JP3534765B2 - 喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム - Google Patents

喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のラクタム誘導体に関する。さらに詳細
には、本発明は、置換基の一方が窒素位置にて結合した
ラクタム誘導体であるような新規の4,4−ジ置換ピペリ
ジンに関するものであり、本化合物は、ニューロキニン
として〔特に、ニューロキニン２（NK2）受容体とし
て〕知られている内因性ニューロペプチドであるタキキ
ニンのうちの１つの薬理学的作用と拮抗する。これらの
新規なラクタム誘導体は、こうした拮抗作用が必要とさ
れる場合にはいつでも有用である。したがって、このよ
うな化合物は、NK2受容体が関与する疾患の治療におい
て（例えば、喘息やそれに関連した病気の治療におい
て）重要となる場合がある。本発明はさらに、このよう
な治療に使用するための、新規なラクタム誘導体を含有
した医薬用組成物、前記医薬用組成物の使用法、および
新規なラクタム誘導体を製造するためのプロセスと中間
体を提供する。
哺乳類のニューロキニンは、末梢神経系や中枢神経系
において見いだされるある種類のペプチド神経伝達物質
を含む。２種の主要なニューロキンは、サブスタンスＰ
（SP）、ニューロキニンＡ（NKA）、およびニューロキ
ニンＢ（NKB）である。さらに、少なくともNKAのＮ−末
端延長形もある。３種の主要なニューロキニンに対して
少なくとも３種の受容体タイプが知られている。ニュー
ロキニン作用薬SP、NKA、およびNKBのそれぞれとの結び
つきやすさという相対的選択性に基づいて、受容体は、
それぞれニューロキニン１（NK1）受容体、ニューロキ
ニン２（NK2）受容体、およびニューロキニン３（NK3）
受容体に分類される。末梢においては、SPとNKAはＣ求
心性知覚ニューロン（このニューロンは、Ｃ線維として
知られている無髄の神経末端であることを特徴とする）
中に局在しており、これらニューロンの選択的脱分極、
あるいはＣ線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ線
維は気道上皮に局在しており、タキキニンは、喘息患者
に見られる症状の多くに明らかに匹敵するような激しい
作用を引き起こすことが知られている。哺乳類の気道中
にタキキニンを放出または導入して起こる作用として
は、気管支収縮、微小血管透過性の増大、血管拡張、お
よびマスト細胞の活性化などがある。したがって、喘息
患者に見られる病態生理学や気道過剰反応にはタキキニ
ンが関与しており、喘息やそれに関連した疾患の治療に
は、放出されたタキキニンの作用を遮断することが有用
であるといえる。ペプチドNK2拮抗薬が報告されてい
る。例えば、Ｌ−659,877として知られている環状ヘキ
サペプチドが、選択的なNK2拮抗薬として報告されてい
る。非ペプチドNK2拮抗薬も報告されており、例えばヨ
ーロッパ特許出願、公開番号（EPA）428434、EPA47456
1、EPA512901、EPA512902、EPA515240、EPA559538、お
よびWO94/10146中に記載されている。本発明者は、一連
の非ペプチドNK2拮抗薬を見いだした。このことが本発
明の基本である。
本発明によれば、式Ｉ（詳細な構造については、実施
例の後に、他の式とともにローマ数字で示してある） 〔式中、 Ｘは、C1-6アルキル、−CH2ORa、−CH2SRa、−CH2S
（＝Ｏ）Rg、−CH2S（＝Ｏ）2Rg、−Ｃ（＝Ｏ）Ra、−
Ｃ（＝Ｏ）ORa、−Ｃ（＝Ja）NRbRc、−Ｃ（Ra）（O
Rd）（ORe）、−CH2N（Ra）Ｃ（＝Ja）Rf、−CH2N
（Ra）Ｃ（＝Ｏ）ORf、又は−CH2N（Ra）Ｃ（＝Ja）NRb
Rcであり； Ｂが直接結合であり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭
化水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シ
ス−１−ブテニレン、およびシス，シス−ブタジエニレ
ンから選ばれるか；あるいはＢがＮ（Rh）であって、Ｌ
がエチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから
選ばれる炭化水素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、
Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、シ
ス，シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イル
であり； ＪとJaは、互いに独立的に酸素またはイオウであり； Ra、Rf、およびRhは、互いに独立的に水素またはC1-6
アルキルであり； RbとRcは、互いに独立的に水素またはC1-6アルキルで
あり、このとき前記C1-6アルキルは、ヒドロキシとC1-3
アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよく、あ
るいは前記C1-6アルキルは、ヒドロキシ、C1-3アルコキ
シ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ORi、および−Ｃ（＝Ｏ）N
RjRkから選ばれる基で末端置換されていてもよく；ある
いは RbとRcは、それらが結合している窒素と一緒になって
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモル
ホリノ基（もしくはそのＳ−オキシド）、またはピペラ
ジニル基（４位置にメチル基またはエチル基を有してい
てもよい）を形成し； RdとReは、互いに独立的にC1-3アルキルであるか、あ
るいは一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選
ばれる二価の炭化水素鎖を形成し； RgはC1-6アルキルであり； Ri、Rj、およびRkは、互いに独立的に水素またはC1-3
アルキルであり； ｍは２または３であり； Ｍは、式I aまたはI bで示される残基であって、この
とき Ｑは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3
アルコキシ、C1-3アルキル、およびメチレンジオキシか
ら独立的に選ばれる１または２の置換基を有していても
よいフェニルであるか；あるいはＱは、チエニル、イミ
ダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、またはナフチル
（これらのいずれもがハロ置換基を有していてもよい）
であるか；あるいはＱはビフェニリルであるか；あるい
はＱは、１−位置にベンジル置換基を有してもよい炭素
結合インドリルであり； Qaは、水素、C1-4アルキル、または式−（CH2）ｑ−N
R7R8で示される基であって、このときｑは２または３で
あり、R7とR8が互いに独立的にC1-4アルキルであるか、
あるいはNR7R8がピペリジノまたは４−ベンジルピペリ
ジノであり； R3は、水素、メチル、または末端アミノ基を有してい
てもよいC2-6n−アルキルであり； R4は、−Ｃ（＝Ｏ）R5、−Ｃ（＝Ｏ）OR5、または−
Ｃ（＝J1）NHR5であって、このときJ1は酸素またはイオ
ウであり、R5は水素、C1-6アルキル、フェニルC1-3アル
キル（このときフェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキ
シ、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキル置換基を有し
ていてもよい）、ピリジルC1-3アルキル、ナフチルC1-3
アルキル、ピリジルチオC1-3アルキル、スチリル、１−
メチルイミダゾール−２−イルチオC1-3アルキル、アリ
ール（１つ以上のハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、
またはC1-4アルキル置換基を有していてもよい）、ヘテ
ロアリール（１つ以上のハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコ
キシ、またはC1-4アルキル置換基を有していてもよ
い）、あるいは（R4が−COR5のとき）α−ヒドロキシベ
ンジルであり； ｎは０、１、２、または３であり； ｐは１又は２であり、ｐが２のときｎは１であって、
J2が２つの水素であり； J2は酸素または２つの水素であり； L1はカルボニルまたはメチレンであり； ｒは０、１、２、または３であり；そして R6は、１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、C1-4ア
ルキル、ヒドロキシ、またはC1-4アルコキシ置換基（特
に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基）を有して
いてもよいフェニル;1つ以上のハロ、トリフルオロメチ
ル、C1-4アルキル、またはヒドロキシ置換基を有してい
てもよいナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；
キノリニル；またはベンゾチエニルもしくはイミダゾリ
ルであるか；あるいはL1がカルボニルのとき、基−（CH
2）ｒ−R6は、アリール、ヘテロアリール、またはヒド
ロキシ、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルから選ば
れるα−置換基を有するベンジル基であり、このとき前
記アリール基、前記ヘテロアリール基、または前記ベン
ジル基のフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチル、
C1-4アルキル、ヒドロキシ、およびC1-4アルキル、ヒド
ロキシ、およびC1-4アルコキシから独立的に選ばれる１
つ以上の置換基（特に、１つ以上のクロロまたはフルオ
ロ置換基）を有していてもよい〕で示される化合物であ
る本発明の化合物；あるいは △で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あ
るいは 医薬用として許容しうるこれら化合物の塩；あるいは これら化合物の第四アンモニウム塩〔このとき、△で
示されているピペリジノ窒素は四価アンモニウム窒素
（quadricovalent ammonium nitrogen）であり、窒素上
の４番目の基R9はC1-4アルキルまたはベンジルであり、
結びついている対イオンＡは医薬用として許容しうるア
ニオンである〕が提供される。
本発明のサブグループは、 上記にて定義した式Ｉの化合物〔このときRbとRcは、
互いに独立的に水素またはC1-6アルキルであるか；ある
いはRbとRcが、それらが結合している窒素と一緒になっ
てピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモ
ルホリノ基（もしくはそのＳ−オキシド）、またはピペ
ラジニル基（４位置にメチル基またはエチル基を有して
いてもよい）を形成する〕；あるいは △で示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるい
は 医薬用として許容しうるこれら化合物の塩；あるいは これら化合物の第四アンモニウム塩； である。
本発明の他のサブグループは、式I cの化合物；ある
いは△で示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド；ある
いは医薬用として許容しうるこれら化合物の塩；あるい
はこれら化合物の第四アンモニウム塩；であり、このと
き、Ｊ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Q,R9、およびＡは、式Ｉの化合物
に関して定義した意味のいずれかを有する。
周知のように、式Ｉ（またはI c）の化合物は１つ以
上の不整置換した炭素原子を含んでおり、したがってこ
のような化合物は、光学活性体、ラセミ体、および／ま
たはジアステレオマー体として単離することができる。
化合物によっては多形を示すものがある。理解しておか
なければならないことは、本発明は、ラセミ体、光学活
性体、ジアステレオマー体、多形体、立体異性体、また
はこれらの混合物のいずれも包含するということであ
る。これらの形態物はNK2拮抗薬特性を有しており、光
学活性体の調製法（例えば、ラセミ体の分割、または光
学活性の出発物質からの合成）、および後述の標準試験
によるNK2拮抗薬特性の測定法については当業界によく
知られている。式Ｉ（またはI c）の化合物を、式I a、
I b、またはI c中の＊で示される中心にて（Ｓ）−立体
配置である形を例えば少なくとも95％、98％、または99
％鏡像異性体過剰に含有することを特徴とする形で使用
するのが好ましいことがある。
本明細書においては、Ra、Rb、R1、R2などは総称基を
表しており、他の特別な意味をもっているわけではな
い。理解しておかなければならないことは、総称用語で
ある“C1-3アルキル”や“C1-6アルキル”は、直鎖およ
び枝分かれ鎖のアルキル基を含むが、個々のアルキル基
（例えば“プロピル”）に言及しているときは、直鎖
（“ノルマル”）基だけを含んでおり、枝分かれ鎖異性
体（例えば“イソプロピル”）の場合は明記する。他の
総称基（例えば、アルコキシやアルカノイルなど）に対
しても同様である。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、またはヨードである。アリールとは、フェニル基、
または約９〜10個の環原子を有するオルト縮合二環式の
炭素環式基（少なくとも１つの環が芳香族である）を示
している。ヘテロアリールは、酸素、イオウ、および窒
素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子と炭素原子からな
る５つの環原子を含有した単環式芳香環の環炭素原子を
介して結合した基、１つまたは２つの窒素原子と炭素原
子からなる６つの環原子を含有した単環式芳香環の環炭
素を介して結合した基、約８〜10個の原子を含んだオル
ト縮合二環式ヘテロ環の基（特にベンズ誘導体）、プロ
ペニレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジ
カルを縮合させることによって誘導される基、およびこ
れらのＮ−オキシドを含む。
医薬用として許容しうる塩は、生理学的に許容しうる
アニオンを与える酸を使用して作製した塩である。
前記の式Ｉまたは式I cの化合物に対する基（radica
l）、置換基、および範囲に関して特定の意味（particu
lar value）を以下に記載するが、これらは具体的に示
しただけのものであって、他の定義した意味、あるいは
基や置換基に関して定義した範囲内での他の意味が除外
されるわけではない。
ｍに対する特定の意味は２である。
C1-6アルキルに対する特定の意味は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。
C1-3アルキルに対する特定の意味は、メチルまたはエ
チルである。
Ｍが式I aであるとき、Qaに対する特定の意味は水素
であり、R3に対する特定の意味はメチルであり、R4に対
する特定の意味は−COR5である。R5に対する特定の意味
はアリールであり、さらに特定的にはフェニルであり、
このときアリール（またはフェニル）は、１つまたは２
つのクロロもしくはフルオロ置換基を有していてもよ
い。
Ｍが式I bであるとき、ｎに対する特定の意味は１ま
たは２であり;pに対する特定の意味は１であり;J2に対
する特定の意味は２つの水素であり;L1に対する特定の
意味はカルボニルであり;rに対する特定の意味は０また
は１であり；そしてR6に対する特定の意味は、１つまた
は２つのハロもしくはC1-4アルコキシ置換基（さらに特
定的には、クロロ、フルオロ、またはイソプロポキシ置
換基）を有していてもよいフェニルである。
Ｑに対する特定の意味は、例えば、ハロ、トリフルオ
ロメチル、およびメチレンジオキシから選ばれる１つま
たは２つの置換基を有していてもよいフェニルであり、
さらに特定的には3,4−ジクロロフェニルまたは3,4−メ
チレンジオキシフェニルである。
R9に対する特定の意味はメチルまたはベンジルであ
り、Ａに対する特定の意味は、例えばクロライド、ブロ
マイド、またはメタンスルホネートである。
本発明の特定のサブグループは式I cの化合物であ
り、このときＢは直接結合であり、Ｌは１−位置がＢに
結合している炭化水素鎖であって、トリメチレン、テト
ラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス，シス
−ブタジエニレンから選ばれる。
本発明の他の特定のグループは式I cの化合物であ
り、このときＢがＮ（Rh）であって、Ｌがエチレン、ト
リメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水
素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置が
Ｂに結合した炭化水素鎖であってシス，シス−プロプ−
２−エン−１−イリジン−３−イルである。
式Ｉの化合物においてＬ、Ｂ、およびＪを含んだ窒素
結合置換基に対する特定の意味としては、２−オキソ−
ピロリジノ、２−オキソ−ピペリジノ、２−オキソ−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ
−1,2−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−イ
ミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−４−イミダゾリ
ン−１−イル、２−オキソ−ペルヒドロピリミジン−１
−イル、および２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン
−１−イルがある。
Ｘに対する好ましい意味は−Ｃ（＝Ｏ）ORaまたは−
Ｃ（＝Ja）NRbRcであり、このときRbとRcは、互いに独
立的に、前記にてこれらに関して定義した意味の水素以
外のいずれかを有する。
式Ｉの化合物においてＬ、Ｂ、およびＪを含んだ窒素
結合置換基に対する好ましい意味は、２−オキソ−ピペ
リジノまたは２−オキソ−ペルヒドロピリミジン−１−
イルである。
好ましい化合物としては、（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4
−ジクロロフェニル）−４−［４−（メチルアミノカル
ボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］
ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ−［２
−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［４−（エチルア
ミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペ
リジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（Ｓ）−
Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［４−
［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノカルボ
ニル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブ
チル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ−［４−
［４−（アミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニル）
ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、および（Ｓ）−Ｎ
−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−［４−メト
キシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドがある。
式Ｉ（または式I c）の化合物の医薬用として許容し
うる塩としては、生理学的に許容しうるアニオンを供給
する強い無機酸もしくは有機酸（例えば、塩酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホ
ン酸）を使用して作製した塩がある。
式Ｉ（または式I c）の化合物は、構造的に類似した
複素環式化合物の製造に対して化学業界に知られている
方法を含めた、種々の方法によって製造することができ
る。式Ｉ（または式I c）の化合物を製造するためのこ
うした方法や中間体が本発明のさらなる特徴として提供
されており、以下にその手順を説明するが、特に明記し
ない限り総称基の意味は前記にて定義したとおりであ
る。
（ａ） 式IIIのピペリジンを、式IV（または式IV c）
のアルデヒドを使用して還元的アルキル化によってアル
キル化する。アルキル化は、従来の還元的アルキル化に
よって（例えば、実施例１に記載のように、酸触媒によ
りイミニウム塩をその場で形成させ、次いでアルコール
溶媒中にてシアノホウ水素化ナトリウムで還元すること
によって）行うのが好ましい。
（ｂ） 式IIIのピペリジンを、式Ｖ（または式V c）の
アルキル化剤（式中、Ｙは離脱基である）を使用してア
ルキル化する。Ｙに対する典型的な意味としては、例え
ば、ヨーダイド、ブロマイド、メタンスルホネート、ｐ
−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネ
ート、およびこれらの類似物などがある。反応は、標準
的な条件下で、例えば適切な溶媒中にて−20〜100℃の
範囲（好ましくは０〜50℃の範囲）の温度で行うことが
できる。
（ｃ） 式Ｉ（または式I c）の化合物の△で示されて
いるピペリジノ窒素のＮ−オキシドの場合は、従来の手
順を使用して〔例えば、過酸化水素のメタノール溶液、
過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸の不活性溶媒
（例えばジクロロメタン）溶液、ジオキシランのアセト
ン溶液を使用して〕、式Ｉの化合物の△で示されている
ピペリジノ窒素を酸化する。
（ｄ） 式Ｉ（または式I c）の化合物の第四アンモニ
ウム塩の場合は、式R9Yのアルキル化剤を使用して、式
Ｉ（または式I c）の化合物の△で示されているピペリ
ジノ窒素をアルキル化するか、あるいは式Ｖ（式中、Ｙ
は離脱基である）のアルキル化剤を使用して式III aの
ピペリジンをアルキル化し、次いで必要に応じて、従来
法によって対イオンＹを異なった対イオンＡと交換す
る。Ｙに対する典型的な意味としては、（ｂ）において
Ｙに関して列挙したものがある。対イオンの交換は、
“A"形の塩基性イオン交換樹脂を使用して行うのが適切
である。
（ｅ） Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ORaであって、Raが水素であ
るような式Ｉの化合物の場合は、RaがC1-6アルキルであ
るような式Ｉの対応する化合物を加水分解する。反応
は、エステルの加水分解に対して知られている標準的な
条件下で（例えば、必要に応じて酸触媒または塩基触媒
を使用した水性有機溶媒中で）行うことができる。例え
ば、実施例17に記載の条件に類似の条件下で反応を行う
ことができる。
上記プロセスの全てまたは一部において、必要に応じ
て保護基を使用するのが望ましいことがある。保護基
は、最終化合物が形成されたら取り去ることができる。
上記手順のいずれの場合も、式Ｉの化合物の医薬用と
して許容しうる塩が必要となるときは、生理学的に許容
しうる対イオンを供給する酸と式Ｉの化合物とを反応さ
せることによって、あるいは他の従来法によって得るこ
とができる。
周知のように、本発明の化合物中の種々の任意置換基
は、上記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置
換反応によって導入することもできるし、あるいは従来
の官能基変性によって生成させることもでき、このよう
なものとして本発明のプロセス態様中に含ませることが
できる。こうした反応および変性としては、例えば、ニ
トロやハロゲノ（halogeno）の導入、およびニトロの還
元などがある。このような手順に対する試剤や反応条件
は、化学業界においてよく知られている。
上記手順に対する必要な出発物質が市販されていない
場合は、複素環化学についての標準法、構造的に類似し
た公知化合物の合成に似た方法（特に、前記のEPA公開
文献やそれらの対応文献に記載のもの）、および上記の
手順や実施例に記載の手順に類似した方法から選ばれる
手順によって、これらの出発物質を製造することができ
る。出発物質およびこれら物質を製造するための手順
は、本発明のさらなる態様である。
式IVおよびＶ（または式IV cおよび式V c）で示され
る出発物質を製造するための適切な中間体は、式VI（ま
たは式VI c）のアルコールである。Ｑが3,4−ジクロロ
フェニルである式VI cの光学活性アルコールの製造につ
いては、実施例１のパートa.−h.に記載されている。式
VI（または式VI c）のアルコールは、例えば、塩化オキ
サリル、ジメチルスルホキシド、及びトリエチルアミン
を使用して、あるいは実施例1.i.に記載のようにデスマ
ーチン・ペリオディナン（Dess−Martin periodinane）
〔1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベン
ズヨードキソル（benziodoxol）−３（1H）−オン〕を
使用して、式IV（または式IV c）のアルデヒドに酸化す
ることができる。あるいは式VI（または式VI c）のアル
コールは、従来法によって式Ｖ（またはV c）のアルキ
ル化剤に転化させることもできる。
式IIIの出発物質を製造するための適切な中間体は、R
10がピペリジン窒素のための保護基であるような式IIの
酸である。例えば、実施例１のパートj.−k.は、R10が
ベンジル保護基であるような式IIの酸の製造について説
明している。式IIの酸は、例えば４−エトキシカルボニ
ル−４−（２−オキソピペリジノ）−ピペリジンに関し
て実施例１のパートk.−o.に記載のように、式IIIのピ
ペリジンに転化させることができる。
Ｊがイオウであるような式IIIの化合物が必要とされ
る場合は、Ｊが酸素である対応した１−保護ピペリジン
中間体から、五硫化リンまたはラウェッソン試薬（Lawe
sson's reagent）〔2,4−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジス
ルフィド〕で処理し、次いでピペリジン窒素を脱保護す
ることによって得ることができる。
式III aの出発物質ピペリジンは、式IIIのピペリジン
から、置換基R9を導入するためのアルキル化または還元
的アルキル化によって得ることができるし、あるいは式
IIIの化合物の製造に類似の方法にて、例えば、１−ベ
ンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジンに関して実施例１のパートj.−n.
に記載のように製造することもできる。
当業者には周知のことであるが、出発物質の製造に対
しては種々のシーケンスが適用可能であり、本発明の出
発物質および生成物へと導くシーケンスは、合成法と存
在する基に関して適切な考察を施せば、ある程度は変え
ることができる。
本発明の化合物または医薬用として許容しうる前記化
合物の塩（以後、これらをまとめて“コンパウンド”と
呼ぶ）の有用性は、前記のEPA公開文献（例えば、EPA42
8434またはEPA474561）および後述の文献を含めて、標
準的な試験および臨床的研究によって実証することがで
きる。
ニューロキニンＡ（NKA）受容体−結合アッセイ（試験
Ａ） 本発明のコンパウンドがNK2受容体にてNKAの結合に拮
抗する能力は、マウス赤白血病（MEL）細胞において示
されるように、ヒトのNK2受容体を用いたアッセイを使
用して実証することができる〔これについては、アハロ
ニー,D.,リトル,J.,トーマス,C.,パウウェル,S.,ベリ
ー,D.,およびグラハム,A.による“ハムスターのニュー
ロキニンＡ受容体cDNAの単離と薬理学的特性決定，分子
薬理学（Molecular Pharmacology）,1994,45,9−19"に
記載されている〕。このアッセイの初期使用において、
標準化合物Ｌ−659,877に関して測定したIC50は、HELM
に結合している3H−NKAに対して30nMであることが見い
だされた。
NK2受容体にて結合するためのコンパウンドの選択性
は、標準的アッセイ〔例えば、NK1受容体に対して選択
的な組織調製（tissue preparation）においてSPのトリ
チウム化誘導体を使用したアッセイ、あるいはNK3受容
体に対して選択的な組織調製においてNKBのトリチウム
化誘導体を使用したアッセイ〕を使用して他の受容体で
のその結合を調べることによって示すことができる。
モルモットによるアッセイ（試験Ｂ） 本発明のコンパウンドが、肺組織において作用薬（NK
Aまたは［β−ala8］−NKA（４−10））の作用に拮抗す
る能力は、モルモットの気管において機能アッセイ（fu
nctional assay）（これは下記のように行う）を使用し
て実証することができる。選択した作用薬を本明細書全
体にわたってAGと呼ぶ。
雄のモルモットを後頭部に強打を加えることによって
殺す。気管を取り出し、余分な組織を取り除き、２つの
セグメントに分けた。各セグメントを、次の組成（mM）
（NaCl 119;KCl 4.6;CaCl2 1.8;MgCl2 0.5;NaH2PO4 1:N
aHCO3 25;グルコース11;チオルファン（thiorphan）0.0
01;およびインドメタシン0.005）を有する生理食塩水を
含有した、水ジャケット付き（37.5℃）の組織浴（tiss
ue bath）中にてステンレス鋼製スターラップ間にリン
グとして吊し、95％O2−５％CO2のガスを継続的に供給
する。各組織に加える初期張力は1gであり、他の薬物を
加える前の0.5〜1.5時間の平衡化時間にわたってこの張
力を保持する。グラスFT−03フォース・トランスデュー
サ（Grass FT−03 force transducer）を使用してグラ
ス・ポリグラフ（Grass polygraph）により収縮レスポ
ンスを測定する。
単一濃度のAG（10nM）を使用し、張力をベースライン
レベルに戻すために洗浄を施しつつ30分間隔で、組織の
免疫性試験を繰り返し行った。AGに対する収縮の大きさ
が、２回の免疫性試験（challenge）の後に一定のレベ
ルに達する。３回目またはそれに続く作用薬への暴露の
前に、組織浴中に15分加えることによって、各コンパウ
ンドをAGに対するレスポンスの抑制に関して試験する。
コンパウンドの存在下でのAGに対する収縮レスポンス
を、第２のAG免疫性試験（コンパウンドの非存在下に
て）にて得られる収縮レスポンスと比較する。抑制率
（percent inhibition）は、コンパウンドが統計的に有
意（ｐ＜0.05）の収縮減少をもたらすときに測定し、第
２の収縮レスポンスを100％として算出する。
選定したコンパウンドの効力は、次の標準式を使用し
て、試験した各濃度に対する見かけの解離定数（KB）を
算出することによって評価する。
KB＝［拮抗薬］／（用量比−１） 上記式中、用量比＝真数［（AG−log molar EC50コンパ
ウンド非存在）−（AG−log molar EC50コンパウンド存
在）］。KB値は負の対数に変形することができ、−log
molar KB（すなわちpKB）として表すことができる。こ
の評価を行うためには、コンパウンドの存在下および非
存在下（インキュベーション時間30分）にて、対になっ
た気管リングを使用して、AGに関する充分な濃度−レス
ポンス曲線を得る。AGの効力は、各曲線においてそれ自
身の最大レスポンスレベルの50％にて決定する。EC50値
は負の対数に変形することができ、−log molar EC50と
して表すことができる。AGに対する最大収縮レスポンス
は、AGに対する最大レスポンスを、カルバコール（30μ
Ｍ）（最初の平衡化時間の後に加える）によって引き起
こされる収縮のパーセントとして表すことによって求め
る。AGに対する最大レスポンスの統計的に有意（ｐ＜0.
05）の減少がコンパウンドによってもたらされるとき
に、未処理の対の組織におけるカルバコール収縮のパー
セントを100％として抑制率を算出する。
本発明のコンパウンドの効力を実証するための臨床的
研究は、標準的な方法を使用して行うことができる。例
えば、コンパウンドが喘息や喘息状の症状を予防もしく
は治療する能力は、吸入した低温空気またはアレルゲン
についての免疫性試験、および肺に関する標準的な測定
値〔例えば、FEV1（１秒での強制呼気量）およびFVC
（強制肺活量）〕よる評価を使用して実証することがで
き、また統計分析の標準的な方法によって解析すること
ができる。
言うまでもないことであるが、試験Ａまたは試験Ｂに
おけるコンパウンド活性の関与は喘息に限定されず、む
しろ試験はNKAに対する一般的な拮抗作用の証拠を与え
ている。一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試
験Ａにおいて統計的に有意な活性を示し、Kiは１μＭま
たはそれよりはるかに小さかった。試験Ｂにおいては、
本発明のコンパウンドに対して一般には５以上のpKBが
測定された。理解しておかなければならないことは、試
験ＡにおいてKi値として測定されるコンパウンド活性
と、他のアッセイにおいて測定される値（例えば、試験
Ｂにおいて測定されるpKB値）との間に常に直接的な相
関性があるというわけではない、ということである。
前述したように、式Ｉの化合物または医薬用として許
容しうる前記化合物の塩は、NKA拮抗薬特性を有する。
したがって、式Ｉの化合物または医薬用として許容しう
る前記化合物の塩は、気管支収縮、微小血管透過性の増
大、血管拡張、およびマスト細胞の活性化を含むことが
知られているNKAの作用の少なくとも１つを弱める。NKA
拮抗薬はさらに、関節炎、炎症痛、胃腸の運動機能亢進
（gastrointestinal−hypermotility）、ハンティング
トン疾患、精神病（Psycoses）、高血圧症、偏頭痛（mi
grane）、及びじんま疹（uticaria）を含めた疾患の治
療に対して有用であることが報告されている（米国特許
第5,236,921号）。したがって、本発明の１つの特徴
は、治療を必要とするヒトまたは他の哺乳類において、
NKAが関与していて、NKAの作用の拮抗作用が必要とされ
るような疾患の治療（例えば、喘息や喘息に関連した障
害の治療）のために式Ｉの化合物または医薬用として許
容しうる前記化合物の塩を使用することである。さら
に、本発明の他の特徴は、式Ｉの化合物または前記化合
物の塩を、新たな疾患モデルの開発と標準化のための薬
理学的標準として、あるいはNKAが関与する疾患を治療
するための新たな治療用薬剤を開発するのに使用するた
めのアッセイとして、あるいはそれらの診断のためのア
ッセイとして使用することである。
本発明の化合物をこのような疾患の治療に使用する場
合、本発明の化合物は一般に、前述の式Ｉの化合物もし
くは医薬用として許容しうる前記化合物の塩、および医
薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーを含ん
だ適切な医薬用組成物として投与され、このとき前記組
成物は、選択した特定の投与経路に適合するよう調製さ
れている。このような組成物が、本発明のさらなる特徴
として提供される。このような組成物は、従来の手順、
賦形剤、およびバインダーを使用して得ることができ、
種々の投与形態物のうちの１つでよい。このような形態
物としては、例えば、経口投与のための錠剤、カプセ
ル、溶液、または懸濁液；直腸投与のための坐剤；静脈
内または筋内への点滴もしくは注射による投与のため
の、無菌の溶液または懸濁液；吸入による投与のための
エーロゾル、またはネブライザー用の溶液もしくは懸濁
液；あるいは吹き込みによる投与のための、医薬用とし
て許容しうる固体希釈剤（例えばラクトース）と混合し
た粉末；などがある。
経口投与の場合、式Ｉの化合物を最大250mg（一般に
は５〜100mg）含有した錠剤またはカプセルを使用する
のが適切であるといえる。吸入による投与の場合、式Ｉ
の化合物を、例えば、一日１回の投与で５〜100mgの一
日量範囲にてヒトに投与するか、あるいは一日２〜４回
の投与に分ける。同様に、静脈内または筋内への注射も
しくは点滴の場合、式Ｉの化合物を最大10％w/w（一般
には0.05〜５％w/w）含有した無菌の溶液もしくは懸濁
液を使用するのが適切である。
投与しようとする式Ｉの化合物の投与量は、投与経
路、条件の厳しさ、および治療しようとする患者の体格
と年齢を考慮して、当業界によく知られている原理にし
たがって必要に応じて変える。しかしながら、式Ｉの化
合物は一般に、例えば0.01〜25mg/kg（通常は0.1〜5mg/
kg）の範囲の投与量が受け入れられるよう定温動物（例
えばヒト）に投与する。ほぼ等量の医薬用として許容し
うる式Ｉの化合物の塩も使用できることは言うまでもな
い。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明が
これらの実施例によって限定されることはない。特に明
記しない限り、以下のとおりとする： （ｉ） 温度は摂氏（℃）表示である；操作は室温また
は周囲温度（すなわち、18〜25℃の範囲の温度）で行っ
た； （ii） 有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した；溶
媒の蒸発除去は、ロータリーエバポレーターを使用し、
最高60℃の浴温にて減圧（600〜4000パスカル;4.5〜30m
mHg）で行った； （iii） クロマトグラフィーは、メルク・キーゼルゲ
ル（Merck kieselgel）（ドイツ，ダルムシュタット,E.
メルクから市販のArt 9385）を使用して行った“フラッ
シュクロマトグラフィー”〔スティルの方法（method o
f Still）〕を意味している；逆相シリカゲルは、32〜7
4μの粒径を有するオクタデシルシラン（ODS）被覆の支
持体〔“PREP−40−ODS"（米国，ペンシルバニア州，ア
ストン，ボッドマン・ケミカルズから市販のArt 731740
−100）として知られている〕を意味している；薄層ク
ロマトグラフィー（TLC）は、0.25mmのシリカゲルGHLF
プレート（米国，デラウェア州，ネワーク，アナルテッ
クから市販のArt 21521）を使用して行った； （iv） 一般に、反応の進行はTLCにより追跡し、反応
時間は単に記載しただけである； （ｖ） 融点は未補正であり、（ｄ）は分解を示してい
る；与えられている融点は、記載の手順にしたがって合
成した物質に対して得られたものである；多形の結果、
合成によっては、異なった融点をもつ物質の分離が起こ
ることがある； （vi） 最終生成物は満足できる核磁気共鳴（NMR）ス
ペクトルを有し、TLCによれば実質的に純粋であった； （vii） 収率は単に記載しただけであり、必ずしも精
確なプロセスによって得られた値ではない；より多くの
物質が必要とされる場合は、合成を繰り返した； （viii） 与えられているNMRデータは主要な特徴的プ
ロトンに対するδ値の形であり、CDCl3を溶媒として300
MHzにて測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン
（TMS）に対するppmで表示してある；シグナルの形状に
関しては従来の略号を使用している;ABスペクトルに対
しては、直接的に観察されたシフトが記載されている；
“DMSO−d6"は全重水素化ジメチルスルホキシドを意味
している； （ix） 化学記号は通常の意味を有しており;SI単位とS
I記号を使用している； （ｘ） 減圧は、パスカル（Pa）で表示した絶対圧力と
して記載されている； （xi） 溶媒比は容積；容積（v/v）で表示している；
そして （xii） 質量スペクトル（MS）は、直接暴露プローブ
を使用した化学イオン化モードにて、70エレクトロンボ
ルトの電子エネルギーで行った；一般には、親質量を示
すピークだけが記載してある。
実施例１ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩
酸塩 ４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジン（391mg）と酢酸（0.09ml）をメタノー
ル（6ml）中に溶解して得た溶液に、（Ｓ）−Ｎ−［２
−（3,4−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−
Ｎ−メチルベンズアミド（415mg）をメタール（3ml）中
に溶解して得た溶液を加えた。15分後、シアノホウ水素
化ナトリウム（100mg）をメタノール（3ml）中に溶解し
て得た溶液を一度に全部加えた。３時間撹拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、30分撹
拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン：メタノール
（95:5）を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処
理した。こうして得られた物質をジクロロメタン中に溶
解し、塩化水素含有エーテルを使用して塩酸塩として沈
殿させ、溶媒を蒸発除去し、高減圧下で一晩静置して標
記化合物を白色固体（630mg）として得た。MS:m/z＝588
（Ｍ＋１）;C31H39Cl2N3O4・1.70HCl・0.20（C2H5）2O
に対する元素分析結果：計算値:C,57,40;H,6.46;N,6.3
1;実測値:C,57.40;H,6.37;N,6.17 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドは以下のよう
に合成した。
a. １−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）エタン ジヒドロピラン（１リットル）と強酸イオン交換樹脂
（10.0g）をヘキサン（２リットル）中にて混合して得
た溶液を機械的に撹拌し、これに２−ブロモエタノール
（985g）を1.5時間で滴下した。滴下全体を通じて、冷
水浴を使用して35〜40℃の内部温度を保持した。室温で
一晩撹拌した後、反応混合物をクロマトグラフィー処理
し、ヘキサン（６リットル）で溶離した。溶離液から溶
媒を蒸発除去して琥珀色の液体を得、これを２インチの
ヴィグロウカラムを通して蒸留した。75〜95℃（3300〜
4700Pa）で沸騰する物質を捕集し、これを再蒸留して標
記エーテルを油状物として得た（1195.5g）。
沸点:80〜90℃（2666Pa）;NMR:4.68（m,1）,4.01（m,
1）,3.89（m,1）,3.77（m,1）,3.52（m,3）,1.75−1.50
（m,6）． b. ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ブチロニトリル 水素化ナトリウム（55％オイル懸濁液の218.0g）をテ
トラヒドロフラン（４リットル）中に溶解して得た溶液
を氷／水浴中にて10℃にし、これに3,4−ジクロロフェ
ニルアセトニトリル（893.0g）をテトラヒドロフラン
（２リットル）中に溶解して得た溶液を45分で加えた。
こうして得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。本混
合物を氷／水浴中で冷却し、１−ブロモ−２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン（1076.0g）を
ニートの油状物として25分で滴下した。本混合物を室温
で一晩撹拌し、２リットルずつ４つの部分に分けた。各
部分を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３リットル）で
希釈し、エーテル（500ml）で抽出した。有機層を合わ
せて洗浄し（塩化アンモニウム水溶液）、乾燥し、そし
て溶媒を蒸発除去した。こうして得られた物質を、ヘキ
サン：ジクロロメタン（勾配100:0,0:100）を溶離剤と
してクロマトグラフィー処理して、標記ニトリル（932
g）を油状物として得た。NMR:7.47（m,4）,7.20（m,
2）,4.57（m,2）,4.08（m,2）,3.85（m,3）,3.54（m,
3）,3.37（m,1）,2.15（m,4）,1.77（m,4）,1.56（m,
8） c. ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン 上記ニトリル（128.3g）を95％エタノール（1.1リッ
トル）と濃アンモニア水（550ml）に溶解して得た溶液
に、ラネーニッケル（25.0g）を加えた。本混合物を水
素雰囲気下（3.6バール）で1.5日静置した。本混合物を
珪藻土を通して濾過して触媒を除去し、得られた濾液か
ら溶媒を蒸発除去した。こうして得られた物質を、ジク
ロロメタン：メタノール（勾配100:0,95:5）を溶離剤と
して使用してクロマトグラフィー処理して、標記アミン
（91g）を油状物として得た。NMR:7.40（s,1）,7.38
（s,1）,7.32（d,1,J＝2.1）,7.28（d,1,J＝2.0）,7.07
（dd,1,J＝2.1,4.9）,7.04（dd,1,J＝2.1,4.9）,4.50
（m,1）,4.43（m,1）,3.70（m,4）,3.45（m,2）,3.27
（m,1）,3.17（m,1）,2.97−2.75（m,6）,2.00（m,2）,
1.82−1.66（m,6）,1.53（m,8）,1.18（ブロードs,4） MS:m/z＝318（Ｍ＋１）,234［（Ｍ＋１）−テトラヒド
ロピラニル］ d. ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ
ブチルアミン ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（550g）をメ
タノール（3.3リットル）中に溶解して得た溶液を機械
的に撹拌し、これに6.0Nの塩酸（352ml）を一度に加え
た（やや発熱した）。３時間撹拌した後、反応混合物か
ら溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を水で希釈して容
積を３リットルにした。この溶液をエーテルで抽出し
（500ml×２回）、水酸化ナトリウムペレット（100g）
を加えて塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した（50
0ml×４回）。酢酸エチル抽出物を合わせて洗浄し（塩
化ナトリウムの飽和水溶液800ml）、乾燥し、そして溶
媒を蒸発除去して標記アルコールを琥珀色の油状物（36
7g）として得た。この油状物は高減圧下で固化した。NM
R:7.39（d,1,J＝8.2）,7.28（d,1,J＝2.0）,7.04（dd,
1,J＝8.2,2.0）,3.65（m,1）,3.50（m,1）,2.90（m,
2）,2.71（m,1）,2.25（m,2）,1.86（m,2） e. （Ｓ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチルアミン Ｄ−酒石酸（222g）をメタノール（４リットル）中に
溶解して得た溶液を還流状態にて機械的に撹拌し、これ
に上記アルコール（342g）の加温メタノール（２リット
ル）溶液を一度に加え、次いでさらなるメタノール（１
リットル）を加えた。本混合物を加熱還流した。沸点に
達する前に結晶が生じ始めた。1.5時間還流した後、溶
液を徐々に室温に冷却し、３日間撹拌した。酒石酸塩の
最初のかたまりを吸引濾過によって捕集し、減圧オーブ
ン中60℃にて乾燥して生成物（232g）を得た。本物質を
沸騰メタノール（13.5リットル）中に混合し、還流状態
を１時間保持し、１リットルのメタノールを留去した。
本混合物を徐々に室温に冷却し、４日間撹拌した。結晶
の最初のかたまりを吸引濾過によって捕集し、これを乾
燥して固体（178.8g）を得た。メタノール濾液から溶媒
を蒸発除去して容積を約３リットルとした。得られた懸
濁液を再び還流して透明溶液とし、この溶液を撹拌しな
がら徐々に室温に冷却した。結晶の第２のかたまり（4
3.8g）を捕集した。採取した酒石酸アミノアルコールを
合わせ（222.6g）てこれを1.0Nの水酸化ナトリウム（1.
5リットル）中に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した
（500ml×４回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄
し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して光学活性体を多
く含有した標記アルコール（135.4g）をオフホワイトの
固体として得た。mp 80〜82℃;MS:m/z＝324（Ｍ＋１）;
NMR（CD3OD）:7.47（d,1,J＝8.3）,7.42（d,1,J＝2.
1）,7.17（dd,1,J＝8.2,2.1）,3.47（m,1）,3.34（m,
1）,2.83（m,3）,1.92（m,1）,1.74（m,1）． f. エチル（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル］−カルバメート 上記のアルコール（50.0g）とトリエチルアミン（24.
9g）をジクロロメタン（600ml）中に溶解して得た溶液
を機械的に撹拌し、これにエチル・クロロホルメート
（25.5g）を20分で滴下した。滴下中、反応混合物の温
度を−20〜−25℃に保持した。反応混合物を、４時間で
徐々に室温に加温し、洗浄した（1N塩酸、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶
液）。分離したジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を蒸発
除去して標記カルバメートを黄色油状物（65.3g）とし
て得た。MS:m/z＝306（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.44
（d,1,J＝8.3）,7.38（d,1,J＝2.1）,7.15（dd,1,J＝8.
3,2.1）,3.99（q,2,J＝7.1）,3.45（m,1）,3.29（m,
3）,2.97（m,1）,1.92（m,1）,1.75（m,1）,1.16（t,3,
J＝7.1）． g. （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］メチルアミン 水素化リチウムアルミニウム（16.0g）をテトラヒド
ロフラン（200ml）中に混合して得た懸濁液を機械的に
撹拌し、これに上記カルバメート（65.3g）をテトラヒ
ドロフラン（500ml）中に溶解して得た溶液を30分で滴
下した。滴下中、反応混合物の温度は45℃に上昇した。
反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹
拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム
飽和水溶液（50ml）を45分で滴下した。さらに１時間撹
拌した後、固体の無水硫酸ナトリウム（50g）を加え
た。30分撹拌した後、珪藻土を通して濾過し、濾液から
溶媒を蒸発除去して標記アミン（52.9g）を黄色油状物
として得た。MS:m/z＝248（Ｍ＋１）;NMR:7.37（d,1,J
＝8.2）,7.27（d,1,J＝2.0）,7.01（dd,1,J＝8.2,2.
1）,3.69（m,1）,3.53（m,1）,3.40（m,2）,2.76（m,
3）,2.45（m,3）,1.89（m,2）． h. （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド 上記アミン（52.9g）とトリエチルアミン（54.0g）を
ジクロロメタン（１リットル）中に溶解して得た溶液を
機械的に撹拌し、これに塩化ベンゾイル（31.5g）をジ
クロロメタン（200ml）中に溶解して得た溶液を45分で
滴下した。滴下中、氷浴を使用して反応混合物の温度を
５〜８℃に保持した。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、そして洗浄した（1N塩酸、塩水）。分離したジクロ
ロメタン層から溶媒を蒸発除去して黄色油状物を得た。
この油状物を、ジクロロメタン：メタノール（勾配100:
0,95:5）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、
標記ベンズアミド（65.6g）を白色固体として得た。
mp 123〜125℃;MS:m/z＝352（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝−1
8.3゜（ｃ＝2.46,CH3OH） i. （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド 1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベン
ズヨードキソル（benziodoxol）−３−（1H）−オン（1
8.6g）とtert−ブタノール（4.5ml）をジクロロメタン
（150ml）中に溶解して得た溶液に、上記ベンズアミド
（12.9g）をジクロロメタン（150ml）中に溶解して得た
溶液を加えた。５分撹拌した後、反応混合物をエーテル
（600ml）および炭酸水素ナトリウム（19.7g）とチオ硫
酸ナトリウム五水和物（64.5g）を水中（825ml）に溶解
して得た溶液で希釈した。この二相系を、２つの層が透
明になるまで（約30分）激しく撹拌した。有機層を分離
して洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水溶液）、乾燥
し、溶媒を蒸発除去した。この粗製物質を、ジクロロメ
タン：エーテル（1:1）を溶離剤としてクロマトグラフ
ィー処理して、標記アルデヒドを白色固体（9.7g）とし
て得た。次いでこれをエーテル中にて沈殿させ、濾過し
た。
MS:m/z＝350（Ｍ＋１） ピペリジン中間体は以下のように合成した。
j. ８−ベンジル−1,3,8−トリアザスピロ［4.5］デカ
ン−2,4−ジオン炭酸アンモニウム（488.5g）とシアン
化ナトリウム（70.0g）を水（700ml）およびエタノール
（700ml）中に混合して得た懸濁液を機械的に撹拌し、
これに１−ベンジル−４−ピペリドン（100g）を一度に
加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。無機塩を
徐々に溶解させて溶液とし、スピロヒダントイン結晶を
形成させた。室温に冷却し、濾過して固体を捕集し、温
水（２リットル）で洗浄し、80％エタノール（２リット
ル）から再結晶し、エタノールで洗浄し、減圧オーブン
中50℃で乾燥して、標記ヒダントイン（122g）を白色固
体として得た。MS:m/z＝260（Ｍ＋１）;NMR（DMSO−
d6）:10.64（bs,1）,8.45（ブロードs,1）,7.29（m,
5）,3.48（s,2）,2.69（m,2）,2.28（m,2）,1.81（m,
2）,1.51（m,2）． k. ４−アミノ−１−ベンジル−４−カルボキシピペリ
ジン 上記ヒダントイン（40.0g）と水酸化リチウム一水和
物（32.4g）を水（500ml）中に溶解して得た溶液を、撹
拌しながら40時間加熱還流した。本混合物を室温に冷却
し、白色沈殿物を濾過して除去し、濾液から溶媒を蒸発
除去した。濃縮液のpHを濃塩酸で12から５に調節し、本
溶液から溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をメタノ
ール中に懸濁して白色沈殿物を生成させ、これを濾過
し、メタノールで洗浄し、そして風乾して標記アミン
（32.7g）を白色固体として得た。MS:m/z＝235（Ｍ＋
１）;NMR（DMSO−d6）:7.40（m,5）,3.89（m,2）,2.92
（m,4）,2.12（m,2）,1.84（m,2）． l. ４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキトカルボニ
ルピペリジン 上記アミノ酸（23.0g）をエタノール（400ml）中に混
合して得た懸濁液に、０℃にて塩化チオニルを滴下して
透明溶液とした。反応混合物を室温に加温し、５時間還
流し、そして室温にて一晩撹拌した。本混合物から溶媒
を蒸発除去し、トルエンから２回ストリッピングした。
得られた油状物を水中に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム
でpH3に調節し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和
し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾
燥し、溶媒を蒸発除去して標記エステル（21.5g）を油
状物として得た。MS:m/z＝263（Ｍ＋１）;NMR:7.28（m,
5）,4.17（q,2,J＝7.1）,3.52（s,2）,2.50（m,4）,2.1
3（m,2）,1.54（m,4）,1.27（t,3,J＝7.1）． m. １−ベンジル−４−（５−クロロバレルアミド）−
４−エトキシカルボニルピペリジン 上記アミノエステル（20.3g）とピリジン（13.1ml）
をジクロロメタン（250ml）中に溶解して得た溶液に、
塩化５−クロロバレリル（13.2g）をジクロロメタン（5
0ml）中に溶解して得た溶液を０℃にて滴下した。20分
以内に濃厚なスラリーとなった。一晩室温に加温した
後、スラリーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して透
明で二相の溶液とし、これをさらにジクロロメタンで抽
出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して淡褐
色の半固体を得た。本物質をエーテル中に懸濁させ、こ
れを濾過して標記アミド（16.8g）を白色固体として得
た。MS:m/z＝381（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.28（m,
5）,4.11（q,2,J＝7.1）,3.55（m,4）,2.68（m,2）,2.2
6（m,4）,2.05（m,4）,1.75（m,4）,1.21（t,3,J＝7.
1）． n. １−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２
−オキソピペリジノ）ピペリジン 水素化ナトリウム（2.1g）をテトラヒドロフラン（15
0ml）中に混合して得た懸濁液に、上記アミド（16.8g）
をテトラヒドロフラン（50ml）中に溶解して得た溶液を
混合した。一晩撹拌した後、反応混合物を水で冷却し、
濃縮し（テトラヒドロフランを除去するために）、水で
希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物
を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去した。この粗製物
を、ジクロロメタン：メタノール（勾配97:3,95:5）を
溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、１−ベンジ
ル−４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジン（13.2g）を固体として得た。MS:m/z
＝345（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.30（m,5）,4.11（q,
2,J＝7.1）,3.54（s,2）,3.44（m,2）,2.66（m,2）,2.5
2（m,2）,2.32（m,2）,2.20（m,2）,2.01（m,2）,1.85
（m,2）,1.74（m,2）,1.20（t,3,J＝7.1）． o. ４−エトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジン １−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−（２−
オキソピペリジノ）ピペリジン（12.4g）と炭素担持20
％水酸化パラジウム（2.0g）をエタノール（150ml）中
に溶解して得た溶液を、水素雰囲気下（１バール）にて
一晩撹拌した。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、濾
液から溶媒を蒸発除去して４−エトキシカルボニル−４
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（9.1g）を高粘
度油状物として得た。MS:m/z＝255（Ｍ＋１）;NMR（CD3
OD）:4.13（q,2,J＝7.1）,3.44（m,2）,2.95（m,4）,2.
32（m,2）,2.19（m,2）,1.88（m,4）,1.74（m,2）,1.23
（t,3,J＝7.1）． 実施例２ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチ
ルベンズアミド・クエン酸塩 ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジン（330mg）と酢酸（0.0
7ml）をメタノール（5ml）中に溶解して得た溶液に、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（350mg）を
メタノール（3ml）中に溶解して得た溶液を加えた。10
分後、シアノホウ水素化ナトリウム（100mg）をメタノ
ール（2ml）中に溶解して得た溶液を一度に加えた。３
時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶
液で希釈し、30分撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロ
ロメタン：メタノール（95:5）を溶離剤としてクロマト
グラフィー処理を行った。得られた物質（410mg）を、
１当量のクエン酸（128mg）を含有したメタノール中に
溶解し、溶媒を蒸発除去し、懸濁させ、エーテル中です
りつぶし、溶媒を蒸発除去し、そして高減圧下に静置し
て、標記化合物を白色固体（540mg）として得た。MS:m/
z＝613（Ｍ＋１）,542［（Ｍ＋１）−ピロリジン］;C33
H42Cl2N4O3・1.40H2O・0.65（C2H5）2O・1.0C6H8O7に対
する元素分析結果：計算値:C,56.83;H,6.80;N,6.37;実
測値:C,56.89;H,6.74;N,6.27 ピペリジン中間体は以下のように合成した。
a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（エトキシカ
ルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイ
ミド（8.8g）とトリエチルアミン（5.4ml）をジクロロ
メタン（150ml）中に溶解して得た溶液に、４−（エト
キシカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペ
リジン（9.0g）をジクロロメタン（25ml）中に溶解して
得た溶液を加えた。1.5時間後、反応混合物を、1.0N塩
酸および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄し
た。有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記
化合物（11.6g）を淡黄色固体として得た。MS:m/z＝389
（Ｍ＋１）;NMR（CDCl3/CF3COOH）:7.37（m,5）,5.16
（s,2）,4.28（q,2,J＝7.1）,4.09（m,2）,3.40（m,
2）,3.28（m,2）,2.53（m,2）,2.34（m,2）,1.83（m,
6）,1.30（t,3,J＝7.1）． b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボ
ニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（11.4
g）を、テトラヒドロフラン（150ml）、1.0Nの水酸化ナ
トリウム（50ml）、およびメタノール（透明溶液を得る
のに必要な量）中に溶解して得た溶液を10時間加熱還流
した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、得られた水溶
液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出して未反
応の出発物質（3.7g）を回収した。水相を1.0N塩酸でpH
3に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物
を合わせて水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去
して淡黄色固体を得た。本物質をエーテル中に懸濁さ
せ、濾過して標記化合物（6.3g）を白色固体として得
た。MS:m/z＝361（Ｍ＋１）;NMR（CDCl3/CF3COOH）:7.3
7（m,5）,5.17（s,2）,4.11（m,2）,3.45−3.32（m,
4）,2.55（m,2）,2.37（m,2）,1.94−1.78（m,6）． c. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ
ピペリジノ）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニ
ル）ピペリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（300mg）、ピ
ロリジン（0.083ml）、４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（122mg）、および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（192mg）をジ
クロロメタン（5ml）中に溶解して得た溶液を3.5時間撹
拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0Nの
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および水で逐次
洗浄した。有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し
て標記化合物（260mg）を白色固体として得た。これを
さらなる精製を施すことなく次の工程に直接使用した。
MS:m/z＝343［（Ｍ＋１）−ピロリジン］;NMR（CD3O
D）:7.33（m,5）,5.10（s,2）,3.98（m,2）,3.45−3.20
（m,8）,2.36（m,2）,2.26（m,2）,1.92−1.68（m,1
0）． d. ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン
−１−イルカルボニル）ピペリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）
ピペリジン（660mg）および炭素担持の20％水酸化パラ
ジウム（150mg）をエタノール（8ml）中に溶解して得た
溶液を、水素雰囲気下（１バール）にて一晩撹拌した。
反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液から溶媒を蒸
発除去して４−（２−オキソピペリジノ）−４−（１−
ピロリジニルカルボニル）ピペリジン（430mg）をオフ
ホワイトの固体として得た。
MS:m/z＝280（Ｍ＋１）,209［（Ｍ＋１）−ピロリジ
ン］;NMR（CD3OD）:3.44（m,4）,3.26−3.11（m,4）,2.
98（m,2）,2.37（m,2）,2.28（m,2）,1.92−1.69（m,1
0）． 前記サブパートb.に記載の１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−カルボキシ−４−（２−オキソピペリジノ）
ピペリジン中間体は、以下のように別の方法で合成する
こともできる。
１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジン ４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピペ
リジノ）ピペリジン（15.85g）を、テトラヒドロフラン
（125ml）、1.0N水酸化ナトリウム（125ml）、および水
（235ml）中に溶解して得た溶液を６時間還流した。反
応混合物を1.0N塩酸（65ml）で希釈し、減圧にて濃縮し
た。残留物をエタノールと混合し、不溶の塩を濾別し
た。濾液から溶媒を蒸発除去し、得られた物質をジクロ
ロメタン（500ml）中に溶解した。この濁った液に、ト
リエチルアミン（17.4ml）とＮ−（ベンジルオキシカル
ボニルオキシ）スクシンイミド（17.0g）を加えた。一
晩撹拌した後、反応混合物を1.0N水酸化ナトリウム（25
0ml）で抽出した。ジクロロメタン層を分離して洗浄し
（0.1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥し、そ
して溶媒を蒸発除去して、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（エトキシカルボニル）−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジン（12.0g）を回収した。塩基性の
水相を濃塩酸でpH1に調節し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物をメタノールで透明にし、乾燥し、そし
て溶媒を蒸発除去して標記酸を白色固体（15.8g）とし
て得た。
実施例３ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒド
ロピリミジン−１−イル）ピペリジノ］ブチル−Ｎ−メ
チルベンズアミド・クエン酸塩 ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジンを４−メトキシカルボ
ニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イ
ル）ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例２に記
載の手順に類似の手順を使用して、標記化合物を白色固
体として得た。MS:m/z＝575（Ｍ＋１）;C29H36Cl2N4O4
・1.95CH3OH・1.0C6H8O7に対する元素分析値：計算値:
C,53.46;H,6.29;N,6.74;実測値:C,53.49;H,6.01;N,6.35 ピペリジン中間体は以下のように合成した。
a. １−ベンジル−４−［N'−（３−クロロプロピル）
ウレイド］−４−エトキシカルボニルピペリジン ４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニル
ピペリジン（3.1g）をジクロロメタン（40ml）中に溶解
して得た溶液に、３−クロロプロピルイソシアネートを
ジクロロメタン（20ml）中に溶解して得た溶液を０℃に
て加えた。10分後、反応混合物から溶媒を蒸発除去し、
エーテル中に溶解して沈殿物を生成させ、これを濾過し
て標記化合物（3.5g）を白色固体として得た。
NMR（CD3OD）:7.31（m,5）,4.12（q,2,J＝7.1）,3.58
（t,2,J＝6.6）,3.53（s,2）,3.21（t,2,J＝6.6）,2.69
（m,2）,2.32（m,2）,2.11−1.85（m,6）,1.22（t,3,J
＝7.1）． b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−［N'−（３−
クロロプロピル）ウレイド］−４−エトキシカルボニル
ピペリジン １−ベンジル−４−［N'−（３−クロロプロピル）ウ
レイド］４−エトキシカルボニルピペリジン（10g）を
1,2−ジクロロエタン中に溶解して得た溶液に、１−ク
ロロエチル・クロロホルメート（2.83ml）を０℃にて滴
下した。15分後、反応混合物を１時間還流し、溶媒を蒸
発除去し、メタノール（200ml）中に溶解し、30分還流
し、トルエンで希釈し、そして溶媒を蒸発除去した。こ
の粗製残留物をジクロロメタン（200ml）中に溶解し、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミ
ド（6.53g）とトリエチルアミン（7.3ml）を加えた。30
分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0N塩酸
および炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機
相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタ
ン：エーテル（勾配5:1,1:1）を溶離剤として使用して
クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を泡状
白色固体として得た。
MS:m/z＝426（Ｍ＋１）;NMR:7.35（m,5）,5.13（s,2）,
4.87（m,2）,4.18（q,2,J＝7.1）,3.88（m,2）,3.59
（m,2）,3.27（m,4）,1.99（m,6）,1.25（t,3,J＝7.
1）． c. １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
４−［N'−（３−クロロプロピル）ウレイド］ピペリジ
ン １−ベンジルオキシカルボニル−４−［N'−（３−ク
ロロプロピル）ウレイド］−４−エトキシカルボニルピ
ペリジン（7.6g）をテトラヒドロフラン（108ml）、メ
タノール（35ml）、および1.0N水酸化ナトリウム（36m
l）中に溶解して得た溶液を一晩撹拌した。反応混合物
を減圧で濃縮し、得られた塩基性水溶液を水で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒
を蒸発除去して、未反応の出発物質（2.8g）を回収し
た。水層を1.0N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記化
合物を泡状固体（4.1g）として得た。MS:m/z＝380
［（Ｍ＋１−H2O）］;NMR:7.34（m,5）,5.94（m,2）,5.
11（m,2）,3.85（m,2）,3.54（m,2）,3.26（m,4）,1.96
（m,6） d. １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピ
ペリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４
−［N'−（３−クロロプロピル）ウレイド］ピペリジン
（3.9g）をテトラヒドロフラン（25ml）中に溶解して得
た溶液に、カリウムtert−ブトキシド（25ml,tert−ブ
タノール中1.0M）を加えた。２時間撹拌した後、反応混
合物から溶媒を蒸発除去し、水中に溶解し、そしてジク
ロロメタンで抽出した（これは廃棄）。水層を1.0N塩酸
で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発除去して泡状固体を得た。これをエ
ーテル中に懸濁させ、濾過して標記化合物を白色固体
（3.2g）として得た。MS:m/z＝362（Ｍ＋１）;NMR:7.35
（m,5）,6.58（m,1）,5.12（s,2）,3.70（m,2）,3.53
（m,2）,3.34（m,2）,3.26（m,2）,2.27（m,2）,1.95
（m,4）． e. １−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカル
ボニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−
イル）ピペリジン 上記パートd.から得られた生成物をメタノール（20m
l）中に溶解し、次いで（トリメチルシリル）ジアゾメ
タンの2.0Mヘキサン（8ml）溶液を加えた。10分後、反
応混合物から溶媒を蒸発除去して標記メチルエステル
（490mg）を泡状白色固体として得た。NMR（CDCl3/CF3C
OOH）:7.37（m,5）,5.17（s,2）,4.00（m,2）,3.83（s,
3）,3.46（m,2）,3.35（m,4）,2.34（m,2）,2.06（m,
2）,1.95（m,2）． f. ４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソペルヒ
ドロピリミジン−１−イル）ピペリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカルボ
ニル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イ
ル）ピペリジン（490mg）と炭素担持の20％水酸化パラ
ジウム（40mg）をエタノール（10ml）中に溶解して得た
溶液を、水素雰囲気下（１バール）にて一晩撹拌した。
反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液から溶媒を蒸
発除去して４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソ
ペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン（213m
g）を白色固体として得た。
実施例４〜14 ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジンの代わりに必要なピペ
リジンを使用したこと以外は、実施例２に記載の手順に
類似の手順にしたがって、式Ｉで示される以下の化合物
を合成した。各化合物に対して満足できるNMRスペクト
ルが得られた。
実施例４ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）
−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩． MS:m/z＝614（Ｍ＋１）;C32H41Cl2N5O3・1.55H2O・1.0C
6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,54.68;H,6.29;N,
8.39;実測値:C,54.68;H,6.13;N,8.32 実施例５ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
ペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS:m/z＝574（Ｍ＋１）;C29H37Cl2N5O3・1.10H2O・1.0C
6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,53.45;H,6.05;N,
8.90;実測値:C,53.44;H,6.07;N,8.55 実施例６ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズ
アミド・クエン酸塩 MS:m/z＝573（Ｍ＋１）;C30H38Cl2N4O3・0.80H2O・0.20
（C2H5）2O・1.0C6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,
55.60;H,6.29;N,7.05;実測値:C,55.64;H,6.28;N,6.82 実施例７ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（ジメチルアミノカルボニル）−４−（２−オキ
ソピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベン
ズアミド・クエン酸塩 MS:m/z＝587（Ｍ＋１）;C31H40Cl2N4O3・1.0H2O・0.20
（C2H5）2O・1.05C6H8O7に対する元素分析値：計算値:
C,55.66;H,6.42;N,6.81;実測値:C,55.52;H,6.36;N,6.41 実施例８ （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（エチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズ
アミド・クエン酸塩 MS:m/z＝587（Ｍ＋１）;C31H40Cl2N4O3・0.60H2O・0.50
（C2H5）2O・1.0C6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,
56.60;H,6.60;N,6.77;実測値:C,56.59;H,6.54;N,6.55 実施例９ （Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（ベンジルアミノカルボニ
ル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］−２
−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベ
ンズアミド・クエン酸塩 MS:m/z＝649（Ｍ＋１）;C36H41Cl2N4O3・0.30H2O・1.0C
6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,59.54;H,6.02;N,
6.61;実測値:C,59.54;H,6.24;N,6.76 実施例10 （Ｓ）−Ｎ−［４−［４−［Ｎ−（アミノカルボニルメ
チル）アミノカルボニル］−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブ
チル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS:m/z＝616（Ｍ＋１）;C31H39Cl2N5O4・1.0H2O・1.0C6
H8O7に対する元素分析値：計算値:C,53.75;H,5.97;N,8.
47;実測値:C,53.78;H,5.99;N,8.13 実施例11 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノ
カルボニル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS:m/z＝645（Ｍ＋１）;C33H42Cl2N4O5・0.95H2O・1.0C
6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,54.79;H,6.12;N,
6.55;実測値:C,54.79;H,6.04;N,6.57 実施例12 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS:m/z＝603（Ｍ＋１）;C31H40Cl2N4O5・0.85H2O・1.0C
6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,54.79;H,6.17;N,
6.91;実測値:C,54.79;H,6.23;N,6.59 実施例13 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペ
リジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸
塩 MS:m/z＝617（Ｍ＋１）;C32H42Cl2N4O4・1.3H2O・1.0C6
H8O7に対する元素分析値：計算値:C,54.78;H,6.36;N,6.
72;実測値:C,54.71;H,6.18;N,6.82 実施例14 （Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（アミノカルボニル）−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］−２−（3,4−
ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
・クエン酸塩 MS:m/z＝559（Ｍ＋１）;C29H36Cl2N4O3・1.35H2O・1.05
C6H8O7に対する元素分析値：計算値:C,53.97;H,6.04;N,
7.13;実測値:C,53.99;H,6.04;N,6.84 実施例４〜14に対する出発物質であるピペリジンは以
下のように合成した。
実施例4.a〜14.a 実施例4.a １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１
−イルカルボニル）ピペリジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンを１−ベンジル
オキシカルボニル−４−カルボキシ（２−オキソペルヒ
ドロピリミジン−１−イル）ピペリジンで置き換えたこ
と以外は、実施例2.cに記載の手順に類似の手順を使用
して、標記アミドを白色固体として得た。
NMR（CD3OD）:7.35（m,5）,5.11（s,2）,3.96（m,2）,
3.38（m,8）,3.17（m,2）,2.28（m,2）,1.91（m,4）,1.
79（m,4） 実施例5.a １−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカ
ルボニル）−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−
１−イル）ピペリジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジン（1.45g）、メチルアミン塩酸塩（0.32g）、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン（0.59g）、トリエチルア
ミン（0.67ml）、および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.92g）を
ジクロロメタン（20ml）中に溶解して得た溶液を一晩撹
拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0N塩
酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および水で逐次洗
浄した。有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去して
標記化合物（1.37g）を白色固体（さらなる精製を必要
としなかった）として得た。NMR（CD3OD）:7.35（m,
5）,5.11（s,2）,3.71（m,2）,3.36（m,2）,3.19（m,
2）,2.69（s,3）,2.14（m,2）,1.96（m,4） 実施例6.a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（メチルアミノカ
ルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンで置き換え
たこと以外は、実施例5.aに記載の手順に類似の手順を
使用して、標記アミドを吸湿性の白色固体として得た。
NMR:7.35（m,5）,6.72（m,1）,5.12（s,2）,3.56（m,
4）,3.30（m,2）,2.78（d,3,J＝4.8）,2.43（m,2）,2.2
7（m,2）,2.20（m,2）,1.76（m,4） 実施例7.a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ
カルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンで、そして
メチルアミン塩酸塩をジメチルアミン塩酸塩で置き換え
たこと以外は、実施例5.aに記載の手順に類似の手順を
使用して、標記アミドを白色固体として得た。NMR:7.35
（m,5）,5.12（s,2）,4.03（m,2）,3.57（m,1）,3.26
（m,3）,2.91（m,6）,2.42（m,2）,2.33（m,1）,2.18
（m,1）,1.86−1.69（m,6） 実施例8.a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（エチルアミノカ
ルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ
−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンで、そして
メチルアミン塩酸塩をエチルアミン塩酸塩で置き換えた
こと以外は、実施例5.aに記載の手順に類似の手順を使
用して、標記アミドを白色固体として得た。NMR:7.35
（m,5）,6.71（m,1）,5.12（s,2）,3.56（m,4）,3.28
（m,4）,2.43（m,2）,2.27（m,2）,2.20（m,2）,1.76
（m,4）,1.11（t,3,J＝7.2） 実施例9.a. ４−（ベンジルアミノカルボニル）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ン． ピロリジンをベンジルアミンに置き換えたこと、粗製
物をエーテル中に懸濁させることによって精製したこ
と、および濾過したこと以外は、実施例2.c.に記載の手
順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体とし
て得た。NMR:7.30（m,10）,7.07（m,1）,5.12（s,2）,
4.42（d,2,J＝5.8）,3.58（m,4）,3.26（m,2）,2.40
（m,2）,2.30（m,2）,2.22（m,2）,1.72（m,4） 実施例10.a. ４−［Ｎ−（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニ
ル］−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキ
ソピペリジノ）ピペリジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンに、そしてメチ
ルアミン塩酸塩をグリシンアミド塩酸塩に置き換えたこ
と、そしてジクロロメタン：メタノール：エーテル（勾
配7:1:2,85:15:0）を溶離剤として粗製物をクロマトグ
ラフィーにより精製したこと以外は、実施例5.a.に記載
の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体
として得た。NMR（CD3OD）:7.35（m,5）,5.11（s,2）,
3.91（m,2）,3.75（m,2）,3.42（m,4）,2.35（m,2）,2.
23（m,2）,1.88（m,4）,1.75（m,2） 実施例11.a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−［Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）アミノカルボニル］−４−（２
−オキソピペリジノ）ピペリジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−
（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンに、そしてメチ
ルアミン塩酸塩をｂ−アラニンメチルエステル塩酸塩に
置き換えたこと、そしてジクロロメタン：メタノール：
エーテル（勾配8:1:1,80:20:0）を溶離剤として粗製物
をクロマトグラフィーにより精製したこと以外は、実施
例5.a.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミ
ドを泡状白色固体として得た。NMR（CD3OD）:7.35（m,
5）,5.11（s,2）,3.89（m,2）,3.65（s,3）,3.38（m,
6）,2.52（m,2）,2.29（m,2）,2.20（m,2）,1.85（m,
4）,1.73（m,2） 実施例12.a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノカルボニル］−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジン． ピロリジンをエタノールアミンに置き換えたこと、そ
してジクロロメタン：メタノール（90:10）を溶離剤と
して粗製物をクロマトグラフィーにより精製したこと以
外は、実施例2.c.に記載の手順に類似の手順を使用し
て、標記アミドを泡状白色固体として得た。NMR（CD3O
D）:7.35（m,5）,5.12（s,2）,3.90（m,2）,3.57（m,
2）,3.40（m,4）,3.28（m,2）,2.34（m,2）,2.23（m,
2）,1.88（m,4）,1.75（m,2） 実施例13.a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジン． ピロリジンを２−（メチルアミノ）エタノールに置き
換えたこと、そしてジクロロメタン：メタノール：エー
テル（4:1:4）を溶離剤として粗製物をクロマトグラフ
ィーにより精製したこと以外は、実施例2.c.に記載の手
順に類似の手順を使用して、標記アミドを泡状白色固体
として得た。NMR（CD3OD）:7.34（m,5）,5.11（s,2）,
3.99（m,2）,3.67（m,2）,3.36（m,6）,2.96（m,3）,2.
37（m,2）,2.28（m,2）,1.85−1.66（m,6） 実施例14.a. ４−（アミノカルボニル）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン． ピロリジンを塩化アンモニウムに置き換えたこと、そ
してジクロロメタン：メタノール：エーテル（4:1:4）
を溶離剤として粗製物をクロマトグラフィーにより精製
したこと以外は、実施例2.c.に記載の手順に類似の手順
を使用して、標記アミドを泡状白色固体として得た。NM
R（CD3OD）:7.35（m,5）,5.11（s,2）,3.86（m,2）,3.4
0（m,4）,2.34（m,2）,2.23（m,2）,1.86（m,4）,1.74
（m,2） 実施例4.b.〜14.b. １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）
ピペリジンを必要な１−ベンジルオキシカルボニルで保
護したピペリジン（上記実施例4.a.〜14.a.に記載の手
順にしたがって合成）に置き換えたこと以外は、実施例
2.d.に記載の手順に類似の手順を使用して、以下の化合
物を合成した。
実施例4.b. ４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）−
４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン.M
S:m/z＝281（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.41（m,6）,3.16
（m,4）,2.98（m,2）,2.28（m,2）,2.00−1.78（m,8） 実施例5.b. ４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソペ
ルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン.MS:m/z＝2
41（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.41（m,2）,3.19（m,2）,
3.05（m,2）,2.89（m,2）,2.69（s,3）,2.16（m,2）,2.
00（m,4） 実施例6.b. ４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジン.MS:m/z＝240（Ｍ＋１）;NMR（CD
3OD）:3.45（m,2）,3.10（m,2）,2.96（m,2）,2.68（m,
3）,2.32（m,2）,2.22（m,2）,1.90（m,4）,1.75（m,
2） 実施例7.b. ４−（ジメチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジン.MS:m/z＝254（Ｍ＋１）;NMR
（CD3OD）:3.45（m,2）,3.09（m,2）,2.92（m,8）,2.38
（m,2）,2.26（m,2）,1.92−1.69（m,6） 実施例8.b. ４−（エチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジン.MS:m/z＝240（Ｍ＋１）;NMR（CD
3OD）:3.45（m,2）,3.17（q,2,J＝7.2）,3.02（m,2）,
2.86（m,2）,2.31（m,2）,2.17（m,2）,1.88（m,4）,1.
75（m,2）,1.06（t,3,J＝7.2） 実施例9.b. ４−（ベンジルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
ピペリジノ）ピペリジン.MS:m/z＝316（Ｍ＋１）;NMR:
7.26（m,5）,7.09（m,1）,4.43（d,2,J＝5.8）,3.33
（m,2）,3.05（m,2）,2.95（m,2）,2.80（m,1）,2.42−
2.25（m,6）,1.73（m,4） 実施例10.b. ４−［Ｎ−（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニ
ル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン.MS:m/
z＝283（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.76（m,2）,3.48（m,
2）,3.07（m,2）,2.91（m,2）,2.36（m,2）,2.21（m,
2）,1.90（m,4）,1.76（m,2） 実施例11.b. ４−［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノカ
ルボニル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ン.MS:m/z＝312（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.65（s,3）,
3.44（m,2）,3.40（m,2）,3.08（m,2）,2.92（m,2）,2.
52（m,2）,2.30（m,2）,2.20（m,2）,1.86（m,4）,1.75
（m,2） 実施例12.b. ４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン.MS:m/
z＝270（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.56（m,2）,3.46（m,
2）,3.27（m,2）,3.06（m,2）,2.90（m,2）,2.33（m,
2）,2.20（m,2）,1.89（m,4）,1.76（m,2） 実施例13.b. ４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル］−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジン.MS:m/z＝284（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.66（m,
2）,3.45（m,4）,3.08（m,2）,2.93（m,5）,2.38（m,
2）,2.26（m,2）,1.90−1.70（m,6） 実施例14.b. ４−（アミノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジン.MS:m/z＝226（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:
3.45（m,2）,3.13（m,2）,2.96（m,2）,2.34（m,2）,2.
25（m,2）,1.92（m,4）,1.74（m,2） 実施例15 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−（メチルアミノカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−エチルベンズア
ミド・クエン酸塩 ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジンを４−（メチルアミノ
カルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ンに、そして（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
を（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル］−Ｎ−エチルベンズアミドに置き換え
たこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順を使
用して、標記化合物を白色固体として得た。MS:m/z＝58
7（Ｍ＋１）;C31H40Cl2N4O3・1.35H2O・1.0C6H8O7に対
する元素分析値：計算値:C,55.27;H,6.35;N,6.97;実測
値:C,55.22;H,6.22;N,6.70 中間体（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−オキソブチル］−Ｎ−エチルベンズアミドは
以下のように合成した。
a.（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ヒドロキシブチル］ベンズアミド． （Ｓ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシブチルアミン（15.0g）とトリエチルアミン（9.0
ml）をジクロロメタン（200ml）中に溶解して得た溶液
に、無水安息香酸（14.6g）をジクロロメタン（50ml）
中に溶解して得た溶液を０℃にて滴下した。０℃にて１
時間、次いで室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を
洗浄し（1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液）、分
離した有機相を乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。得
られた粗製物を、ジクロロメタン：メタノール（勾配9
8:2,90:10）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理し
て、標記化合物を淡黄色ゴム質（17.5g）として得た。
MS:m/z＝338（Ｍ＋１）;NMR:7.65（m,2）,7.48（m,1）,
7.38（m,3）,7.33（d,1,J＝2.1）,7.07（dd,1,J＝2.1,
8.2）,6.44（m,1,NH）,3.83（m,1）,3.70（m,1）,3.58
−3.41（m,2）,3.13（m,1）,2.47（m,1,OH）,1.99（m,
1）,1.84（m,1） b.（Ｓ）−Ｎ−［４−アセトキシ−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）ブチル］ベンズアミド． （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ヒドロキシブチル］ベンズアミド（17.5g）とピリジ
ン（8.4ml）をジクロロメタン（400ml）中に溶解して得
た溶液に、塩化アセチル（4.6ml）を０℃にて滴下し
た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を洗浄し（水、
硫酸銅（II）飽和水溶液）、有機相を分離して乾燥し、
そして溶媒を蒸発除去して標記アセチル化合物を淡黄色
油状物として得た。MS:m/z＝380（Ｍ＋１）;NMR:7.63
（m,2）,7.48（m,1）,7.39（m,3）,7.32（d,1,J＝2.
1）,7.06（dd,1,J＝2.1,8.2）,6.21（m,1）,4.03（m,
1）,3.87（m,2）,3.41（m,1）,3.07（m,1）,2.09（m,
1）,1.98（s,3）,1.92（m,1） c.（Ｓ）−Ｎ−［４−アセトキシ−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−Ｎ−エチルベンズアミド． 水素化ナトリウム（0.58g,鉱油中60％分散液）とヨー
ドエタン（1.0ml）をテトラヒドロフラン（5ml）中に懸
濁して得た懸濁液に、（Ｓ）−Ｎ−［４−アセトキシ−
２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド
（4.2g）をテトラヒドロフラン（15ml）中に溶解して得
た溶液を混合した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧
にて濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗
浄した。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し、
ジクロロメタン：エーテル（10:1）を溶離剤としてクロ
マトグラフィー処理して、標記Ｎ−エチル化合物を油状
物（3.7g）として得た。MS:m/z＝408（Ｍ＋１） d.（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ヒドロキシブチル］−Ｎ−エチルベンズアミド． （Ｓ）−Ｎ−［４−アセトキシ−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−Ｎ−エチルベンズアミド（3.7
g）を、1N水酸化ナトリウム（27ml）、テトラヒドロフ
ラン（70ml）、水（20ml）、およびメタノール（15ml）
中に溶解して得た溶液を３時間撹拌した。反応混合物か
ら溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン中に溶解し、そし
て水で洗浄した。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発
除去して標記アルコールを油状物（3.2g）として得た。
MS:m/z＝366（Ｍ＋１） e.（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル］−Ｎ−エチルベンズアミド． 塩化オキサリル（1.3ml）をジクロロメタン（30ml）
中に溶解して得た溶液に、ジメチルスルホキシド（2.1m
l）をジクロロメタン（10ml）中に溶解して得た溶液を
−78℃で加え、次いで（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジク
ロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−エチル
ベンズアミド（3.2g）をジクロロメタン（15ml）中に溶
解して得た溶液を５分以内に加えた。15分後、トリエチ
ルアミン（8.2ml）を加え、反応混合物を室温に加温し
た。本混合物をジクロロメタンで希釈し、希薄塩酸、
水、および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタ
ン：エーテル：ヘキサン（2:1:1）を溶離剤としてクロ
マトグラフィー処理して、標記アルデヒドを油状物（2.
5g）として得た。m/z＝364（Ｍ＋１） 実施例16 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド・
クエン酸塩． ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジンを４−メトキシカルボ
ニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジンに置き
換えたこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順
を使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS:m/z
＝574（Ｍ＋１）;C30H37Cl2N3O4・1.30H2O・1.0C6H8O7
に対する元素分析値：計算値:C,54.73;H,6.07;N,5.32;
実測値:C,54.69;H,5.98;N,5.36 ピペリジン中間体は以下のように合成した。
a. １−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカル
ボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４
−（２−オキソピペリジノ）ピペリジン（4.0g）をメタ
ノール（50ml）中に懸濁して得た懸濁液を撹拌し、これ
に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（17.2ml,ヘキサ
ン中2.0M）を滴下した。溶液が透明となり、溶液の黄色
が持続するようになった後、反応混合物を減圧にて濃縮
して油状物とした。この粗製物を、ジクロロメタン：メ
タノール（95:5）を溶離剤としてクロマトグラフィー処
理して、標記化合物を白色固体（4.0g）として得た。M
S:m/z＝375（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.35（m,5）,5.11
（s,2）,3.95（m,2）,3.66（s,3）,3.37（m,2）,3.29
（m,2）,2.32（m,2）,2.19（m,2）,1.83（m,4）,1.72
（m,2） b. ４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）
ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−メト
キシカルボニル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジンに置き換え、そしてテトラヒドロフランを共溶媒と
して加え、実施例2.d.に記載の手順を使用して標記化合
物を油状物として得た。MS:m/z＝241（Ｍ＋１）;NMR（C
D3OD）:3.66（m,3）,3.44（m,2）,2.93（m,4）,2.32
（m,2）,2.17（m,2）,1.86（m,4）,1.74（m,2） 実施例17 （Ｓ）−Ｎ−［４−［４−カルボキシ−４−（２−オキ
ソピペリジノ）ピペリジノ］−２−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド． （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−［４−メトキシカルボニル−４−（２−オキソピペリ
ジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（0.65g）をテトラヒドロフラン（15ml）および1.0N水
酸化ナトリウム（15.5ml）中に溶解して得た溶液を一晩
加熱還流した。テトラヒドロフランを留去した後、得ら
れた水性混合物をpH5.5〜6.0に調節し、ジクロロメタン
で数回抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去
した。この粗製物をエーテル中に懸濁させ、濾過して標
記化合物を白色固体（0.25g）として得た。
MS:m/z＝560（Ｍ＋１） 実施例18 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−メチル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジ
ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩． ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジンを４−メチル−４−
（２−オキソピペリジノ）ピペリジンに置き換えたこと
以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順を使用し
て、標記化合物を白色固体として得た。MS:m/z＝530
（Ｍ＋１）;C29H37Cl2N3O2・0.80H2O・1.1C6H8O7に対す
る元素分析値：計算値:C,56.53;H,6.31;N,5.55;実測値:
C,56.56;H,6.24;N,5.73 ピペリジン中間体は以下のように合成した。
a. １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリ
ジン． メチルリチウム（100ml,エーテル中1.4M）、メチルリ
チウム／臭化リチウム錯体（93.0ml,エーテル中1.5
M）、およびメチルリチウム／ヨウ化リチウム錯体（100
ml,エーテル中1.0M）をテトラヒドロフラン（170ml）中
に溶解して得た溶液に、１−ベンジル−４−ピペリドン
（33.5g）をテトラヒドロフラン（500ml）中に溶解して
得た溶液を滴下した。３時間撹拌した後、反応混合物を
氷浴中で冷却し、エタノールで処理し、そして減圧にて
濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解
し、水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。
この粗製物を蒸留して、標記アルコール（34.4g）を無
色油状物として得た。bp 107−114℃（0.115mmHg）;MS:
m/z＝206（Ｍ＋１）;NMR:7.28（m,5）,3.52（s,2）,2.5
4（m,2）,2.37（m,2）,1.63（m,4）,1.29（bs,1）,1.24
（s,3） b. ４−アセトアミド−１−ベンジル−４−メチルピペ
リジン． １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジ
ン（33.9g）をアセトニトリル（190ml）中に溶解して得
た溶液に濃硫酸（165ml,18M）を滴下した。白色沈殿物
が生じ、徐々に溶解していった。一晩撹拌した後、反応
混合物を氷上に注ぎ込み、3.0N水酸化ナトリウムでpH10
に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出
物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記アミドを白色固体
（33g）として得た。MS:m/z＝247（Ｍ＋１）;NMR:7.29
（m,5）,5.15（bs,1）,3.49（s,2）,2.55（m,2）,2.22
（m,2）,2.02（m,2）,1.95（s,3）,1.66（m,2）,1.39
（s,3） c. ４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピペリジ
ン． ４−アセトアミド−１−ベンジル−４−メチルピペリ
ジン（34.0g）を濃塩酸（340ml,12.1N）中に溶解して得
た溶液を36時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却
し、高濃度の水酸化ナトリウム（水中163g）水溶液を滴
下することによって中和した。本溶液をさらに水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてpH10に調節し、ジクロロメタン
で抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して
標記アミンを琥珀色の油状物（25.0g）として得た。MS:
m/z＝205（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.28（m,5）,3.52
（s,2）,2.45（m,4）,1.54（m,4）,1.10（s,3） d. １−ベンジル−４−（５−クロロバレルアミド）−
４−メチルピペリジン． ４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン
（6.0g）とピリジン（5.1ml）をジクロロメタン（200m
l）中に溶解して得た溶液に、塩化５−クロロバレリル
（4.2ml）をジクロロメタン（20ml）中に溶解して得た
溶液を０℃にて加えた。１時間撹拌した後、反応混合物
を硫酸銅（II）飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶
媒を蒸発除去した。この粗製物を、ジクロロメタン：メ
タノール（勾配98:2,90:10）を溶離剤として使用してク
ロマトグラフィー処理して、標記クロロ化合物を白色固
体（2.4g）として得た。MS:m/z＝323（Ｍ＋１）;NMR（C
D3OD）:7.31（m,5）,3.57（m,2）,3.54（s,2）,2.60
（m,2）,2.28（m,2）,2.16（m,4）,1.73（m,4）,1.60
（m,2）,1.32（s,3） e. １−ベンジル−４−メチル−４−（２−オキソピペ
リジノ）ピペリジン． 水素化ナトリウム（0.21g）をテトラヒドロフラン（5
ml）中に懸濁して得た懸濁液に、１−ベンジル−４−
（５−クロロバレルアミド）−４−メチルピペリジン
（2.1g）をテトラヒドロフラン（37ml）中に溶解して得
た溶液を加えた。２日間還流した後、反応混合物を希塩
酸で処理し、溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をジ
クロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発除去して１
−ベンジル−４−メチル−４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジンを淡橙色油状物（1.5g）として得た。
MS:m/z＝287（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.30（m,5）,3.5
1（s,2）,3.30（m,2）,2.50−2.29（m,8）,1.87（m,
2）,1.72（m,4）,1.33（s,3） f. ４−メチル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジン． １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）
ピペリジンを１−ベンジル−４−メチル−４−（２−オ
キソピペリジノ）ピペリジンに置き換え、実施例1.o.に
記載の手順を使用して、標記ピペリジンを白色固体とし
て得た。MS:m/z＝197（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.33
（m,2）,2.78（m,4）,2.36（m,4）,1.79（m,6）,1.36
（s,3） 実施例19 （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
［４−メチル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン
−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズ
アミド・クエン酸塩． ４−（２−オキソピペリジノ）−４−（ピロリジン−
１−イルカルボニル）ピペリジンを４−メチル−４−
（２−オキソピルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
ジンに置き換え、実施例２に記載の手順に類似の手順を
使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS:m/z＝
531（Ｍ＋１）;C28H36Cl2N4O2・0.50H2O・1.1C6H8O7に
対する元素分析値：計算値:C,55.27;H,6.14;N,7.45;実
測値:C,55.16;H,6.17;N,5.52 ピペリジン中間体は以下のように合成した。
a. １−ベンジル−４−［N'−（３−クロロプロピル）
ウレイド］−４−メチルピペリジン． ４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン
（6.0g）をジクロロメタン（200ml）中に溶解して得た
溶液に、３−クロロプロピルイソシアネート（3.0ml）
をジクロロメタン（20ml）中に溶解して得た溶液を０℃
にて加えた。一晩撹拌した後、反応混合物から溶媒を蒸
発除去し、残留物をエーテル中に溶解した。生じた沈殿
物を濾別して、標記化合物を白色固体（8.9g）として得
た。MS:m/z＝324（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.32（m,
5）,3.59（m,2）,3.56（s,2）,3.21（m,2）,2.61（m,
2）,2.35（m,2）,2.04（m,2）,1.89（m,2）,1.60（m,
2）,1.32（s,3） b. １−ベンジル−４−メチル−４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジン． １−ベンジル−４−［N'−（３−クロロプロピル）ウ
レイド］−４−メチルピペリジン（8.3g）をテトラヒド
ロフラン（62ml）中に溶解して得た溶液に、カリウムte
rt−ブトキシド（33.5ml,tert−ブタノール中1.0M）を
加えた。さらに１当量のカリウムtert−ブトキシド（2
5.8ml,tert−ブタノール中1.0M）を加え、反応混合物を
一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、得ら
れた残留物を水中に溶解した（pH2）。この酸性水溶液
をジクロロメタンで抽出し（廃棄）、1.0N水酸化ナトリ
ウムでpH10に調節し、そしてジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去し、そしてエ
ーテル中に溶解した。生じた沈殿物を濾別して、１−ベ
ンジル−４−メチル−４−（２−オキソペルヒドロピリ
ミジン−１−イル）ピペリジンを白色固体（3.2g）とし
て得た。MS:m/z＝288（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:7.30
（m,5）,3.51（s,2）,3.23（m,2）,3.15（m,2）,2.50
（m,4）,2.34（m,2）,1.82（m,4）,1.29（s,3） c. ４−メチル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジ
ン−１−イル）ピペリジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソピ
ペリジノ）−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）
ピペリジンを１−ベンジル−４−メチル−４−（２−オ
キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジンに置
き換え、実施例1.o.に記載の手順を使用して、標記ピペ
リジンを白色固体として得た。
MS:m/z＝198（Ｍ＋１）;NMR（CD3OD）:3.26（m,2）,3.1
7（m,2）,2.77（m,4）,2.44（m,2）,1.89（m,2）,1.67
（m,2）,1.31（s,3）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/00 - 211/98 C07D 401/00 - 401/14 C07D 403/00 - 403/14 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 Ｘは、C1-6アルキル、−CH2ORa、−CH2SRa、−CH2S（＝
    Ｏ）Rg、−CH2S（＝Ｏ）2Rg、−Ｃ（＝Ｏ）Ra、−Ｃ
    （＝Ｏ）ORa、−Ｃ（＝Ja）NRbRc、−Ｃ（Ra）（ORd）
    （ORe）、−CH2N（Ra）Ｃ（＝Ja）Rf、−CH2N（Ra）Ｃ
    （＝Ｏ）ORf、又は−CH2N（Ra）Ｃ（＝Ja）NRbRcであ
    り； Ｂが直接結合であり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化
    水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シス
    −１−ブテニレン、およびシス，シス−ブタジエニレン
    から選ばれるか；あるいはＢがＮ（Rh）であって、Ｌが
    エチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから選
    ばれる炭化水素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、Ｌ
    が１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、シス，
    シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであ
    り； ＪとJaは、互いに独立的に酸素またはイオウであり； Ra、Rf、およびRhは、互いに独立的に水素またはC1-6ア
    ルキルであり； RbとRcは、互いに独立的に水素またはC1-6アルキルであ
    り、このとき前記C1-6アルキルは、ヒドロキシとC1-3ア
    ルコキシから選ばれる基で置換されていてもよく、ある
    いは前記C1-6アルキルは、ヒドロキシ、C1-3アルコキ
    シ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ORi、および−Ｃ（＝Ｏ）N
    RjRkから選ばれる基で末端置換されていてもよく；ある
    いは RbとRcは、それらが結合している窒素と一緒になってピ
    ロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホ
    リノ基もしくはそのＳ−オキシド、または４位置にメチ
    ル基またはエチル基を有していてもよいピペラジニル基
    を形成し； RdとReは、互いに独立的にC1-3アルキルであるか、ある
    いは一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選ば
    れる二価の炭化水素鎖を形成し； RgはC1-6アルキルであり； Ri、Rj、およびRkは、互いに独立的に水素またはC1-3ア
    ルキルであり； ｍは２または３であり； Ｍは、式I a で示される残基であって、このとき Ｑは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3ア
    ルコキシ、C1-3アルキル、およびメチレンジオキシから
    独立的に選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい
    フェニルであるか；あるいはＱは、ハロ置換基を有して
    いてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオ
    フェニル、またはナフチルであるか；あるいはＱはビフ
    ェニリルであるか；あるいはＱは、１−位置にベンジル
    置換基を有していてもよい炭素結合インドリルであり； Qaは、水素、C1-4アルキル、または式−（CH2）ｑ−NR7
    R8で示される基であって、このときｑは２または３であ
    り、R7とR8が互いに独立的にC1-4アルキルであるか、あ
    るいはNR7R8がピペリジノまたは４−ベンジルピペリジ
    ノであり； R3は、水素、メチル、または末端アミノ基を有していて
    もよいC2-6n−アルキルであり； R4は、−Ｃ（＝Ｏ）R5、−Ｃ（＝Ｏ）OR5、または−Ｃ
    （＝J1）NHR5であって、このときJ1は酸素またはイオウ
    であり、R5は水素、C1-6アルキル、フェニル基が１つ以
    上のハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、またはC1-4ア
    ルキル置換基を有していてもよいフェニルC1-3アルキ
    ル、ピリジルC1-3アルキル、ナフチルC1-3アルキル、ピ
    リジルチオC1-3アルキル、スチリル、１−メチルイミダ
    ゾール−２−イルチオC1-3アルキル、１つ以上のハロ、
    ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキル置換
    基を有していてもよいアリール、１つ以上のハロ、ヒド
    ロキシ、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキル置換基を
    有していてもよいヘテロアリール、あるいはR4が−COR5
    のとき、α−ヒドロキシベンジルである〕 で示される化合物；あるいは △で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；ある
    いは これら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいは △で示されているピペリジノ窒素が四価アンモニウム窒
    素であり、窒素上の４番目の基R9がC1-4アルキルまたは
    ベンジルであり、そして結びついている対イオンＡが医
    薬用として許容しうるアニオンである、これら化合物の
    第四アンモニウム塩。
  2. 【請求項２】RbとRcが、互いに独立的に水素またはC1-6
    アルキルであるか、あるいはRbとRcが、それらが結合し
    ている窒素と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ
    基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはそのＳ−
    オキシド、また４位置にメチル基またはエチル基を有し
    ていてもよいはピペラジニル基を形成する、請求の範囲
    第１項に記載の化合物；あるいは△で示されるピペリジ
    ノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用
    として許容しうる塩；あるいはこれら化合物の第四アン
    モニウム塩。
  3. 【請求項３】ｍが２であり;C1-6アルキルがメチルまた
    はエチルであり;Qが、ハロ、トリフルオロメチル、およ
    びメチレンジオキシから選ばれる１つ以上の置換基を有
    していてもよいフェニルであり;R9がメチルまたはベン
    ジルであり；そしてＡがクロライド、ブロマイド、また
    はメタンスルホネートである；請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】式I c （式中、Ｊ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｑ、R9、およびＡは、式Ｉの
    化合物に関して定義した意味を有する）で示される化合
    物である、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物；あ
    るいは△で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシ
    ド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる
    塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩。
  5. 【請求項５】Ｂが直接結合であり、Ｌが、１−位置がＢ
    に結合している炭化水素鎖であって、トリメチレン、テ
    トラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス，シ
    ス−ブタジエニレンから選ばれる、請求の範囲第４項に
    記載の化合物；あるいは△で示されているピペリジノ窒
    素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニ
    ウム塩。
  6. 【請求項６】ＢがＮ（Rh）であって、Ｌがエチレン、ト
    リメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水
    素鎖であるか、あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置が
    Ｂに結合した炭化水素鎖であって、シス，シス−プロプ
    −２−エン−１−イリデン−３−イルである、請求の範
    囲第４項に記載の式Ｉの化合物；あるいは△で示されて
    いるピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化
    合物の医薬用として許容しうる塩；あるいはこれら化合
    物の第四アンモニウム塩。
  7. 【請求項７】（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェ
    ニル）−４−［４−（メチルアミノカルボニル）−４−
    （２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−
    メチルベンズアミド；（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジク
    ロロフェニル）−４−［４−（エチルアミノカルボニ
    ル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチ
    ル］−Ｎ−メチルベンズアミド；（Ｓ）−Ｎ−［２−
    （3,4−ジクロロフェニル）−４−［４−［Ｎ−（２−
    メトキシカルボニルエチル）アミノカルボニル］−４−
    （２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−
    メチルベンズアミド；（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−（アミ
    ノカルボニル）−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
    ジノ］−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ
    −メチルベンズアミド；および（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,
    4−ジクロロフェニル）−４−［４−メトキシカルボニ
    ル−４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチ
    ル］−Ｎ−メチルベンズアミド；から選ばれる、請求の
    範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の
    式Ｉの化合物の製造法であって式IV のアルデヒドを使用して、還元的アルキル化により式II
    I のピペリジンをアルキル化することを特徴とする前記製
    造法。
  9. 【請求項９】請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の
    式Ｉの化合物の製造法であって、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ORa
    として定義されていて、Raが水素であるような式Ｉの化
    合物の場合、式Ｉ（式中、RaはC1-6アルキルである）の
    対応する化合物を加水分解することを特徴とする前記製
    造法。
  10. 【請求項１０】（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフ
    ェニル）−［４−（メチルアミノカルボニル）−４−
    （２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−
    メチルベンズアミド、である請求の範囲第１項に記載の
    式Ｉの化合物。
  11. 【請求項１１】（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフ
    ェニル）−［４−（エチルアミノカルボニル）−４−
    （２−オキソピペリジノ）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−
    メチルベンズアミド、である請求の範囲第１項に記載の
    式Ｉの化合物。
  12. 【請求項１２】（Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフ
    ェニル）−４−［４−（メトキシカルボニル）−４−
    （２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリ
    ジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
    ［４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）
    −４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジ
    ノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
    ［４−（メチルアミノカルボニル）−４−（２−オキソ
    ペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ］ブチ
    ル］−Ｎ−メチルベンズアミド；および （Ｓ）−Ｎ−［２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
    ［４−メチル−４−（２−オキソペルヒドロピリミジン
    −１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズ
    アミド； から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合
    物、あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる
    塩。
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