JPH09505036A

JPH09505036A - 喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム

Info

Publication number: JPH09505036A
Application number: JP7513071A
Authority: JP
Inventors: ミラー，スコット・カーソン
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1993-11-03
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 1997-05-20
Anticipated expiration: 2019-06-07
Also published as: AU8000594A; ATE187963T1; DE69422303D1; EP0726893B1; DE69422303T2; JP3534765B2; WO1995012577A1; US5677317A; GR3032253T3; US5534525A; EP0726893A1; DK0726893T3; CA2172377A1; ES2139760T3; GB9322643D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｊ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、ｍ、およびＭは、本明細書に記載の意味のいずれかを有する）の化合物、これら化合物のＮ−オキシド、およびこれら化合物の医薬用として許容しうる塩は、ニューロキニンＡの非ペプチド拮抗薬であり、喘息等の治療に有用である。さらに、医薬用組成物、ならびに式（Ｉ）の化合物および中間体の製造法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム本発明は新規のラクタム誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は、置換基の一方が窒素位置にて結合したラクタム誘導体であるような新規の４,４−ジ置換ピペリジンに関するものであり、本化合物は、ニューロキニンとして〔特に、ニューロキニン２（ＮＫ２）受容体として〕知られている内因性ニューロペプチドであるタキキニンのうちの１つの薬理学的作用と拮抗する。これらの新規なラクタム誘導体は、こうした拮抗作用が必要とされる場合にはいつでも有用である。したがって、このような化合物は、ＮＫ２受容体が関与する疾患の治療において（例えば、喘息やそれに関連した病気の治療において）重要となる場合がある。本発明はさらに、このような治療に使用するための、新規なラクタム誘導体を含有した医薬用組成物、前記医薬用組成物の使用法、および新規なラクタム誘導体を製造するためのプロセスと中間体を提供する。哺乳類のニューロキニンは、末梢神経系や中枢神経系において見いだされるある種類のペプチド神経伝達物質を含む。３種の主要なニューロキンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。さらに、少なくともＮＫＡのＮ−末端延長形もある。３種の主要なニューロキニンに対して少なくとも３種の受容体タイプが知られている。ニューロキニン作用薬ＳＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢのそれぞれとの結びつきやすさという相対的選択性に基づいて、受容体は、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン２（ＮＫ２）受容体、およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容体に分類される。末梢においては、ＳＰとＮＫＡはＣ求心性知覚ニューロン（このニューロンは、Ｃ線維として知られている無髄の神経末端であることを特徴とする）中に局在しており、これらニューロンの選択的脱分極、あるいはＣ線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ線維は気道上皮に局在しており、タキキニンは、喘息患者に見られる症状の多くに明らかに匹敵するような激しい作用を引き起こすことが知られている。哺乳類の気道中にタキキニンを放出または導入して起こる作用としては、気管支収縮、微小血管透過性の増大、血管拡張、およびマスト細胞の活性化などがある。したがって、喘息患者に見られる病態生理学や気道過剰反応にはタキキニンが関与しており、喘息やそれに関連した疾患の治療には、放出されたタキキニンの作用を遮断することが有用であるといえる。ペプチドＮＫ２拮抗薬が報告されている。例えば、Ｌ−６５９,８７７として知られている環状ヘキサペプチドが、選択的なＮＫ２拮抗薬として報告されている。非ペプチドＮＫ２拮抗薬も報告されており、例えばヨーロッパ特許出願、公開番号（ＥＰＡ）４２８４３４、ＥＰＡ４７４５６１、ＥＰＡ５１２９０１、ＥＰＡ５１２９０２、ＥＰＡ５１５２４０、ＥＰＡ５５９５３８、およびＷＯ９４/１０１４６中に記載されている。本発明者は、一連の非ペプチドＮＫ２拮抗薬を見いだした。このことが本発明の基本である。本発明によれば、式Ｉ（詳細な構造については、実施例の後に、他の式とともにローマ数字で示してある）〔式中、Ｘは、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＳＲ^a、−ＣＨ₂Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^g、 −ＣＨ₂Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ^g、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^a、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^a、−Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^c 、−Ｃ(Ｒ^a)(ＯＲ^d)(ＯＲ^e)、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ(＝Ｊ^a)Ｒ^f、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ( ＝Ｏ)ＯＲ^f、又は−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^cであり；Ｂが直接結合であり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス，シス−ブタジエニレンから選ばれるか；あるいはＢがＮ(Ｒ^h) であって、Ｌがエチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、シス，シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪとＪ^aは、互いに独立的に酸素またはイオウであり；Ｒ^a、Ｒ^f、およびＲ^hは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ^bとＲ^cは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであり、このとき前記Ｃ_1-6アルキルは、ヒドロキシとＣ_1-3アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよく、あるいは前記Ｃ_1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲⁱ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^jＲ^kから選ばれる基で末端置換されていてもよく；あるいはＲ^bとＲ^cは、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基（もしくはそのＳ−オキシド）、またはピペラジニル基（４位置にメチル基またはエチル基を有していてもよい）を形成し；Ｒ^dとＲ^eは、互いに独立的にＣ_1-3アルキルであるか、あるいは一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選ばれる二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒ^gはＣ_1-6アルキルであり；Ｒⁱ、Ｒ^j、およびＲ^kは、互いに独立的に水素またはＣ_1-3アルキルであり；ｍは２または３であり；Ｍは、式Ｉａまたは式Ｉｂで示される残基であって、このときＱは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキル、およびメチレンジオキシから独立的に選ばれる１または２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；あるいはＱは、チエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、またはナフチル（これらのいずれもがハロ置換基を有していてもよい）であるか；あるいはＱはビフェニリルてあるか；あるいはＱは、１−位置にベンジル置換基を有してもよい炭素結合インドリルであり；Ｑ^aは、水素、Ｃ_1-4アルキル、または式−(ＣＨ₂)_q−ＮＲ⁷Ｒ⁸で示される基であって、このときｑは２または３であり、Ｒ⁷とＲ⁸が互いに独立的にＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＮＲ⁷Ｒ⁸がピペリジノまたは４−ベンジルピペリジノであり；Ｒ³は、水素、メチル、または末端アミノ基を有していてもよいＣ_2-6ｎ−アルキルであり；Ｒ⁴は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁵、または−Ｃ(＝Ｊ¹)ＮＨＲ⁵であって、このときＪ¹は酸素またはイオウであり、Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルＣ_1-3アルキル（このときフェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよい）、ピリジルＣ_1-3アルキル、ナフチルＣ_1-3アルキル、ピリジルチオＣ_1-3アルキル、スチリル、１−メチルイミダゾール−２−イルチオＣ_1-3アルキル、アリール（１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよい）、ヘテロアリール（１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよい）、あるいは（Ｒ⁴が−ＣＯＲ⁵のとき）α−ヒドロキシベンジルであり；ｎは０、１、２、または３であり；ｐは１又は２であり、ｐか２のときｎは１であって、Ｊ²が２つの水素であり；Ｊ²は酸素または２つの水素であり；Ｌ¹はカルボニルまたはメチレンであり；ｒは０、１、２、または３であり；そしてＲ⁶は、１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-4アルコキシ置換基（特に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基）を有していてもよいフェニル；１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4 アルキル、またはヒドロキシ置換基を有していてもよいナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリニル；またはベンゾチエニルもしくはイミダゾリルであるか；あるいはＬ¹がカルボニルのとき、基−(ＣＨ₂)_r−Ｒ⁶は、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、およびＣ_1-4アルキルから選ばれるα−置換基を有するベンジル基であり、このとき前記アリール基、前記ヘテロアリール基、または前記ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1-4アルコキシから独立的に選ばれる１つ以上の置換基（特に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基）を有していてもよい〕で示される化合物である本発明の化合物；あるいは △で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいは医薬用として許容しうるこれら化合物の塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩〔このとき、△で示されているピペリジノ窒素は四価アンモニウム窒素（quadricovalent ammonium nitrogen）であり、窒素上の４番目の基Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはベンジルであり、結びついている対イオンＡは医薬用として許容しうるアニオンである〕が提供される。本発明のサブグループは、上記にて定義した式１の化合物〔このときＲ^bとＲ^cは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ^bとＲ^cが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基（もしくはそのＳ−オキシド）、またはピペラジニル基（４位置にメチル基またはエチル基を有していてもよい）を形成する〕；あるいは △で示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいは医薬用として許容しうるこれら化合物の塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩；である。本発明の他のサブグループは、式Ｉｃの化合物；あるいは△で示されるピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいは医薬用として許容しうるこれら化合物の塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩；であり、このとき、Ｊ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｑ，Ｒ⁹、およびＡは、式Ｉの化合物に関して定義した意味のいずれかを有する。周知のように、式Ｉ（またはＩｃ）の化合物は１つ以上の不整置換した炭素原子を含んでおり、したがってこのような化合物は、光学活性体、ラセミ体、および／またはジアステレオマー体として単離することができる。化合物によっては多形を示すものがある。理解しておかなければならないことは、本発明は、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多形体、立体異性体、またはこれらの混合物のいずれも包含するということである。これらの形態物はＮＫ２拮抗薬特性を有しており、光学活性体の調製法（例えば、ラセミ体の分割、または光学活性の出発物質からの合成）、および後述の標準試験によるＮＫ２拮抗薬特性の測定法については当業界によく知られている。式Ｉ（またはＩｃ）の化合物を、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃ中の＊で示される中心にて(Ｓ)−立体配置である形を例えば少なくとも９５％、９８％、または９９％鏡像異性体過剰に含有することを特徴とする形で使用するのが好ましいことがある。本明細書においては、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、Ｒ²などは総称基を表しており、他の特別な意味をもっているわけではない。理解しておかなければならないことは、総称用語である“Ｃ_1-3アルキル”や“Ｃ_1-6アルキル”は、直鎖および枝分かれ鎖のアルキル基を含むが、個々のアルキル基（例えば“プロピル”）に言及しているときは、直鎖（“ノルマル”）基だけを含んでおり、枝分かれ鎖異性体（例えば“イソプロピル”）の場合は明記する。他の総称基（例えば、アルコキシやアルカノイルなど）に対しても同様である。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アリールとは、フェニル基、または約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式の炭素環式基（少なくとも１つの環が芳香族である）を示している。ヘテロアリールは、酸素、イオウ、および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子と炭素原子からなる５つの環原子を含有した単環式芳香環の環炭素原子を介して結合した基、１つまたは２つの窒素原子と炭素原子からなる６つの環原子を含有した単環式芳香環の環炭素を介して結合した基、約８〜１０個の原子を含んだオルト縮合二環式ヘテロ環の基（特にベンズ誘導体）、プロペニレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルを縮合させることによって誘導される基、およびこれらのＮ−オキシドを含む。医薬用として許容しうる塩は、生理学的に許容しうるアニオンを与える酸を使用して作製した塩である。前記の式Ｉまたは式Ｉｃの化合物に対する基（radical）、置換基、および範囲に関して特定の意味（particular value）を以下に記載するが、これらは具体的に示しただけのものであって、他の定義した意味、あるいは基や置換基に関して定義した範囲内での他の意味が除外されるわけではない。ｍに対する特定の意味は２である。Ｃ_1-6アルキルに対する特定の意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。Ｃ_1-3アルキルに対する特定の意味は、メチルまたはエチルである。Ｍが式Ｉａであるとき、Ｑ^aに対する特定の意味は水素であり、Ｒ³に対する特定の意味はメチルであり、Ｒ⁴に対する特定の意味は−ＣＯＲ⁵である。Ｒ⁵に対する特定の意味はアリールであり、さらに特定的にはフェニルであり、このときアリール（またはフェニル）は、１つまたは２つのクロロもしくはフルオロ置換基を有していてもよい。Ｍが式Ｉｂであるとぎ、ｎに対する特定の意味は１または２であり；ｐに対する特定の意味は１であり；Ｊ²に対する特定の意味は２つの水素であり；Ｌ¹に対する特定の意味はカルボニルであり；ｒに対する特定の意味は０または１であり；そしてＲ⁶に対する特定の意味は、１つまたは２つのハロもしくはＣ_1-4アルコキシ置換基（さらに特定的には、クロロ、フルオロ、またはイソプロポキシ置換基）を有していてもよいフェニルである。Ｑに対する特定の意味は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、およびメチレンジオキシから選ばれる１つまたは２つの置換基を有していてもよいフェニルであり、さらに特定的には３,４−ジクロロフェニルまたは３,４−メチレンジオキシフェニルである。Ｒ⁹に対する特定の意味はメチルまたはベンジルであり、Ａに対する特定の意味は、例えばクロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートである。本発明の特定のサブグループは式Ｉｃの化合物であり、このときＢは直接結合であり、Ｌは１−位置がＢに結合している炭化水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス,シス−ブタジエニレンから選ばれる。本発明の他の特定のグループは式Ｉｃの化合物であり、このときＢがＮ(Ｒ^h) であって、Ｌがエチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であってシス,シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルである。式Ｉの化合物においてＬ、Ｂ、およびＪを含んだ窒素結合置換基に対する特定の意味としては、２−オキソ−ピロリジノ、２−オキソ−ピペリジノ、２−オキソ−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ −４−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ペルヒドロピリミジン−１−イル、および２−オキソ−１,２−ジヒドロピリミジン−１−イルがある。Ｘに対する好ましい意味は−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^aまたは−Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^cであり、このときＲ^bとＲ^cは、互いに独立的に、前記にてこれらに関して定義した意味の水素以外のいずれかを有する。式Ｉの化合物においてＬ、Ｂ、およびＪを含んだ窒素結合置換基に対する好ましい意味は、２−オキソ−ピペリジノまたは２−オキソ−ペルヒドロピリミジン −１−イルである。好ましい化合物としては、(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４− [４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)− ４−[４−(エチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ] ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル )−４−[４−[Ｎ−(２−メトキシカルボニルエチル)アミノカルボニル]−４−( ２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、(Ｓ)−Ｎ −[４−[４−(アミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ] −２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド、および(Ｓ )−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−メトキシカルボニル−４ −(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミドがある。式Ｉ（または式Ic）の化合物の医薬用として許容しうる塩としては、生理学的に許容しうるアニオンを供給する強い無機酸もしくは有機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）を使用して作製した塩がある。式Ｉ（または式Ic）の化合物は、構造的に類似した複素環式化合物の製造に対して化学業界に知られている方法を含めた、種々の方法によって製造することができる。式Ｉ（または式Ic）の化合物を製造するためのこうした方法や中間体が本発明のさらなる特徴として提供されており、以下にその手順を説明するが、特に明記しない限り総称基の意味は前記にて定義したとおりである。（ａ）式IIIのピペリジンを、式IV（または式IVc）のアルデヒドを使用して還元的アルキル化によってアルキル化する。アルキル化は、従来の還元的アルキル化によって（例えば、実施例１に記載のように、酸触媒によりイミニウム塩をその場で形成させ、次いでアルコール溶媒中にてシアノホウ水素化ナトリウムで還元することによって）行うのが好ましい。（ｂ）式IIIのピペリジンを、式Ｖ（または式Vc）のアルキル化剤（式中、Ｙは離脱基である）を使用してアルキル化する。Ｙに対する典型的な意味としては、例えば、ヨーダイド、ブロマイド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、およびこれらの類似物などがある。反応は、標準的な条件下で、例えば適切な溶媒中にて−２０〜１００℃の範囲（好ましくは０〜５０℃の範囲）の温度で行うことができる。（ｃ）式Ｉ（または式Ic）の化合物の△で示されているピペリジノ窒素のＮ −オキシドの場合は、従来の手順を使用して〔例えば、過酸化水素のメタノール溶液、過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸の不活性溶媒（例えばジクロロメタン）溶液、ジオキシランのアセトン溶液を使用して〕、式Ｉの化合物の△で示されているピペリジノ窒素を酸化する。（ｄ）式Ｉ（または式Ic）の化合物の第四アンモニウム塩の場合は、式Ｒ⁹ Ｙのアルキル化剤を使用して、式Ｉ（または式Ic）の化合物の△で示されているピペリジノ窒素をアルキル化するか、あるいは式Ｖ（式中、Ｙは離脱基である）のアルキル化剤を使用して式IIIaのピペリジンをアルキル化し、次いで必要に応じて、従来法によって対イオンＹを異なった対イオンＡと交換する。Ｙに対する典型的な意味としては、（ｂ）においてＹに関して列挙したものがある。対イオンの交換は、“Ａ”形の塩基性イオン交換樹脂を使用して行うのが適切である。（ｅ）Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^aであって、Ｒ^aが水素であるような式Ｉの化合物の場合は、Ｒ^aがＣ_1-6アルキルであるような式Ｉの対応する化合物を加水分解する。反応は、エステルの加水分解に対して知られている標準的な条件下で（例えば、必要に応じて酸触媒または塩基触媒を使用した水性有機溶媒中で）行うことができる。例えば、実施例１７に記載の条件に類似の条件下で反応を行うことができる。上記プロセスの全てまたは一部において、必要に応じて保護基を使用するのが望ましいことがある。保護基は、最終化合物が形成されたら取り去ることができる。上記手順のいずれの場合も、式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる塩が必要となるときは、生理学的に許容しうる対イオンを供給する酸と式Ｉの化合物とを反応させることによって、あるいは他の従来法によって得ることができる。周知のように、本発明の化合物中の種々の任意置換基は、上記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することもできるし、あるいは従来の官能基変性によって生成させることもでき、このようなものとして本発明のプロセス態様中に含ませることができる。こうした反応および変性としては、例えば、ニトロやハロゲノ（halogeno）の導入、およびニトロの還元などがある。このような手順に対する試剤や反応条件は、化学業界においてよく知られている。上記手順に対する必要な出発物質が市販されていない場合は、複素環化学についての標準法、構造的に類似した公知化合物の合成に似た方法（特に、前記のＥＰＡ公開文献やそれらの対応文献に記載のもの）、および上記の手順や実施例に記載の手順に類似した方法から選ばれる手順によって、これらの出発物質を製造することができる。出発物質およびこれら物質を製造するための手順は、本発明のさらなる態様である。式IVおよびＶ（または式IVcおよび式Vc）で示される出発物質を製造するための適切な中間体は、式VI（または式VIc）のアルコールである。Ｑが３,４−ジクロロフェニルである式VIcの光学活性アルコールの製造については、実施例１のパートａ.−ｈ.に記載されている。式VI（または式VIc）のアルコールは、例えば、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、及びトリエチルアミンを使用して、あるいは実施例１.ｉ.に記載のようにデスマーチン・ペリオディナン(Dess-Ma rtin periodinane)〔１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソル(benziodoxol)−３(１Ｈ)−オン〕を使用して、式IV（または式IVc）のアルデヒドに酸化することができる。あるいは式VI（または式VIc）のアルコールは、従来法によって式Ｖ（またはVc）のアルキル化剤に転化させることもできる。式IIIの出発物質を製造するための適切な中間体は、Ｒ¹⁰がピペリジン窒素のための保護基であるような式IIの酸である。例えば、実施例１のパートｊ.−ｋ. は、Ｒ¹⁰がベンジル保護基であるような式IIの酸の製造について説明している。式IIの酸は、例えば４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−ピペリジンに関して実施例１のパートｋ.−ｏ.に記載のように、式IIIのピペリジンに転化させることができる。Ｊがイオウであるような式IIIの化合物が必要とされる場合は、Ｊが酸素である対応した１−保護ピペリジン中間体から、五硫化リンまたはラウェッソン試薬（Lawesson's reagent）〔２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア −２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド〕で処理し、次いでピペリジン窒素を脱保護することによって得ることができる。式IIIaの出発物質ピペリジンは、式IIIのピペリジンから、置換基Ｒ⁹を導入するためのアルキル化または還元的アルキル化によって得ることができるし、あるいは式IIIの化合物の製造に類似の方法にて、例えば、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに関して実施例１のパートｊ.−ｎ.に記載のように製造することもできる。当業者には周知のことであるが、出発物質の製造に対しては種々のシーケンスが適用可能であり、本発明の出発物質および生成物へと導くシーケンスは、合成法と存在する基に関して適切な考察を施せば、ある程度は変えることかできる。本発明の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩（以後、これらをまとめて“コンパウンド”と呼ぶ）の有用性は、前記のEPA公開文献（例えば、EPA428434またはEPA474561）および後述の文献を含めて、標準的な試験および臨床的研究によって実証することができる。ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体−結合アッセイ（試験A）本発明のコンパウンドがＮＫ２受容体にてＮＫＡの結合に拮抗する能力は、マウス赤白血病（MEL）細胞において示されるように、ヒトのＮＫ２受容体を用いたアッセイを使用して実証することができる〔これについては、アハロニー,Ｄ. ，リトル,Ｊ.，トーマス,Ｃ.，パウウェル,Ｓ.，ベリー,Ｄ.，およびグラハム, Ａ.による“ハムスターのニューロキニンＡ受容体ｃＤＮＡの単離と薬理学的特性決定，分子薬理学（Molecular Pharmacology），1994，45，9-19”に記載されている〕。このアッセイの初期使用において、標準化合物Ｌ-659,877に関して測定したＩＣ₅₀は、ＨＥＬＭに結合している³Ｈ-ＮＫＡに対して３０nMであることが見いだされた。ＮＫ２受容体にて結合するためのコンパウンドの選択性は、標準的アッセイ〔例えば、ＮＫ１受容体に対して選択的な組織調製（tissue preparation）においてＳＰのトリチウム化誘導体を使用したアッセイ、あるいはＮＫ３受容体に対して選択的な組織調製においてＮＫＢのトリチウム化誘導体を使用したアッセイ〕を使用して他の受容体でのその結合を調べることによって示すことができる。モルモットによるアッセイ（試験Ｂ）本発明のコンパウンドが、肺組織において作用薬（ＮＫＡまたは[β-ala⁸]− ＮＫＡ(4-10)）の作用に拮抗する能力は、モルモットの気管において機能アッセイ（functional assay）（これは下記のように行う）を使用して実証することができる。選択した作用薬を本明細書全体にわたってＡＧと呼ぶ。雄のモルモットを後頭部に強打を加えることによって殺す。気管を取り出し、余分な組織を取り除き、２つのセグメントに分けた。各セグメントを、次の組成（mM）(NaCl 119；KCl 4.6；CaCl₂ 1.8；MgCl₂ 0.5；NaH₂PO₄ 1；NaHCO₃ 25；グルコース 11；チオルファン（thiorphan）0.001；およびインドメタシン 0.005) を有する生理食塩水を含有した、水ジャケット付き（３７.５℃）の組織浴（tis sue bath）中にてステンレス鋼製スターラップ間にリングとして吊し、９５%Ｏ₂ -５%ＣＯ₂のガスを継続的に供給する。各組織に加える初期張力は１gであり、他の薬物を加える前の０.５〜１.５時間の平衡化時間にわたってこの張力を保持する。グラスFT-03フォース・トランスデューサ(Grass FT-03 force transducer) を使用してグラス・ポリグラフ（Grass polygraph）により収縮レスポンスを測定する。単一濃度のＡＧ（１０ｎＭ）を使用し、張力をベースラインレベルに戻すために洗浄を施しつつ３０分間隔で、組織の免疫性試験を繰り返し行った。ＡＧに対する収縮の大きさが、２回の免疫性試験（challenge）の後に一定のレベルに達する。３回目またはそれに続く作用薬への暴露の前に、組織浴中に１５分加えることによって、各コンパウンドをＡＧに対するレスポンスの抑制に関して試験する。コンパウンドの存在下でのＡＧに対する収縮レスポンスを、第２のＡＧ免疫性試験（コンパウンドの非存在下にて）にて得られる収縮レスポンスと比較する。抑制率（percent inhibition）は、コンパウンドが統計的に有意（ｐ＜０.０５）の収縮減少をもたらすときに測定し、第２の収縮レスポンスを１００％として算出する。選定したコンパウンドの効力は、次の標準式を使用して、試験した各濃度に対する見かけの解離定数（Ｋ_B）を算出することによって評価する。Ｋ_B＝［拮抗薬］/（用量比−１）上記式中、用量比＝真数［(ＡＧ−log molar EC₅₀コンパウンド非存在)−(ＡＧ −log molar EC₅₀コンパウンド存在)］。Ｋ_B値は負の対数に変形することができ、−log molar Ｋ_B（すなわちｐＫ_B）として表すことができる。この評価を行うためには、コンパウンドの存在下および非存在下（インキュベーション時間３０分）にて、対になった気管リングを使用して、ＡＧに関する充分な濃度−レスポンス曲線を得る。ＡＧの効力は、各曲線においてそれ自身の最大レスポンスレベルの５０％にて決定する。ＥＣ₅₀値は負の対数に変形することができ、−log mo lar EC₅₀として表すことができる。ＡＧに対する最大収縮レスポンスは、ＡＧに対する最大レスポンスを、カルバコール（３０μＭ）（最初の平衡化時間の後に加える）によって引き起こされる収縮のパーセントとして表すことによって求める。ＡＧに対する最大レスポンスの統計的に有意（ｐ＜０.０５）の減少がコンパウンドによってもたらされるときに、未処理の対の組織におけるカルバコール収縮のパーセントを１００％として抑制率を算出する。本発明のコンパウンドの効力を実証するための臨床的研究は、標準的な方法を使用して行うことができる。例えば、コンパウンドが喘息や喘息状の症状を予防もしくは治療する能力は、吸入した低温空気またはアレルゲンについての免疫性試験、および肺に関する標準的な測定値〔例えば、ＦＥＶ₁（１秒での強制呼気量）およびＦＶＣ（強制肺活量）〕よる評価を使用して実証することかでき、また統計分析の標準的な方法によって解析することができる。言うまでもないことであるが、試験Ａまたは試験Ｂにおけるコンパウンド活性の関与は喘息に限定されず、むしろ試験はＮＫＡに対する一般的な拮抗作用の証拠を与えている。一般に、試験した本発明のコンパウンドは、試験Ａにおいて統計的に有意な活性を示し、Ｋ_iは１μＭまたはそれよりはるかに小さかった。試験Ｂにおいては、本発明のコンパウンドに対して一般には５以上のｐＫ_Bが測定された。理解しておかなければならないことは、試験ＡにおいてＫ_i値として測定されるコンパウンド活性と、他のアッセイにおいて測定される値（例えば、試験Ｂにおいて測定されるｐＫ_B値）との間に常に直接的な相関性があるというわけではない、ということである。前述したように、式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩は、ＮＫＡ拮抗薬特性を有する。したがって、式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩は、気管支収縮、微小血管透過性の増大、血管拡張、およびマスト細胞の活性化を含むことが知られているＮＫＡの作用の少なくとも１つを弱める。ＮＫＡ拮抗薬はさらに、関節炎、炎症痛、胃腸の運動機能亢進（ gastrointestinal-hypermotility）、ハンティングトン疾患、精神病（Psycoses ）、高血圧症、偏頭痛（migrane）、及びじんま疹（uticaria）を含めた疾患の治療に対して有用であることが報告されている（米国特許第5,236,921号）。したがって、本発明の１つの特徴は、治療を必要とするヒトまたは他の哺乳類において、ＮＫＡが関与していて、ＮＫＡの作用の拮抗作用が必要とされるような疾患の治療（例えば、喘息や喘息に関連した障害の治療）のために式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を使用することである。さらに、本発明の他の特徴は、式Ｉの化合物または前記化合物の塩を、新たな疾患モデルの開発と標準化のための薬理学的標準として、あるいはＮＫＡが関与する疾患を治療するための新たな治療用薬剤を開発するのに使用するためのアッセイとして、あるいはそれらの診断のためのアッセイとして使用することである。本発明の化合物をこのような疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物は一般に、前述の式Ｉの化合物もしくは医薬用として許容しうる前記化合物の塩、および医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーを含んだ適切な医薬用組成物として投与され、このとき前記組成物は、選択した特定の投与経路に適合するよう調製されている。このような組成物が、本発明のさらなる特徴として提供される。このような組成物は、従来の手順、賦形剤、およびバインダーを使用して得ることができ、種々の投与形態物のうちの１つでよい。このような形態物としては、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液；直腸投与のための坐剤；静脈内または筋内への点滴もしくは注射による投与のための、無菌の溶液または懸濁液；吸入による投与のためのエーロゾル、またはネブライザー用の溶液もしくは懸濁液；あるいは吹き込みによる投与のための、医薬用として許容しうる固体希釈剤（例えばラクトース）と混合した粉末；などがある。経口投与の場合、式Ｉの化合物を最大２５０ｍｇ（一般には５〜１００ｍｇ）含有した錠剤またはカプセルを使用するのが適切であるといえる。吸入による投与の場合、式Ｉの化合物を、例えば、一日１回の投与で５〜１００ｍｇの一日量範囲にてヒトに投与するか、あるいは一日２〜４回の投与に分ける。同様に、静脈内または筋内への注射もしくは点滴の場合、式Ｉの化合物を最大１０％w/w（一般には０.０５〜５％w/w）含有した無菌の溶液もしくは懸濁液を使用するのが適切である。投与しようとする式Ｉの化合物の投与量は、投与経路、条件の厳しさ、および治療しようとする患者の体格と年齢を考慮して、当業界によく知られている原理にしたがって必要に応じて変える。しかしながら、式Ｉの化合物は一般に、例えば０.０１〜２５mg/kg（通常は０.１〜５mg/kg）の範囲の投与量が受け入れられるよう定温動物（例えばヒト）に投与する。ほぼ等量の医薬用として許容しうる式Ｉの化合物の塩も使用できることは言うまでもない。以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。特に明記しない限り、以下のとおりとする：（ｉ）温度は摂氏（℃）表示である；操作は室温または周囲温度（すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度）で行った；（ii）有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒の蒸発除去は、ロータリーエバポレーターを使用し、最高６０℃の浴温にて減圧（６００〜４０００パスカル；４.５〜３０mmHg）で行った；（iii）クロマトグラフィーは、メルク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel）（ドイツ，ダルムシュタット，Ｅ.メルクから市販の Art 9385）を使用して行った“フラッシュクロマトグラフィー”〔スティルの方法（method of Still）〕を意味している；逆相シリカゲルは、３２〜７４μの粒径を有するオクタデシルシラン（ODS）被覆の支持体〔“PREP-40-ODS”（米国，ペンシルバニア州，アストン，ボッドマン・ケミカルズから市販の Art 731740-100）として知られている〕を意味している；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０.２５mmのシリカゲルGHLFプレート（米国，デラウェア州，ネワーク，アナルテックから市販の Art21521）を使用して行った；（iv）一般に、反応の進行はＴＬＣにより追跡し、反応時間は単に記載しただけである；（ｖ）融点は未補正であり、（ｄ）は分解を示している；与えられている融点は、記載の手順にしたがって合成した物質に対して得られたものである；多形の結果、合成によっては、異なった融点をもつ物質の分離が起こることがある；（vi）最終生成物は満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有し、ＴＬＣによれば実質的に純粋であった；（vii）収率は単に記載しただけであり、必ずしも精確なプロセスによって得られた値ではない；より多くの物質が必要とされる場合は、合成を繰り返した；（viii）与えられているＮＭＲデータは主要な特徴的プロトンに対するδ値の形であり、ＣＤＣｌ₃を溶媒として３００ＭＨｚにて測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表示してある；シグナルの形状に関しては従来の略号を使用している；ＡＢスペクトルに対しては、直接的に観察されたシフトが記載されている；“ＤＭＳＯ-ｄ₆”は全重水素化ジメチルスルホキシドを意味している；（ix）化学記号は通常の意味を有しており；ＳＩ単位とＳＩ記号を使用している；（ｘ）減圧は、パスカル（Pa）で表示した絶対圧力として記載されている；（xi）溶媒比は容積:容積（v/v）で表示している；そして（xii）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを使用した化学イオン化モードにて、７０エレクトロンボルトの電子エネルギーで行った；一般には、親質量を示すピークだけが記載してある。実施例１ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−エトキシカルボニル− ４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（３９１mg ）と酢酸（０.０９ml）をメタノール（６ml）中に溶解して得た溶液に、(Ｓ)−Ｎ −[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド（４１５mg）をメタール（３ml）中に溶解して得た溶液を加えた。１５分後、シアノホウ水素化ナトリウム（１００mg）をメタノール（３ml）中に溶解して得た溶液を一度に全部加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、３０分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:メタノール（９５：５）を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理した。こうして得られた物質をジクロロメタン中に溶解し、塩化水素含有エーテルを使用して塩酸塩として沈殿させ、溶媒を蒸発除去し、高減圧下で一晩静置して標記化合物を白色固体（６３０mg）として得た。MS：m/z=588(M+1)；C₃₁H₃₉Cl₂N₃O₄・1.70HCl・0.20(C₂H₅)₂Oに対する元素分析結果：計算値：C，57.40；H，6.46；N，6.31；実測値：C，57.40；H，6 .37； N，6.17 (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ−メチルベンズアミドは以下のように合成した。ａ．１−ブロモ−２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エタンジヒドロピラン（１リットル）と強酸イオン交換樹脂（１０.０ｇ）をヘキサン（２リットル）中にて混合して得た溶液を機械的に撹拌し、これに２−ブロモエタノール（９８５g）を１.５時間で滴下した。滴下全体を通じて、冷水浴を使用して３５〜４０℃の内部温度を保持した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をクロマトグラフィー処理し、ヘキサン（６リットル）で溶離した。溶離液から溶媒を蒸発除去して琥珀色の液体を得、これを２インチのヴィグロウカラムを通して蒸留した。７５〜９５℃（３３００〜４７００Pa）で沸騰する物質を捕集し、これを再蒸留して標記エーテルを油状物として得た（１１９５.５g）。沸点：８０〜９０℃（２６６６Pa）；NMR：4.68(m,1)，4.01(m,1)，3.89(m,1)， 3.77(m,1)，3.52(m,3)，1.75-1.50(m,6)．ｂ．２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−ブチロニトリル水素化ナトリウム（５５％オイル懸濁液の２１８.０g）をテトラヒドロフラン（４リットル）中に溶解して得た溶液を氷／水浴中にて１０℃にし、これに３, ４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９３.０g）をテトラヒドロフラン（２リットル）中に溶解して得た溶液を４５分で加えた。こうして得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。本混合物を氷／水浴中で冷却し、１−ブロモ−２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン（１０７６.０g）をニートの油状物として２５分で滴下した。本混合物を室温で一晩撹拌し、２リットルずつ４つの部分に分けた。各部分を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３リットル）で希釈し、エーテル（５００ml）で抽出した。有機層を合わせて洗浄し（塩化アンモニウム水溶液）、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。こうして得られた物質を、ヘキサン:ジクロロメタン（勾配１００:０，０:１００）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記ニトリル（９３２ｇ）を油状物として得た。NMR：7.47(m, 4)，7.20(m,2)，4.57(m,2)，4.08(m,2)，3.85(m,3)，3.54(m,3)，3.37(m,1)，2. 15(m,4)，1.77(m,4)，1.56(m,8) ｃ．２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)ブチルアミン上記ニトリル（１２８.３g）を９５％エタノール（１.１リットル）と濃アンモニア水（５５０ml）に溶解して得た溶液に、ラネーニッケル（２５.０g）を加えた。本混合物を水素雰囲気下（３.６バール）で１.５日静置した。本混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去し、得られた濾液から溶媒を蒸発除去した。こうして得られた物質を、ジクロロメタン:メタノール（勾配１００:０，９５: ５）を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理して、標記アミン（９１g ）を油状物として得た。NMR：7.40(s,1)，7.38(s,1)，7.32(d,1，J=2.1)，7.28( d,1，J=2.0)，7.07(dd,1，J=2.1，4.9)，7.04(dd,1，J=2.1，4.9)，4.50(m,1)， 4.43(m,1)，3.70(m,4)，3.45(m,2)，3.27(m,1)，3.17(m,1)，2.97-2.75(m,6)，2 .00(m,2)，1.82-1.66 (m,6)，1.53(m,8)，1.18(ブロードs,4) MS：m/z=318(M+1)，234[(M+1)-テトラヒドロピラニル] ｄ．２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチルアミン２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ )ブチルアミン（５５０g）をメタノール（３.３リットル）中に溶解して得た溶液を機械的に撹拌し、これに６.０Ｎの塩酸（３５２ml）を一度に加えた（やや発熱した）。３時間撹拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を水で希釈して容積を３リットルにした。この溶液をエーテルで抽出し（５００ml×２回）、水酸化ナトリウムペレット（１００g）を加えて塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した（５００ml×４回）。酢酸エチル抽出物を合わせて洗浄し（塩化ナトリウムの飽和水溶液８００ml）、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して標記アルコールを琥珀色の油状物（３６７g）として得た。この油状物は高減圧下で固化した。NMR：7.39(d,1，J=8.2)，7.28(d,1，J=2.0)，7.04(dd,1，J=8.2 ，2.0)，3.65(m,1)，3.50(m,1)，2.90(m,2)，2.71(m,1)，2.25(m,2)，1.86(m,2) ｅ． (Ｓ)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチルアミンＤ−酒石酸（２２２g）をメタノール（４リットル）中に溶解して得た溶液を還流状態にて機械的に撹拌し、これに上記アルコール（３４２g）の加温メタノール（２リットル）溶液を一度に加え、次いでさらなるメタノール（１リットル）を加えた。本混合物を加熱還流した。沸点に達する前に結晶が生じ始めた。１ .５時間還流した後、溶液を徐々に室温に冷却し、３日間撹拌した。酒石酸塩の最初のかたまりを吸引濾過によって捕集し、減圧オーブン中６０℃にて乾燥して生成物（２３２g）を得た。本物質を沸騰メタノール（１３.５リットル）中に混合し、還流状態を１時間保持し、１リットルのメタノールを留去した。本混合物を徐々に室温に冷却し、４日間撹拌した。結晶の最初のかたまりを吸引濾過によって捕集し、これを乾燥して固体（１７８.８ｇ）を得た。メタノール濾液から溶媒を蒸発除去して容積を約３リットルとした。得られた懸濁液を再び還流して透明溶液とし、この溶液を撹拌しながら徐々に室温に冷却した。結晶の第２のかたまり（４３.８g）を捕集した。採取した酒石酸アミノアルコールを合わせ（２２２.６g）てこれを１.０Ｎの水酸化ナトリウム（１.５リットル）中に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した（５００ml×４回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して光学活性体を多く含有した標記アルコール（１３５.４g）をオフホワイトの固体として得た。mp 80〜82℃；MS：m/z =324(M+1)； NMR(CD₃OD)：7.47(d,1，J=8.3)，7.42(d,1，J=2.1)，7.17(dd,1， J=8.2，2.1)，3.47(m,1)，3.34(m,1)，2.83(m,3)，1.92(m,1)，1.74(m,1)．ｆ．エチル(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル]−カルバメート上記のアルコール（５０.０g）とトリエチルアミン（２４.９g）をジクロロメタン（６００ml）中に溶解して得た溶液を機械的に撹拌し、これにエチル・クロロホルメート（２５.５g）を２０分で滴下した。滴下中、反応混合物の温度を− ２０〜−２５℃に保持した。反応混合物を、４時間で徐々に室温に加温し、洗浄した（１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液）。分離したジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記カルバメートを黄色油状物（６５.３g）として得た。MS：m/z = 306(M+1)；NMR(CD₃OD)： 7.44(d,1，J=8.3)，7.38(d,1，J=2.1)，7.15(dd,1，J=8.3，2.1)，3.99(q,2，J= 7.1)，3.45(m,1)，3.29(m,3)，2.97(m,1)，1.92(m,1)，1.75(m,1)，1.16(t,3，J =7.1)．ｇ． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル]メチルアミン水素化リチウムアルミニウム（１６.０g）をテトラヒドロフラン（２００ml）中に混合して得た懸濁液を機械的に撹拌し、これに上記カルバメート（６５.３g ）をテトラヒドロフラン（５００ml）中に溶解して得た溶液を３０分で滴下した。滴下中、反応混合物の温度は４５℃に上昇した。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウム飽和水溶液（５０ml）を４５分で滴下した。さらに１時間撹拌した後、固体の無水硫酸ナトリウム（５０g）を加えた。３０分撹拌した後、珪藻土を通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去して標記アミン（５２.９g）を黄色油状物として得た。MS：m/z=248(M+1)； NMR：7.37(d,1，J=8.2)，7.27(d,1，J=2.0)，7.01(d d,1，J=8.2，2.1)，3.69(m,1)，3.53(m,1)，3.40(m,2)，2.76(m,3)，2.45(m,3) ，1.89(m,2)．ｈ． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル]− Ｎ−メチルベンズアミド上記アミン（５２.９g）とトリエチルアミン（５４.０g）をジクロロメタン（１リットル）中に溶解して得た溶液を機械的に撹拌し、これに塩化ベンゾイル（３１.５g）をジクロロメタン（２００ml）中に溶解して得た溶液を４５分で滴下した。滴下中、氷浴を使用して反応混合物の温度を５〜８℃に保持した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして洗浄した（１Ｎ塩酸、塩水）。分離したジクロロメタン層から溶媒を蒸発除去して黄色油状物を得た。この油状物を、ジクロロメタン:メタノール（勾配１００:０，９５:５）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記ベンズアミド（６５.６g）を白色固体として得た。 mp 123〜125℃； MS：m/z=352(M+1)； [α]_D=-18.3°（c=2.46，CH₃OH）ｉ． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ− メチルベンズアミド１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソル(b enziodoxol)−３−(１Ｈ)−オン（１８.６g）とtert-ブタノール（４.５ml）をジクロロメタン（１５０ml）中に溶解して得た溶液に、上記ベンズアミド（１２ .９g）をジクロロメタン（１５０ml）中に溶解して得た溶液を加えた。５分撹拌した後、反応混合物をエーテル（６００ml）および炭酸水素ナトリウム（１９. ７g）とチオ硫酸ナトリウム五水和物（６４.５g）を水中（８２５ml）に溶解して得た溶液で希釈した。この二相系を、２つの層が透明になるまで（約３０分）激しく撹拌した。有機層を分離して洗浄し（炭酸水素ナトリウム飽和水溶液）、乾燥し、溶媒を蒸発除去した。この粗製物質を、ジクロロメタン:エーテル（１：１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記アルデヒドを白色固体（９.７g）として得た。次いでこれをエーテル中にて沈殿させ、濾過した。MS： m/z=350(M+1) ピペリジン中間体は以下のように合成した。ｊ．８−ベンジル−１,３,８−トリアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン炭酸アンモニウム（４８８.５g）とシアン化ナトリウム（７０.０g）を水（７００ml）およびエタノール（７００ml）中に混合して得た懸濁液を機械的に撹拌し、これに１−ベンジル−４−ピペリドン（１００g）を一度に加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。無機塩を徐々に溶解させて溶液とし、スピロヒダントイン結晶を形成させた。室温に冷却し、濾過して固体を捕集し、温水（２リットル）で洗浄し、８０％エタノール（２リットル）から再結晶し、エタノールで洗浄し、減圧オーブン中５０℃で乾燥して、標記ヒダントイン（１２２g）を白色固体として得た。MS：m/z=260(M+1)； NMR(DMSO-d₆)：10.64(bs,1) ，8.45(ブロードs,1)，7.29(m,5)，3.48(s,2)，2.69(m,2)，2.28(m,2)，1.81(m,2)， 1.51(m,2)．ｋ．４−アミノ−１−ベンジル−４−カルボキシピペリジン上記ヒダントイン（４０.０g）と水酸化リチウム一水和物（３２.４g）を水（５００ml）中に溶解して得た溶液を、撹拌しながら４０時間加熱還流した。本混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過して除去し、濾液から溶媒を蒸発除去した。濃縮液のｐＨを濃塩酸で１２から５に調節し、本溶液から溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をメタノール中に懸濁して白色沈殿物を生成させ、これを濾過し、メタノールで洗浄し、そして風乾して標記アミン（３２.７g）を白色固体として得た。MS：m/z=235(M+1)； NMR(DMSO-d₆)：7.40(m,5)，3.89(m,2)，2.92( m,4)，2.12(m,2)，1.84(m,2)．ｌ．４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキトカルボニルピペリジン上記アミノ酸（２３.０g）をエタノール（４００ml）中に混合して得た懸濁液に、０℃にて塩化チオニルを滴下して透明溶液とした。反応混合物を室温に加温し、５時間還流し、そして室温にて一晩撹拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、トルエンから２回ストリッピングした。得られた油状物を水中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記エステル（２１.５g）を油状物として得た。MS：m/z=263(M+1)； NMR：7. 28(m,5)，4.17(q,2，J=7.1)，3.52(s,2)，2.50(m,4)，2.13(m,2)，1.54(m,4)， 1.27(t,3，J=7.1)．ｍ．１−ベンジル−４−(５−クロロバレルアミド)−４−エトキシカルボニルピペリジン上記アミノエステル（２０.３g）とピリジン（１３.１ml）をジクロロメタン（２５０ml）中に溶解して得た溶液に、塩化５−クロロバレリル（１３.２g）をジクロロメタン（５０ml）中に溶解して得た溶液を０℃にて滴下した。２０分以内に濃厚なスラリーとなった。一晩室温に加温した後、スラリーを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して透明で二相の溶液とし、これをさらにジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して淡褐色の半固体を得た。本物質をエーテル中に懸濁させ、これを濾過して標記アミド（１６.８g）を白色固体として得た。MS：m/z=381(M+1)； NMR(CD₃OD)：7.28(m,5)，4.11(q,2，J=7.1) ，3.55(m,4)，2.68(m,2)，2.26(m,4)，2.05(m,4)，1.75(m,4)，1.21(t,3，J=7.1 )．ｎ．１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン水素化ナトリウム（２.１g）をテトラヒドロフラン（１５０ml）中に混合して得た懸濁液に、上記アミド（１６.８g）をテトラヒドロフラン（５０ml）中に溶解して得た溶液を混合した。一晩撹拌した後、反応混合物を水で冷却し、濃縮し（テトラヒドロフランを除去するために）、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、溶媒を蒸発除去した。この粗製物を、ジクロロメタン:メタノール（勾配９７:３，９５:５）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（１３.２g）を固体として得た。MS：m/z=345(M+1) ； NMR(CD₃OD)： 7.30(m,5)，4.11(q,2，J=7.1)，3.54(s,2)，3.44(m,2)，2.66( m,2)，2.52(m,2)，2.32(m,2)，2.20(m,2)，2.01(m,2)，1.85(m,2)，1.74(m,2)， 1.20(t,3，J=7.1)．ｏ．４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（１２.４g）と炭素担持２０％水酸化パラジウム（２.０g）をエタノール（１５０ml）中に溶解して得た溶液を、水素雰囲気下（１バール）にて一晩撹拌した。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去して４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（９.１g）を高粘度油状物として得た。MS：m/z=255(M+1)； NMR(CD₃OD)：4.13(q,2，J=7.1)，3.44(m, 2)，2.95(m,4)，2.32(m,2)，2.19(m,2)，1.88(m,4)，1.74(m,2)，1.23(t,3，J=7 .1)．実施例２ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(２−オキソピペリジノ )−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン（３３０mg）と酢酸（０.０７ml）をメタノール（５ml）中に溶解して得た溶液に、(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ −メチルベンズアミド（３５０mg）をメタノール（３ml）中に溶解して得た溶液を加えた。１０分後、シアノホウ水素化ナトリウム（１００mg）をメタノール（２ml）中に溶解して得た溶液を一度に加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、３０分撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:メタノール（９５:５）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理を行った。得られた物質（４１０mg）を、１当量のクエン酸（１２８mg）を含有したメタノール中に溶解し、溶媒を蒸発除去し、懸濁させ、エーテル中ですりつぶし、溶媒を蒸発除去し、そして高減圧下に静置して、標記化合物を白色固体（５４０mg）として得た。MS ：m/z=613(M+1)，542[(M+1)-ピロリジン]； C₃₃H₄₂Cl₂N₄O₃・1.40H₂O・0.65(C₂H₅)₂O・1. 0C₆H₈O₇に対する元素分析結果：計算値：C，56.83；H，6.80；N，6.37；実測値：C，56.89；H ，6.74；N，6.27 ピペリジン中間体は以下のように合成した。ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−(エトキシカルボニル)−４−(２− オキソピペリジノ)ピペリジンＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（８.８g）とトリエチルアミン（５.４ml）をジクロロメタン（１５０ml）中に溶解して得た溶液に、４−(エトキシカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（９.０g）をジクロロメタン（２５ml）中に溶解して得た溶液を加えた。１.５時間後、反応混合物を、１.０Ｎ塩酸および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄した。有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記化合物（１１.６g）を淡黄色固体として得た。MS：m/z=389(M+1)； NMR(CDCl₃/CF₃COOH)：7.37(m,5)，5.16 (s,2)，4.28(q,2，J=7.1)，4.09(m,2)，3.40(m,2)，3.28(m,2)，2.53(m,2)，2.3 4(m,2)，1.83(m,6)，1.30(t,3，J=7.1)．ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン１−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（１１.４g）を、テトラヒドロフラン（１５０ml）、１. ０Ｎの水酸化ナトリウム（５０ml）、およびメタノール（透明溶液を得るのに必要な量）中に溶解して得た溶液を１０時間加熱還流した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、得られた水溶液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出して未反応の出発物質（３．７g）を回収した。水相を１.０Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して淡黄色固体を得た。本物質をエーテル中に懸濁させ、濾過して標記化合物（６.３g）を白色固体として得た。MS：m/z=361(M+1)； NMR(CDC l₃ /CF₃COOH)：7.37(m,5)，5.17(s,2)，4.11(m,2)，3.45-3.32(m,4)，2.55(m,2)，2 .37(m,2)，1.94-1.78(m,6)．ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（３００mg）、ピロリジン（０.０８３ml）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（１２２mg）、および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９２mg）をジクロロメタン（５ml）中に溶解して得た溶液を３.５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１.０Ｎの塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および水で逐次洗浄した。有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記化合物（２６０mg）を白色固体として得た。これをさらなる精製を施すことなく次の工程に直接使用した。MS：m/z=343[ (M+1)-ピロリジン]； NMR(CD₃OD)：7.33(m,5)，5.10(s,2)，3.98(m,2)，3.45-3.20(m, 8)，2.36(m,2)，2.26(m,2)，1.92-1.68(m,10)．ｄ．４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン（６６０mg）および炭素担持の２０％水酸化パラジウム（１５０mg）をエタノール（８ml）中に溶解して得た溶液を、水素雰囲気下（１バール）にて一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去して４−(２−オキソピペリジノ)−４−(１−ピロリジニルカルボニル)ピペリジン（４３０mg）をオフホワイトの固体として得た。 MS：m/z=280(M+1)，209[(M+1)-ピロリジン]； NMR(CD₃OD)：3.44(m,4)，3.26-3.11(m, 4)，2.98(m,2)，2.37(m,2)，2.28(m,2)，1.92-1.69(m,10)．前記サブパートｂ．に記載の１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ −４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン中間体は、以下のように別の方法で合成することもできる。１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン４−(エトキシカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（１５. ８５g）を、テトラヒドロフラン（１２５ml）、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（１２５ml）、および水（２３５ml）中に溶解して得た溶液を６時間還流した。反応混合物を１.０Ｎ塩酸（６５ml）で希釈し、減圧にて濃縮した。残留物をエタノールと混合し、不溶の塩を濾別した。濾液から溶媒を蒸発除去し、得られた物質をジクロロメタン（５００ml）中に溶解した。この濁った液に、トリエチルアミン（１７.４ml）とＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（１７. ０g）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を１.０Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ml）で抽出した。ジクロロメタン層を分離して洗浄し（０.１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液）、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−(エトキシカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（１２.０g）を回収した。塩基性の水相を濃塩酸でｐＨ１に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をメタノールで透明にし、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して標記酸を白色固体（１５.８g）として得た。実施例３ (Ｓ)−Ｎ-[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジノ]ブチル-Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１− イル)ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順を使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS：m/z=575(M+1)； C₂₉H₃₆Cl₂N₄O₄・1.95CH₃OH・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，53.46；H ，6.29；N，6.74；実測値：C，53.49；H，6.01；N，6.35 ピペリジン中間体は以下のように合成した。ａ．１−ベンジル−４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド]−４−エトキシカルボニルピペリジン４−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピペリジン（３.１g）をジクロロメタン（４０ml）中に溶解して得た溶液に、３−クロロプロピルイソシアネートをジクロロメタン（２０ml）中に溶解して得た溶液を０℃にて加えた。１０分後、反応混合物から溶媒を蒸発除去し、エーテル中に溶解して沈殿物を生成させ、これを濾過して標記化合物（３.５g）を白色固体として得た。 NMR(CD₃OD)：7.31(m,5)，4.12(q,2，J=7.1)，3.58(t,2，J=6.6)，3.53(s,2)，3. 21(t,2，J=6.6)，2.69(m,2)，2.32(m,2)，2.11-1.85(m,6)，1.22(t,3，J=7.1)．ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル-４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド]−４−エトキシカルボニルピペリジン１−ベンジル−４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド]−４−エトキシカルボニルピペリジン（１０g）を１,２−ジクロロエタン中に溶解して得た溶液に、１−クロロエチル・クロロホルメート（２.８３ml）を０℃にて滴下した。１５分後、反応混合物を１時間還流し、溶媒を蒸発除去し、メタノール（２００ml ）中に溶解し、３０分還流し、トルエンで希釈し、そして溶媒を蒸発除去した。この粗製残留物をジクロロメタン（２００ml）中に溶解し、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（６.５３g）とトリエチルアミン（７.３ml ）を加えた。３０分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１.０Ｎ塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:エーテル（勾配５:１，１:１）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を泡状白色固体として得た。 MS：m/z=426(M+1)； NMR：7.35(m,5)，5.13(s,2)，4.87(m,2)，4.18(q,2，J=7.1 )，3.88(m,2)，3.59(m,2)，3.27(m,4)，1.99(m,6)，1.25(t,3，J=7.1)．ｃ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド］ピペリジン１−ベンジルオキシガルボニル-４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド]− ４−エトキシカルボニルピペリジン（７.６g）をテトラヒドロフラン（１０８ml ）、メタノール（３５ml）、および１.０Ｎ水酸化ナトリウム（３６ml）中に溶解して得た溶液を一晩撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた塩基性水溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して、未反応の出発物質（２.８g）を回収した。水層を１.０Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記化合物を泡状固体（４.１g）として得た。 MS：m/z=380[(M+1-H₂O)]； NMR ：7.34(m,5)，5.94(m,2)，5.11(m,2)，3.85(m,2)，3.54(m,2)，3.26(m,4)，1.96 (m,6) ｄ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド］ピペリジン（３.９g）をテトラヒドロフラン（２５ml）中に溶解して得た溶液に、カリウムtert-ブトキシド（２５ml，tert-ブタノール中１ .０Ｍ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発除去し、水中に溶解し、そしてジクロロメタンて抽出した（これは廃棄）。水層を１.０Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して泡状固体を得た。これをエーテル中に懸濁させ、濾過して標記化合物を白色固体（３.２g）として得た。MS：m/z=362(M+1)； NMR：7.35(m,5)，6.58(m,1) ，5.12(s,2)，3.70(m,2)，3.53(m,2)，3.34(m,2)，3.26(m,2)，2.27(m,2)，1.95 (m,4)．ｅ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン上記パートｄ．から得られた生成物をメタノール（２０ml）中に溶解し、次いで（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２.０Ｍヘキサン（８ml）溶液を加えた。１０分後、反応混合物から溶媒を蒸発除去して標記メチルエステル（４９０mg ）を泡状白色固体として得た。NMR(CDCl₃/CF₃COOH)：7.37(m,5)，5.17(s,2)，4. 00(m,2)，3.83(s,3)，3.46(m,2),3.35(m,4)，2.34(m,2)，2.06(m,2)，1.95(m,2) ．ｆ．４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１− イル)ピペリジン１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン（４９０mg）と炭素担持の２０％水酸化パラジウム（４０mg）をエタノール（１０ml）中に溶解して得た溶液を、水素雰囲気下（１バール）にて一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去して４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン（２１３mg）を白色固体として得た。実施例４〜１４４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンの代わりに必要なピペリジンを使用したこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順にしたがって、式Ｉで示される以下の化合物を合成した。各化合物に対して満足できるＮＭＲスペクトルが得られた。実施例４ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジノ] ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩． MS：m/z=614(M+1)； C₃₂H₄₁Cl₂N₅O₃・1.55H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，54.68；H，6.29；N，8.39；実測値：C，54.68；H，6.13；N，8.32 実施例５ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ −メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=574(M+1)；C₂₉H₃₇Cl₂N₅O₃・1.10H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，53.45；H，6.05；N，8.90；実測値：C，53.44；H，6.07；N，8.55 実施例６ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=573(M+1)；C₃₀H₃₈Cl₂N₄O₃・0.80H₂O・0.20(C₂H₅)₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，55.60；H，6.29；N，7.05；実測値：C，55.64；H，6.28 ；N，6.82 実施例７ (Ｓ)−Ｎ-[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(ジメチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=587(M+1)； C₃₁H₄₀Cl₂N₄O₃・1.0H₂O・0.20(C₂H₅)₂O・1.05C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，55.66；H，6.42；N，6.81；実測値：C，55.52；H，6.3 6；N，6.41 実施例８ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(エチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=587(M+1)； C₃₁H₄₀Cl₂N₄O₃・0.60H₂O・0.50(C₂H₅)₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，56.60；H，6.60；N，6.77；実測値：C，56.59；H，6.5 4；N，6.55 実施例９ (Ｓ)−Ｎ−[４−[４−(ベンジルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=649(M+1)； C₃₆H₄₂Cl₂N₄O₃・0.30H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，59.54；H，6.02；N，6.61；実測値：C，59.54；H，6.24；N，6.76 実施例１０ (Ｓ)−Ｎ−[４−[４−[Ｎ−(アミノカルボニルメチル)アミノカルボニル]−４− (２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル] −Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=616(M+1)； C₃₁H₃₉Cl₂N₅O₄・1.0H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，53.75；H，5.97；N，8.47；実測値：C，53.78；H，5.99；N，8.13 実施例１１ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−[Ｎ−(２−メトキシカルボニルエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ] ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=645(M+1)； C₃₃H₄₂Cl₂N₄O₅・0.95H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，54.79；H，6.12；N，6.55；実測値：C，54.79；H，6.04；N，6.57 実施例１２ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)-４−[４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ］ブチル]−Ｎ −メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=603(M+1)； C₃₁H₄₀Cl₂N₄O₅・0.85H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，54.79；H，6.17；N，6.91；実測値：C，54.79；H，6.23；N，6.59 実施例１３ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=617(M+1)； C₃₂H₄₂Cl₂N₄O₄・1.3H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，54.78；H，6.36；N，6.72；実測値：C，54.71；H，6.18；N，6.82 実施例１４ (Ｓ)−Ｎ−[４−[４−(アミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩 MS：m/z=559(M+1)； C₂₉H₃₆Cl₂N₄O₃・1.35H₂O・1.05C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，53.97；H，6.04；N，7.13；実測値：C，53.99；H，6.04；N，6.84 実施例４〜１４に対する出発物質であるピペリジンは以下のように合成した。実施例４.ａ〜１４.ａ実施例４.ａ１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１ −イル)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例２. ｃに記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体として得た。 NMR(CD₃OD)：7.35(m,5)，5.11(s,2)，3.96(m,2)，3.38(m,8)，3.17(m,2)，2.28( m,2)，1.91(m,4)，1.79(m,4) 実施例５.ａ１−ベンジルオキシカルボニル−４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン（１.４５g）、メチルアミン塩酸塩（０.３２g ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.５９g）、トリエチルアミン（０.６７m l）、および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９２g）をジクロロメタン（２０ml）中に溶解して得た溶液を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１.０Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および水で逐次洗浄した。有機層を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記化合物（１.３７g）を白色固体（さらなる精製を必要としなかった）として得た。NMR(CD₃OD)：7.35(m,5)，5.11(s,2)，3.71(m,2)，3.36(m,2)，3.19(m,2) ，2.69(s,3)，2.14(m,2)，1.96(m,4) 実施例６.ａ. １−ベンジルオキシカルボニル-４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例５.ａに記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを吸湿性の白色固体として得た。NMR：7.35(m,5)，6.72(m,1)，5.12(s,2)，3.56(m,4)，3.30(m,2)，2. 78(d,3，J=4.8)，2.43(m,2)，2.27(m,2)，2.20(m,2)，1.76(m,4) 実施例７.ａ. １−ベンジルオキシカルボニル−４−(ジメチルアミノカルボニル)−４−(２− オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンで、そしてメチルアミン塩酸塩をジメチルアミン塩酸塩で置き換えたこと以外は、実施例５.ａに記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体として得た。NMR：7.35(m,5)，5.12 (s,2)，4.03(m,2)，3.57(m,1)，3.26(m,3)，2.91(m,6)，2.42(m,2)，2.33(m,1) ，2.18(m,1)，1.86-1.69(m,6) 実施例８.ａ. １−ベンジルオキシカルボニル−４−(エチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンで、そしてメチルアミン塩酸塩をエチルアミン塩酸塩で置き換えたこと以外は、実施例５.ａに記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体として得た。NMR：7.35(m,5)，6.71(m,1 )，5.12(s,2)，3.56(m,4)，3.28(m,4)，2.43(m,2)，2.27(m,2)，2.20(m,2)，1.7 6(m,4)，1.11(t,3，J=7.2) 実施例９.ａ．４−(ベンジルアミノカルボニル)−１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２− オキソピペリジノ)ピペリジン．ピロリジンをベンジルアミンに置き換えたこと、粗製物をエーテル中に懸濁させることによって精製したこと、および濾過したこと以外は、実施例２.ｃ.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体として得た。NMR：7.3 0(m,10)，7.07(m,1)，5.12(s,2)，4.42(d,2，J=5.8)，3.58(m,4)，3.26(m,2)，2 .40(m,2)，2.30(m,2)，2.22(m,2)，1.72(m,4) 実施例１０.ａ．４−[Ｎ−(アミノカルボニルメチル)アミノカルボニル]−１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル-４−カルボキシ−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに、そしてメチルアミン塩酸塩をグリシンアミド塩酸塩に置き換えたこと、そしてジクロロメタン:メタノール:エーテル（勾配７:１:２，８５:１５:０）を溶離剤として粗製物をクロマトグラフィーにより精製したこと以外は、実施例５.ａ.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを白色固体として得た。NMR(CD₃OD)：7.35(m,5)，5.11(s,2)，3.91(m ,2)，3.75(m,2)，3.42(m,4)．2.35(m,2)，2.23(m,2)，1.88(m,4)，1.75(m,2) 実施例１１.ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−[Ｎ−(２−メトキシカルボニルエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシ−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに、そしてメチルアミン塩酸塩をｂ−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えたこと、そしてジクロロメタン:メタノール:エーテル（勾配８:１:１，８０:２０:０）を溶離剤として粗製物をクロマトグラフィーにより精製したこと以外は、実施例５.ａ.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを泡状白色固体として得た。NMR(CD₃OD)：7.35(m,5) ，5.11(s,2)，3.89(m,2)，3.65(s,3)，3.38(m,6)，2.52(m,2)，2.29(m,2)，2.20 (m,2)，1.85(m,4)，1.73(m,2) 実施例１２.ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．ピロリジンをエタノールアミンに置き換えたこと、そしてジクロロメタン:メタノール（９０:１０）を溶離剤として粗製物をクロマトグラフィーにより精製したこと以外は、実施例２.ｃ.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを泡状白色固体として得た。NMR(CD₃OD)：7.35(m,5)，5.12(s,2)，3.90(m,2) ，3.57(m,2)，3.40(m,4)，3.28(m,2)，2.34(m,2)，2.23(m,2)，1.88(m,4)，1.75 (m,2) 実施例１３.ａ．１−ベンジルオキシカルボニル-４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．ピロリジンを２−(メチルアミノ)エタノールに置き換えたこと、そしてジクロロメタン:メタノール:エーテル（４:１:４）を溶離剤として粗製物をクロマトグラフィーにより精製したこと以外は、実施例２.ｃ.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを泡状白色固体として得た。NMR(CD₃OD)：7.34(m,5)，5.1 1(s,2)，3.99(m,2)，3.67(m,2)，3.36(m,6)，2.96(m,3)，2.37(m,2)，2.28(m,2) ，1.85-1.66(m,6) 実施例１４.ａ．４−(アミノカルボニル)−１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．ピロリジンを塩化アンモニウムに置き換えたこと、そしてジクロロメタン:メタノール:エーテル（４:１:４）を溶離剤として粗製物をクロマトグラフィーにより精製したこと以外は、実施例２.ｃ.に記載の手順に類似の手順を使用して、標記アミドを泡状白色固体として得た。NMR(CD₃OD)：7.35(m,5)，5.11(s,2)，3. 86(m,2)，3.40(m,4)，2.34(m,2)，2.23(m,2)，1.86(m,4)，1.74(m,2) 実施例４.ｂ.〜１４.ｂ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを必要な１−ベンジルオキシカルボニルで保護したピペリジン（上記実施例４.ａ.〜１４.ａ.に記載の手順にしたがって合成）に置き換えたこと以外は、実施例２.ｄ.に記載の手順に類似の手順を使用して、以下の化合物を合成した。実施例４.ｂ．４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン．MS：m/z=281(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.41(m,6)，3.16(m ,4)，2.98(m,2)，2.28(m,2)，2.00-1.78(m,8) 実施例５.ｂ．４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１− イル)ピペリジン．MS：m/z=241(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.41(m,2)，3.19(m,2)，3.0 5(m,2)，2.89(m,2)，2.69(s,3)，2.16(m,2)，2.00(m,4) 実施例６.ｂ．４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS： m/z=240(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.45(m,2)，3.10(m,2)，2.96(m,2)，2.68(m,3)，2. 32(m,2)，2.22(m,2)，1.90(m,4)，1.75(m,2) 実施例７.ｂ．４−(ジメチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS ：m/z=254(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.45(m,2)，3.09(m,2)，2.92(m,8)，2.38(m,2)， 2.26(m,2)，1.92-1.69(m,6) 実施例８.ｂ．４−(エチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS： m/z=240(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.45(m,2)，3.17(q,2，J=7.2)，3.02(m,2)，2.86(m ,2)，2.31(m,2)，2.17(m,2)，1.88(m,4)，1.75(m,2)，1.06(t,3，J=7.2) 実施例９.ｂ．４−(ベンジルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS ：m/z=316(M+1)；NMR：7.26(m,5)，7.09(m,1)，4.43(d,2，J=5.8)，3.33(m,2)， 3.05(m,2)，2.95(m,2)，2.80(m,1)，2.42-2.25(m,6)，1.73(m,4) 実施例１０.ｂ．４−[Ｎ−(アミノカルボニルメチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS：m/z=283(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.76(m,2)，3.48(m,2)，3 .07(m,2)，2.91(m,2)，2.36(m,2)，2.21(m,2)，1.90(m,4)，1.76(m,2) 実施例１１.ｂ．４−[Ｎ−(２−メトキシカルボニルエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS：m/z=312(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.65(s,3)，3.44(m ,2)，3.40(m,2)，3.08(m,2)，2.92(m,2)，2.52(m,2)，2.30(m,2)，2.20(m,2)，1 .86(m,4)，1.75(m,2) 実施例１２.ｂ．４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS：m/z=270(M+1)；NMR(CD₃OD):3.56(m,2)，3.46(m,2),3.27( m,2)，3.06(m,2)，2.90(m,2)，2.33(m,2)，2.20(m,2)，1.89(m,4)，1.76(m,2) 実施例１３.ｂ．４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル]−４−(２− オキソピペリジノ)ピペリジン．MS：m/z=284(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.66(m,2)，3. 45(m,4)，3.08(m,2)，2.93(m,5)，2.38(m,2)，2.26(m,2)，1.90-1.70(m,6) 実施例１４.ｂ．４−(アミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．MS：m/z=22 6(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.45(m,2)，3.13(m,2)，2.96(m,2)，2.34(m, 2)，2.25(m,2)，1.92(m,4)，1.74(m,2) 実施例１５ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)−４−[４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−エチルベンズアミド・クエン酸塩４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに、そして(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ −メチルベンズアミドを(Ｓ)−Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)−４− オキソブチル]−Ｎ−エチルベンズアミドに置き換えたこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順を使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS：m/ z=587(M+1)；C₃₁H₄₀Cl₂N₄O₃・1.35H₂O・1.0C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C ，55.27；H，6.35；N，6.97；実測値：C，55.22；H，6.22；N，6.70 中間体(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ −エチルベンズアミドは以下のように合成した。ａ． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル]ベンズアミド． (Ｓ)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチルアミン（１５.０g）とトリエチルアミン（９.０ml）をジクロロメタン（２００ml）中に溶解して得た溶液に、無水安息香酸（１４.６g）をジクロロメタン（５０ml）中に溶解して得た溶液を０℃にて滴下した。０℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を洗浄し（１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液）、分離した有機相を乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。得られた粗製物を、ジクロロメタン:メタノール（勾配９８:２，９０:１０）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記化合物を淡黄色ゴム質（１７.５g）として得た。 MS：m/z=338(M+1)；NMR：7.65(m,2)，7.48(m,1)，7.38(m,3)，7.33(d,1，J=2.1) ， 7.07(dd,1，J=2.1，8.2)，6.44(m,1，NH)，3.83(m,1)，3.70(m,1)，3.58-3.41(m ,2)，3.13(m,1)，2.47(m,1，OH)，1.99(m,1)，1.84(m,1) ｂ． (Ｓ)−Ｎ−[４−アセトキシ−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]ベンズアミド． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド（１７.５g）とピリジン（８.４ml）をジクロロメタン（４００ml）中に溶解して得た溶液に、塩化アセチル（４.６ml）を０℃にて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を洗浄し（水、硫酸銅(II)飽和水溶液）、有機相を分離して乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して標記アセチル化合物を淡黄色油状物として得た。MS：m/z=380(M+1)；NMR：7.63(m,2)，7.48(m,1)，7.39(m,3)，7.32(d ,1，J=2.1)，7.06(dd,1，J=2.1，8.2)，6.21(m,1)，4.03(m,1)，3.87(m,2)，3.4 1(m,1)，3.07(m,1)，2.09(m,1)，1.98(s,3)，1.92(m,1) ｃ． (Ｓ)−Ｎ−[４−アセトキシ−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]− Ｎ−エチルベンズアミド．水素化ナトリウム（０.５８g，鉱油中６０％分散液）とヨードエタン（１.０m l）をテトラヒドロフラン（５ml）中に懸濁して得た懸濁液に、(Ｓ)−Ｎ−[４− アセトキシ−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]ベンズアミド（４.２g）をテトラヒドロフラン（１５ml）中に溶解して得た溶液を混合した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧にて濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:エーテル（１０:１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記Ｎ−エチル化合物を油状物（３.７g）として得た。MS：m/z=408(M+1) ｄ． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル]− Ｎ−エチルベンズアミド． (Ｓ)−Ｎ−[４−アセトキシ−２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]−Ｎ− エチルベンズアミド（３.７g）を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２７ml）、テトラヒドロフラン（７０ml）、水（２０ml）、およびメタノール（１５ml）中に溶解して得た溶液を３時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記アルコールを油状物（３.２g）として得た。MS：m/z=366(M+1) ｅ． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−オキソブチル]−Ｎ− エチルベンズアミド．塩化オキサリル（１.３ml）をジクロロメタン（３０ml）中に溶解して得た溶液に、ジメチルスルホキシド（２.１ml）をジクロロメタン（１０ml）中に溶解して得た溶液を−７８℃で加え、次いで(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル]−Ｎ−エチルベンズアミド（３.２g）をジクロロメタン（１５ml）中に溶解して得た溶液を５分以内に加えた。１５分後、トリエチルアミン（８.２ml）を加え、反応混合物を室温に加温した。本混合物をジクロロメタンで希釈し、希薄塩酸、水、および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン:エーテル:ヘキサン（２:１:１）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記アルデヒドを油状物（２.５g）として得た。m/z=364(M+1) 実施例１６ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−メトキシカルボニル− ４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩．４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順を使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS：m/z=574(M+1)；C₃₀H₃₇Cl₂N₃O₄・1.30H₂O・1.0C₆H₈O₇ に対する元素分析値：計算値：C，54.73；H，6.07；N，5.32；実測値：C，54.69 ；H，5.98；N，5.36 ピペリジン中間体は以下のように合成した。ａ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシガルボニル−４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン（４.０g）をメタノール（５０ml）中に懸濁して得た懸濁液を撹拌し、これに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１７.２ml，ヘキサン中２.０Ｍ）を滴下した。溶液が透明となり、溶液の黄色が持続するようになった後、反応混合物を減圧にて濃縮して油状物とした。この粗製物を、ジクロロメタン:メタノール（９５:５）を溶離剤としてクロマトグラフィー処理して、標記化合物を白色固体（４.０g）として得た。MS：m/z=375(M+1)；NMR(CD₃OD)：7.35(m,5) ，5.11(s,2)，3.95(m,2)，3.66(s,3)，3.37(m,2)，3.29(m,2)，2.32(m,2)，2.19 (m,2)，1.83(m,4)，1.72(m,2) ｂ．４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを１−ベンジルオキシカルボニル−４− メトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに置き換え、そしてテトラヒドロフランを共溶媒として加え、実施例２.ｄ.に記載の手順を使用して標記化合物を油状物として得た。MS：m/z=241(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.66(m,3) ，3.44(m,2)，2.93(m,4)，2.32(m,2)，2.17(m,2)，1.86(m,4)，1.74(m,2) 実施例１７ (Ｓ)−Ｎ−[４−[４−カルボキシ−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]− ２−(３,４−ジクロロフェニル)ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−メトキシカルボニル −４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド（０.６５g）をテトラヒドロフラン（１５ml）および１.０Ｎ水酸化ナトリウム（１５.５ml）中に溶解して得た溶液を一晩加熱還流した。テトラヒドロフランを留去した後、得られた水性混合物をｐＨ５.５〜６.０に調節し、ジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去した。この粗製物をエーテル中に懸濁させ、濾過して標記化合物を白色固体（０.２５g）として得た。 MS：m/z=560(M+1) 実施例１８ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−メチル-４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩．４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを４−メチル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例２に記載の手順に類似の手順を使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS：m/z=530(M+1)；C₂₉H₃₇Cl₂N₃O₂・0.80H₂O・1.1C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，56.53；H，6.31；N，5.55；実測値：C，56.56；H，6.24；N ，5.73 ピペリジン中間体は以下のように合成した。ａ．１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン．メチルリチウム（１００ml，エーテル中１.４Ｍ）、メチルリチウム／臭化リチウム錯体（９３.０ml，エーテル中１.５Ｍ）、およびメチルリチウム／ヨウ化リチウム錯体（１００ml，エーテル中１.０Ｍ）をテトラヒドロフラン（１７０m l）中に溶解して得た溶液に、１−ベンジル−４−ピペリドン（３３.５g）をテトラヒドロフラン（５００ml）中に溶解して得た溶液を滴下した。３時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、エタノールで処理し、そして減圧にて濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。この粗製物を蒸留して、標記アルコール（３４.４g）を無色油状物として得た。bp 107-114℃(0.115mmHg)；MS：m/z=206(M+1)；NMR：7. 28 (m,5)，3.52(s,2)，2.54(m,2)，2.37(m,2)，1.63(m,4)，1.29(bs,1)，1.24(s,3) ｂ．４−アセトアミド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン．１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン（３３.９g）をアセトニトリル（１９０ml）中に溶解して得た溶液に濃硫酸（１６５ml，１８Ｍ）を滴下した。白色沈殿物が生じ、徐々に溶解していった。一晩撹拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ込み、３.０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記アミドを白色固体（３３g）として得た。MS：m/z=247(M+1)；NMR：7.29(m,5)，5.15(bs ,1)，3.49(s,2)，2.55(m,2)，2.22(m,2)，2.02(m,2)，1.95(s,3)，1.66(m,2)，1 .39(s,3) ｃ．４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン．４−アセトアミド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン（３４.０g）を濃塩酸（３４０ml，１２.１Ｎ）中に溶解して得た溶液を３６時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、高濃度の水酸化ナトリウム（水中１６３g）水溶液を滴下することによって中和した。本溶液をさらに水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去して標記アミンを琥珀色の油状物（２５.０g）として得た。MS：m/z=205( M+1)；NMR(CD₃OD)：7.28(m,5)，3.52(s,2)，2.45(m,4)，1.54(m,4)，1.10(s,3) ｄ．１−ベンジル-４−(５−クロロバレルアミド)−４−メチルピペリジン．４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン（６.０g）とピリジン（５ .１ml）をジクロロメタン（２００ml）中に溶解して得た溶液に、塩化５−クロロバレリル（４.２ml）をジクロロメタン（２０ml）中に溶解して得た溶液を０ ℃にて加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を硫酸銅(II)飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。この粗製物を、ジクロロメタン:メタノール（勾配９８:２，９０:１０）を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理して、標記クロロ化合物を白色固体（２.４g）として得た。MS：m/z=323(M+1)；NM R(CD₃OD)：7.31(m,5)，3.57(m,2)，3.54(s,2)，2.60(m,2)，2.28(m,2)，2.16(m, 4)，1.73(m,4)，1.60(m,2)，1.32(s,3) ｅ．１−ベンジル−４−メチル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．水素化ナトリウム（０.２１g）をテトラヒドロフラン（５ml）中に懸濁して得た懸濁液に、１−ベンジル−４−(５−クロロバレルアミド)−４−メチルピペリジン（２.１g）をテトラヒドロフラン（３７ml）中に溶解して得た溶液を加えた。２日間還流した後、反応混合物を希塩酸で処理し、溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発除去して１−ベンジル−４−メチル−４−( ２−オキソピペリジノ)ピペリジンを淡橙色油状物（１.５g）として得た。MS：m /z=287(M+1)；NMR(CD₃OD)：7.30(m,5)，3.51(s,2)，3.30(m,2)，2.50-2.29(m,8) ，1.87(m,2)，1.72(m,4)，1.33(s,3) ｆ．４−メチル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジン．１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを１−ベンジル−４−メチル−４−(２− オキソピペリジノ)ピペリジンに置き換え、実施例１.ｏ.に記載の手順を使用して、標記ピペリジンを白色固体として得た。MS：m/z=197(M+1)；NMR(CD₃OD)：3. 33(m,2)，2.78(m,4)，2.36(m,4)，1.79(m,6)，1.36(s,3) 実施例１９ (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−メチル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジノ］ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド・クエン酸塩．４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを４−メチル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンに置き換え、実施例２に記載の手順に類似の手順を使用して、標記化合物を白色固体として得た。MS：m/z=531(M+1)；C₂₈H₃₆Cl₂N₄O₂・0.50H₂O・1.1C₆H₈O₇に対する元素分析値：計算値：C，55.27；H，6.14；N，7.45；実測値：C，55.16；H ，6.17；N，5.52 ピペリジン中間体は以下のように合成した。ａ．１−ベンジル−４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル)ウレイド]−４−メチルピペリジン．４−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン（６.０g）をジクロロメタン（２００ml）中に溶解して得た溶液に、３−クロロプロピルイソシアネート（３.０ml）をジクロロメタン（２０ml）中に溶解して得た溶液を０℃にて加えた。一晩撹拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物をエーテル中に溶解した。生じた沈殿物を濾別して、標記化合物を白色固体（８.９g）として得た。MS：m/z=324(M+1)；NMR(CD₃OD)：7.32(m,5)，3.59(m,2)，3.56(s,2)，3.21(m, 2)，2.61(m,2)，2.35(m,2)，2.04(m,2)，1.89(m,2)，1.60(m,2)，1.32(s,3) ｂ．１−ベンジル−４−メチル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１ −イル)ピペリジン．１−ベンジル−４−[Ｎ'−(３−クロロプロピル）ウレイド]−４−メチルピペリジン（８.３g）をテトラヒドロフラン（６２ml）中に溶解して得た溶液に、カリウムtert-ブトキシド（３３.５ml，tert-ブタノール中１.０Ｍ）を加えた。さらに１当量のカリウムtert-ブトキシド（２５.８ml，tert-ブタノール中１.０Ｍ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を水中に溶解した（ｐＨ２）。この酸性水溶液をジクロロメタンで抽出し（廃棄）、１.０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去し、そしてエーテル中に溶解した。生じた沈殿物を濾別して、１−ベンジル−４−メチル−４−(２− オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンを白色固体（３.２g）として得た。 MS：m/z=288(M+1)；NMR(CD₃OD)：7.30(m,5)．3.51(s,2)．3.23(m,2)．3.15(m,2) ．2.50(m,4)，2.34(m,2)，1.82(m,4)，1.29(s,3) ｃ．４−メチル−４−(２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジン１−ベンジルオキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジンを１−ベンジル−４−メチル−４−(２− オキソペルヒドロピリミジン−１−イル)ピペリジンに置き換え、実施例１.ｏ. に記載の手順を使用して、標記ピペリジンを白色固体として得た。 MS：m/z=198(M+1)；NMR(CD₃OD)：3.26(m,2)，3.17(m,2)，2.77(m,4)，2.44(m,2) ，1.89(m,2)，1.67(m,2)，1.31(s,3)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 403/06 ２０７ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/06 ２０７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ｘは、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＳＲ^a、−ＣＨ₂Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^g、 −ＣＨ₂Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ^g、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^a、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^a、−Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^c 、−Ｃ(Ｒ^a)(ＯＲ^d)(ＯＲ^e)、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ(＝Ｊ^a)Ｒ^f、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ( ＝Ｏ)ＯＲ^f、又は−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^cであり；Ｂが直接結合であり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス，シス−ブタジエニレンから選ばれるか；あるいはＢがＮ(Ｒ^h) であって、Ｌがエチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、シス，シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪとＪ^aは、互いに独立的に酸素またはイオウであり；Ｒ^a、Ｒ^f、およびＲ^hは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ^bとＲ^cは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであり、このとき前記Ｃ_1-6アルキルは、ヒドロキシとＣ_1-3アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよく、あるいは前記Ｃ_1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲⁱ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^jＲ^kから選ばれる基で末端置換されていてもよく；あるいはＲ^bとＲ^cは、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはそのＳ−オキシド、または４位置にメチル基またはエチル基を有していてもよいピペラジニル基を形成し；Ｒ^dとＲ^eは、互いに独立的にＣ_1-3アルキルであるか、あるいは一緒になってエチレンおよびトリメチレンから選ばれる二価の炭化水素鎖を形成し；Ｒ^gはＣ_1-6アルキルであり；Ｒⁱ、Ｒ^j、およびＲ^kは、互いに独立的に水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｑは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキル、およびメチレンジオキシから独立的に選ばれる１または２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；あるいはＱは、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、またはナフチルであるか；あるいはＱはビフェニリルであるか；あるいはＱは、１−位置にベンジル置換基を有していてもよい炭素結合インドリルであり；Ｑ^aは、水素、Ｃ_1-4アルキル、または式−(ＣＨ₂)_q−ＮＲ⁷Ｒ⁸で示される基であって、このときｑは２または３であり、Ｒ⁷とＲ⁸が互いに独立的にＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＮＲ⁷Ｒ⁸がピペリジノまたは４−ベンジルピペリジノであり；Ｒ³は、水素、メチル、または末端アミノ基を有していてもよいＣ_2-6ｎ−アルキルであり；Ｒ⁴は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁵、または−Ｃ(＝Ｊ¹)ＮＨＲ⁵であって、このときＪ¹は酸素またはイオウであり、Ｒ⁵は水素、Ｃ_l-6アルキル、フェニル基が１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよいフェニルＣ_1-3アルキル、ピリジルＣ_1-3アルキル、ナフチルＣ_1-3アルキル、ピリジルチオＣ_1-3アルキル、スチリル、１−メチルイミダゾール−２−イルチオＣ_1-3アルキル、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよいアリール、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよいヘテロアリール、あるいはＲ⁴が−ＣＯＲ⁵のとき、α−ヒドロキシベンジルであり；ｎは０、１、２、または３であり；ｐは１又は２であり、ｐが２のときｎは１であって、Ｊ²が２つの水素であり；Ｊ²は酸素または２つの水素であり；Ｌ¹はカルボニルまたはメチレンであり；ｒは０、１、２、または３であり；そしてＲ⁶は、１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-4アルコキシ置換基、特に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基を有していてもよいフェニル；１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、またはヒドロキシ置換基を有していてもよいナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリニル；ベンゾチエニルまたはイミダゾリルであるか；あるいはＬ¹がカルボニルのとき、基−(ＣＨ₂)_r−Ｒ⁶は、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、およびＣ_1-4アルキルから選ばれる α−置換基を有するベンジル基であり、このとき前記アリール基、前記ヘテロアリール基、または前記ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1- ₄ アルコキシから独立的に選ばれる１つ以上の置換基、特に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基を有していてもよい〕で示される化合物；あるいは △で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいは △で示されているピペリジノ窒素が四価アンモニウム窒素であり、窒素上の４番目の基Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルまたはベンジルであり、そして結びついている対イオンＡが医薬用として許容しうるアニオンである、これら化合物の第四アンモニウム塩。２．Ｒ^bとＲ^cが、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ^bとＲ^cが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはそのＳ−オキシド、また４位置にメチル基またはエチル基を有していてもよいピペラジニル基を形成する、請求の範囲第１項に記載の化合物；あるいは△で示されるピペリジノ窒素のＮ− オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩。３．ｍが２であり；Ｃ_1-6アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；Ｃ_1-3アルキルがメチルまたはエチルであり；Ｑが、ハロ、トリフルオロメチル、およびメチレンジオキシから選ばれる１または２の置換基を有していてもよいフェニルであり；Ｒ⁹がメチルまたはベンジルであり；そしてＡがクロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートである；請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｍが式Ｉｂであり；ｎが１または２であり；ｐが１であり；Ｊ²が２つの水素であり；Ｌ¹がカルボニルであり；ｒが０または１であり；そしてＲ⁶が、１または２のハロまたはＣ_1-4アルコキシ置換基を有していてもよいフェニルである；請求の範囲第１項に記載の化合物。５．式Ｉｃ（式中、Ｊ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｑ、Ｒ⁹、およびＡは、式Ｉの化合物に関して定義した意味を有する）で示される化合物である、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物；あるいは△で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩。６．Ｂが直接結合であり、Ｌが、１−位置がＢに結合している炭化水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス，シス−ブタジエニレンから選ばれる、請求の範囲第６項に記載の化合物；あるいは△で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩。７．ＢがＮ(Ｒ^h) であって、Ｌがエチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか、あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、シス，シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルである、請求の範囲第６項に記載の式Ｉの化合物；あるいは△で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいはこれら化合物の第四アンモニウム塩。８． (Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(メチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ) ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(エチルアミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ) ピペリジノ]ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−[２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[４−[Ｎ− (２−メトキシカルボニルエチル)アミノカルボニル]−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ] ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−[４−[４−(アミノカルボニル)−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ]−２−(３,４−ジクロロフェニル）ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド；および(Ｓ)−Ｎ−[２−(３, ４−ジクロロフェニル)−４−[４−メトキシカルボニル−４−(２−オキソピペリジノ)ピペリジノ] ブチル]−Ｎ−メチルベンズアミド；から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。９．式Ｉ〔式中、Ｘは、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＳＲ^a、−ＣＨ₂Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^g、 −ＣＨ₂Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ^g、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^a、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^a、−Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^c 、−Ｃ(Ｒ^a)(ＯＲ^d)(ＯＲ^e)、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ(＝Ｊ^a)Ｒ^f、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ( ＝Ｏ)ＯＲ^f、又は−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ^a)Ｃ(＝Ｊ^a)ＮＲ^bＲ^cであり；Ｂが直接結合であり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、トリメチレン、テトラメチレン、シス−１−ブテニレン、およびシス，シス−ブタジエニレンから選ばれるか；あるいはＢがＮ(Ｒ^h) であって、Ｌがエチレン、トリメチレン、およびシス−ビニレンから選ばれる炭化水素鎖であるか；あるいはＢがＮであり、Ｌが１−位置がＢに結合した炭化水素鎖であって、シス，シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イルであり；ＪとＪ^aは、互いに独立的に酸素またはイオウであり；Ｒ^a、Ｒ^f、およびＲ^hは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ^bとＲ^cは、互いに独立的に水素またはＣ_1-6アルキルであり、このとき前記Ｃ_1-6アルキルは、ヒドロキシとＣ_1-3アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよく、あるいは前記Ｃ_1-6アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲⁱ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^jＲ^kから選ばれる基で末端置換されていてもよく；あるいはＲ^bとＲ^cは、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはそのＳ−オキシド、または４位置にメチル基またはエチル基を有していてもよいピペラジニル基を形成し；ｍは２または３であり；Ｍは式Ｉａまたは式Ｉｂで示される残基であり、このときＱは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキル、およびメチレンジオキシから独立的に選ばれる１または２の置換基を有していてもよいフェニルであるか；あるいはＱは、ハロ置換基を有していてもよいチエニル、イミダゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、またはナフチルであるか；あるいはＱはビフェニリルであるか；あるいはＱは、１−位置にベンジル置換基を有していてもよい炭素結合インドリルであり；Ｑ^aは、水素、Ｃ_1-4アルキル、または式−(ＣＨ₂)_q−ＮＲ⁷Ｒ⁸で示される基であって、このときｑは２または３であり、Ｒ⁷とＲ⁸が互いに独立的にＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＮＲ⁷Ｒ⁸がピペリジノまたは４−ベンジルピペリジノであり；Ｒ³は、水素、メチル、または末端アミノ基を有していてもよいＣ_2-6ｎ−アルキルであり；Ｒ⁴は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁵、または−Ｃ(＝Ｊ¹)ＮＨＲ⁵であって、このときＪ¹は酸素またはイオウであり、Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル基が１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよいフェニルＣ_1-3アルキル、ピリジルＣ_1-3アルキル、ナフチルＣ_1-3アルキル、ピリジルチオＣ_1-3アルキル、スチリル、１−メチルイミダゾール−２−イルチオＣ_1-3アルキル、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよいアリール、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、またはＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよいヘテロアリール、あるいはＲ⁴が−ＣＯＲ⁵のとき、α−ヒドロキシベンジルであり；ｎは０、１、２、または３であり；ｐは１又は２であり、ｐが２のときｎは１であって、Ｊ²が２つの水素であり；Ｊ²は酸素または２つの水素であり；Ｌ¹はカルボニルまたはメチレンであり；ｒは０、１、２、または３であり；そしてＲ⁶は、１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-4アルコキシ置換基、特に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基を有していてもよいフェニル；１つ以上のハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、またはヒドロキシ置換基を有していてもよいナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリニル；ベンゾチエニルまたはイミダゾリルであるか；あるいはＬ¹がカルボニルのとき、基−(ＣＨ₂)_r−Ｒ⁶は、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、およびＣ_1-4アルキルから選ばれる α−置換基を有するベンジル基であり、このとき前記アリール基、前記ヘテロアリール基、または前記ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1- ₄ アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ベンゾチエニル、またはイミダゾリルから独立的に選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよく；あるいはＬ¹がカルボニルのとき、基−(ＣＨ₂)_r−Ｒ⁶は、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、およびＣ_1-4アルキルから選ばれるα−置換基を有するベンジル基であり、このとき前記アリール基、前記ヘテロアリール基、または前記ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ_1-4 アルコキシから独立的に選ばれる１つ以上の置換基、特に、１つ以上のクロロまたはフルオロ置換基を有していてもよい〕で示される化合物；あるいは △で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいは △で示されているピペリジノ窒素が四価アンモニウム窒素であり、窒素上の４番目の基Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルまたはベンジルであり、そして結びついている対イオンＡが医薬用として許容しうるアニオンである、これら化合物の第四アンモニウム塩；および医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤー；を含んだ医薬用組成物。 10．請求の範囲第１−８項のいずれかに記載の式Ｉの化合物；あるいは△で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシド；あるいはこれら化合物の医薬用として許容しうる塩；あるいは△で示されているピペリジノ窒素が、窒素上の４番目の基Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルまたはベンジルであって、結合している対イオンＡが医薬用として許容しうるアニオンであるような四価のアンモニウム窒素であるような、これら化合物の第四アンモニウム塩；の製造法であって、（ａ）式IV のアルデヒドを使用して、還元的アルキル化により式III のピペリジンをアルキル化すること；（ｂ）式Ｖ（式中、Ｙは離脱基である）のアルキル化剤を使用して、式IIIのピペリジンをアルキル化すること；（ｃ）式Ｉの化合物の△で示されているピペリジノ窒素のＮ−オキシドの場合は、式Ｉの化合物の△で示されているピペリジノ窒素を酸化すること；（ｄ）式Ｉの化合物の第四アンモニウム塩の場合は、式Ｉの化合物の△で示されているピペリジノ窒素をアルキル化するか、あるいは式Ｖ（式中、Ｙは離脱基である）のアルキル化剤を使用して、式IIIa のピペリジンをアルキル化し、次いで必要に応じて対イオンＹを異なった対イオンＡと交換すること；あるいは（ｅ）Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^aとして定義されていて、Ｒ^aが水素であるような式Ｉの化合物の場合は、式Ｉ（式中、Ｒ^aはＣ_1-6アルキルである）の対応する化合物を加水分解すること；を特徴とする前記製造法。