsnä on sopiva katalyytti, kuten Raney-nikkeli tai pla- tinaoksidi. Kun kyseessä ovat rakenteen 7 mukaiset yh-30 disteet, joissa Ar! on tienyyli, natriumboorihydridi ko-;i>f; boltti (II) kloridiheksahydraatin läsnä ollessa on edulli- : ·, nen.
Kun käytetään natriumboorihydridiä kobolttikloridin läsnä ollessa, reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, ' ' 35 kuten metanolissa tai etanolissa. Reaktio toteutetaan 57 1 1 4 4 70 yleensä lämpötiloissa 0 °C:sta 50 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Syklisoituminen tapahtuu näissä olosuhteissa yleensä spontaanisti. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmil-5 lä, kuten uuttamalla vesipitoisella hapolla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyt-tämällä.
Kun käytetään Raney-nikkeliä, reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, joka sisältää ammoniakkia, kuten 10 etanolissa / vesipitoisessa ammoniumhydroksidissa tai me-tanolissa / vesipitoisessa ammoniumhydroksidissa. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa ympäristön lämpötilasta 70 °C:seen. Reaktio toteutetaan käyttäen vetyä 15 psi:n -120 psi:n (103 kPa:n - 827 kPa:n) paineissa laitteessa, 15 joka on suunniteltu paineessa suoritettavien reaktioiden toteuttamiseen, kuten Parr-hydrauslaitteessa. Syklisoituminen tapahtuu näissä olosuhteissa yleensä spontaanisti.
Tuote voidaan erottaa poistamalla huolellisesti katalyytti suodattamalla ja haihduttamalla. Tuote voidaan puhdistaa 20 uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
Kun käytetään platinaoksidia, reaktio toteutetaan •‘*t> sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, .*·. kloroformissa, etanolin ja kloroformin seoksissa tai me- .···, 25 tanolin ja kloroformin seoksissa. Reaktio toteutetaan
* I
yleensä lämpötiloissa ympäristön lämpötilasta 50 °C:seen.
Reaktio toteutetaan käyttäen vetyä 15 psi:n - 120 psi:n * * f ’ (103 kPa:n - 827 kPa:n) paineissa laitteessa, joka on suunniteltu paineessa suoritettavien reaktioiden toteut- ·.· 3 0 tamiseen, kuten Parr-hydrauslaitteessa. Yleensä näissä olosuhteissa saadaan amiinivälituote ja se erotetaan pois-tamalla huolellisesti katalyytti suodattamalla ja haihdut-.··*, tamalla. Amiinivälituote syklisoidaan kuumentamalla sopi- vassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, tolu-; .* 35 eenissa tai klooribentseenissä. Reaktio toteutetaan yleen- ♦ 1 1 4470 58 sä lämpötiloissa 50 °C:sta liuottimen refluksointilämpö-tilaan. Yleensä reaktio kestää 8-48 tuntia. Tuote voidaan puhdistaa uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
5 Reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 4 raken teen 8 mukainen okso-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste alkyloidaan sopivalla alkylointiaineella X-CH2-(CH2) n-Ar2 rakenteen 9 mukaiseksi 1-aryylialkyylioksoyhdisteeksi. Sopiva alkylointiaine C-CH2-(CH2) n-Ar2 on sellainen, jossa X 10 on metaanisulfonyyli, kloori, bromi tai jodi; n on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, ja Ar2 on sellainen kuin kaavaan (1) halutaan, tai se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar2:n kuin kaavaan (1) halutaan.
15 Rakenteen 8 mukainen okso-3-(ω-suojattu hydroksi alkyyli) yhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1-5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkylointiainetta X-CH2-(CH2)n-Ar2. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa tai dime-20 tyylitormamidissa. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on emäs, kuten natriumhydridi, kalium-t-butoksidi, kalium-"·' bis (trimetyylisilyyli) amidi tai litiumdi-isopropyyliamidi | '·· natriumhydridin ja kalium-bis (trimetyylisilyyli) amidin : ollessa edullisia. Reaktio toteutetaan yleensä lämpöti- 25 loissa 0 °C:sta 50 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1 -72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin . tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamal la, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
3 0 Reaktiokaavion B vaiheessa 6 rakenteen 9 mukaisesta ;* l-aryylialkyyliokso-3 - (ω-suoj attu hydroksialkyyli)yhdis- j \. teestä poistetaan suojaus, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa G] on -C(O)-. Suojauksenpoisto- ... reaktio, kuten hydroksin suojaryhmien poisto, käyttäen * * * 35 sopivia suojaryhmiä, kuten suojaryhmiä, jotka on kuvattu 59 114470 julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 5 rakenteen 8 mukainen okso-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste 5 pelkistetään, niin että saadaan rakenteen 11 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste.
Rakenteen 8 mukainen okso-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli) yhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen ylimäärän kanssa sopivaa pelkistintä, kuten litiumalumiini-10 hydridiä, alumiinihydridiä tai boraanidimetyylisulfidi-kompleksia. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötilassa 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan 15 erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten pysäyttämällä boraani- tai alumiinikompleksien reaktio, uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kro-matografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 7 raken-20 teen 11 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste aroyloidaan sopivalla aroyylihapolla, aroyyliesterillä, ·;> aroyylihalogenidilla, aryylianhydridillä tai aryyliseka- j’. anhydridillä, A-C (O) - (CH2) n-Ar2, niin että saadaan rakenteen 12 mukainen l-aroyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli) yhdis-25 te. Sopiva aroyylihappo, aroyyliesteri, aroyylihalogenidi, • aryylianhydridi tai aryyliseka-anhydridi, A-C (O) - (CH2)n-Ar2, * i · on sellainen, jossa A on vety; aktivoitu esteri, kuten ·’ O-hydroksisukkinimidi, O-hydroksibentsotriatsoli; aktivoitu poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi; tai asyyli-30 ryhmä, joka muodostaa anhydridin; tai seka-anhydridi, n on • * > *...· sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen ha- j'. lutaan, ja Ar2 on sellainen kuin kaavaan (1) halutaan, tai ,··*, se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar2:n • kuin kaavaan (1) halutaan.
* * I
* » * 60 1 1 4 470
Rakenteen 11 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyy-li)yhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1 - 1,5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa aroyylihappoa, aroyyli-esteriä, aroyylihalogenidia, aryylianhydridiä tai aryyli-5 seka-anhydridiä, A-C (O) - (CH2) n-Ar2. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, tetrahyd-rofuraanissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai pyridiinissä. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on emäs, kuten natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, 10 trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, di-isopropyylietyy- liamiini tai pyridiini. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa -20 °C:sta 50 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-6 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihdut-15 tamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenki-teyttämällä.
Reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 8 rakenteen 11 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste alkyloidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, X3-CH2- (CH2) „-20 Ar2, niin että saadaan rakenteen 13 mukainen 1-aryylialkyy-li-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste. Sopiva alkyyli-halogenidi, X3-CH2-(CH2)„-Ar2, on sellainen, jossa X3 on : kloori tai bromi, n on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, ja Ar2 on sellainen kuin kaavaan 25 (1) halutaan, tai se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar2:n kuin kaavaan (1) halutaan.
.·;% Rakenteen 11 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyy- < li)yhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1,0 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyylihalogenidia, X3-;; 30 CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa, ase-j tonitriilissä, tetrahydrofuraanissa/vedessä, tolueenissa, ; tolueenissa/vedessä tai dimetyyliformamidissa. Reaktio to- .teutetaan niin, että läsnä on emäs, kuten natriumkarbo- * · t 35 naatti, natriumbikarbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyy- 6i 1 1 4470 liamiini, di-isopropyylietyyliamiini tai pyridiini. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin 5 tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyt-tämällä.
Reaktiokaavion B vaiheessa 9 rakenteen 13 mukaisesta l-aryylialkyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdis-10 teestä poistetaan suojaus, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa Glf G2 ja G3 ovat -CH2-. Suojauk-senpoistoreaktio, kuten hydroksin suojaryhmien poisto, käyttäen sopivia suojaryhmiä, kuten suojaryhmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthe-15 sis, T. Greene, on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaavion B vaiheessa 10 rakenteen 12 mukaisesta 1-aroyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdisteestä poistetaan suojaus, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa on -CH2-, G2 on -C(0)- ja G3 on -CH2-.
20 Reaktiokaavio C on yleinen kaavio sellaisten ra kenteen 8 mukaisten välituotteiden valmistamiseksi, joissa "·’ m on 2, r on 0 ja q on 1 ja joita käytetään reaktiokaavi- j ossa B rakenteen 2 mukaisten alkoholien valmistukseen; ja sellaisten rakenteen 2 mukaisten alkoholien valmistamisek-25 si, joissa q on 1, r on 0, m on 2 ja G3 on -CH2- ja joita ;·. käytetään lähtöaineena reaktiokaavioissa A.l ja A. 2. Rea- genssit ja lähtöaineet ovat alan tavallisen ammattimiehen helposti saatavissa. Reaktiokaaviossa C kaikki substituen-tit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.
» » I
I ,
t J
114470 62
Reaktiokaavio C
CN
.CN
5 EtO(0)C-CH2-Br + f EtO(0)C-CH2--CH2—C(0)0Et
Ar1 vaihe 1 Af1 (14) (5a) / /vaihe 2
10 J
0
Et0(0)C-CH2 riH Ari (15) mahdollinen / \ mahdollinen vaihe 3 / \ vaihe 6 O ' H0(0)C-CH2 Γ\ΝΗ hoch2-ch2ΓΛη mahdol-
Ar' (16) “iSS 8 Ar' 08) 25
! ; . O
vaihe 4 Et0(0)C-CH 2 / vaihe 3 3 0 CH2-(CH2)n-Ar2
Ari (19) = , vaihe 9 63 1 1 4470
Reaktiokaavio C (jatkuu) 5 vaihe 4 vaihe 9 vaihe 7
- O
r-Λ HOCH2-CH 2/ \ HOCH2-CHW \H /^N"c(0)-(CH2)n-Ar2 10 Ari (17) (2), jossa m on 2, r on 0, q on 1, on —CH^ / q G2 on -CH^- ja ' // G^ on 15 H0(0)C—CHz/ CH2-(CH2)n-Ar2
Valhe 5 Af' (20) \.he 10 o :. " pgi0CH2-CH2I \.H HOCH2^H2/~~\ : " /\/NH CH2-(CH2)n-Ar2 25 Ar, Ar' 1', (2) , jossa m on 2, *. (8)/ jossa m on 2, r on 0f q on 1, : . : r on 0 j a q on 1 „ „ , „> j ί Gj on —C(O)-,
Gn on -CI^) ja G^ on -CHp- • » ' \ 1 1 4470 64
Reaktiokaavion C vaiheessa 1 rakenteen 5a mukainen sopiva aryyliasetonitriili bis-alkyloidaan etyylibromi-asetaatilla, niin että saadaan rakenteen 14 mukainen nit-riili-bis-esteriyhdiste. Rakenteen 5a mukainen sopiva 5 aryyliasetonitriili on sellainen, jossa Ar, on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, tai se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar^n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan.
Rakenteen 5a mukainen sopiva aryyliasetonitriili 10 esimerkiksi saatetaan kosketukseen 2,0 - 3,0 mooliekviva-lentin kanssa etyylibromiasetaattia. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on suunnilleen 2,0 - 3,0 mooliekviva- lenttia sopivaa emästä, kuten natrium-bis(trimetyylisily-yli)amidia tai litiumdi-isopropyyliamidia. Reaktio toteu-15 tetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa -78 °C:sta 0 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimal-20 la, tislaamalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttä-mällä.
Reaktiokaavion C vaiheessa 2 rakenteen 14 mukainen • .. nitriili-bis-esteri pelkistetään ja syklisoidaan, niin et- ;# ” tä saadaan rakenteen 15 mukainen 5-okso-3-etikkahappoes- ·’ ” 25 teripyrrolidiini.
Rakenteen 14 mukainen nitriili-bis-esteriyhdiste • '·· esimerkiksi saatetaan kosketukseen sopivan pelkistimen V : kanssa, kuten natriumboorihydridin kanssa, koboltti(II)- kloridiheksahydraatin tai vedyn läsnä ollessa niin, että j* 30 läsnä on sopiva katalyytti, kuten Raney-nikkeli tai pla- i » t · tinaoksidi, kuten reaktiokaavion B vaiheessa 3 on esitet- t * · ty. Niiden rakenteen 14 mukaisten yhdisteiden kyseessä • ” ollessa, joissa Art on tienyyli, natriumboorihydridi ko- boltti (II) kloridiheksahydraatin läsnä ollessa on edulli- • ’ · ‘. 35 nen.
65 1 1 4470
Reaktiokaavion C mahdollisessa vaiheessa 3 rakenteen 15 mukainen 5-okso-3-etikkahappoesteripyrrolidiini hydrolysoidaan, niin että saadaan rakenteen 16 mukainen 5-okso-3-etikkahappopyrrolidiini.
5 Rakenteen 15 mukainen 5-okso-3-etikkahappoesteri- pyrrolidiini esimerkiksi saatetaan kosketukseen sopivan hydrolysointiaineen, kuten natriumhydroksidin, kaliumhyd-roksidin tai litiumhydroksidin, kanssa. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, tetrahydrofu-10 raanin ja veden seoksissa, metanolissa, metanolin ja veden seoksissa tai etanolin ja veden seoksissa. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa 0 °C:sta liuottimen refluksoin-tilämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia.
Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunne-15 tuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttä-mällä.
Reaktiokaavion C vaiheessa 4 rakenteen 16 mukainen 5-okso-3-etikkahappopyrrolidiini pelkistetään, niin että 20 saadaan rakenteen 17 mukainen 5-okso-3-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidiini.
Rakenteen 16 mukainen 5-okso-3-etikkahappopyrroli- • i i i » ‘ * diini esimerkiksi saatetaan kosketukseen sopivan boraani- • · ! '·' reagenssin, kuten boraanidimetyylisulfidikompleksin, kans- • *·· 25 sa. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Yleensä reaktio toteutetaan lämpö-tilassa 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan. Kun reaktio on mennyt loppuun, se pysäytetään lisäämällä varovasti sopivaa vesipitoista happoliuosta, kuten 1 M suo-3 0 lahappoa. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamal-la, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyt- • '· tämällä.
Vaihtoehtoisesti rakenteen 16 mukainen 5-okso-3-35 etikkahappopyrrolidiini voidaan pelkistää muodostamalla 114470 66 seka-anhydridivälituote ja saattamalla seka-anhydridivä-lituote kosketukseen sopivan lievän pelkistimen, kuten natriumboorihydridin, kanssa.
Rakenteen 16 mukainen 5-okso-3-etikkahappopyrroli-5 diini esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1,2 - 1,7 ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, kuten N-metyylimorfolii-nia, sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä. Reaktioseos jäähdytetään lämpöti-lavälille -50 - 0 °C, jolloin väli -25 - -20 °C on 10 edullinen, ennen kuin lisätään 1,2 - 1,7 ekvivalenttia isobutyylikloroformaattia. Reaktioseoksen annetaan sekoittua 30 minuuttia - 3 tuntia seka-anhydridin muodostumisen mahdollistamiseksi. Kun seka-anhydridin muodostus on mennyt loppuun, lisätään natriumboorihydridiä. Tuote voi-15 daan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, kromatografoi-malla ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaavion C vaiheessa 5 rakenteen 17 mukainen 5-okso-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini suojataan, niin 20 että saadaan rakenteen 8 mukainen 5-okso-3-(ω-suojattu hydroksietyyli)pyrrolidiini, jossa m on 2, r on 0 ja q on 1 ja jota käytetään reaktiokaaviossa B rakenteen 2 mukaisten yhdisteiden valmistukseen. Sopivien suojaryhmien, " kuten suojaryhmien, jotka on kuvattu julkaisussa Protec- : " 25 ting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, valinta ja käyttö on alalla hyvin tunnettua ja ymmärrettyä.
! ’·* Reaktiokaavion C mahdollisessa vaiheessa 6 raken- v teen 15 mukainen 5-okso-3-etikkahappoesteripyrrolidiini
pelkistetään, niin että saadaan rakenteen 18 mukainen ;· 30 3- (ω-hydroksietyyli) pyrrolidiini, kuten reaktiokaavion B
I % I I
mahdollisessa vaiheessa 5 on esitetty.
Reaktiokaavion C vaiheessa 7 rakenteen 18 mukainen : " 3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini aroyloidaan sopivalla aroyylihalogenidilla, aryylianhydridillä tai aryyliseka->'*; 35 anhydridillä, Aj-C (O) - (CH2) „-Ar2, niin että saadaan raken- 114470 67 teen 2 mukainen alkoholi. Sopiva aroyylihalogenidi, aryy-lianhydridi tai aryyliseka-anhydridi , Α,-C (0) - (CH2) n-Ar2, on sellainen, jossa A[ on aktivoitu poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, tai asyyliryhmä, joka muodostaa anhydridin 5 tai seka-anhydridin, n on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, ja Ar2 on sellainen kuin kaavaan (1) halutaan, tai se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar2:n kuin kaavaan (1) halutaan.
Rakenteen 18 mukainen 3-(ω-hydroksietyyli)pyrroli-10 diini esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1 - 1,1 mooli- ekvivalentin kanssa sopivaa aroyylihalogenidia, aryylian-hydridiä tai aryyliseka-anhydridiä, Aj-C (0) - (CH2) n-Ar2. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, asetonissa, etyyli-15 asetaatissa tai dietyylieetterissä. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on emäs, kuten N-metyylimorfoliini, natriumkarbonaatti, trietyyliamiini, di-isopropyylietyyli-amiini, kaliumkarbonaatti tai natriumbikarbonaatti. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa -78 °C:sta ympäris-20 tön lämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1-24 tuntia.
Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunne-, tuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, i i i trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttä- * · • " mällä.
1 " 25 Vaihtoehtoisesti rakenteen 18 mukainen 3-(co-hyd- roksietyyli) pyrrolidiini esimerkiksi saatetaan kosketuk- • ’·· seen 1-1,1 mooliekvivalentin kanssa sopivaa aroyyliha- : : : logenidia, aryylianhydridiä tai aryyliseka-anhydridiä, A,-C (0) - (CH2) n-Ar2, Schotten-Baumann-olosuhteissa. Reaktio 30 toteutetaan sopivassa liuotinseoksessa, kuten asetonis- sa/vedessä, tetrahydrofuraanissa/vedessä tai etyyliasetaa-tissa/vedessä. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on • '* emäs, kuten kaliumkarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, nat- riumbikarbonaatti tai natriumkarbonaatti. Reaktio toteute-35 taan yleensä lämpötiloissa -20 °C:sta 50 °C:seen. Yleensä 114470 68 reaktiot kestävät 15 minuuttia - 24 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kro-matografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
5 Reaktiokaavion C mahdollisessa vaiheessa 8 raken teen 15 mukainen 5-okso-3-etikkahappoesteripyrrolidiini alkyloidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, X4-CH2-(CH2) n-Ar2, niin että saadaan rakenteen 19 mukainen 1-aryylialkyy-li-5-okso-3-etikkahappoesteripyrrolidiini. Sopiva alkyyli-10 halogenidi, X4-CH2-(CH2) n-Ar2, on alkyylihalogenidi, jossa X4 on kloori, bromi tai jodi; n on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, ja Ar2 on sellainen, kuin kaavaan (1) halutaan.
Rakenteen 15 mukainen 5-okso-3-etikkahappoesteri-15 pyrrolidiini esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1,0 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyylihalogenidia, X4-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa, ase-tonitriilissä tai dimetyyliformamidissa. Reaktio toteute-20 taan niin, että läsnä on emäs, kuten natriumhydridi, natrium-bis(trimetyylisilyyli)amidi tai kalium-t-bu-: toksidi. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa .. 0 °C:sta 50 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tun- tia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tun- • ] 25 netuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, '···’ trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämäl- : ” lä.
V : Reaktiokaavion C vaiheessa 9 rakenteen 19 mukainen 1-aryylialkyyli-5-okso-3-etikkahappoesteripyrrolidiini ·;· 30 hydrolysoidaan, niin että saadaan rakenteen 20 mukainen • ti» ;" ’; 1-aryylialkyyli-5-okso-3 -et ikkahappopyrrolidi ini.
Rakenteen 19 mukainen l-aryylialkyyli-5-okso-3- • ’’ etikkahappoesteripyrrolidiini esimerkiksi saatetaan kos- ketukseen sopivan hydrolysointlaineen, kuten natriumhyd-35 roksidin, kaliumhydroksidin tai litiumhydroksidin, kanssa.
„ 114470 69
Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, tetrahydrofuraanin ja veden seoksissa, metanolissa, meta-nolin ja veden seoksissa tai etanolin ja veden seoksissa.
Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa 0 °C:sta liuot-5 timen refluksointilämpötilaan. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenki-teyttämällä.
10 Reaktiokaavion C vaiheessa 10 rakenteen 20 mukainen l-aryylialkyyli-5-okso-3-etikkahappopyrrolidiinipelkiste-tään, kuten edellä reaktiokaavion C vaiheessa 4 on esitetty, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa r on 0, q on 1, m on 2, Gj on -C(O)- ja G2 ja G3 ovat -CH2-.
15 Reaktiokaaviossa D esitetään synteesimenetelmä sellaisten rakenteen 2 mukaisten alkoholien valmistamiseksi, joissa G! on -CH2- ja joita käytetään lähtöaineena reaktiokaaviossa A.l ja A.2. Reaktiokaaviossa D käytettävät reagenssit ja lähtöaineet ovat alan tavallisen ammat- 20 timiehen helposti saatavissa. Reaktiokaaviossa D kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä . määritellyt.
* i
• · I
1 * I * * « I ► t
i I
70 1 1 4 4 70
Reaktiokaavio D
<CH2)q-\ (CH2)q-\ 5 I )jh _,, Lv^N-(CH2)^H2)n-Ar2 V vaihe 1 || II (22) 0 ° (21) vaihe 2 10 (CH2)q-^ i.N-(CH2)-(CH2)n-Ar2 15 / C|H o <23> / An vaihe 3 /
(CH2)q-A
20 Pq20—{CH?)m I ' 7^N-(CH2)-(CH2)n-Ar2 CH2 II (24) I O v
Ar, N. mahdollinen : " \vaihe 5 25 f'·· (CH2)q-x ;;l' vaihe 4 P920"(CH2,^C^N-(CH2)-(CH2)„-Ar2 ,,, 30
Ari vaihe 6 71 1U470
Reaktiokaavio D (jatkuu) vaihe 4 5 f (CH2)q"\ ., , HO-(CH2)^T V(CH2)-(CH2)n-Ar2 10 I 0
Ari (CH2)q~\
(2), jossa r on 1, Pg20-<CH2>nJ VH
Gj^on -CH2-, G2 on Κ/ΝΠ -CH„- ja G^ on -0(0)- f 2 3 Cl)2 (26)
15 / I
/ Ari / vaihe 7 20 (CH2)q-\ '
Pg 20-(C H 2)n^^'N _c(0) _(CH2)n - Ar2 1 7 (27) \
Al^ n. vaihe 8 : * 25 \
I;, (CH2)q-A
HO-(CH2)nJ^^'N_c(0)_(CH2)n_Ar2
30 GO
1(2), jossa r on 1,
An G1 on -CH2-, G2 on -0(0)- ja G^ on -OH,- <7 J 2.
72 1 1 4470
Reaktiokaavion D vaiheessa 1 rakenteen 21 mukainen sopiva yhdiste alkyloidaan sopivalla alkylointiaineella, niin että saadaan rakenteen 22 mukainen l-aryylialkyyli-2-oksoyhdiste. Rakenteen 21 mukainen sopiva yhdiste on yh-5 diste, jossa q on sellainen kuin kaavaan (1) halutaan.
Sopiva alkylointiaine, X-CH2-(CH2) n-Ar2, on reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 4 määritelty.
Rakenteen 21 mukainen sopiva yhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1-5 mooliekvivalentin kanssa so-10 pivaa alkylointiainetta X-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on emäs, kuten nat-riumhydridi, kalium-t-butoksidi tai kalium-bis(trimetyyli-silyyli)amidi kalium-bis(trimetyylisilyyli)amidin ollessa 15 edullinen. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötiloissa 0 °C:sta -78 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyt-20 tämällä.
Reaktiokaavion D vaiheessa 2 rakenteen 22 mukainen l-aryylialkyyli-2-oksoyhdiste aryylimetyloidaan sopivalla aryylimetylointiaineella, niin että saadaan rakenteen 23 • · .·. mukainen l-aryylialkyyli-2-okso-3-aryylimetyyliyhdiste.
• * * !. 25 Sopiva aryylimetylointiaine, X5-CH2-Ar,, on sellainen, jossa X5 on metaanisulfonyyli, kloori, bromi tai jodi ja Arj on ';:5' sellainen kuin kaavaan (1) halutaan, tai se saa aikaan * suojauksen poiston jälkeen sellaisen Αη:η kuin kaavaan (1) * t * v ‘ halutaan. Esimerkkejä sopivista aryylimetylointiaineista 30 ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta bentsyylibromidi, bentsyylikloridi, 3,4,5-trimetoksibentsyylimetaanisulfo- : : naatti, 4-fluoribentsyylibromidi, 4-fluoribentsyyliklori- di, 3,4-dif luoribentsyylibromidi , 3,4-difluoribentsyyli- kloridi, 4-metoksibentsyylikloridi, 3,4-dimetoksi- ·;· 35 bentsyylibromidi, 3,4-dimetoksibentsyylikloridi, 3,4-di- 1 1 4470 73 klooribentsyylibromidi, 3,4-diklooribentsyylikloridi, 3-klooribentsyylibromidi, 4-klooribentsyylikloridi, 2,4- difluoribentsyylibromidi, 2,4-difluoribentsyylikloridi ja niiden kaltaiset.
5 Rakenteen 22 mukainen l-aryylialkyyli-2-oksoyhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen 1-5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa aryylimetylointiainetta. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on emäs, kuten li-10 tium-bis(trimetyylisilyyli)amidi. Yleensä reaktio toteu tetaan lämpötiloissa 0 °C:sta -78 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla 15 ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaavion D vaiheessa 3 rakenteen 23 mukainen 1-aryylialkyyli-2-okso-3-aryylimetyyliyhdiste alkyloidaan sopivalla suojatulla alkoholilla, Pg20-(CH2) m-L3, niin että saadaan rakenteen 24 mukainen l-aryylialkyyli-2-okso-3-20 aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste.
Sopiva suojattu alkoholi, Pg20-(CH2) m-L3, on alkoholi, jossa m on sellainen kuin kaavan (1) mukaiseen loppu-tuotteeseen halutaan, ja poistuva ryhmä L3 on sellainen, että se voidaan korvata anionilla, joka on johdettu raken-!. 25 teen 23 mukaisesta sopivasta 1-aryylialkyyli-2-okso-3- *,,, aryylimetyyliyhdisteestä. Sopivia poistuvia ryhmiä L3 ovat ; näihin kuitenkaan rajoittumatta metaanisulfonyyli, kloori, • ' bromi ja jodi. Sopivat hydroksin suojaryhmät, kuten ryh- V ’ mät, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting Groups in 30 Organic Synthesis, T. Greene, ovat alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä. Reaktiokaaviossa D t-butyylidimetyylisi-; : lyylin käyttö on yleensä edullista.
Rakenteen 23 mukainen 1-aryylialkyyli-2-okso-3 -aryylimetyyliyhdiste esimerkiksi saatetaan kosketukseen '*;· 35 1,0 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa suojattua ai- 74 1 1 4470 koholia, Pg20-(CH2)m-L3. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on ekvimolaarinen määrä sopivaa emästä, kuten litium-bis(trimetyylisilyyli)amidia. Reaktio toteutetaan liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa. Yleensä reaktio toteu-5 tetaan lämpötiloissa -78 °C:sta 0 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
10 Reaktiokaavion D vaiheessa 4 rakenteen 24 mukaises ta 1-aryylialkyyli-2-okso-3-aryylimetyyli-3 -(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdisteestä poistetaan suojaus, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa r on 1 ja G3 on -C(O)-. Suojauksenpoistoreaktio, kuten hydroksin suoja-15 ryhmien poisto, käyttäen sopivia suojaryhmiä, kuten suoja-ryhmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaavion D mahdollisessa vaiheessa 5 raken- 20 teen 24 mukainen l-aryylialkyyli-2-okso-3-aryylimetyyli-3- (ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste pelkistetään, niin että saadaan rakenteen 25 mukainen 1-aryylialkyyli-3- aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste.
.. Tämä reaktio toteutetaan, kuten reaktiokaavion B
• · » !, 25 mahdollisessa vaiheessa 5 on esitetty, ja se voi johtaa • · suojaryhmän Pg2 poistumiseen. Kun suojaryhmä Pg2 poistuu, voidaan liittää sama tai muu suojaryhmä Pg2 tai vaihtoeh- : ** toisesti suojaamattomalle hydroksiyhdisteelle voidaan to- » « * .’ * teuttaa seuraavat vaiheet.
30 Reaktiokaavion D vaiheessa 6 rakenteen 25 mukainen » s sopiva 1-aryylialkyyli-3-aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hyd- : roksialkyyli)yhdiste debentsyloidaan, niin että saadaan ./ rakenteen 26 mukainen 3-aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hyd- • · * roksialkyyli)yhdiste. Sopiva rakenteen 25 mukainen 1-aryy-·;· 35 lialkyyli-3-aryylimetyyli-3- (ω-suojattu hydroksialkyyli) - \ yhdiste on sellainen, jossa n on 0 ja Ar2 on fenyyli tai 4- 75 1 1 4470 metoksifenyyli; ja m, q ja Ar, ovat sellaisia kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, tai Ar, saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar,:n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan.
5 Sopiva rakenteen 25 mukainen l-aryylialkyyli-3- aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste esimerkiksi hydrataan. Reaktio toteutetaan sopivassa liuot-timessa, kuten etanolissa, metanolissa tai vedessä. Reaktio toteutetaan niin, että läsnä on sopiva katalyytti, 10 kuten 20-%:inen palladiumhydroksidi hiilellä. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa 50 °C:sta 0 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten suodattamalla, haihduttamalla, trituroimalla, 15 kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaavion D vaiheessa 7 rakenteen 26 mukainen 3-aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)yhdiste aroyloidaan, kuten reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 7 on esitetty, niin että saadaan rakenteen 27 mukainen 20 l-aroyyli-3-aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)- yhdiste.
Reaktiokaavion D vaiheessa 8 rakenteen 27 mukaises-ta 1-aroyyli-3-aryylimetyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyy-li)yhdisteestä poistetaan tarvittaessa suojaus, niin että • « » ). 25 saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa r on 1, G3 on *... -CH2- ja G2 on -C (O) - . Suojauksenpoistoreaktio, kuten hyd- t;·· roksin suojaryhmien poisto, käyttäen sopivia suojaryhmiä, ; ” kuten suojaryhmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting ' Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on alalla hyvin 30 tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaaviossa E esitetään sellaisten rakenteen 2 : : mukaisten alkoholien valmistus, joissa r on 0 ja G, on ;·’ -CH2- ja joita käytetään lähtöaineena reaktiokaaviossa A.l * I * ja A.2. Reagenssit ja lähtöaineet ovat alan tavallisen am-35 mattimiehen helposti saatavissa. Reaktiokaaviossa E kaikki : V substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä ”1 määritellyt.
76 1 1 4470
Reaktiokaavio E
CN
/C02CH3 CN ('cH2)q ^COzCHs + <CH2>q vaiheT "CH!
Ar, \4 L (30) (28) <29) vaihe 2 10 (CH2)q^
(CH2)q-\ I NH
^N-,CH2)-(CH2)n-Ar2 —^7“ ACf 15 O (31) (32) vaihe 4 ' 20 (CH2)q-\
Pg20-(CH2)nll xN_(cH2)^CH2)n“Ar2 *:··: Ari 1 (24) O \ i ·· (33) N. mahdollinen 25 n. vaihe 6 vaihe 5 | Pg20-(CH2>^J^N-(CH2)-(CHl>n A‘2 3Q ΑΠ (34) vaihe 7 t » * » 77 1 1 4470
Reaktiokaavio E (jatkuu) vaihe 5 5 HO-(CH;)m |^N_(CH2)_(CH^)rArj
xo a-M
10 o ' r,2);„l02Sa r on °' <εΗ^Λ g) on '-cnl-'i, Ρ92Ο-(0Η2)Τ Vh gZ on -C(O)- ,t ΑΓ' (35) /vaihe 8
Pg20-(CH2)^^xN_c(0)_(CH2)n_Ar2 An (36) 25 vaihe 9
(CH2)q-A
:·' : HO_(CH2)nJ^N-C(0)--(CH2)n--Ar2 .:. 30 Ar, , ( 2) , jossa r on 0 , ·;· G^ on -CH^-, G2 on -C (0)- ja ... G^ on -CH2- 78 1 1 4470
Reaktiokaavion E vaiheessa 1 rakenteen 28 mukainen sopiva metyyliaryyliasetaatti alkyloidaan sopivalla rakenteen 29 mukaisella ω-syaanialkylointiaineella, niin että saadaan rakenteen 30 mukainen syaaniesteri.
5 Sopiva rakenteen 28 mukainen metyyliaryyliasetaatti on sellainen, jossa Ar! on sellainen kuin kaavaan (1) halutaan, tai se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar^n kuin kaavaan (1) halutaan. Sopiva rakenteen 29 mukainen ω-syaanialkylointiaine on sellainen, jossa q on 10 sellainen kuin kaavaan (1) halutaan, ja L4 on kloori tai bromi. Esimerkkejä sopivista rakenteen 29 mukaisista ω-syaanialkylointiaineista ovat mm. a-klooriasetonitriili, a-bromiasetonitriili, β-klooripropionitriili ja β-bromi-propionitriili.
15 Rakenteen 2 8 mukainen sopiva metyyliaryyliasetaatti esimerkiksi saatetaan kosketukseen 0,8 - 1,2 mooliekviValentin kanssa sopivaa rakenteen 29 mukaista ω-syaanialky-lointiainetta. Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio toteutetaan niin, että 20 läsnä on emäs, kuten natriumhydridi, litium-bis(trimetyy- lisilyyli)amidi tai kalium-bis(trimetyylisilyyli)amidi.
Reaktio toteutetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C:sta -78 °C:seen. Yleensä reaktiot kestävät 1-72 tuntia.
.. Tuote voidaan erottaa ja puhdistaa alalla hyvin tunne- • * · !, 25 tuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografoimalla ja uudelleenkiteyttä- '*·*’ mällä.
I i : " Reaktiokaavion E vaiheessa 2 rakenteen 30 mukainen ( I · V : syaaniesteri pelkistetään ja syklisoidaan, niin että saa- 30 daan rakenteen 31 mukainen 2-okso-3-aryyliyhdiste, kuten ;* reaktiokaavion B vaiheessa 3 on esitetty.
Reaktiokaavion E vaiheessa 3 rakenteen 31 mukainen 2-okso-3-aryyliyhdiste alkyloidaan sopivalla alkylointi-aineella, kuten reaktiokaavion D vaiheessa 1 on esitetty, 79 1 1 4470 niin että saadaan rakenteen 32 mukainen l-aryylialkyyli-2-okso-3-aryyliyhdiste.
Reaktiokaavion E vaiheessa 4 rakenteen 32 mukainen l-aryylialkyyli-2-okso-3-aryyliyhdiste alkyloidaan sopi-5 valla suojatulla alkoholilla, Pg20-(CH2)m-L3, kuten reaktiokaavion D vaiheessa 3 on esitetty, niin että saadaan rakenteen 33 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-1-aryylialkyyli-2-okso-3-aryyliyhdiste.
Reaktiokaavion E vaiheessa 5 rakenteen 33 mukai-10 sesta 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-l-aryylialkyyli-2-okso-3-aryyliyhdisteestä poistetaan suojaus, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa r on 0 ja G3 on — C(O)-. Suojauksenpoistoreaktio, kuten hydroksin suo-jaryhmien poisto, käyttäen sopivia suojaryhmiä, kuten 15 suojaryhmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting
Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaavion E mahdollisessa vaiheessa 6 rakenteen 33 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-1-aryyli-20 alkyyli-2-okso-3-aryyliyhdiste pelkistetään, niin että saadaan rakenteen 34 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli) -l-aryylialkyyli-3-aryyliyhdiste.
• Tämä reaktio toteutetaan, kuten reaktiokaavion B
Mill ' » > .. mahdollisessa vaiheessa 5 on esitetty, ja se voi johtaa · 25 suojaryhmän Pg2 poistumiseen. Kun suojaryhmä Pg2 poistuu, • · • ” voidaan liittää sama tai muu suojaryhmä Pg2 tai vaihtoeh- t * ’·**' toisesti suojaamattomalle hydroksiyhdisteelle voidaan to- : ’* teuttaa seuraavat vaiheet.
V · Reaktiokaavion E vaiheessa 7 rakenteen 34 mukainen
30 sopiva 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-l-aryylialkyyli-3-·;· aryyliyhdiste debentsyloidaan, kuten reaktiokaavion D
vaiheessa 6 on esitetty, niin että saadaan rakenteen 35 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-3-aryyliyhdiste.
*<t’’ Sopiva rakenteen 34 mukainen 3-(ω-suojattu hydroksial- ’··* 35 kyyli)-l-aryylialkyyli-3-aryyliyhdiste on sellainen, jossa ·> * 114470 80 n on 0 ja Ar2 on fenyyli tai 4-metoksifenyyli; ja m, q ja Arj ovat sellaisia kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuotteeseen halutaan, tai Ar, saa aikaan suojauksen poiston jälkeen sellaisen Ar,:n kuin kaavan (1) mukaiseen lopputuot-5 teeseen halutaan.
Reaktiokaavion E vaiheessa 8 rakenteen 35 mukainen 3 -(ω-suojattu hydroksialkyyli)-3-aryyliyhdiste aroyloi-daan, kuten reaktiokaavion B mahdollisessa vaiheessa 7 on esitetty, niin että saadaan rakenteen 36 mukainen 1-aro-10 yyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-3-aryyliyhdiste.
Reaktiokaavion E vaiheessa 9 rakenteen 36 mukaisesta l-aroyyli-3-(ω-suojattu hydroksialkyyli)-3-aryyli-yhdisteestä poistetaan tarvittaessa suojaus, niin että saadaan rakenteen 2 mukainen alkoholi, jossa r on 0, G3 on 15 -CH2- ja G2 on -C(0)-. Suoj auksenpoistoreakt io, kuten hydroksin suojaryhmien poisto, käyttäen sopivia suojaryh-miä, kuten suojaryhmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, on alalia hyvin tunnettu ja ymmärretty.
20 Seuraavissa esimerkeissä ja valmistuksissa esite tään tyypillisiä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden synteesejä. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan ainoastaan *:*·; valaisevia, eikä niiden tarkoiteta rajoittavan keksinnön piiriä millään tavalla.
ei 1 1 4470
Esimerkki 1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4- [1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini
„ KV>CV rV A
OChT HbCO^Y^OCHi
KJ
15 F
1.1 3-syaani-3- (3,4-dimetoksifenyyli)pentaanidih-appodietyyliesterin synteesi 3,4-dimetoksifenyyliasetonitriili (20 g, 113 mmol) ja vedetön tetrahydrofuraani (100 ml) yhdistetään. Jääh-20 dytetään hiilihappojää/asetonihauteessa. Lisätään tipoittaan natrium-bis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta (226 ml, 1 M THF:ssa, 226 mmol). Kun lisäys on suoritettu, reaktio-'!“! seos lämmitetään 10 °C:seen ja annetaan sekoittua 15 mi- nuuttia. Jäähdytetään hiilihappojää/asetonihauteessa, li-25 sätään tipoittain etyylibromiasetaattia (37,7 g, 226 mmol). Kun etyylibromiasetaatin lisäys on suoritettu, re-aktioseos lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin ..f kuluttua reaktioseosta jakouutetaan dietyylieetterillä ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan vedellä ja kylläi-30 sellä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros » * · erotetaan, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatograf oi-daan silikageelillä eluoiden 33-%:isella etyyliasetaatilla .···, heksaanissa ja jäljelle jäänyt liuotin poistetaan tyhjössä 35 82 °C:ssa, joloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,37 (sili- = » * t 82 1 1 4470 kageeli, 33 % etyyliasetaattia heksaanissa). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C18H23N06: C 61,88; H 6,64; N 4,01. Todettu: C 61,79; H 6,62; N 3,91.
1.2 3- (3,4-dimetoksifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yy- 5 li]etikkahappoetyyliesterin synteesi 3-syaani-3- (3,4-dimetoksifenyyli) pentaanidihappo-dietyyliesteri (1,3 g, 3,24 mmol) ja koboltti(II)kloridi-heksahydraatti (1,54 g, 6,48 mmol) yhdistetään metanolissa (50 ml). Samalla kun lämpötila pidetään 20 °C:ssa tai alle 10 20 °C:ssa jäähauteella, lisätään annoksittain natriumboo- rihydridiä (2,17 g, 57 mmol). Kun lisäys on suoritettu, reaktioseoksen annetaan seistä ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja 1 M 15 kloorivetyhappoliuoksella. Vesipitoista kerrosta uutetaan useita kertoja dikloorimetaanilla, orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöi-dään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä eluoiden 20/l-suhteisella etyy-20 liasetaatin ja metanolin seoksella ja jäljelle jäänyt liuotin poistetaan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,74 (silikageeli, 5/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos) ; sp. 116 - 118 °C. AI- • > kuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C16H2iN05: C 62,53; j. 25 H 6,89; N 4,56. Todettu: C 62,52; H 6,85; N 4,50.
1.3 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidiinin synteesi
Litiumalumiinihydridi (0,99 g, 26,0 mmol) ja vede-'' tön tetrahydrofuraani (20 ml) yhdistetään. Lisätään hi- 30 taasti [3-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yy- 1' li]etikkahappoetyyliesteriä (2,0 g, 6,5 mmol) liuoksena : vedettömässä tetrahydrofuraanissa (4 0 ml) . Kun lisäys on suoritettu, kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään vettä (1 ml) i > 35 tipoittain sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen » > * S3 1 1 447° lämpötila ei nouse yli 20 °C:n, Jäähdytetään 10 °C:seen ja lisätään 15 % natriumhydroksidiliuosta (1,0 ml). Lisätään vettä (3 ml) . 15 minuutin kuluttua reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsikon 5 yhdiste: Rf = 0,68 (silikageeli, 5/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos). Analyyttinen näyte valmistetaan seuraavasti: 3 -(3,4-dimetoksifenyyli)-3 -(2 - hydroksietyyli)pyrrolidiini (0,51 g, 2,02 mmol) ja oksaalihappo (0,18 g, 2,00 mmol) yhdistetään tetrahydrofuraa-10 nissa (70 ml) . 18 tunnin kuluttua suodatetaan ja kuiva taan. Trituroidaan dietyylieetterillä (100 ml) , suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 81 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste oksalaattisuolanaan: sp. 140 - 142 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C14H21N03 · C2H204: C 56,30; 15 H 6,79; N 4,10. Todettu: C 56,15; H 6,76; N 4,13.
1.4.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (3,4-dimetoksif enyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 3- (3,4-dimetoksif enyyli) -3- (2 -hydroks ie tyyli) pyrrolidiini (2,27 g, 9,03 mmol) ja N-metyylimorfoliini (2,48 20 ml, 22,6 mmol) yhdistetään vedettömässä dikloorimetaanissa (100 ml). Reaktioseos jäähdytetään -5 °C:seen suola-jää-hauteella. Lisätään hitaasti 3,4,5-trimetoksibentsoyyli-kloridia (2,2 g, 9,5 mmol) liuoksena dikloorimetaanisssa ;·, (30 ml) . Lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin !, 25 kuluttua reaktioseosta uutetaan kaliumkarbonaatin kylläi- » >i sellä liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 95-%:isella dikloorimetaanilla metanolissa, jolloin saa-30 daan jäännös. Jäännös ja dikloorimetaani (100 ml) yhdistetään ja uutetaan 3 kertaa 1 M kloorivetyhappoliuoksella ja : kylläisellä kaliumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, ) » jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silika-35 geelillä eluoiden 20/l-suhteisella etyyliasetaatin ja me- i 84 114470
tanolin seoksella, jolloin saadaan öljy: Rf = 0,14 (silika-geeli, 20/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos). Kuivataan tyhjössä 110 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste lasimaisena aineena: sp. 60 - 62 °C. Alkuaineana-5 lyysi, laskettu yhdisteelle C24H31N07: C 64,70; H 7,01; N
3,14. Todettu: C 64,40; H 7,21; N 2,85.
1.4.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (3,4-dime -toksifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyr-10 rolidiini (5,34 g, 21,23 mmol) ja natriumkarbonaatti (1,24 g, 11,68 mmol) yhdistetään etyyliasetaatissa ja vedessä (4/1) (120 ml). Reaktioseos jäähdytetään -5 °C:seen suola-jäähauteella. Lisätään hitaasti 3,4,5-trimetoksi-bentsoyylikloridia (5,14 g, 22,3 mmol) liuoksena etyyli-15 asetaatissa (60 ml) sellaisella nopeudella, että reaktio-seoksen lämpötila ei nouse yli 0 °C:n. Reaktiolämpötila pidetään noin 0 °C:ssa. 18 tunnin kuluttua orgaaninen kerros erotetaan. Orgaanista kerrosta uutetaan kaksi kertaa 1 M suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatin 20 liuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuok- sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04-.lla, suodatetaan • » * » ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Vesipi-: ’* toiset kerrokset yhdistetään ja neutraloidaan kylläisellä : ·· natriumbikarbonaattiliuoksella. Neutraloituja vesipitoisia :, 2 5 kerroksia uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros f kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan toinen jäännös. Jäännökset yhdistetään ja kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 10/1-suhteisella dikloorimetaanin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan 30 jäännös. Jäännös ja dikloorimetaani (100 ml) yhdistetään ja uutetaan 3 kertaa 1 M kloorivetyhappoliuoksella ja kylläisellä kaliumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,23 (silikageeli, 35 10/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos) .
* * 114470 85 1.5 1-(3 # 4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dimetok-sifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dimetoksife-5 nyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (0,43 g, 0,97 mmol), trietyyliamiini (3,3 ml, 2,4 mmol) ja vedetön di-kloorimetaani (30 ml) yhdistetään. Reaktioseos jäähdytetään -5 °C:seen suola-jäähauteella. Lisätään hitaasti me-taanisulfonyylikloridia (0,082 ml, 1,06 mmol) sellaisella 10 nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei nouse yli 2 °C:n. Lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua reaktio pysäytetään lisäämällä jäätä. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan 3 kertaa 1 M kloorivetyhap-poliuoksella ja 2 kertaa kylläisellä natriumbikarbonaat-15 tiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,48 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos).
1.6.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-20 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- din-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi " 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3-(3,4-dimetoksife- : '· nyyli)-3- (2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiini (0,69 g, ίΐ(ΐ·* 25 1,32 mmol) ja 4 -[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatso- li-2-karbonyyli]piperidiini (0,49 g, 1,42 mmol) ja nat-riumbikarbonaatti (0,223 g, 2,64 mmol) tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa (15/4) (30 ml) yhdistetään. Kuumenne- taan palautusjäähdyttäen. 72 tunnin kuluttua jäähdytetään .. 30 ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jään- 1 nöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja 5-%:isella nat- : ” riumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan :lt>: MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ittt; 35 eluoiden 5/l-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin se- 86 114470 oksella, jolloin saadaan öljy. Öljy yhdistetään dikloori-metaanin kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbo-naattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5 jäännös. Jäännös kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,27 (silikageeli, 5/l-suh-teinen etyyliasetaatti metanolissa); sp. 80 - 83 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C^t^FN^: C 69,09; H 6,46; N 7,32. Todettu: C 68,82; H 6,44; N 7,42.
10 1.6.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dimetoksife-15 nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,5 g, 0,96 mmol) ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatso-li-2-karbonyyli]piperidiini (0,49 g, 1,44 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiini (0,33 ml, 1,92 mmol) asetonitrii-lissä (5 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyt-20 täen. 18 tunnin kuluttua jäähdytetään ja laimennetaan . etyyliasetaatilla. Uutetaan kaksi kertaa 5-%:isella nat- riumbikarbonaattiliuoksella, kaksi kertaa vedellä ja kyl-' Iäisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kui- • " vataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, *··* 25 jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan sili- : ** kageelillä eluoiden 5/1-suhteisella etyyliasetaatin ja « metanolin seoksella, jolloin saadaan öljy. Öljy yhdiste tään dikloorimetaanin kanssa ja uutetaan 5-%:isella nat-·;· riumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan 3 0 Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kuivataan tyhjössä 65 °C:ssa, • _ jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,27 (silikageeli, » | 5/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos) .
t t 87 114470 1.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1- (4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] - 3 - (3,4 -dimetoksif enyyli) pyrrolidiini -maleiinihapposuolan synteesi 5 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo ribentsyyli) - 1H - bent soimidat soli -2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli) pyrrolidiini(0,32 g, 0,418 mmol) ja maleiinihappo (0,048 g, 0,414 mmol) yhdistetään tetrahydrofuraanissa (30 ml) . Kuumennetaan palau-10 tusjäähdyttäen. 15 minuutin kuluttua jäähdytetään ympäris tön lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä trituroidaan dietyyli-eetterillä (100 ml), jolloin saadaan kiinteä aine. Suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 110 °C:ssa, jolloin saadaan 15 otsikon yhdiste: sp. 119 - 122 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C44H49FN407 · C4H404: C 65,44; H 6,06; N 6,36. Todettu: C 65,08; H 6,20; N 6,30.
Esimerkki 2 l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-1H-20 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-. (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini - (Vr“^> o f och3 30 f " 2.1 1-bentsoyyli-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)- 3 -(2- hydroksietyyli) pyrrolidiinin synteesi k.*. 3-(3,4 - dimetoksifenyyli ) -3 - (2 - hydroksietyyl i ) pyr- 35 rolidiini (0,79 g, 3,14 mmol) ja dikloorimetaani (20 ml) * < 88 114470 yhdistetään. Lisätään trietyyliamiinia (10,8 ml, 7,9 mmol) . Jäähdytetään suola-jäähauteessa. Lisätään trime-tyylisilyylikloridia (0,40 ml, 3,14 mmol) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei nouse yli 5 0 °C:n. 1 tunnin kuluttua lisätään dikloorimetaania (10 ml) . Lisätään bentsoyylikloridia (0,38 ml, 3,3 mmol) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei nouse yli 0 °C:n. 2 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksella ja kylläisellä natriumkarbo-10 naatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä eluoiden peräkkäin 66-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan nopeasti eluoituva jäännös; Rf 15 = 0,79 (silikageeli, 20:1-suhteinen etyyliasetaatti metanolissa), ja etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (20:1), jolloin saadaan hitaasti eluoituva jäännös; Rf = 0,26 (silikageeli, 20:1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos). Nopeasti eluoitunut jäännös, dikloorimetaani 20 (100 ml) ja 1 M kloorivetyhappoliuos yhdistetään ja sekoi tetaan voimakkaasti. 2 vuorokauden kuluttua orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väke-·' " vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös; tämä jäännös : ’·· yhdistetään edellä saadun hitaasti eluoituneen jäännöksen 2 5 kanssa. Yhdistetyt jäännökset kromatografoidaan silika-: geelillä eluoiden 20:1-suhteisella etyyliasetaatin ja me- tanolin seoksella. Jäljelle jäänyt liuotin poistetaan 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste vaahtona: sp.
42 - 44 °C. Rf = 0,26 (silikageeli, 20:1-suhteinen etyyli- .···, 30 asetaatin ja metanolin seos) . Alkuaineanalyysi, laskettu • * yhdisteelle C21H25N04 · 0,2 0 H20: C 70,25; H 7,13; N 3,90. To-ί '· dettu: C 69,95; H 7,27; N 3,81.
* i 114470 89 2.2 l-bentsoyyli-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(2-metaani sulfonyyl ie tyyli) pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen l-bentsoyyli-3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3- (2-hydroksietyy-5 li)pyrrolidiinia (0,58 g, 1,63 mmol) ja metaanisulfonyy-likloridia (0,56 g, 4,89 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,52 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyli asetaatin ja metanolin seos).
2.3 l-bentsoyyli-3- [2- [4- [1-(4-fluoribentsyyli) -1H-10 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3- (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi l-bentsoyyli-3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3- (2-metaa-nisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,54 g, 1,3 mmol) ja 4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-15 li]piperidiini (0,46 g, 1,4 mmol) ja natriumbikarbonaatti (0,2 g, 2,5 mmol) tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa (15/4) (30 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyt täen. 48 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. 72 tunnin kuluttua haihdutetaan tyhjössä, jolloin 20 saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanil-. la/kloroformilla ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok- sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ; “ ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös : " kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5/1-suhteisella ·..." 25 etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan : *·· kiinteä aine. Kiinteä aine yhdistetään dikloorimetaanin ; ; : kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok- sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ··· ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös 30 kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,28 (silikageeli, 5/1-suhteinen etyyliasetaa- • ’* tin ja metanolin seos); sp. 88 - 90 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C41H43FN404: C 72,20; H 6,47; N 8,21.
"·; Todettu: C 71,96; H 6,38; N 8,17.
* · 114470 90 2.4 ( + ) -1-bentsoyyli-3 -[2-[4-[1-(4-fluoribentsyy-li)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinin ja (-)-l-bentsoyyli-3- [2-[4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimi-5 datsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-di-metoksifenyyli)pyrrolidiinin resoluutio ( + /-)-l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiininäytteet (2,0 mg 10 200 μΐ-.ssa 15-%:ista metanolia pentaanissa) injektoidaan toistuvasti CHIRALPAK AS HPLC -kolonniin, 25 cm x 4,6 mm (10 μιη) eluoiden 15-%:isella metanolilla pentaanissa virtausnopeudella 1,5 ml/minuutti. Erotetut enantiomeerit otetaan talteen ja haihdutetaan tyhjössä. Analyyttinen 15 HPLC-analyysi käyttäen CHIRALPAK AS HPLC -kolonnia, 25 cm x 4,6 mm (10 μητι) , ja eluoiden 15-%:isella metanolilla pentaanissa virtausnopeudella 2,0 ml/minuutti osoittaa, että nopeammin eluoituva isomeeri (retentioaika 26,5 minuuttia) saadaan 95 %:n ee:nä ja hitaammin eluoituva iso-20 meeri (retentioaika 33,0 minuuttia) saadaan 93 %:n ee:nä.
____. Esimerkki 3 .. l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-1H- j, ” bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyy- : " li]- 3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini * '
I" H, O
ΰ - T
91 1 1 4470 3.1 l-bentsoyyli-3- [2- [4- [1-(4-fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi l-bentsoyyli-3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3- (2-metaa-5 nisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,48 g, 1,1 mmol) ja 4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hyd- roksipiperidiini (0,54 g, 1,7 mmol) ja natriumbikarbonaatti (0,235 g, 2,22 mmol) tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa (15/4) (50 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palau- 10 tusjäähdyttäen. 72 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja 5- %:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyh- 15 jössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5/1-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine yhdistetään dikloorimetaanin kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen ker- 20 ros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyh- ... : jössä, jolloin saadaan kiinteä jäännös. Jäännös kuivataan .. tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,32 (silikageeli, 5/l-suhteinen etyyliasetaatin ja meta- *... nolin seos); sp. 111 - 114 °C. HRMS (FAB+) : laskettu: * » 25 663,334502. Todettu: 663,334660.
·’ " Esimerkki 4 V · l-bentsoyyli-3-[2-[4-(bentsotiatsol-2-yyli)piperi- din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini 30 /^\—/~\ /\Π 0 i··.. Γ 9 Oil 35 / \ 00 OCH3 OCH3 92 114470 4.1 l-bentsoyyli-3-[2-[4-(bentsotiatsol-2-yyli)piper idin- 1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidii-nin synteesi l-bentsoyyli-3- (3,4-dimetoksif enyyli) -3- (2-metaa-5 nisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,63 g, 1,45 mmol) ja 4-(bentsotiatsol-2-yyli)piperidiini (0,35 g, 1,60 mmol) ja natriumbikarbonaatti (0,24 g, 2,9 mmol) tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa (15/4) (30 ml) yhdistetään. Kuumenne taan palautusjäähdyttäen. 48 tunnin kuluttua jäähdytetään 10 ympäristön lämpötilaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja 5-%-.isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi-15 daan silikageelillä eluoiden 5/l-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine yhdistetään dikloorimetaanin kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään 20 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kuivataan tyhjössä 65 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,24 ,, (silikageeli, 5/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin j " seos); sp. 60 - 62 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdis- i teelle C33H37N303S · 0,25 H20: C 70,75; H 6,75; N 7,50. Todettu: 25 C 70,79; H 6,70; N 7,39.
• t < 1 > i 93 1 1 4470
Esimerkki 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini “ rViΓχ OCHb H3CO'Xy1^OCH3 y
15 F
5.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidi-20 inin synteesi : 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dimetoksife - ;·, nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiini (0,70 g, • < » 1,3 mmol) ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol- • t * 2-yyli]-4-hydroksipiperidiini (0,58 g, 1,8 mmol) ja kali- • t 25 umkarbonaatti (0,37 g, 2,7 mmol) dimetyylif ormamidissa • « ” (22 ml) yhdistetään. Kuumennetaan 70 - 7 5 °C:seen. 4 vuo- V : rokauden kuluttua jäähdytetään ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan etyyli-'j* asetaatilla ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan ve- 30 della ja kylläisellä kaliumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väke-
I » I
vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kroma- » » '·;·* tografoidaan silikageelillä eluoiden 2/l-suhteisella : etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan ·;·*; 35 vaahto. Vaahto yhdistetään dikloorimetaanin kanssa ja uu- 114470 94 tetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,37 (silikageeli, 2/l-suhteinen etyyliasetaatin ja meta-5 nolin seos); sp. 110 - 120 °C.
5.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 - [4 - [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrroli-diinimaleiinihapposuolan synteesi 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4 -dimetoksi fenyyli)pyrrolidiini (0,52 g, 0,69 mmol) ja maleiinihappo (0,081 g, 0,69 mmol) yhdistetään tetrahydrofuraanissa (25 ml) . Kuumennetaan 15 palautusjäähdyttäen. 15 minuutin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä trituroidaan dietyylieetterillä (100 ml), jolloin saadaan kiinteä aine. Suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yh-20 diste: sp. 125 - 127 °C. HRMS (FAB+) : laskettu: 753,366354. Todettu: 753,364711.
Esimerkki 6 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (4-f luo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-··" 25 yyli] etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini : 30 c|-0 || ipS C| h3co^Y^och3 ΓΟ KJ 0CH3 "i 35 |
F
11 447o 95 6.1 3 - syaani-3 - (3,4-dikloorifenyyli)pentaanidiha-ppodietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä (30,0 g, 0,161 mol).
5 Puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä dietyylieetteristä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,28 (silikageeli, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa), sp. 68 - 69 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C16H17C12N04: C 53,65; H 4,78; N 3,91. Todettu: C 53,69; H 4,79; N 3,93.
10 6.2.1 [3 -(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3- yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3 - syaani - 3 - (3,4 -dikloorif enyyl i) pent aanidihappodietyyl ies -teriä (10 g, 28 mmol). Puhdistetaan kromatografoimalla 15 silikageelillä eluoiden peräkkäin 3-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja 6-%:isella metanolilla dikloorime-taanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
6.2.2 [3 -(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi 2 0 3 -syaani -3 -(3,4-dikloorifenyyli)pentaanidihappodi- , etyyliesteri (32 g, 89 mmol) ja etanoli (150 ml) yhdiste- • t t tään Parr-pullossa. Lisätään Raney-nikkeliä (100 g) ja i • “ väkevää ammoniakin vesiliuosta (40 ml) . Hydrataan 50 psi:n • * : ” (345 kPa:n) paineessa 24 tuntia. Suodatetaan celite-ker- 25 roksen läpi ja kiinteä aine huuhdotaan etanolilla. Suodos • '·· haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös : kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 6-%:isella meta nolilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdis-te: Rf = 0,34 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanis-”, 30 sa) ; sp. 87 - 90 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteel-
·' le C14H15C12N03: C 53,18; H 4,78; N 4,43. Todettu: C 53,34; H
: " 4,71; N 4,51.
96 714470 6.3 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidiinin synteesi
Litiumalumiinihydridiliuos (450 ml, 1 M THFrssa, 450 mmol) jäähdytetään -10 °C:seen jää/asetonihauteessa.
5 Lisätään tipoittain rikkihapon (12 ml, 99,999 %, 225,3 mmol) liuos THF:ssa (35 ml). (On oltava varovainen, kun rikkihappo lisätään THF:iin ja myös kun rikkihappo/THF-liuos lisätään litiumalumiinihydridiliuokseen.) Kun lisäys on suoritettu, sekoitetaan 1 tunti. Lämmitetään ympäristön 10 lämpötilaan ja sekoitetaan 2 tuntia. Lisätään tipoittain [3- (3,4-dikloorifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikka-happoetyyliesterin (23,2 g, 73,4 mmol) liuos THF:ssa (70 ml). Kuumennetaan 45 - 50 °C:seen 36 tunniksi. Jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään tipoittain THF:n ja veden 15 liuos (1/1, 70 ml) . Suodatetaan ja suodatuskakku huuhdotaan THF:11a ja dikloorimetaanilla, suodos säilytetään. Suodatuskakku yhdistetään THF:n, veden ja 15-%:isen nat-riumhydroksidiliuoksen muodostaman seoksen (1 1/70 ml/ 20 ml) kanssa ja sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia. Suoda-20 tetaan ja suodos yhdistetään edellä saadun suodoksen kans-, sa. Yhdistetyt suodokset väkevöidään tyhjössä, jolloin ’ ’ saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja ! ” kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, : ·· jolloin saadaan jäännös. Jäännös uudelleenkiteytetään di- ·,,,· 25 etyylieetteristä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = ’·· 0,27 (silikageeli, 9:1:0,2,- dikloor imet aani : met anoi i :am- moniumhydroksidi) ; sp. 91 - 94 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C12H15C12N0: C 55,40; H 5,81; N 5,38. To- dettu: C 55,64; H 5,88; N 5,20.
» 3 0 6.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-[3 -(3,4-dikloo rifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi : " 3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3 -(2-hydroksietyyli)pyrro- lidiini (288 mg, 1,1 mmol) ja 4-metyylimorfoliini (0,25 ml, 2,27 mmol) yhdistetään dikloorimetaanissa 35 (10 ml). Jäähdytetään -78 °C:seen hiilihappojää/asetoni- 114470 97 hauteessa. Lisätään 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin (250 mg, 1,1 mmol) liuos dikloorimetaanissa (3 ml). Reak-tioseos lämmitetään 0 °C:seen. 1 tunnin kuluttua reaktio-seosta uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksella ja 5-%:isel-5 la natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä eluoiden peräkkäin 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, 10 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,38 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
6.5.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-[3-(3,4-di-kloorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,65 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa) .
20 6.5.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-di- , kloorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin » * * ,, synteesi j " 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorife- • " nyyli)-3 -(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (200 mg, 0,44 25 mmol) ja di - isopropyylietyyliamiini (0,169 ml, 0,968 mmol) ; ’<· yhdistetään dikloorimetaanissa (25 ml) . Jäähdytetään jää- : : hauteessa. Lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,066 g, 0,57 mmol). 2 tunnin kuluttua uutetaan 1 M kloo-> rivetyhappoliuoksella ja 5-%:isella natriumbikarbonaatti- 30 liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:11a, suodate taan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yh-: " diste: Rf = 0,42 (silikageeli, 6 % metanoli dikloorimetaa- nissa) ; sp. 64,0 - 66,0 °C.
i t t * » * * : 98 1 U470 6.6.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 -[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (3,4-dikloorife- nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,26 g, 0,488 mmol) ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli]piperidiini (0,25 g, 0,73 mmol) ja kaliumkarbonaatti (0,20 g, 1,46 mmol) tolueenin ja veden 10 seoksessa (10/1) (5 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautus j äähdyttäen . 3 vuorokauden kuluttua jäähdytetään ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään 15 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä eluoiden 10/l-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,28 (silikageeli, 10/1-suhteinen etyyli asetaatin ja metanolin seos).
20 6.6.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-. din-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin ,, synteesi ; " 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - (3,4-dikloorife- : " 25 nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,48 g, *...· 1,41 mmol) , di-isopropyylietyyliamiini (0,24 g, 1,9 mmol) , • '·· 4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- v : li]piperidiini (0,50 g, 0,94 mmol)ja asetonitriili (15 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 18 tunnin ··· 3 0 kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja sitä jakouutetaan
t t I I
.*··. etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä : " natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan
Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin 35 saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä » * · 114470 99 eluoiden 12-%:isella metanolilla etyyliasetaatissa, joka sisältää 0,1 % väkevää ammoniakin vesiliuosta, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 12 % meta-nolia etyyliasetaatissa, joka sisältää 0,1 % väkevää am-5 moniakin vesiliuosta).
6.6.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (3,4-dikloorife- nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,50 g, 0,94 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,24 g, 1,9 mmol), 4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-li]piperidiini (0,47 g, 1,91 mmol) ja dioksaani (7 ml) 15 yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 14 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja sitä jakouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan 2 0 Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 12-%:isella metanolilla etyyliasetaatissa, joka sisältää 0,1 % väkevää ammoniakin vesiliuosta, jolloin
* I
!. saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 12 % meta- *„,1 25 nolia etyyliasetaatissa, joka sisältää 0,1 % väkevää am- moniakin vesiliuosta) .
* ” 6.6.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- ·.1 ‘ fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin '!1 30 synteesi : 1 1: 1-(3,4,5 - trimetoksibentsoyyli)-3 - (3,4-dikloorif e- nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,50 g, 0,94 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,24 g, 1,9 mmol), '·;** 4- [1- (4-f luoribentsyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- » 1 · : 35 li] piperidiini (0,48 g, 1,41 mmol) ja klooribentseeni 100 1 1 4470 (10 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 14 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja sitä jakouu-tetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyl-5 Iäisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoiden 10-%:isella metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 6.7.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini-maleiinihapposuolan synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.7 menetelmällä käyttäen 15 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyy li) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]-etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinia (0,12 g, 0,16 mmol) ja maleiinihappoa (0,16 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 167 - 169 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu 2 0 yhdisteelle C42H43C12FN405· C4H404: C 62,09; H 5,32; N 6,30.
Todettu: C 62,22; H 5,20; N 6,19.
6.7.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- » · .. fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- !, din-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinirik- 2 5 kihapposuolan synteesi (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluori-.' " bentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- ·.· : yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini (0,16 g, 0,21 mmol) ja rikkihappo (3 tippaa) yhdistetään 16/1-suh-*:· 30 teisessa dietyylieetterin ja dikloorimetaanin seoksessa (170 ml). 18 tunnin kuluttua suodatetaan ja kuivataan ..’ 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 145 - 150 °c- • * t 114470 101 6.7.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinime-taaniaulfonihapposuolan synteesi 5 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3- [2-[4-[1-(4-fluori - bentsyyli) - 1H - bent soimidat soli -2 - karbonyyli] piper idin- 1 -yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini (0,56 g) ja etyyliasetaatti (10 ml) yhdistetään. Lisätään 0,77 M metaanisulfonihappoa etyyliasetaatissa (1,41 ml). Kuumen-10 netaan varovasti 5 minuuttia. Lisätään dietyylieetteriä (40 ml) ja sekoitetaan 1,5 tuntia. Suodatetaan typpipeit-teen alla, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp.
140 - 143 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle 15 C42H43C12FN405· 1,4 CH3SO3H: C 55,62; H 5,57; N 5,98. Todettu: C 55,32; H 5,84; N 5,90.
Esimerkki 7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-20 din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini p ry γ-ρ Λ L J ochb 30
F
» > » t 1 « » • I » 114470 102 7.1 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4 - [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin - 1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidi-inin synteesi 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (3,4-dikloorife- nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,20 g, 0,38 mmol) ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol- 2-yyli]-4-hydroksipiperidiini (0,15 g, 0,46 mmol) ja kaliumkarbonaatti (0,16 g, 1,13 mmol) tetrahydrofuraanin ja 10 veden seoksessa (3/1) (40 ml) , yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 6 vuorokauden kuluttua jäähdytetään ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksella, 15 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 10/1-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella ja 2/1-20 suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jol loin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,57 (silikageeli, 2/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos).
7.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipi- 25 peridin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidii- • } *<··' nioksaanihapposuolan synteesi : *'· 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4 - [1- (4-fluo- v : ribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi- din-l-yyli]etyyli] -3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini ;· 30 (0,11 g, 0,14 mmol) ja oksaalihappo (0,013 g, 0,14 mmol) yhdistetään tetrahydrof uraanissa (25 ml). Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 1 tunnin kuluttua jäähdytetään ympä- • ristön lämpötilaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa- ··>’ daan jäännös. Trituroidaan dietyylieetterillä (40 ml) ja • ’·‘: 35 sekoitetaan 18 tuntia. Suodatetaan ja kuivataan 82 °C:ssa 103 1U470 tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 130 - 150 °C. HRMS (FAB+): laskettu: 761,267280. Todettu: 761,267480.
Esimerkki 8 5 l-bentsoyyli-3 - [2- [4- (bentsotiatsoli-2-karbonyyli) - piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrroli-diini H3CO—/ ^ ^ och3 15 8.1 l-bentsoyyli-3- [2- [4- (bentsotiatsoli-2-karbo-nyyli)piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksif enyyli) -pyrrolidiinin synteesi l-bentsoyyli-3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3- (2-metaa-20 nisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,20 g, 0,46 mmol) ja 4-(bentsotiatsoli-2-karbonyyli) piperidiini (0,11 g, 0,46 mmol) ja natriumkarbonaatti (0,098 g, 0,92 mmol) yhdiste-tään tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa (15/4) (30 ml) .
;·. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 4 vuorokauden kuluttua • 11 25 jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja haihdutetaan tyh- ♦ 1 .)1' jössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan ” dikloorimetaanilla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatti- » 1 » • ‘ ‘ liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suoda tetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
30 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 10/1- • % suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jol- ;·’ loin saadaan jäännös. Kiinteä aine yhdistetään dikloorime- taanin kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaatti-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suoda-; 35 tetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
114470 104 Jäännös kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,21 (silikageeli, 10/l-suhteinen etyyliasetaatti metanolissa); sp. 74 - 76 °C.
Esimerkki 9 5 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- (hydroksi di fenyylimetyyli)piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetok-sifenyyli)pyrrolidiini
O
\ ^.ΓΛ (Λ H,co-/} 15 '—' W 11 OCH3 h3co^Y^och3 och3 9.1 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2- [4- (hydrok-20 sidifenyylimetyyli)piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dime-toksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (3,4 -dimetoksif e- ;.f nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,50 g, * · · I. 0,96 mmol), 4 -(hydroksidi fenyylimetyyli)piperidiini 25 (0,39 g, 1,44 mmol) ja kaliumkarbonaatti (0,60 g, 4,34 « » mmol) yhdistetään dimetyyliformamidissa (30 ml) . Kuumenne-: ” taan 80 °C:seen. 48 tunnin kuluttua jäähdytetään ja haih- * 1 · ' dutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä ja- kouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaanista ker-#ih’ 30 rosta uutetaan vedellä ja kylläisellä kaliumkarbonaatti - liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suoda-tetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5/1-;· suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jol- j * ! 35 loin saadaan vaahto. Vaahto yhdistetään dikloorimetaanin * t 105 1 1 447 0 kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä 65 “Cissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,21 (silikageeli, 5/1-suhteinen etyyliase- 5 taatin ja metanolin seos); sp. 95 - 97 °C.
9.2 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-(hydroksidi f enyylimetyyli)piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-di-metoksifenyyli)pyrrolidiinimaleiinihapposuolan synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.7 menetelmällä käyttäen 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- (hydroksiditenyy- limetyyli)piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyy-li) pyrrolidiinia (0,33 g, 0,48 mmol) ja maleiinihappoa (0,055 g, 0,47 mmol), jolloin saadaan kiinteä aine. Suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste: 15 sp. 169 - 170 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C42H50N2O7 · C4H404 · 0,4 H20: C 67,48; H 6,75; N 3,42. Todettu: C 67,46; H 6,74; N 3,36.
Esimerkki 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[l-(4-fluo-20 ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l- yyli] etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini f::: „
£ rYi rv A
30 0CH3
F
I « 10.1 3-syaani-3-(bentso [1,3] dioksol-5-yyliJpentaa- * i T nidihappodietyyliesterin synteesi : 35 Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen '3 3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)fenyyliasetonitriiliä, joi- 1 1 4470 106 loin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,32 (silikageeli, 25 % etyyliasetaattia heksaanissa). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C17H19N06: C 61,25; H 5,75; N 4,20. Todettu: C 61,51; H 5,88; N 4,18.
5 10.2 3-(bentso [1,3] dioksol-5-yyli)-5-oksopyrroli- din-3-yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) pentaanidihappodi-etyyliesteriä, jolloin saatiin otsikon yhdiste: Rf = 0,40 10 (silikageeli, etyyliasetaatti); sp. 120 - 121 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C15H17N05: C 61,85; H 5,88; N 4,81. Todettu: C 61,60; H 5,89; N 4,72.
10.3 3-bentso [1,3]dioksol-5-yyli)-3-(2-hydroksi-etyyli)pyrrolidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen 3 - (bentso [1,3]dioksol-5-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]-etikkahappoetyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 112,0 - 114,5 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdis teelle C13H17N03: C 66,36; H 7,28; N 5,95. Todettu: C 66,38; 20 H 7,29; N 5,74.
10.4 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (bentso [1,3] - : dioksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiininsynteesi ;· Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen j. 3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) - 3 - (2 -hydroks ie tyyli) pyrro- » « * *. 25 lidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,34 (si- likageeli, 20/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin t s • “ seos) ; sp. 63 - 65 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdis- V teelle C23H27N07: C 64,32; H 6,34; N 3,26. Todettu: C 64,30; H 6,55,- N 3,04.
' 30 10.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso [1,3]- : ; dioksol-5-yyli)-3-(2 -metaani sul f onyyl ie tyyli) pyrrolidiinin ;*[ synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso[1,3]di-*';*’ oksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (0,5 g, 1,2 • 35 mmol) , di-isopropyylietyyliamiini (0,33 g, 2,6 mmol) ja 114470 107 dikloorimetaani (15 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -5 °C:seen käyttäen suola-jäähaudetta. Lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,19 g, 1,62 mmol) sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy alle 0 °C:ssa.
5 1 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan 1 M kloorivety- happoliuoksella ja sitten 5-%:isella natriumbikarbonaatti -liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,48 (silikageeli, etyyliasetaatti).
10 10.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli)pyrrolidi-inin synteesi 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso [1,3]di-15 oksol-5-yyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,64 g, 1,26 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,33 g, 2,6 mmol), asetonitriili (14 ml) ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli ) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidiini (0,64 g, 1,9 mmol) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjääh-20 dyttäen. 48 tunnin kuluttua reaktioseosta jakouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Uutetaan 2 kertaa vedellä, [ ' kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä '· " natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan • · : *’ Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin ·,,,· 25 saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä j '·- eluoiden 10/1-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin : : : seoksella, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 70 °C:ssa, .·”. 30 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,54 (silikageeli, 10/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos); sp.
: ’·· 94 - 97 °C.
114470 108 10.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4 - [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] - 3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) pyrroli-diinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.7.3 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1- (4 - fluoribent -syyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-1i ] etyyli]-3-(bentso [ 1,3]dioksol- 5-yyli) pyrrolidiinia (0,50 g, 0,67 mmol) ja metaanisulfonihappoa (1,36 ml, 10 0,77 M etyyliasetaatissa, 1,05 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 129 - 131 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C43H45FN407· 1,6 CH3S03H-2,2 H20: C 56,81; H 5,97; N 5,94. Todettu: C 56,84; H 5,88; N 6,02.
Esimerkki 11 15 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo- ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini f·· c9l Ώ Λ !···. |^N H3CO''^Y^^>CH3 0CH3
F
·;· 11.1.1 3-syaani-3-fenyylipentaanidihappodietyyli- 3 0 esterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen * fenyyliasetonitriiliä (5,85 g, 50,0 mmol). Puhdistetaan *···' kromatografoimalla silikageelillä eluoiden 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan otsikon 10* 114470 yhdiste: Rf = 0,23 (silikageeli, 20 % etyyliasetaattia hek-saanissa).
11.1.2 3 - syaani-3 -fenyylipentaanidihappodietyyli -esterin synteesi 5 Fenyyliasetonitriili (5,85 g, 50,0 mmol) ja tetra- hydrofuraani (140 ml) yhdistetään. Jäähdytetään noin 5 °C:seen. Lisätään tipoittain natrium-bis(trimetyylisi-lyyli)amidiliuosta (800 ml, 1 M tetrahydrofuraanissa, 800 mmol) . Kun lisäys on suoritettu, reaktioseos lämmitetään 10 ympäristön lämpötilaan ja annetaan sekoittua 1 tunti. Edellä mainittu liuos siirretään kanyylin kautta jäähdytettyyn (-8 °C) etyylibromiasetaatin (84,5 ml, 762 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (500 ml) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei nouse yli noin 15 20 °C:n. Annetaan sekoittua ympäristön lämpötilassa. 18 tunnin kuluttua laimennetaan dietyylieetterillä (1,5 1) ja uutetaan kylläisellä ammoniumkloridin vesliuoksella, sitten vedellä ja sitten kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:11a, suodate-20 taan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös tislataan suoratislauksella, jolloin saadaan otsi-‘ * kon yhdiste: kp. 140 - 150 °C 0,2 mmHg:n (27 Pa:n) pai- : " neessa.
: 11.2.1 [3-fenyyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikka- 2 5 happoetyyliesterin synteesi : Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen 3 - syaani-3 - f enyylipentaanidihappodietyyl ies teriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,60 (silikageeli, 6 % meta-nolia dikloorimetaanissa) .
30 11.2.2 [3-fenyyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikka- * » • happoetyyliesterin synteesi : ” 3-syaani-3-fenyylipentaanidihappodietyyliesteri(93 ·,,,* g, 321 mmol) ja etanoli (4 00 ml) yhdistetään 2 gallonan (7,6 l:n) painereaktorissa. Lisätään Raney-nikkeliä (280
I I
35 g). Kuumennetaan 50 °C:seen ja aikaansaadaan 200 psi:n 114470 110 (1 380 kPa:n) vetypaine. 15 minuutin kuluttua reaktori avataan ja lisätään väkevää ammoniakin vesiliuosta (120 ml). Reaktoriin aikaansaadaan 200 psi:n (1 380 kParn) vetypaine. 7 tunnin kuluttua reaktori avataan ja annetaan 5 seistä 18 tuntia. Suodatetaan celite-kerroksen läpi ja kiinteä aine huuhdotaan etanolilla. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös ja 1/5-suhtei-nen dietyylieetterin ja heksaanin seos (500 ml) yhdistetään ja jäähdytetään -20 °C-.seen. 18 tunnin kuluttua de-10 kantoidaan ja lisätään 1/5-suhteista dietyylieetterin ja heksaanin seosta (500 ml) ja jäähdytetään -20 °C:seen, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja trituroidaan 1/5-suhteisella dietyylieetterin ja heksaanin seoksella (500 ml). Suodatetaan ja 15 liuotetaan dietyylieetteriin (300 ml) ja lisätään heksaa-nia (700 ml), jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C14H17N03: C 68,00; H 6,93; N 5,66. Todettu: C 67,63; 20 H 6,99; N 5,81.
11.3 3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi • ' Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen : * * [3-fenyyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappoetyylieste- :,,,1 25 riä (8,7 g, 35 mmol) , jolloin saadaan dikloorimetaanista/ : dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen otsikon yhdiste: sp. 115,0 - 117,0 °C; Rf = 0,03 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C12H17NO: C 75,36; H 8,96; N 7,32. Todettu: C 30 75,78; H 8,96; N 7,45.
i » 11.4.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saa- 114470 m daan otsikon yhdiste: Rf = 0,38 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
11.4.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 1.4.2 menetelmällä käyttäen 3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,05 (silikageeli, etyyliasetaatti) .
11.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3-fenyyli-3 - (2-10 metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli-3-(2-hyd-roksietyyli)pyrrolidiini (0,5 g, 1,3 mmol), di-isopropyy-lietyyliamiini (0,5 ml, 2,9 mmol) ja vedetön dikloorime-taani (17 ml) yhdistetään. Jäähdytetään 0 °C:seen käyttäen 15 jäähaudetta. Lisätään metaanisulfonyylikloridia (201 mg, 1,36 mol). 2 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan di-kloorimetaanilla ja uutetaan kylläisellä natriumbikarbo-naattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsi-20 kon yhdiste: Rf = 0,26 (silikageeli, etyyliasetaatti).
11.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- ; din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi • · : " 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - f enyyli-3 - (2-me- ·...· 25 taanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,60 g, 1,30 mmol) ja • '·· 4-[1-(4-f luoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- : : : li]piperidiini (0,66 g, 1,95 mol) ja di-isopropyylietyy- liamiini (0,453 ml, 2,60 mmol) klooribentseenissä (8 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 18 tunnin .··, 3 0 kuluttua jäännöstä jakouutetaan etyyliasetaatilla ja ve dellä. Orgaanista kerrosta uutetaan 3 kertaa vedellä ja 1 : ” kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi-35 daan silikageelillä eluoiden 10/1/0,1-suhteisella etyyli- 114470 112 asetaatin, metanolin ja väkevän vesipitoisen ammoniumhyd-roksidin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,15 (silikageeli, 10/1/0,1-suhteinen etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän vesipitoisen ammoniumhydroksidin se-5 os) .
11.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3 - fenyylipyrrolidiinimaleiinihappo-suolan synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 1.7 menetelmällä käyttäen Ι Ο , 4, 5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 - fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinia (0,55 g, 0,78 mmol) ja ma-leiinihappoa (91 mg, 0,79 mmol), jolloin saadaan otsikon 15 yhdiste: sp. 107 - 109 °C.
Esimerkki 12 1-bentsoyyli-3 -[2-[4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yylij etyyli]-3-(naft-2-yyli)pyrrolidiini r " p 30 12.1 3-syaani-3-(naf t-2-yyli)pentaanidihappodietyy-• liesterin synteesi '...· Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 2-naftyyliasetonitriiliä (1,67 g, 10 mmol), jolloin saa-.35 daan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä 113 1 1 4470 eluoiden peräkkäin 5-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-nissa ja sitten 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
12.2 [3-(naft-2-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etik- 5 kahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen 3 - syaani-3-(naft-2-yyli)penteenidihappodietyyliesteriä (3,2 g, 9,5 mmol), jolloin saadaan jäännös. Jäännös kro-matografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 10 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja sitten 2-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
12.3 3 - (naft-2-yyli) -3 -(2 -hydroksietyyli)pyrroli-diinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen [3 - (naf t- 2 -yyli) -5-oksopyrrolidin-3 - yyli] etikkahappoety-yliesteriä (1,3 g, 4,25 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
12.4 l-bentsoyyli-3-(naft-2-yyli)-3-(2-hydroksi- 20 etyyli)pyrrolidiinin synteesi . 3-(naft-2-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (0,12 g, 0,5 mmol) ja dikloorimetaani (10 ml) yhdistetään.
; Jäähdytetään 0 °C:seen jäähauteessa. Lisätään bentsoyyli- ' " kloridia (0,06 ml, 0,5 mmol) ja di-isopropyylietyyliamii- 25 nia (0,09 ml, 0,50 mmol). 4 tunnin kuluttua laimennetaan • ’·· etyyliasetaatilla ja uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksel- : la, kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläi sellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuiva-j* taan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jol- 30 loin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 35-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja sitten 4-%:isella metanolilla kloroformis-sa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
114 114470 12.5 l-bentsoyyli-3-(naft-2-yyli)-3-(2-metaanisul-fonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi 1-bentsoyyl i -3- (naff -vyl i) -3- (?-hvdroksiofyyl i) pyrrolidiini (1,05 g, 3,0 mmol) ja di-isopropyylietyyli-5 amiini (0,93 ml, 4,0 mmol) yhdistetään dikloorimetaanissa (30 ml). Jäähdytetään 0 °C:seen jäähauteessa. Lisätään metaanisulfonyylikloridia (0,28 ml, 3,65 mmol). 2 tunnin kuluttua lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (0,93 ml, 4,0 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (0,28 ml, 3,7 10 mmol). 2 tunnin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden l-%:iaella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
12.6 l-bentsoyyli-3-[2 -[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-15 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3-(naft-2-yyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen l-bentsoyyli-3- (naft-2-yyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyy-li)pyrrolidiinia (2 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdis- 20 te.
____ Esimerkki 13 l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bent-!. soimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4- \ t dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidiini 25 s .· A A) λ o ky A Jr ^
F
35 114470 115 13.1 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butyronitriilin synteesi
Natriumhydridi (1,4 g, 59,2 mmol) ja THF (25 ml) yhdistetään. Jäähdytetään hiilihappojää/asetonihauteessa.
5 Lisätään 3,4-dikloorifenyyliasetonitriilin (10 g, 53,8 mmol) liuos THF:ssa (60 ml) . Kun lisäys on suoritettu, lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 2,5 tunnin kuluttua jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 2-(2-bromi-etoksi)tetrahydropyraanin (55 mmol) liuos THF:ssa (25 ml) .
10 Lämmitetään 20 °C:seen ja sekoitetaan 16 tuntia. Reaktio-seos kaadetaan kylläiseen ammoniumkloridilluokseen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaanista kerrosta uutetaan vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään 15 tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä eluoiden peräkkäin 5-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja sitten 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
13.2 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahyd- 20 ropyran-2-yylioksi)pentaanihappoetyyliesterin synteesi . 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi) butyronitriili (10,8 g, 34,6 mmol) ja THF (20 ml) ’ yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C:seen hiilihappojää/ase- : " tonihauteessa. Lisätään tipoittain 30 minuutin aikana li- 25 tiumdi-isopropyyli amidi liuos (27,2 ml, 40,8 mmol). 30 mi- • ’** nuutin kuluttua lisätään etyylibromiasetaattia (4,2 ml, </> · 37,9 mmol) . Lämmitetään ympäristön lämpötilaan ja sekoi tetaan 4 tuntia. Reaktioseosta jakouutetaan ammoniumklo-;· ridiliuoksella ja dietyylieetterillä. Uutetaan vedellä ja ‘ 30 kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan sili- kageelillä eluoiden peräkkäin 20-%:isella etyyliasetaa-tiliä heksaanissa ja sitten 30-%:isella etyyliasetaatilla 3 5 heksaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
114470 116 13.3 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli)pyrrolidin-2-onin synteesi 3-syaani-3- (3,4-dikloorifenyyli) -5- (tetrahydropy-ran-2-yylioksi)pentaanihappoetyyliesteri (9,5 g, 23,8 5 mmol) ja etanolin ja vesipitoisen väkevän ammoniumhydrok-sidin seos (190 ml/38 ml) yhdistetään. Hydrataan Parr-se-koittimessa 45 psi:n (310 kPa:n) paineessa 7 tuntia käyttäen Raney-nikkeliä (30 g). Suodatetaan katalyytin poistamiseksi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saa-10 daan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-nissa ja sitten 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanis-sa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
13.4 l-bentsyyli-4- (3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tet-15 rahydropyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-onin synteesi 3-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi ) etyyli) pyrrol idin- 2- oni (1,0 g, 2,79 mmol) ja natri-umhydridi (80 mg) yhdistetään THF:ssa (10 ml) ja annetaan sekoittua, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Lisätään bent-20 syylibromidia (0,7 ml, 5,89 mmol). 7,5 tunnin kuluttua . reaktioseosta jakouutetaan dietyylieetterillä ja kylläi- ,, sellä ammoniumkloridiliuoksella. Orgaanista kerrosta uu- tetaan vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella.
: " Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla ja väkevöidään tyh- 25 jössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatograf oidaan : ’·· silikageelillä eluoiden 50-%:isella etyyliasetaatilla
» I I
ί heksaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
13.5 l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-hyd- ·;· roksietyyli) pyrrolidin-2-onin synteesi 30 l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetra- » t » hydropyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-oni (1,0 g, 2,8 t » ; " mmol) ja p-tolueenisulfonihappo (200 mg) yhdistetään me- » * tanolissa (6 ml) . 5 tunnin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan dikloorime-, 35 taaniin ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok- 1 1 4470 117 sella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja 5 sitten 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
13.6 l-bentsyyli-4- (3#4-dikloorifenyyli) -4- (2-me-taanisulfonyylietyyli)pyrrolidin-2-onin synteesi l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-hydroksi-10 etyyli)pyrrolidin-2-oni (779 mg, 2,14 mmol) ja di-isopro-pyylietyyliamiini (0,5 ml, 2,87 mmol) yhdistetään dikloorimetaanissa (10 ml). Jäähdytetään 0 °C:seen käyttäen jäähaudetta. Lisätään metaanisulfonyylikloridia (0,2 ml, 2,6 mmol). 2 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan 1 M 15 kloorivetyhappoliuoksella, 5-%:isella natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-20 nissa ja sitten etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikon ,...: yhdiste.
;·, 13.7 l-bentsyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-1H- !. bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidiinin synteesi ;**’ 25 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ; “ l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-metaanisulfonyy- V ' lietyyli)pyrrolidin-2-onia, jolloin saadaan otsikon yh diste .
» 1 < 1 1 > 118 1 1 4470
Esimerkki 14 ( + ) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini
rVo °-0 rS
ci H3CO/Xkxjp^OCH3 OCH3
F
15 14.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)-3-(2-asetoksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (4,5 g, 9,9 mmol) ja dikloorimetaani/pyridiini 20 (70 ml, 6/1) yhdistetään. Lisätään etikkahappoanhydridiä : ; (1,04 ml, 11,0 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (50 mg, _ 0,41 mmol) . 2 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöidään tyh- jössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan etyyli-,·1, asetaattiin ja uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksella (2 x .!'1 25 200 ml) , kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros ‘ kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silika-: geelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsi- ,· 30 kon yhdiste: Rf = 0,38 (silikageeli, etyyliasetaatti) . Al kuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C24H27C12N06: C 58,07; H 5,48; N 2,82. Todettu: C 57,67; H 5,46; N 2,84.
* t t t ' » > \ 1 119 1 1 4 470 14.2 Resoluutio ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-asetoksietyyli)pyrrolidiinin aikaansaamiseksi 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (3,4-dikloorife-5 nyyli)-3-(2-asetoksietyyli)pyrrolidiini (6,6 g, 13,31 mmol) ja dikloorimetaani (100 ml) yhdistetään. Lisätään silikageeliä (32 g) . Liete väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös suspendoidaan fosfaattipuskuriin (800 ml, 0,1 M, pH = 7,5, puskuri valmistettiin käyttäen 10 11,5 g H3P04:a (85 %) laimennettuna 1 l:aan deionisoitua vettä ja sitten säätämällä pH kiinteillä kaliumhydroksi-dipelleteillä arvoon 7,5), jolloin saadaan liete. Lietettä käsitellään lipaasilla (13 g, EC 3.1.1.3, tyyppi VII, Candida cylindraceasta) . Reaktiota tarkkaillaan HPLC:llä 15 CHIRALPAK AD -kolonnilla, 25 cm x 0,46 cm, eluoiden pen-taanin, etanolin ja metanolin seoksella (80/15/4) virtausnopeudella 1,0 ml/minuutti. Analyysiin tarkoitettu erä valmistetaan seuraavasti: liuosta sentrifugoidaan 10 minuuttia 14 000 cm_1:llä, supernatantti poistetaan ja väke-20 vöidään typpivirrassa, jolloin saadaan jäännös, jäännös , liuotetaan dikloorimetaani in (n. 1 ml) ja injektoidaan ;·, kolonniin analyysiä varten. Kun enantiomeerinen ylimäärä • » * J.f (ee) on hyväksyttävä (> 95 % ee) ( + ) -asetaatilla, reaktio- « i « seos suodatetaan. Kiinteä aine huuhdotaan dikloorimetaa-25 nilla (8 x 500 ml) . Suodosta uutetaan dikloorimetaanilla : (8 x 500 ml) . Kiinteä aine kromatografoidaan silikagee- V ' Iillä eluoiden 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa.
Yhdistetty eluentti ja uutteet väkevöidään tyhjössä, jol-/' loin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan dikloorimetaa- : 30 niin, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin *” saadaan otsikon yhdiste-. Rf = 0,38 (silikageeli, etyyli- • asetaatti). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle 114470 120 C24H27C12N06- O, 5H20: C 57,14; H 5,59; N 2,78. Todettu: C 57,37; H 5,45; N 2,87. [o']20 = +36,4° (c = 0,894, CHC13) .
14.3 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-di-kloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (3,4-dikloo- rifenyyli)-3-(2-asetoksietyyli)pyrrolidiini (670 mg, 1,35 mmol) ja litiumhydroksidin vesiliuos (4,2 ml, 1 M) yhdistetään metanolissa (15 ml). 3,5 tunnin kuluttua väkevöi-dään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 10 dikloorimetaaniin ja uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksel-la ja kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä kuivataan suurtyhjössä 18 tuntia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: 15 Rf = 0,11 (silikageeli, etyyliasetaatti).
14.4.1 ( + )- 3- (3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksi-etyyli)pyrrolidiini- (R,R) -di-p-anisoyyliviinihapposuolan ja (-)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini- (R,R)-di-p-anisoyyliviinihapposuolan resoluutio 20 3- (3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro- ,t ; lidiini (1,0 g, 38,5 mmol) ja butanoni yhdistetään. Lisä- tään (R,R)-di-p-anisoyyliviinihapon (1,6 g, 38,0 mmol) j. liuos butanonissa (80 ml) . Kuumennetaan palautusjäähdyt täen. 15 minuutin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpö-// 25 tilaan ja sitten jäähdytetään edelleen suola-jäähauteessa.
• " Muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja huuhdotaan butano- V ’ nilla. Kiinteä aine uudelleenkiteytetään vedestä/metano- lista, jolloin saadaan ( + )-3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3 -(2 -hydroksietyyli) pyrrolidiini-(R, R)-di-p-anisoyyliviinihap-: 30 posuola: sp. 201 - 204 °C (haj.). HPLC-analyysi uuttamalla :·’ saadun vapaan amiinin analyyttiselle näytteelle käyttäen i » » CHIRALPAK AD -kolonnia, 25 cm x 0,46 cm, ja eluoiden pen- I * taanin, metanolin ja trietyyliamiinin seoksella (80/10/ • ’/ 0,1) virtausnopeudella 1,0 ml/minuutti osoittaa 96 %:n *;!,i 35 enantiomeerisen ylimäärän (96 % ee) , ( + )-isomeerin reten- 114470 121 tioajan 11,2 minuuttia, (-)-isomeerin retentioajan 14,5 minuuttia.
14.4.2 (+)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksi-etyyli)pyrrolidiini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihappokloori-5 vetyhapposuolan ja (-)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hyd- roksietyyli)pyrrolidiini- (R,R) -di-p-anisoyyliviinihappo-kloorivetyhapposuolan resoluutio (R,R)-di-p-anisoyyliviinihappo (0,8 g, 19 mmol) ja kloorivetyhapon 12 M vesiliuos (0,16 ml, 19 mmol) yhdis-10 tetään vedessä/metanolissa (10 ml)/(10 ml). Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Lisätään tipoittain 3-(3,4-dikloorifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin (1,0 g, 38,5 mmol) liuos metanolissa (10 ml). 15 minuutin kuluttua jäähdytetään hitaasti ympäristön lämpötilaan. Muodostunut 15 kiinteä aine suodatetaan ja huuhdotaan vedellä, jolloin saadaan (+)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidiini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihappokloorivety-happosuola: sp. 201 - 204 °C (haj.). HPLC-analyysi, kuten esimerkissä 14.1.1 on kuvattu, osoittaa 97 %:n enantio-20 meerisen ylimäärän (97 %, ee).
14.5 ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-di- kloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi j.t ( + ) -3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) - pyrrolidiini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihapposuola (0,14 g, ,;** 25 0,21 mmol), etyyliasetaatti (15 ml), asetonitriili (6 ml), • · • ” vesi (6 ml) ja natriumbikarbonaatti (0,09 g, 1,03 mmol) '·’ yhdistetään. Jäähdytetään 0 °C:seen suola-jäähauteessa.
Lisätään 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (0,048 g, 0,21 mmol). 30 minuutin kuluttua lämmitetään ympäristön lämpö-30 tilaan. Kun reaktioseos on ollut 30 minuuttia ympäristön ’ lämpötilassa, sitä jakouutetaan etyyliasetaatilla ja kyl läisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaanista ker-’;* rosta uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksella, sitten kyl- it * * V Iäisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen 35 kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan 122 1 1 44 70 tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,11 (sili-kageeli, etyyliasetaatti).
14.6 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-di-kloorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin 5 synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen ( + ) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3-(3,4-dikloorifenyy-li)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia (1,351 mmol) ja me-taanisulfonyylikloridia (0,14 ml, 1,81 mmol), jolloin 10 saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,27 (silikageeli, etyyliasetaatti) .
14.7 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] pi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidii- 15 nin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ( + ) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (3,4-dikloorifenyy-li) -3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 85 - 92 °C. Alkuaineanalyysi, 20 laskettu yhdisteelle C42H43C12FN405: C 65,20; H 5,60; N 7,24. Todettu: C 64,80; H 5,60; N 7,11.
Esimerkki 15 : i 1-[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsoyyli]-3-[2-[4-[1- ··,, (4-f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi- 25 peridin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini ί: s:" όα *P.A.
:*·;·. F
123 1 1 4470 15.1 l-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyyli]- 3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.4 menetelmällä käyttäen 5 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyylikloridia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,53 (silikageeli, 10 % me- tanolia dikloorimetaanissa).
15.2 l-[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsoyyli]-[3 -(3,4- (dikloorifenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrro- 10 lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1 - [3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsoyyli] -3 - (3,4 - dikloori -fenyyli)-3 -(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,68 (silikageeli, 10 % metano- 15 lia dikloorimetaanissa).
15.3 l-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyyli]-3-[2 -[4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrro-lidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyyli]-[3 -(3,4-dikloorifenyyli) -3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jol-loin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 16 • 4 · ;\ 25 1-(4-t-butyylibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluori- ,·*·, bentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyliJpiperidin-l- yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini όα ύ 9 ' 35 l / /N.
H3C XHb ; | ch3 ,,,,. ^ 124 1 1 44 70 16.1 1- (4-t-butyylibentsoyyli) -3-(3,4-dikloorife-nyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.4 menetelmällä käyttäen 4-t-butyylibentsoyylikloridia, jolloin saadaan otsikon yh-5 diste.
16.2 1- (4-t-butyylibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorife-nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiininBynteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1- (4 -1-butyylibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3 -(2 - 10 hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
16.3 1-(4-t-butyylibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 - fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] piper idin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiininsynteesi 15 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1 - (4 -t-butyylibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyyli)- 3 -(2 -metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 17 20 1-(3,4,5-trimetoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini
Ei ,ΕΧΧγΧΧ0 / ' / \ L ^och3
;?; fr 1wo XX
3 0 XX OCH3 {J OCH3
T
F
» » * • · » > 12 5 1 1 4 4?0 17.1 1-(3,4,5 - trimetoksiasetyyli)- 3 -(3,4-dimetok-sifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 3,4,5-trimetoksifenyyliasetyylikloridia, jolloin saadaan 5 otsikon yhdiste.
17.2 1-(3,4,5-trimetoksiasetyyli)-3-(3,4-dimetok-sifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 10 1-(3,4,5-trimetoksiasetyyli) -3 -(3,4 -dimetoksifenyyli)- 3 - (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
17.3 1-(3,4,5-trimetoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4 -[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]- 15 piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrroli- diinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksiasetyyli) - 3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3 -(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan 20 otsikon yhdiste.
Esimerkki 18 1-(pyridiini-2-karbonyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluori-*... j bentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] piper idin -1- :*, yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini | " . K>yyOt° ; “ öx h 6 :..r || X OCH3
K V
35 F
126 1 1 4470 18.1 1- (pyridiini-2 -karbonyyli) - 3 - (3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 2-pyridiinikarbonyylikloridivetykloridia ja lisäekviva-5 lenttia N-metyylimorfoliinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
18.2 1-(pyridiini-2-karbonyyli)-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1-(pyridiini-2-karbonyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
18.3 1-(pyridiini-2-karbonyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo- 15 ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l- yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiininsyntee-si
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(pyridiini-2-karbonyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(2-20 metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 19 ;"j 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-fluo- ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli- 2 - karbonyyli] piper idin-1- ;·, 25 yyli] etyyli]-3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini » t · * · o “ ry vΛ /V, H3co OCH3
O „ V
: *.· I
127 1 1 447 O
19.1 3-syaani-3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pentaa-nidihappodietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 3-trifluorimetyylifenyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan 5 otsikon yhdiste.
19.2 [3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-5-oksopyrroli-din-3-yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3- syaani-3- (3-trifluorimetyylifenyyli) pentaanidihappodi-10 etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
19.3 3- (3-trifluorimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksi-etyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen [3- (3-trifluorimetyylifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] - 15 etikkahappoetyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
19.4 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (3-trifluo-rimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 20 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrol- idiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
19.5 1- (3,4/ 5-trimetoksibentsoyyli) -3- (3-trifluo- ., ,: rime tyyli f enyyli) -3-(2 -metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidi inin synteesi * * « 25 Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen *,,, 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3-trifluorimetyylife- nyyli)-3-(2-hydroksietyyli) pyrrol idiinia, jolloin saadaan '* otsikon yhdiste.
V : 19.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- 30 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- ;· din-l-yyli] etyyli] -3- (3 - trif luorimetyylif enyyli) pyrroli- ; diinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (3-trif luorimetyylif e- 128 1 1 4470 nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia,jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-5 ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidiini „ AAAr
rVi p A
15 0CH3
F
20.1 3-syaani-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pentaa-nidihappodietyyliesterin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 4-trifluorimetyylifenyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,46 (silikageeli, 25 % etyyliase-taattia heksaanissa) . Alkuaineanalyysi, laskettu yhdis-teelle C,7H,8F3N04: C 57,14; H 5,08; N 3,92. Todettu: 25 C 57,29; H 5,13; N 3,93.
* » * .··, 20.2 [3-(4-trif luorimetyylifenyyli)-5-oksopyrroli- din-3-yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi * * *
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen » · ’ 3-syaani-3-(4-trifluorimetyylifenyyli) pentaanidihappodi- 30 etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,34 (silikageeli, 5 etyyliasetaatti); sp. 104 - 105,5 °C. Al-kuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C15H16F3N03: C 57,14; F. H 5,11; N 4,44. Todettu: C 57,15; H 5,10; N 4,40.
129 1 1 4470 20.3 3- (4-trifluorimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksi-etyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen [3- (4-trifluorimetyylifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] -5 etikkahappoetyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20.4.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-trifluo-r ime tyyli f enyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 10 3- (4-trifluorimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrroli- diinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20.4.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4 - tri -fluorimetyylifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 15 3- (4-trifluorimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) - pyrrolidiini (0,791 g, 3,06 mmol), di-isopropyylietyyli-amiini (0,59 ml, 3,37 mmol), l-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli)karbodi-imidivetykloridisuola (0,65 g, 3,0 mmol), 1-hydroksibentsotriatsolihydraatti (0,56 g, 3,37 20 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentsoehappo (0,65 g, 3,06 mmol) yhdistetään dikloorimetaanissa (40 ml) . 18 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan kaksi kertaa 1 M kloorivetyhappo-·;·; liuoksella ja sitten 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok- . , sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ;·, 25 ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin etyy-liasetaatilla ja sitten 20/1-suhteisella etyyliasetaatin ’ '* ja metanolin seoksella, jolloin saadaan kiinteä aine.
’·' ’ Kiinteä aine yhdistetään dikloorimetaanin kanssa ja uute- 30 taan 5-% : isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä jäännös. Jäännös kuiva-;·, taan tyhjössä 90 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: t..._ Rf = 0,48 (silikageeli, 20/1-suhteinen etyyliasetaatin ja f » 35 metanolin seos) ; sp. 55 - 57 °C. Alkuaineanalyysi, lasket- i t < * 130 1 1 4470 tu yhdisteelle C23H26F3NO5: C 60,92; H 5,78; N 3,09. Todettu: C 60,58; H 5,84; N 3,07.
20.5.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(4 -tri-fluorimetyylifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrro-5 lidiinixi synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-trifluorimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 20.5.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-trifluo- rimetyylifenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidii-nin synteesi 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (4-tr if luorimetyylifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (0,49 g, 1,1 15 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,41 ml, 2,4 mmol) ja dikloorimetaani (15 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -5 °C:seen käyttäen suola-jäähaudetta. Lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,17 g, 1,5 mmol) sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy alle 0 °C:ssa. 2 20 tunnin kuluttua uutetaan kaksi kertaa 1 M kloorivetyhappo-liuoksella ja sitten 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ; - ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste:
Rf = 0,63 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyliasetaatin ja 25 metanolin seos) ; sp. 49 - 55 °C.
... 20.6 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- (4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-’ ’ din-l-yyli] etyyli]-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrroli- • ' diinin synteesi 30 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-trifluorimetyylifenyy-li)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinia, jolloin ;·, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografoitu silikageelillä eluoiden 10/l-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin 35 seoksella ja kuivattu tyhjössä 70 °C:ssa, otsikon yhdiste: 131 1 1 4 470
Rf = 0,24 (silikageeli, 10/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos); sp. 85 - 88 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C43H44F4N405: C 66,67; H 5,76; N 7,20. Todettu: C 66,83; H 5,74; N 7,25. HRMS (FAB+): laskettu: 5 773,332609. Todettu: 773,328709.
Esimerkki 21 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(tiofen-2-yyli)pyrrolidiini „ fVl O rj
HjCO'l^OCHs OCH3
20 F
21.1 3 - syaani - 3- (tiofen-2 -yyl i) pen t aanidihappodi -etyyliesterin synteesi «
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen . 2-tiofenasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
25 21.2 [3-(tiof en-2-yyli)-5-osopyrrolidin-3-yyli] - ; etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3-(tiofen-2-yyli)pentaanidihappodietyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30 21.3 3-(tiofen-2-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrroli- diinin synteesi
> I
' ‘ Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen : [3- (tiofen-2-yyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikkahappo- \ etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
* » • ' > » 132 1 1 4 4 70 21.4 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3-(tiofen-2-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 3-(tiofen-2-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jol-5 loin saadaan otsikon yhdiste.
21.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (tiofen-2-yy-li)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(tiofen-2-yyli) - 3 -(2 - 10 hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
21.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(tiofen-2-yyli)pyrrolidiininsynteesi 15 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(tiofen-2-yyli)-3 -(2-me-taanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 22 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(4-hydroksifenyyli)pyrrolidiini I? - JK>^Or £ Λ 0 Λ
£'· 30 HO/ HaCO^S^-OCHB
y 0CH3
F
133 1 1 4470 22.1 4- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) fenyyliaseto-nitriilin synteesi t-butyylidimetyylisilyylikloridi (0,460 mol), imi-datsoli (0,600 mol) ja DMF (125 ml) yhdistetään. Lisätään 5 4-hydroksifenyyliasetonitriiliä (0,400 mol). 16 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä, uutetaan vedellä, kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Kromatografoidaan silikageelillä, 10 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
22.2 3-syaani-3- (4- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -fenyyli)pentaanidihappodietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 4 -(t-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyliasetonitriiliä, 15 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
22.3 [3- (4- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) fenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3-(4-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli)pen-20 taanidihappodietyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yh diste .
22.4 3-(4-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi ·:··· Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen 25 [3-(4-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) fenyyli)-5-oksopyr- ;·, rolidin-3-yyli] etikkahappoetyyliesteriä, jolloin saadaan • · · ]...§ otsikon yhdiste.
22.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-(t-butyy- • lidimetyylisilyylioksi) fenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrro- 3 0 lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 3- (4- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) fenyyli) -3- (2-hydrok- I I * ’.|i(· sietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
134 1 1 4470 22.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-(t-butyy-lidimetyylisilyylioksi)fenyyli)-3-(2-metaanisulfonyyli-etyyli) pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (4 - (t-butyylidimetyyli - silyylioksi)fenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
22.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- 10 din-l-yyli] etyyli] -3- (4- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -fenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (4- (t-butyylidimetyyli-silyylioksi) fenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrroli- 15 diinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
22.8 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(4-hydroksifenyyli)pyrrolidiininsynteesi 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo- ribent syyli) - lH-bentsoimidat sol i - 2 -karbonyyl i ] piper idin-1 - yyli] etyyli] -3- (4- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) fenyyli) - pyrrolidiini (6 mmol) ja THF (20 ml) yhdistetään. Jäähdy- tetään käyttäen jäähaudetta. Lisätään tipoittain tetra- j·. 25 butyyliammoniumfluoridin 1 M THF-liuos (7 ml) . 30 minuu- • * · tin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jään- • · ♦ nös. Yhdistetään dikloorimetaani (50 ml) ja jäännös. Uu-tetaan vedellä (3 x 15 ml) , orgaaninen kerros kuivataan • " Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin ·.’ ’ 30 saadaan jäännös. Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
» » · » * 135 1 1 44 70
Esimerkki 23 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[3-[4-[1-(4-fluo-r ibent syyli) - lH-bent soimidat sol i - 2 - karbonyy 1 i ] piper idin -1 -yyli]propyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini 10 rVi c,^w Λ /V ci h3co-^Y^och3 I och3
V
15 F
23.1 2-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahydropyran-2-yylioksi)pentaaninitriilin synteesi
Valmistetaan esimerkin 13.1 menetelmän mukaisesti käyttäen 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä (50 mmol) ja 20 2-(3-bromipropoksi)tetrahydropyraania (50 mmol). Kromato- grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
23.2 Etyyli- [3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)-6- '·”· (tetrahydropyran-2-yylioksi)]heksanoaatin synteesi • *·· 25 Valmistetaan esimerkin 13.2 menetelmän mukaisesti • · : käyttäen 2-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahydropyran-2-yy- lioksi)pentaaninitriiliä (34 mmol) ja etyylibromiasetaat- • · · 1*. ^ tia (38 mmol) . Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30 23.3 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran- 2-yylioksi)propyyliJpyrrolidin-2-onin synteesi
Valmistetaan esimerkin 13.3 menetelmän mukaisesti käyttäen etyyli- [3-syaani-3- (3,4-dikloorifenyyli) -6- (tet-: rahydropyran-2-yylioksi)]heksanoaattia (24 mmol) ja Raney- 136 11 4470 nikkeliä (30 g). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
23.4 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran- 2- yylioksi)propyyli]pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyrrolidin-2-onia (3 mmol), litiumalu-miinihydridiä (18 mmol) ja rikkihappoa (99,999 %) (9 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 23.5 1-(3,4/5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloo rifenyyli) -3-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.4 menetelmällä käyttäen 3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- [3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -15 propyyli]pyrrolidiinia (2 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibent- soyylikloridia (2 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
23.6 1- (3,4,5-trixnetoksibentsoyyli) - 3- (3,4-dikloorifenyyli) -4-(3-hydroksipropyyli)pyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 13.5 menetelmän mukaisesti käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyrro-lidiinia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon 25 yhdiste.
23.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloo- .·*·. rifenyyli) -4- (3-metaanisulfonyylipropyyli)pyrrolidiinin • · :·. synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmän mukaisesti • * * ' 30 käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloori- fenyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)pyrrolidiinia (5 mmol) ja ···*· metaanisulfonyylikloridia (6 mmol) , jolloin saadaan otsi- ’·...· kon yhdiste.
* « * 137 1 1 4470 23.8 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[3-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]propyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-metaanisulfonyylipropyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 24 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [3 - [4 - [1- (4 -fluo- ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] piperidin-1-yyli]propyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini H a-/~~S A, (jr X X2ΧγΧ».
20 I och3
V
F
*·' · 24.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(3,4-dikloori- t · • *·· 25 f enyyli)-3 - [3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) propyyli] pyrro- • · : lidiinin synteesi 3-(3,4 - di kloori f enyyli) - 3 - [3 - (tetrahydropyran-2 - • · · j*.># yylioksi) propyyli] pyrrolidiini (10 mmol) , kaliumkarbo- naatti (30 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentsyylibromidi (10 30 mmol) yhdistetään THF:n ja H20:n seoksessa (4/1, 200 ml). Kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoitetaan 16 tuntia. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös » * ’*;· laimennetaan etyyliasetaatilla ja uutetaan vedellä. Ker- : rokset erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, 35 suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jään- « I * 138 1 1 4470 nös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
24.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3 - (3,4-dikloo-rifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 13.5 menetelmän mukaisesti käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(3,4-dikloorife-nyyli)-3- [3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyrroli-diinia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon 10 yhdiste.
24.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3 - (3,4-dikloorif enyyli) -3-(3-bromipropyyli)pyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(3,4-dikloorife-nyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)pyrrolidiini (5 mmol), hii-15 litetrabromidi (6,3 mmol) ja dikloorimetaani (8 ml) yh distetään. Lisätään annoksittain trifenyylifosfiinia (7,5 mmol). 1 tunnin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20 24.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[3-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]propyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- :\#t (3-bromipropyyli)pyrrolidiinia (5 mmol), jolloin saadaan ,···. otsikon yhdiste.
• * < * • · · % I I I * MH * * t » * « t lit f * * * I · i · t 139 114470
Esimerkki 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] piper idin-1-yyli]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini y<v>cv . 0¾ (Γ^Ι HbCO^^P^OCHs och3
15 F
25.1 3-syaani-3-(2,4-difluorifenyyli)pentaanidihap-podietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 2,4-difluorifenyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan suora- 20 tislauksen jälkeen otsikon yhdiste: Rf = 0,43 (silikageeli, 25 % etyyliasetaattia heksaanissa); kp. 190 - 200 °C 0,60 mmHg:n (80 Pa:n) paineessa. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C16H17F2N04: C 59,07; H 5,27; N 4,31. Todettu: C 59,27; H 5,34; N 4,29.
• i i ·* 25 25.2 [3-(2,4-difluorifenyyli)- 5-oksopyrrolidin-3 - • · » '·· yyli] etikkahappoetyyliesterin synteesi « * · : Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3 - syaani-3 - (2,4-difluorifenyyli) pentaanidihappodietyylie-steriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R,· = 0,46 (sili- 30 kageeli, etyyliasetaatti); sp. 89,0 - 91,0 °C. Alkuaine- analyysi, laskettu yhdisteelle C14H15F2N03: C 59,36; H 5,34; ',···, N 4,94. Todettu: C 59,34; H 5,36; N 4,91.
i * 25.3 3-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)- i ’’’ pyrrolidiinin synteesi 35 Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen [3- (2,4-difluorifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikka- » 140 1 1 4470 happoetyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp.
90 - 100 °C.
25.4.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2,4-di-fluorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä kähyttäen 3- (2,4-difluorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
25.4.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2,4-di-fluorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 1.4.2 menetelmällä käyttäen 3- (2,4-dif luorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrol idiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,43 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos); sp.
58 - 60 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle 15 C22H25F2N05: C 62,70; H 5,98; N 3,32. Todettu: C 62,53; H 6,06; N 3,42.
25.5.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(2,4-di-fluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
2 5.5.2 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - (2,4-di- * t 25 f luorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinin synteesi •
Valmistetaan esimerkin 10.5 menetelmällä käyttäen il· :\(> 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(2,4-difluorifenyyli)-3- (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon 30 yhdiste: Rf = 0,62 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyli- . asetaatin ja metanolin seos); sp. 43,0 - 45,0 °C.
i » * i » m 1U470 25.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,46 (silikageeli, 10/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos); sp. 84,0 - 86,0 °C.
10 Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C42H43F3N405· 0,30 H20: C 67,50; H 5,89; N 7,51. Todettu: C 67,53; H 5,97; N 7,56.
Valmistus 1 3-isopropoksifenyyliasetyylikloridin synteesi 3-hydroksifenyylietikkahappo (9,26 g, 60,9 mmol), 15 isopropyylijodidi (42,6 g, 250 mmol) ja asetoni (80 ml) yhdistetään. Lisätään annoksittain kaliumkarbonaattia (16,9 g, 122 mmol). Kuumennetaan palautusjäähdyttäen käyttäen samalla voimakasta mekaanista sekoitusta. 20 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja 20 haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dietyylieetterillä ja 5-%:isella natriumhyd-roksidiliuoksella. Orgaanista kerrosta uutetaan vedellä ja • kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, ;·, 25 jolloin saadaan neste. Suoritetaan suoratislaus, jolloin t*... saadaan 3-isopropoksifenyylietikkahappoisopropyyliesteri : kp. 125 °C 0,2 mmHg:n (27 Pa:n) paineessa.
*, t, 3 -isopropoksifenyylietikkahappoisopropyyliesteri • · · ’* (10,2 g, 43,2 mmol) ja natriumhydroksidi (2,08 g, 51,8 30 mmol) yhdistetään 1/l-suhteisessa etanolin ja veden seok-sessa (80 ml) . Kuumennetaan palautus jäähdyttäen. 18 tunnin ! kuluttua etanoli poistetaan haihduttamalla tyhjössä ja tehdään happamaksi pH-arvoon 1 käyttäen kloorivetyhapon 1 M vesiliuosta. Vesipitoista liuosta uutetaan 3 kertaa 35 etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia uute- t » 142 1 1 4470 taan vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla/ suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3-isopropoksife-nyy1ietikkahappo.
5 3-isopropoksifenyylietikkahappo (0,5 g, 2,6 mmol) ja dikloorimetaani (5 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -5 °C:seen käyttäen suola-jäähaudetta. Lisätään 2 tippaa dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään tipoittain oksalyylikloridia (0,34 g, 2,7 mmol). 1 tunnin kuluttua 10 reaktioseos lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste nesteenä.
Esimerkki 26 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(4-15 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din- 1-yyli] etyyli] - 3 - (bentso [1,3] dioksol- 5-yyli) pyrroli-diini ! &X v : *.. 25 I n ;··. -γ0
F
* * t 26.1 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-(bentso-30 [1,3]dioksol-5-yyli)- 3 -(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi J 3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) -3- (2-hydroksietyyli) - pyrrolidiini (0,53 g, 2,3 mmol) ja natriumkarbonaatti yh-distetään etyyliasetaatissa/vedessä (9 ml/2 ml). Lämmite-35 tään lähtöaineen liuottamiseksi. Jäähdytetään -5 °C:seen * » 143 1 1 4470 käyttäen suola-jäähaudetta. Lisätään tipoittain ja samalla voimakkaasti sekoittaen 3-isopropoksifenyyliasetyyliklori-din (0,5 g, 2,4 mmol) liuos etyyliasetaatissa (2 ml). 30 minuutin kuluttua reaktioseos laimennetaan etyyliasetaa-5 tiliä (40 ml) ja orgaanista kerrosta uutetaan 1 M kloori-vetyhappoliuoksella, 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok-sella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 80 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon 10 yhdiste: Rf = 0,34 (silikageeli, etyyliasetaatti). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C^I^gNO^. C 70,05; H 7,10; N 3,40. Todettu: C 70,28; H 7,18; N 3,18.
26.2 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-(bentso- [1,3]dioksol-5-hyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrro-15 lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,70 (silikageeli, etyyliasetaatti).
20 26.3 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1- (4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pip-eridin-l-yyli]etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrro- » i '·' lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ·*·,. 25 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- (bentso [1,3] dioksol-5- yyli)-3 -(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin ;·, saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,49 (silikageeli, 10 % me- tanolia etyyliasetaatissa) ,· sp. 73 - 76 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C44H47FN405 · 0,38 H20: C 71,64; 30 H 6,53; N 7,60. Todettu: C 71,50; H 6,49; N 8,28.
» i · I * I ft » l ft I ft · ft I t 144 1 1 4470 26.4 1-(3-isopropoksifenyyli)asetyyli)-3-[2-[4-[1-(4 - f luoribentsyyli) - lH-bentsoimidat soli - 2 -karbonyyli] pi -peridin-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1, 3] dioksol-5-yyli)pyrro-lidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.7.3 menetelmällä käyttäen 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [1- (4 - fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] -etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiinia (0,59 g, 0,81 mmol) ja metaanisulfonihappoliuosta (0,12 g, 1,58 10 ml, 0,77 M etyyliasetaatissa, 1,21 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 137 - 140 °C. HRMS (FAB+): laskettu: 731,357113. Todettu: 731,360874.
Esimerkki 27 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 - [4 - [1-(4-fluo-15 ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l- yyli] etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini X/s °7> fV’ 25 OCH3
••7 F
27.1.1 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso- i · · [1,3]dioksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin 30 synteesi i i ·
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen ···' 3 - (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) - 3- (2-hydroksietyyli)pyrroli- diinia ja 2,3,4-trimetoksibentsoyylikloridia, jolloin saa- • daan otsikon yhdiste: Rf = 0,27 (silikageeli, etyyli- « » » 35 asetaatti).
i >
» I
ι« 1 1 44 70 27.1.2 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3 -(bentso- [1,3]dioksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli) -5 pyrrolidiini (0,33 g, 1,4 mmol), natriumkarbonaatti (0,80 g, 0,76 mmol) ja 4/l-suhteinen tetrahydrofuraanin ja veden seos (5 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -5 °C:seen käyttäen suola-jäähaudetta. Lisätään tipoittain 2,3,4-trimetoksibentsoyylikloridin (1,5 mmol) liuos dikloorime-10 taanissa (1 ml). 25 minuutin kuluttua reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla (50 ml) ja uutetaan 1 M kloori-vetyhappoliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumklori-diliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 15 jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5-%:isella metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 58 - 62 °C.
27.2 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso[1,3] -dioksol-5-yyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin 20 synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1- (2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso[1,3]dioksol-5- "’· yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
25 27.3 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) pyrroli- » diinin synteesi 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-(bentso[1,3]diok-30 soi-5-yyli)-3 - (2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiini ·;;; (0,44 g, 0,87 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,22 g, '···“ 1,73 mmol), 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli- 2- karbonyyli] piperidiini (0,45 g, 1,3 mmol) ja kloori-bentseeni (7 ml) yhdistetään. Kuumennetaan 110 °C:seen.
35 6 tunnin kuluttua reaktioseosta jakouutetaan etyyliasetaa- 114470 146 tiliä ja vedellä. Uutetaan vedellä, kylläisellä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridili-uoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
5 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 7-%:isella metanolilla etyyliasetaatissa, joka sisältää 0,1 % väkevää ammoniakin vesiliuosta, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorimetaanilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan 10 ja haihdutetaan tyhjössä 56 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,07 (silikageeli, etyyliasetaatti).
27.4 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli)pyrroli-15 diini-p-tolueenisulfonaattisuolan synteesi 1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-(4-[1-(4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi dat soli -2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(bentso[1,3] dioksol-5-yyli) pyrrolidiini (0,40 mmol) ja p-tolueenisulfonihappo (78 mg, 0,40 mmol) 20 yhdistetään 5/l-suhteisessa dikloorimetaanin ja metanolin seoksessa (8 ml) . Kuumennetaan palautusjäähdyttaen. 10 minuutin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja "· haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä trituroidaan dietyylieetterillä, suodatetaan ja kuivataan j‘\, 25 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 125 - 128 .·1. (haj .) . Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C50H53FN4O10S · 1,69 H20: C 63,38; H 5,85; N 5,94. Todettu: C 63,12; H 5,97; N 5,89.
· » > > 114470 147
Esimerkki 28 1- (3,4,5- trietoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-fluo-ribentsyyli) - lH-bentsoimidat sol i - 2 - karbonyyl i ] piper idin -1 -yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini 5 O /-v _ 10 Η3<”°—\ / j* OCHb OC2H5
15 I
F
28.1 1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dimetoksifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.4 menetelmällä käyttäen 20 3- (3,4-dimetoksifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinia (0,41 g, 1,61 mmol) ja 3,4,5-trietoksibentsoyylikloridia (0,46 g, 1,69 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp.
139 - 141 °C. Rf = 0,31 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyy- * · : '· liasetaatin ja metanolin seos). Alkuaineanalyysi, laskettu
j '·· 25 yhdisteelle C27H37N07: C 66,51; H 7,65; N 2,87. Todettu: C
66,43; H 7,67; N 2,69.
28.2 1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-3-(3,4-dimetok-sifenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinin synteesi 30 Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen ‘11! 1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli) - 3- (3,4-dimetoksifenyyli) - 3- (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon '·. yhdiste: Rf = 0,34 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyli- : asetaatin ja metanolin seos) .
148 1 1 4 4 70 28.3 1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-3-[2 - [4 - [1- (4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 1-(3,4,5 - trietoksibentsoyyli) -3 - (3,4 -dimetoksif e- nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiini (0,31 g, 0,55 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,14 g, 1,1 mmol), klooribentseeni (5 ml) ja 4-[1-(4 — fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidiini (0,28 g, 0,83 10 mmol) yhdistetään. Kuumennetaan 120 °C:seen. 4 tunnin kuluttua reaktioseosta jakouutetaan etyyliasetaatila ja vedellä. Uutetaan 2 kertaa vedellä ja 5-%:isella natrium-bikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 15 saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 3/l-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella ja sitten lO/l/O,1-suhteisella etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän vesipitoisen ammoniakin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,60 20 (silikageeli, lO/l/O,1-suhteinen etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän vesipitoisen ammoniakin seos) ,- sp. 155 -160 °C.
28.4 1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- (4- j f luoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperi- ··.. 25 din-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksif enyyli) pyrrolidiini- maleiinihapposuolan synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.7 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yy-30 li]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinia (0,08 g, *;;; 0,1 mmol) ja maleiinihappoa (0,011 g, 0,1 mmol), jolloin ’·;* saadaan otsikon yhdiste: sp. 111 - 113 °C. HRMS (FAB+) : * ·,. laskettu: 807,416084. Todettu: 807,413304.
» · 149 1 1 4 4 70
Esimerkki 29 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(pyridin-3-yyli)pyrrolidiini 10 iVl Nw Xx OCH3
15 F
29.1 3-syaani-3-(pyridin-3-yyli)pentaanidihappodi-etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 3-pyridiiniasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdis-20 te.
29.2 [3 -(pyridin-3-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]-etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen : “ 3-syaani-3-(pyridin-3-yyli) pentaanidihappodietyyliesteriä, i ’·· 25 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
ί : 29.3 3-(pyridin-3-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro- lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen [3- (pyridin-3-yyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikkahappo-30 etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
·· _ 29.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - (pyridin-3 - yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi ; ’· Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen : ; 3-(pyridin-3-yy1i) - 3 -(2-hydroks ietyy1i) pyrrolidi inia, ;·[·, 35 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
150 1 1 4470 29.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(pyridin-3-yyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.5 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(pyridin-3-yyli)-3-(2-5 hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
29.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4 - [1-(4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(pyridin-3-yyli)pyrrolidiininsyntee- 10 si
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5 - trimetoksibentsoyyli)- 3 -(pyridin-3-yyli)- 3 -(2 -metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
15 Esimerkki 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4-bentshydry-lideenipiperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) -pyrrolidiini
“ O
h "~f°
;··; 25 C/ c'-Q
:”·· c{ H3CO-^y^OCH3 v : OCH3 30 30.1 1-(3,4,5 - trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4-bents- » hydrylideenipiperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dikloorife- • » nyyli)pyrrolidiinin synteesi t · : '·* Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (3,4- (dikloorifenyyli) - 3-35 (2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinia (0,32 g, 0,6 151 114470 mmol), di-isopropyylietyyliamiinia (0,15 g, 1,20 mmol), 4- bentshydrylideenipiperidiiniä (0,22 g, 0,90 mmol). Puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä eluoiden 5- %:isella metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saadaan 5 otsikon yhdiste: Rf = 0,40 (silikageeli, 20/1-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos); sp. 90 - 94 °C.
30.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-bents-hydrylideenipiperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorife-nyyli)pyrrolidiinimaleiinihapposuolan synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 1.7 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-bentshydrylideeni-piperidin- 1-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrroli-diinia (031 g, 0,45 mmol) ja maleiinihappoa (0,052 g, 0,45 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 120 - 122 °C.
15 HRMS (FAB+): laskettu: 685,258408. Todettu: 685,259989. Valmistus 2 4 -(lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiini-vetyjodidisuolan synteesi
Piperidiini-4-karboksyylihappo (500 g), vesi (4,2 20 1), t-butanoli (4 1) ja 50-%:inen natriumhydroksidin ve siliuos (386 g) yhdistetään. Lisätään annoksittain di-t-butyylidikarbonaattia (930 g) . 20 tunnin kuluttua reak- • · tioseos väkevöidään tyhjössä noin puoleen tilavuuteen.
• '·· Lisätään hitaasti 10-%:ista vetykloridin vesiliuosta, : 25 kunnes pH on noin 4. Uutetaan dietyylieetterillä (3 x 4 1) . Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan höyryhauteella noin 4 l:n tilavuuteen. Lisä-tään etyyliasetaattia (4 1) ja haihdutetaan höyryhauteella noin 4 l:n tilavuuteen. Suodatetaan ja jatketaan haihdut-30 tamista höyryhauteella noin 2 l:n tilavuuteen. Jäähdyte- ".l! tään ja suodatetaan, jolloin saadaan 1-(t-butoksikarbonyy- '; ’ li)piperidiini-4-karboksyylihappo.
: *.. 1-(t-butoksikarbonyyli) piperidiini-4-karboksyyli- happo (813,7 g) ja dikloorimetaani (6 1) yhdistetään. Li-35 sätään annoksittain karbonyylidi-imidatsolia (633,1 g).
» · 114470 152 1 tunnin kuluttua lisätään N-metyyli-O-metyylihydroksi-amiinivetykloridia (380,5). 56 tunnin kuluttua reaktio- seosta uutetaan 5-%:isella suolahapolla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuiva-5 taan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1-(t-butoksikarbonyyli)piperidiini-4-(N-me-tyyli-O-metyyli)hydroksaamihappo.
Bentsimidatsoli (57,8 g, 490 mmol) ja dimetyyli-formamidi (570 ml) yhdistetään. Jäähdytetään käyttäen 10 jäähaudetta noin 20 °C:seen. Lisätään annoksittain natri-umhydridiä (20,2 g, 60 % öljyssä, 500 mmol) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyy noin 20 °C:ssa. Kun natriumhydridin lisäys on suoritettu, annetaan sekoittua 1 tunti. Lisätään 2 -(trimetyylisilyyli)-15 etoksimetyylikloridin (60 g, 360 mmol) liuos dimetyyli-formamidissa (60 ml) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyy alle 20 °C:ssa. 18 tunnin kuluttua lisätään tipoittain vettä (50 ml) . Kun lisäys on suoritettu, reaktioseos kaadetaan veteen (2 1) . Uutetaan 20 useita kertoja dietyylieetterillä. Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja uutetaan vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, » » > » ' ‘ jolloin saadaan 1-((2-trimetyylisilyyli)etoksimetyyli)-1H- • '·· bentsimidatsoli.
25 1-((2-trimetyylisilyyli) etoksimetyyli)-lH-bentsi- midatsoli (91,2 g, 367 mmol) ja tetrahydrofuraani (500 ml) j'·,, yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C: seen käyttäen hiilihappo- jää/asetonihaudetta. Lisätään n-butyylilitiumliuosta (146 ml, 2,5 M heksaanissa, 367 mmol) sellaisella nopeudella, 30 että reaktioseoksen lämpötila pysyy noin -70 °C:ssa. Kun n-butyylilitiumin lisäys on suoritettu, annetaan sekoittua t * ;* 30 minuuttia -78 °C:ssa. Lisätään 1-(t-butoksikarbonyyli)- j **. piperidiini-4-(N-metyyli-O-metyyli)hydroksaamihapon (99,9 : ’ ; g, 367 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml) . Lämmite- 35 tään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua lisätään 153 1U470 tipoittain kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml) . Lisätään vettä (300 ml) ja uutetaan dietyylieetteril-lä. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös 5 kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 10-%:isella etyyliasetonilla heksaanissa, jolloin saadaan jäännös. Jäännös uudelleenkiteytetään metanolista/vedestä, jolloin saadaan(1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(1-((2-trimetyylisilyy-li) etoksimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli)piperi-10 diini.
(1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(1-((2-trimetyylisilyy-li) etoksimetyyli) - ΙΗ-bent soimi dat soli-2-karbonyyli) piper i-diini (20,0 g, 43,5 mmol) lisätään annoksittain vesipitoiseen jodivetyhappoon (48 %, 140 ml) . Kun lisäys on 15 suoritettu, kuumennetaan 50 °C:seen. 1,5 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. 2,5 tunnin kuluttua uutetaan kaksi kertaa dietyylieetterillä. Vesipitoiseen kerrokseen lisätään dietyylieetteriä (300 ml) ja isopropanolia (60 ml), jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä 20 aine otetaan talteen suodattamalla ja huuhdotaan dietyy lieetterillä, jolloin saadaan kuivauksen jälkeen otsikon yhdiste. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle Ci3H15N30-2 1 HI: C 32,19; H 3,53; N 8,66. Todettu: C 32,34; H 3,37; : 1 N 8,48.
• » I I ( 154 1 1 4470
Esimerkki 31 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 -[4-[ΙΗ-bentso-imidatsoli-2 - karbonyyli] piper idin -1 - yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini 5 (5" OCHi 15 31.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3 - (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4 -(lH-bentso-imidatsoli-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, joi- * loin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 10 % ; ’ metanolia etyyliasetaatissa, joka sisältää 0,1 % väkevää * 25 ammoniakin vesiliuosta).
31.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H- ; '* bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3- V * (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 -[2 -[4-[lH-bentso- t T < · . " . imi dat soli -2 - karbonyyli] piper idin -1 - yyli ] etyyli] - 3 - (3,4- ,,· dikloorif enyyli) pyrrolidiini (4,0 g) ja etyyliasetaatti i t • ’ (70 ml) yhdistetään. Lisätään metaanisulfonihapon (1,18 g) liuos etyyliasetaatissa (50 ml), jolloin saadaan kiinteä 35 aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuiva- 155 1 1 4 470 taan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 130 - 140 °C.
Esimerkki 32 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-(1-(2- (mor-5 folin-4-yyli)etyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiini 10 N=( N-' _/
r^vNy cl^v3 [I
Cl /H3CO'^''Y^och3 15 0CH3 32.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-(morfolin-4-yyli) etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-20 li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrro- lidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentso-·; ; imidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4- ]* dikloorifenyyli) pyrrolidi inimetaanisulfonaa11 isuola ;·. 25 (0,60 g, 0,70 mmol) ja 4- (2-kloorietyyli) morfoliini- vetykloridi (0,156 g, 0,84 mmol) ja kaliumkarbonaatti
• I
(0,464 g, 3,36 mmol) yhdistetään asetonissa (10 ml), ve-dessä (4 ml) ja dikloorimetaanissa (5 ml). Kuumennetaan ' * palautusjäähdyttäen. 24 tunnin kuluttua lisätään vielä 4- 30 (2-kloorietyyli)morfoliinivetykloridia (0,100 g) ja jatke-taan kuumentamista palautusjäähdyttäen. 20 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja reaktioseos väke-;·, vöidään tyhjössä ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Uute- taan kylläisellä ammoniumkloridin vesiliuoksella, vedellä, 35 kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kylläi-
I I I
< |
» I
156 1 1 4470 sellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:lla/ suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä eluoiden 10/1/0,1-suhteisella dikloorimetaanin, 5 metanolin ja ammoniumhydroksidin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
32.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- (2-(nvorfolin-4-yyli) etyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrro-10 lidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-(mor-folin-4-yyli)etyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini (0,4 g) ja metaanisulfonihappo yhdistetään etyyliasetaa-15 tissa (60 ml). Lisätään dietyylieetteriä (80 ml) ja jäähdytetään 5 °C:seen, jolloin muodostuu kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 144 - 149 °C.
Esimerkki 33 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2- [4 - [1- (pyrid-2- yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini I -
fVx cl^0 JLX
. 30 (|^N Cl H3CCrY^OCH3 F: 0CH3 * · 157 1 1 4470 33.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 -[4-[1-(pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidii-nin synteesi 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentso- imidatsoli-2-karbonyyli] piper idin- 1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidi inimetaanisulfonaatt isuola (0,60 g, 0,70 mmol) ja 2 -(kloorimetyyli)pyridiinivetyklo-ridi (0,46 g, 2,8 mmol) ja kaliumkarbonaatti (1,14 g, 8,25 10 mmol) yhdistetään asetonissa (12 ml) ja vedessä (4 ml) .
Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 24 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja reaktioseos väke-vöidään tyhjössä ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Uutetaan vedellä, kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuok-15 sella ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Or gaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä eluoiden 10/1/0,1-suhteisella dikloorimetaanin, metanoiin ja ammoniumhydroksidin seok-20 sella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,58 (silika- geeli, 10/1/0,1-suhteinen dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seos).
·;·· 33.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- ;·. (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi- ;·, 25 peridin-1-yyli] etyyli]-3 - (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidii- "... nimetaanisulfonaattisuolan synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - [2 - [4- [1- (pyrid-2-• [' yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1- *·' yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini (0,072 g) 30 ja metaanisulfonihappo (0,133 g) yhdistetään etyyliasetaa- tissa (60 ml) . Lisätään dietyylieetteriä (180 ml) ja jääh-: : dytetään 5 °C:seen, jolloin muodostuu kiinteä aine. Kiin- ;] teä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jol loin saadaan otsikon yhdiste: sp. 110 - 115 °C.
158 114470
Esimerkki 34 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-etok-sikarbonyylipropyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] -piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrroli-5 diini
Cl Ä \ c( Hjcci y och3 COÄHs 0CH3 15 34.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3 -etoksikarbonyylipropyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrro-lidiinin synteesi 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentso- imidatsoli- 2 - karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3 - (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinimetaanisulfonaattisuola • ' (0,90 g, 1,35 mmol), etyyli-4-bromibutyraatti (1,06 g, 5,4 • mmol) ja kaliumkarbonaatti (2,24 g, 16,2 mmol) yhdistetään 25 13/l-suhteisessa asetonin ja veden seoksessa (25 ml) . Kuu-mennetaan palautusjäähdyttäen. 38 tunnin kuluttua jäähdy-:*. tetään ympäristön lämpötilaan ja laimennetaan etyyliase- taatilla. Uutetaan kylläisellä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Or-. 30 gaaninen kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väke- vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä eluoiden 5/1/0,1-suhteisella dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniurnhydroksidin seok-sella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 58 - 65 °C.
i » » 159 1U470
Esimerkki 35 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (3-kar-boksipropyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini / N c^3
\ c/ HjCO^y^OCHB
co2h 0CHj 35.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1-3 -15 karboksipropyyli- (2- (morfolin-4-yyli) etyyli) -lH-bentsoi-midatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinivetykloridisuolan synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-etok-sikarbonyyl ipropyyl i) - ΙΗ-bent soimidat soi i - 2 - karbonyyl i ] pi -2 0 per idin- 1-yyli] etyyli] - 3- (3,4 - di kloori f enyyli) pyrrol idiini (0,32 g, 0,41 mmol) ja litiumhydroksidihydraatti (0,052 g, 1,23 mmol) yhdistetään 4/1-suhteisessa tetrahydrofuraanin ‘ · ja veden seoksessa (20 ml). 20 tunnin kuluttua reaktioseos ’·· laimennetaan vedellä ja haihdutetaan tyhjössä suurimman | 25 osan tetrahydrofuraanista poistamiseksi. Tehdään happamak- : si pH-arvoon 2 käyttäen 1 M kloorivetyhappoliuosta ja jäähdytetään 5 °C:seen, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä aine » suspendoidaan dietyylieetteriin (150 ml) ja sekoitetaan.
. 30 18 tunnin kuluttua kiinteä aine otetaan talteen suodatta- maila ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp.
125 - 140 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C39H44-C12N407 HCl : C 59,43; H 5,75; N 7,11. Todettu: C 59,55; H 5,81; N 6,94.
160 H 4470
Esimerkki 36 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentso-imidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -f enyy-lipyrrolidiini jyo-cpr rV'B O Λ h3co γ och3 och3 36.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2-[4-[1H-15 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli-3-(2-metaanisul-fonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4 -(lH-bentsoimidatsoli-2-20 karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 108,0 - 111,0 °C; R, = 0,28 (silika-geeli, 5/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos).
"·”· Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C35H40N4O5 · 0,3 0 H20: C 69,82; H 6,80; N 9,30. Todettu: C 69,90; H 6,79; N 9,22.
25 Esimerkki 37 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3 - f enyylipyrrolidiini ί - J-o^Pr
o rV“i O jfS
···; 35 j^N H3CO'^^pX'OCH3 ; och3 161 114470 37.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 33.1 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [lH-bentsoimidat- soli -2 - karbonyyli] piper idin -1 - yyli] etyyl i ] - 3 - fenyylipyr-rolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 84,0 - 89,0 °C; Rf = 0,15 (silikageeli, 5/1-suhteinen etyyliase taatin ja metanolin seos). Alkuaineanalyysi, laskettu yh-10 disteelle C 71,59; H 6,59; N 10,18. Todettu: C 71,34; H 6,72; N 10,17.
Esimerkki 38 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2 - [4 - [1-(4-me-toksikarbonyylibentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-15 li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini ” rVi O n |Tl HBCO-^y^OCHa ! · U or"’ ]'·· 25 [ ··": C02CH3 38.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4-[1-(4- ; , metoksikarbonyylibentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbo nyyli] piperidin-1-yyli]etyyli] - 3 - fenyylipyrrolidiinin 30 synteesi ; 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3- [2- [4-[1H-bentso- ! » ·;· imidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyy- • *·· lipyrrolidiini (1,0 g, 1,69 mmol), metyyli - (4-bromimetyy- li)bentsoaatti (1,55 g, 6,76 mmol) ja 1,8-diatsabisyklo-35 [5.4.0] undek-7-eeni (2,06 g, 13,52 mmol) yhdistetään ase- t t i , 162 Π 4470 tonitriilissä (20 ml) . Kuumennetaan palautusjäähdyttäen.
72 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja uutetaan kolme kertaa kylläisellä ammoniumklori-din vesiliuoksella, kylläisellä natriumbikarbonaatin ve-5 siliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5/1-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, 10 jolloin saadaan öljy. Öljy yhdistetään dikloorimetaanin kanssa ja uutetaan 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yh-15 diste: sp. 92,0 - 96,0 °C; Rf = 0,43 (silikageeli, 5/1-suh-teinen etyyliasetaatin ja metanolin seos). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C44H48N407: C 70,95; H 6,50; N 7,52. Todettu: C 70,78; H 6,56; N 7,48.
Esimerkki 39 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4-kar- boksibentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini
: *·· 25 V—/ \l /\/ \ O
:i: rVj C>Γχ 0 kJ 0CH< * co2h 1 » f * » 163 1 1 4470 39.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4 -karboksibentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe-ridin-1-yyli]etyyli]- 3 - fenyylipyrrolidiinivetykloridi-suolan synteesi 5 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-me- toksikarbonyylibentsyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini (0,68 g, 0,92 mmol) ja litiumhydroksidihydraatti (0,12 g, 2,75 mmol) yhdistetään 4/l-suhteisessa tetrahydrofuraanin ja 10 veden seoksessa (45 ml) . 72 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan vedellä ja haihdutetaan tyhjössä suurimman osan tetrahydrofuraanista poistamiseksi. Tehdään happamaksi pH-arvoon 2 käyttäen 1 M kloorivetyhappoliuosta, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen 15 suodattamalla. Kiinteä aine suspendoidaan dietyylieette-riin (150 ml) ja sekoitetaan. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 173,0 - 190,0 °C.
Esimerkki 40 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok- sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini K =. ΧΧΧχΧΧ0
7 (Ϋ\ O XX
XX X) H3CCfXXOCH3 .:)· 30 0CH3 40.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2- ; '· etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- : 1-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi ;·X 35 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4 -[lH-bentso-
I I
imidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyy- 164 1 1 4470 lipyrrolidiini (0,81 g, 1,36 mmol), 2-kloorietyylietyyli-eetteri (0,59 g, 5,44 mmol) ja 1,8 diatsabisyklo [5.4.0]-undek-7-eeni (1,66 g, 10,88 mmol) yhdistetään asetonit-riilissä (16 ml) . Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 18 5 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla. Uutetaan kaksi kertaa kylläisellä ammoniumkloridin vesiliuoksella, 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen 10 kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä eluoiden l/5-suhteisella metanolin ja etyyliasetaatin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 65 - 70 °C; Rf = 0,28 (silikageeli, l/5-suhteinen 15 metanolin ja etyyliasetaatin seos). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C39H4gN406 · 0,7 0 H20: C 68,74; H 7,31; N 8,22. Todettu: C 68,93; H 7,18; N 8,22.
40.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-20 1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinimetaanisulfonaatti-suolaxi synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-: yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini (0,49 g, 0,73 mmol) ja 25 etyyliasetaatti (100 ml) yhdistetään. Lisätään metaani- J"; sulfonihapon (0,176 g, 1,83 mmol) liuos etyyliasetaatissa :·. (2,38 ml). 18 tunnin kuluttua lisätään dietyylieetteriä (100 ml), jolloin muodostuu kiinteä aine. Kiinteä aine I · t otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saa-30 daan otsikon yhdiste: sp. 118,0 - 120,0 °C.
» I
t < t » · 165 1 1 4470
Esimerkki 41 ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 - [4 - [1- (2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini “ &\ & Λ S och3 41.1.1 ( + )-3 - fenyyli-3 -(2 -hydroksietyyli)pyrroli-15 diini- (R,R) -di-p-anisoyyliviinihappo-kloorivetyhapposuolan ja (-)-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihappo-kloorivetyhapposuolan resoluutio (R,R)-di-p-anisoyyliviinihappo (1,10 g, 2,62 mmol) yhdistetään vedessä/metanolissa (13,6 ml/13,6 ml). Lisä-20 tään 12 M kloorivetyhappoliuosta (0,217 ml, 2,63 mmol).
Lisätään 3-fenyyli-3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinin , (1,0 g, 5,23 mmol) kuuma liuos metanolissa (13,6 ml). Kuu- * > . i · mennetaan palautusjäähdyttäen. 30 minuutin kuluttua jääh-' ’* dytetään hitaasti ympäristön lämpötilaan, jolloin saadaan : '* 25 kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla t I » ja kiinteä aine uudelleenkiteytetään kaksi kertaa metano-j lista/vedestä, kerran metanolista/2-butanonista ja kerran ; ; : etanolista, jolloin saadaan (+ ) -3 - fenyyli-3 -(2-hydroksi- ♦ etyyli) pyrrolidiini - (R, R) - di-p-ani soyyli viinihappo-kloo-30 rivetyhapposuola. Kun näyte on muutettu 3,4,5-trimetoksi- ,, bentsamidiksi käyttäen natriumkarbonaattia ja 3,4,5-tri- metoksibentsoyylikloridia asetonissa/vedessä, HPLC-ana- > · : '* lyysi käyttäen CHIRALPAK AD -kolonnia (10 μιτι x 4,6 cm x 250 cm) eluoiden pentaanin, etanolin, metanolin ja tri-35 etyyliamiinin seoksella (80/15/5/0,1) virtausnopeudella » t
166 1U47 O
1,5 ral/minuutti osoittaa 98 %:n enantiomeerisen ylimäärän (98 % ee) retentioajalla 22,30 minuuttia (+)-isomeerin 3,4,5-trimetoksibentsamidille.
41.1.2 (+)-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrroli-5 diini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihapposuolan ja (-)-3-fe-nyyli-3- (2-hydroksietyyli)pyrrolidiini- (R,R) -di-p-aniso-yyliviinihapposuolan resoluutio 3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin (5,0 g, 20,2 mmol) kuuma liuos etanolissa (100 ml) lisätään ref-10 luksoituvaan (R,R)-di-p-anisoyyliviinihapon (8,46 g, 20,2 mmol, sisältää pienen määrän asetonia) liuokseen etanolissa (200 ml) . Kun lisäys on suoritettu, jäähdytetään hitaasti ympäristön lämpötilaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiin-15 teä aine uudelleenkiteytetään kolme kertaa etanolista, jolloin saadaan ( + )-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini- (R,R)-di-p-anisoyyliviinihapposuola: sp. 178,0 - 179,0 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C12H,7NO· C20H18O10: c 63,05; H 5,79; N 2,30. Todettu: C 62,72; H 5,80; 20 N 2,33. Kun näyte on muutettu 3,4,5-trimetoksibentsamidik-si käyttäen natriumkarbonaattia ja 3,4,5-trimetoksibentso-_ . yylikloridia asetonissa/vedessä, HPLC-analyysi käyttäen .. CHIRALPAK AD -kolonnia (10 μη\ x 4,6 cm x 250 cm) eluoiden pentaanin, etanolin, metanolin ja trietyyliamiinin seok-: “ 25 sella (80/15/5/0,1) virtausnopeudella 1,5 ml/minuutti ···' osoittaa 99,9 %:n enantiomeerisen ylimäärän (99,9 % ee) ; retentioaj alla 22,30 minuuttia ( + )-isomeerin 3,4,5-trime- · toksibentsamidille.
Kun edellä esitettyjen emäliuosten annetaan seistä, ··· 30 saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodat- tamalla ja uudelleenkiteytetään kaksi kertaa etanolista, jolloin saadaan (-)-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrroli-• ' diini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihapposuola: sp. 175,0 - *·.** 176,0 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C12H17NO- 35 C^gOjo · 0,8 C3H60: C 62,98; H 6,11; N 2,13. Todettu: 167 11 4470 C 62,86; H 5,94; N 2,33. Kun näyte on muutettu 3,4,5-tri-metoksibentsamidiksi käyttäen natriumkarbonaattia ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia asetonissa/vedessä, HPLC-analyysi käyttäen CHIRALPAK AD -kolonnia (10 μιη x 4,6 5 cm x 250 cm) eluoiden pentaanin, etanolin, metanoiin ja trietyyliamiinin seoksella (80/15/5/0,1) virtausnopeudella 1.5 ml/minuutti osoittaa 99,9 %:n enantiomeerisen ylimäärän (99,9 % ee) retentioajalla 10,26 minuuttia (-)-isomeerin 3,4,5-trimetoksibentsamidille.
10 41.2 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli- 3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi (+)-3-fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini-(R,R)-di-p-anisoyyliviinihapposuola (3,95 g, 6,48 mmol) ja asetoni (20 ml), vesi (6 ml) ja kaliumkarbonaatti (2,70 g, 15 19,5 mmol) yhdistetään. Jäähdytetään 0 °C:seen jäähautees- sa. 30 minuutin kuluttua lisätään tipoittain trimetoksi-bentsoyylikloridin (1,71 g, 7,4 mmol) liuos asetonissa (20 ml). Lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua reaktioseosta jakouutetaan etyyliasetaatilla ja kyl-20 Iäisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, .. suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan ot- sikon yhdiste: Rf = 0,23 (silikageeli, etyyliasetaatti).
: 25 HPLC-analyysi käyttäen CHIRALPAK AD -kolonnia (10 μπι x 4.6 cm x 250 cm) eluoiden pentaanin, etanolin, metanolin • '·· ja trietyyliamiinin seoksella (80/15/5/0,1) virtausnopeu- ' della 1,5 ml/minuutti osoittaa 98 %:n enantiomeerisen yli määrän (98 % ee) (+)-isomeerin retentioajalla 10,26 mi-·:· 3 0 nuuttia.
. 41.3 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli- 3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi : ” Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - f enyyli-3 - (2 - hydrok-35 sietyyli) pyrrolidiinia (2,21 g, 5,51 mmol) ja metaanisul- 168 114470 fonyylikloridia (0,7 ml, 9,0 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,47 (silikageeli, etyyliasetaatti).
41.4 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 -[4 -[lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyy- 5 li]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ( + ) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - f enyyli - 3 - (2-metaa-nisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-(lH-bentsoimidatso-li-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saa-10 daan otsikon yhdiste.
41.5 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 15 ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimi - dat soli - 2 - karbonyyli ] piperidin-l-yyli ] etyyli] - 3 - fenyyli-pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 42 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-me-20 toksikarbonyylifenyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-kar bonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3 - (3,4 -dime toks if enyyli) -: pyrrolidiini O 25 ΐΓ^Ύ'"^} H3C0~~^ / A HjCO / 30 0CH3
y T
• ’·· C02CH3 4 4 (
» I
169 114470 42.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (3,4-dimetoksifenyyli) -3 - (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4- (lH-bentso-imidatsoli-2 -karbonyyli) piperidi inivetyjodidisuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 105,0 - 115,0 °C; R, = 0,17 (silikageeli, l/5-suhteinen metanolin ja etyyli-10 asetaatin seos).
42.2 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-metoksikarbnyylifenyylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksife-nyyli)pyrrolidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [lH-bentsoimidat -soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dime-toksifenyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 100,0 - 104,0 °C; Rf = 0,11 (silikageeli, 5/1-20 suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos). Alkuaine-analyysi, laskettu yhdisteelle C46H52N409 - 0,4 0 H20: C 68,03; ·:· ! H 6,55; N 6,90. Todettu: C 68,21; H 6,55; N 7,08.
Esimerkki 43 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-kar-25 boksifenyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidii- ... ni 0: °\_y \ ^ γλ ;/ 30 N-J X-' _/ ^ ’ ί^ΥΝ^] ,,)C0~ y_/ Il '·/ H,TO HaCO-^y^OCHa 35 OCHb co2h 170 1 1 4 470 43.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-karboksifenyylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] -piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrroli-diinivetykloridisuolan synteesi 5 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-me- toksikarbonyylifenyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-kar-bonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksif enyyli) -pyrrolidiini (0,79 g, 0,98 mmol) ja litiumhydroksidihyd-raatti (0,12 g, 2,95 mmol) yhdistetään 4/1-suhteisessa 10 tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa (45 ml) . 18 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan vedellä ja haihdutetaan tyhjössä suurimman osan tetrahydrofuraanista poistamiseksi. Tehdään happamaksi pH-arvoon 2 käyttäen 1 M kloorive-tyhappoliuosta, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine 15 otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä aine suspendoidaan dietyylieetteriin (150 ml) ja sekoitetaan. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja suspendoidaan uudelleen dietyylieetteriin. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan tyhjössä 82 °C:ssa, jolloin saadaan 20 otsikon yhdiste: sp. 190,0 - 210,0 °C.
Valmistus 3 1- (t-butoksikarbonyyli) - 3- (lH-bentsoixnidatsoli-2 -karbonyyli) piperidiinin synteesi 4- (lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiini- * ' 25 vetyjodidisuola (3,21 g, 6,63 mmol), 1 M natriumbikarbo- naatin vesiliuos (15 ml) ja t-butanoli (30 ml) yhdiste-: '·· tään. Lisätään di-t-butyylidikarbonaattia (1,65 g, 7,54 V : mmol). 20 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöidään tyhjössä suurimman osan t-butanolista poistamiseksi. Reaktioseosta ·;· 30 jakouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen ker- I > 1 t ros erotetaan ja uutetaan 1 M suolahapolla, 1 M natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumklori- * ” din vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, *···’ suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan ot-
1 I t I
171 114470 sikon yhdiste: Rf = 0,30 (silikageeli, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa).
Valmistus 4 4-(1-(fur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2 -5 karbonyyli)piperidiinin synteesi 1- (t-butoksikarbonyyli) -4- (lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli)piperidiini (0,38 g, 1,16 mmol), furfuryylial-koholi (0,10 ml, 1,16 mmol) ja trifenyylifosfiini (0,33 g, 1,28 mmol) yhdistetään tetrahydrofuraanissa (5 ml). Lisä-10 tään dietyyliatsodikarboksylaattia (0,20 ml, 1,27 mmol).
18 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella.
15 Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5-%:isella asetonilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(1-(fur-2-yylimetyyli)-lH-bent-20 soimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiini.
1- (t-butoksikarbonyyli) - 4- (1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli) pioperdiini (0,38 g, 0,97 ;·. mmol) jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään kylmää trifluo- rietikkahappoa (5 ml) ja sekoitetaan. 15 minuutin kuluttua 25 lisätään dietyylieetteriä ja haihdutetaan tyhjössä, jol- loin saadaan jäännös. Jäännöstä jakouutetaan dikloorime- * " taanilla ja kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksel- '·’ · la. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuiva-30 taan Na2S04:11a, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jol-loin saadaan otsikon yhdiste.
I I
• · I
172 114470
Esimerkki 44 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piper idin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini Λ-Ο^Ρτ crx o Λ /"'•o h3ot γ och3 och3 44.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-15 (fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe- ridin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli-3-(2-metaanisul-fonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-(1-(fur-2-yylimetyyli)-20 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiiniä, jolloin saadaan sen jälkeen, kun on kromatografoitu silikageelillä 't eluoiden 80-%:isella asetonilla heksaanissa, otsikon yh- diste: massaspektri (CI/NH3) M++H = 677.
Valmistus 5 25 4-(1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidat- ;·, soli-2-karbonyyli)piperidiinin synteesi
Furfuryylialkoholi (1 ml, 11,6 mmol) ja tetrahyd-‘ rofuraani (20 ml) yhdistetään. Lisätään annoksittain nat- riumhydridiä (0,57 g, 60 % öljyssä, 14 mmol). Kun kaasun ·'·· 30 kehitys lakkaa, lisätään etyyl ibromiasetaattia (1,3 ml, 11,7 mmol). Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 2,5 tunnin • kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin i ,··, kuluttua reaktioseosta jakouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesipitoinen kerros erotetaan ja uutetaan kaksi • ' 35 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään ' · ja uutetaan kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, 173 114470 kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoiden l-%:isella etyyliasetaatilla/dikloori-metaanissa, jolloin saadaan etyylifur-2-yylimetoksiase-5 taatti: Rf = 0,62 (silikageeli, 5 % etyyliasetaattia di- kloorimetaanissa) .
Etyyli-2-fur-2-yylimetoksiasetaatti (1,2 g, 6,5 mmol) ja tetrahydrofuraani (10 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään tipoittain litiumalumiinihyd-10 ridiliuosta (8,0 ml, 1,0 M THF:ssa, 8,0 mmol). 2 tunnin kuluttua lisätään vettä (0,3 ml), lisätään 15-%:ista nat-riumhydroksidiliuosta (0,3 ml) ja lisätään vettä (0,9 ml). Sekoitetaan voimakkaasti. 15 minuutin kuluttua reaktioseos suodatetaan ja suodos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja 15 väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 2-%:isella etyyliasetaatilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan fur-2-yylimetyyli-2-hydroksietyylieetteri: Rf = 0,22 (silikageeli, 5 % asetonia dikloorimetaanissa).
20 1- (t-butoksikarbonyyli) -4- (ΙΗ-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli)piperidiini (1,71 g, 5,2 mmol), fur-2-yylime-: tyyli-2-hydroksietyylieetteri (0,74 g, 5,2 mmol) ja tri- fenyylifosfiini (0,31,67 g, 6,4 mmol) yhdistetään tetra-:\ hydrofuraanissa (20 ml). Lisätään dietyyliatsodikarboksy- ,···, 25 laattia (1,0 ml, 6,35 mmol). 21 tunnin kuluttua reaktio- seos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
» · *,,, Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden ’·’ 5-%:isella asetonilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(1-(2-fur-2-yylimetoksietyyli)-30 lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli) piperidiini: Rf = 0,30 * i t *,,,· (silikageeli, 5 % asetonia dikloorimetaanissa) .
1- (t-butoksikarbonyyli) -4- (1- (2-fur-2-yylimetoksi- ,··, etyyli) - ΙΗ-bent soimidat sol i - 2 - karbonyyl i) piper idi ini » · (0,43 g, 0,94 mmol) ja dioksaani (3 ml) yhdistetään. Li-: ’.· 35 sätään kloorivetyhapon liuos dioksaanissa (4,0 ml, 4 M, 16 174 1 1 4 4 7 0 mmol) . 3 0 minuutin kuluttua jäännöstä jakouutetaan etyyliasetaatilla ja kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuiva-5 taan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 45 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (2-fur-2-yylimetoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe-10 ridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini 15 ί\ΝΊ (=y §
/^J
20 \J
'•”1 45.1 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2- : ·.. fur-2-yylimetoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- li] piperidin-l-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin syn-25 teesi :·. Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3-fenyyli-3- (2-metaanisul-fonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-(1-(2-fur-2-yylimetoksi-etyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiiniä, 30 jolloin saadaan sen jälkeen, kun on kromatografoitu sili-kageelillä eluoiden 5-%:isella metanolilla etyyliasetaa-tissa, otsikon yhdiste: massaspektri (CI/NH3) M++H = 721.
>11»» 17= 1 1 4470
Valmistus 6 4- (1- (2-allyylioksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli)piperidiinin synteesi
Allyylihydroksietyylieetteri (1,02 g, 10 mmol) ja 5 di-isopropyylietyyliamiini (4,0 ml, 23 mmol) ja dikloori-metaani (20 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään tipoittain metaanisulfonyylikloridia (1,0 ml, 13 mmol). 1,5 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan 1 M suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuok-10 sella ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan allyylimetaanisul-fonyylietyylieetteri: Rf = 0,80 (silikageeli, 20 % etyy liasetaattia dikloorimetaanissa).
15 1- (t-butoksikarbonyyli) -4- (lH-bentsoimidatsoli-2- karbonyyli)piperidiini (1,87 g, 5,68 mmol), allyylimetaa-nisulfonyylietyylieetteri (1,83 g, 10,1 mmol) ja kalium-karbonaatti (1,60 g, 11,5 mmol) yhdistetään asetonissa (21 ml) ja vedessä (7 ml) . Kuumennetaan palautusjäähdyttäen.
20 18 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöidään tyhjössä suu rimman osan asetonista poistamiseksi. Väkevöityä reaktio-·;*·, seosta jakouutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesipi- toinen kerros erotetaan ja uutetaan kolme kertaa ;·. etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia uu- 25 tetaan kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaa-ninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdu- * · 'ti>* tetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kroma- ' tografoidaan silikageelillä eluoiden 15-%:isella etyyli asetaatilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 1-(t-bu-,,!** 30 toksikarbonyyli) -4- (1- (2-allyylioksietyyli) -ΙΗ-bent soimi- i_t>! datsoli-2-karbonyyli) piperidiini: Rf = 0,48 (silikageeli, 20 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa).
I i » ’...t 1- (t-butoksikarbonyyli) -4- (1- (2-allyylioksietyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli) piperidiini (1,0 mmol) ja t > * • *.· 35 dioksaani (3 ml) yhdistetään. Lisätään kloorivetyhapon
t i » >i 1 I
114470
176 ‘ ~ / XJ
liuos dioksaanissa (4 ml, 4 M, 16 mmol) . 30 minuutin kuluttua jäännöstä jakouutetaan etyyliasetaatilla ja kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan kylläisellä natriumkloridin ve-5 siliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Valmistus 7 4- (1-(2-allyylioksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-10 karbonyyli)piperidiinin synteesi
Valmistetaan valmistuksen 4 menetelmällä käyttäen allyylihydroksietyylieetteriä ja 1-(t-butoksikarbonyyli)- 4-(lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
IB Esimerkki 46 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-allyylioksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini
t fV\ O XX
;;··* 25 X) H3CO/^V*:i^OCH3 I·: OCH3 46.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4-[1-(2 - * 30 allyylioksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pipe-Ί* ridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi • '·. Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3-fenyyli-3- (2-metaanisul-;·|·, fonyylietyyli) pyrrolidiinia ja 4- (1- (2-allyylioksietyyli) - • t • · 177 1 1 4470 1H-bentsoimidatsoli- 2-karbonyyli)piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Valmistus 8 4-(1-(2-(3,3-dimetyyliallyylioksi)etyyli)-lH-bent-5 soimidatsoli-2-karbonyyli)piperidiinin synteesi
Valmistetaan valmistuksen 5 menetelmällä käyttäen 3-metyyli-2-buten-1-olia.
Esimerkki 47 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3 - tri -10 fluorimetyylibentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] -piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini „ ^°rPr
rVi o A
H3CO'^ApVv'OCH3 2 0 0CH3 47.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3- ;·, trifluorimetyylibentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbo- * <* nyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3 - f enyylipyrrolidiinin *,,, 25 synteesi
Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen ·* “ 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidat- V ’ soli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - f enyyl ipyr- rolidiinia ja 3-trifluorimetyylibentsyylikloridia, jolloin 30 saadaan otsikon yhdiste.
* · * · » * I » > » 178 1 1 4470
Esimerkki 48 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluori -bentsyyli) - 1H - bent soimidat soli -2 -karbonyyli] piper idin -1 -yyli]etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini S&cPy &X tP σ'
Cl
F
15 48.1 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-(bentso[1,3]di- oksol-5-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.4.1 menetelmällä käyttäen 3 - (bentso [1,3] dioksol-5- yyli) - 3 - (2- hydroksietyyli) pyrro-lidiinia ja 2,4-diklooribentsoyylikloridia, jolloin saa-20 daan otsikon yhdiste: R, = 0,40 (silikageeli, 6/1-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos); sp. 65,0 - 67,0 °C.
....: Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C20H19Cl2NO4 · 0,28 H20: C 58,12; H 4,77; N 3,39. Todettu: C 58,13; H 4,81; N 3,37.
;·, 48.2 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3 - (bentso [1,3] di- 25 oksol-5-yyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin ,;** synteesi * " Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen * 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-(bentso [1,3] dioksol-5-yyli) - 3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon ./1’ 30 yhdiste: R, = 0,60 (silikageeli, 6/1-suhteinen etyyliase- _·’ taatin ja heksaanin seos) .
179 1 1 4470 48.3 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piper idin -1-yyli]etyyli]-3 -(bentso[1,3]dioksol-5-yyli) pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-(bentso[1,3]dioksol- 5-yyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,46 (silikageeli, 20/l-suh- teinen etyyliasetaatin ja metanolin seos); sp. 103,0 -10 106,0 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C40H37Cl2FN4O4: C 66,03; H 5,13; N 7,70. Todettu: C 65,87; H 5,16; N 7,44.
48.4 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli- 2 - karbonyyli] piper idin-1- 15 yyli]etyyli]-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiini-metaanisulfonaattisuolan synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.7.3 menetelmällä käyttäen 1- (2,4-diklooribentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (4-f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -20 3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pyrrolidiinia ja metaanisul- fonihappoa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 150,0 -152,0 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C40H37C12-FN404 · 2 CH3S02H-2,8 H20: C 51,99; H 5,26; N 5,77. Todettu: • * « C 52,07; H 4,86; N 5,57 .
*... 2 5 Esimerkki 49 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok- • ” sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- t i · ’·’ * yyli] etyyli]-3-(3-kloorifenyyli)pyrrolidiini έ rCS °-Ö ?\ li 35 Hsccr^V^^ocHä ' : y och3 180 1 1 4 47 0 49.1 3-syaani-3- (3-kloorifenyyli)pentaanidihappodi-etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.1.2 käyttäen 3-kloorife-nyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Al-5 kuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C16Hi8ClN04: C 59,35; H 5,55; N 4,33. Todettu: C 59,47; H 5,54; N 4,51.
49.2 3-(3-kloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]-etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen 10 3-syaani-3- (3-kloorifenyyli)pentaanidihappodietyylieste- riä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
49.3 3- (3-kloorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrro-lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmällä käyttäen 15 3- (3-kloorifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikkahappo- etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,30 (silikageeli, 85/10/5-suhteinen dikloorimetaanin, metano-lin ja etikkahapon seos).
49.4 1-(3,4,5- trimetoksibentsoyyli) - [3 - (3 - kloori- 20 fenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 3-(3-kloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidi-. ini (4,5 g, 20 mmol) ja natriumbikarbonaatti (8,4 g) yh distetään asetonissa (50 ml)/vedessä (50 ml). Lisätään " 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin (4,6 g, 19,9 mmol) • “ 25 liuos asetonissa (50 ml). 3 tunnin kuluttua reaktioseosta • > * uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros ; '· kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, ·* .* : jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,46 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
·>· 30 49.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3-kloorife- * * * » nyyli) - 3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiininsynteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen • ” 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - (3-kloorifenyyli)-3 - (2 - hydroks ie tyyli) pyrrol idiinia, jolloin saadaan otsikon yh-35 diste: Rf = 0,47 (silikageeli, etyyliasetaatti).
181 1 1 4470 49.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 -[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3 -(3-kloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (3-kloorifenyyli) -3- (2- metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4 -(lH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
49.7 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2-[4-[1-(2-10 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-(3-kloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [1H-bent soimi dat -soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli) etyyli] -3-(3-kloorife-15 nyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 50 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli ) -1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(4-kloorifenyyli)pyrrolidiini K „ (Y\ 0 Λ :·. O α H3C0>^Xi:!?i^0CH3 :*·*: / OCH3 50.1 3-syaani-3- (4-kloorifenyyli)pentaanidihappodi-,,’·, 30 etyyliesterin synteesi < l Valmistetaan esimerkin 11.1.2 menetelmällä käyttäen 4-kloorifenyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C16HlgClN04: ’Τ’ C 59,35; H 5,55; N 4,33. Todettu: C 59,27; H 5,54; N 4,33.
i82 1 1 4470 50.2 3 -(4-kloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]-etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3- (4-kloorifenyyli) pentaanidihappodietyylieste-5 riä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
50.3 3- (4-kloorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrro-lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmällä käyttäen 3- (4-kloorifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappo-10 etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,30 (silikageeli, 85/10/5-suhteinen dikloorimetaanin, metano-lin ja etikkahapon seos).
50.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - [3 - (4-kloorifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 49.4 menetelmällä käyttäen 3- (4-kloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,42 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
50.5 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (3- (4-kloo-20 rifenyyli) -3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (4-kloorifenyyli) - 3 - (2 -!. hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yh- 25 diste: Rf = 0,44 (silikageeli, etyyliasetaatti).
’···’ 50.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4 -[1H- ” bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3 - V · (4-kloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ;· 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - (4-kloorifenyyli) - 3 - (2 - metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-(IH-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin ‘(i’ saadaan otsikon yhdiste.
114470 183 50.7 (3,4,5 - trixnetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-(4-kloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [1H-bent soimi dat - soli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(4-kloorife-nyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 51 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-10 sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini
“ λ>ί ~ry X
ΊΟ C| ' Η3€Ο/^γί?ί^ν'Ο0Η3 20 J 0CH^ 51.1 2 - (3,4-dikloorifenyyli) -4- (t-butyylidime tyyli-silyylioksi)butyronitriilin synteesi ;·. 3,4-dikloorifenyyliasetonitriili (10 g, 53,8 mmol)
• I I
ja vedetön tetrahydrofuraani (50 ml) yhdistetään. Jäähdy-25 tetään hiilihappoj ää/asetonihauteessa . Lisätään tipoittain • ·
.1“ litium-bis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta (64,5 ml, 1 M
114470 184 geelillä eluoiden 10-%:isella etyyliasetaatilla heksaanis-sa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,42 (silikagee-li, 10 % etyyliasetaattia heksaanissa).
51.2 Etyyli-4-syaani-4-(3,4-dikloorifenyyli)-6-(t- 5 butyylidimetyylisilyylioksi)heksanoaatin synteesi 2- (3,4-dikloorifenyyli)-4-(t-butyylidimetyylisi-lyylioksi)butyronitriili (13,35 g, 38,8 mmol) ja vedetön tetrahydrofuraani (50 ml) yhdistetään. Jäähdytetään hii-lihappojää/asetonihauteessa. Lisätään tipoittain litium-10 bis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta (42,6 ml, IM THFrssa, 42,6 mmol). Lisätään tipoittain etyyli-3-bromipropionaat-tia (7,71 g, 4,26 mmol). Reaktioseos lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua lisätään vettä. Vesipitoinen kerros erotetaan ja uutetaan kolme kertaa etyyli-15 asetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan
Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 90-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 10 % 20 etyyliasetaattia heksaanissa).
51.3 3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- (2- (t-butyylidime-tyylisilyylioksi) etyyli)-6-oksopiperidiinin synteesi ;·, Etyyli-4-syaani-4-(3,4-dikloorifenyyli)-6-(t-bu- j. tyylidimetyylisilyylioksi) heksanoaatti (9,58 g, 21,55 25 mmol) ja koboltti(II)kloridiheksahydraatti (10,25 g, 43,1 ;··' mmol) yhdistetään metanolissa (200 ml) . Jäähdytetään jää- < · ' " hauteessa, lisätään annoksittain natriumboorihydridiä t ( * V ’ (8,15 g, 215,5 mmol). 18 tunnin kuluttua reaktioseos vä kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös li-30 uotetaan dikloorimetaaniin ja uutetaan 1 M kloorivetyhap- : poliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, ;·’ suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan t I · jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden *;* l/l-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, * t (
I I
114470 185 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,46 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
51.4 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-piperidiinin synteesi 5 Yhdistetään litiumalumiinihydridin liuos (42 ml, 1 M THF-.ssa, 42,0 mmol) . Jäähdytetään noin -10 °C:seen käyttäen isopropyylialkoholi/jäähaudetta. Lisätään hitaasti rikkihapon (1,15 ml, 21,6 mmol) liuos tetrahydro-furaanissa (4 ml) sellaisella nopeudella, että reaktio-10 lämpötila ei nouse yli -10 °C:n. Sekoitetaan voimakkaasti ja lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua lisätään 3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- (2- (t-butyylidimetyyli-silyylioksi)etyyli)-6-oksopiperidiinin (5,56 g, 13,85 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (12 ml) . Kuumennetaan 15 palautusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua lisätään l/l-suhteinen tetrahydrofuraanin ja veden seos. 1 tunnin kuluttua suodatetaan ja huuhdotaan dikloorimetaanilla. Suodattamalla poistettu kiinteä aine suspendoidaan tetrahydrofuraaniin (400 ml). Tetrahydrofuraanisuspensioon lisätään vettä 20 (20 ml) ja 15-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (8 ml) ja sekoitetaan voimakkaasti. 2 tunnin kuluttua suodate-taan. Suodokset yhdistetään ja väkevöidään tyhjössä, joi- * · ;·, loin saadaan vesipitoinen suspensio. Uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset kuivataan * » · 25 Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin » * saadaan otsikon yhdiste.
: " 51.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloo- V' rifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)piperidiinin synteesi 3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)piperi- ,/;* 30 diini (1,08 g, 3,94 mmol) ja natriumkarbonaatti (0,21 g, 2,00 mmol) yhdistetään 1/1-suhteisessa etyyliasetaatin ja veden seoksessa (50 ml) . Reaktioseos jäähdytetään 0 °C:seen jäähauteella. Lisätään 3,4,5-trimetoksibentso- •y’ yylikloridia (0,83 g, 3,58 mmol). Lämmitetään ympäristön S * > | : 35 lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua kerrokset erotetaan ja 186
11447O
vesipitoista kerrosta uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan Na2S04:11a, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, 5 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,5 (silikageeli,
l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C23H27C12N05: C 58,97; H
5,81; N 2,99. Todettu: C 58,85; H 5,90; N 2,96.
51.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloo- 10 rifenyyli)-(2-metaanisulfonyylietyyli)piperidiinin syn teesi 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - (3,4-dikloorife-nyyli)-3-(2-hydroksietyyli)piperidiini (0,53 g, 1,14 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiini (0,40 ml, 22,3 mmol) yhdis-15 tetään vedettömässä dikloorimetaanissa (12 ml) . Reaktio-seos jäähdytetään -5 °C:seen suola-jäähauteella. Lisätään hitaasti metaanisulfonyylikloridia (0,12 ml, 1,5 mmol).
3,5 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan dikloorime-taanilla ja uutetaan 1 M kloorivetyhapolla ja kylläisellä 20 natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuiva taan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jol-j loin saadaan otsikon yhdiste.
51.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H- ; bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3- V. 25 (3,4-dikloorifenyyli)piperidiinin synteesi .1' Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen _ 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - (3,4 -dikloorif enyyli) - (2 - '·' ‘ metaanisulfonyylietyyli) piperidiiniä ja 4-(lH-bentsoimi- datsoli-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin 3 0 saadaan otsikon yhdiste.
51.8 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2- ;·, etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinin synteesi 35 Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen ’' ': 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [lH-bentsoimidat- 187 1 1 4 470 soli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloo-rifenyyli)piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Esimerkki 52 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-5 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini ύ° io N=( N-' _/ &\’P v 15 52.1 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)piperidiinin synteesi 20 3- (3,4-dikloorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)piperi diini (0,81 g, 2,94 mmol), l-etyyli-3-(3-dimetyyliamino-i propyyli)karbodi-imidivetykloridisuola (0,51 g, 2,67 mmol), 1-hydroksibentsotriatsolihydraatti (0,36 g, 2,67 f j‘.if mmol) ja 3-isopropoksifenyylietikkahappo (0,51 g, 2,67 25 mmol) yhdistetään dikloorimetaanissa (50 ml). 18 tunnin ;·( kuluttua reaktioseosta uutetaan 1 M kloorivetyhapolla ja * * » kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen * * 4 * kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi- 30 daan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin * i » saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,53 (silikageeli, etyyliase- * taatti).
f tl ' f a r i { I i
t t I
* * a • \ %
♦ I
f i s i f »
* I
188 1 1 4470 52.2 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-(3,4-di-kloorifenyyli) - (2-metaanisulfonyylietyyli) piperidiinin synteesi 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- (3,4-dikloori-5 fenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)piperidiini (0,3 g, 0,668 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,26 ml, 1,51 mmol) ja dikloorimetaani (10 ml) yhdistetään. Jäähdytetään käyttäen suola-jäähaudetta. Lisättiin tipoittain metaanisulfonyyli-kloridia (0,11 g, 1,51 mmol) sellaisella nopeudella, että 10 reaktiolämpötila ei nouse yli 0 °C:n. 2 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan kaksi kertaa 1 M kloorivetyhappo-liuoksella ja kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
15 52.3 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 51.6 menetelmällä käyttäen 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-(2-metaanisulfonyyli-20 etyyli)piperidiiniä ja 4-(lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- li)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
·;··· 52.4 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1- j'.it (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- :·. 25 din-l-yyli] etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinin '•>-t synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli) -3- [2- [4- [lH-bentsoimi- * t · ’·* ’ datsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-di- 30 kloorifenyyli)piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yh- diste.
Valmistus 9 ;·. 3,4,5-trimetoksibentsyylimesylaatin synteesi ’···, 3,4,5-trimetoksibentsyylialkoholi (9,0 g, 45,4 ‘1’ 35 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (12,9 g, 100 mmol) ja
• I
189 7 1 44 7 O
asetonitriili (60 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähau-teessa. Lisätään metaanisulfonyylikloridia (6,76 g, 49,0 mmol). 2 tunnin kuluttua reaktioseosta uutetaan vedellä ja etyyliasetaatilla. Kerrokset erotetaan ja orgaanista ker-5 rosta uutetaan 1 M kloorivetyhappoliuoksella ja sitten kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 53 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - fluo- ribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini
Jl 0 fN
20 Λ C3h3C°- IJ och3
F
| 53.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-2-oksopyrroli- ·*·,, 25 diinin synteesi 2-pyrrolidinoni (2,85 g, 33,5 mmol) ja tetrahydro-furaani (70 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C:seen käyttäen hiilihappojää/asetonihaudetta. Lisätään kalium- • · i bis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta (67 ml, 0,5 M toluee- . 30 nissa, 33,5 mmol). 45 minuutin kuluttua lisätään 3,4,5- * * · *;;; trimetoksibentsyylimesylaatin (8,8 g, 32,02 mmol) liuos '···* tetrahydrofuraanissa (60 ml). Kun 3,4,5 - trimetoksibent - syylimesylaatin lisäys on suoritettu, kuumennetaan palau-tusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdyte- i * ♦ 35 tään ja jakouutetaan vedellä ja etyyliasetaatilla. Vesi- • ·’ pitoinen kerros erotetaan ja uutetaan 4 kertaa etyyliase- ' ‘ taatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan 114470 190
Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, etyyliasetaatti).
5 53.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(fenyylime- tyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-2-oksopyrrolidiini (1,0 g, 3,77 mmol) ja tetrahydrofuraani (5 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C:seen käyttäen hiilihappo-10 jää/asetonihaudetta. Lisätään litium-bis(trimetyylisi- lyyli) amidiliuosta (4,25 ml, 1 M THF-.ssa, 4,52 mmol). 30 minuutin kuluttua lisätään bentsyylibromidin liuos (0,77 g, 4,52 mmol) tetrahydrofuraanissa (1 ml). Kun bentsyylibromidin lisäys on suoritettu, lämmitetään hitaasti 15 ympäristön lämpötilaan. 15 minuutin kuluttua lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden l/l-suhteisella 20 etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,69 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
53.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(fenyylime-tyyli) -3- (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) -2-okso-25 pyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (fenyylimetyyli) -2-;·. oksopyrrolidiini (1,0 g, 2,81 mmol) ja tetrahydrofuraani [.:.t (10 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C:seen käyttäen * · · hiilihappojää/asetonihaudetta. Lisätään litium-bis(trime-30 tyylisilyyli)amidiliuosta (3,09 ml, 1 M THF:ssa, 3,09 t i · *;·· mmol) . 30 minuutin kuluttua lisätään 2-t-butyylidimetyy- lisilyylioksietyylibromidin liuos (0,74 g, 3,09 mmol) tetrahydrofuraanissa (1 ml) . Kun 2-t-butyylidimetyylisi-lyylioksietyylibromidin lisäys on suoritettu, lämmitetään 35 hitaasti ympäristön lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua lisä- 114470 191 tään vettä ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 5 l/3-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,58 (silikageeli, 1/3-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
53.4 1-(3,4,5 -trimetoksibentsyyli)-3 -(fenyylime-tyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi 10 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- (fenyylimetyyli) -3 - (2 -1 -butyyl idimetyyl isilyylioks ietyyl i) - 2 - oksopyrrol idi ini (1,0 g, 1,95 mmol) ja tetrahydrofuraani (5 ml) yhdistetään. Jäähdytetään 0 °C:seen käyttäen jäähaudetta. Lisätään tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta (3,90 ml, 1 M 15 THF:ssa, 3,90 mmol). Kun lisäys on suoritettu, lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 1,5 tunnin kuluttua lisätään 1 M suolahappoa (20 ml). Uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin 20 saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden l/l-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,27 (sili-*;··: kageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos) .
53.5 1-(3,4,5 -trimetoksibentsyyli)-3 -(fenyylime- ·*·,, 25 tyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi ;·. Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (fenyylimetyyli) - 3- (2- » » » hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan ot-30 sikon yhdiste.
« * * 53.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4- ···* f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipi- peridin-l-yyli] etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrroli-diinin synteesi 35 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ‘ *’ 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-me- 114470 192 taanisulfonyylietyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,42 (si-likageeli, 30 % metanolia etyyliasetaatissa).
5 53.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4- [1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (f enyy lime tyyli) -2-oksopyrroli-diinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-(1-(4 - fluo-10 ribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini (0,19 g, 0,26 mmol) ja etyyliasetaatti (5 ml) yhdistetään. Lisätään metaanisulfonihapon (0,6 mmol) liuos etyyliasetaatissa (1 ml). Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 1 tun-15 nin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. 12 tunnin kuluttua lisätään dietyylieetteriä (25 ml) , jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 54 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - f luo ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyylimetyyli)-2-okso-‘ ' pyrrolidiini i/l ri 11 30 (T| c Η3<:0^γί'ίΛ^<:Η3 °CH3 f 193 1U470 54.1 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3 - (3,4-dikloo-rifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 3,4-5 diklooribentsyylibromidia, jolloin saadaan otsikon yhdis te: Rf = 0,44 (silikageeli, 1/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
54.2 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (3,4-dikloo-rifenyylimetyyli)-3-(2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyy- 10 li)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyylime-tyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,91 (silikageeli, 1/l-suhteinen etyyliase- 15 taatin ja heksaanin seos).
54.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- (3,4-dikloo-ri f enyylime tyyli) -3- (2-hydroksietyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.4 menetelmällä käyttäen 2 0 1-(3,4,5 -trimetoksibentsyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyylime- tyyli) -3- (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) -2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,32 (silikageeli, etyyliasetaatti) .
: 54.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 - (3,4-dikloo- 25 rif enyylime tyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) -2-okso-pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (3,4-dikloorifenyylime-tyyli)-3 -(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin 30 saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,87 (silikageeli, etyyli- f i » asetaatti) .
194 7 U47Q
54.5 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] - 3 - (3,4 -dikloorif enyyl ime tyyli) -2 -oksopyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli )-3-(3,4-dikloorifenyylimetyy-li)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hyd-roksipiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 10 0,60 (silikageeli, 10 % metanolia etyyliasetaatissa).
54.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4 - [1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorif enyyl ime tyyli) -2-oksopyrrolidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 53.7 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribent-syyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli]etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyylimetyyli) -2-oksopyrro-lidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20 Esimerkki 55 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3-(2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-ok- : ·* sopyrrolidiini Γ jPyra .!· 30 crx ri0 Δ !;:· ^ f ]ocVH,co l"clli I ·· 0CH3 0CH3
F
195 1 1 4470 55.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(3,4-dimetok-sifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 3,4-5 dimetoksibentsyylibromidia, jolloin saadaan otsikon yh diste: Rf = 0,34 (silikageeli, 1/1-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
55.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(3,4-dimetok-sifenyylime tyyli)-3-(2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyy- 10 li)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (3,4 -dimetoksifenyylime-tyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yh diste: Rf = 0,80 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliase-15 taatin ja heksaanin seos).
55.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(3,4-dimetok-sifenyylimetyyli) -3- (2-hydroksietyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.4 menetelmällä käyttäen 20 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3 - (3,4 - dime t oksi f enyylime- tyyli) -3- (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) -2-okso-pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,40 (silikageeli, etyyliasetaatti).
i *· 55.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(3,4-dimetok- t · | ’·* 25 sif enyyl ime tyyli)-3 - (2 -metaanisulfonyylietyyli)-2-okso- • * · pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3 - (3,4-dimetoksifenyylime-tyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin 30 saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,85 (silikageeli, etyyliase-taatti) .
i » * > * 114470 196 55.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2 - [4 - [1- (4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1 - (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3 - (3,4 -dimetoksif enyylime-tyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) -2-oksopyrrolidiinia ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 10 0,58 (silikageeli, 10 % metanolia etyyliasetaatissa).
55.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4 - [1- (4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2 -oksopyrrolidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 53.7 menetelmällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 56 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- 2 0 yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrro-lidiini IS rVi Λ * Λ T: J H3CO'xisSVi?iT)CH3
I OCH37 I
OCH3 0CH3 30 ' 56.1 1 - (3,4,5 - trimetoksibentsyyli) - 3 - [2 - [4 - [1H- f » » * » bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiininsynteesi » * ·
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen V. 35 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dimetoksifenyylime- 1 1 4470 197 ' υ tyyli)-3 -(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-(1H-bentsoimidatsoii- 2 -karbonyyl i)piperidiinivetyjodidi-suolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
56.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4 - [1-(2-5 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyr-rolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli-3 -[2 -[4 -[lH-bentsoimidatso-10 li-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 57 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-15 ribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli] etyyli] - 3- (4-f luor if enyy lime tyyli) -2-oksopyr-rolidiini - jV'Trx ί^ΥΝΊ {K ° χ\ |pN I^J H3CO^^^OCH3 i’;;* 25 KJ T och3
I · F
! 57.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(4 - fluorife- nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi ·· 30 Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4-fluoribentsyylibromidia, jolloin saadaan otsikon yhdiste:
Rf = 0,58 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
198 1 1 4470 57.2 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (4-fluorife-nyylimetyyli) -3- (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) - 2 -oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5 -trimetoksibentsyyli)-3 -(4-fluoritenyylimetyyli)- 2- oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,89 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos) .
57.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (4-f luorife-10 nyylimetyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.4 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(4-fluorifenyylimetyyli)- 3- (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) -2-oksopyrroli-15 diinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,22 (silikageeli, etyyliasetaatti).
57.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (4-fluorife-nyylimetyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(4-fluorifenyylimetyyli)- 3-(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,92 (silikageeli, etyyliasetaatti).
i * : " 57.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4- * ’·· 25 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipi- peridin-l-yyli] etyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli) -2-okso-; ·,. pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(4-fluorifenyylimetyyli)- 30 3-(2-metaanisulfonyylietyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4-[1- ,···, (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksi- > · piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,38 : '· (silikageeli, 30 % metanolia etyyliasetaatissa).
199 1 1 4470 57.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2 - [4 - [1- (4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-(4 - fluorifenyylimetyyli)-2-okso-pyrrolidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 53.7 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli-] etyyli] - 3- (4 - f luorif enyyl imetyyl i ) -2 -oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkin 58 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyylimetyyli)-2-okso-pyrrolidiini ” ΓΥ1 ti Xl W Ιγ! H}C<J DCH3 r KJ T ocH- j ·μ Γ i *” 25 : • « * *...· 58.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(2,4-difluo- • '·. rifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi : : .* Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 2,4-d. 30 difluoribentsyylibromidia, jolloin saadaan otsikon yhdis- .···, te: R, = 0,30 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin t i ja heksaanin seos).
i «i I * *
! I
200 1 1 44 70 58.2 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- (2,4-difluo-rifenyylimetyyli)-3-(2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyy-li)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 5 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- (2,4-difluorif enyylimetyy li)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste:
Rf = 0,89 (silikageeli, 1/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
58.3 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (2,4-difluo- 10 ri f enyylimetyyli) -3- (2-hydroksietyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(2,4-difluorife-nyylimetyyli) -3- (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) -2-oksopyrrolidiini (0,59 g, 1,08 mmol) ja ammoniumfluoridi 15 (0,24 g, 6,48 mmol) yhdistetään metanolissa (10 ml). Kuu mennetaan palautusjäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja reaktioseos kaadetaan kylläiseen natriumkloridiliuokseen (30 ml) . Uutetaan viisi kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset 20 kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsi- « I · 1 kon yhdiste: Rf = 0,55 (silikageeli, etyyliasetaatti).
♦ · i *·* 58.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(2,4-difluo- * · | *·· 25 rifenyylimetyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)-2-okso- ! : pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen * 1-(3,4,5 - trimetoksibentsyyli) - 3 - (2,4 - di f luorif enyylime -tyyli)-3- (2-hydroksietyyli) -2-oksopyrrolidiinia, jolloin 30 saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,91 (silikageeli, etyyliase-taatti) .
i {
’ * I
201 1 1 4 4 7 0 58.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4 -fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (2,4-dif luorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3 - (2,4 - dif luorif enyylimetyyli) -3-(2-metaanisulfonyylietyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hyd-roksipiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 10 0,38 (silikageeli, 20 % metanolia etyyliasetaatissa).
58.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4 - [1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (2,4-dif luorif enyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 53.7 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (4 - f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli-]etyyli]-3-(2,4-difluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja metaanisulfonihappoa, jolloin saadaan otsikon yh-20 diste.
Esimerkki 59 l-bentsyyli-3-[2-[4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyy-li] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini / cyx o o ’’’ 35 202 1 1 4470 59.1 l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrroli-diinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-2-oksopyrrolidiinia ja bentsyylibromidia, 5 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,46 (silikageeli, 1/1-suhteinen etyyliasetaatti heksaanissa).
59.2 l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -3- (2-t-butyy-lidimetyylisilyylioksietyyli)-2-oksopyrrolidiininsynteesi
Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 10 l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 1/4-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
59.3 l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-hydroksi-etyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 53.4 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-t-butyylidimetyylisi-lyylioksietyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,40 (silikageeli, etyyliasetaatti).
59.4 l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -3- (2-metaani- 20 sulfonyylietyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-2-ok-·;*· sopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,68 j\ (silikageeli, etyyliasetaatti).
;·. 25 59.5 l-bentsyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-1H- • « ♦ bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-l-yyli] - • * etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi * · ·
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ’·* ' l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-metaanisulfonyyli- 30 etyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)- lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidiiniä, jolloin • * » ;,lt’ saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,31 (silikageeli, 30 % meta- nolia etyyliasetaatissa).
114470 203 59.6 l-bentsyyli-3- [2- [4- [1-(4-fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsol-2-yyli] - 4-hydroksipiperidin-1-yyli] -etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiinimetaanisul-fonaattisuolan synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 53.7 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-3- [2- [4- [1- (4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimi -datsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli] etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle CjgH^FN^· 2 10 H4C03S -1,07 H20: C 59,46; H 6,22; N 6,76. Todettu: C 59,22; H 6,11; N 6,76.
Esimerkki 60 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-(1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-15 yyli]etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini 20 rVN- ^ ^ H3CO^y^OCH3 OCH3 _ 25 60.1 l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-hydroksi- .**. etyyli)pyrrolidiinin synteesi ;·, l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -3- (2-t-butyylidime- tyylisilyylioksietyyli) -2-oksopyrrolidiini (1,19 g, 2,81 * * * mmol) ja tetrahydrofuraani (20 ml) yhdistetään. Jäähdyte-30 tään jäähauteessa. Lisätään tipoittain litiumalumiinihyd-···! ridiliuosta (2,81 ml, 1 M THF: ssa, 2,81 mmol). Kun lisäys t t · on suoritettu, lämmitetään ympäristön lämpötilaan. 2 tun- ·”. nin kuluttua kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 1 tunnin .*··. kuluttua jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja lisätään ♦ » 35 vettä (0,11 ml), natriumhydroksidin 1 M liuosta (2,67 ml) 204 1 1 4470 ja vettä (0,32 ml). Sekoitetaan voimakkaasti 2 tunnin kuluttua suodatetaan celiten läpi ja huuhdotaan dikloorime-taanilla. Suodos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja vä-kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kro-5 matografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,30 (silikageeli, etyyliasetaatti) .
60.2 3-(fenyylimetyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-lidiinin synteesi 10 l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -3- (2-hydroksietyy li) pyrrolidiini (0,72 g, 2,45 mmol) ja metanoli (20 ml) yhdistetään. Lisätään 20-%:ista palladiumhydroksidia hiilellä (0,231 g). Hydrataan Parr-laitteessa 50 psi:n (345 kPa:n) alkupaineessa. 24 tunnin kuluttua suodatetaan ce- 15 liten läpi ja huuhdotaan metanolilla. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,11 (silikageeli, 20 % etyyliasetaattia metanolissa).
60.3 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (fenyylimetyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 51.5 menetelmällä käyttäen 3- (fenyylimetyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,09 (silikageeli, ·;··: etyyliasetaatti) .
60.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(fenyylime- ;·, 25 tyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiininsynteesi "... Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-• ” hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yh- '·’ * diste: Rf = 0,74 (silikageeli, etyyliasetaatti).
30 60.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli-3-[2-[4-[1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3-' _ (fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ... 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (fenyylimetyyli) -3- (2-me- 35 taanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinia ja 4-(lH-bentsoimi- 114470 205 datsoli-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
60.6 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-5 1-yyli] etyyli]-3 -(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli-3-[2-[4 -[1H-bentsoimidatsoli -2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(fenyylimetyy-10 li)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 61 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiini 15 o rV \ O"xx ·:·: 0CH3 j 61.1 Metyyli-3-syaani-2-fenyylipropionaatinsyntee- 25 si
Metyylifenyyliasetaatti (2,0 g, 13,32 mmol) ja ;·. tetrahydrofuraani (15 ml) yhdistetään. Jäähdytetään hii- * · t ι·..< lihappojää/asetonihauteessa . Lisätään tipoittain litiumdi- isopropyyliamidiliuosta (6,66 ml, 2 M THF:ssa, 13,32 , 30 mmol). 1 tunnin kuluttua lisätään a-bromiasetonitriiliä ;· (1,6 g, 13,32 mmol). 2 tunnin kuluttua reaktioseos lämmi- tetään ympäristön lämpötilaan ja reaktioseosta jakouute-taan etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesipitoinen kerros erotetaan ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yh-35 distetyt orgaaniset kerrokset kuivataan Na2S04:lla, suoda- 206 1 1 4 470 tetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös tislataan suoratislauksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: kp. 150 °C 0,5 mmHgm (67 Pa:n) paineessa;
Rf = 0,72 (silikageeli, 25 % etyyliasetaattia heksaanissa) .
5 61.2 3-fenyyli-2-oksopyrrolidiini synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen metyyli-3-syaani-2-fenyylipropionaattia, jolloin saadaan otsikon yhdiste, Rf = 0,20 (silikageeli, etyyliasetaatti).
61.3 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -fenyyli-2-ok-10 sopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.1 menetelmällä käyttäen 3-fenyyli-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste, Rf = 0,24 (silikageeli, 1/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
15 61.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(2-t-butyyli- dimetyylisilyylioksietyyli) -3 - f enyyli -2 -oksopyrrolidiini synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-fenyyli-2-oksopyrrolidii-20 nia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,66 (silikageeli, l/l-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
61.5 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- (2-hydroksi-·:·1: etyyli)-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiinin synteesi • Valmistetaan esimerkin 58.3 menetelmällä käyttäen 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 - (2 -1-butyylidimetyylisi - ,···, lyylioksietyyli)-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiinia, jolloin * · saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,55 (silikageeli, etyyliasetaatti) .
’·’ 61.6 1- (3,4,5- trimetoksibentsyyli) -3 - (2 -metaani - 30 sulfonyylietyyli)-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiinin synteesi i .Valmistetaan esimerkni 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3 - (2 - hydroksietyyli) -3 - f e-;·. nyyli-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdis- ,···, te: Rf = 0,74 (silikageeli, etyyliasetaatti).
• 1 1 t 114470 207 61.7 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]- 3 -fenyyli-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(2-metaanisulfonyylietyy- li)-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiinia ja 4 -(lH-bentsoimidat-soli-2-karbonyyli) piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
61.8 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2 - [4 - [1- (2 - 10 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-fenyyli-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli -2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli] - 3 - fenyyli- 2-ok- 15 sopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 62 l-bentsyyli-3-[2- [4-tl-(4 - fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli] etyyli] -3-(fenyylimetyyli)-2-oksopiperidiini 20 r ( /‘ Λ fiJ , 0 .....’' ;? οΛ IJ ^
30 F
62.1 l-bentsyyli-2-oksopiperidiinin synteesi '...· Valmistetaan esimerkin 53.1 menetelmällä käyttäen 2- piperidinonia ja bentsyylibromidia, jolloin saadaan ot- ,···, sikon yhdiste: Rf = 0,77 (silikageeli, 1/l-suhteinen >t· 35 etyyliasetaatti/heksaani) .
208 1 1 4470 62.2 l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -2-oksopiperi-diinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-2-oksopiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon 5 yhdiste: Rf = 0,55 (silikageeli, 25 % etyyliasetaattia hek-saanissa).
62.3 l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -3- (2-t-butyy-lidimetyylisilyylioksietyyli)-2-oksopiperidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 53.2 menetelmällä käyttäen 10 l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopiperidiiniä,jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,92 (silikageeli, l/l-suh-teinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
62.4 l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-hydroksi-etyyli)-2-oksopiperidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 53.4 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-t-butyylidimetyylisi-lyylioksietyyli)-2-oksopiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,24 (silikageeli, etyyliasetaatti).
62.5 l-bentsyyli-3- (fenyylimetyyli) -3- (2-metaani- 20 sulfonyylietyyli)-2-oksopiperidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-2-ok-sopiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,77 ·*·,, (silikageeli, etyyliasetaatti).
j'-" 25 62.6 l-bentsyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-1H- .···. bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidin-1-yyli] - etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopiperidiinin synteesi * * »
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ' ’ l-bentsyyli-3-(fenyylimetyyli)-3-(2-metaanisulfonyyli- 30 etyyli)-2-oksopiperidiiniä ja 4-[1-(4-fluoribentsyyli)-1H- bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipiperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,66 (silikageeli, 10 % meta-nolia etyyliasetaatissa) .
114470 209
Esimerkki 63 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2- [4- [1-(4-fluoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3/4-dikloorifenyyli)piperidiini xmcv όα ύ v
15 F
63.1 1- (3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4 - [1-(4- f luoribentsyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] pipe-ridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli)piperidiinin 20 synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)- (2-metaanisulfonyylietyyli) piperidiiniä ja 4 - [1 - (4 - f luo- ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidii- j‘. 25 niä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rr = 0,28 (silikagee- ,·*·, li, 20/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos) ; sp.
• « 70,0 - 73,0 °C.
» * ·
Valmistus 10 4-(etyyliasetoksi)-3,5-dimetoksibentsoehapon syn- 30 teesi ·<.' 4-hydroksi-3,5-dimetoksibentsoehappo (2,0 g, 12,6 mmol) ja dikloorimetaani (200 ml) yhdistetään. Lisätään difenyylidiatsometaania (2,67 g). 1 tunnin kuluttua lisä- ,··*, tään vielä annos difenyylidiatsometaania (1,2 g) . 1 tunnin ’ » ’ 35 kuluttua lisätään 4-hydroksi-3,5-dimetoksibentsoehappoa ' (0,5 g). Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
210 114470 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden peräkkäin 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan difenyylimetyyli-4-hydroksi-3,5-dimetoksibentsoaatti: Rf = 5 0,56 (silikageeli, 50 % etyyliasetaattia heksaanissa).
Difenyylimetyyli-4-hydroksi-3,5-dimetoksibentsoaatti (12,6 mmol) ja dimetyyliformamidi (50 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään natriumhydridiä (0,52 g, 60 % öljyssä). 2 tunnin kuluttua lisätään dime-10 tyyliformamidia (50 ml). Lisätään etyylibromiasetaattia (4 ml, 36 mmol). 2 tunnin kuluttua reaktioseosta jakouu-tetaan dietyylieetterillä ja kylläisellä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:11a, suodatetaan 15 ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista/heksaanista, jolloin saadaan difenyylimetyyli-4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoaatti : Rf = 0,22 (silikageeli, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa).
20 Difenyylimetyyli-4-(etyyliasetoksi)-3,5-dimetoksi bentsoaatti (4,3 g, 9,56 mmol), 5-%:inen palladium hiilellä (0,5 g) ja etanoli/etyyliasetaatti/dikloorimetaani *; ·* (200 ml/15 ml/15 ml) yhdistetään. Hydrataan 55 psi:n (379 • '•(i kPa.-n) alkupaineessa Parr-laitteessa. 16 tunnin kuluttua 25 suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan jään-,··, nös. Jäännös uudelleenkiteytetään dietyylieetteristä/hek- saanista, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
* ’ Valmistus 11 30 4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbo- nyyli]piperidiinin synteesi
Valmistetaan valmistuksen 6 menetelmällä käyttäen ;·. 1- (t-butoksikarbonyyli) -4- (lH-bentsoimidatsoli-2-karbo- "*, nyyli)piperidiiniä ja 2-kloorietyylietyylieetteriä, jol- 35 loin saadaan otsikon yhdiste.
' * > 211 114470
Esimerkki 64 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3- [2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]-piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini κ_>-0-οΟγ> rV\ O Λ C02Et 15 64.1 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)- 3- fenyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 52.1 menetelmällä käyttäen 4- (etyyliasetoksi)-3,5-dimetoksibentsoehappoa ja 3-fenyy-li-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan ot- 20 sikon yhdiste.
64.2 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)- 3-fenyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin syn- ' teesi * * • · Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen j '·· 25 1 - (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3 - f enyyli-3- : (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon ;’*ti yhdiste.
64.3 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3- [2- [4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbo- 30 nyyli] piperidin- 1 -yyli] etyyli] -3 - f enyylipyrrolidiinin *;;; synteesi •y' Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen : 1-(4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli-3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-[1-(2-etok- 212 114470 sietyyli) - 1H-bentsoimidatsol i - 2 -karbonyyl i ] piperidiiniä , jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 65 1-(4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4- [1-5 (2-etoksietyyli)-IH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini
10 /' /\ X
&\ ° A
o h3co OCHb
j <L
is / η co2h 65.1 1- (4-asetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli)-3 - fe-nyyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 39.1 menetelmällä käyttäen 1- (4-etyyliasetoksi-3,5-dimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1-(2 -etoksietyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-” din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinia, jolloin saadaan • ’·· otsikon yhdiste.
: 25 Esimerkki 66 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-(1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetyylifenyyli)pyrrolidiini S ” Γ;:· ΧγΝ~η HiC—X/ I] 35 Ό H3C / HsCO^^I^^OCHb OCH3 213 ”4470 66.1 3-syaani-3- (3,4-dimetyylifenyyli)pentaanidi-happodietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.1.2 menetelmällä käyttäen 3,4-dimetyylifenyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan otsi-5 kon yhdiste. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C18H23-N04: C 68,12; H 7,30; N 4,41. Todettu: C 68,11; H 7,24; N 5,18.
66.2 3- (3,4-dimetyylifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen 3 - syaani-3-(3,4-dimetyylifenyyli) pent aanidihappodietyyli-esteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
66.3 3- (3,4-dimetyylifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) -pyrrolidiinin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmällä käyttäen 3 - (3,4 -dimetyylifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3 -yyli] etikka-happoetyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 85/10/5-suhteinen dikloorimetaanin, metanoiin ja etikkahapon seos).
20 66.4 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - [3 - (3,4-dime- tyylifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 49.4 menetelmällä käyttäen 't': 3- (3,4-dimetyylif enyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidii- : nia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,25 (silikagee- ·*·,, 25 li, 6 % metanolia dikloorimetaanissa) .
66.5 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - (3,4-dime-tyylifenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3-(3,4-dimetyylifenyyli) -4- ·;;; (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon ’··' yhdiste: Rf = 0,44 (silikageeli, etyyliasetaatti).
214 1 1 4470 66.6 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2 - etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetyylifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- (3,4-dimetyylifenyyli) - 3 -(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-[1-(2-etok-sietyyli) - lH-bentsoimidatsoli - 2 - karbonyyli] piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkki 67 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(4-fluorifenyyli)pyrrolidiini
rV\ O XX
20 Ό / HbCO'^^^^OCHs och3 215 1 1 4470 67.3 3- (4-fluorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrro-lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmällä käyttäen 3- (4-fluorifenyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] etikkahappo-5 etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,10 (silikageeli, 90/10/10-suhteinen dikloorimetaanin, meta-nolin ja etikkahapon seos).
67.4 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - [3- (4-fluorifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 49.4 menetelmällä käyttäen 3- (4-fluorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,41 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
67.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3 -(4 - fluo- 15 rifenyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (4-fluorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yh-20 diste: Rf = 0,31 (silikageeli, etyyliasetaatti).
67.6 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(4-fluorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi : ·.. Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 25 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (4-fluorifenyyli) -3- (2- metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinia ja 4-[1-(2-etoksi-etyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
t 216 1 1 4470
Esimerkki 68 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluo-ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piper idin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini 5 O /-V ,__
rVl c,-p XX
a H3CO^^^pOCH3 och3
F
15 68.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloo- rifenyyli)-3-(2-oksoetyyli)pyrrolidiinin synteesi
Oksalyylikloridi (0,32 g, 2,27 mmol) yhdistetään dikloorimetaanin (6 ml) kanssa ja jäähdytetään -60 °C:seen. Lisätään tipoittain dimetyylisulfoksidin 20 (0,39 g, 4,99 mmol) liuos dikloorimetaanissa (1 ml) pitäen lämpötila samalla alle -50 °C:ssa. Kun lisäys on suoritettu, sekoitetaan 5 minuuttia. Lisätään 1-(3,4,5-trimetoksi-' ' bentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3 -(2-hydroksietyy- ’ ** li)pyrrolidiinin (1,03 g, 2,27 mmol) liuos dikloorimetaa- : ·· 25 nissa (2 ml) ja sekoitetaan 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja lisätään tipoittain trietyyli-| amiinia (11,3 mmol) . Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympä- ristön lämpötilaan ja sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktio-seos kaadetaan veteen. Tätä seosta uutetaan dikloorimetaa-30 nilla. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan Na2S04:lla, .··. suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden : '·· etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,28 (silikageeli, etyyliasetaatti); sp. 45,0 - 48,0 °C.
217 1 1 4470
Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C22H23C12N05: C 58,42; H 5,13; N 3,10. Todettu: C 58,28; H 5,21; N 2,98.
68.2 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [1- [ (4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-5 din-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- 3 -(3,4-dikloorife-nyyli)-3-(2-oksoetyyli)pyrrolidiini (0,107 g, 0,24 mmol), [1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]-10 piperidiini (0,1 g, 0,28 mmol) ja 3 Ä-.n molekyyli seula (noin 12 g) yhdistetään metanolissa (5 ml). 18 tunnin kuluttua lisätään silikageeliä (0,2 g) . 6 tunnin kuluttua lisätään natriumsyaaniboorihydridiä (0,15 g, 2,4 mmol) ja sekoitetaan inertissä atmosfäärissä. 18 tunnin kuluttua 15 lisätään 2 M natriumhydroksidin ja dikloorimetaanin liuosta. 1 tunnin kuluttua suodatetaan, suodoksen kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,46 (silikageeli, 5/1-suhteinen etyyliase-20 taatin ja metanolin seos) .
Esimerkki 69 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- : " yyli]etyyli]-3-(pyridin-2-yyli)pyrrolidiini | ^CMOv· t .· rV"i O fi 0CH3 * > "'I* 218 1 1 4470 69.1 3-syaani-3-(pyridin-2-yyli)pentaanidihappodi-etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1 menetelmällä käyttäen 2- pyridiiniasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdis-5 te: sp. 86,5 - 88,0 °C; Rf = 0,46 (silikageeli, 1/2-suhtei- nen etyyliasetaatin ja heksaanin seos). Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C15HlgN204: C 62,06; H 6,25; N 9,65.
Todettu: C 62,23; H 6,27; N 9,66.
69.2 3- (pyridin-2-yyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli] - 10 etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 3 - syaani - 3 - (pyridin-2 -yyl i) pent aanidihappodie tyyl ies teriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,31 (silikageeli, 20/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos). Alkuai-15 neanalyysi, laskettu yhdisteelle C13H16N203: C 62,89; H 6,50; N 11,28. Todettu: C 62,54; H 6,50; N 11,18.
69.3 3-(pyridin-2-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3 menetelmällä käyttäen 20 3-(pyridin-2-yyli)- 5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappo- etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 50 -55 °C.
' 69.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-[3-(pyridin-2- • '· yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi : 25 Valmistetaan esimerkin 20.4.2 menetelmällä käyttäen 3- (pyridin-2-yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia,jol- ·\# loin saadaan otsikon yhdiste: sp. 52,0 - 55,0; Rf = 0,23 (silikageeli, 3 % metanolia dikloorimetaanissa) . Alkuaine-analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH26N205 · 0,3 0 H20: C 64,37; ;> 30 H 6,84; N 7,15. Todettu: C 64,71; H 6,87; N 7,05.
;;; 69.5 l- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- (3- (pyridin- *; 2-yyli)-3-(2-oksoetyyli)pyrrolidiinin synteesi J Valmistetaan esimerkin 68.1 menetelmällä käyttäen : ’ 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - [3 - (pyridin-2 -yyli) - 3 - (2 -
V I
> I
1 1 4470 219 hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
69.6 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 -[4-[1-(2 -etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-5 1-yyli]etyyli]-3-(pyridin-2-yyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 68.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(pyridin-2-yyli)-3 -(2-oksoetyyli)pyrrolidiinia ja 4-[1-(2-etoksietyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidiiniä, jolloin saa-10 daan otsikon yhdiste.
Valmistus 12
Metyyli-2-(3-jodipropoksi)bentsoaatin synteesi
Salisyylihappo (19,4 g, 140,5 mmol), rikkihappo (20 ml) ja metanoli (100 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palau-15 tusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan dikloorimetaaniin. Kerrokset erotetaan ja vesipitoista kerrosta uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja uutetaan kolme kertaa 5-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen 20 kerros kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan metyylisalisylaatti.- Rf = 0,60 (silikageeli, 1/10-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin ‘ ‘ seos).
• '·· Metyylisalisylaatti (5,09 g, 33,2 mmol), natrium- j 25 karbonaatti (10,56 g, 99,67 mmol) ja 1,3-dijodipropaani (29,49 g, 99,67 mmol) yhdistetään asetonissa (200 ml) .
;"·ΐ( Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua li- sätään natriumkarbonaattia (10,56 g, 99,67 mmol) ja jät- » ketään kuumentamista palautusjäähdyttäen. 18 tunnin ku-30 luttua lisätään 1,3-dijodipropaania (29,49 g, 99,67 mmol) » ja jatketaan kuumentamista palautusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään ' tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoi- daan silikageelillä eluoiden l/10-suhteisella etyyliase-35 taatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan otsikon » ’ · » » 220 114470 yhdiste: Rt = 0,29 (silikageeli, l/10-suhteinen etyyli asetaatin ja heksaanin seos).
Esimerkki 70 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-(2 -5 metoksikarbonyylifenoksi)propyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]- 3 - fenyylipyrrolidiini 10 \ — r~\^ f-Vn (J> \ H3CO'^V?^OCH3
co2ch3 I
15 0CH3
xJ
70.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3 -20 (2-metoksikarbonyylifenoksi)propyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyy 1 i] piperidin-l-yyli] etyyli] -3 - f enyylipyrrolidii-. nin synteesi
* ' ! I
Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen * " metyyli-2-(3-jodipropoksi)bentsoaattia, jolloin saadaan ” 25 otsikon yhdiste: sp. 74,0 - 80,0 °C; Rf = 0,34 (silika- geeli, 5/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos).
* · Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle C46H52N408 · 0,5 0 H20: C
: 69,24; H 6,69; N 7,02 . Todettu: C 69,41; H 6,68; N 7,07.
221 114470
Esimerkki 71 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-(2-karboksifenoksi)propyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini . c5\ o Ä
co2h I
o 1 OCHb Ό 71.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-(2-karboksifenoksi)propyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbo-nyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinivety-kloridisuolan synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 39.1 menetelmällä käyttäen 1 - (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (3 - (2 - met oksi -karbonyylifenoksi) propyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbo-, nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]- 3 - fenyylipyrrolidiinia, i j " jolloin saadaan otsikon yhdiste: sp. 140,0 - 146,0 °C.
• " 25 Esimerkki 72 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - okso-propyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-' ; yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini S rYj O Λ : 0CH3 1 1 4470 222 72.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4 - [1-(2-oksopropyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen 5 klooriasetonia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 73 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(N,N-di-metyyliasetamido) -lH-bentsoimidatsoli -2 - karbonyyli] piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini (5^1 O A.
H3co och3
0 n(ch3)2 I
och3 73.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1 -(N, N-dime tyyli ase tamido) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- 20 li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen Ν,Ν-dimetyyliklooriasetamidia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
* 25 Esimerkki 74 ’"** 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2-ase- : tamidoetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- V ·’ 1-yyli] etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini s (Vi o Oj^i iv 35 \Χ^ HsCO^Y^OCHs *· H OCH3 223 114470 74.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2 -asetamidoetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen 5 N-(2-kloorietyyli)asetamidia, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
Esimerkki 75 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-10 yyli]etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiini
15 rV\ 0 rS
S) H3CC) H3CO-^Y^OCH3 OCH3 75.1 3-syaani-3- (4-metoksifenyyli) pentaanidihapp-20 odietyyliesterin synteesi 4-metoksifenyyliasetonitriili (200 g, 1,36 mol) ja tetrahydrofuraani (500 ml) yhdistetään. Jäähdytetään noin -5 °C:seen. Lisätään tipoittain natrium-bis(trimetyylisi-lyyli)amidiliuosta (2900 ml, IM tetrahydrofuraanissa, 25 2,90 mol). Kun lisäys on suoritettu, reaktioseos lämmite- '··’ tään ympäristön lämpötilaan ja annetaan sekoittua 1 tunti.
Edellä mainittu liuos siirretään kanyylin kautta jäähdy-: tettyyn (-12 °C) etyylibromiasetaatin (459,9 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (1800 ml) sellaisella nopeudella, v 30 edttä reaktioseoksen lämpötila ei nouse yli noin 15 °C:n.
Annetaan sekoittua ympäristön lämpötilassa. 18 tunnin ku- ; i luttua laimennetaan dietyylieetterillä ja uutetaan vedel-* ” lä, 10-%:isella kloorivetyhappoliuoksella ja kylläisellä ···* natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros : 35 kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, 224 1 1 4470 jolloin saadaan jäännös. Jäännös tislataan suoratislauk-sella, jolloin saadaan otsikon yhdiste: kp. 175 - 185 °C 1,0 mmHg:n (133 Pa:n) paineessa.
75.2 3-(4-metoksifenyyli)- 5-oksopyrrolidin-3-yy- 5 li]etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3 -(4-metoksifenyyli)pentaanidihappodietyylieste-riä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
75.3 3 - (4-metoksifenyyli) -3 - (2-hydroksietyyli)py- 10 rrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmällä käyttäen 3-(4-metoksifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahappo-etyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (silikageeli, 85/10/5-suhteinen dikloorimetaanin, metano-15 Iin ja etikkahapon seos.
75.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-[3-(4-metoksifenyyli) -3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 49.4 menetelmällä käyttäen 3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, 20 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,25 (silikageeli, 6 % metanolia dikloorimetaanissa).
75.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(4-metoksi-fenyyli)-3 -(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi ] " 25 Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen ! _ ί 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3 - (4-metoksif enyyli) -3 - (2 - i'\. hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yh- diste: Rf = 0,44 (silikageeli, etyyliasetaatti).
75.6 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-30 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- t 1-yyli] etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi Ί* Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 2 t ; '·· 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(4-metoksifenyyli)-3 -(2 - :ii(! metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinia ja 4-[1-(2-etoksi- < · » 225 1 1 4 4 70 etyyli)-1H-bentsoimidatsoli- 2-karbonyyli]piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 76 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [3 - [4 - [1- (2-etok-5 sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] propyyli] -3- (4-f luorif enyylimetyyli) -2-oksopyrroli-diini \ 10 n=( ^ rl ΓΎΊ Λ°Λ 15 f OCH3 76.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(4-fluorife-nyylimetyyli) -3- (3-t-butyylidimetyylisilyylioksipropyyli) - 2-oksopyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 53.3 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(4-fluorifenyylimetyyli)- 2- oksopyrrolidiinia ja 3-t-butyylidimetyylisilyylioksi- propyylibromidia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = !, 0,52 (silikageeli, 1/4-suhteinen etyyliasetaatin ja hek- 25 saanin seos) .
;··' 76.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)- 3-(4 - fluorife- ·’ ” nyylimetyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinin * I » V ’ synteesi
Valmistetaan esimerkin 58.3 menetelmällä käyttäen /:* 30 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(4 - fluorifenyylimetyyli)- 3- (3-t-butyylidimetyylisilyylioksipropyyli) -2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,30 (silikageeli, etyyliasetaatti).
S »
226 ^ 1 4 47 O
76.3 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- (4-fluorife-nyyl ime tyyli) -3- (3-metaanisulfonyylipropyyli) -2-oksopyr-rolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 10.5 menetelmällä käyttäen 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(4-fluorifenyylimetyyli)- 3-(2-hydroksietyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,71 (silikageeli, etyyliasetaatti).
76.4 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[3-[4-[1H-bentsoimidatso 1 i-2 -karbonyy 1 i] -4 -hydroksipiperidin-1-yy- 10 li]propyyli]-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidii- nin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-3-(3-metaanisulfonyylipropyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 15 4- (lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli) piperidiinivetyjodidi- suolaa, jolloin saatiin otsikon yhdiste: Rf = 0,53 (silikageeli, 2/10/88-suhteinen trietyyliamiinin, metanolin ja etyyliasetaatin seos).
76.5 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - 3- [3 - [4- [1- (2- 20 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]propyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli) -2-oksopyrro->; lidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) -3- [3- [4- [lH-bentsoimidatso- ’’ 25 li-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]propyyli]-3-(4-fluorife- « * *..* nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon ! ·· yhdiste: Rf = 0,53 (silikageeli, 2/10/88-suhteinen trietyy- * liamiinin, metanolin ja etyyliasetaatin seos) .
« · 227 1 1 4470
Esimerkki 77 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini
rV\ ’-0 j(S
OCH3 77.1 3-syaani-3-(3,4-difluorifenyyli)pentaanidiha-15 ppodietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.1.2 menetelmällä käyttäen 3,4-difluorifenyyliasetonitriiliä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
77.2 3-(3,4-difluorifenyyli)- 5-oksopyrrolidin-3- 20 yyli]etikkahappoetyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.2.2 menetelmällä käyttäen .... I 3 - syaani - 3 - (3,4 -di f luorif enyyl i) pentaanidihappodietyyl ies - ;*, teriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
;·, 77.3 3- (3,4-dif luorif enyyli) -3- (2-hydroksi etyyli) - 25 pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.3 menetelmällä käyttäen ” 3 -(3,4-difluorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkaha- * * 1 * ppoetyyliesteriä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,26 (silikageeli, 85/10/5-suhteinen dikloorimetaanin, 30 metanolin ja etikkahapon seos) .
: : 77.4 l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-[3-(3,4-di- fluorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi Valmistetaan esimerkin 49.4 menetelmällä käyttäen ; 3- (3,4-dif luorifenyyli) -3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiinia, * » 228 1 1 4470 jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,25 (silikageeli, etyyliasetaatti).
77.5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-difluo-rifenyyli) -3- (2-metaanisulfonyylietyyli) pyrrolidiinin 5 synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-difluorifenyyli)-3 -(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,44 (silikageeli, etyyliasetaatti).
10 77.6 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4-[1-(2 - etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dif luorif enyyli) pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 15 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-di fluorifenyyli)-3 - (2 moraani mil fnnyyl i ofyyl i ) pyrrol i di i ni a ja 4 fl (2 omk sietyyli) - 1H - bent soimidat soi i -2 -karbonyyli] piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 78 20 (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - etoksietyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli] etyyli] - 3-fenyylipyrrolidiini 0 ” ,ΧΟγνΟγ0 & rVy O Λ 3 0 O HbCO^^^^OCHb 0CH3 1 » 78.1 (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-fenyyli- ;*’ 3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi ; · : 35 Valmistetaan esimerkin 41.2 menetelmällä käyttäen ;··· (-) - 3-fenyyli-3- (2-hydroksietyyli) pyrrolidiini- (R,R) -di-p- 229
1 1447 O
anisoyyliviinihapposuolaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,23 (silikageeli, etyyliasetaatti).
78.2 (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - fenyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 6.5.2 menetelmällä käyttäen (-) -1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- 3 - fenyyli-3 -(2-hydrok-sietyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste:
Rf = 0,47 (silikageeli, etyyliasetaatti).
78-3 (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4 - 10 [lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ( -) -1- (3,4,5- trimetoksibentsoyyli) - 3 - f enyyl i -3 - (2 - metaanisulf onyylietyyli) pyrrol idiinia ja 4-(lH-bentsoimidatso-15 li-2-karbonyyli)piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin saa daan otsikon yhdiste.
78.4 (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4 -[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 40.1 menetelmällä käyttäen (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[ΙΗ-bentsoimi-datsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyyli-pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
» > * ;·, Esimerkki 7 9 25 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1-(4 - f luo- ribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1- • ” yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini 0 /-\ £ XL «33 Λ cj ' H3co"^^i5^ocH3 : 35 lyj och3
F
230 114470 79.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-tl-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiinin synteesi 5 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-(dikloorife- nyyli)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)piperidiini (0,30 g, 0,55 mmol), di-isopropyylietyyliamiini (0,19 ml, 1,10 mmol) , 4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli]piperidiini (0,28 g, 0,82 mmol) ja asetonit-10 riili (4 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 84 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja jako-uutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutetaan kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros 15 kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoiden 5/l-suhteisella etyyliasetaatin ja meta-nolin seoksella, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja uutetaan 5-%:isella natrium-20 bikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan
Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste kuivuksen jälkeen: Rf = 0,45 (sili-kageeli, 5/l-suhteinen etyyliasetaatin ja metanolin seos) ; !. sp. 93,0 - 95,0 °C. Alkuaineanalyysi, laskettu yhdisteelle
25 C43H45C12N405: C 65,56; H 5,76; N 7,11. Todettu: C 65,84; H
;··* 5,86; N 7,17.
» » i • t « 231 1 1 4470
Esimerkki 80 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(imidat-sol-2-yylimetyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli]pipe-ridin-l-yyli]etyyli]-3 -fenyylipyrrolidiini , rYi O Λ h3co'^''j''och3 OCH3 15 80.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(1- bentsyyli-imidatsol-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 38.1 menetelmällä käyttäen 2 0 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [lH-bentsoimidat- soli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - f enyylipyr-rolidiinia ja l-bentsyyli-imidatsol-2-yylimetyylikloridi-|’.it vetykloridia, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
80.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4- [1-,··, 25 (imidatsol-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy- ,1" li] piperidin-1-yyli]etyyli]-3 - fenyylipyrrolidiinin syn- ... teesi '·’ 1-(3,4,5 - trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - bent - syyli-imidatsol-2-yylimetyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-kar-30 bonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] -3 - f enyylipyrrolidiini (5 1 * 1 mmol) ja 10-%:inen palladium hiilellä (1,5 g) yhdistetään metanolissa (50 ml) . Lisätään vedetöntä ammoniumformaattia 1 1 · ,··, (25 mmol) . Kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 18 tunnin kuluttua suodatetaan, huuhdotaan dikloorimetaanilla ja 1 * * » 114470 232 suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
Valmistus 13 4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli] -4-hyd-5 roksipiperidiini 1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli (2,0 g, 10,51 mmol) ja tetrahydrofuraani (20 ml) yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C:seen käyttäen hiilihappojää/asetoni-haudetta. Lisätään tipoittain litiumdi-isopropyyliamidi-10 liuosta (4,62 ml, 2,5 M heksaanissa, 11,56 mmol). 1 tunnin kuluttua lisätään tipoittain 1-(t-butoksikarbonyyli)pipe-ridin-4-onin (2,09 g, 10,51 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml). Lämmitetään ympäristön lämpötilaan 3 tunnin aikana. Lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Vesipitois-15 ta kerrosta uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yh distetyt orgaaniset kerrokset kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 1/1-suh-teisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin 20 saadaan 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-[1-(2-etoksietyyli)-1H-bentsoimidatsoli]-4-hydroksipiperidiini; Rf = 0,25 (silika-geeli, 1/1-suhteinen etyyliasetaatin ja heksaanin seos).
1- (t-butoksikarbonyyli) -4- [1- (2-etoksietyyli) -1H-bentsoimidatsoli]-4-hydroksipiperidiini (2,05 g) jäähdy-, 25 tetään käyttäen jäähaudetta. Lisätään tipoittain trifluo- ’' rietikkahappoa (25 ml) . 1 tunnin kuluttua lisätään di- ' " etyylieetteriä (100 ml) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin ·.’ * saadaan jäännös. Lisätään dikloorimetaania ja 5-%:ista kaliumkarbonaattiliuosta. Sekoitetaan voimakkaasti, u* 30 3 tunnin kuluttua kerrokset erotetaan ja vesipitoista ker- rosta uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja kuivataan K2C03:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste: *'; * * Rf = 0,18 (silikageeli, 2 % trietyyliamiinia etyyliasetaa- I ' : 35 tissa).
f ‘ » » 233 1 1 4 4 70
Esimerkki 81 ( + ) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 - [4 - [1- (2 -etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli]-4-hydroksipiperidin-l-yyli]etyyli1-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini ! “VA ^ /—\
Γ^νΝΊ -Q rS
\s^ Ό C| H3CO'^xpV'OCH3 OCH3 81.1 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- 15 (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli] -4-hydroksipiperidin- 1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen ( + ) -1- (3,4,5-1rimetoksibentsoyyl i) - 3 - (3,4 -dikloori f enyy-20 li)-3-(2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4- [1- (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli] -4-hydroksipiperidiiniä, • jolloin saadaan otsikon yhdiste: R, = 0,32 (silikageeli, ;· 10 % metanolia etyyliasetaatissa). Alkuaineanalyysi, las- ··, kettu yhdisteelle C38H46C12N406· 0,80 H20: C 62,77; H 6,40; 25 N 7,70. Todettu: C 62,43; H 6,57; N 7,58.
81.2 (+)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- *>t, (2-etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli] -4-hydroksipiperidin- ' 1-yyli] etyyli]-3- (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidiinimetaani- sulfonaattisuolan synteesi ,30 Valmistetaan esimerkin 6.7.3 menetelmällä käyttäen ( + )-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2 - etoksi -:*. etyyli) - lH-bentsoimidatsoli] -4-hydroksipiperidin-1 -yyli] - etyyli] -3 - (3,4-dikloorif enyyli ) pyrrolidiinia, jolloin * * T saadaan otsikon yhdiste.
* ♦ « 234 114470
Esimerkki 82 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylime tyyli) - lH-bent soimi dat sol i - 2 - karbonyy 1 i ] piper idin -1 -yyli] etyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini
“ & X
T och3 15 82.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -[2 -[4 -[1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -(4-fluorifenyylimetyyli)- 20 3-(2-metaanisulfonyylietyyli)-2-oksopyrrolidiinia ja 4- [lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidiiniä, jolloin ; · saadaan otsikon yhdiste.
82.6 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(py-rid-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe-.·*·. 25 ridin-l-yyli] etyyli] -3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyr- rolidiinimetaanisulfonaattisuolan synteesi * » *
Valmistetaan esimerkin 33.1 menetelmällä käyttäen ’ 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3 -[2-[4 -[lH-bentsoimidatso li -2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(4-fluorite- * » 30 nyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
* f t 235 1 1 4470
Esimerkki 83 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etok-sietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini Ν_^0·-οΟγ°
10 &\ xX
y och3 83.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2- 15 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli] etyyli] - 3 - (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -(3,4-dikloorifenyyli)-3 -20 (2-metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4-[1-(2-etoksietyyli) - 1H - bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidiiniä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
83.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- , 25 1-yyli] etyyli]-3 - (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidiinimetaa- nisulfonaattisuolan synteesi ]... Valmistetaan esimerkin 53.7 menetelmällä käyttäen i · » 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]-·*" 30 etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinia, jolloin '...* saadaan otsikon yhdiste.
* i
* I
I » » * » 236 1 1 44 70
Esimerkki 84 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2-[4 - [1-(2-(3,3-dimetyyliallyylioksi)etyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbo-nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3- fenyylipyrrolidiini ryi O Λ ^ 0CH3 84.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2 -15 allyylioksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe ridin- 1-yyli] etyyli] -3 - fenyylipyrrolidiinin synteesi 1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)- 3 -[2 -[4 -[lH-bentso-imidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini (0,62 g, 1,0 mmol) ja 2 -(3,3-dimetyylial-20 lyylioksi)etanoli (0,14 g, 1,0 mmol), trifenyylifosfiini (0,33 g, 1,27 mmol) yhdistetään tetrahydrofuraanissa (2 “! ml) . Lisätään tipoittain dietyyliatsodikarboksylaattia (0,2 ml, 1,27 mmol). 18 tunnin kuluttua haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan 25 silikageelillä eluoiden 10-%:isella metanolilla etyyliase taatissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste: Rf = 0,35 (sili-kageeli, 10 % metanolia etyyliasetaatissa).
• * I ( * * « ' · » I * f · t < t 237 11 4470
Esimerkki 85 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(5-me-tyylifur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] -piperidin-l-yyli]etyyli]-3 - fenyylipyrrolidiini 5 O /-v ,__ J{)W3y· (Ϋ2 & j\ rA HsCO'^V^OCHa ^ OCH3 CH3 15 85.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2-[4-[1-(5- metyylifur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]- 3 - fenyylipyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 84.1 menetelmällä käyttäen 20 5-metyyli-2-hydroksimetyylifuraania, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 86 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2- [4-[1-(5-hyd-roksimetyylifur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-kar-: ; 25 bonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini
! ” γϋί O A
o OCH3
X)H
·; 35 238 1U470 86.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3- [2- [4- [1- (5-metyylifur-2-yylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-li] piperidin-1-yyli] etyyli] -3 - f enyylipyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 84.1 menetelmällä käyttäen 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [lH-bentsoimidat -soli-2 - karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3 - f enyylipyr-rolidiinia (1 mmol) ja 2,5-di(hydroksimetyyli)furaania (10 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkki 87 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1- (pyrid-2-metyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yy-li]etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiini
cVi p A
20 l|^N H3<-° h3co^Y^och3 PP och3 87.1 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 - [2 - [4 - [1H-bentsoimidatsoli-2 - karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3- :25 (4-metoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi j‘.tt Valmistetaan esimerkin 6.6.2 menetelmällä käyttäen /:-. 1-(3,4,5 - trimetoksibentsoyyli) - 3 - (4-metoksifenyyli) - 3 - (2 - metaanisulfonyylietyyli)pyrrolidiinia ja 4 -[lH-bentsoimi-, datsoli-2-karbonyyli]piperidiinivetyjodidisuolaa, jolloin 30 saadaan otsikon yhdiste: R,· = 0,14 (silikageeli, 5/95/0,1-suhteinen metanolin, dikloorimetaanin ja väkevän ammonium-: hydroksidin seos); sp. 105 - 110 °C.
> t · • » 239 1 1 4470 87.2 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2 -metyyli) -ΙΗ-bentsoimidatsoli-2 -karbonyy 1 i] piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiinin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 33.1 menetelmällä käyttäen 1 - (3,4,5 - trimetoksibentsoyyli) - 3 - [2 - [4 - [1H-bent soimidat -soli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (4-metoksi-fenyyli)pyrrolidiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste:
Rf = 0,20 (silikageeli, 5/95/0,1-suhteinen metanolin, di- 10 kloorimetaanin ja väkevän ammoniumhydroksidin seos).
Välitöntä liikaherkkyyttä voi esiintyä, kun IgE-vasta-ainevaste kohdistuu vaarattomia antigeenejä, kuten siitepölyä, vastaan. Tällaisen vasteen aikana yleensä vapautuu seuraavaksi farmakologisia välittäjiä, kuten his-15 tamiinia, IgE-herkistyneiden mast-solujen vaikutuksesta, mikä johtaa akuuttiin tulehdusreaktioon. Vasteen ominaispiirteet määritetään kudoksen avulla, jossa reaktio tapahtuu ja aiheuttaa allergisia sairauksia, jotka käsittävät: allergisen nuhan, kausiluonteisen nuhan, sivuontelo-20 tulehduksen; keuhkosairaudet, kuten astman ja yskän; allergisen ihotaudin, kuten nokkosrokon, verisuoniperäisen turvotuksen, ihottuman, atooppisen ihottuman ja kosketus-ihottuman; gastrointestinaaliset allergiat, kuten ruuan tai lääkkeiden aiheuttamat allergiat, kouristelun, pa-25 hoinvoinnin, oksentelun ja ripulin; ja silmäsairaudet.
:·, Histamiini, joka aikaansaa vaikutuksensa aktivoi- "... maila Hi-reseptorin, on edellä mainittujen välittömään lii- kaherkkyyteen liittyvien vasteiden tärkeä välittäjä. Allergisen nuhan akuutissa vaiheessa Hj-reseptoriantagonis- * *;; 30 tien on todettu tehokkaasti inhiboivan nenän kutiamista, '··* nenäverenvuotoa ja aivastelua, jotka liittyvät tähän ti- laan. Hi-reseptoriantagonistit ovat kuitenkin vähemmän te-hokkaita nenän tukkoisuuden lievittämisessä. Akuuttia vastetta allergeenille nuhassa seuraa usein krooninen tuleh-
* » I
* ** 35 dusvaste, jonka aikana tulehtunut limakalvo muuttuu yli- ‘ * herkäksi sekä antigeeneille että ei-spesifisille ärsyk- 114470 240 keille. Hj-reseptoriantagonistit ovat myös tehottomia vasteen kroonisen vaiheen oireiden lieventämisessä.
Takykiniineilla on myös tärkeä myötävaikutus allergiselle vasteelle ja ne aikaansaavat joitakin oireita, 5 jotka eroavat histamiinivasteen aikaansaamista oireista.
Näin tapahtuu, koska kolmoishermoalkuperää olevat tuntohermot, jotka sijaitsevat verisuonten ympärillä ja nenän limakalvon sisällä, vapauttavat takykiniinejä, kun niitä stimuloidaan ärsykkeillä tai tulehdusvälittäjillä, kuten 10 histamiinilla. Takykiniinit ovat ryhmä neuropeptidejä, joilla on yhteinen C-päätesekvenssi, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Takykiniinit ovat laajalti jakautuneina ääreis- ja keskushermostoissa, joissa ne sitoutuvat ainakin kolmeen reseptori tyyppi in. ΝΚ^, NK2- ja NK3-reseptorit määritellään 15 substanssin P (SP), neurokiniinin A (NKA) ja vastaavasti neurokiniinin B (NKB) edullisen sitoutumisaffiniteetin mukaan.
Potilailla, joilla on allerginen nuha, on osoitettu olevan suuremmat substanssin P pitoisuudet nenässä sil-20 loin, kun heillä on nuhaoireita. Mosimann et ai., J.
Allergy Clin. Immunol., 92, 95 (1993); Takeyama et ai., J.
Pharm. Pharmacol., 46, 41 (1994); ja Wantanabe et ai., ·.. Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol. , 102, 16 (1993) . Ihmi- *·.. sissä takykiniinien paikallinen tai laskimonsisäinen an- 25 taminen aiheuttaa nenän tukkeutumista, tulehdussolujen lisääntymistä, rauhaseritystä ja mikrovaskulaarista vuotoa
I I I
allergisessa nuhassa. Substanssin P aikaansaaman nenän * · » tukkeutumisen todettiin olevan NK^-reseptorivälitteinen. Braunstein et ai., Am. Rev. Respir. Dis., 144. 630 (1991); 30 Devillier et ai., Eur. Respir. J., 1, 356 (1988). Lisäksi ’···’ tuntohermovälitteiset vaikutukset, kuten nenä-ärsytys ja liikaherkkyys, joita esiintyy myöhäisvaiheen allergisissa reaktioissa, johtuvat myös takykiniinin vapautumisesta. Anggard, Acta Otolaryngol., 113. 394 (1993). Takykiniinien * *’ 35 poistaminen nenän tuntohermoista kroonisen kapsaikiinian- tamisen jälkeen paransi nuhaoireita niistä kärsivissä yk- 114470 241 siioissa. Lacroix et ai., Clin, and Exper. Allergy, 21, 595 (1991).
Histamiinin vaikutusten antagonismi H[-reseptorissa on käyttökelpoinen hoidettaessa allergisia sairauksia, 5 kuten nuhaa. Samoin takykiniinien vaikutusten antagonismi, erityisesti substanssin P sen edullisessa reseptorissa, on käyttökelpoinen hoidettaessa allergisten sairauksien kanssa samanaikaisia oireita. Sen vuoksi sekä H,- että NK^-re-septoreissa affiniteetin omaavan antagonistin mahdolliset 10 edut olisivat siinä, että se vähentäisi tai estäisi molempien reseptorien kautta välittyvien allergisten sairauksien kliinisiä oireita.
Tämä keksintö tarjoaa kaavan (1) mukaiset uudet ja käyttökelpoiset histamiiniantagonistit tai niiden stereo-15 isomeerit tai farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tämä keksintö tarjoaa myös kaavan (1) mukaiset uudet ja käyttökelpoiset takykiniiniantagonistit tai niiden stereo-isomeerit tai farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tarkemmin sanottuna tämä keksintö tarjoaa kaavan (1) mu-20 kaiset uudet ja käyttökelpoiset yhdisteet tai niiden ste-reoisomeerit tai farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka ovat sekä Hj- että NKj-reseptoriantagonisteja.
: *·. Vielä eräässä toteutusmuodossa tämä keksintö tar- joaa menetelmän allergisten sairauksien, oksentelun, yskän 25 ja astman hoitamiseksi sen tarpeessa olevassa potilaassa, II· :·. joka menetelmä käsittää kaavan (1) mukaisen yhdisteen te- rapeuttisesti tehokkaan määrän antamisen mainitulle potilaalle. Erilaiset tässä hoidettaviksi kuvatut sairaudet ja tilat ovat alan ammattimiehen hyvin tuntemia ja ymmärtä- ;;; 30 miä. On myös selvää, että alan ammattimies voi vaikuttaa mukaan liittyviin sairauksiin hoitamalla potilasta, joka * jo kärsii sairauksista, tai hoitamalla ennaltaehkäisevästi potilasta, joka kärsii sairauksista, kaavan (1) mukaisten yhdisteiden terapeuttisesti tehokkaalla määrällä.
* \ 35 Tässä käytettynä termi "potilas" viittaa lämminve riseen eläimeen, kuten nisäkkääseen, joka kärsii tietystä 242 1 1 4470 allergisesta sairaudesta. On selvää, että marsut, koirat, kissat, rotat, hiiret, hevoset, nautakarja, lampaat ja ihmiset ovat esimerkkejä eläimistä, jotka kuuluvat termin merkityksen piiriin.
5 Tässä käytettynä termi kaavan (1) mukaisen yhdis teen "terapeuttisesti tehokas määrä" viittaa määrään, joka on tehokas tässä kuvattujen sairauksien kontrolloinnissa. Termin "kontrollointi" tarkoitetaan viittaavan kaikkiin prosesseihin, joissa voi tapahtua tässä kuvattujen sai-10 rauksien edistymisen hidastamista, keskeyttämistä, estämistä tai pysäyttämistä, mutta se ei välttämättä tarkoita kaikkien sairauden oireiden täydellistä eliminoimista, ja sen tarkoitetaan käsittävän sairauksien ennaltaehkäisevän hoidon.
15 Hoitava diagnostikko, alan ammattimiehenä, pystyy helposti määrittämään terapeuttisesti tehokkaan määrän käyttäen tavanomaisia menetelmiä ja toteamalla saadut tulokset analogisissa olosuhteissa. Määrittäessään terapeuttisesti tehokasta määrää, annosta, hoitava diagnos-20 tikko ottaa huomioon useita tekijöitä, joita ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta: nisäkkään laji; sen koko, ikä ja yleinen terveydentila; kyseessä oleva tietty sairaus; sairauden aste tai osallisuus tai vakavuus; yksilöllisen po-tilaan vaste; kyseessä oleva annettava yhdiste; antotapa; 25 annettavan valmisteen biosaatavuusominaisuudet; valittu hoito-ohje; samanaikaisen lääkityksen käyttö; ja muut • asiaankuuluvat olosuhteet.
Kaavan (1) mukaisen yhdisteen terapeuttisesti tehokkaan määrän odotetaan vaihtelevan noin 0,1 milligram-30 masta kehon painon kilogrammaa kohti vuorokaudessa I » '··’ (mg/kg/vrk) noin 100 mg/kg/vrk:een. Alan ammattimies pys- tyy määrittämään edulliset määrät.
Edellä kuvatuista sairauksista kärsivän potilaan . hoitoa toteutettaessa kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan ’ ’ 35 antaa missä tahansa muodossa tai millä tahansa tavalla, joka tekee yhdisteen biosaatavaksi tehokkaana määränä ja 114470 243 joka käsittää oraaliset, inhalaatio- ja parenteraaliset tavat. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi antaa oraalisesti, aerosolin tai kuivajauheen inhalaatio-na, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, 5 ihon läpi vaikuttavasti, nenän sisään, rektaalisesti, paikallisesti ja niiden kaltaisilla tavoilla. Oraalinen tai inhalaatioantaminen on yleensä edullista allergisten sairauksien hoidossa. Formulaatioiden valmistuksen alan ammattimies pystyy helposti valitsemaan oikean antomuodon ja 10 -tavan valitun yhdisteen kyseessä olevien ominaisuuksien, hoidettavan sairauden tai tilan, sairauden tai tilan vaiheen ja muiden asiaankuuluvien olosuhteiden mukaan. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. painos, Mack Publishing Co. (1990)).
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksinään tai farmaseuttisen koostumuksen muodossa yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai täyteaineiden kanssa, joiden osuuden ja luonteen määräävät valitun yhdisteen liukoisuus ja kemialliset ominaisuudet, 20 valittu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, vaikka ne ovat itsessään tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojensa muodossa, kuten happoaddi-, tiosuoloina tai emäsadditiosuoloina, stabiilisuuden, ki- 25 teyttämisen helppouden, suuremman liukoisuuden ja niiden :*. kaltaisten seikkojen tarkoituksiin.
• ·
Toisessa toteutusmuodossa tämä keksintö tarjoaa farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä ·;;; 30 seoksena tai muuten yhdessä yhden tai useamman farmaseut- « > ‘ tisesti hyväksyttävän kantajan tai täyteaineen kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan farma-seuttisella alalla hyvin tunnetulla tavalla. Kantaja tai täyteaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen • 35 aine, joka voi toimia vehikkelinä tai väliaineena aktii vista aineosaa varten. Sopivat kantajat tai täyteaineet 244 11 447 o ovat alalla hyvin tunnettuja. Farmaseuttinen koostumus voidaan muodostaa sopivaksi oraalista, inhalaationa, pa-renteraalista tai paikallista käyttöä varten ja se voidaan antaa potilaalle tablettien, kapselien, aerosolien, sisään 5 hengitettävien lääkkeiden, peräpuikkojen, liuosten, suspensioiden tai niiden kaltaisten muodossa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikap-10 seleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalisen terapeuttisen antamisen tarkoituksiin yhdisteisiin voidaan lisätä täyteaineita ja ne voidaan käyttää tablettien, pillerien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirapien, vohvelien, purukumien ja niiden kaltaisten muodossa. Näiden valmis-15 teiden pitäisi sisältää vähintään 4 % tämän keksinnön mukaista yhdistettä, aktiivista aineosaa, mutta se voi vaihdella kyseessä olevan muodon mukaan ja se voi sopivasti olla välillä 4 - 70 % yksikön painosta. Koostumuksissa läsnä oleva yhdisteen määrä on sellainen, että aikaansaa-20 daan sopiva annostus. Joku alan ammattimies voi määrittää tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmis-• teet.
Tabletit, pastillit, kapselit, pillerit ja niiden kaltaiset voivat myös sisältää yhtä tai useampia seuraa-25 vista adjuvanteista: sideaineet, kuten mikrokiteinen sel- , _ luloosa, kumitragantti tai gelatiini; täyteaineet, kuten tärkkelys tai laktoosi, hajottavat aineet, kuten algiini-happo, Primogel, maissitärkkelys ja niiden kaltaiset; voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti tai Sterotex; 3 0 luistoaineet, kuten kolloidinen piidioksidi; ja makeutus- ·;' aineita, kuten sakkaroosia tai sakariinia, voidaan lisätä, ! tai aromiainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia ; tai appelsiiniaromiainetta. Kun annostusyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten ainei-35 den lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten polyetyleenigly- « * > ! t kolia tai rasvaöljyä. Muut annostusyksikkömuodot voivat
11447O
245 7 U
sisältää muita erilaisia aineita, joilla modifioidaan an-nostusyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteita. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteropinnoitteilla. Siirappi 5 voi sisältää nyt kyseessä olevien yhdisteiden lisäksi sak karoosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, värejä ja väriaineita ja aromiaineita. Näiden erilaisten koostumuksien valmistuksessa käytettävien aineiden pitäisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia käytettyinä 10 määrinä.
Parenteraalisen terapeuttisen antamisen tarkoituksiin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää vähintään 0,1 % keksinnön mukaista yhdistettä, 15 mutta se voi vaihdella välillä 0,1 - noin 50 % sen painosta. Tällaisissa koostumuksissa läsnä oleva kaavan (1) mukaisen yhdisteen määrä on sellainen, että aikaansaadaan sopiva annostus. Alan ammattimies pystyy määrittämään edulliset koostumukset ja valmisteet.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa inhalaationa, kuten aerosolina tai kuivajauheena.
'"· Antaminen voi tapahtua nesteytetyn tai painekaasun avulla tai sopivan pumppusysteemin avulla, joka antaa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tai niiden formulaation. Kaavan 25 (1) mukaisten yhdisteiden inhalaationa annettavat formu- laatiot voidaan antaa yksifaasi-, kaksifaasi- tai kolmi-. faasisysteemeinä. Erilaisia systeemejä on saatavissa kaa- i * » van (1) mukaisten yhdisteiden antamiseksi aerosolina.
Kuivajauheformulaatiot valmistetaan joko pelletoimalla tai 30 jauhamalla kaavan (1) mukainen yhdiste sopivaan partikkelikokoon tai sekoittamalla pelletoitu tai jauhettu kaavan ; (1) mukainen yhdiste sopivan kantajamateriaalin, kuten ; laktoosin ja sen kaltaisen, kanssa. Antaminen inhalaationa ,käsittää tarvittavan säiliön, aktivaattorit, venttiilit, ’ 35 alasäiliöt ja niiden kaltaiset. Alan ammattimies pystyy f » 1 i * 114470 246 määrittämään edulliset aerosoli- ja kuivajauheformulaatiot inhalaationa antamista varten.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa paikallisesti, ja kun tehdään näin, kantaja voi so-5 pivasti käsittää liuos-, voide- tai geelipohjan. Pohja-aine voi esimerkiksi käsittää yhden tai useampia seuraa-vista: vaseliini, lanoliini, polyetyleeniglykolit, mehi-läisvaha, mineraaliöljy, laimentimet, kuten vesi ja alkoholi, ja emulgointi- ja stabilointiaineet. Paikalliset 10 formulaatiot voivat sisältää kaavan (1) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttista suolaa pitoisuuden, joka on noin 0,1 - noin 10 % w/v (paino tilavuusyksikköä kohti).
Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää yhtä tai useampia seuraavista adjuvanteista: steriilit laimen-15 timet, kuten vesi injektointia varten, suolaliuos, sitoutuneet öljyt, polyetyleeniglykolit, glyseroli, propylee-niglykoli tai muut synteettiset liuottimet; bakteerien vastaiset aineet, kuten bentsyylialkoholi tai metyylipa-rabeeni; antioksidantit, kuten askorbiinihappo tai natri-20 umbisulfiitti; kelatointiaineet, kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo; puskurit, kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit, ja aineet tonisuuden säätämistä varten, kuten natriumkloridi tai dekstroosi. Parenteraalinen valmiste ,voidaan sulkea lasista tai muovista valmistettuihin ampui-;‘<(t 25 leihin, kertakäyttöruiskuihin tai moniannosviaaleihin.
Esimerkki 88 ;·. Histamiini (Ηχ) -antagonismi marsun sykkyräsuolessa *..· Alan ammattimies pystyy määrittämään, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat Η,-reseptoriantagonisteja 30 in vitro, arvioimalla yhdisteen kyvyn inhiboida histamii-1 nivälitteistä sileän lihaksen supistumista. Koiraspuoliset ’1·’ Hartley-marsut, jotka painavat 200 - 450 grammaa, tapetaan tukehduttamalla C02:lla. Sykkyräsuolesta poistetaan pala, noin 20 cm pitkä, ja leikataan 2 cm:n paloiksi. Kukin syk- < > ► 35 kyräsuolen pala pannaan 37-°C:iseen elinkylpyyn, joka si- ‘ sältää Tyroden liuosta ja jota ilmastetaan jatkuvasti 114470 247 95-%:isella 02:lla/5-%:isella C02:lla. Tyroden liuoksen koostumus on: NaCl, 136,9 mM, KCl, 2,68 nM, CaCl2, 1,8 mM, NaH2P04, 0,42 mM, NaHC03, 11,9 mM, ja dekstroosi, 5,55 mM. Supistukset mitataan isometrisellä muuntimella (Grass 5 FT03C) ja ne rekisteröidään polygrafipiirturilla ja/tai tietokoneella. Sykkyräsuolisuikaleisiin aikaansaadaan 1,0 gramman jännitys ja annetaan tasapainottua vähintään 30 minuutin ajan ennen kokeiden aloittamista. Kudosta esi-inkuboidaan vehikkelin tai koeyhdisteen eri pitoisuuksien 10 kanssa, minkä jälkeen suoritetaan histamiinialtistus.
Kilpaileva H^reseptoriantagonisti aikaansaa histamiinin annos-vastekäyrän yhdensuuntaisen siirtymisen oikealle alentamatta maksimivastetta. Antagonismin tehokkuus määritetään siirtymän suuruuden avulla ja ilmaistaan pA2-15 arvona, joka on antagonistin sen moolipitoisuuden negatiivinen logaritmi, joka aikaansaa annos-vastekäyrän kaksinkertaisen siirtymän oikealle. pA2-arvo lasketaan käyttäen Schild-analyysiä. 0. Arunlakshana ja H. 0. Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother., 14, 48 - 58 (1958). Kun Schild- 20 analyysillä saatujen viivojen kulmakerroin ei merkittävästi eroa yhdestä (1), yhdiste toimii kilpailevana antagonistina .
Esimerkki 89 Ηχ- (tai NKi-) antagonismin arviointi in vivo : ·.. 25 Alan ammattimies pystyy määrittämään, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet välittävät välitöntä liika- j'.it herkkyysvastetta in vivo, arvioimalla yhdisteiden kyvyn * inhiboida histamiinin (tai substanssin P) muodostamisen aikaansaamia näppylöitä marsuissa. Eläimet nukutetaan . 30 pentabarbitolilla (vatsakalvonsisäisesti). Selän iho ajeli taan karvattomaksi ja karvattomalle alueelle annetaan ·;·’ ihonsisäiset injektiot histamiinia (tai substanssia P) sopivina aikoina koeyhdisteiden antamisen jälkeen. Anto-annokset, -tavat ja -ajat voivat vaihdella koesuunnitelman 35 mukaan. Tällaisten kokeiden suunnittelu on alalla hyvin tunnettua ja ymmärrettyä. Välittömästi ihonsisäisten ai-
11447O
248 ' U
tistusten jälkeen eläimelle annetaan laskimonsisäisenä injektiona l-%:ista Evan's blue -väriainetta näppylöiden tekemiseksi näkyviksi. Sopivana aikana altistuksen jälkeen eläimet tapetaan C02-inhalaatiolla. Iho poistetaan ja kun-5 kin näppylän halkaisija mitataan kahdessa kohtisuorassa suunnassa.
Näppylävastetta käytetään turvotusvasteen osoittajana. Näppylävasteen inhibition prosentuaalinen osuus lasketaan vertaamalla lääkekäsiteltyä ryhmää vehikkelikä-10 siteltyyn ryhmään. mg/kg:na ilmaistun ED50-arvon määrittämiseen käytetään annos-vasteinhibitiokäyrän lineaarireg-ressiota.
Esimerkki 90
Jodatun takykiniinin ΝΚ2-reseptoreihin sitoutumisen 15 antagonismi oletetuilla antagonisteilla
Alan ammattimies osaa mitata ehdotettujen takyki-niiniantagonistien NK]-reseptoriaf f initeetin marsun keuhkoista arvioituna (Keystone Biologicals, Cleveland, OH) . Kudokset tai solut homogenisoidaan Polytronilla 15 20 tilavuuteen 50 mM Tris-HCl-puskuria (pH 7,4, 4 °C) ja sentrifugoidaan. Pelletti suspendoidaan uudelleen Tris-HCl-puskuriin ja sentrifugoidaan; pelletti pestään kaksi kertaa uudelleensuspendoinnin avulla. Lopullinen pelletti ; suspendoidaan uudelleen pitoisuuteen 40 mg/ml inkubointi- 25 puskuria ja sen annetaan olla huoneenlämpötilassa vähin-tään 15 minuuttia ennen käyttöä. Reseptorisitoutuminen ;·. aloitetaan lisäämällä 250 μΐ membraanipreparaattia kahtena rinnakkaiskokeena 0,1 nM 125I-Bolton Hunter Lys-3:lla leimattuun substanssiin P 500 μ1:η lopullisessa puskuritila-30 vuudessa, joka sisältää 50 mM Tris-HCl:a (pH 7,4 huoneen-lämpötilassa), 0,1 % naudan seerumialbumiinia, 2 mM h;·’ MnCl2:a, 40 μg/ml basitrasiinia, 4 μg/ml leupeptiiniä ja kymostatiinia, 1 μΜ tiorfaania ja eri annokset oletettuja takykiniiniantagonisteja. Inkuboinnit suoritetaan huoneen-35 lämpötilassa 90 minuutin aikana; sitoutuminen lopetetaan ' *t lisäämällä 50 mM Tris-HCl-puskuria (pH 7,4, 4 °C) ja suo- 249 1 1 4470 dattamalla tyhjössä GF/B-suodattimien läpi, jotka on esi-kasteltu 0,l-%:isella polyetyleeni-imiinillä. Suodattimeen sitoutuneen radioaktiivisuuden määrä määritetään gamma-laskurilla. Ei-spesifinen sitoutuminen määritetään sitou-5 tumisena 1 μΜ substanssin P läsnä ollessa. Spesifinen sitoutuminen lasketaan vähentämällä ei-spesifinen sitoutuminen kokonaissitoutumisesta. Jodatun substanssin P sitoutumisen kilpailu koeyhdisteillä tai standardeilla ilmaistaan prosentteina tästä maksimikilpailusta. IC50-arvot (pitoi-10 suus, joka tarvitaan reseptorisitoutumisen inhiboimiseksi 50-%risesti) saadaan kullekin koeyhdisteelle ei-lineaari-sella regressiolla käyttäen iteroivaa käyräsovitusohjelmaa (GraphPAD Inplot, San Diego, CA).
Esimerkki 91 15 Takykiniinin indusoiman fosfatidyyli-inositoli (PI) -siirtymisen antagonismi in vitro oletetuilla antagonisteilla
Alan ammattimies osaa määrittää NKj-reseptorianta-gonismin mittaamalla substanssin P indusoiman fosfatidyy-20 li-inositolin (Pirn, inositolifosfaatti) kerääntymisen UCll-soluihin NKj-reseptoriantagonistien läsnä ollessa ja ilman niitä. Solut siirrostetaan 24-kuoppaisille levyille '· määränä 125 000 solua/kuoppa kaksi tai kolme vuorokautta * '·. ennen koetta. Soluihin lisätään 0,5 ml 0,2 μΜ myo- [2- 25 3H (N) ] : ä (American Radiolabeled Chemicals Inc., spesifinen aktiivisuus 20 μΟί/ιηΓηοΙ) 20 - 24 tuntia ennen koetta. Vil-jeltyjä soluja pidetään 37 °C:ssa 5-%:isessa C02-ympäris-tössä. Koepäivänä elatusaineita aspiroidaan ja soluja in-kuboidaan RPMI-1640-elatusaineessa, joka sisältää 40 μg/ml 30 basitrasiinia, 4 μg/ml sekä leupeptiiniä että kymostatii-nia, 0,1 % naudan seerumialbumiinia, 10 μΜ tiorfaania ja 10 mM LiClra. 15 minuutin kuluttua koeyhdiste lisätään soluihin 0,1 ml :n tilavuutena. Vielä 15 minuutin kuluttua !*'*; UCll-soluihin lisätään substanssia P eri pitoisuuksina 35 reaktion aloittamiseksi, minkä jälkeen inkuboidaan 60 mi-’ nuuttia 37 °C:ssa 5-%:isessa C02-ympäristössä 1 mlrn lopul- 1 1 4470 250 lisessa tilavuudessa. Reaktion lopettamiseksi elatusainei-ta aspiroidaan ja kuhunkin kuoppaan lisätään metanolia (0,1 ml). Kuoppiin lisätään kaksi erää metanolia (0,5 ml) solujen keräämiseksi kloroformiresistentteihin putkiin.
5 Kuhunkin putkeen lisätään kloroformia (1 ml) ja sen jälkeen kahdesti tislattua vettä (0,5 ml) . Näytteitä käsitellään vortexilla 15 sekunnin ajan ja sentrifugoidaan 1700 x g:llä 10 minuuttia. Osa (0,9 ml) vesifaasista (päällä) poistetaan ja lisätään kahdesti tislattua vettä (2 ml) .
10 Seos käsitellään vortexilla ja panostetaan 50 %:n Bio-Rad AG 1-X8 (formaattimuoto, 100 - 200 meshiä) -vaihtokolon-niin (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Kolonnit pestään järjestyksessä: 1) 10 ml :11a kahdesti tislattua vettä, 2) 5 ml :11a 5 mM dinatriumtetraboraattia/ 60 mM nat-15 riumformaattia, ja 3) 2 ml :11a 1 M ammoniumformaattia/0,1 M muurahaishappoa. Kolmas eluointi otetaan talteen ja suoritetaan laskenta 9 ml:ssä tuikelaskentanestettä. 50 μ1:η erä orgaanista faasia (pohjalla) poistetaan, kuivataan tuikelaskentaviaalissa ja suoritetaan laskenta 7 ml:ssa 20 tuikelaskentanestettä.
Vesifaasierässä (kokonaisinositolifosfaatit) olevan DPM:n suhde 50 μ1:η orgaanisen faasin erässä (liittynyt kokonais- [3H] -inositoli) olevaan DPM:ään lasketaan kullekin : '· näytteelle. Tulokset ilmoitetaan [3H] -inositolifosfaattien : 25 agonisti-indusoidun kerääntymisen prosentuaalisena osuute- na perustasojen suhteen. Suhteita koeyhdisteen ja/tai ;'*tj standardien läsnä ollessa verrataan suhteisiin vertailu- näytteille (so. ei stimuloivaa agonistia) . Muodostetaan annos-vastekäyrät ja koeyhdisteiden kyky inhiboida taky-30 kiniinin indusoimaa fosfatidyyli-inositolisiirtymistä mää- ;; ritetään tietokoneohjelman avulla. Tulokset ilmoitetaan 1 kokonaisinositolifosfaattikerääntymisen stimulaation pro- ! sentuaalisena osuutena perustasojen suhteen ja vakioidaan substanssilla P aikaansaaduksi maksimivasteeksi. Schild-35 analyysi suoritetaan käyttäen annos-vastekäyriä, niin että saadaan arvo, joka osoittaa kilpailevan antagonistin vah-
251 1 1 447 O
vuuden, ja se ilmaistaan pA2:na, joka on antagonistin sen moolipitoisuuden negatiivinen logaritmi, joka vähentää agonistin annoksen vaikutuksen puoleen agonistin annoksella odotetusta vaikutuksesta. Kun Schild-analyysillä saatu-5 jen viivojen kulmakerroin ei merkittävästi eroa yhdestä (1), yhdiste toimii kilpailevana antagonistina.
Esimerkki 92 NK2-antagonismin arviointi in vivo
Alan ammattimies osaa myös määrittää, että tämän 10 keksinnön mukaiset yhdisteet ovat NK^reseptoriantagonis-teja in vivo, arvioimalla yhdisteen kyvyn inhiboida substanssin P insudoimaa plasmaproteiinin ekstravasaatiota marsun henkitorvessa. Substanssin P indusoima proteiini-vuoto postkapillaaristen pikkulaskimoiden läpi arvioidaan 15 mittaamalla Evans Blue -väriaineen kerääntyminen marsun henkitorveen. Eläimet nukutetaan pentobarbitolilla, sitten injektoidaan Evans Blue -väriainetta (20 mg/kg, laskimonsisäisesti, valmistettu 0,9-%:iseen NaCl-liuokseen). Yhden minuutin kuluttua väriaineen antamisesta annetaan antago-20 nistia (laskimonsisäisesti) ja sen jälkeen substanssia P (0,3 nmol/kg, laskimonsisäisesti), ja 5 minuutin kuluttua ylimääräinen väriaine poistetaan verenkierrosta sydämen ‘ * kautta tapahtuvalla perfuusiolla käyttäen 50 ml 0,9-%:ista • ’·· NaCl-liuosta. Henkitorvi ja primääriset keuhkoputket pois- : 25 tetaan, kuivataan kuiviksi ja punnitaan. Värin määrän mää- ritys suoritetaan spektrofotometrisesti (620 nm) sen jäl-•\t keen, kun kudoksia on uutettu formamidissa 24 tuntia 50 °C:ssa. Arvot vähennetään taustasta (vain väriaine, ei agonistia). ED50 (yhdisteen annos, joka inhiboi substanssin . 30 P indusoiman plasmaproteiinin ekstravasaation 50-%:isesti) lasketaan lineaariregressioanalyysistä.
Taulukossa 1 esitetään esimerkin 88 menetelmällä | saadut pA2-arvot, jotka ilmoittavat Hj-reseptoriantago- : : nismin tehokkuuden, ja esimerkin 90 menetelmällä saadut 35 IC50-arvot, jotka ilmoittavat NKj-reseptorisitoutumisaffini- teetin tämän keksinnön mukaisille esimerkkiyhdisteille.
252 1 1 4470
Taulukko 1
Yhdiste Hj-reseptoriantago- NKj-reseptorisitou- nismi, pAj, in vitro tumisaffiniteetti, ICS0 (nM) 5 Esimerkki 1 7,50 31
Esimerkki 2 7,57 611
Esimerkki 3 7,43 406
Esimerkki 4 6,8 2 593
Esimerkki 5a 6,57 25 10 Esimerkki 6b 6,85 85
Esimerkki 7C 7,41 64
Esimerkki 9a 6,14 122
Esimerkki 10b 7,22 146
Esimerkki lla 7,47 34 15 Esimerkki 14 7,3 29
Esimerkki 20 6,89 109
Esimerkki 25 6,85 325
Esimerkki 26b 7,21 288
Esimerkki 27d 7,68 370 20 Esimerkki 28a 7,69 1 239
Esimerkki 32b 6,29 15
Esimerkki 33b 7,38 38
Esimerkki 37 7,6 17
Esimerkki 39e 6,05 29 25 Esimerkki 40 7,38 24
Esimerkki 43e 5,17 48
Esimerkki 44 7,20 13
Esimerkki 45 7,45 9
Esimerkki 53b 6,69 191 30 Esimerkki 54b 6,32 269
Esimerkki 55b 6,04 385 , Esimerkki 57b 6,81 114
Esimerkki 58b 6,82 345
Esimerkki 63 7,1 2 79 • *" 35 Esimerkki 81b 6,28 10
Esimerkki 83b 6,98 31 a: maleiinihapposuola b: metaanisulfonihapposuola 40 c: oksaalihapposuola ^ : d: p-tolueenisulfonihapposuola e: vetykloridisuola

Claims (24)

114470 253 U
1. Yhdiste, jolla on kaava: \ / \ (CH^q-Gi A /N (CH2)^\ yN—G2-(CH2)n-Ar2 2 (CH2)r G3 Ari 5 jossa Gi on -CH2- tai -C(O)-; G2 on -CH2- tai -C(O)-; G3 on -CH2- tai -C(O)-; m on 2 tai 3; 10. on 0 tai 1; q on 1 tai 2; r on 0 tai 1; Ari on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: 2 jkN, ^ • ^2 ja --- :;Γ: S/^ 15 1N 5 > ♦ ! jolloin ‘ I* Ri merkitsee 1 - 3 substituenttia, jotka on valittu *> toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, :'ti: 20 halogeeni, hydroksi, CF3, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi ja metyleenidioksi; 254 114 4 70 R2 merkitsee 1-2 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, C,.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi; Ar2 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka 5 muodostavat ja --R4
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa m on 2 .
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, jossa G2 on -C (O)-.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, jossa X, on vety.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, jossa X2 10 on radikaali, jolla on kaava Αγ3ν^ (CH2)p ^ I «5
5 B) X, on hydroksi; ja X2 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Ar3. (CH2)p R5 Z R5 ^ I 15 /V/N RS N jolloin p, R5, Z ja Ar3 ovat edellä määritellyt;
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, jossa R5 2 0 on vety, p on 1 ja Ar3 on 4 - f luorif enyyli .
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, jossa Rs on vety, p on 1 ja Ar3 on pyrid-2-yyli.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, jossa R5 on vety, p on 1 ja Ar3 on fur-2-yyli.
9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, jossa X2 on radikaali, jolla on kaava O z ” CXM r ; Rs
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, jossa Z ,”. 35 on 2-etoksietyyli. 259 1 1 4470
10 Rs merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, CF3, Cj^-alkyyli ja C,.6-alkoksi ; R6 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo-15 geeni, CF3, C|.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi; R7 on vety tai hydroksi; Ar3 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 20 f^\ V , --R9 , ~Γ / Rl° ' S/ * · R20 : ‘ ja / R10 : : l\r jolloin • 30 R8 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisis- . taan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo geeni, CF3, Cj^-alkyyli, C,_6-alkoksi ja -C02R|9, jossa R,9 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,.4-alkyyli; R9 merkitsee 1-2 substituenttia, jotka on valittu toisis-; 35 taan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo- > geeni, C,.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi; 256 1 1 4470 R10 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, -CH3 ja - CH2OH; R20 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C,.4-alkyyli ja bentsyyli; 5. on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C,.4- alkyyli, - (CH2) w-0-(CH2) ,-Y, -(CH2)fA, - (CH2) uC02R„, -(CH2)UC- (0)NR12R13, - (CH2)gC(0) (CH2)hCH3, - (CH2) w-0-Ar4 ja -CH2OCH2CH2Si-(CH3)3, jolloin 10. on kokonaisluku 2-5; t on kokonaisluku 1-3; f on 2 tai 3; u on kokonaisluku 1 - 4; g on kokonaisluku 1 - 3; 15. on kokonaisluku 0-3; w on kokonaisluku 2-4; Y on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2 ja -C02R14, jossa R,4 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C,_4-alkyyli ; 20. on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -NR17R18, asetyyli- amino ja morfolino, jolloin Ri7 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja CM-alkyyli ja R,g on CM-alkyyli ; R,, on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja CM-al-kyyli; | · 25 R12 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C|.4-alkyyli : ja bentsyyli; R,3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Cl.4-al-kyyli; Ar4 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodosta-3 0 vat Cj' ia (CH2),rA 1 ; 35 R15 jolloin 1 1 4470 v on kokonaisluku 1-3; R,5 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja -C02R16, jossa R16 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja CM-alkyyli;
10 S/ jolloin R3 merkitsee 1-3 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halo-15 geeni, Cl.6-alkyyli, C,_6-alkoksi ja -0CH2C02R2l, jossa R21 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja CM-alkyyli; R4 merkitsee 1-2 substituenttia, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni, C,.6-alkyyli ja C,.6-alkoksi; ja 20 Xl ja X2 on määritelty jossakin osista A), B) ja C): A) X, on vety; : X2 on radikaali, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat “ ΓΥη ΓΥμΊ R5 Rs Re 30 ΑΓ3. Ar3^ vCH2)p (CH2)p ; ” CCM ÖY“ Rs ' Rs 255 1 1 4470 Z ,= CCH R5 jolloin p on 1 tai 2;
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, jossa Z on 2-fur-2-yylimetoksietyyli.
12. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, jossa Xj on hydroksi.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, jossa X2 on radikaali, jolla on kaava ΑΓ3χ (CH2)p Lir N
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, jossa 15 R5 on vety, p on 1 ja Ar3 on 4 - f luorif enyyli .
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolloin yhdiste on (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-2 0 din-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)- lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, 25 (+)- tai (-)-l-bentsoyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)- lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperidin-l-yyli]- etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden '··’ seos, «· : ( + ) - tai (-)-l-bentsoyyli-3-[2-[4-(bentsotiatsol-2-yyli) - 30 piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrroli diini tai niiden seos, ;· ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidi-” 35 ini tai niiden seos, 260 1 1 4470 (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinitai niiden seos, 5 ( + )- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4-[1-(4 - fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-l-bentsoyyli-3-[2-[4-(bentsotiatsoli-2-kar-10 bonyyli)piperidin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dimetoksifenyyli) -pyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-(hyd-roksidifenyylimetyyli)piperidin-l-yyli)etyyli]-3-(3,4-di-metoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, 15 (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- fluoribentsyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoii-2 -karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) pyrrolidiini tai niiden seos, ( + )- tai (-)-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-20 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 - [4 - [1- (4 -fluoribentsyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (4-trifluorimetyylifenyyli) pyrrolidi-25 ini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-;* din-l-yyli] etyyli] -3- (2,4-dif luorifenyyli) pyrrolidiini tai : ” niiden seos, ’ 30 ( + ) - tai (-)-1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1- (4 - f luoribentsyyli) - ΙΗ-bent soimidat soi i - 2 -karbonyyl i] pi-. peridin-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli)pyr- ; : rolidiini tai niiden seos, t t t ( + ) - tai (-)-1-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-35 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- « * t * 261 11 4470 din-l-yyli] etyyli] - 3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli) pyrrolidi-ini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-5 din-1-yyli]etyyli]-3 -(3,4 -dimetoksifenyyli) pyrrolidiini tai niiden seos, ( + )- tai (-)-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-bents-hydrylideenipiperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidiini tai niiden seos, 10 ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, ( + )- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2 - [4-[1- (2 -(morfolin-4-yyli) etyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyy-15 li] piperidin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorif enyyli) pyrrol- idiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-yylimetyyli) -ΙΗ-bent soimi dat soli -2-karbonyyli] pi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyyli) pyrrolidiini 20 tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4- [1-(3-e t oks i karbonyylipropyy1i)-1H-bent soimi dat soii-2 -karbonyyli] piperidin-1-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dikloorif enyyli) pyrrol -...] idiini tai niiden seos, 25 (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3- ;·, karboksipropyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- din-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiinitai ,)'* niiden seos, • (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H- I » t *’ ' 30 bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3- fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3-[2-[4-[1-: i (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi- ;·’ peridin-l-yyli] etyyli]-3-f enyylipyrrol idiini tai niiden I I I 35 seos, 262 1 1 4470 ( + )- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-met oks ikarbonyyl ibent syy 1 i) - 1H - bent soimidat sol i - 2 - karbo -nyyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, 5 ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4- karboksibentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe-ridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-10 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- 1-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli]piperidin-1-yyli]etyyli ] - 3 -fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, 15 (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1H- bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-metoksikarbonyylifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsoimidatsoli-2 -20 karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -3-(3,4-dimetoksifenyy li) pyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(4-karboksifenyylimetyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-» karbonyyli] piperidin-l-yyli] etyyli] - 3- (3,4-dimetoksifenyy- 25 li)pyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3 -[2 -[4-[1-(fur-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] pi-peridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, ‘ 30 ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2- fur-2 -yyl imet oks ie tyyli) - 1H-bent soimidat soli -2 -karbonyy-t_ j' li]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai nii- : ·. den seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -3- [2- [4- [1 - (2-35 allyylioksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pipe- > I 114470 ridin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, ( + )- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4- [1-(2 -(3,3 - dime tyyliallyy lioksi) etyyli) - lH-bentsoimidatsoli-2 -5 karbonyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(2,4-diklooribentsoyyli)-3-[2-[4-(1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi-din-l-yyli] etyyli] -3- (bentso [1,3] dioksol-5-yyli)pyrrolidi-10 ini tai niiden seos, ( + )- tai (-)-1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini tai niiden seos, 15 ( + )- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4- [1-(4- fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (fenyylimetyyli) -2-oksopyrroli-diini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-20 fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi- peridin-1-yyli] etyyli] -3- (3,4-dikloorifenyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsol-2-yyli] -4-hydroksipi-j\, 25 peridin-l-yyli] etyyli]-3-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli) -2- oksopyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi- * · * *,,, peridin-l-yyli] etyyli] -3- (4-fluori f enyylimetyyli) -2-okso- 30 pyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[2-[4-[l-(4-fluoribentsyyli)-lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipi-peridin-l-yyli] etyyli] -3- (2,4-difluorif enyylimetyyli) -2-oksopyrrolidiini tai niiden seos, 35 ( + ) - tai (-)-l-bentsyyli-3-[2-[4-[1-(4-fluoribentsyyli)- lH-bentsoimidatsol-2-yyli]-4-hydroksipiperidin-l-yyli]- 264 1 1 4470 etyyli]-3-(fenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3-isopropoksifenyyliasetyyli)-3-[2-[4-[1-(4 - f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] pi -5 peridin-l-yyli]etyyli]-3 -(3,4-dikloorifenyyli)piperidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4 - [1-(3 -(2 -metoksikarbonyylifenoksi) propyyli) - ΙΗ-bentsoimidatsoli-2 -karbonyyli] piperidin-1 -yyl i] etyyl i ] - 3 - f enyyl ipyrrol idi i -10 ni tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(3-(2 -karboks i fenoks i)propyyli)-1H-bentsoimidatsoli-2-karbo-nyyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-3-fenyylipyrrolidiini tai niiden seos, 15 (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1- (pyr id- 2 -yyl imetyyl i) - ΙΗ-bent soimi dat soi i - 2 - karbonyyl i ] pi -peridin-l-yyli]etyyli]-3-(4-metoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3-[3-[4-[1-(2-20 etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin- l-yyli] propyyli] -3- (4-fluorifenyylimetyyli)-2-oksopyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-25 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-difluorifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos, ' ( + ) - tai (-) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 3- [2 - [4 - [1- (2- etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli]-4-hydroksipiperidin-l-yyli] etyyli]-3- (3,4-dikloorif enyyli) pyrrolidiini tai nii-30 den seos, ( + )- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-(2-[4-[1-(4-·>·: f luoribentsyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperi- din-l-yyli] etyyli]-3- (3,4-dikloorifenyyli) piperidiini tai niiden seos, 35 ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-3- (2-[4-[1- (pyrid-2-yylimetyyli) -lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]pi- 114470 peridin-l-yyli]etyyli]-3-(4-fluorifenyylimetyyli)-2-okso-pyrrolidiini tai niiden seos, (+)- tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[1-(2-etoksietyyli)-lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli]piperidin-5 1-yyli]etyyli]-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiini tai nii den seos, tai ( + ) - tai (-)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-3-[2-[4-[lH-bentsoimidatsoli-2-karbonyyli] piperidin-1-yyli]etyyli]-3 -(4-metoksifenyyli)pyrrolidiini tai niiden seos.
16. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää pa tenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä.
17. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä seoksena tai muuten yhdessä yhden tai useamman inertin kantajan kanssa.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen käyttö allergisten sairauksien hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste farmaseuttisesti aktiivisena yhdisteenä käyttöä varten.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen yhdiste aller gisten sairauksien hoitamista varten.
20 C) X2 on radikaali, jolla on kaava: g “ ;·. jossa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; ja .··,·, X, ja Z| muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden 30 hiiliatomien välille, joissa X, ja Z, ovat; edellyttäen, että kun G, on -C(O)-, niin G2 ja G3 ovat ::: -CH2-; edelleen edellyttäen, että kun G2 on -C(O)-, niin G, ja G3 ovat -CH2-; 35 vielä edelleen edellyttäen, että kun G3 on -C(O)-, niin G, ja G2 ovat -CH2-; 114470 tai sen stereoisomeerit tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
21. Patenttivaatimuksen 16 mukainen farmaseuttinen koostumus allergisten sairauksien hoitamista varten.
] 22. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen käyttö 25 mahdollisesti yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän i < i kantajan kanssa allergisten sairauksien hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistukseen. » ·
23. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yh- • ** disteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jolla • i » 30 on kaava x,v/ \ x2\_/NH 114470 tai sen suola, jolloin X, ja X2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 (CH2)q-G, Lr(CH2)m \ /N—G2-(CH2)n-Ar2 (CH,), 3 An 10 jossa G,, G2, G3, m, n, q, r, Ar, ja Ar2 ovat patentti vaatimuksessa 1 määritellyt ja L, on valittu ryhmästä, jonka muodostavat kloori, bromi, jodi, mesylaatti, tosylaat-ti, bentseenisulfonaatti ja trifluorimetaanisulfonaatti; ja mahdollisesti poistetaan suojaus ja/tai suoritetaan 15 modifiointi; ja mahdollisesti valmistetaan farmaseuttises ti hyväksyttävä suola jatkoreaktiolla hyväksyttävän hapon tai hyväksyttävän emäksen kanssa.
24. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jolla 20 on kaava x's/ \ x?v_yNH 25 tai sen suola, jolloin X] ja X2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (CH2)q-G, H(0)C-(CH2)m-l I \ v 30 Sx /N—G2-(CH2)n-Ar2 (CH2)r 3 \ Art _ jossa G,, G2, G3, m, n, q, r, Ar, ja Ar2 ovat patentti- 35 vaatimuksessa 1 määritellyt, pelkistävässä aminoinnissa käyttäen pelkistintä, joka on valittu ryhmästä, jonka o,. 1 1 4470 muodostavat natriumboorihydridi ja natriumsyaaniboorihyd-ridi; ja mahdollisesti poistetaan suojaus ja/tai suoritetaan modifiointi; ja mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola jatkoreaktiolla hyväksyt-5 tävän hapon tai hyväksyttävän emäksen kanssa. * * · * * * » * * 268 11 4 4 70
FI970771A 1994-08-25 1997-02-24 Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä FI114470B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29596094A 1994-08-25 1994-08-25
US29596094 1994-08-25
US50191495A 1995-07-13 1995-07-13
US50191495 1995-07-13
US9510640 1995-08-17
PCT/US1995/010640 WO1996006094A1 (en) 1994-08-25 1995-08-17 Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI970771A FI970771A (fi) 1997-02-24
FI970771A0 FI970771A0 (fi) 1997-02-24
FI114470B true FI114470B (fi) 2004-10-29

Family

ID=26969426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI970771A FI114470B (fi) 1994-08-25 1997-02-24 Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6329392B1 (fi)
EP (1) EP0777666B1 (fi)
JP (1) JPH10504580A (fi)
KR (1) KR100362620B1 (fi)
CN (1) CN1067385C (fi)
AT (1) ATE177095T1 (fi)
AU (1) AU693936B2 (fi)
CA (1) CA2198084C (fi)
DE (1) DE69508093T2 (fi)
DK (1) DK0777666T3 (fi)
ES (1) ES2132709T3 (fi)
FI (1) FI114470B (fi)
GR (1) GR3030253T3 (fi)
HU (1) HU221434B (fi)
IL (1) IL115040A (fi)
MX (1) MX9701305A (fi)
NO (1) NO313237B1 (fi)
NZ (1) NZ292683A (fi)
TW (1) TW430663B (fi)
WO (1) WO1996006094A1 (fi)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
ES2188801T3 (es) * 1995-11-17 2003-07-01 Aventis Pharma Inc 4-(1h-bencimidazol-2-yl-amino) piperidinas sustituidas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
JP2000500772A (ja) * 1995-12-20 2000-01-25 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CN1115341C (zh) * 1996-02-21 2003-07-23 阿温蒂斯药物公司 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(4－(1h－苯并咪唑－2－基氨基)哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺
KR19990087130A (ko) * 1996-02-21 1999-12-15 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 알레르기성 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)［1,4］디아제판-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
US6103735A (en) * 1998-10-09 2000-08-15 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
EP1117405A2 (en) * 1998-10-09 2001-07-25 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
FR2789390B3 (fr) * 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2397387A1 (en) * 2000-01-17 2001-07-26 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aryl ketones
JP2005511475A (ja) * 2001-03-02 2005-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
SE0302116D0 (sv) * 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
US7918821B2 (en) 2009-05-05 2011-04-05 Mahurkar Sakharam D Universal safety syringe
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
EP2473488A4 (en) * 2009-09-04 2013-07-17 Zalicus Pharmaceuticals Ltd SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PAIN AND EPILEPSY
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN110662541B (zh) * 2017-03-12 2023-02-10 王晓冬 多环胺作为阿片受体调节剂
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR517589A (fr) 1920-06-22 1921-05-07 Simon Et Muller Soc de charrue
US3282947A (en) 1962-05-17 1966-11-01 Geschickter Fund Med Res Unsymmetrically substituted 3, 9-diazaspiro(5, 5)undecane compounds
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
JPS6157311B2 (fi) 1975-01-16 1986-12-06 Robins Co Inc A H
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
JPS5790018A (en) 1980-11-27 1982-06-04 Toray Ind Inc Stabilized polyphenylene sulfide and its production
DE3132882A1 (de) 1981-08-20 1983-03-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
US4666905A (en) 1983-06-02 1987-05-19 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU8506791A (en) 1990-10-01 1992-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
TW202432B (fi) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
EP0526395A1 (de) 1991-07-22 1993-02-03 Zyma SA Arylalkylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2048109B1 (es) 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
CN1081635C (zh) 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶

Also Published As

Publication number Publication date
AU693936B2 (en) 1998-07-09
NZ292683A (en) 1998-07-28
DK0777666T3 (da) 1999-09-27
HUT76644A (en) 1997-10-28
WO1996006094A1 (en) 1996-02-29
CA2198084A1 (en) 1996-02-29
EP0777666B1 (en) 1999-03-03
KR100362620B1 (ko) 2003-02-14
NO970831D0 (no) 1997-02-24
ES2132709T3 (es) 1999-08-16
IL115040A0 (en) 1995-12-08
US6329392B1 (en) 2001-12-11
DE69508093D1 (de) 1999-04-08
AU3492895A (en) 1996-03-14
TW430663B (en) 2001-04-21
EP0777666A1 (en) 1997-06-11
NO970831L (no) 1997-04-18
FI970771A (fi) 1997-02-24
CN1158612A (zh) 1997-09-03
ATE177095T1 (de) 1999-03-15
GR3030253T3 (en) 1999-08-31
CA2198084C (en) 2000-03-28
HU221434B (en) 2002-10-28
FI970771A0 (fi) 1997-02-24
JPH10504580A (ja) 1998-05-06
NO313237B1 (no) 2002-09-02
KR970705556A (ko) 1997-10-09
CN1067385C (zh) 2001-06-20
MX9701305A (es) 1998-05-31
DE69508093T2 (de) 1999-07-15
IL115040A (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114470B (fi) Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä
AU679045B2 (en) Benzimidazole derivatives
US7479559B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives
NO310913B1 (no) 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister
CZ293134B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
EP1912968A1 (en) Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2155320A1 (en) Substituted acetamide compound
WO2008020607A1 (fr) Dérivé de phtalide et sel de celui-ci
US7060836B2 (en) Lactams as tachykinin antagonists
US6716837B1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
AU703701B2 (en) Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-YL-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
RU2158264C2 (ru) 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
KR101304802B1 (ko) 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도
EP0635014B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1-like agonists
AU707914B2 (en) Novel substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl){1,4}diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
AU2001232319B2 (en) Phenoxyalkylamine derivates useful as opioid delta receptor ligands
AU709215B2 (en) Novel substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
JPH08301868A (ja) 置換ヘテロ環
US20150011526A1 (en) 2-Oxo-Piperidinyl Derivatives
Krushinski Jr et al. 5-HT 1F agonists

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114470

Country of ref document: FI

MA Patent expired