JPH08301868A - 置換ヘテロ環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 喘息等の治療に有用な非ペプチド性拮抗
薬を開発すること。 【解決手段】 式Iの化合物 【化１】 （式中、例えば、Ｑ¹は４−ベンンジルピペリジノ、Ｑ²
はテトラゾル−１−イル、Ｑ³は水素、Ｑ⁴は３，４−ジ
クロロフェニルおよびＱ⁵フェニルを表す）、そのＮ−
オキシドおよびその医薬として受容可能な塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はニューロキニンとして知られてい
る内在性神経ペプチドタキキニンの一つの薬理作用に拮
抗する（特にニューロキニン２（ＮＫ２）レセプター
で）新規ヘテロ環式化合物に関する。新規ヘテロ環式化
合物はそのような拮抗作用が望まれるときに有用であ
る。従って、そのような化合物はＮＫ２レセプターが関
係する疾病の処置、例えば喘息および関連する病状の処
置に有用であろう。本発明はまたそのような処置に使用
するための新規ヘテロ環式化合物を含む医薬組成物、そ
れらの使用法および新規ヘテロ環式化合物製造のための
方法および中間体にも関している。

【０００２】哺乳類ニューロキニンには末梢および中枢
神経系に観察される一組のペプチド神経伝達物質が含ま
れる。三つの主なニューロキニンはサブスタンスＰ（Ｓ
Ｐ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニ
ンＢ（ＮＫＢ）である。また、少なくともＮＫＡのＮ−
末端が伸長された形も存在する。これら三つの主なニュ
ーロキニンに対する少なくとも三つのレセプター型が知
られている。ニューロキニン拮抗薬ＳＰ、ＮＫＡおよび
ＮＭＢ各々を好むそれらの相対的選択性に基づいて、レ
セプターは各々ニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロ
キニン２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）
レセプターと分類されている。末梢において、ＳＰおよ
びＮＭＡはＣ−求心性感覚ニューロンに局在しており、
それらのニューロンはＣ−線維として知られている無髄
神経末端により特徴付けられ、これらのニューロンの選
択的分極またはＣ−線維の選択的刺激により放出され
る。Ｃ−線維は気道上皮に位置しており、タキキニンは
喘息で観察される徴候の多くと明らかに類似している強
い影響を与えることが知られている。哺乳類気道でのタ
キキニンの放出または導入の影響には気管支収縮、微小
血管透過性亢進、血管拡張および肥満細胞の活性化が挙
げられる。従って、タキキニンは喘息で観察される病態
生理学および気道の過応答に関係しており；および放出
されたタキキニンの作用の遮断は喘息および関連する病
態の処置に有用であろう。ペプチド性ＮＫ２拮抗薬が報
告されている。例えば、Ｌ−６５９，８７７として知ら
れている環状ヘキサペプチドは選択的ＮＫ２拮抗薬とし
て報告されている。非ペプチド性タキキニン拮抗薬は例
えば、欧州特許出願、公開番号（ＥＰＡ）４２８４３
４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ
５１２９０２、ＥＰＡ５１５２４０およびＥＰＡ５５９
５３８、ならびにＷＯ９４／１０１４６、ＥＰＡ０６２
５５０９、ＥＰＡ０６３０８８７、ＷＯ９５／０５３７
７、ＷＯ９５／１２５７７、ＷＯ９５／１５９６１、Ｅ
ＰＡ６８０９６２およびＷＯ９５／１６６８２に報告さ
れている。一連の非ペプチド性タキキニン拮抗薬が発見
され、これが本発明の基礎となっている。

【０００３】本発明に従うと、式Iの化合物である本発
明の化合物（ローマ数字により示される式と相まって実
施例に従って以下に示される式）が提供される、式中、
Ｑ¹は式Iａ、Iｂ、Iｃ、Iｄ、Iｅ、Iｆ、Iｇ、Iｈ、I
ｊ、IｋおよびIｍの基の群から選択される基（Ｚで結合
されている）であり：式中、式Iａの基に対して、Ｚ^aは
窒素または基ＣＲ^ad（式中、Ｒ^adは水素であり、または
Ｒ^adはＲ^acと一緒になり存在する炭素ー炭素結合が二重
結合を形成する）であり；Ｒ^aaはＡｒまたはＨｅｔであ
り；Ｒ^abは水素であり、およびＲ^acは水素またはヒドロ
キシであるかまたはＲ^acはＲ^adと一緒になり存在する炭
素ー炭素結合が二重結合を形成するかまたはＲ^acはＲ^ad
と一緒に二価の基−（ＣＨ₂）_j−（式中、ｊは１から５
の整数である）を形成し；またはＲ^abはＲ^acと一緒に二
価の基−（ＣＨ₂）_k−（式中、ｋは２から６の整数であ
る）を形成し、またはＲ^abはＲ^acと一緒にオキソまたは
式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ^aeＲ^af（式中、ｑは２ま
たは３の整数であり、Ｒ^aeおよびＲ^afは独立して水素ま
たは（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＮＲ^aeＲ^afは
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである）のジ
アルキルアミノアルキルオキシイミノである；式Iｂの
基に対して、Ｚ^bは置換イミノ基Ｒ^baＮまたはＲ^baＣＨ₂
Ｎ（式中、Ｒ^{b a}は（３−７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒま
たはＨｅｔである）であり；またはＺ^bは置換メチレン
基Ｒ^bb（ＣＨ₂）_p−Ｃ−Ｒ^bc［式中、Ｒ^bbはＡｒまたは
Ｈｅｔであり；ｐは０または１の整数であり；およびＲ
^bcは水素、ヒドロキシ，（１−４Ｃ）アルコキシ、（１
−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲ^bd（式中、Ｒ^bd
は水素または（１−３Ｃ）アルキルである）、シアノ、
ＮＲ^beＲ^bfまたはＳＲ^bg（式中、Ｒ^beおよびＲ^bfは独立
して水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロ
キシアルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルであり、
または基ＮＲ^beＲ^bfはピロリジノ、ピペリジノまたはモ
ルホリノであり；およびＲ^bgは水素または（１−４Ｃ）
アルキルである）であり；またはＲ^bcはそれが結合され
ている炭素原子およびピペリジン環の隣接する炭素原子
と二重結合を形成する］である；式Iｃの基に対して、
Ｒ^caはＡｒまたはＨｅｔであり；およびＺ^cはオキソ、
チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−ＮＲ^cb−
（式中、Ｒ^cbは（１−３Ｃ）アルキルである）またはＲ
^ccＲ^cdＮ−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは２または３の整数
であり、Ｒ^ccおよびＲ^cdは独立して水素または（１−３
Ｃ）アルキルであり、または基Ｒ^ccＲ^cdＮはピロリジ
ノ、ピペリジノまたはモルホリノである）のイミノであ
る；式Iｄの基に対して、Ｒ^daは水素、（１−６Ｃ）ア
ルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチ
リルまたはＲ^db−（１−３Ｃ）アルキル（式中、Ｒ^dbは
アリール、ピリジル、ピリジルチオまたは１−メチル−
２−イミダゾリルチオであり）であり、ここでＲ^daの芳
香環基または部分は一つまたはそれ以上のハロ、ヒドロ
キシ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコ
キシ置換基で置換されていてもよい；Ｘ^dはオキシまた
は−ＣＨＲ^dcであり；Ｒ^dcは水素、ヒドロキシ、（１−
３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、
ＮＲ^ddＲ^deまたは（１−４Ｃ）アルカノイルアミノであ
り；Ｒ^ddまたはＲ^deは独立して水素または（１−４Ｃ）
アルキルであるかまたは基ＮＲ^ddＲ^deはピロリジノ、ピ
ペリジノまたはモルホリノであり；ｐは０または１の整
数であり；およびＺ^dは単結合（Ｒ^daが水素であり、ま
たはｐが１である場合を除いて）、メチレンまたはカル
ボニルである；式Iｅの基に対して、Ｊ^eは酸素、硫黄ま
たはＮＲ^ea（式中、Ｒ^eaは水素または（１−３Ｃ）アル
キルである）であり；Ｒ^ebは水素、ヒドロキシ置換基お
よび／または１つから３つのフッ素置換基を有していて
もよい（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケニル
（式中、ビニル炭素は窒素には結合していない）、２−
ヒドロキシエチル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒ
またはＨｅｔであり；Ｒ^ec水素、ヒドロキシ置換基およ
び／または一つから三つのフッ素置換基を有していても
よい（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキ
ル、（１−５Ｃ）アルコキシ（Ｊ^eが酸素の場合の
み）、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^eが酸素の場
合のみ）または０から７の炭素原子を含んでいるＮＲ^ed
Ｒ^ee［式中、Ｒ^edおよびＲ^eeは独立して水素、（１−５
Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルであ
り、または基ＮＲ^edＲ^eeはピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）
またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３
Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）］であ
る；式Iｆの基に対して、Ｊ^fは酸素、硫黄またはＮＲ^fa
（式中、Ｒ^faは水素または（１−３Ｃ）アルキルであ
る）であり；Ｌ^fはその１位が基Ｊ^fを持つ炭素に結合さ
れた二価の炭化水素であり、二価の基Ｌ^fはトリメチレ
ン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテ
ニレン、シス−ブタ−３−エニレン、シス、シス−ブタ
ジエニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレン
から選択され、二価の基Ｌ^fそれ自身は一つまたは二つ
のメチル置換基で置換されていてもよい；式Iｇの基に
対して、Ｚｇはハロ，（３−６Ｃ）シクロアルキル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、
（１−５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロア
ロイル、オキソ、イミノ［（１−６Ｃ）アルキル、（３
−６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）アルカノイルま
たはアロイル置換基で置換されていてもよい］、ヒドロ
キシイミノ（酸素上に（１−４Ｃ）アルキルまたはフェ
ニル置換基で置換されていてもよい）、式ＮＲ^gaＲ^gbの
アミノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdのアミノ基、式Ｃ（＝ＮＲ^gg）
ＮＲ^geＲ^gfのアミジノ基および式ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^gi
のカルバモイル基からなる群より選択される一つまたは
それ以上の置換基を有していてもよい（１−８Ｃ）アル
キルまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであるが、しか
しヒドロキシおよびオキソ置換基が一緒になってカルボ
キシル基を形成している基は除かれ、式中ＮＲ^gaＲ^gbの
アミノ基は０から７の炭素原子を含んでおりおよび、Ｒ
^gaおよびＲ^gbの各々は独立して水素、（１−５Ｃ）アル
キルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、または
基ＮＲ^gaＲ^gbはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペ
ラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキ
ル置換基で置換されていてもよい）であり；および式中
Ｒ^gcは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ^gdは
（１−５Ｃ）アルカノイル、アロイルまたはヘテロアロ
イルであり；またはＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g）ＮＲ^geＲ
^gf（式中、Ｊ^gは酸素、硫黄、ＮＲ^ggまたはＣＨＲ^gjで
ある）であり；および式中アミノ基ＮＲ^geＲ^gfは０から
７の炭素原子を含んでおりおよび、Ｒ^geおよびＲ^gfの各
々は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルまたは（３−
６Ｃ）シクロアルキルであり、または基ＮＲ^geＲ^gfはピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペ
ラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換
されていてもよい）であり、またはＲ^geは水素または
（１−４Ｃ）アルキルであり、およびＲ^gfはＲ^ggと一緒
になってエチレンまたはトリメチレン基を形成する；Ｒ
^ggは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲ
^gfと一緒になってエチレンまたはトリメチレン基を形成
する；Ｒ^gjはシアノ、ニトロ、またはＳＯ₂Ｒ^gkであ
り、およびＲ^gkは（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル
であり；Ｒ^ghおよびＲ^giは独立して（１−３Ｃ）アルキ
ルであり；およびＺ^g上の置換基であるかまたはＺ^g上で
の置換により形成される環式基は一つまたはそれ以上の
（１−３Ｃ）アルキル基を炭素上にさらなる置換基とし
て持っていてもよく；および基Ｚ^gの一部であるアリー
ルまたはヘテロアリール基はいずれも一つまたはそれ以
上のハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ置換基
で置換されていてもよい；式Iｈの基に対して、Ｇ^hは単
結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し；Ｊ^hは
もしＧ^hが二重結合であるならば単結合により環に結合
された基を表し、さもなくば二重結合により結合された
基を表し；Ｍ^hはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単
結合を表し；およびＬ^hはその１位がＭ^hに結合された炭
化水素基を表し；ここでＧ^h、Ｊ^h、Ｍ^hおよびＬ^hの基は
下記の群から選択される： （ａ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
であり；Ｍ^hはオキシ、チオまたはＮＲ^haであり；およ
びＬ^hはＬ^haである； （ｂ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはＮＲ^hbであり；Ｍ^hは
ＮＲ^haであり；およびＬ^hはＬ^haである； （ｃ）Ｇ^hは二重結合であり；Ｊ^hはＯＲ^ha、ＳＲ^haまた
はＮＲ^hcＲ^hdであり；Ｍ^hは窒素であり；およびＬ^hはＬ
^haである； （ｄ）Ｇ^hは一つまたは二つのメチル置換基で置換され
ていてもよいメチレンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソ
またはＮＲ^heであり；Ｍ^hはオキシ、チオ、スルフィニ
ル、スルホニルまたはＮＲ^haであり；およびＬ^hはＬ^hb
である； （ｅ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
はＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；およびＬ^hはＬ^hcで
ある； （ｆ）Ｇ^hは（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されて
いてもよいメチンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
はＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；およびＬ^hはＬ^hdで
ある； （ｇ）Ｇ^hは一つまたは二つのメチル置換基で置換され
ていてもよいシスービニレンであり；Ｊ^hはオキソ、チ
オキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；および
Ｌ^hはＬ^heである；および （ｈ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
であり；Ｍ^hは単結合であり；およびＬ^hはＬ^hfである；
式中Ｒ^haは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ
^hbは水素、（１−３Ｃ）アルキル、シアノ、（１−３
Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒ^hcおよ
びＲ^hdは独立して水素または（１−３Ｃ）アルキルであ
るかまたは基ＮＲ^hcＲ^hdがピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）
またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３
Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^heは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｌ^haは
エチレン、シスービニレン、トリメチレンまたはテトラ
メチレン（基Ｌ^haそれ自身一つまたは二つのメチル置換
基を持っていてもよい）であり；Ｌ^hbはエチレンまたは
トリメチレン（基Ｌ^haそれ自身一つまたは二つのメチル
置換基で置換されていてもよい）であり；Ｌ^hcはプロプ
−２−エン−１−イリデン−３−イル（基Ｌ^hcそれ自身
一つまたは二つのメチル置換基で置換されていてもよ
い）であり；Ｌ^hdはシス−ビニレン（基Ｌ^hdそれ自身一
つまたは二つのメチル置換基で置換されていてもよい）
であり；Ｌ^heはメチン［基Ｌ^heそれ自身（１−３Ｃ）置
換基で置換されていてもよい］であり；およびＬ^hfは４
−オキサブタン−１，４−ジイルである；式Iｊの基に
対して、Ｘ^jは（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^ja、
−ＣＨ₂ＳＲ^ja、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣＨ₂Ｓ
（Ｏ）₂Ｒ^jg、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^{j a}、−Ｃ（＝Ｊ
^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd）（ＯＲ^je）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）Ｒ^jf、−ＣＨ₂Ｎ
（Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jgまたは−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ
^ja）ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^jは直接結合であり、および
Ｌ^jはその１位がＢ^jに結合されている炭化水素鎖であ
り、およびＬ^jはトリメチレン、テトラメチレン、シス
−１−ブテニレンおよびシス、シス−ブタジエニレンか
ら選択される；またはＢ^jはＮ（Ｒ^jh）であり、および
Ｌ^jはエチレン、トリメチレンおよびシス−ビニレンか
ら選択される炭化水素鎖であり；またはＢ^jはＮであ
り、およびＬ^jはその１位がＢ^jに結合されている炭化水
素鎖でありおよびＬ^jはシス、シス−プロプ−２−エン
−１−イリデン−３−イルであり；Ｊ^jおよびＪ^jaは独
立して酸素または硫黄であり；Ｒ^ja、Ｒ^jfおよびＲ^jhは
独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jb
およびＲ^jcは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキル
であり；または基ＮＲ^jbＲ^jcはピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ
シド）またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が
（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）
であり；Ｒ^jdおよびＲ^jeは独立して（１−３Ｃ）アルキ
ルであるかまたは一緒になってエチレンおよびトリメチ
レンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒ^jgは
（１−６Ｃ）アルキルである；式Iｋの基に対して、Ｚ^k
は式IIの窒素結合基であり、式中、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、お
よびＥ⁴は二価で四つの部分からなる鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−
Ｅ³＝Ｅ⁴−）を形成し、そのＥ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴
の各々はメチンであり；またはＥ¹、Ｅ²、Ｅ³、および
Ｅ⁴の一つまたは二つが窒素であり、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、お
よびＥ⁴の残りはメチンである；およびメチンである
Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴の一つまたはそれ以上がハ
ロ、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）
アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルチオ、（１−３Ｃ）
アルキルスルフィニルまたは（１−３Ｃ）アルキルスル
ホニル置換基で置換されていてもよく；および式中、基
Ｆ^k、Ｇ^kおよびＩ^k（Ｘ^k）は下記のものから選択され
る： （ａ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式＝Ｃ
（Ｚ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは−ＣＨ＝および
−Ｎ＝から選択される基である； （ｂ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝
Ｊ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは−Ｎ（Ｒ^kf）−、
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ
^kf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； （ｃ）Ｇ^kは式−ＣＨ₂−を持つ基であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は
式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは−ＣＨ
₂−および−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される基である；お
よび （ｄ）Ｇ^kは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉ^k（Ｘ^k）は式
−Ｃ（＝Ｊ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは直接結合
である；式中 Ｊ^kは酸素または硫黄であり；Ｚ^kは−ＯＲ^ka、−Ｓ
Ｒ^ka、−ＣＯＲ^ka、−ＣＯＯＲ^ka、−Ｃ（＝Ｊ^ka）ＮＲ
^kbＲ^kcまたは−Ｃ（Ｒ^ka）（ＯＲ^kd）（ＯＲ^ke）であ
り；Ｊ^kaは酸素または硫黄であり；Ｒ^kaおよびＲ^kfは独
立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^kbお
よびＲ^kcは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルで
あり；または基ＮＲ^kbＲ^kcはピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシ
ド）またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が（１
−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）であ
り；Ｒ^kdおよびＲ^keは独立して（１−３Ｃ）アルキルで
あるかまたはＲ^kdおよびＲ^keが一緒になってエチレンお
よびトリメチレンを形成し；またはＺ^kはフタルイミ
ド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミドおよ
び３−オキサ−、３−チア−および３−アザグルタルイ
ミドから選択されるイミド基（イミド基は一つまたはそ
れ以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていて
もよく、およびさらにフタルイミドの芳香環部分は一つ
またはそれ以上のハロ、ヒドロキシまたは（１−３Ｃ）
アルコキシ置換基で置換されていてもよい）であり；お
よび式Iｍの基に対して、Ｒ^maおよびＲ^mbは独立して水
素、（１−３Ｃ）アルキル、ベンジルおよびフェネチル
からなる群より選択され；Ｒ^mcはピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ
シド）またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が
（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）
である；および式中、基Ｑ¹に対し、Ａｒはフェニル基
または少なくとも一つの環が芳香環である９から１０の
環原子からなるオルト−縮合二環式炭素環式基であり、
基Ａｒは無置換でもまたはハロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキ
シ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ
（Ｏ）_nＲ^xa、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−５
Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xd
Ｒ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ^xgＲ^xh、ＣＯＮＲ^xbＲ^xcおよ
びＣＯＯＲ^xj［式中、ｎは整数０、１または２であり；
Ｒ^xaは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアル
キルまたはフェニル（フェニルはハロ、トリフルオロメ
チル、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコ
キシ置換基で置換されていてもよい）であり；基ＮＲ^xb
Ｒ^xcは０から７の炭素原子を含んでおり、およびＲ^xbお
よびＲ^xcの各々は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキル
または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、または基Ｎ
Ｒ^xbＲ^xcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジ
ニル（ピペラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキル置
換基で置換されていてもよい）であり；および式中Ｒ^xd
は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、およびＲ^xe
は（１−５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイルまたは式Ｃ
（＝Ｊ^x）ＮＲ^xgＲ^xh［式中、Ｊ^xは酸素、硫黄、ＮＲ^xf
またはＣＨＲ^xiであり；Ｒ^xfは水素、（１−５Ｃ）アル
キルであり、またはＲ^xgと一緒になってエチレンまたは
トリメチレンの二価の基を形成し、基ＮＲ^xgＲ^xhは０か
ら７の炭素原子を含んでおり、およびＲ^xgおよびＲ^xhの
各々は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルまたは（３
−６Ｃ）シクロアルキルであり、または基ＮＲ^xgＲ^xhは
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピペ
ラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換
されていてもよい）であり；またはＲ^xgはＲ^xfと一緒に
なってエチレンまたはトリメチレンの二価の基を形成
し、およびＲ^xh水素または（１−５Ｃ）アルキルであ
り；Ｒ^xiはシアノ、ニトロ、（１−５Ｃ）アルキルスル
ホニルまたはフェニルスルホニルである］であり；およ
びＲ^xjは水素、（１−５Ｃ）アルキルまたはベンジルで
あり；およびＨｅｔは炭素および酸素、硫黄および窒素
から選択される１から４のヘテロ原子からなる５または
６員環を含む単環式芳香環、またはそれらがプロピレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンまたはベンズ−二価
基を融合することにより誘導されるオルト−縮合二環式
ヘテロ環の環炭素を通して結合された基（またはそれら
の安定なＮ−オキシド）であり、ここで基Ｈｅｔは無置
換でもまたはＡｒについて上記で定義された一つまたは
それ以上の置換基で炭素上においてまたは（１−３Ｃ）
アルキルで窒素上において置換されていてもよい；Ｑ²
は１−４の窒素を含む窒素を連結した５員の芳香環であ
り、連結された窒素に隣接した環の位置が基Ｑ⁵で置換
されている；Ｑ³は水素または（１−３Ｃ）アルキルで
あり；Ｑ⁴はフェニル［ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アル
キルおよびメチレンジオキシから独立して選択される一
つまたは二つの置換基で置換されていてもよい］であ
り；またはＱ⁴はチエニル、イミダゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニルまたはナフチル（いづれもハロ置換
基で置換されていてもよい）であり；またはＱ⁴はビフ
ェニリルであり；またはＱ⁴は炭素連結インドリル（１
位がベンジル置換基で置換されていてもよい）であり；
およびＱ⁵はフェニル、ベンジル、フェネチルおよびナ
フチルからなる群より選択され、ここでフェニル環また
はナフチル環はいずれも（１−３Ｃ）アルキル、（１−
３Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲノ、ヒド
ロキシ、（１−４Ｃ）アシロキシおよびＮＲ^AＲ^B［式
中、Ｒ^AおよびＲ^Bは独立して水素または（１−３Ｃ）ア
ルキルであり、またはＲ^Aは水素または（１−３Ｃ）ア
ルキルであり、Ｒ^Bは（１−４Ｃ）アシルである］から
選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい；または△で示されたピペリジノ窒素（または
Ｚ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニ
ル窒素）のＮ−オキシド；またはその医薬として受容可
能な塩；またはその四級アンモニウム塩［△で示された
ピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどち
らかの塩基性ピペラジニル窒素）が四つの共有結合を持
つアンモニウム窒素であり、窒素Ｒ¹上の四つ目の基は
（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する
対イオンＡは医薬として受容可能なアニオンである］。

【０００４】本発明のサブグループは式IIIの化合物ま
たはその医薬として受容可能な塩であり、式中、Ｑ¹、
Ｑ²およびＱ⁵は前に式Iの化合物で定義した意味を持っ
ている。

【０００５】式I（またはIII）の化合物は一つまたはそ
れ以上の非対称に置換された炭素原子を含んでおり、そ
のためそのような化合物は光学活性、ラセミ体および／
またはジアステレオマーの形で単離されるであろうこと
が理解されるであろう。化合物は互変異性を示すかもし
れない。化合物は多形を示すかもしれない。本発明はＮ
Ｋ２拮抗薬の性質を持つ任意のラセミ体、光学活性体、
ジアステレオマー、互変異性体、多形体または立体異性
体またはそれらの混合物を包含していることを理解され
たい；いかにして光学活性形を合成するか（例えば、ラ
セミ形の分離により、または光学活性出発物質からの合
成により）および標準試験によりいかにしてＮＫ２拮抗
性を決定するかは本分野ではよく知られている。式I
（またはIII）の化合物は、例えば特定の形を少なくて
も９５％、９８％または９９％の鏡像異性体過剰率で含
むものとして特徴付けられる光学的に純粋な形で使用す
るのが好適であろう。例えば、式I（またはIII）の化合
物またはその特定のジアステレオマーを、式中に＊によ
り示された中心が（Ｓ）コンフィグレーションの形を少
なくても９５％、９８％または９９％の鏡像異性体過剰
率で含むものとして特徴付けられる形で使用するのが好
適であろう。

【０００６】本明細書において、Ｒ^aa、Ｒ^ab、Ｒ¹、Ｒ²
などは一般的な基を表し、その他の意味は持っていな
い。一般的術語”（１−６Ｃ）アルキル”は直鎖および
分岐鎖アルキル基両方を含んでいるが、”プロピル”の
ように個々のアルキル基に関しては直鎖（”標準”）の
基のみを包含し、”イソプロピル”のような分岐鎖異性
体は特別に示されている。同様の規定が他の一般的な基
に適用されている；例えば、アルコキシ、アルカノイル
など。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
ある。アリール（より特別に定義されているとき以外）
はフェニルまたは９から１０の環原子を持ち、少なくと
も一つの環が芳香環であるオルト縮合二環式炭素環基を
示している。ヘテロアリール（より特別に定義されてい
るとき以外）は、炭素および酸素、硫黄および窒素から
選択される一つから四つのヘテロ原子からなる五つの環
原子を含むまたは炭素または一つまたは二つの窒素から
なる六つの環原子を含む単環式芳香環の環炭素を通して
結合されている基ならびにそれらから誘導される八つか
ら十の原子のオルト縮合二環式ヘテロ環（特にベンズ−
誘導体またはプロペニレン、トリメチレンまたはテトラ
メチレン二価基の融合により誘導されるもの）、ならび
にその安定なＮ−オキシドの基が包含される。アロイル
はアリールカルボニルであり；ヘテロアロイルはヘテロ
アリールカルボニルである。

【０００７】医薬として受容可能な塩とは生理学的に受
容可能なアニオンを提供する酸で作られるものである。

【０００８】上記の式Iまたは式IIIの化合物のための基
またはその一部（例えば、（１−３Ｃ）に対して特別な
ものは（１−３Ｃ）アルコキシまたは（１−３Ｃ）アル
キルスルフィニルに対して特別なものを提供してい
る）、置換基および範囲に対して特別なものが例示のた
めに以下に掲げられているが、基および置換基のために
定義された範囲内にあるその他の定義された基またはそ
の他のものを除外するものではない。

【０００９】Ａｒに対して特別のものはフェニル（無置
換でもまたはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシま
たはメチルスルフィニル置換基で置換されていてもよ
い）であり；Ｈｅｔに対して特別のものはフリル、チエ
ニル、２−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾル
−２−イル、ピリジルまたはピリミジニル（環は無置換
でもまたはクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メ
チルスルフィニル、メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニル置換基で置換されていてもよい）であり；ア
リールに対して特別のものはフェニルであるり。ヘテロ
アリールに対して特別のものはフリル、ピリジルまたは
ピリミジニルであり。ハロに対して特別のものはクロロ
またはブロモであり；（１−３Ｃ）アルキルに対して特
別のものはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピ
ルであり；（１−４Ｃ）アルキルに対してはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルま
たはｔ−ブチルであり；（１−５Ｃ）アルキルに対して
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチル
であり；（１−６Ｃ）アルキルに対してはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイ
ソヘキシルであり；（１−８Ｃ）アルキルに対してはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１
−プロピルブチルまたはオクチルであり；（３−６Ｃ）
シクロアルキルに対して特別なものはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３−７
Ｃ）シクロアルキルに対してはシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
り；（３−８Ｃ）シクロアルキルに対してはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルまたはシクロオクチルであり；（３−６Ｃ）アルケニ
ルに対して特別なものはアリル、２−ブテニルまたは３
−メチル−２−ブテニルであり；（１−４Ｃ）アルカノ
イルに対して特別なものはホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルまたはイソブチリルであり；および
（１−５Ｃ）アルカノイルに対してはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリルまたはピバロイルである。

【００１０】Ａｒに対してより特別なものはフェニル
（無置換でもまたはメトキシ、ヒドロキシまたはメチル
スルフィニル置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｈｅｔに対してより特別なものはピリジルまたはピリミ
ジニル（環は無置換でもまたはメトキシ、ヒドロキシま
たはメチルスルフィニル置換基で置換されていてもよ
い）であり；ヘテロアリールがピリジルであり；ハロに
対してより特別なものはクロロであり；（１−３Ｃ）ア
ルキルに対してより特別なものはメチルであり；（１−
４Ｃ）アルキルに対してはメチルまたはエチルであり；
（１−５Ｃ）アルキルに対してはメチル、エチル、プロ
ピルまたはイソプロピルであり；（１−６Ｃ）アルキル
に対してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり；（１−８
Ｃ）アルキルに対してはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、１−エチルプロピルまたは１−プロピルブ
チルであり；（３−６Ｃ）シクロアルキルに対してより
特別なものはシクロプロピルまたはシクロペンチルであ
り；（３−７Ｃ）シクロアルキルに対してはシクロプロ
ピルまたはシクロペンチルであり；（３−８Ｃ）シクロ
アルキルに対してはシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３−６
Ｃ）アルケニルに対してより特別なものはアリルであ
り；（１−４Ｃ）アルカノイルに対してより特別なもの
はホルミルまたはアセチルであり；および（１−５Ｃ）
アルカノイルに対してはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリルまたはイソブチリルである。

【００１１】Ｑ¹に対してより特別なものは４−ベンジ
ルピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジ
ノ、４−（２−メチルスルフィニル）フェニルピペリジ
ノ、４−（２−ピリジル）ピペリジノ、４−（３−ピリ
ジル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルピリ
ド−３−イル）ピペリジノ、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペ
リジノ、４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリジ
ノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−
（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）ピペリジノ、
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジノ、
４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−
チオキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（２−オキソペ
ルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−エト
キシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジノ、４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（１−
オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ、４−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−
１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ピペリジ
ノ、４−メチルアミノカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジノ、４−アミノカルボニル−４（ピ
ペリジノ）ピペリジノ、４−（３−メチル−２−オキソ
ペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−
（３−エチル−２−オキソペルヒドロピリミジン−１−
イル）ピペリジノ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カ
ルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ、４−メチル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジ
ン−１−イル）ピペリジノ、４−メチル−４−（２−オ
キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４
−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソペルヒド
ロピリミジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イ
ルカルボニル）ピペリジノ、４−（５，５−ジメチル−
２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジ
ノまたは４−メチル−４−（２−オキソピペリジノ）ピ
ペリジノである。

【００１２】Ｑ²に対して特別なものはテトラゾル−１
−イル、イミダゾル−１−イル、または１，３，４−ト
リアゾール−１−イルである。

【００１３】Ｑ³に対して特別なものは水素である。

【００１４】Ｑ⁴に対して特別なものは３，４−ジクロ
ロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニルで
ある。

【００１５】Ｒ¹に対して特別なものはメチルまたはベ
ンジルであり、Ａに対しては、例えば塩素、臭素または
メタンスルホネートである。

【００１６】Ｑ¹に対してより特別なものは４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ、４−（２−オキソピロ
リジン−１−イル）ピペリジノ、４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ、４−アセトアミド−４−（２−
オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−エトキシカルボニ
ル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メ
トキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペ
リジノ、４−（ジメチルアミノカルボニル）−４−（２
−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−アミノカルボニ
ル−４−（ピペリジノ）ピペリジノ、４−（３−メチル
−２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジノ、４−（３−エチル−２−オキソペルヒドロピリミ
ジン−１−イル）ピペリジノ、４−メチル−４−（２−
オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メチル−４−（２
−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジ
ノ、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダ
ゾール−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１
−イルカルボニル）ピペリジノまたは４−（５，５−ジ
メチル−２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジノである。

【００１７】Ｑ²に対してより特別なものはイミダゾル
−１−イルである。

【００１８】式I（または式III）の化合物の特別な基は
式Iａ、Iｂ、Iｃ、Iｄ、Iｅ、Iｆ、Iｇ、Iｈ、Iｊ、Iｋ
またはIｍの基から選択されるものである；またはその
医薬として受容可能な塩。

【００１９】式I（または式III）の化合物の特別な基は
式Iａ、Iｂ、Iｃ、Iｄ、Iｅ、Iｆ、Iｇ、Iｈ、Iｊ、Iｋ
またはIｍの基の組み合わせから選択されるものであ
る；またはその医薬として受容可能な塩。

【００２０】式Iの化合物の特別なものはＪ^e、Ｊ^f、
Ｊ^g、Ｊ^j、Ｊ^ja、Ｊ^kおよびＪ^kaが酸素であり、および
Ｊ^hがオキソであり；Ｑ²がＱ²に対して前に掲げたより
特別なものの一つであり；Ｑ³が水素であり；Ｑ⁴がフェ
ニル（ハロ、トリフルオロメチルおよびメチレンジオキ
シから選択される一つまたは二つの置換基で置換されて
いてもよい）であり；およびＱ⁵がフェニルである；ま
たはその医薬として受容可能な塩。

【００２１】式Iの化合物のより特別なものはＱ¹が式I
ｆ、IｈまたはIｊの基であり、および式中Ｊが酸素であ
り、および基および置換基は任意のものであり（特別の
ものまたはより特別なものは前に定義して通り）；また
はその医薬として受容可能な塩。

【００２２】前に定義したような”一つまたはそれ以
上”の置換基により置換され手いるであろう基を含む本
発明の化合物において、”一つまたはそれ以上”とは好
適には１、２、３または４であろう。

【００２３】式I（または式III）の特別な化合物は付随
する実施例で説明されている。

【００２４】式I（または式III）の化合物の医薬として
受容可能な塩には、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸のような生
理学的に受容可能なアニオンを与える強酸または有機酸
から製造されるものが含まれる。

【００２５】式I（または式III）の化合物は、構造的に
類似のヘテロ環式化合物の製造のために化学の分野で知
られている過程を含む方法により製造されるであろう。
前に定義した式I（または式III）の化合物を製造するそ
のような方法および中間体は本発明のさらなる態様によ
り提供され、方法に従って例示される（一般的な基の意
味は特に指示しない限り前に定義した通りである）。

【００２６】（ａ）Ｚが窒素を表す式Iの化合物に対し
て（または式IIIの化合物に対して）式IIIａ（式中Ｑ^1a
は式Iの化合物に対して前に定義された式Ｑ¹の基であ
り、Ｚは窒素を表している）のピペリジンを式IVのアル
デヒドによる還元的アルキル化によりアルキル化する。
アルキル化は好適には通常の還元的アルキル化（例えば
実施例１に記載しているような）により、その場での酸
触媒イミニューム塩形成、続いてアルコール性溶媒中で
のシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元により実施
される。

【００２７】（ｂ）式IIIａのピペリジンを式V（式中、
Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する。
Ｙの典型的な基には、例えばヨウ素、臭素、メタンスル
ホナート、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ン−スルホネートなどが含まれる。反応は標準条件下、
例えば適した溶媒中、−２０−１００℃の範囲、好適に
は０から５０℃の範囲の温度で実施される。

【００２８】（ｃ）式I（または式III）の化合物におい
て△で示されたピペリジノ窒素のＮ−オキシドは、常法
を用いて対応する式Iの化合物の△で示されたピペリジ
ノ窒素を酸化する；例えば、反応不活性溶媒（ジクロロ
メタンのような）またはアセトンに溶解したジオキシラ
ン中、過酸化水素のメタノール溶液、過酢酸、３−クロ
ロ過安息香酸を用いて。

【００２９】（ｄ）式I（または式III）の化合物におい
て△で示されたピペリジノ窒素の四級アンモニウム塩
は、式I（または式III）の化合物の△で示されたピペリ
ジノ窒素を式Ｒ¹Ｙのアルキル化剤でアルキル化するこ
とにより、または式IIIｂのピペリジンを式V（式中、Ｙ
は脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化し、続い
て必要に応じ、常法により対イオンＹを異なった対イオ
ンに交換する。Ｙの典型的なものは前に掲げたようなも
のである。対イオンの交換は”Ａ”形の塩基性イオン交
換樹脂を用いて簡単に実施されるであろう。

【００３０】（ｅ）Ｑ¹が式Iｄである式Iの化合物につ
いては、対応する式VIの出発物質の二重結合を常法を用
いて還元する。

【００３１】（ｆ）Ｑ¹が式Iｄである式Iの化合物に対
しては、式VIａの化合物の窒素を常法を用いて式Ｒ^da−
（Ｘ^d）_p−Ｚ^d−の基で置換する。

【００３２】（ｇ）スルフィニル基を持つ式I（または
式III）の化合物に対しては、スルフィド基で置換され
た対応する式I（または式III）の化合物の硫黄を常法を
用いて酸化する。

【００３３】（ｈ）スルホニル基を持つ式I（または式I
II）の化合物に対しては、対応する式I（または式III）
の化合物のスルフィドまたはスルフィニルを常法を用い
て酸化する。

【００３４】（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を持つ式I（ま
たは式III）の化合物に対しては、芳香族アルコキシ基
を持つ対応する式I（または式III）の化合物のエーテル
を常法を用いて切断する。

【００３５】上記の過程の全部または一部に、随意に保
護基を使用することが望ましいであろう；保護基は最終
化合物が形成されたときに除去されるであろう。

【００３６】前記の方法について、式Iの化合物の医薬
として受容可能な塩が必要な場合、式Iの化合物と生理
学的に受容可能な対イオンを与える酸を反応させること
によりまたは他の通常の方法によりそれが得られるであ
ろう。

【００３７】本発明の化合物の種々の随意の置換基のあ
る種のものは標準芳香族置換反応により導入されるかま
たは前記の過程に先だってかまたは直後に通常の官能基
修飾により発生され、それ自体本発明の過程態様に含ま
れている。そのような反応および修飾には、例えばニト
ロまたはハロゲンの導入およびニトロの還元が含まれ
る。そのような過程のための試薬および反応条件は化学
の分野ではよく知られている。

【００３８】もし、市販品として入手不可能であれば、
前記過程のために必要な出発物質はヘテロ環化学の標準
技術、既知の構造が似ている化合物の合成に類似した技
術（特に前記ＥＰＡ公開およびそれらの写しに記載され
ている技術）および前記の方法または下記の実施例に記
載された方法と類似した技術から選択される方法により
製造されるであろう。

【００３９】当業者には明らかになるであろうごとく、
出発物質の製造に利用可能である種々の反応系列および
本発明の出発物質および生成物を導く反応系列は、合成
法および存在する基に関して適当な考慮が払われるなら
ば変形させてもよい。

【００４０】本発明の化合物またはその医薬として受容
可能な塩（以後、まとめて”化合物”で示される）の有
用性は、標準試験および臨床試験［ＥＰＡ４２８４３４
またはＥＰＡ４７４５６１（またはＵＳ５，２３６，９
２１）のような前記のＥＰＡ公開に開示されている、ま
たは以下に記載されているものを含む］により示される
であろう。

【００４１】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結
合アッセイ（試験Ａ） ＮＫ２レセプターでのＮＫＡの結合に拮抗する本発明の
化合物の能力はＡｈａｒｏｎｙ，Ｄ．，Ｌｉｔｔｌｅ，
Ｊ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．，Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．，Ｂｅ
ｒｒｙ，Ｄ．およびＧｒａｈａｍ，Ａ．ハムスターニュ
ーロキニンＡレセプターｃＤＮＡの単離および薬理学的
特性、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，１９９４，４５，９−１９に記載されているよう
に、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現される
ヒトＮＫ２レセプターを用いて示されるであろう。この
アッセイの最初の使用において、標準化合物Ｌ−６５
９，８７７で測定されたＩＣ₅₀はＭＥＬへの³Ｈ−ＮＫ
Ａ結合に対して３０ｎＭであることが観察された。

【００４２】ＮＫ２レセプターでの結合の化合物の選択
性は標準アッセイ（例えば、ＮＫ１レセプターに選択的
な組織調整試料でのＳＰのトリチウム化誘導体を用いる
アッセイまたはＮＫ３レセプターに選択的な組織調整試
料でのＮＫＢのトリチウム化誘導体を用いるアッセイ）
を用いた他のレセプターでのその結合を決定することに
より示されるであろう。

【００４３】モルモットアッセイ（試験Ｂ） 肺組織における作動薬（ＮＫＡまたは［ｂ−ａｌａ⁸］
−ＮＫＡ（４−１０））の作用に拮抗する本発明の化合
物の能力はモルモット気管での機能的アッセイを用いて
示され、それは国際特許出願公開番号ＷＯ９４／１０１
４６の１９ー２０ページからに記載されているものと同
様の様式で実施される。

【００４４】本発明の化合物の有用性を示す臨床研究は
標準的な方法で実施されるであろう。例えば、喘息また
は喘息様病状の徴候の予防または処置のための化合物の
能力は、冷気またはアレルゲンを吸入させ、例えばＦＥ
Ｖ₁（努力吸気肺気量）およびＦＶＣ（努力肺活量）の
ような標準肺測定により評価し、統計分析の標準法で分
析することにより示されるであろう。試験Ａまたは試験
Ｂにおける化合物の活性の密接な関係は喘息に制限され
るものではなく、むしろ、ＮＫＡの一般的拮抗作用の証
拠を提供するものであることが理解されるであろう。一
般に、試験された本発明の化合物は試験Ａにおいて１ｍ
Ｍまたはそれ未満のＫ_iを示し、統計的に有意な活性を
示した。例えば、実施例２に記載した化合物は２３ｎＭ
のＫ_iを持っていることが観察された。試験Ｂにおいて
は、本発明の化合物に対し５またはそれ以上のｐＫ_Bが
典型的には測定された。例えば、実施例３に記載された
化合物に対し８．７のｐＫ_Bが測定された。

【００４５】前に議論したように、式Ｉの化合物または
その医薬として受容可能な塩はＮＫＡ拮抗薬の特性を持
っている。従って、それは気管支収縮、微小血管透過性
亢進、血管拡張および肥満細胞の活性化を含む既知のＮ
ＫＡの少なくとも一つの作用に拮抗する。従って、本発
明の一つの態様は、例えば喘息または関連する障害の処
置のように、ＮＫＡが関係し、その作用の拮抗作用が望
まれるヒトまたはその他の哺乳類における疾患における
式Ｉの化合物またはその医薬として受容可能な塩の使用
である。さらに、新しい疾患モデルの開発および標準化
のための医薬標準品として、またはＮＫＡが関係する疾
患の処置のための新しい治療薬の開発に使用するための
アッセイまたはそれらの診断のためのアッセイに式Ｉの
化合物またはその医薬として受容可能な塩を使用するこ
とにより本発明の別の態様が提供される。そのような疾
患の処置に使用する場合、本発明の化合物は一般に、前
に定義したような式Ｉの化合物またはその医薬として受
容可能な塩および医薬として受容可能な希釈剤または担
体からなる適当な医薬組成物として投与され、組成物は
選択された特定の投与経路に適合されている。そのよう
な組成物は本発明のさらなる態様として提供される。組
成物は通常の方法および賦形剤および結合剤を用いて得
ることができ、種々の剤形の一つであろう。そのような
剤形には例えば、経口投与のための錠剤、カプセル、水
剤または懸濁剤；静脈内または筋肉内注入または注射に
よる投与のための無菌溶液または懸濁液；吸入による投
与のためのエアロゾルまたはネブライザー溶液または懸
濁液；または吹送による投与のための乳糖のような医薬
として受容可能な固形希釈剤と一緒にした散剤が含まれ
る。経口投与のためには、式Ｉの化合物を２５０ｍｇま
で（典型的には５から１００ｍｇ）含む錠剤またはカプ
セルが通常用いられるであろう。吸入での投与では、例
えば５から１００ｍｇの範囲の日用量で、単一量または
日用量を２から４で分割してヒトに投与されるであろ
う。同様に、静脈内または筋肉内注入または注射による
投与のためには、式Ｉの化合物を１０％ｗ／ｗまで含む
（典型的には０．０５から５％ｗ／ｗ）無菌溶液または
懸濁液が通常使用されるであろう。

【００４６】投与されるべき式Ｉの化合物の量は、投与
経路および処置を受ける患者の病状の重度および大きさ
および年齢を計算にいれ、よく知られている原則に従っ
て変化させる必要があろう。しかしながら、一般に式Ｉ
の化合物は例えば０．０１から２５ｍｇ／ｋｇの範囲
（通常０．１から５ｍｇ／ｋｇ）の用量で温血動物（ヒ
トのような）が受けるように投与されるであろう。一般
に等量の式Ｉの化合物の医薬として受容可能な塩が使用
されるであろうことが理解されるであろう。

【００４７】本発明はここで以下の実施例（これらに制
限されるわけではない）により例示されるであろう、こ
こで特に記載されない限り： (i)温度は摂氏度（℃）で与えられている；操作は室温
またはまわりの温度、即ち１８−２５℃の範囲で実施さ
れた； (ii)有機溶媒は無水硫酸マグネシウムで乾燥された；溶
媒の蒸発は減圧下（６００−４０００パスカル；４．５
−３０ｍｍＨｇ）ロータリーエバポレーターを用いて行
った； (iii)クロマトグラフィーとはシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーを意味している；逆相クロマトグ
ラフィーとは”ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”（Ａｒｔ７３
１７４０−１００、Ｂｏｄｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ，Ａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡより）として知られてい
る３２−７４μの粒子径を持つオクタデシルシラン（Ｏ
ＤＳ）被覆支持体でのクロマトグラフィーを意味してい
る；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプ
レート上で実施された；ラジアルクロマトグラフィーは
Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ モデル８９２４
Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｏｎ上、環状薄層シリカゲルプレー
トでのクロマトグラフィーを示している； (iv)一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、および反応
時間は例示のためにのみ与えられている； (v)融点は未補正であり、（ｄｅｃ）は分解を示してい
る；与えられた融点は記載されたように製造された物質
で得られたものである；多形性によりいくつかの製造例
で異なった融点を持つ物質が単離された； (vi)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルを持っていた； (vii)収量はただ例示のために与えられており、勤勉な
方法開発により得られるであろう収量は必要とされな
い；より多くの物質が必要であった場合は製造を繰り返
した； (viii)ＮＭＲが与えられている場合、それらは主たる診
断的プロトンに対するデルタ値の形であり、過重水素化
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）を溶媒として
用いて３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一（ｐｐ
ｍ）で与えられている；信号の形に対しては通常の略号
が使用された；ＡＢスペクトルに対しては観察されたシ
フトが報告されている；結合定数（Ｊ）はＨｚで与えら
れている；Ａｒはそのような帰属がなされた場合の芳香
族プロトンを示している； (ix)化学記号はそれらの普通の意味を持っている；ＳＩ
単位および記号が使用された； (x)減少した圧力は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与
えられており；上昇した圧力はゲージ圧としてバールで
与えられている； (xi)溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）で与えられており；
および (xii)質量スペクトル（ＭＳ）は電子暴露プローブ中、
７０電子ボルトで行われた；ここで示されたイオン化は
化学イオン化（ＣＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）に
より達成された；ｍ／ｚ値が与えられている；一般的
に、親質量を示すイオンのみが報告されている。

【００４８】実施例１． 1-[3-(3,4-ジクロロフェニ)-
4-(5-フェニルテトラゾール-1-イル)ブチル]-4-ヒドロ
キシ-4-フェニルピペリジン 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニルテトラゾール
-1-イル)ブチルアルデヒド(0.200g)のメタノール(1mL)
／ジクロロメタン(1mL)溶液を4-ヒドロキシ-4-フェニル
ピペリジン(0.147g)および酢酸(0.047mL)のメタノール
(1mL)溶液に加えた。２分後、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム(52mg)のメタノール(1mL)溶液を一度に加えた。
一夜撹拌後、反応混合液を炭酸水ナトリウム水溶液で希
釈し、３０分撹拌してジクロロメタンで抽出した。有機
抽出液は乾燥させ蒸発させた。粗生成物をメタノール／
エーテルに懸濁して濾過すると、表記化合物が白色固形
物として得られた(0.13g)；NMR:7.57(m,5),7.44(m,2),
7.36-7.18(m,5),6.87(dd,1,J=1.6,8.2),4.98(dd,l,J=5.
2,14.3),4.81(dd,1,J=10.1,14.2),4.71(s,1),3.20(m,
1),2.54(m,1),2.34-2.16(m,3),2.09(m,2),1.91(m,1),1.
75(m,3),1.50(m,2);MS: m/z=522(M+1).元素分析：C₂₈H
₂₉Cl₂N₅Oとして:計算値:C,64.37;H,5.59;N,13.40;実測
値:C,64.10;H,5.56;N,13.28。

【００４９】中間体アルデヒドは以下のように合成され
た： ａ． 1-ブロモ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)
エタン。機械的に撹拌したジヒドロピラン(1000mL)およ
び強酸性イオン交換樹脂(10.0g)のヘキサン(2L)溶液を
冷水浴で内部温度を３５−４０℃に保つように１．５時
間以上かけて2-ブロモエタノール(985g)を滴加した。室
温で一夜撹拌後、反応混合物をヘキサン(6L)で溶出する
クロマトグラフィーを行った。溶出物を蒸発させると琥
珀色の液体が得られ、２インチのビグローカラムを通し
て蒸留して７５−９５℃で沸騰する物質を集めた。この
物質を再蒸留すると表記エーテルが油状物として得られ
た(1195.5 g);bp 80-90℃(2666 Pa);NMR:4.68(m,1),4.0
1(m,1),3.89(m,1),3.77(m,1),3.52(m,3),1.75-1.50(m,
6)。

【００５０】ｂ． α-[2-(テトラヒドロピラン-2-イル
オキシ)エチル]-3,4-ジクロロフェニル-アセトニトリ
ル。氷／水浴中で１０℃に冷却した水素化ナトリウム
（218.0g、55%油懸濁液）のテトラヒドロフラン(4L)溶
液に４５分以上かけて3,4-ジクロロフェニルアセトニト
リル(893.0g)のテトラヒドロフラン(2L)溶液を加え、得
られた溶液は室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水浴
で冷却し、1-ブロモ-2-(テトラ-ヒドロピラン-2-イルオ
キシ)エタン(1076.0g)を２５分以上かけて油状物のまま
滴加した。混合物は室温で一夜撹拌した後に２リットル
づつ４つに分割した。各々を飽和塩化アンモニウム溶液
(3L)で希釈し、エーテル(500mL)で抽出した。合併した
有機層を洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液）、乾燥お
よび蒸発させた。得られた物質をヘキサン：ジクロロメ
タン（100:0から0:100への濃度勾配）で溶出するクロマ
トグラフィーを行うと表記ニトリルが油状物として得ら
れた(932g)；NMR:7.47(m,4),7.20(m,2),4.57(m,2),4.08
(m,2),3.85(m,4),3.54(m,3),3.37(m,1),2.15(m,4),1.77
(m,4),1.56(m,8).

【００５１】c. 2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(テトラ
ヒドロピラン-2-イルオキシ)ブチル−アミン。上記ニト
リル(128.3g)の９５％エタノール(1.1L)および濃水酸化
アンモニウム溶液(550mL)にラネーニッケル(25.0g)を加
えた混合物は3.6バールの水素雰囲気下1.5日水素化し
た。混合物を珪藻土を通して濾過することにより触媒を
除去し、得られた濾液を蒸発させた。得られた物質はジ
クロロメタン：メタノール（グラジエント100:0,95:5）
で溶出するクロマトグラフィーを行うと表記アミンが油
状物として得られた(91g);NMR:7.40(s,1),7.38(s,1),7.
32(d,1,J=2.1),7.28(d,l,J=2.0),7.07(dd,l,J=2.1,4.
9),7.04(dd,1,J=2.1,4.9),4.50(m,l),4.43(m,l),3.70
(m,4),3.45(m,2),3.27(m,1),3.17(m,l),2.97-2.75(m,
6),2.00(m,2),1.82-1.66(m,6),1.53(m,8),1.18(broad
s,4);MS: m/z=318(M+l)。

【００５２】d. N-[2-(3,4ジクロロフェニル)-4-(テト
ラヒドロピラン-2-イルオキシ)ブチル]ベンズアミド。
上記アミン(2.5g)のジクロロメタン(35mL)溶液にトリエ
チルアミン(1.1mL)および安息香酸無水物(1.85g)を加
え、得られた溶液は４５分間撹拌した。混合物を洗浄し
（0.2N塩酸、1N水酸化ナトリウム、水）乾燥後蒸発させ
ると表記アミドが油状物として得られた(91g);NMR:7.63
(m,4),7.46(m,2),7.37(m,8),7.09(m,2),6.22(m,2),4.50
(m,l),4.43(m,1),3.8(m,5),3.63(m,l),3.5(m,4),3.36
(m,l),3.23(m,l),3.11(m,2),2.06(m,2),1.90-1.77(m,
4),1.68(m,2),1.51(m,8);MS:m/z-338[(M+1)-テトラヒド
ロピラニル]。

【００５３】e. N-[2-(3,4ジクロロフェニル)-4-ヒド
ロキシブチル]ベンズアミド。上記エーテル(4.0g)をテ
トラヒドロフラン(20mL)および3N塩酸(20mL)に加え２時
間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリ
ウムで中和してジクロロメタンで抽出した。抽出有機層
を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（9
5:5）で溶出するクロマトグラフィーを行うとヒドロキ
シベンズアミド化合物が粘稠な油状物として得られた
(2.9 g);NMR:7.63(m,2),7.47(m,1),7.37(m,3),7.32(d,
1, J=2.1),7.06(dd,1,J=2.1,8.3),6.46(m,1),3.82(m,
1),3.69(m,1),3.57-3.39(m,2),3.12(m,1),2.60(m,1),1.
97(m,1),1.82(m,1);MS:m/z=338(M+1)。

【００５４】ｆ．酢酸4-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジク
ロロフェニル)ブチルエステル。上記アルコール(2.9g)
のジクロロメタン(3mL)溶液をピリジン(0.90mL)および
塩化アセチル(0.67mL)のジクロロメタン(37mL)溶液に加
えた。1.5時間撹拌後、反応混合物を洗浄し（水、飽和
硫酸銅（II）水溶液、および水）、分離した有機層を乾
燥させて蒸発させると表記エステルを粘稠な油状物とし
て得た(3.0 g);NMR:7.63(m,2),7.48(m,1),7.39(m,3),7.
32(d,1,J=2.1),7.06(dd,1,J=2.1,8.2),6.21(m,1),4.03
(m,1),3.87(m,2),3.41(m,1),3.07(m,1),2.09(m,1),1.98
(s,3),1.92(m,1);MS:m/z=380(M+1)。

【００５５】ｇ．3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェ
ニルテトラゾール-1-イル)ブタン-1-オール。上記アミ
ド(1.0g)および五塩化リン(0.548g)のトルエン(20mL)溶
液を８０℃に２時間加熱した後少し加熱環流させた。混
合物を粘稠な黄色油状物となるまで蒸発させ、アジ化ナ
トリウム(0.845g)を含むN,N-ジメチルアミド(12mL)に溶
解した。２時間撹拌後、反応混合物を水(700mL)で希釈
し、ジクロロメタンで抽出した。抽出有機層を乾燥して
蒸発させ、メタノール(4mL)および５０％ｗ／ｗ水酸化
ナトリウム(0.16mL)に溶解した。４５分間撹拌した後、
混合物を1N塩酸／水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出有機層を乾燥して蒸発させると表記アルコール
が固形物として得られ(0.845g)、それには１ｅのベンズ
アミドが混入していた（量は決定されていない）；粗生
成物は精製することなく次の工程に使用された；MS:m/z
=363(M+1)。

【００５６】ｈ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フ
ェニルテトラゾール-1-イル)ブチルアルデヒド。塩化オ
キザリル(8mL)のジクロロメタン(8mL)溶液に、−７８℃
でメチルスルホキシド(0.46mL)のジクロロメタン(4mL)
溶液を加えた。５分後、未同定量のN-[2-(3,4ジクロロ
フェニル)-4-ヒドロキシブチル]ベンズアミドが混入し
ている3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニルテトラ
ゾール-1-イル)ブタン-1-オール(0.845g)のジクロロメ
タン(4mL)溶液を滴加し、混合物は２５分間撹拌した。
次にトリエチルアミン(1.81mL)を加え、溶液は放置して
徐々に室温まで暖めた。反応混合物は洗浄し（1N塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水）、分離した有機層は乾
燥して蒸発させた。粗生成物はエーテル：ヘキサン(5:
1)で溶出するクロマトグラフィーを行うと表記アルデヒ
ドが白色固形物として得られた(0.212g)；NMR:9.70(m,
1),7.49(m,3),7.29(m,2),7.18(d,1, J=8.2),6.89(d,1,J
=1.6),6.63(dd,1,J=8.1,1.8),4.76(dd,1,J=5.8,13.9),
4.58(dd,1,J=7.8,13.9),3.81(m,1),3.04(dd,1,J=7.3,1
8.5),2.88(dd,1,J=6.9,18.5);MS:m/z=361(M+1)。

【００５７】実施例２ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-
4-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)ブチル]-4-ヒドロ
キシ-4-フェニルピペリジン二塩酸塩 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フェニルイミダゾール
-1-イル)ブチルアルデヒド(1.0g)のメタノール(7mL)溶
液を4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(0.741g)およ
び酢酸(0.24mL)のメタノール(1mL)溶液に加えた。５分
後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.263g)のメタノー
ル(7mL)溶液を一度に加えた。２時間撹拌後、反応混合
液を炭酸水ナトリウム水溶液で希釈し、３０分撹拌して
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液は乾燥させて蒸
発し、ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配98:2、9
0:10）を溶出液とするクロマトグラフィーを行った。精
製された物質はジクロロメタンに溶解し、塩化水素エー
テル溶液で塩酸塩として沈殿させ、溶媒を蒸発し、一夜
高真空下に置くと表記化合物が白色固形物として得られ
た(0.760g);NMR:7.92(m,1),7.69(m,2),7.59(m,2),7.50
(m,2),7.36(m,2),7.28(m,4),7.10(d,1,J=2.1),6.85(dd,
1,J=2.1,8.3),4.70(dd,1,J=4.5,14.0),4.57(dd,1,J=10.
5,13.9),3.47(m,3),3.27(m,2),3.14(m,1),2.84(m,1),2.
47-2.20(m,4),1.93(m,2);MS:m/z=520(M+l);元素分析C₃₀
H₃₁Cl₂N₃O・2.80 HCl・0.15 Et₂0として:計算値:C,58.00;
H,5.61;N,6.63;実測値:C,57.99;H,5.80;N,6.77。

【００５８】中間体アルデヒドは以下のように合成され
た： ａ． 酢酸 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(2,2-ジメ
トキシエチルアミノ)フェニルメチル]アミノブチルエス
テルおよび酢酸 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(2,2-
ジメトキシエチルアミノ)フェニルメチレンアミノ]ブチ
ルエステル。4-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジクロロフェ
ニル)ブチルエステル(1.5g、実施例１ｆより)の塩化チ
オニル(4.0mL)溶液を１時間激しく加熱環流した。反応
混合物はトルエンで希釈して蒸発させた。得られた残渣
をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して０℃に冷
却し、2,2-ジメトキシエチルアミン(0.47mL)のN,N-ジメ
チルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。２０分撹拌後、
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出が完全でなかったため、合併し
たジクロロメタン抽出液を水相を含む分液ロートに戻
し、希塩酸で酸性に調整した。ジクロロメタン層を水で
洗浄し、乾燥後蒸発させた。ジクロロメタン：メタノー
ル（濃度勾配95:5、70:30）を溶出液とするクロマトグ
ラフィーを行うとアルデヒドが粘稠な油状物として得ら
れた(1.4g;MS:m/z=467(M+1)。

【００５９】ｂ． 酢酸 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4
-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)ブチルエステル。上
記アミジン(1.2g)およびp-トルエンスルホン酸一水和物
(0.540mg)のトルエン(25mL)溶液を２時間加熱環流し、
ディーンースタークトラップを用いて共沸により水を除
いた。混合物は蒸発させてジクロロメタンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機
相を乾燥して蒸発させると表記イミダゾリルエステル
(1.0g)および3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フェニル
イミダゾール-1-イル)ブタン-1-オールが明るい茶色の
粘稠な油状物として得られた；粗生成物は精製すること
なく次の工程に使用された；MS:m/z=403(M+1),361(M+
1)。

【００６０】ｃ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フ
ェニルイミダゾール-1-イル)ブタン-1-オール。上記エ
ステル(1.4g)をテトラヒドロフラン(40mL)、水(16mL)、
1N水酸化ナトリウム(7mL)およびメタノール(2mL)ｎ溶解
して２時間撹拌した。揮発性有機物を蒸発させ、得られ
た水性混合物を水で希釈してジクロロメタンで抽出し
た。合併した有機抽出物を乾燥して蒸発させるとイミダ
ゾリルアルコールが得られた(1.0g)；粗生成物は精製す
ることなく次の工程に使用された；MS:m/z=361(M+1)。

【００６１】ｄ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フ
ェニルイミダゾール-1-イル)ブチルアルデヒド。上記ア
ルコール(1.0g)のジクロロメタン(5mL)溶液をデスーマ
ーチンパーイオジナン(1.7g)およびtert-ブタノール(0.
52mL)のジクロロメタン(25mL)溶液内にカニュレートし
た。５分間撹拌後、反応混合物をエーテル(25mL)および
炭酸水素ナトリウム(2.4g)およびチオ硫酸ナトリウム五
水塩(7.9g)の水溶液(100mL)で希釈した。二相系は両方
の層が透明になるまで激しく撹拌した（約３０分）。分
離した有機層は洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液）、乾燥後に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノー
ル（濃度勾配95:5、80:20）を溶出液とするクロマトグ
ラフィーを行うと表記アルデヒドが発泡性の白色固形物
として得られた(1.0 g);NMR(CDCL₃/CF₃COOH):9.67(m,
1),7.67(m,1),7.52(m,2),7.45(m,1),7.35(m,1),7.22(m,
1),7.13(m,2),6.82(d,1,J=2.1),6.62(dd,1,J=2.2,8.3),
4.52(dd,1,J=4.3,13.8),4.34(dd,1,J=10.5,13.8),3.54
(m,1),2.96(m,2);MS:m/z=359(M +1)。

【００６２】実施例３ 1-[1-[3-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-4-(2-フェニル-1,3,4-トリアゾール-1-イル)ブチ
ル]ピペリジン-4-イル]テトラヒドロピリミジン-2-オン
塩酸塩 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニル-1,3,4-トリ
アゾール-1-イル)ブチルアルデヒド(0/80g)のメタノー
ル(4mL)溶液を1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリ
ミジン-2-オン(0.408g)および酢酸(0.13mL)のメタノー
ル(4mL)溶液に加えた。４０分後、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム(0.140g)のメタノール(4mL)溶液を一度に加
えた。一夜撹拌後、反応混合液を炭酸水ナトリウム水溶
液で希釈し、３０分撹拌してジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出液は乾燥させて蒸発し、ジクロロメタン：
メタノール（濃度勾配95:5、70:30）を溶出液とするク
ロマトグラフィーを行った。精製された物質はジクロロ
メタンに溶解し、塩化水素エーテル溶液で塩酸塩として
沈殿させて分離し、一夜高真空下に置くと表記化合物が
白色固形物として得られた(1.0 g);NMR (CD₃0D):9.55
(s,1),7.74(m,1),7.62(m,2),7.42(m,2),7.29(d,1,J=8.
3),7.16(d,1,J=2.1),6.89(dd,1,J=2.1,8.3),4.83(dd,1,
J=4.7,14.3),4.64(dd,1,J=10.2,14.2),4.36(m,1),3.60
(m,2),3.26(m,5),3.03(m,3),2.75(m,1),2.22(m,4),1.91
(m,4);MS:m/z=527(M+1)。元素分析C₂₇H₃₂Cl₂N₆O・4.20HC
l・0.20Et₂Oとして:計算値:C,48.01;H,5.53;N,12.08;実
測値:C,48.09;H,5.64;N,12.06。

【００６３】中間体アルデヒドは以下のように合成され
た： ａ． 酢酸 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フェニル
-1,3,4-トリアゾール-1-イル)ブチルエステル。4-ベン
ゾイルアミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブチルエステ
ル(3.0g、実施例１ｆより)の塩化チオニル(16mL)溶液を
１時間激しく加熱環流した。反応混合物はトルエンで希
釈して蒸発させた。得られた残渣をN,N-ジメチルホルム
アミド(8mL)に溶解して０℃に冷却し、ギ酸ヒドラジド
(0.526g)を固体で加えた。２０分撹拌後、混合物を水で
希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を塩酸で酸性
とし(pH=3)ジクロロメタンで抽出した。抽出が完全でな
かったため、水酸化ナトリウムで塩基性として(pH=10)
酢酸エチルで抽出した。水層を再び酸性とし(pH=3)、ジ
クロロメタンで抽出した。合併した有機抽出層は乾燥後
蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配98:
2、90:10）を溶出液とするクロマトグラフィーを行うと
トリアゾイルエステルが粘稠な橙赤色油状物として得ら
れた(2.4 g);NMR(CD₃0D):8.50(s,1),7.53(m,3),7.37(m,
2),7.25(d,1,J=8.3),7.01(d,1,J=2.1),6.76(dd,1,J=2.
1,8.3),4.55(dd,1,J=5.1,14.3),4.34(dd,1,J=10.4,14.
2),3.96(m,1),3.76(m,1),2.98(m,1),1.96(m,2),1.89(s,
3);MS:m/z=404(M+1)。

【００６４】ｂ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フ
ェニル-1,3,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール。
実施例２ｃと同様な方法を用いて酢酸 3-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-4-(2-フェニル-1,3,4-トリアゾール-1-イ
ル)ブチルエステルが所望のアルコールに変換され、白
色固形物として得られた；NMR(CDCl₃):8.06(s,1),7.48
(m,3),7.36(m,2),7.23(d,1,J=8.2),6.94(d,1,J=2.1),6.
67(dd,1,J=2.1,8.2),4.39(dd,1,J=5.6,14.1),4.17(dd,
1,J=9.5,14.1),3.59 (m,1),3.38(m,1),3.13(m,1),2.05
(m,1),1.88(m,1),1.75(m,1);粗生成物は精製することな
く次の工程に使用された;MS:m/z=362(M+1)。

【００６５】ｃ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フ
ェニル-1,3,4-トリアゾール-1-イル)ブチルアルデヒ
ド。上記アルコール(1.8g)のアセトニトリル(75mL)溶液
にデスーマーチンパーイオジナン(4.2g)を一度に加える
と中間体が白色沈澱として生じた。１０分間撹拌後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム(2.4g)およびチオ硫酸ナ
トリウム五水塩(7.9g)の水溶液(100mL)で希釈した。二
相系は両方の層が透明になるまで激しく撹拌してジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出物は乾燥後に蒸発させ、
ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配95:5、80:20）
を溶出液とするクロマトグラフィーを行うと表記アルデ
ヒドが泡立ちやすい白色固形物として得られた(1.7g);N
MR(CDCl₃/CF₃COOH):9.66(m,1),9.21(s,1),7.75(m,1),7.
61(m,2),7.37(m,2),7.27(m,1),6.90(d,1,J=2.1),6.70(d
d,1,J=2.2,8.3),4.75(dd,1,J=4.9,14.1),4.49(dd,1,J=1
0.1,14.1),3.54(m,1),3.01(m,2);MS:m/z=360(M+1)。

【００６６】中間体ピペリジンは以下のように合成され
た： ｄ． 8-ベンゾイルカルボニル-1,4-ジオキサ-8-アザス
ピロ[4,5]デカン。クロロギ酸ベンジル(57.0g)を(300m
L)1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン(50.2g)およ
びピリジン(54.0mL)のジクロロメタン(300mL)溶液に−
５℃で滴加した。滴加完了後、混合物は放置して室温ま
で暖め、一夜撹拌した。混合物は1N塩酸および飽和炭酸
水素ナトリウムで続けて洗浄した。分離した有機相を乾
燥して蒸発させるとケタールが油状物として得られた(9
2.9 g);NMR(CDCl₃):7.35(m,5),5.13(s,2),3.96(s,4),3.
59(m,4),1.67(m,4);粗生成物は精製することなく次の工
程に使用された;MS:m/z=278(M +1)。

【００６７】ｅ． 4-オキソピペリジン-1-カルボン酸
ベンジルエステル。上記ケタール(92.9g)のトリフルオ
ロ酢酸(100mL)および水(20mL)溶液を１．５時間５０℃
に加熱し、続いて２分間還流した。混合物を蒸発させ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して水で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出相を乾燥後蒸発さ
せ、蒸留すると(156-164℃,11.33-12.00Pa)表記化合物
が無色の液体として得られた(59 g);NMR(CDCl₃):7.37
(m,5),5.18(s,2),3.80(m,4),2.46(m,4);MS:m/z=234(M+
1)。

【００６８】ｆ． 4-(3-アミノプロピルアミノ)ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル。上記ケトン(32.0
g)のメタノール(250mL)溶液を1,3-ジアミノプロパン(1
7.2mL)および酢酸(23.6mL)のメタノール(250mL)溶液に
加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.
9g)のメタノール(250mL)溶液を一度に加えた。一夜撹拌
後、混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を1N塩酸(1
00mL)に溶解した。濃塩酸を滴加し、気体の発生が止む
まで撹拌を続けた。酸性の水性混合物をジクロロメタン
で抽出（廃棄）した後、10N水酸化ナトリウムでpH10の
塩基性に調節してジクロロメタンで抽出した。後のジク
ロロメタン抽出液を乾燥して蒸発させると、ベンジレス
テルが粘稠な淡黄色油状物として得られた(25.4 g);NMR
(CD₃0D):7.33(m,5),5.10(s,2),4.13(m,2),2.86(m,2),2.
65(m,5),1.90(m,2),1.65(m,2),1.23(m,2);MS:m/z=292(M
+1)。

【００６９】ｇ． 4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジ
ン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ル。上記ジアミン(10.1g)および1,1'-カルボニルジイミ
ダゾール(6.2g)のクロロホルム(250mL)溶液を２時間加
熱還流した。混合物は水で洗浄し、分離した有機相を乾
燥し、蒸発させてジクロロメタン：メタノール(90:10)
を溶出液とするクロマトグラフィーを行った。ピリミジ
ンは白色固形物として得られた('.4g);NMR(CDCl₃):7.35
(m,5),5.12(s,2),4.75(m,1),4.50(m,1),4.26(m,2),3.27
(m,2),3.13(m,2),1.89(m,2),1.63(m,4);MS:m/z=318(M+
1)。

【００７０】ｈ． 4-(2-オキソペルヒドロピリミジン-
1-イル)ピペリジン。ピペリジン(3.0g)および２０％水
酸化パラジウムー炭素(0.410g)をエタノール(100mL)に
加え、１気圧の水素雰囲気下で３．５時間撹拌した。反
応混合物は珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させると
ピリミドンを白色固形物として得られた(1.6g);NMR(CD₃
0D):4.25(m,1),3.22(m,4),3.08(m,2),2.63(m,2),1.87
(m,2),1.60(m,4);MS:m/z=184(M +1)。

【００７１】実施例４ N-[1-[3-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-4-(2-フェニル-1,3,4-トリアゾール-1-イル)ブチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-イル]アセトアミド 実施例３の方法と同様の方法を用い、1-(ピペリジン-4-
イル)テトラヒドロピリミジン-2-オンをN-(4-フェニル
ピペリジン-4-イル)アセトアミドに変えることにより表
記化合物が白色固形物として得られた；NMR(CD₃OD):9.5
3(s,1),7.74(m,1),7.62(m,2),7.43-7.25(m,8),7.18(d,
1,J=2.1),6.90(dd,1,J=2.1,8.3),4.84(dd,1,J=4.6,14.
2),4.65(dd,1,J=10.3,14.2),3.50(m,2),3.19(m,4),2.82
(m,1),2.73(m,2),2.30(m,4),2.01(s,3);MS:m/z=562(M+
1)。元素分析：C_3lH₃₃Cl₂N₅O・3.00HCl・0.20Et₂Oとして:
計算値:C,55.61;H,5.57;N,10.19;実測値:C,55.66;H,5.7
6;N,10.13。

【００７２】中間体ピペリジンは以下のように合成され
た： ａ． 4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-トリフルオロアセチ
ルピペリジン。4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(20
g)のジクロロメタン(100mL)懸濁液にトリフルオロ酢酸
エチル(14.8mL)を加えた。アセトニトリル(50mL)を共溶
媒として加え、溶液は一夜撹拌した。混合物を洗浄し
（飽和炭酸水素ナトリウム）、分離した有機相を乾燥し
て蒸発させると表記化合物が黄色固形物として得られ
た；粗生成物はさらに精製することなく次の工程で使用
した;MS:m/z=274(M+1)。

【００７３】ｂ． 4-アジド-4-フェニル-1-トリフルオ
ロアセチルピペリジン。アジ化ナトリウム(9.5g)のクロ
ロホルム(100mL)およびトリフルオロ酢酸(115mL)懸濁液
を０℃に冷却し、上記ピペリジン(20g)のクロロホルム
(100mL)溶液を１時間以上かけて滴加した。混合物は放
置して室温まで徐々に暖め、一夜撹拌した。クロロホル
ムおよびトリフルオロ酢酸を蒸発させた後、得られた混
合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメ
タンで抽出した。有機抽出液を乾燥して蒸発させるとア
ジドピペリジンが粘稠な油状物として得られた(20 g);N
MR(CDCl₃):7.41(m,5),4.51(m,1),3.97(m,1),3.61(m,1),
3.26(m,1),2.10(m,4);粗生成物はさらに精製することな
く次の工程で使用した;MS:m/z=299(M+1)。

【００７４】ｃ． 4-アミノ-4-フェニル-1-トリフルオ
ロアセチルピペリジンおよびN-[4-フェニル-1-(2,2,2-
トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミ
ド。上記アジド(15g)および２０％水酸化パラジウムー
炭素(1.5g)をエタノール(150mL)に加え、１気圧の水素
雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物は珪藻土を通して
濾過し、濾液を蒸発させた。得られた油状物はジクロロ
メタンに溶解し、希塩酸で抽出した。酸性の水相は２度
ジクロロメタンで抽出し（廃棄）、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで中和してジクロロメタンで抽出した。有機抽出液
を乾燥して蒸発させると中間体アミンが得られた；NMR
(CD₃OD):7.34(m,5),3.17(m,1),3.04(m,1),2.64(m,1),2.
15(m,1)。アミンをジクロロメタン(80 mL)に溶解し、無
水酢酸(1.6mL)およびトリエチルアミン(2.5mL)を添加し
た。一夜撹拌後、混合物を希塩酸および希炭酸水素ナト
リウムの順で洗浄した。有機抽出液を乾燥して蒸発させ
るとアセトアミドが白色固形物として得られた(13.0
g); NMR(CDCl₃):7.30(m,5),6.08(s,1),4.24(m,1),3.82
(m,1),3.48(m,1),3.23(m,1),2.65(m,1),2.42(m,1),2.09
(m,2),2.0 (s,3);粗生成物はさらに精製することなく次
の工程で使用した;MS:m/z=315(M+1)。

【００７５】ｄ． N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)
アセトアミド。上記ピペリジン(13.0g)のメタノール(12
0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(5.2g)の水(30mL)
溶液を加えた。３時間撹拌後、混合物を蒸発させ、水で
希釈してジクロロメタンで抽出した。水層は塩化ナトリ
ウムで飽和して酢酸エチルで抽出した。合併した有機抽
出液を乾燥し、蒸発させると脱保護されたアセトアミド
が白色固形物として得られ、アセトニトリルから沈澱さ
れた；NMR(CD₃OD):7.29(m,5),2.98(m,4),2.44(m,2),1.9
7(m,5);NMR(CD₃OD/CF₃COOH):7.31(m5),3.28(m,4),2.68
(m,2),2.18(m,2),2.02(s,3);MS:m/z=219(M+1)。

【００７６】実施例５ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-
4-(5-フェニルイミダゾール-1-イル)ブチル]-4-ヒドロ
キシ-4-フェニルピペリジン 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニルイミダゾール
-1-イル)ブチルアルデヒド(0.579g)のメタノール(3mL)
溶液を4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(0.422mg)お
よび酢酸(0.14mL)のメタノール(4mL)溶液に加えた。２
分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.150g)のメタノ
ール(3mL)溶液を一度に加えた。一夜撹拌後、反応混合
液を炭酸水ナトリウム水溶液で希釈し、３０分撹拌して
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液は乾燥させて蒸
発し、ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配95:5、9
0:10）を溶出液とするクロマトグラフィーを行うと表記
化合物が白色固形物として得られた(0.550g);NMR(CDC
l₃):7.49(m,2),7.38(m,5),7.25(m,5),6.94(m,2),6.67(d
d,1,J=2.1,8.3),4.25(dd,1,J=6.2,14.1),4.08(dd,1,J=
8.8,14.1),2.81(m,1),2.59(m,2),2.36(m,2),2.08(m,5),
1.72(m,2);MS:m/z=520(M+1)。元素分析 C₃₀H₃₁Cl₂N₃O・
0.25CH₂Cl₂として:計算値:C,67.07;H,5.86;N,7.75;実測
値:C,66.88;H,5.93;N,7.78。

【００７７】中間体アルデヒドは以下のように合成され
た： ａ． 4-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン-1-オ
ール。2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(テトラヒドロピラ
ン-2-イルオキシ)ブチルアミン(550g)のメタノール(3.3
L)溶液を機械的に撹拌しながら6.0N塩酸(352mL)を一度
に加えるとわずかに発熱した。３時間撹拌後、反応混合
物を蒸発させ、得られた残渣は水で3Lに希釈した。この
溶液をエーテル(2x500mL)で抽出し、水酸化ナトリウム
ペレット(100g)で塩基性として酢酸エチル(4x500mL)で
抽出した。合併した酢酸エチル抽出液を洗浄し（800mL
飽和塩化ナトリウム）、乾燥して蒸発させると表記アル
コールが琥珀色の油状物として得られ(367g)、それは高
真空下で固化した；NMR:7.39(d,1,J=8.2),7.28(d,1,J=
2.0),7.04(dd,1,J=8.2,2.0),3.65(m,1),3.50(m,1),2.90
(m,2),2.71(m,1),2.25(m,2),1.86(m,2)。

【００７８】ｂ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フ
ェニルイミダゾール-1-イル)ブタン-1-オール。上記ア
ミン(9.7g)のメタノール(37mL)溶液を1-イソシアノ-2-
フェニル-1-トシルエテン(11.8g)のメタノール(185mL)
撹拌溶液に１５分以上かけて滴加した。３０分後、トリ
エチルアミン(5.8mL)を加え、混合物は一夜撹拌した。
溶媒を留去して得られた残渣をトルエンに溶解し、1N塩
酸で抽出した。酸性の水相の下の粘稠な暗いオレンジ色
の層を集め、トルエンで希釈して1N塩酸で抽出した。合
併した酸性の水性抽出液を10N水酸化ナトリウムで塩基
性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥
して蒸発させると薄いオレンジ色の固形物が得られ、そ
れは最少量の沸騰ジクロロメタンに溶解された。エーテ
ルおよびヘキサンを添加すると沈澱が生じ、濾過して集
め、真空下で乾燥させるとイミダゾリルアルコールが灰
色がかった白色の固形物として得られた(9.5 g);NMR(CD
₃OD):7.52(d,1,J=1.1),7.40(m,3),7.24(m,3),6.98(d,1,
J=2.1),6.84(d,1,J=1.1),6.78(dd,1,J=2.1,8.3),4.36(d
d,1,J=5.6,14.2),4.22(dd,1,J=9.7,14.2),3.34(m,1),3.
19 (m,1),2.91(m,1),1.75(m,2);MS:m/z=361(M+1)。

【００７９】ｃ． 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フ
ェニルイミダゾール-1-イル)ブチルアルデヒド。塩化オ
キザリル(0.60mL)のジクロロメタン(8mL)溶液に、−７
８℃でメチルスルホキシド(0.98mL)のジクロロメタン(5
mL)溶液を加えた。１０分後、上記アルコール(1.0g)の
ジクロロメタン(10mL)溶液を滴加し、混合物は４５分間
撹拌した。次にトリエチルアミン(3.86mL)を加え、溶液
は放置して徐々に室温まで暖めた。反応混合物はジクロ
ロメタンで希釈して洗浄し（1N塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水）、乾燥して蒸発させた。粗生成物はエー
テル：ジクロロメタン：メタノール(20:10:1),続いてジ
クロロメタン：メタノール(90:10)で溶出するクロマト
グラフィーを行うと表記アルデヒドが灰色がかった白色
固形物として得られた(0.610 g);NMR(CDCl₃/CF₃COOH):
9.58(m,1),8.74(m,1),7.56(m,3),7.27(m,2),7.20(m,2),
6.87(m,1),6.69(m,1),4.56(m,1),4.35(m,1),3.42(m,1),
2.90(m,2);MS:m/z=359(M+1)。

【００８０】中間体イソシアニドは以下のように合成さ
れた： ｄ． N-(α-トシルスチリル)ホルムアミド。カリウム
tert-ブトキシドの1.0Mテトラヒドロフラン(500mL)溶液
を撹拌し、−３０℃でトシルメチルイソシアニド(73.4
g)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を滴加した。次
に、ベンズアルデヒド(38.2mL)のテトラヒドロフラン(1
50mL)溶液を−４０から−３０℃の間の温度で滴加し
た。１．５時間撹拌後、混合物を氷水内に注ぎ、酢酸(4
1.5mL)を滴加することにより酸性に調整し、２０分間撹
拌して固体の炭酸水素ナトリウムで中和した。真空下で
テトラヒドロフランを留去すると淡い茶色の沈澱を伴っ
た水性溶液が得られ、沈澱を濾過して集めた。固形物を
ジクロロメタンに溶解して水で洗浄し、乾燥して蒸発さ
せると粗生成物が得られた(101g)。この物質をアセトニ
トリル(400mL)に撹拌しながら懸濁し、加熱還流して溶
解させた後室温まで冷却した。暗赤色のうわづみを捨
て、沈澱を新しいアセトニトリルに懸濁し、濾過後真空
下で乾燥させると表記ホルムアミドが黄褐色固形物とし
て得られた(56.6g)。濾液を濃縮し、同様の方法を用い
て再結晶するとさらに表記ホルムアミドが得られた(18.
7 g);NMR(CDCl₃):オレフィン異性体の1.7:1混合物とし
て:帰属 8.06(CHO),7.10(NH),2.43(s,CH₃),2.40(s,C
H₃);積分値 8.06-7.09(12),2.43-2.40(3);MS:m/z=302(M
+l)。

【００８１】ｅ． 1-イソシアノ-2-フェニル-1-トシル
エテン。上記ホルムアミド(2.0g)のジクロロメタン(26m
L)溶液に、−７８℃でトリエチルアミン(5.6mL)および
無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.7mL)を加えた。
１時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾
燥して蒸発させ、エーテル：ヘキサン(1:1)で溶出する
クロマトグラフィーを行うと表記エテンが粘稠な淡黄色
油状物として得られた(1.6 g);NMR(CD₃OD):7.88(m,5),
7.54(m,5),2.49(s,3);MS:m/z=284(M+1)。

【００８２】５ｂ、５ｃおよび５ｅの製造は文献の方法
を適用した[van Leusen,A.M.;Schaart,F.J.;van Leuse
n,D. Recl. Trav. Chin. Pays-Bas 111,517-523(199
2)]。

【００８３】実施例６ 1-[1-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-4-(5-フェニルテトラゾール-1-イル)ブチル]ピ
ペリジン-4-イル]-2-オン二塩酸塩 (3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニルテトラ
ゾール-1-イル)ブチルアルデヒド(0.90g)のメタノール
(6mL)およびジクロロメタン(2mL)溶液を1-(ピペリジン-
4-イル)テトラヒドロピリミジン-2-オン(0.458g)および
酢酸(0.14mL)のメタノール(5mL)溶液に加えた。４０分
後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.157g)のメタノー
ル(5mL)溶液を一度に加えた。２時間撹拌後、反応混合
液を炭酸水ナトリウム水溶液で希釈し、３０分撹拌して
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液は乾燥して蒸発
させ、ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配98:2、7
0:30）を溶出液とするクロマトグラフィーを行った。精
製された物質をジクロロメタンに溶解し、エーテル性塩
化水素で塩酸塩として沈殿させ、蒸発させて高真空下に
一夜置くと表記化合物が白色固形物として得られた(0.9
28g);NMR(CD₃OD):7.61-7.47(m,3),7.30(m,2),7.21(d,1,
J=8.2),7.03(d,1,J=2.1),6.75(dd,1,J=2.1,8.3),4.94(d
d,1,J=4.8,14.2),4.74(dd,1,J=9.4,14.2),4.34(m,1),3.
58(m,2),3.25(m,5),3.15-2.98(m,3),2.76(m,1),2.33-2.
11(m,4),1.90(m,4);MS:m/z=528(M+1)。元素分析 C₂₆H
₃₁Cl₂N₇O・0.15Et₂O・2.50HClとして:計算値:C,50.65;H,
5.59;N,15.54;実測値:C,50.58;H,5.61;N,15.27。

【００８４】中間体(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-
(5-フェニル-テトラゾール-1-イル)ブチルアルデヒドは
以下のように製造された： ａ． (3S)-4-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン
-1-オール。Ｄ−酒石酸(222g)のメタノール(4000mL)溶
液を機械的に撹拌し、環流温度で4-アミノ-3-(3,4-ジク
ロロフェニル)ブタン-1-オール(342g、実施例５ａから)
の温メタノール(2000mL)溶液を一度に加え、新しいメタ
ノール(1000mL)で洗し入れた。混合物は加熱環流した。
沸騰点に達する前に結晶が形成され始めた。環流を１．
５時間行った後、溶液を徐々に室温まで冷却させて３日
間撹拌した。酒石酸塩を吸引濾過により集め、真空オー
ブン中６０℃で乾燥させると生成物が得られた(232g)。
この物質を沸騰しているメタノール(13.5L)に加え１時
間環流を保って１Ｌのメタノールを留去した。混合物は
徐々に室温まで冷却させ、４日間撹拌した。結晶を吸引
濾過により集め、乾燥すると固形物(178.8g)が得られ
た。メタノール濾液を真空下約3Lにまで濃縮した。得ら
れた懸濁液を再び加熱還流すると透明となり、撹拌しな
がら室温まで放置して徐々に冷却した。再び結晶を集め
た(43.8g)。分離したアミノーアルコール酒石酸の結晶
(222.6g)を一緒にして1.0N水酸化ナトリウム(1.5L)に溶
解し、ジクロロメタン(4x500mL)で抽出した。一緒にし
た有機抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥した後に蒸発させ
るとキラルのアルコールが灰色がかった白色の固形物と
して得られた(135.4g);融点:80-82℃;NMR(CD₃OD):7.47
(d,1,J=8.3),7.42(d,1;J=2.1),7.17(dd,1,J=8.2,2.1),
3.47(m,1),3.34(m,1),2.83(m,3),1.92(m,1),1.74(m,1);
MS:m/z=324(M+l)。

【００８５】ｂ． N-[(2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)
-4-ヒドロキシブチル]ベンズアミド。無水安息香酸(14.
6g)のジクロロメタン(50mL)溶液を(3S)-4-アミノ-3-(3,
4-ジクロロフェニル)ブタン-1-オール(15.0g)およびト
リエチルアミン(9.0mL)のジクロロメタン(200mL)溶液へ
０℃で滴加した。０℃で１時間撹拌した後、１時間室温
で撹拌し、反応混合物を洗浄（1N塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液）して分離した有機相は乾燥後、蒸発さ
せた。粗生成物はジクロロメタン：メタノール（濃度勾
配98:2、90:10）を溶出液とするクロマトグラフィーを
行うとベンズアミド化合物が淡黄色ゴム状物として得ら
れた(17.5 g);NMR(CDCl₃):7.65(m,2),7.48(m,1),7.38
(m,3),7.33(d,1,J=2.1),7.07(dd,1,J=2.1,8.2),6.44(m,
1,NH),3.83(m,1),3.70(m,1),3.58-3.41(m,2),3.13(m,
1),2.47(m,1,OH),1.99(m,1),1.84(m,1);MS:m/z=338(M+
1)。

【００８６】ｃ． 酢酸(3S)-4-ベンゾイルアミノ-3-
(3,4-ジクロロフェニル)ブチルエステル。N-[(2S)-2-
(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ベンズア
ミド(17.5g)およびピリジン(8.4mL)のジクロロメタン(4
00mL)溶液に塩化アセチル(4.6mL)を０℃で滴加した。室
温で一夜撹拌後、反応混合物を洗浄し（水、飽和硫酸銅
(II)水溶液）、分離した有機相を乾燥し蒸発させるとエ
ステル化合物が淡黄色油状物として得られた。粗生成物
は精製することなく次の工程に使用された（スペクトル
データは実施例１ｆと同じ）。

【００８７】ｄ． 酢酸(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-4-(5-フェニルテトラゾール-1-イル)ブチルエステ
ル。酢酸(3S)-4-ベンゾイルアミノ-3-(3,4-ジクロロフ
ェニル)ブチルエステル(7.0g)の塩化チオニル(13.6mL)
溶液を１時間激しく環流した。反応混合物をトルエンで
希釈し蒸発させた。得られた残渣をN,N-ジメチルホルム
アミド(25mL)に溶解して０℃に冷却し、リチウムアジド
(2.7g)のN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)溶液を加え
た。１時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、
多量の水で洗浄した。分離した有機相を乾燥、蒸発さ
せ、ジクロロメタン：メタノール（濃度勾配100:0、90:
10）を溶出液とするクロマトグラフィーを行うとテトラ
ゾリル化合物が淡黄色ゴム状物として得られた(5.0g);N
MR(CDCl₃):7.58-7.45(m,3),7.24(m,2),7.17(d,1,J=8.
2),6.85(d,1,J=2.1),6.59(dd,1,J=2.1,8.2),4.73(dd,1,
J=5.5,13.7),4.50(dd,1,J=9.4,13.7),4.04(m,1),3.81
(m,1),3.36(m,1),2.12-1.89(m,2),1.99(s,3);MS:m/z=40
5(M+1)。

【００８８】ｅ． (3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-
(5-フェニルテトラゾール-1-イル)ブタン-1-オール。実
施例２ｃの方法を用い、酢酸3-(3,4-ジクロロフェニル)
-4-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)ブチルエステルを
(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニルテトラ
ゾール-1-イル)ブチルエステルに置き換えると表記アル
コールが粘稠な油状物として得られ、それは放置すると
徐々に結晶化した;NMR(CDCl₃):7.58-7.45(m,3),7.26(m,
2),7.15(d,1,J=8.2),6.87(d,1,J=2.1),6.62(dd,1,J=2.
1,8.2),4.79(dd,1,J=5.5,13.8),4.52(dd,1,J=9.4,13.
8),3.64(m,1),3.46(m,2),2.00(m,1),1.84(m,1);MS:m/z=
363(M+1)。

【００８９】ｆ． (3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-
(5-フェニルテトラゾール-1-イル)ブチルアルデヒド。
塩化オキザリル(1.6mL)のジクロロメタン(44mL)溶液
に、−７８℃にてメチルスルホキシド(2.5mL)のジクロ
ロメタン(22mL)溶液を加えた。５分後、(3S)-3-(3,4-ジ
クロロフェニル)-4-(5-フェニルテトラゾール-1-イル)
ブタン-1-オール(4.3g)のジクロロメタン(22mL)溶液を
加え、混合物は２５分間撹拌した。続いてトリエチルア
ミン(9.9mL)を加え、溶液は放置して徐々に室温まで暖
めた。反応混合物は洗浄し(1N塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水)、分離した有機相は乾燥させて蒸発
させた。粗生成物はエーテル：ジクロロメタン(1:1)で
溶出するクロマトグラフィーを行い、エーテルから沈殿
させるとアルデヒドを白色固形物として得た(2.7g)(ス
ペクトルデータは実施例１ｈと同じ)。

【００９０】実施例７ N-[1-[(3S)-3-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-4-(5-フェニルテトラゾール-1-イル)ブチル]-4
-フェニルピペリジン-4-イル]アセトアミド塩酸塩。N(4
-フェニルピペリジン-4-イル)アセトアミドを用い、実
施例６と同様の方法により表記化合物が白色固形物とし
て得られた;NMR(CD₃OD):7.54(m,3),7.38-7.22(m,8),7.0
6(d,1,J=2.1),6.77(dd,1,J=2.1,8.3),4.96(dd,1,J=4.9,
14.2),4.77(dd,1,J=9.3,14.1),3.53(m,2),3.33-3.11(m,
4),2.87(m,1),2.75(m,2),2.28(m,4),2.00(s,3);MS:m/z=
563(M+1)。元素分析C₃₀H₃₂Cl₂N₆O・0.35Et₂O・1.80HClと
して:計算値:C,57.57;H,5.73;N,12.82;実測値:C,57.33;
H,5.62;N,12.61。

【００９１】実施例８−２１ 実施例６と同様の方法を用いて、ただしそこで使用され
た(3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フェニルテト
ラゾール-1-イル)ブチルアルデヒドの代わりに(3S)-3-
(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フェニルイミダゾール-1
-イル)ブチルアルデヒドを用い、およびそこで使用され
た1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2-オ
ンを必要なピペリジンに置き換えると以下の式VII（Ｑ¹
は指定された基）の化合物が製造される。

【００９２】実施例８ Ｑ¹=4-(2-オキソペルヒドロピ
リミジン-1-イル)ピペリジノ;MS:m/z=526(M+1)。

【００９３】実施例９ Ｑ¹=4-アセトアミド-4-フェニ
ルピペリジノ;MS:m/z=561(M+1)。

【００９４】実施例１０ Ｑ¹=4-エトキシカルボニル-4
-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ;MS:m/z=597(M+1)。

【００９５】実施例１０のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【００９６】ａ． 8-ベンジル-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-2,4-ジオン。炭酸アンモニウム(488.5g)お
よびシアン化ナトリウム(70.0g)の水(700mL)およびエタ
ノール(700mL)の懸濁液を機械的に撹拌し、1-ベンジル-
4-ピペリドン(100g)を一度に加えた。反応混合物は６０
℃で１２時間撹拌した。無機の塩は徐々に溶液に溶解さ
れスピロヒダントインの結晶が形成された。室温まで冷
却し、濾過により固形物を集め、温かい水(2L)で洗浄
し、８０％エタノール(2L)から再結晶し、エタノールで
洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥させるとヒダント
イン(122g)が白色固形物として得られた;MS:m/z=260(M+
1);NMR(DMSO-d₆):10.64(bs,1),8.45(broad s,1),7.29
(m,5),3.48(s,2),2.69(m,2),2.28(m,2),1.81(m,2),1.51
(m,2)。

【００９７】ｂ． 4-アミノ-1-ベンジル-4-カルボキシ
ピペリジン。ヒダントイン(40.0g)水酸化リチウム(32.4
g)の水(500mL)溶液を撹拌し、４０時間加熱環流した。
混合物は室温まで冷却し、濾過して白色沈殿を除き、濾
液を蒸発させた。濃縮液のｐＨを濃塩酸で１２から５へ
調整し、溶液を蒸発乾固させた。残渣をメタノールへ懸
濁させることにより生じた白色沈殿を濾過し、メタノー
ルで洗浄して風乾するとアミン(32.7g)が白色固形物と
して得られた;MS:m/z=235(M+1);NMR(DMSO-d₆):7.40(m,
5),3.89(m,2),2.92(m,4),2.12(m,2),1.84(m,2)。

【００９８】ｃ． 4-アミノ-1-ベンジル-4-エトキシカ
ルボニルピペリジン。アミノ−酸(23.0g)のエタノール
(400mL)懸濁液に０℃で塩化チオニル(43.0mL)を滴加す
ると透明な溶液となった。反応混合物を室温まで暖め、
５時間環流し、室温で一夜撹拌した。混合物は蒸発させ
た後、さらに二度トルエンを加えて蒸発させた。得られ
た油状物を水に溶解して1N水酸化ナトリウムでｐＨ３に
調整し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ蒸発させ
るとエステルが油状物として得られた(21.5g);MS:m/z=2
63(M+1);NMR:7.28(m,5),4.17(q,2,J=7.1),3.52(s,2),2.
50(m,4),2.13(m,2),1.54(m,4),1.27(t,3,J=7.1)。

【００９９】ｄ． 1-ベンジル-4-(5-クロロバレルアミ
ド)-4-エトキシカルボニルピペリジン。5-クロロバレリ
ルクロリド(13.2g)のジクロロメタン(50mL)溶液を上記
アミノ−エステル(20.3g)およびピリジン(13.1mL)のジ
クロロメタン(250mL)溶液に０℃で加えると２０分以内
に濃厚なスラリーとなった。一夜室温まで暖めた後、ス
ラリーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈すると透明な
二相性の溶液が得られ、それはさらにジクロロメタンで
抽出された。有機抽出液を乾燥し蒸発させると薄い褐色
の半固体が得られた。この物質をエーテルに懸濁し、濾
過するとアミドが白色固形物として得られた(16.8g);M
S:m/z=381(M+1);NMR(CD₃OD):7.28(m,5),4.11(q,2,J=7.
1),3.55(m,4),2.68(m,2),2.26(m,4),2.05(m,4),1.75(m,
4),1.21(t,3,J=7.1)。

【０１００】ｅ． 1-ベンジル-4-エトキシカルボニル-
4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジン。上記アミド(16.8
g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を水素化ナトリウム
(2.1g)のテトラヒドロフラン(150m)懸濁液にカニューレ
を通して加えた。一夜撹拌後、反応混合物の反応を水で
停止させ、濃縮し（テトラヒドロフランを除く）、水で
希釈してジクロロメタンで抽出した。合併した有機抽出
液は乾燥させた後蒸発させた。粗生成物はジクロロメタ
ン：メタノール(濃度勾配97:3,95:5)で溶出するクロマ
トグラフィーを行うと1-ベンジル-4-エトキシカルボニ
ル-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジンが固形物として
得られた(13.2g);MS;m/z=345(M+1);NMR(CD₃OD):7.30(m,
5),4.11(q,2,J=7.1),3.54(s,2),3.44(m,2),2.66(m,2),
2.52(m,2),2.32(m,2),2.20(m,2),2.01(m,2),1.85(m,2),
1.74(m,2),1.20(t,3,J=7.1)。

【０１０１】ｆ． 4-エトキシカルボニル-4-(2-オキソ
ピペリジノ)ピペリジン。1-ベンジル-4-エトキシカルボ
ニル-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジン(12.4g)および
２０％水酸化パラジウム炭素(2.0g)のエタノール(150m
L)溶液を水素下(１バール）一夜撹拌した。反応混合物
を珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させると4-エトキ
シカルボニル-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジンが粘
稠な油状物として得られた(9.1g);MS:m/z=255(M+1);NMR
(CD₃OD):4.13(q,2,J=7.1),3.44(m,2),2.95(m,4),2.32
(m,2),2.19(m,2),1.88(m,4),1.74(m,2),1.23(t,3,J=7.
1)。

【０１０２】実施例１１ Ｑ¹=4-メトキシカルボニル-4
-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ;MS:m/z=583(M+1)。

【０１０３】実施例１１のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１０４】ａ．1-ベンジルオキシカルボニル-4-メト
キシカルボニル-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジン。1
-ベンジルオキシカルボニル-4-カルボニル-4-(2-オキソ
ピペリジノ)ピペリジン(4.0g)のメタノール(50mL)懸濁
液を撹拌し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(17.2m
L、2.0Mヘキサン溶液)を滴加した。溶液が透明になり黄
色が持続するようになった後、反応混合物を真空下で濃
縮して油状物とした。粗生成物はジクロロメタン：メタ
ノール(95:5)で溶出するクロマトグラフィーを行うと表
記化合物が白色固形物として得られた(4.0g);MS:m/z=37
5(M+1);NMR(CD₃OD):7.35(m,5),5.11(s,2),3.95(m,2),3.
66(s,3),3.37(m,2),3.29(m,2),2.32(m,2),2.19(m,2),1.
83(m,4),1.72(m,2)。

【０１０５】ｂ．4-メトキシカルボニル-4-(2-オキソピ
ペリジノ)ピペリジン。(a)からの化合物および２０％水
酸化パラジウム炭素のエタノール溶液を水素下で一夜撹
拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸
発させると表記ピペリジンが得られた;MS:m/z=241(M+
1);NMR(CD₃OD):3.66(m,3),3.44(m,2),2.93(m,4),2.32
(m,2),2.17(m,2),1.86(m,4),1.74(m,2)。

【０１０６】実施例１２ Ｑ¹=4-メチルアミノカルボニ
ル-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ;MS:m/z=583(M+
1)。

【０１０７】実施例１２のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１０８】ａ． 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(メ
チルアミノカルボニル)-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリ
ジン。1-ベンジルオキシ-4-カルボキシ-4-(2-オキソピ
ペリジノ)ピペリジン、メチルアミン塩酸塩、4-(ジメチ
ルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよび1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の
ジクロロメタン溶液を一夜撹拌した。混合物はジクロロ
メタンで希釈し、1.0N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水の順で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発
させるとアミドが得られた;NMR:7.35(m,5),6.72(m,1),
5.12(s,2),3.56(m,4),3.30(m,2),2.78(d,3,J=4.8),2.43
(m,2),2.27(m,2), 2.20 (m,2), 1.76 (m,4)。

【０１０９】ｂ． 4-(メチルアミノカルボニル)-4-(2-
オキソピペリジノ)ピペリジン。(a)からの化合物および
２０％水酸化パラジウム炭素のエタノール溶液を水素下
で一夜撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、
濾液を蒸発させると表記ピペリジンが得られた;MS:m/z=
240(M+1);NMR(CD₃OD):3.45(m,2),3.10(m,2),2.96(m,2),
2.68(m,3),2.32(m,2),2.22(m,2),1.90(m,4),1.75(m,
2)。

【０１１０】実施例１３ Ｑ¹=4-(N,N-ジメチルアミノ
カルボニル)-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノ;MS:m/
z=596(M+1)。

【０１１１】実施例１３のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１１２】ａ． 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(ジ
メチルアミノカルボニル)-4-(2-オキソピペリジノ)ピペ
リジン。1-ベンジルオキシ-4-カルボキシ-4-(2-オキソ
ピペリジノ)ピペリジン、メチルアミン塩酸塩、4-(ジメ
チルアミノ)ピリジン、トリエチルアミンおよび1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
のジクロロメタン溶液を一夜撹拌した。混合物はジクロ
ロメタンで希釈し、1.0N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水の順で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸
発させるとアミドが得られた;NMR:7.35(m,5),6.72(m,
1),5.12(s,2),3.56(m,4),3.30(m,2),2.78(d,3,J=4.8),
2.43(m,2),2.27(m,2),2.20(m,2),1.76(m,4)。

【０１１３】ｂ． 4-(ジメチルアミノカルボニル)-4-
(2-オキソピペリジノ)ピペリジン。(a)からの化合物お
よび２０％水酸化パラジウム炭素のエタノール溶液を水
素下で一夜撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過
し、濾液を蒸発させると表記ピペリジンが得られた;MS:
m/z=254(M+1);NMR(CD₃OD):3.45(m,2),3.09(m,2),2.92
(m,8),2.38(m,2),2.26(m,2),1.92-1.69(m,6)。

【０１１４】実施例１４ Ｑ¹=4-アミノカルボニル-4-
(ピペリジノ)ピペリジノ;MS:m/z=554(M+1)。

【０１１５】実施例１４のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１１６】ａ． 1-ベンジル-4-シアノ-4-(ピペリジ
ノ)ピペリジン。ピペリジン(1.65g)の1.0N塩酸(19.4mL)
溶液に０℃でシアン化ナトリウム(950mg)を加えた。さ
らに1-ベンジル-4-ピペリドン(3.7g)のメタノール(40m
L)溶液を滴下ロートを通して加え、反応混合物は放置し
て室温まで暖めた。２．５時間撹拌したら沈殿が形成さ
れ始めたが、反応混合物は一夜撹拌した。沈殿を濾過
し、水で洗浄して真空下で乾燥させるとシアノ化合物が
白色固形物として得られた(4.3g);MS:m/z=284(M+1);NMR
(CD₃OD):7.28(m,5),3.54(s,2),2.90(m,2),2.59(m,4),2.
25(m,4),1.73(m,2),1.62(m,4),1.49(m,2)。

【０１１７】ｂ． 4-アミノカルボニル-1-ベンジル-4-
(ピペリジノ)ピペリジン。０℃で濃硫酸(7mL)を撹拌
し、1-ベンジル-4-シアノ-4-(ピペリジノ)ピペリジン
(3.7g)を少しづつ加えた。反応混合物は１００℃に前も
って暖めた油浴に入れ、１時間撹拌した後氷水ｎ注い
だ。水溶液は10N水酸化ナトリウムで中和し、1.0N水酸
化ナトリウムでｐＨ１１に調節してジクロロメタンで抽
出した。有機抽出液は乾燥後、蒸発させた。得られた固
形物をエーテルに懸濁し、濾過すると表記化合物が白色
固形物として得られた(3.1g);MS:m/z=302(M+1);NMR(CD₃
OD):7.28(m,5),3.49(s,2),2.74(m,2),2.50(m,4),2.27
(m,2),2.02(m,2),1.81(m,2),1.55(m,4),1.44(m,2)。

【０１１８】ｃ． 4-アミノカルボニル-4-(ピペリジ
ノ)ピペリジン。(ｂ)からの化合物(30g)および２０％水
酸化パラジウム炭素(4.0g)のエタノール(250mL)および
テトラヒドロフラン(90mL)溶液を１気圧の水素下で６時
間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液
を蒸発させると表記化合物が白色固形物として得られた
(21g);MS:m/z=212(M+1);NMR(CD₃OD):2.98(m,2),2.74(m,
2),2.52(m,4),1.96(m,2),1.72(m,2),1.57(m,4),1.45(m,
2)。

【０１１９】実施例１５ Ｑ¹=4-(3-メチル-2-オキソペ
ルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ;MS:m/z=540(M+
1)。

【０１２０】実施例１５のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１２１】ａ． 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-
メチル-2-オキソペルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリ
ジン。1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-オキソペルヒ
ドロピリミジン-1-イル)ピペリジン(3.06g)のテトラヒ
ドロフラン(88mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(19.3
mL、1Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。ヨードメタ
ン(2.4mL)を続いて加え、反応混合物を３０分撹拌し
た。反応混合物はジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し
てジクロロメタン：メタノール（濃度勾配98:2,90:10)
を溶出液とするクロマトグラフィーを行った。生成物を
エーテルで摩砕して濾過するとN-メチル化合物が白色固
形物として得られた(2.78g);MS:m/z=332(M+l);NMR(CDCl
₃):7.34(m,5),5.12(s,2),4.53(m,1),4.26(m,2),3.21(m,
2),3.11(m,2),2.93(s,3),2.86(m,2),1.91(m,2),1.60(m,
4)。

【０１２２】ｂ． 4-(3-メチル-2-オキソペルヒドロピ
リミジン-1-イル)ピペリジン。（ａ）からの化合物は実
施例１３の（ｂ）に記載されている方法と同様の条件下
で水素化され表記ピペリジンが得られた;MS:m/z=198(M+
1);NMR(CD₃OD):4.19(m,1),3.14(m,4),2.98(m,2),2.80
(s,3),2.53(m,2),1.82(m,2),1.48(m,4)。

【０１２３】実施例１６ Ｑ¹=4-(3-エチル-2-オキソペ
ルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ;MS:m/z=554(M+
1)。

【０１２４】中間体4-(3-エチル-2-オキソペルヒドロピ
リミジン-1-イル)ピペリジンは以下のように合成され
た。

【０１２５】ａ． 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-
エチル-2-オキソペルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリ
ジン。実施例１５.ａの方法を用いて、ただしヨードメ
タンをヨードエタンに置き換え、エーテルで摩砕すると
表記ベンジロキシカルボニル化合物が白色固形物として
得られた;MS:m/z=346(M+1);NMR(CDCl₃):7.34(m,5),5.12
(s,2),4.54(m,1),4.26(m,2),3.38(q,2,J=7.1),3.22(m,
2),3.11(m,2),2.86(m,2),1.90(m,2),1.60(m,4),1.10(t,
3,J=7.1)。

【０１２６】ｂ． 4-(3-エチル-2-オキソペルヒドロピ
リミジン-1-イル)ピペリジン。（ａ）からの化合物は実
施例１３の（ｂ）に記載されている方法と同様の条件下
で水素化され表記ピペリジンが得られた;MS:m/z=212(M+
1);NMR(CDCl₃):4.45(m,1),3.38(q,2,J=7.1),3.17(m,6),
2.72(m,2),2.15(m,1),1.91(m,2),1.62(m,4),1.10(t,2,J
=7.1)。

【０１２７】実施例１７ Ｑ¹=4-メチル-4-(2-オキソピ
ペリジノ)ピペリジノ;MS:m/z=525(M+1)。

【０１２８】実施例１７のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１２９】ａ． 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチル
ピペリジン。メチルリチウム(100mL、1.4Mエーテル溶
液)、メチルリチウム臭化リチウム複合体(93.0mL、1.5M
エーテル溶液)およびメチルリチウムヨウ化リチウム複
合体(100mL、1.0Mエーテル溶液)のテトラヒドロフラン
(170mL)溶液に1-ベンジル-4-ピペリ-ドン(33.5g)のテト
ラヒドロフラン(500mL)溶液を滴加した。３時間撹拌
後、反応混合物を氷浴で冷却し、エタノールで反応を停
止して真空下で濃縮した。得られた残渣はジクロロメタ
ンに溶解し、水で洗浄して乾燥し、蒸発させた。粗生成
物を蒸留すると表記アルコールが無色の油状物として得
られた(34.4g);bp 107-14℃(0.115mmHg);MS:m/z=206(M+
1);NMR:7.28(m,5),3.52(s,2),2.54(m,2),2.37(m,2),1.6
3(m,4),1.29(bs,1),1.24(s,3)。

【０１３０】ｂ． 4-アセトアミド-1-ベンジル-4-メチ
ルピペリジン。1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチルピペ
リジン(33.9g)のアセトニトリル(190mL)溶液に濃硫酸(1
65mL、18M)を滴加した。白色沈殿が生じ徐々に溶解し
た。一夜撹拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、3.0N水酸化
ナトリウムでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を乾燥して蒸発させると表記アミドが
白色固形物として得られた(33g);MS:m/z=247(M+1);NMR:
7.29(m,5),5.15(bs,1),3.49(s,2),2.55(m,2),2.22(m,
2),2.02(m,2),1.95(s,3),1.66(m,2),1.39(s,3)。

【０１３１】ｃ． 4-アミノ-1-ベンジル-4-メチルピペ
リジン。4-アセトアミド-1-ベンジル-4-メチルピペリジ
ン(34.0g)の濃塩酸(340mL、12.1N)溶液を３６時間環流
した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃水酸化ナトリウム
(163gの水溶液)を滴加することにより中和した。この溶
液は水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨ１
０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を
乾燥し、蒸発すると表記アミンが琥珀色の油状物として
得られた(25.0 g);MS:m/z=205(M+1);NMR(CD₃OD):7.28
(m,5),3.52(s,2),2.45(m,4),1.54(m,4),1.10(s,3)。

【０１３２】ｄ． 1-ベンジル-4-(5-クロロバレロアミ
ド)-4-メチルピペリジン。5-クロロバレリルクロリド
(4.2mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を4-アミノ-1-ベン
ジル-4-メチルピペリジン(6.0g)およびピリジン(5.0g)
のジクロロメタン(200mL)溶液に０℃で加えた。１時間
撹拌後、反応混合物を飽和硫酸銅(II)水溶液で洗浄し、
乾燥後蒸発させた。粗生成物はジクロロメタン：メタノ
ール（濃度勾配98:2,90:10)を溶出液とするクロマトグ
ラフィーを行うと、クロロ化合物が白色固形物として得
られた(2.4 g); MS:m/z=323(M+1);NMR(CD₃OD):7.31(m,
5),3.57(m,2),3.54(s,2),2.60(m,2),2.28(m,2),2.16(m,
4),1.73(m,4),1.60(m,2),1.32(s,3)。

【０１３３】ｅ． 1-ベンジル-4-メチル-4-(2-オキソ
ピペリジノ)ピペリジン。1-ベンジル-4-(5-クロロバレ
ロアミド)-4-メチルピペリジン(2.1g)のテトラヒドロフ
ラン(37mL)溶液を水素化ナトリウム(0.21g)のテトラヒ
ドロフラン(5mL)懸濁液に加えた。２日間環流した後、
希塩酸で反応を停止させ、蒸発させた。残渣をジクロロ
メタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。
有機層を乾燥し、蒸発させると1-ベンジル-4-メチル-4-
(2-オキソピペリジノ)ピペリジンが淡いオレンジ色の油
状物として得られた(1.5g);MS:m/z=287(M+1);NMR(CD₃O
D):7.30(m,5),3.51(s,2),3.30(m,2),2.50-2.29(m,8),1.
87(m,2),1.72(m,4),1.33(s,3)。

【０１３４】ｆ． 4-メチル-4-(2-オキソピペリジノ)
ピペリジン。実施例１.o.の方法を用い、ただし、1-ベ
ンジルオキシカルボニル-4-(2-オキソピペリジノ)-4-
(ピロリジン-1-イル)ピペリジンを1-ベンジル-4-メチル
-4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジンに置き換えると表
記ピペリジンが白色固形物として得られた;MS:m/z=197
(M+1);NMR(CD₃OD):3.33(m,2),2.78(m,4),2.36(m,4),1.7
9(m,6),1.36(s,3)。

【０１３５】実施例１８ Ｑ¹=4-メチル-4-(2-オキソペ
ルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ;MS:m/z=540(M+
1)。

【０１３６】実施例１８のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１３７】ａ． 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチル
ピペリジン。メチルリチウム(100mL、1.4Mエーテル溶
液)、メチルリチウム臭化リチウム複合体(93.0mL、1.5M
エーテル溶液)およびメチルリチウムヨウ化リチウム複
合体(100mL、1.0Mエーテル溶液)のテトラヒドロフラン
(170mL)溶液に1-ベンジル-4-ピペリ-ドン(33.5g)のテト
ラヒドロフラン(500mL)溶液を滴加した。３時間撹拌
後、反応混合物を氷浴で冷却し、エタノールで反応を停
止して真空下で濃縮した。得られた残渣はジクロロメタ
ンに溶解し、水で洗浄して乾燥し、蒸発させた。粗生成
物を蒸留すると表記アルコールが無色の油状物として得
られた(34.4g);bp 107-14℃(0.115mmHg);MS:m/z=206(M+
1);NMR:7.28(m,5),3.52(s,2),2.54(m,2),2.37(m,2),1.6
3(m,4),1.29(bs,1),1.24(s,3)。

【０１３８】ｂ． 4-アセトアミド-1-ベンジル-4-メチ
ルピペリジン。1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチルピペ
リジン(33.9g)のアセトニトリル(190mL)溶液に濃硫酸(1
65mL、18M)を滴加した。白色沈殿が生じ徐々に溶解し
た。一夜撹拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、3.0N水酸化
ナトリウムでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を乾燥して蒸発させると表記アミドが
白色固形物として得られた(33g);MS:m/z=247(M+1);NMR:
7.29(m,5),5.15(bs,1),3.49(s,2),2.55(m,2),2.22(m,
2),2.02(m,2),1.95(s,3),1.66(m,2),1.39(s,3)。

【０１３９】ｃ． 4-アミノ-1-ベンジル-4-メチルピペ
リジン。4-アセトアミド-1-ベンジル-4-メチルピペリジ
ン(34.0g)の濃塩酸(340mL、12.1N)溶液を３６時間環流
した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃水酸化ナトリウム
(163gの水溶液)を滴加することにより中和した。この溶
液は水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨ１
０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を
乾燥し、蒸発すると表記アミンが琥珀色の油状物として
得られた(25.0 g);MS:m/z=205(M+1);NMR(CD₃OD):7.28
(m,5),3.52(s,2),2.45(m,4),1.54(m,4),1.10(s,3)。

【０１４０】ｄ． 1-ベンジル-4-[N'-(3-クロロプロピ
ル)ウレイド]-4-メチルピペリジン。3-クロロプロピル
イソシアネート(3.0mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を4
-アミノ-1-ベンジル-4-メチルピペリジン(6.0g)のジク
ロロメタン(200mL)溶液に０℃で加えた。一夜撹拌後、
反応混合物を蒸発させ得られた物質はエーテルに溶解し
た。沈殿が析出してくるので濾過するとクロロ化合物が
白色固形物として得られた(8.9g);MS:m/z=324(M+1);NMR
(CD₃OD):7.32(m,5),3.59(m,2),3.56(s,2),3.21(m,2),2.
61(m,2),2.35(m,2),2.04(m,2),1.89(m,2),1.60(m,2),1.
32(s,3)。

【０１４１】ｅ． 1-ベンジル-4-メチル-4-(2-オキソ
ペルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジン。1-ベンジル
-4-[N'-(3-クロロプロピル)ウレイド]-4-メチルピペリ
ジン(8.3g)のテトラヒドロフラン(62mL)溶液にカリウム
tert-ブトキシド(33.5mL、1.0Mtert-ブタノール溶液)を
加えた。さらに当量のカリウムtert-ブトキシド(25.8m
L、1.0M tert-ブタノール溶液)を加え、反応混合物は一
夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残渣を水
に溶解した（ｐＨ２）。酸性水溶液をジクロロメタンで
抽出し（廃棄）、1.0N水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調
整してジクロロメタンで抽出した。有機抽出液は乾燥し
て蒸発させ、エーテルに溶解した。沈殿が析出してくる
ので濾過すると1-ベンジル-4-メチル-4-(2-オキソペル
ヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジンが白色固形物とし
て得られた(3.2g);MS:m/z=288(M+1);NMR(CD₃OD):7.30
(m,5),3.51(s,2),3.23(m,2),3.15(m,2),2.50(m,4),2.34
(m,2),1.82(m,4),1.29(s,3)。

【０１４２】ｆ． 4-メチル-4-(2-オキソペルヒドロピ
リミジン-1-イル)ピペリジン。（ｅ）からの化合物は実
施例１３の（ｂ）に記載されている方法と同様の条件下
で水素化され表記ピペリジンが得られた;MS:m/z=198(M+
1);NMR(CD₃OD):3.26(m,2),3.17(m,2),2.77(m,4),2.44
(m,2),1.89(m,2),1.67(m,2),1.31(s,3)。

【０１４３】実施例１９ Ｑ¹=4-(2-オキソ-2,3-ジヒド
ロベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジノ;MS:m/z=560
(M+1)。

【０１４４】実施例２０ Ｑ¹=4-(2-オキソペルヒドロ
ピリミジン-1-イル)-4-(ピロリジノ-カルボニル)ピペリ
ジノ;MS:m/z=623(M+1)。

【０１４５】実施例２０のための中間体ピペリジンは以
下のように合成された。

【０１４６】ａ． 1-ベンジル-4-[N'-(3-クロロプロピ
ル)ウレイド]-4-エトキシカルボニル-ピペリジン。3-ク
ロロプロピルイソシアネートのジクロロメタン(20mL)溶
液を4-アミノ-1-ベンジル-4-エトキシカルボニルピペリ
ジン(3.1g)のジクロロメタン(40mL)溶液に０℃で加え
た。１０分間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、エーテル
に溶解すると沈殿が析出してくるので濾過すると表記化
合物が白色固形物として得られた;NMR(CD₃OD):7.31(m,
5),4.12(q,2,J=7.1),3.58(t,2,J=6.6),3.53(s,2),3.21
(t,2,J=6.6),2.69(m,2),2.32(m,2),2.11-1.85(m,6),1.2
2(t,3,J=7.1)。

【０１４７】ｂ． 1-ベンゾイルオキシカルボニル-4-
[N'-(3-クロロプロピル)ウレイド]-4-エトキシカルボニ
ルピペリジン。1-ベンジル-4-[N'-(3-クロロプロピル)
ウレイド]-4-エトキシカルボニル-ピペリジン(10g)の1,
2-ジクロロエタン溶液に1-クロロエイルクロロホルメー
ト(2.83mL)を滴加した。１５分後、反応混合物は１時間
環流し、蒸発させた後メタノール(200mL)に溶解し、３
０分間環流し、トルエンで希釈して蒸発させた。粗残渣
はジクロロメタン(200mL)に溶解し、続いてN-(ベンジル
オキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(6.53g)および
トリエチルアミン(7.3mL)を加えた。３０分後、反応混
合物をジクロロメタンで希釈し、1.0N塩酸、希炭酸水素
ナトリウム水溶液の順で洗浄した。分離した有機層を乾
燥して蒸発させ、ジクロロメタン：エーテル(濃度勾配
5:1、1:1)を溶出液とするクロマトグラフィーにより精
製すると、表記化合物が発泡性の白色固形物として得ら
れた(7.8g);MS:m/z=426(M+1);NMR:7.35(m,5),5.13(s,
2),4.87(m,2),4.18(q,2,J=7.1),3.88(m,2),3.59(m,2),
3.27(m,4),1.99(m,6),1.25(t,3,J=7.1)。

【０１４８】ｃ． 1-ベンゾイルオキシカルボニル-4-
カルボキシ-4-[N'-(3-クロロプロピル)ウレイド]-ピペ
リジン。1-ベンゾイルオキシカルボニル-4-[N'-(3-クロ
ロプロピル)ウレイド]-4-エトキシカルボニルピペリジ
ン(7.6g)のテトラヒドロフラン(108mL)、メタノール(35
mL)および1.0N水酸化ナトリウム(36mL)溶液を一夜撹拌
した。反応混合物を真空下濃縮し、得られた塩基性水溶
液は水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機抽出
液を乾燥し蒸発させて未反応の出発物質を回収した(2.8
g)。水層は1.0N塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を乾燥し蒸発させると表記化合物が発
泡性の白色固形物として得られた(4.1g);MS:m/z=380[(M
+1-H₂0)];NMR:7.34(m,5),5.94(m,2),5.11(m,2),3.85(m,
2),3.54(m,2),3.26(m,4),1.96(m,6)。

【０１４９】ｄ． 1-ベンゾイルオキシカルボニル-4-
カルボキシ-4-(2-オキソペルヒドロピリミジン-1-イル)
ピペリジン。1-ベンゾイルオキシカルボニル-4-カルボ
キシ-4-[N'-(3-クロロプロピル)ウレイド]-ピペリジン
(3.9g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液にカリウムtert
-ブトキシド(25mL、1.0M tert-ブタノール溶液)を加え
た。２時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、水に溶解し
てジクロロメタンで抽出した(廃棄)。水層は1.0N塩酸で
酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾
燥し蒸発させると発泡性の固形物が得られ、それをエー
テルに懸濁し濾過すると表記化合物が白色固形物として
得られた(3.2g);MS:m/z=362(M+1);NMR:7.35(m,5),6.58
(m,1),5.12(s,2),3.70(m,2),3.53(m,2),3.34(m,2),3.26
(m,2),2.27(m,2),1.95(m,4)。

【０１５０】ｅ． 1-ベンゾイルオキシカルボニル-4-
(2-オキソペルヒドロピリミジン-1-イル)-4-(ピロリジ
ン-1-イルカルボニル)ピペリジン。（ｄ）からの化合
物、ピロリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンおよび1-
(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド
塩酸塩のジクロロメタン溶液を３．５時間撹拌した。混
合物をジクロロメタンで希釈し、1.0N塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水の順で洗浄した。有機層を
乾燥し、蒸発させると表記アミドが得られた;NMR(CD₃O
D):7.35(m,5),5.11(s,2),3.96(m,2),3.38(m,8),3.17(m,
2),2.28(m,2),1.91(m,4),1.79(m,4)。

【０１５１】ｆ． 4-(2-オキソペルヒドロピリミジン-
1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ピペリジ
ン。（ｅ）からの化合物は実施例１３の（ｂ）に記載さ
れている方法と同様の条件下で水素化され表記ピペリジ
ンが得られた;MS:m/z=281(M+1);NMR(CD₃OD):3.41(m,6),
3.16(m,4),2.98(m,2),2.28(m,2),2.00-1.78(m,8)。

【０１５２】実施例２１ Ｑ¹=4-(5,5-ジメチル-2-オキ
ソペルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノ;MS:m/z=55
4(M+1)。

【０１５３】中間体4-(2-オキソ-5,5-ジメチルペルヒド
ロピリミジン-1-イル)ピペリジンは以下のように合成さ
れた。

【０１５４】ａ． 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-
アミノ-2,2-ジメチルプロピルアミノ)ピペリジン。2,2-
ジメチル-1,3-プロパンジアミンおよび酢酸のメタノー
ル溶液を撹拌し、1-ベンジルオキシカルボニル-4-オキ
ソ-ピペリジンのメタノール(72mL)溶液を加えた。１５
分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液
を一度に加えた。一夜撹拌後、反応混合液を蒸発させ
た；残渣は1N塩酸に溶解させた。濃塩酸を滴加し、気体
の発生が止むまで撹拌を続けた。酸性の水性混合物はジ
クロロメタンで洗浄し、10N水酸化ナトリウムでｐＨ１
０の塩基性としてジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン抽出液を乾燥させて蒸発させると表記ジアミンが
得られた;NMR(CD₃OD):7.34(m,5),5.10(s,2),4.08(m,2),
2.93(m,2),2.57(m,1),2.46(s,2),2.44(s,2),1.89(m,2),
1.27(m,2),0.89(s,6)。

【０１５５】ｂ． 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-
オキソ-5,5-ジメチルペルヒドロピリミジン-1-イル)ピ
ペリジン。上記ジアミン(3.02g)および1,1'-カルボニル
ジイミダゾール(2.19g)のクロロホルム(40mL)溶液を３
時間環流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
1N塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄し
た。分離した有機相を乾燥して蒸発させ、エーテルで摩
砕して濾過すると表記ウレアが白色固形物として得られ
た(1.72g);MS:m/z=346(M+1);NMR(CD₃OD):7.34(m,5),5.1
0(s,2),4.35(m,1),4.23(m,2),2.87(m,6),1.58(m,4),1.0
0(s,6)。

【０１５６】ｃ． 4-(2-オキソ-5,5-ジメチルペルヒド
ロピリミジン-1-イル)ピペリジン。（ｂ）からの化合物
は実施例１３の（ｂ）に記載されている方法と同様の条
件下で水素化され表記ピペリジンが得られた;MS:m/z=21
2(M+1);NMR(CD₃OD):4.28(m,1),3.10(m,2),2.92(m,2),2.
89(m,2),2.66(m,2),1.59(m,4),1.03(s,6)。

【０１５７】式

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ 403/06 ２３３ 403/06 ２３３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Iの化合物： 【化１】 式中、 Ｑ¹は式Iａ、Iｂ、Iｃ、Iｄ、Iｅ、Iｆ、Iｇ、Iｈ、I
   ｊ、IｋおよびIｍの基の群から選択される基（Ｚで結合
   されている）であり： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 式中、 式Iａの基に対して、Ｚ^aは窒素または基ＣＲ^ad（式中、
   Ｒ^adは水素であるか、またはＲ^adはＲ^acと一緒になり存
   在する炭素ー炭素結合が二重結合を形成する）であり；
   Ｒ^aaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ^abは水素であり、お
   よびＲ^acは水素またはヒドロキシであるか、またはＲ^ac
   はＲ^adと一緒になり存在する炭素ー炭素結合が二重結合
   を形成するかまたはＲ^acはＲ^adと一緒に二価の基−（Ｃ
   Ｈ₂）_j−（式中、ｊは１から５の整数である）を形成
   し；またはＲ^abはＲ^acと一緒に二価の基−（ＣＨ₂）_k−
   （式中、ｋは２から６の整数である）を形成し、または
   Ｒ^abはＲ^acと一緒にオキソまたは式＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ
   Ｈ₂）_q−ＮＲ^aeＲ^af（式中、ｑは２または３の整数であ
   り、Ｒ^aeおよびＲ^afは独立して水素または（１−４Ｃ）
   アルキルであり、またはＮＲ^aeＲ^afはピロリジノ、ピペ
   リジノまたはモルホリノである）のジアルキルアミノア
   ルキルオキシイミノである；式Iｂの基に対して、Ｚ^bは
   置換イミノ基Ｒ^baＮまたはＲ^baＣＨ₂Ｎ（式中、Ｒ^{b a}は
   （３−７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであ
   る）であり；またはＺ^bは置換メチレン基Ｒ^bb（ＣＨ₂）
   _p−Ｃ−Ｒ^bc［式中、Ｒ^bbはＡｒまたはＨｅｔであり；
   ｐは０または１の整数であり；およびＲ^bcは水素、ヒド
   ロキシ，（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカ
   ノイルオキシ、ＣＯＯＲ^bd（式中、Ｒ^bdは水素または
   （１−３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲ^beＲ^bfま
   たはＳＲ^bg（式中、Ｒ^beおよびＲ^bfは独立して水素、
   （１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキ
   ルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルであり、または基Ｎ
   Ｒ^beＲ^bfはピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノで
   あり；およびＲ^bgは水素または（１−４Ｃ）アルキルで
   ある）であり；またはＲ^bcはそれが結合されている炭素
   原子およびピペリジン環の隣接する炭素原子と二重結合
   を形成する］である；式Iｃの基に対して、Ｒ^caはＡｒ
   またはＨｅｔであり；およびＺ^cはオキソ、チオ、スル
   フィニル、スルホニルまたは式−ＮＲ^cb−（式中、Ｒ^cb
   は（１−３Ｃ）アルキルである）またはＲ^ccＲ^cdＮ−
   （ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは２または３の整数であり、Ｒ
   ^ccおよびＲ^cdは独立して水素または（１−３Ｃ）アルキ
   ルであり、または基Ｒ^ccＲ^cdＮはピロリジノ、ピペリジ
   ノまたはモルホリノである）のイミノである；式Iｄの
   基に対して、Ｒ^daは水素、（１−６Ｃ）アルキル、Ａ
   ｒ、Ｈｅｔ、α−ヒドロキシベンジル、スチリルまたは
   Ｒ^db−（１−３Ｃ）アルキル（式中、Ｒ^dbはアリール、
   ピリジル、ピリジルチオまたは１−メチル−２−イミダ
   ゾリルチオであり）であり、ここでＲ^daの芳香環基また
   は部分は一つまたはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、（１
   −４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基
   で置換されていてもよい；Ｘ^dはオキシまたは−ＣＨＲ
   ^dcであり；Ｒ^dcは水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アル
   コキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲ^ddＲ^de
   または（１−４Ｃ）アルカノイルアミノであり；Ｒ^ddま
   たはＲ^deは独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルで
   あるかまたは基ＮＲ^ddＲ^deはピロリジノ、ピペリジノま
   たはモルホリノであり；ｐは０または１の整数であり；
   およびＺ^dは単結合（Ｒ^daが水素であり、またはｐが１
   である場合を除いて）、メチレンまたはカルボニルであ
   る；式Iｅの基に対して、Ｊ^eは酸素、硫黄またはＮＲ^ea
   （式中、Ｒ^eaは水素または（１−３Ｃ）アルキルであ
   る）であり；Ｒ^ebは水素、ヒドロキシ置換基および／ま
   たは１つから３つのフッ素置換基を有していてもよい
   （１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケニル（式
   中、ビニル炭素は窒素には結合していない）、２−ヒド
   ロキシエチル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒまた
   はＨｅｔであり；Ｒ^ec水素、ヒドロキシ置換基および／
   または１つから３つのフッ素置換基を有していてもよい
   （１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、
   （１−５Ｃ）アルコキシ（Ｊ^eが酸素の場合のみ）、
   （３−６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^eが酸素の場合の
   み）または０から７の炭素原子を含んでいるＮＲ^edＲ^ee
   ［式中、Ｒ^edおよびＲ^eeは独立して水素、（１−５Ｃ）
   アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、ま
   たは基ＮＲ^edＲ^eeはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
   ノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）または
   ピペラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３Ｃ）ア
   ルキル置換基で置換されていてもよい）］である；式I
   ｆの基に対して、Ｊ^fは酸素、硫黄またはＮＲ^fa（式
   中、Ｒ^faは水素または（１−３Ｃ）アルキルである）で
   あり；Ｌ^fはその１位が基Ｊ^fを持つ炭素に結合された二
   価の炭化水素であり、二価の基Ｌ^fはトリメチレン、シ
   ス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテニレ
   ン、シス−ブタ−３−エニレン、シス、シス−ブタジエ
   ニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレンから
   選択され、二価の基Ｌ^fそれ自身は一つまたは二つのメ
   チル置換基で置換されていてもよい；式Iｇの基に対し
   て、Ｚｇはハロ，（３−６Ｃ）シクロアルキル、シア
   ノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、
   （１−５Ｃ）アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロア
   ロイル、オキソ、イミノ［（１−６Ｃ）アルキル、（３
   −６Ｃ）シクロアルキル、（１−５Ｃ）アルカノイルま
   たはアロイル置換基で置換されていてもよい］、ヒドキ
   シイミノ（酸素上に（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニ
   ル置換基により置換されていてもよい）、式ＮＲ^gaＲ^gb
   のアミノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdのアミノ基、式Ｃ（＝Ｎ
   Ｒ^gg）ＮＲ^geＲ^gfのアミジノ基および式ＣＯＮ（Ｏ
   Ｒ^gh）Ｒ^giのカルバモイル基からなる群より選択される
   一つまたはそれ以上の置換基を有していてもよい（１−
   ８Ｃ）アルキルまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであ
   るが、しかしヒドロキシおよびオキソ置換基が一緒にな
   ってカルボキシル基を形成している基は除かれ、式中Ｎ
   Ｒ^gaＲ^gbのアミノ基は０から７の炭素原子を含んでおり
   および、Ｒ^gaおよびＲ^gbの各々は独立して水素、（１−
   ５Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルであ
   り、または基ＮＲ^gaＲ^gbはピロリジノ、ピペリジノ、モ
   ルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）
   またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３
   Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）であり；
   および式中Ｒ^gcは水素または（１−３Ｃ）アルキルであ
   り、Ｒ^gdは（１−５Ｃ）アルカノイル、アロイルまたは
   ヘテロアロイルであり；またはＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g）Ｎ
   Ｒ^geＲ^gf（式中、Ｊ^gは酸素、硫黄、ＮＲ^ggまたはＣＨ
   Ｒ^gjである）であり；および式中アミノ基ＮＲ^geＲ^gfは
   ０から７の炭素原子を含んでおりおよび、Ｒ^geおよびＲ
   ^gfの各々は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルまたは
   （３−６Ｃ）シクロアルキルであり、または基ＮＲ^geＲ
   ^gfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
   リノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル
   （ピペラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキル置換基
   で置換されていてもよい）であり、またはＲ^geは水素ま
   たは（１−４Ｃ）アルキルであり、およびＲ^gfはＲ^ggと
   一緒になってエチレンまたはトリメチレン基を形成す
   る；Ｒ^ggは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、ま
   たはＲ^gfと一緒になってエチレンまたはトリメチレン基
   を形成する；Ｒ^gjはシアノ、ニトロ、またはＳＯ₂Ｒ^gk
   であり、およびＲ^gkは（１−４Ｃ）アルキルまたはフェ
   ニルであり；Ｒ^ghおよびＲ^giは独立して（１−３Ｃ）ア
   ルキルであり；およびＺ^g上の置換基であるかまたはＺ^g
   上での置換により形成される環式基は一つまたはそれ以
   上の（１−３Ｃ）アルキル基を炭素上にさらなる置換基
   として持っていてもよく；および基Ｚ^gの一部であるア
   リールまたはヘテロアリール基はいずれも一つまたはそ
   れ以上のハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
   ルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ置
   換基で置換されていてもよい；式Iｈの基に対して、Ｇ^h
   は単結合、二重結合または二価の炭化水素基を表し；Ｊ
   ^hはもしＧ^hが二重結合であるならば単結合により環に結
   合された基を表し、さもなくば二重結合により結合され
   た基を表し；Ｍ^hはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または
   単結合を表し；およびＬ^hはその１位がＭ^hに結合された
   炭化水素基を表し；ここでＧ^h、Ｊ^h、Ｍ^hおよびＬ^hの基
   は下記の群から選択される： （ａ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
   であり；Ｍ^hはオキシ、チオまたはＮＲ^haであり；およ
   びＬ^hはＬ^haである； （ｂ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはＮＲ^hbであり；Ｍ^hは
   ＮＲ^haであり；およびＬ^hはＬ^haである； （ｃ）Ｇ^hは二重結合であり；Ｊ^hはＯＲ^ha、ＳＲ^haまた
   はＮＲ^hcＲ^hdであり；Ｍ^hは窒素であり；およびＬ^hはＬ
   ^haである； （ｄ）Ｇ^hは一つまたは二つのメチル置換基で置換され
   ていてもよいメチレンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソ
   またはＮＲ^heであり；Ｍ^hはオキシ、チオ、スルフィニ
   ル、スルホニルまたはＮＲ^haであり；およびＬ^hはＬ^hb
   である； （ｅ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
   はＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；およびＬ^hはＬ^hcで
   ある； （ｆ）Ｇ^hは（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されて
   いてもよいメチンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
   はＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；およびＬ^hはＬ^hdで
   ある； （ｇ）Ｇ^hは一つまたは二つのメチル置換基で置換され
   ていてもよいシスービニレンであり；Ｊ^hはオキソ、チ
   オキソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；および
   Ｌ^hはＬ^heである；および （ｈ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
   であり；Ｍ^hは単結合であり；およびＬ^hはＬ^hfである 式中Ｒ^haは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｒ
   ^hbは水素、（１−３Ｃ）アルキル、シアノ、（１−３
   Ｃ）アルキルスルホニルまたはニトロであり；Ｒ^hcおよ
   びＲ^hdは独立して水素または（１−３Ｃ）アルキルであ
   るかまたは基ＮＲ^hcＲ^hdがピロリジノ、ピペリジノ、モ
   ルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）
   またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３
   Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）であり；
   Ｒ^heは水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｌ^haは
   エチレン、シスービニレン、トリメチレンまたはテトラ
   メチレン（基Ｌ^haそれ自身一つまたは二つのメチル置換
   基を持っていてもよい）であり；Ｌ^hbはエチレンまたは
   トリメチレン（基Ｌ^haそれ自身一つまたは二つのメチル
   置換基で置換されていてもよい）であり；Ｌ^hcはプロプ
   −２−エン−１−イリデン−３−イル（基Ｌ^hcそれ自身
   一つまたは二つのメチル置換基で置換されていてもよ
   い）であり；Ｌ^hdはシス−ビニレン（基Ｌ^hdそれ自身一
   つまたは二つのメチル置換基で置換されていてもよい）
   であり；Ｌ^heはメチン［基Ｌ^heそれ自身（１−３Ｃ）置
   換基で置換されていてもよい］であり；およびＬ^hfは４
   −オキサブタン−１，４−ジイルである；式Iｊの基に
   対して、Ｘ^jは（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^ja、
   −ＣＨ₂ＳＲ^ja、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣＨ₂Ｓ
   （Ｏ）₂Ｒ^jg、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^{j ａ}、−Ｃ（＝Ｊ
   ^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd）（ＯＲ^je）、
   −ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）Ｒ^jf、−ＣＨ₂Ｎ
   （Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jgまたは−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ
   ^ja）ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^jは直接結合であり、および
   Ｌ^jはその１位がＢ^jに結合されている炭化水素鎖であ
   り、およびＬ^jはトリメチレン、テトラメチレン、シス
   −１−ブテニレンおよびシス、シス−ブタジエニレンか
   ら選択される；またはＢ^jはＮ（Ｒ^jh）であり、および
   Ｌ^jはエチレン、トリメチレンおよびシス−ビニレンか
   ら選択される炭化水素鎖であり；またはＢ^jはＮであ
   り、およびＬ^jはその１位がＢ^jに結合されている炭化水
   素鎖でありおよびＬ^jはシス、シス−プロプ−２−エン
   −１−イリデン−３−イルであり；Ｊ^jおよびＪ^jaは独
   立して酸素または硫黄であり；Ｒ^ja、Ｒ^jfおよびＲ^jhは
   独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jb
   およびＲ^jcは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキル
   であり；または基ＮＲ^jbＲ^jcはピロリジノ、ピペリジ
   ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ−オキ
   シド）またはピペラジニル（ピペラジニル基は４位が
   （１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）
   であり；Ｒ^jdおよびＲ^jeは独立して（１−３Ｃ）アルキ
   ルであるかまたは一緒になってエチレンおよびトリメチ
   レンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒ^jgは
   （１−６Ｃ）アルキルである；式Iｋの基に対して、Ｚ^k
   は式IIの窒素結合基であり： 【化６】 式中、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴は二価で四つの部分か
   らなる鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝Ｅ⁴−）を形成し、そのＥ
   ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴の各々はメチンであり；または
   Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴の一つまたは二つが窒素であ
   り、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴の残りはメチンである；
   およびメチンであるＥ¹、Ｅ²、Ｅ³、およびＥ⁴の一つま
   たはそれ以上がハロ、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキ
   シ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルチ
   オ、（１−３Ｃ）アルキルスルフィニルまたは（１−３
   Ｃ）アルキルスルホニル置換基で置換されていてもよ
   く；および式中、基Ｆ^k、Ｇ^kおよびＩ^k（Ｘ^k）は下記の
   ものから選択される： （ａ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式＝Ｃ
   （Ｚ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは−ＣＨ＝および
   −Ｎ＝から選択される基である； （ｂ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝
   Ｊ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは−Ｎ（Ｒ^kf）−、
   −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ
   ^kf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基である； （ｃ）Ｇ^kは式−ＣＨ₂−を持つ基であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は
   式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは−ＣＨ
   ₂−および−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される基である；お
   よび （ｄ）Ｇ^kは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択され、Ｉ^k（Ｘ^k）は式
   −Ｃ（＝Ｊ^k）−を持つ基であり、およびＦ^kは直接結合
   である；式中Ｊ^kは酸素または硫黄であり；Ｚ^kは−ＯＲ
   ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−ＣＯＯＲ^ka、−Ｃ（＝Ｊ
   ^ka）ＮＲ^kbＲ^kcまたは−Ｃ（Ｒ^ka）（ＯＲ^kd）（Ｏ
   Ｒ^ke）であり；Ｊ^kaは酸素または硫黄であり；Ｒ^kaおよ
   びＲ^kfは独立して水素または（１−６Ｃ）アルキルであ
   り；Ｒ^kbおよびＲ^kcは独立して水素または（１−６Ｃ）
   アルキルであり；または基ＮＲ^kbＲ^kcはピロリジノ、ピ
   ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ
   −オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニル基は４
   位が（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよ
   い）であり；Ｒ^kdおよびＲ^keは独立して（１−３Ｃ）ア
   ルキルであるかまたはＲ^kdおよびＲ^keが一緒になってエ
   チレンおよびトリメチレンを形成し；またはＺ^kはフタ
   ルイミド、スクシンイミド、マレイミド、グルタルイミ
   ドおよび３−オキサ−、３−チア−および３−アザグル
   タルイミドから選択されるイミド基（イミド基は一つま
   たはそれ以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換され
   ていてもよく、およびさらにフタルイミドの芳香環部分
   は一つまたはそれ以上のハロ、ヒドロキシまたは（１−
   ３Ｃ）アルコキシ置換基で置換されていてもよい）であ
   り；および式Iｍの基に対して、Ｒ^maおよびＲ^mbは独立
   して水素、（１−３Ｃ）アルキル、ベンジルおよびフェ
   ネチルからなる群より選択され；Ｒ^mcはピロリジノ、ピ
   ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（またはそのＳ
   −オキシド）またはピペラジニル（ピペラジニル基は４
   位が（１−３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよ
   い）である；および式中、基Ｑ¹に対し、Ａｒはフェニ
   ル基または少なくとも一つの環が芳香環である９から１
   ０の環原子からなるオルト−縮合二環式炭素環式基であ
   り、基Ａｒは無置換でもまたはハロ、シアノ、トリフル
   オロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
   コキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
   −Ｓ（Ｏ）_nＲ^xa、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−
   ５Ｃ）アルカノイルオキシ、ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ
   ^xdＲ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ^xgＲ^xh、ＣＯＮＲ^xbＲ^xcお
   よびＣＯＯＲ^xj［式中、ｎは整数０、１または２であ
   り；Ｒ^xaは（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロ
   アルキルまたはフェニル（フェニルはハロ、トリフルオ
   ロメチル、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）ア
   ルコキシ置換基で置換されていてもよい）であり；基Ｎ
   Ｒ^xbＲ^xcは０から７の炭素原子を含んでおり、およびＲ
   ^xbおよびＲ^xcの各々は独立して水素、（１−５Ｃ）アル
   キルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、または
   基ＮＲ^xbＲ^xcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
   チオモルホリノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペ
   ラジニル（ピペラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキ
   ル置換基で置換されていてもよい）であり；および式中
   Ｒ^xdは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、および
   Ｒ^xeは（１−５Ｃ）アルカノイル、ベンゾイルまたは式
   Ｃ（＝Ｊ^x）ＮＲ^xgＲ^xh［式中、Ｊ^xは酸素、硫黄、ＮＲ
   ^xfまたはＣＨＲ^xiであり；Ｒ^xfは水素、（１−５Ｃ）ア
   ルキルであり、またはＲ^xgと一緒になってエチレンまた
   はトリメチレンの二価の基を形成し、基ＮＲ^xgＲ^xhは０
   から７の炭素原子を含んでおり、およびＲ^xgおよびＲ^xh
   の各々は独立して水素、（１−５Ｃ）アルキルまたは
   （３−６Ｃ）シクロアルキルであり、または基ＮＲ^xgＲ
   ^xhはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
   リノ（またはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル
   （ピペラジニル基は４位が（１−３Ｃ）アルキル置換基
   で置換されていてもよい）であり；またはＲ^xgはＲ^xfと
   一緒になってエチレンまたはトリメチレンの二価の基を
   形成し、およびＲ^xh水素または（１−５Ｃ）アルキルで
   あり；Ｒ^xiはシアノ、ニトロ、（１−５Ｃ）アルキルス
   ルホニルまたはフェニルスルホニルである］であり；お
   よびＲ^xjは水素、（１−５Ｃ）アルキルまたはベンジル
   であり；およびＨｅｔは炭素および酸素、硫黄および窒
   素から選択される１から４のヘテロ原子からなる５また
   は６員環を含む単環式芳香環、またはそれらがプロピレ
   ン、トリメチレン、テトラメチレンまたはベンズ−二価
   基を融合することにより誘導されるオルト−縮合二環式
   ヘテロ環の環炭素を通して結合された基（またはそれら
   の安定なＮ−オキシド）であり、ここで基Ｈｅｔは無置
   換でもまたはＡｒについて上記で定義された一つまたは
   それ以上の置換基で炭素上においてまたは（１−３Ｃ）
   アルキルで窒素において置換されていてもよい；Ｑ²は
   １−４の窒素を含む窒素を連結した５員の芳香環であ
   り、連結された窒素に隣接した環の位置が基Ｑ⁵で置換
   されている；Ｑ³は水素または（１−３Ｃ）アルキルで
   あり；Ｑ⁴はフェニル［ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アル
   キルおよびメチレンジオキシから独立して選択される一
   つまたは二つの置換基で置換されていてもよい］であ
   り；またはＱ⁴はチエニル、イミダゾリル、ベンゾ
   ［ｂ］チオフェニルまたはナフチル（いづれもハロ置換
   基で置換されていてもよい）であり；またはＱ⁴はビフ
   ェニリルであり；またはＱ⁴は炭素連結インドリル（１
   位がベンジル置換基で置換されていてもよい）であり；
   およびＱ⁵はフェニル、ベンジル、フェネチルおよびナ
   フチルからなる群より選択され、ここでフェニル環また
   はナフチル環はいずれも（１−３Ｃ）アルキル、（１−
   ３Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲノ、ヒド
   ロキシ、（１−４Ｃ）アシロキシおよびＮＲ^AＲ^B［式
   中、Ｒ^AおよびＲ^Bは独立して水素または（１−３Ｃ）ア
   ルキルであり、またはＲ^Aは水素または（１−３Ｃ）ア
   ルキルであり、Ｒ^Bは（１−４Ｃ）アシルである］から
   選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されてい
   てもよい；または△で示されたピペリジノ窒素（または
   Ｚ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニ
   ル窒素）のＮ−オキシド；またはその医薬として受容可
   能な塩；またはその四級アンモニウム塩［△で示された
   ピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどち
   らかの塩基性ピペラジニル窒素）が四つの共有結合を持
   つアンモニウム窒素であり、窒素Ｒ¹上の四つ目の基は
   （１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する
   対イオンＡは医薬として受容可能なアニオンである］。
2. 【請求項２】 式IIIの化合物である請求項１に記載の
   式Iの化合物： 【化７】 式中、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ⁵は請求項１で定義した意味を
   持っている；または△で示されたピペリジノ窒素（また
   はＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジ
   ニル窒素）のＮ−オキシド；またはその医薬として受容
   可能な塩；またはその四級アンモニウム塩［△で示され
   たピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のど
   ちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が四つの共有結合を
   持つアンモニウム窒素であり、窒素Ｒ¹上の四つ目の基
   は（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随す
   る対イオンＡは医薬として受容可能なアニオンであ
   る］。
3. 【請求項３】 Ａｒはフェニル（無置換でもまたはクロ
   ロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシまたはメチルスルフ
   ィニル置換基で置換されていてもよい）であり；Ｈｅｔ
   はフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，４−
   オキサジアゾル−２−イル、ピリジルまたはピリミジニ
   ル（環は無置換でもまたはクロロ、メチル、メトキシ、
   ヒドロキシ、メチルスルフィニル、メトキシカルボニル
   またはエトキシカルボニル置換基で置換されていてもよ
   い）であり；アリールはフェニルであり；ヘテロアリー
   ルはフリル、ピリジルまたはピリミジニルであり；ハロ
   はクロロまたはブロモであり；（１−３Ｃ）アルキルは
   メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
   （１−４Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであ
   り；（１−５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピ
   ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
   ペンチルまたはイソペンチルであり；（１−６Ｃ）アル
   キルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
   ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
   ル、ヘキシルまたはイソヘキシルであり；（１−８Ｃ）
   アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   イソペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
   キシル、１−プロピルブチルまたはオクチルであり；
   （３−６Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロ
   ペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３−７Ｃ）シ
   クロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；（３−８Ｃ）
   シクロアルキルがシクロプロピル、シクロペンチル、シ
   クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルで
   あり；（３−６Ｃ）アルケニルはアリル、２−ブテニル
   または３−メチル−２−ブテニルであり；（１−４Ｃ）
   アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
   チリルまたはイソブチリルであり；および（１−５Ｃ）
   アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
   チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたは
   ピバロイルである請求項１に記載の化合物；または△で
   示されたピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合
   Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）のＮ−オキ
   シド；またはその医薬として受容可能な塩；またはその
   四級アンモニウム塩［△で示されたピペリジノ窒素（ま
   たはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラ
   ジニル窒素）が四つの共有結合を持つアンモニウム窒素
   であり、窒素Ｒ¹上の四つ目の基は（１−４Ｃ）アルキ
   ルまたはベンジルであり、付随する対イオンＡは医薬と
   して受容可能なアニオンである］。
4. 【請求項４】 Ａｒはフェニル（無置換でもまたはメト
   キシ、ヒドロキシまたはメチルスルフィニル置換基で置
   換されていてもよい）であり；Ｈｅｔはピリジルまたは
   ピリミジニル（環は無置換でもまたはメトキシ、ヒドロ
   キシまたはメチルスルフィニル置換基で置換されていて
   もよい）であり；ヘテロアリールはピリジルであり；ハ
   ロはクロロであり；（１−３Ｃ）アルキルはメチルであ
   り；（１−４Ｃ）アルキルはメチルまたはエチルであ
   り；（１−５Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピル
   またはイソプロピルであり；（１−６Ｃ）アルキルはメ
   チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
   ブチルまたはｔ−ブチルであり；（１−８Ｃ）アルキル
   はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチ
   ルプロピルまたは１−プロピルブチルであり；（３−６
   Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピルまたはシクロペン
   チルであり；（３−７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロ
   ピルまたはシクロペンチルであり；（３−８Ｃ）シクロ
   アルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
   キシルまたはシクロヘプチルであり；（３−６Ｃ）アル
   ケニルはアリルであり；（１−４Ｃ）アルカノイルはホ
   ルミルまたはアセチルであり；および（１−５Ｃ）アル
   カノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
   ルまたはイソブチリルである請求項１に記載の化合物；
   または△で示されたピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素
   である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）
   のＮ−オキシド；またはその医薬として受容可能な塩；
   またはその四級アンモニウム塩［△で示されたピペリジ
   ノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩
   基性ピペラジニル窒素）が四つの共有結合を持つアンモ
   ニウム窒素であり、窒素Ｒ¹上の四つ目の基は（１−４
   Ｃ）アルキルまたはベンジルであり、付随する対イオン
   Ａは医薬として受容可能なアニオンである］。
5. 【請求項５】 Ｑ¹は４−ベンジルピペリジノ、４−
   （３−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−（２−メチ
   ルスルフィニル）フェニルピペリジノ、４−（２−ピリ
   ジル）ピペリジノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、
   ４−（２−メチルスルフィニルピリド−３−イル）ピペ
   リジノ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ、４
   −アセトアミド−４−フェニルピペリジノ、４−（Ｎ−
   フェニルアセトアミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロ
   キシエチル）ピペリジノ、４−（１−ヒドロキシ−１−
   プロピルブチル）ピペリジノ、４−（２−オキソピロリ
   ジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリ
   ジノ）ピペリジノ、４−（２−チオキソピペリジノ）ピ
   ペリジノ、４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１
   −イル）ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−
   （２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカ
   ルボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１
   −イル）ピペリジノ、４−（１−オキソイソインドリン
   −２−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−２，３−
   ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ、
   ４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
   ゾリン−３−イル）ピペリジノ、４−メチルアミノカル
   ボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４
   −アミノカルボニル−４（ピペリジノ）ピペリジノ、４
   −（３−メチル−２−オキソペルヒドロピリミジン−１
   −イル）ピペリジノ、４−（３−エチル−２−オキソペ
   ルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル）−４−（２−
   オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−メチル−４−（２
   −オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジ
   ノ、４−メチル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジ
   ン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オキソ−２，３
   −ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジ
   ノ、４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イ
   ル）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリ
   ジノ、４−（５，５−ジメチル−２−オキソペルヒドロ
   ピリミジン−１−イル）ピペリジノまたは４−メチル−
   ４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノであり；Ｑ²
   はテトラゾル−１−イル、イミダゾル−１−イル、また
   は１，３，４−トリアゾル−１−イルであり；Ｑ³は水
   素であり；およびＱ⁴は３，４−ジクロロフェニルまた
   は３，４−メチレンジオキシフェニルである請求項１に
   記載の化合物；または△で示されたピペリジノ窒素のＮ
   −オキシド；またはその医薬として受容可能な塩；また
   はその四級アンモニウム塩（△で示されたピペリジノ窒
   素が四つの共有結合を持つアンモニウム窒素であり、窒
   素Ｒ¹上の四つ目の基がメチルまたはベンジルであり；
   付随する対イオンＡが塩化物、臭化物またはメタンスル
   ホネートである）。
6. 【請求項６】 Ｑ¹は４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
   ペリジノ、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピ
   ペリジノ、４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
   ノ、４−アセトアミド−４−（２−オキソピペリジノ）
   ピペリジノ、４−エトキシカルボニル−４−（２−オキ
   ソピペリジノ）ピペリジノ、４−メトキシカルボニル−
   ４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ、４−（ジメ
   チルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジ
   ノ）ピペリジノ、４−アミノカルボニル−４−（ピペリ
   ジノ）ピペリジノ、４−（３−メチル−２−オキソペル
   ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（３−
   エチル−２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）
   ピペリジノ、４−メチル−４−（２−オキソピペリジ
   ノ）ピペリジノ、４−メチル−４−（２−オキソペルヒ
   ドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ、４−（２−オ
   キソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イ
   ル）ピペリジノ、４−（２−オキソペルヒドロピリミジ
   ン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニ
   ル）ピペリジノまたは４−（５，５−ジメチル−２−オ
   キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノであ
   り；およびＱ²がイミダゾル−１−イルである請求項１
   に記載の化合物；または△で示されたピペリジノ窒素の
   Ｎ−オキシド；またはその医薬として受容可能な塩；ま
   たはその四級アンモニウム塩（△で示されたピペリジノ
   窒素が四つの共有結合を持つアンモニウム窒素であり、
   窒素Ｒ¹上の四つ目の基は（１−４Ｃ）アルキルまたは
   ベンジルであり；付随する対イオンＡは医薬として受容
   可能なアニオンである）。
7. 【請求項７】 Ｑ¹が式Iｂ、Iｈ、Iｊ、IｋおよびIｍの
   基から選択される請求項１に記載の化合物；または△で
   示されたピペリジノ窒素のＮ−オキシド；またはその医
   薬として受容可能な塩；またはその四級アンモニウム塩
   （△で示されたピペリジノ窒素が四つの共有結合を持つ
   アンモニウム窒素であり、窒素Ｒ¹上の四つ目の基は
   （１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；付随する
   対イオンＡは医薬として受容可能なアニオンである）。
8. 【請求項８】 Ｊ^e、Ｊ^f、Ｊ^g、Ｊ^j、Ｊ^ja、Ｊ^kおよび
   Ｊ^kaが酸素であり、およびＪ^hがオキソであり；Ｑ²がイ
   ミダゾル−１−イルであり；Ｑ³が水素であり；Ｑ⁴がフ
   ェニル（ハロ、トリフルオロメチルおよびメチレンジオ
   キシから選択される一つまたは二つの置換基で置換され
   ていてもよい）であり；およびＱ⁵がフェニルである請
   求項１に記載の化合物；または△で示されたピペリジノ
   窒素（またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩基
   性ピペラジニル窒素）のＮ−オキシド；またはその医薬
   として受容可能な塩；またはその四級アンモニウム塩
   ［△で示されたピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素であ
   る場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が四
   つの共有結合を持つアンモニウム窒素であり、窒素Ｒ¹
   上の四つ目の基は（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジル
   であり、付随する対イオンＡは医薬として受容可能なア
   ニオンである］。
9. 【請求項９】 式Iの化合物；または△で示されたピペ
   リジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらか
   の塩基性ピペラジニル窒素）のＮ−オキシド；またはそ
   の医薬として受容可能な塩；またはその四級アンモニウ
   ム塩［△で示されたピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素
   である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）
   が四つの共有結合を持つアンモニウム窒素であり、窒素
   Ｒ¹上の四つ目の基は（１−４Ｃ）アルキルまたはベン
   ジルであり、付随する対イオンＡは医薬として受容可能
   なアニオンである］；請求項１で定義された通り；およ
   び医薬として受容可能な希釈剤または担体を含む医薬組
   成物。
10. 【請求項１０】 下記の（ａ）−（ｉ）で特徴付けられ
    る式Iの化合物；または△で示されたピペリジノ窒素
    （またはＺ^aが窒素である場合Ｑ¹のどちらかの塩基性ピ
    ペラジニル窒素）のＮ−オキシド；またはその医薬とし
    て受容可能な塩；またはその四級アンモニウム塩［△で
    示されたピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合
    Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が四つの共
    有結合を持つアンモニウム窒素であり、窒素Ｒ¹上の四
    つ目の基は（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルであ
    り、付随する対イオンＡは医薬として受容可能なアニオ
    ンである］；請求項１−８の項で定義した通り；の製造
    方法： （ａ）Ｚが窒素を表す式Iの化合物に対して（または式I
    IIの化合物に対して）： 【化８】 式IIIａ（式中Ｑ^1aは式Iの化合物に対して前に定義され
    た式Ｑ¹の基であり、Ｚは窒素を表している）のピペリ
    ジンを： 【化９】 式IV： 【化１０】 のアルデヒドによる還元的アルキル化によりアルキル化
    する； （ｂ）式IIIａのピペリジンを式V： 【化１１】 （式中、Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル
    化する； （ｃ）式I（または式III）の化合物において△で示され
    たピペリジノ窒素のＮ−オキシドは、常法を用いて対応
    する式Iの化合物の△で示されたピペリジノ窒素を酸化
    する； （ｄ）式I（または式III）の化合物において△で示され
    たピペリジノ窒素の四級アンモニウム塩は、式I（また
    は式III）の化合物の△で示されたピペリジノ窒素を式
    Ｒ¹Ｙのアルキル化剤でアルキル化することにより、ま
    たは式IIIｂ： 【化１２】 のピペリジンを式V： 【化１３】 （式中、Ｙは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル
    化し、続いて必要に応じ、常法により対イオンＹを異な
    った対イオンに交換する； （ｅ）Ｑ¹が式Iｄである式Iの化合物については、対応
    する式VI： 【化１４】 の出発物質の二重結合を還元する； （ｆ）Ｑ¹が式Iｄである式Iの化合物に対しては、式VI
    ａ： 【化１５】 の化合物の窒素を式Ｒ^da−（Ｘ^d）_p−Ｚ^d−の基で置換
    する； （ｇ）スルフィニル基を持つ式I（または式III）の化合
    物に対しては、スルフィド基で置換された対応する式I
    （または式III）の化合物の硫黄を酸化する； （ｈ）スルホニル基を持つ式I（または式III）の化合物
    に対しては、対応する式I（または式III）の化合物のス
    ルフィドまたはスルフィニルを酸化する；および （ｉ）芳香族ヒドロキシ基を持つ式I（または式III）の
    化合物に対しては、芳香族アルコキシ基を持つ対応する
    式I（または式III）の化合物のエーテルを切断する。