JP2002531548A - Ｎ−（２−フェニルー４−ピペリジニルブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロー１−ナフタレンカルボキサミド、およびニューロキニン１（ｎｋ１）および／またはニューロキニン２（ｎｋ２）リセプター拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Ｎ−（２−フェニルー４−ピペリジニルブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロー１−ナフタレンカルボキサミド、およびニューロキニン１（ｎｋ１）および／またはニューロキニン２（ｎｋ２）リセプター拮抗薬としてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 ［上記式中、Ｒ2は置換されていてもよい５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基（残りの基は本願に定義した通り）である］で表される化合物、該化合物を含む薬学的組成物、および該化合物をＮＭ１および／又はＮＫ２リセプターの拮抗作用が有益な症状の治療に使用する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、置換されたピペリジニルブチル基によりＮ−置換されたテトラヒド
ロナフタレンカルボキサミド化合物、かかる化合物を含む薬学的組成物、並びに
それら使用およびそれらの製造法に関する。これらの化合物は、ニューロキニン
として知られる内因性神経ペプチドタキキニンの薬理学的作用を、特にニューロ
キニン１（ＮＫ１）およびニューロキニン２（ＮＫ２）リセプターにて阻害（拮
抗）する。これらの化合物はかかる拮抗作用が望まれる場合はいつも有用である
。従って、かかる化合物は、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡが関係する
病気、例えば喘息、不安、鬱病、嘔吐、尿失禁および関連する症状、の治療に有
用である。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳類ニューロキニンは、末梢および中枢神経系に見られるペプチド神経伝達
物質類を含む。３種の主なニューロキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロ
キニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。
【０００３】 少なくともＮＫＡのＮ−末端延長型もある。３種の主なニューロキニンには少
なくとも３種のリセプター型が知られている。ニューロキニン作動薬（アゴニス
ト）ＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好む相対的選択性に基づいて、リセプターはそ
れぞれニューロキニン１（ＮＫ１）リセプター、ニューロキニン２（ＮＫ２）リ
セプターおよびニューロキニン３（ＮＫ３）リセプターに分類される。末梢では
、ＳＰおよびＮＫＡがＣ−求心性感覚ニューロンに局在し、該ニューロンはＣ−
繊維として知られた無髄神経終末部により特徴付けられ、そしてこれらのニュー
ロンの選択的脱分極によりまたはＣ−繊維の選択的刺激により放出される。Ｃ−
繊維は気道上皮に局在し、タキキニンは、喘息に観察される多くの症状と明らか
に対応する深刻な効果を引き起こすことが知られている。哺乳類の気道における
タキキニンの放出または導入の効果には、気管支狭窄（気管支収縮）、増大した
微細血管透過性、血管拡張、増加した粘液分泌およびマスト細胞の活性化が含ま
れる。このように、タキキニンは病態生理学および喘息に観察される気道過剰反
応に関連する。そして放出されたタキキニンの作用の阻止は喘息および関連する
症状の治療に有用である。ＮＫ１リセプターおよびＮＫ２リセプターの両方に選
択性のシクロペプチド拮抗薬（ＦＫ−２２４）は、喘息および慢性気管支炎に罹
っている患者に臨床的効能があることが例証された。M.Ichinose外、Lancet、19
92年、340、1248。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
特に、本発明のＮ−置換されたテトラヒドロナフタレンカルボキサミド化合物
は、高度のＮＫ１および／または混合ＮＫ１／ＮＫ２リセプター拮抗薬活性を示
す。更に、式（Ｉ）のナフタレンおよびピペリジン環の置換基を操作することに
より、ＮＫ１リセプターとＮＫ２リセプターにおける活性比率を望むように変更
することができ、ＮＫ１リセプターにおいて優勢に活性な化合物または調和した
活性を有する化合物を与えることができ、そして後者は、両方のリセプターの組
合わされた拮抗作用が望ましい場合は特に有用である。特に、本発明の化合物は
、経口投与すると高度のＮＫ１および／または混合ＮＫ１／ＮＫ２リセプター拮
抗作用を有する。
【０００５】 従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 ［上記式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ1- 6 アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6 アルキル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイルまたはジ−Ｃ1-6アルキル
カルバモイルであり；
【０００６】 Ｒ1はオルト位置が置換されたフェニル基であり、ここでオルト置換基は、Ｃ1 -6 アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ1-6アルカン−ス
ルホンアミド、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、スクシンアミ
ド、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモ
イル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミ
ノ、ウレイド、Ｃ1-6アルキルウレイド、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、アミノ、
Ｃ1-6アルキルアまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノであり；該フェニル基は、任意
に更に置換基を有してもよい；またはＲ1は下記式（Ｉａ）：
【化５】 （上記式中、ＺはＮＨまたはＣＨ2である）で表される基であり；
【０００７】 Ｒ2は、任意に置換された５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イルであり
；そしてＸ1およびＸ2は、独立して水素またはハロゲン原子を示すが、但し、Ｘ 1 またはＸ2の少なくとも一つはハロゲン原子である］ で表される化合物、およびその薬学的許容塩を提供する。
【０００８】 Ｒ1がオルト−置換フェニル環である場合に、Ｒ1の任意の適当な更なる置換基
には、Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオ；Ｃ1-6アルキル
−スルフィニル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロポ
キシスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルまたは
エチルスルホニル；カルボキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルボニル；Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニル；ニトロ
；アミノ；Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ；ア
ルキル基が同じまたは異なるジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ
；トリフルオロメチル；ＣＦ3Ｓ(Ｏ)x（ｘは０、１または２である）、例えばト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメ
チルスルホニル；Ｃ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノまたはプロ
ピオニルアミノ；Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、例えばメチルスルホンアミド
；ウレイド；Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばメチルウレイド（ＭｅＮＨＣＯＮ
Ｈ−）、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばジメチルウレイド（Ｍｅ2ＮＣＯＮ
Ｈ−）；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイ
ル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（該アルキル基は同じでも異なってもよい
）、例えばジメチルカルバモイル；およびＣ1-6アルキル、例えば上記の置換基
のいずれかで置換されたメチルが含まれる。
【０００９】 ５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基についての任意の適当な置換
基には、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；トリフルオロメトキシ；トリフルオロメ
チル；Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；ハロ、例えばクロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシまたはプロポキシ；メチレンジオキシ（−ＯＣＨ2Ｏ−）；Ｃ1-6アルキル、
例えばメチルまたはエチル；Ｃ2-6アルケニル、例えばエテニル、プロパ−１−
エニルまたはプロパ−２−エニル；Ｃ2-6アルキニル、例えばエチニル；カルボ
キシ；Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、例えばメトキシカルボニル；カルバモイ
ル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイルまたはエチルカル
バモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばジ−メチルカルバモイル；
Ｃ1-6アルカノイル、例えばジ−メチルカルバモイル；Ｃ1-6アルカノイル、例え
ばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルア
ミノまたはプロピオニルアミノ；アミノスルホニル；およびＣ1-6アルキル、例
えば上記の置換基のいずれかで置換されたメチルが含まれる。
【００１０】 Ｒ1がフェニル環である場合、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルチオ、例えばメチルチオ
；Ｃ1-6アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ルまたはプロピルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスル
ホニルまたはエチルスルホニル；トリフルオロメチルチオ；トリフルオロメチル
スルフィニル；Ｃ1-6アルカンスルホンアミド、例えばメタンスルホンアミド；
Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニル、例えばメトキシカルボニル；スクシンアミド；カルバモイル；Ｃ1-6
アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル、例えばジメチルカルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル、例えばＮ−メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル；Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ、例えばアセチルアミノ；ウレイド；Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばメチ
ルウレイド；ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、例えばジメチルウレイド；アミノ；
Ｃ1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ；またはジ−Ｃ1 -6 アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、によりオルト−置換されている。
【００１１】 オルト−置換基に好ましいものは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル
、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ；トリフ
ルオロメチルスルフィニル、メタンスルホンアミド、アセチル、メトキシカルボ
ニル、スクシンアミド、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、Ｎ−メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、アセチルアミノ、ウレイド、メ
チルウレイド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノで
ある。
【００１２】 特にオルト−置換基は、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルウレ
イド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノである。こ
れらの中で、メチルスルフィニルが特に好ましい。
【００１３】 好ましくはオルト−置換フェニル環は更に置換されていないか、または３個ま
での任意の置換基により置換されている。特にオルト−置換フェニル環は更に置
換されていないか、または４−位、即ち、ピペリジン環との結合に対してパラ−
位置、で置換されて、２,４−ジ置換フェニル基、好ましくは２−ＭｅＳＯ、４
−置換フェニル基、を形成する。
【００１４】 オルト−置換フェニル環に置換基が存在する場合は、好ましい置換基はメチル
、メトキシ、アセチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、メタンスルホニ
ルアミノ、メチル−スルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、ブロモ、フルオロ、
クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ルメチルウレイドおよびジメチルウレイドである。特にこれらの好ましい置換基
は、フェニル環の４−位にあり得る。
【００１５】 従って、好ましい化合物群は、Ｒ1が式（Ｉｂ）：
【化６】 （上記式中、Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ハ
ロ、例えばブロモ、クロロまたはフルオロ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、例え
ばメチルスルフィニル、またはカルボキシである）で表される基である化合物で
ある。
【００１６】 特にＲ3は水素、Ｃ1-6アルコキシ、またはハロである。 最も特定的にはＲ3は水素、メトキシまたはフルオロである。 別の観点では、Ｒ1は式（Ｉａ）の基である。一つの観点ではＺはＮＨで、テ
トラヒドロピリミドン環を形成する。別の観点ではＺはメチレンで、テトラヒド
ロピリドン環を形成する。
【００１７】 本発明の化合物は多くのキラル中心を持つ。オルト−メチルスルフィニル置換
基は、もし存在するならば、下記式（Ｉｃ）：
【化７】 で示される立体化学構造をもつのが好ましい。
【００１８】 好ましくは、５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基（Ｉｄ）：
【化８】 は非置換であるか、または３個までの置換基で置換されている。５,６,７,８−
テトラヒドロナフト−１−イル基の好ましい置換基には、シアノ；ニトロ；Ｃ1- 6 アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；ハロ、例えばクロロ、ブロモ
、フルオロまたはヨード；Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシまたはイソプロポキシ；メチレンジオキシ（−ＯＣＨ2Ｏ−）；Ｃ1-6 アルキル、例えばメチルまたはエチル；Ｃ2-6アルケニル、例えばプロパ−１−
エニル；Ｃ2-6アルキニル、例えばエチニル；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ1-6 アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル、例えばジ−メチルカルバモイル；Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチル
；Ｃ1-6アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；アミノスルホニル；およ
びシアノＣ1-6アルキル、例えばシアノメチル、が含まれる。
【００１９】 更に好ましい５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基の置換基は、シ
アノ、メトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロ
、シアノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニル、メチル、ジ−メチルカ
ルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−１−エニル、アセ
チルおよびアセチルアミノである。
【００２０】 特に、５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基は、シアノ、メトキシ
、フルオロおよびニトロから選ばれる２個までの置換基で置換されていてもよい
。５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基の特に好ましい置換パターン
は、３−シアノである。更に特に好ましい置換パターンは、３−シアノ，２−メ
トキシである。別の特に好ましい置換パターンは、２,３−ジメトキシである。
別の特に好ましい置換パターンは、３,４−ジメトキシである。
【００２１】 本発明の化合物は多くのキラル中心を、−ＣＨ(Ｐｈ−Ｘ1Ｘ2)−の位置、およ
び多分（Ｒ1がオルト−置換フェニル環の場合）フェニルおよびテトラヒドロナ
フト−１−イル基のいずれか（または両方）の任意の置換基（例えばＭｅＳＯ−
置換基）に持つ。本発明はＮＫ１および／またはＮＫ２に拮抗する全ての異性体
、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を包含する。
【００２２】 −ＣＨ(Ｐｈ−Ｘ1Ｘ2)−における好ましい構造は下記の式（Ｉｅ）で示される
：
【化９】
【００２３】 好ましくはＸ1およびＸ2の両方はクロロである。好ましい観点では、Ｐｈ−Ｘ 1 Ｘ2は３,４−ジクロロフェニルである。
【００２４】 Ｒは、水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ
；Ｃ1-6アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシまたはプロピオニルオキシ
；Ｃ1-6アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル；Ｃ1-6アルカ
ノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；Ｃ1-6アルキル、例えばメチルまたはエ
チル；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル
またはエチルカルバモイル；またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、例えばジ
メチルカルバモイル、である。
【００２５】 好ましくはＲは、水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイ
ルまたはジメチルカルバモイルである。更に好ましくはＲは、水素またはヒドロ
キシであり；最も好ましくは、Ｒは水素である。
【００２６】 好ましい化合物群は、式（II）：
【化１０】 （上記式中、Ｒ3は前に定義した通りであり、そしてＲ4−Ｒ6は水素、シアノ、
ニトロ、メトキシおよびフルオロから選ばれる）の化合物群である。一つの特定
の観点では、式（II）の化合物において、Ｒ3は水素、メトキシまたはフルオロ
であり、Ｒ4は水素またはフルオロであり、Ｒ6は水素であり、そしてＲ5はメト
キシ、シアノまたはニトロである。別の特定の観点では、Ｒ3は水素、メトキシ
またはフルオロであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、そしてＲ6はシアノまたは
ニトロである。別の特定の観点では、Ｒ3は水素、メトキシまたはフルオロであ
り、Ｒ4はメトキシであり、Ｒ6は水素であり、そしてＲ5はシアノまたはニトロ
である。
【００２７】 本発明の特定の化合物を以下に例として示す； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−シアノ−２−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−３−メトキシ−２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミ
ド； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−２−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミ
ド； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ルスルホニル−３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−
ナフトアミド；および Ｎ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
−４−メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−（３,４−ジクロ
ロフェニル）ブチル）−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８
−テトラヒドロ−１−ナフトアミド。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物の薬学的許容塩には、生理学的許容アニオンを与える無機酸
または有機酸、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルフ
ァミン酸、パラ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン
酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルフ
ァミド酸、サリチル酸およびキニン酸、とで形成される塩が含まれる。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を、ヒトを含む哺乳類の治療処置（
予防処置を含む）に使用するためには、通常、標準的な製薬操作に従って薬学的
組成物として調合する。 従って、本発明の別の観点では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩と
薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が提供される。
【００３０】 本発明の薬学的組成物は、治療が望まれる病気の症状についての標準的方法で
投与でき、例えば経口、局所的、非経口、口腔、鼻腔、膣内または経腸投与によ
り、または吸入若しくはガス注入により投与できる。これらの目的で、本発明の
化合物は、当業界で知られた手段により、例えば錠剤、カプセル、水性若しくは
油状溶液、懸濁剤、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔スプレー、坐剤、微粉末
またはエーロゾル、または吸入用噴霧剤の剤形に、および非経口用に（静脈内、
筋肉内または注入を含む）殺菌した水性若しくは油性の溶液または懸濁剤または
殺菌した乳剤の形態に調製できる。
【００３１】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、本願に言及した１種また
は２種以上の病状の処置に有効な１種または２種以上の薬理学的薬剤を含むか、
または共に（同時にまたは順次に）投与してもよい。
【００３２】 本発明の薬学的組成物はヒトに、例えば１日の用量が０.０１〜２５mg／kg（
体重）（好ましくは０.１〜５mg／kg（体重））となるように通常投与すること
ができる。この１日の用量は必要に応じて分割した用量で与えてもよく、化合物
の正確な用量および投与経路は、当業界で知られた原則に従って、治療される患
者の体重、年齢および性別、並びに治療される特定の病状に依存する。
【００３３】 典型的な単位用量は本発明の化合物を約１mg〜５００mg含む。例えば経口投与
用の錠剤またはカプセルは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を２５０
mgまで（典型的には５〜１００mg）含むのが便利である。別の例では、吸入によ
る投与用には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を５〜１００ｍｇの範
囲の１日用量で、１回でまたは２〜４回に分けた用量で投与できる。別の例では
、静脈内若しくは筋肉内注射または注入による投与用には、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的許容塩を１０％ｗ／ｗまで（典型的には５％ｗ／ｗ）含む殺菌溶
液若しくは懸濁剤を使用し得る。
【００３４】 従って別の観点では、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療処置方法に使用
するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を提供する。
【００３５】 更に別の観点では、本発明は、ＮＫ１および／またはＮＫ２リセプターの拮抗
作用が有益な病状の治療方法を提供し、この方法は、温血動物に有効量の式（Ｉ
）の化合物またはその薬学的許容塩を投与することを特徴とする。本発明はまた
、ＮＫ１および／またはＮＫ２リセプターの拮抗作用が有益な病状の治療に使用
するための医薬の製造に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を使用する
ことを提供する。
【００３６】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩は、本願に例示された方法、それに
類似の方法、および化学薬品業界で知られた方法により製造できる。これらの方
法のための出発物質が市販されていない場合は、これらは既知の化合物の合成と
同様のまたは類似の技法を用いて、化学薬品技術から選ばれる手順により製造で
きる。
【００３７】 別の観点では、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩の製造方法
が提供され、該方法は下記を特徴とする： ａ) 式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる：
【化１１】 （上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2は前に定義した通りであり；そしてＬ
およびＬ′は、式（III）および式（IV）の化合物を還元アミノ化するとＮ−Ｃ
結合が形成されるような基である）；または
【００３８】 ｂ) 式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物と反応させる：
【化１２】 （上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2は前に定義した通りであり；そしてＬ
″は離脱基である） （上記式中、必要によりその他のあらゆる官能基は保護されている）；そして ｉ）あらゆる保護基を除く； ii）場合によっては薬学的許容塩を形成させる。
【００３９】 保護基は一般に、問題とする基の保護に適当であることが文献に記載されたま
たは化学の熟練者に知られたあらゆる基から選ぶことができ、慣用の方法で導入
しそして除去できる；例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry;Theod
ora W.Greeneを参照されたい。除去方法は、保護基を分子中の基の撹乱を最小限に
して保護基を除去するように選ばれる。
【００４０】 式（Ｉ）の化合物中のいろいろな任意の置換基のあるものは、上記の方法の前
にまたは直後に、標準的芳香族置換反応により導入するか、または慣用の官能基
変換により生成し得る。かかる操作の試薬および反応条件は化学薬品業界でよく
知られている。
【００４１】 薬学的許容塩は、対応する酸から慣用の方法で製造し得る。薬学的に許容され
ない塩は中間体として有用であり得、それは本発明の別の観点である。
【００４２】 光学活性体の製造方法（例えば、ラセミ体の分割または光学活性出発物質から
の合成による）、および当業界で公知の標準的テストおよび以下に記載するテス
トによるＮＫ１およびＮＫ２拮抗薬の性質の測定方法はよく知られている。
【００４３】 式（III）の化合物と式（IV）の化合物とは、還元アミノ化の条件下で反応さ
せる。典型的には、式（III）の化合物において、Ｌは水素である。
【００４４】 典型的には、式（IV）の化合物において、Ｌ′はオキソ基であり、アルデヒド
部分を形成する。反応は典型的には、極端でない温度、例えば０−１００℃で、
適当には周囲温度で、実質的に不活性な溶媒中、例えばジクロロメタン中で実施
される。典型的な還元剤にはシアノホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物
が含まれる。
【００４５】 式（III）は公知であるかまたは慣用の方法で製造される。式（IV）の化合物
は、例えば式（VI）の化合物を式（VII）の化合物と、慣用のアシル化条件下で
反応させることにより製造し得る：
【化１３】 （上記式中、Ｌ′、Ｘ1およびＸ2は前に定義した通りである）。
【００４６】 式（Ｖ）および（VI）の化合物は、慣用のアシル化条件下で反応させることが
でき、ここでＬ″ＣＯ−Ｒ2は酸または活性化酸誘導体である。かかる活性化酸
誘導体は文献でよく知られている。それらは酸からその場で形成させてもよいし
、または製造し、単離しそして引き続き反応させてもよい。典型的にはＬ″はク
ロロであり、従って酸クロリドを形成する。典型的にはアシル化反応は非求核的
塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミン、の存在下で、実質的に不活性な溶
媒中で、極端でない温度で行われる。
【００４７】 式（VII）の化合物は公知であるか、または慣用の方法で製造し得る。式（IV）
の化合物およびある種の式（VI）の化合物は新規であり、本発明の一部を形成す
る。特に、式（VI）の化合物で５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル基の
芳香環がシアノ、ニトロ、メトキシおよびフルオロから選ばれる少なくとも一つ
の基により置換されている化合物は新規である。例えば、新規な化合物の好まし
い群は、式（VIII）：
【化１４】 （上記式中、Ｌ″は前に定義した通りであり；好ましくはＬ″は水素またはクロ
ロのような脱離基；Ｒ7は水素またはメトキシ；そしてＲ8は水素、メトキシまた
はシアノであるが、但しＲ7およびＲ8は、Ｌ″が水素の場合、両方が水素とはな
らない）である。
【００４８】 別の観点では、本発明は式（IX）：
【化１５】 （上記式中、Ｘ1、Ｘ2おＬ′は前に定義した通りであり；Ｒ7は水素またはメト
キシ；そしてＲ8は水素、メトキシまたはシアノである）の化合物を提供する。
【００４９】 下記の生物試験方法、データおよび実施例は本発明を例示しそして更に記述す
るのに役立つ。 本発明の化合物またはその薬学的許容塩（以下、両者を集合的に“化合物”と
云う）の有用性を、標準的テストおよび以下に記載する刊行物に開示されたもの
も含めた臨床的研究により例証する。
【００５０】ＳＰリセプター結合アッセイ（テストＡ） 本発明の化合物の、ＮＫ１リセプターにおけるＳＰの結合を拮抗する能力は、
マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞に発現させたヒトＮＫ１リセプターを用いたアッ
セイにより例証できる。ヒトＮＫ１リセプターを単離しそして次に記載されるよ
うにして特性決定をした：B.Hopkins,外、“Isolation and characterization o
f the human lung NK1 receptor cDNA" Biophys.Res.Comm.,1991,180,1110-1117
;そしてＮＫ１リセプターをマウス赤白血病(ＭＥＬ)細胞内で、以下のテストＢに
記載した手順と同様の手順を用いて発現した。
【００５１】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）リセプター結合アッセイ（テストＢ） 本発明の化合物の、次に記載するように、ＮＫ２リセプターにおけるＮＫＡの
結合を阻害する能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞に発現させたヒトＮＫ２
リセプターを用いたアッセイにより例証できる：Aharony,D.,外、“Isolation a
nd Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokin A receptor cD
NA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19。
【００５２】 ＮＫ1リセプターおよびＮＫ２リセプターにおける結合についての化合物の選
択性は、標準的アッセイ、例えば、ＮＫ３リセプターに選択性の組織調製物中で
ＮＫＢのトリチウム標識誘導体を用いるアッセイ、を用いて、他のリセプターに
おけるその結合性を決定することにより示すことができる。一般に、テストされ
た本発明の化合物は、テストＡおよびテストＢにおいて統計的に有意な結合活性
が例証され、典型的には１マイクロＭまたはそれよりずっと低いＫiが測定され
た。
【００５３】 ウサギ肺動脈：ＮＫ１イン ビトロ機能アッセイ（テストＣ） 本発明の化合物が、肺動脈組織における作動薬（アゴニスト）Ａｃ［Ａｒｇ6
，Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］物質Ｐ（６−１１）、ＡＳＭＳＰ、の作用に拮抗
する能力は、次のようにして例証することができる。
【００５４】 雄ニュージーランド白ウサギを、６０mg／kgのネンブタール（Nembutal）（５
０mg／mL）を用いて耳の静脈に静脈内注射により安楽死させる。ネンブタルを静
脈に注射する前にヘパリン（１０００単位／mL）を抗凝血のために０.００２５m
L／kgの量注入する。胸腔を、胸郭の上部から胸骨および心臓にかけて開き、肺
と気管の一部を除去する。肺動脈を組織の残部から分離し、対として使用するた
めに半分に切断する。
【００５５】 断片をステンレス鋼アブミの間に吊るして内皮が除かれないようにし、下記の
組成を有する生理的食塩溶液を含む水ジャケット（３７.０℃）組織浴に入れる
：ＮａＣｌ，１１８.０；ＫＣｌ，４.７；ＣａＣｌ2，１.８；ＭｇＣｌ2，０.５
４；ＮａＨ2ＰＯ4，１.０；ＮａＨＣＯ3，２５.０；グルコース、１１.０；イン
ドメタシン、０.００５；およびｄｌ−プロプラノロール、０.００１（βリセプ
ターをブロックするため）；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続供与する。反応を Gra
ss FT-03 変換器を介して Grass ポリグラフで測定し、そして、引き続き弛緩尺
度に換算するためにＭｉ2ソフトウェア／ハードウェア系を用いて電気シグナル
（データ）を求めた。
【００５６】 各組織に加えられた初期張力は２ｇであり、それを１.０時間の平衡期間中維
持する。組織を、生理的食塩溶液を用いて１５分の間隔で洗う。３０分および４
５分の洗浄時に、下記のトリートメントを加える：１×１０-6Ｍチオルファン（
Ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）（Ｅ.Ｃ.３.４.２４.１１をブロックするため）、３×１
０-8Ｍ（Ｓ）−Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オ
キソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベン
ズアミド（ＮＫ２リセプターをブロックするため）、および所定の濃度のテスト
される化合物。１．０時間の平衡期間の終わりに、１×１０-6ＭのＬ−フェニレ
フリン塩酸塩を１.０時間加える。１.０時間の終わりに、ＡＳＭＳＰに体する用
量-弛緩（dose relaxation）曲線を行う。各組織を個々に処理し、それが２回の
連続した投与で更に弛緩しない時点で終了したと考える。プロトコルのこのセク
ションが終わった時に、１×１０-3Ｍのパパベリン（Papaverine）を加え、最大
に弛緩させる。
【００５７】 非競合的拮抗薬（アンタゴニスト）については、弛緩の阻害率（パーセント）
を拮抗薬の所定の濃度で測定する。テストする化合物が統計的に全弛緩の有意な
（ｐ＜０.０５）減少を生じた時に阻害率を測定し、該減少は全弛緩を対照値の
パーセントとして用いて計算する。競合化合物の力価は、下記の標準的方程式を
用いて、テストする各濃度について見掛け解離定数（ＫB）を計算することによ
り決定する：
【００５８】 ＫB＝［拮抗薬］／（投与比−１） ここで、投与比＝antilog［（作動薬−log(化合物なしの場合のモルＥＣ50)−（
−log(化合物を用いた場合のモルＥＣ50)）］。ＫB値を負の対数（ロガリズム）
に変換し、−logモルＫB（即ちｐＫB）として表す。この評価のために、対の肺
動脈輪を用いて、当該化合物の不存在下および存在下で、作動薬についての完全
な濃度−反応曲線を得た。作動薬の力価を、各曲線におけるその最大弛緩の５０
％で決定する。ＥＣ50値を負の対数（ロガリズム）に変換し、−logモルＥＣ50
として表す。
【００５９】ＮＫ２インビトロ機能アッセイ（テストＤ） 本発明の化合物の、肺動脈組織における作動薬［β−ａｌａ8］ＮＫＡ（４−
１０）、ＢＡＮＫ、の作用を阻害する能力は、次のようにして例証することがで
きる。
【００６０】 雄ニュージーランド白ウサギを、６０mg／kgのネンブタール（５０mg／mL）を
用いて耳の静脈に静脈内注射により安楽死させる。ネンブタールを静脈に注射す
る前にヘパリン（１０００単位／mL）を抗凝血のために０.００２５mL／kgの量
注入する。胸腔を、胸郭の上部から胸骨にかけて開き、小さい切開を心臓に作っ
て、左と右の肺動脈にポリエチレンチューブ（それぞれ、ＰＥ２６０およびＰＥ
１９０）でカニューレ挿入する。肺動脈を組織の残部から分離し、次に動脈内膜
表面を擦って内皮を除去し、対として使用するために半分に切断する。断片をス
テンレス鋼アブミの間に吊るし、下記の組成（ｍＭ）を有する生理的食塩溶液を
含む水ジャケット（３７.０℃）組織浴に置く：ＮａＣｌ，１１８.０；ＫＣｌ，
４.７；ＣａＣｌ2，１.８；ＭｇＣｌ2，０.５４；ＮａＨ2ＰＯ4，１.０；ＮａＨ
ＣＯ3，２５.０；グルコース、１１.０；およびインドメタシン、０.００５（シ
クロオキシゲナーゼをブロックするため）；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続供給す
る。反応を、Grass FT-03 変換器を介して Grass ポリグラフで測定し、引き続
き弛緩の尺度に換算するためにＭｉ2ソフトウェア／ハードウェア系を用いて電
気シグナル（データ）を求めた。
【００６１】 各組織に加えられた初期張力は２ｇであり、それを４５分の平衡期間中維持す
る。組織を、生理的食塩溶液を用いて１５分の間隔で洗う。４５分の平衡期間の
後、３×１０-2ＭのＫＣｌを６０分間与えて、組織の生育性をテストする。次に
組織を３０分間強く洗う。テストされた濃度の化合物３０分間添加する。３０分
の終わりに、ＢＡＮＫの累積的増加投与量反応曲線を行う。各組織を個々に処理
し、それが２回の連続した投与について更に収縮しない時点で終了したと考える
。プロトコルのこのセクションが終わった時に、２×１０-2ＭのＢａＣｌ2を加
えて最大に収縮させる。
【００６２】 非競合的拮抗薬については、収縮の阻害率（パーセント）を拮抗薬の所定の濃
度で測定する。テスト化合物が統計的に全収縮の有意な（ｐ＜０.０５）減少を
生じた時に阻害率を測定し、該減少は全収縮を対照値のパーセントとして用いて
計算する。競合化合物の力価は、下記の標準的等式を用いて、テストする各濃度
について見掛け解離定数（ＫB）を計算することにより決定する：
【００６３】 ＫB＝［拮抗薬］／（投与比−１） ここで、投与比＝antilog［（作動薬−log(化合物なしの場合のモルＥＣ50)−（
−log(化合物を用いた場合のモルＥＣ50)）］。ＫB値を負の対数（ロガリズム）
に変換し、−logモルＫB（即ちｐＫB）として表すことができる。この評価のた
めに、対の肺動脈輪を用いて、テスト化合物の不存在下および存在下で、作動薬
についての完全な濃度−反応曲線を得た。作動薬の力価を、各曲線におけるその
最大収縮の５０％で決定する。ＥＣ50値を負の対数（ロガリズム）に変換し、−
logモルＥＣ50として表す。
【００６４】ＮＫ１およびＮＫ２のイン ビボ機能アッセイ（テストＥ） 本発明の化合物の、ＮＫ１および／またはＮＫ２リセプターの拮抗薬としての
活性は、下記に記載されたように実験動物におけるイン ビボで例証することが
できる：Buckner外、“Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Rece
ptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonist
s and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin,Serotonin and 2-Methyl-Sero
tonin in the Anesthetized Guinea Pig"、 J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 2
67(3)、1168-1175頁。このアッセイは次のように実施される。
【００６５】 化合物は、インドメタシン（１０mg／kg，２０分）、プロプラノロール（０.
５mg／kg，１５分）およびチオルファン（１０mg／kg，１０分）の静脈注射で予
備処理した、麻酔したモルモットでテストする。
【００６６】 拮抗薬またはビヒクルを、作動薬の濃度を増加させる３０分および１２０分前
にそれぞれ静脈注射投与および経口投与する。これらの研究で使用する作動薬は
ＡＳＭＳＰ（Ａｃ−［Ａｒｇ6，Ｓａｒ9，Ｍｅｔ(Ｏ2)11］−ＳＰ（６−１１）
）およびＢＡＮＫ（β−ａｌａ8 ＮＫＡ４−１０）である。
【００６７】 投与したＡＳＭＳＰはＮＫ１リセプターに選択性であり、そしてＢＡＮＫはＮ
Ｋ２リセプターに選択性である。最大反応はゼロコンダクタンス（ＧL，１／Ｒp ）と定義される。ＥＤ50値を計算し（ＧLをベースラインの５０％に減少させる
作動薬の投与量）、負の対数（−logＥＤ50）に変換する。拮抗薬の存在（Ｐ）
および不存在（Ａ）において得られたＥＤ50値を、力価の表示である用量比（Ｐ
／Ａ）を計算するために使用する。データを平均±ＳＥＭとして表し、統計的差
異を、ＡＮＯＶＡ／Tukey-Kramer およびスチューデントｔ検定を用いて決定し
た。ｐ＜０.０５を統計的に有意とみなした。
【００６８】 本発明の化合物は前記のテストで顕著な活性を示し、ＮＫ１および／またはＮ
Ｋ２リセプターが関係する病気の治療、例えば喘息および関連症状の治療、に有
用と考えられる。 上記の方法による本発明の代表的化合物のテスト結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】臨床的研究 本発明の化合物の効能を例証するための臨床的研究は、標準的方法を用いて実
施できる。例えば、喘息または喘息様の症状の症候を予防または治療する化合物
の能力は、吸入した冷気またはアレルゲンのチャレンジと、例えば統計的分析の
標準的方法により分析されたＦＥＶ1（１秒間の最大努力呼気肺活量）およびＦ
ＶＣ（努力肺活量）のような標準的肺測定による評価とを用いて例証し得る。
【００７１】 上記のテストにおける化合物の能力の関与は喘息に限定されず、上記テストは
ＳＰおよびＮＫＡの両方の一般的拮抗作用の証拠を与えることが理解されるであ
ろう。ＳＰおよびＮＫＡは、下記の病気を含む多くの病気の病理学に関連してい
た：リューマチ性関節炎、アルツハイマー病、ガン、精神分裂病、水腫、アレル
ギー性鼻炎、炎症、痛み、胃腸運動過剰、胃原性喘息、胃食道逆流、不安、嘔吐
、ハンチントン病、鬱病を含む精神病、高血圧、偏頭痛、膀胱運動過剰およびじ
んま疹。
【００７２】 従って、本発明の一つの特徴は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を
、ＳＰまたはＮＫＡが関与しそしてその作用の拮抗作用が望まれる、ヒトまたは
他の動物における病気の治療に使用することである。
【００７３】 喘息は、慢性炎症および気道の過剰反応によって特徴付けられる。ＮＫ１リセ
プターは気道における炎症および粘液の過剰分泌を媒介することが知られ；そし
てＮＫ２リセプターは気管支平滑筋の緊張を制御するのに関連する。従って、Ｓ
ＰおよびＮＫＡの作用をそれぞれＮＫ１リセプターおよびＮＫ２リセプターで阻
害することができる薬剤は、喘息の症候である慢性炎症および気道の過剰反応の
両方を減少させることができる。ＮＫ１およびＮＫ２に対する混合親和性をもつ
拮抗薬はリセプター選択性拮抗薬よりも治療上優れているであろうことが示唆さ
れていた。C.M. Maggi “Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" Eur. Respir. J. , 1993, 6, 735-742頁の739頁。また、気管支狭窄に対する相乗
効果は、ＮＫ１拮抗薬とＮＫ２拮抗薬の同時投与から生じるであろうことも示唆
されていた。D.M. Foulon外、“NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin a
nd Resiniferatoxin-induced Bronchospasmin Guinea Pigs" American Review o
f Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921。従って、本発明の別の特徴は、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を、喘息の治療を必要とするヒトまたは
他の動物に対して、喘息の治療に使用することである。鬱病の治療にはサブスタ
ンスＰ拮抗薬の役割があり得る。従って、本発明の別の特徴は、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的許容塩を、鬱病の治療を必要とするヒトまたは他の動物に対
して、鬱病の治療に使用することである。
【００７４】 ＳＰおよびＮＫＡの作用に起因する効果の範囲により、それらの作用をブロッ
クすることができる化合物は、タキキニン群の他の神経伝達物質の生物学的作用
を更に評価するための手段として有用である。その結果、本発明の別の特徴は、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容塩を、ＳＰまたはＮＫＡが関連する病気
の治療のための新しい治療薬の開発またはそれらの診断のためのアッセイでの使
用において、新しい病態モデルまたはアッセイの開発および規格化のための薬理
学的基準として使用することである。
【００７５】 本発明を非限定的例により例示するが、ここで特に記載がない限り： (ｉ) 操作は室温または周囲温度で、即ち１８−２５℃で実施した； (ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を
用いて、減圧下（６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg）で、６０℃まで
の浴温度で実施した； (iii) 融点は未補正である； (iv) 最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した
； (ｖ) 質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いた自
動システムを使用して操作した。指示がある場合は、下記の別のイオン化法を用
いた；ａ）メタン試薬ガスおよび直接露出プローブを用いた脱着化学イオン化（
ＣＩ）；ｂ）電子衝撃（ＥＩ）；またはｃ）高速原子衝撃（ＦＡＢ）。一般に、
元の質量が観察されるスペクトルのみを報告する。
【００７６】 略号：ＣＯ、一酸化炭素；ＤＣＭ；塩化メチレン、ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド；ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド、Ｅｔ2Ｏ；ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル、ｈ；時間、ｍｉｎ；分、ＮＭＲ；核磁気共鳴、ｐｓｉ
；ポンド／平方インチ、ＴＨＦ；テトラヒドロフラン。
【００７７】 標準的アシル化とは、酸クロリド（１〜１.２当量）を、ＤＣＭ中のアミン（
１１.２当量）およびトリエチルアミン（２当量）の撹拌溶液に添加する典型的
操作を云う。１−１６時間後、反応物を場合によっては濃縮し、ＤＣＭ中に溶解
し、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、次にクロマトグラフィーで精製する。
【００７８】 標準的還元性アミノ化とは、アミン（１〜１.２当量）、アルデヒド（１〜１.
２当量）および酢酸（２当量）の溶液をメタノール中で、ＮａＢＨ3ＣＮ（１.７
当量）を添加する前に５〜６０分撹拌する典型的な操作を云う。１〜１６時間後
、反応物を場合によっては濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで
洗い、次にクロマトグラフィーで精製する。
【００７９】 最終化合物をクエン酸塩に変換した。遊離塩基をメタノール中のクエン酸（１
．０当量）と合わせ、減圧下で濃縮し、そして真空乾燥（２５〜５０℃）した。
【００８０】 実施例１ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−５
,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル
］ブチル］−Ｎ−メチルアミンを５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレン
カルボニルクロリドと反応させ、その生成物をクエン酸塩に変換した。MS: m／z
611 (M+H)。 元素分析値（Ｃ34Ｈ40Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・0.5 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 58.78; H, 6.11; N, 3.43； 実測値：C ,58.56; H, 6.10; N, 3.32
【００８１】 必要なＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ
）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メ
チルアミンは、以下のようにして製造した。 (ａ) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）
−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン （Ｓ）−Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（Miller, SC; WO 9505377）（５１.７ｇ、１４
９.３ミルモル）、４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−ピペリ
ジン（Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA.,
WO 9516682）（３６.７ｇ、１６４.３ミリモル）および氷酢酸（９.９ｇ、１６
５.０ミリモル）をメタノール（１０００ml）に溶解し、その溶液を１５分間攪
拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（１０.４ｇ、１６５.５ミリモル）
を固形物として３０分かけて少しずつ加えた。その混合物を２０時間攪拌し、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム（５００ml）で処理した。メタノールを真空除去し
、その水性残留物をＤＣＭ（４×４００ml）で抽出した。有機層をブライン（３
００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。
残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜６％メタノール）で精製して白色の
泡状物（７７.２ｇ、９３％）を得た。MS: 553（M+H)。 1H-NMR(CDCl3)δ 1.40 (s, 9H, t-C4H9), 1.61-2.04 (m, 9H, CH), 2.14-2.23
(m, 2H, CH), 2.62-2.79 (m, 6H, NCH3, SOCH3), 2.91-3.00 (m, 3H, CH), 3.2
7-3.54 (m, 2H, CH), 7.00-7.09 (m, 1H, 芳香族), 7.21-7.53 (m, 5H, 芳香族
）, 7.95-8.04 (m, 1H, 芳香族）。
【００８２】 (ｂ) Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）
−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
ルアミン Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルア
ミン−Ｎ−Ｂｏｃ−アミン（７７.０ｇ、１３９.０ミリモル）をＤＣＭ（１２０
０ml）に溶解した。これを攪拌した溶液にトリフルオロ酢酸（１６０.０ｇ、１.
４０モル）を１５分かけて滴加した。その混合物を４時間攪拌し、次いで追加の
トリフルオロ酢酸（８０.０ｇ、０.７０モル）を加え、その混合物をさらに１.
５時間攪拌した。その混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２２５ｇ、１５００mlの
水）、水（２×５００ml）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。ろ過し、
濃縮して粗生成物を黄色のガム状物として得た。クロマトグラフィー（０〜２０
％メタノール／ＤＣＭ）で精製して淡黄色の泡状物（６１.８ｇ、９８％）を得
た。MS: 435（M+H）。 1H-NMR（CDCl3）δ 1.64-2.09 (m, 7H, CH), 2.27-2.35 (m, 2H, CH), 2.46 (
s, 3H, NCH3), 2.68 (s, 3H, SOCH3), 2.74-3.05 (m, 7H, CH), 3.39-3.78 (bs,
1H, NH), 7.07-7.10 (m, 1H, 芳香族), 7.23-7.50 (m, 5H, 芳香族), 7.95-7.9
9 (m, 1H, 芳香族)。
【００８３】 必要な５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドは以
下のようにして製造した。 チオニルクロリド（３.２６ｇ、２７.４２ミリモル）中に溶解した５,６,７,
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸（J.W Burnham, W.P. Duncan, E.
J. Eisenbaum, G.W. Keen, M. C. Hamminｇ, Orｇ. Prep. Proc. Int. 285-290(
1973)（０.２０５ｇ、１.１６ミリモル）の溶液を窒素流の下で３時間８０℃に
おいて加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空除去し、残留物をトルエンから
次いで濃縮して５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリ
ドを茶色の油状物として得た。残留物を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、それ以上精製
しないで使用した。
【００８４】 実施例２ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ
−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ
−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル
）−４−［４−［テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１
−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（S. C. Miller,. WO 9505377）
を５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリド（実施例１
）と反応させ、その生成物をクエン酸塩に変換した。MS：m／z 571（M+H）。 元素分析値（Ｃ31Ｈ40Ｏ2Ｃｌ2Ｎ4・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・3.0 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 54.34; H, 6.66; N, 6.85； 実測値：C, 54.26; H, 5.97; N, 6.47
【００８５】 実施例３ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド ３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリ
ド［T. Nakayama, T. Okutome, R. Matsui, M. Kurumi, Y. Sakurai, T. Aoyama
, S. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 32(10) 3968(1984)に記載のようにＥｔＯＡｃ
（１.５ml）中で３−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル
ボン酸（０.１５０ｇ、６.７８ミリモル）およびＰＣｌ5（０.１９０ｇ、８.４
８ミリモル）から製造した］をＥｔＯＡｃ（２ml）に溶解し、Ｎ−［（Ｓ）−２
−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニ
ルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（０.３０７５
ｇ、０.６７８ミリモル）、トリエチルアミン（０.１２４ml、０.８９２ミリモ
ル）およびＥｔＯＡｃ（３.１ml）の攪拌溶液に加え、その混合物を周囲温度で
一夜攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液、５％ＮａＯＨ水溶液およびブ
ライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして溶媒を真空除去して標記化合
物（０.１６８ｇ、３８％）を得、それをクエン酸塩に変換した。MS：m/z 656（
M+H）。 元素分析値（Ｃ34Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・2.0 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 54.30; H, 5.81; N, 4.75； 実測値：C, 54.10; H, 5.55; N, 4.55
【００８６】 実施例４ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−４
−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 実施例３に記載のと類似の操作を用いて、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジク
ロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１
−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンを４−ニトロ−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリド［４−ニトロ−５,６,７,８−
テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸（T. Nakayama, T. Okutome, R. Mats
ui, M. Kurumi, Y. Sakurai, T. Aoyama, S. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 32(10
) 3968(1984)）から製造した］と反応させ、その生成物をクエン酸塩に変換した
。MS：m/z 656（M+H）。 元素分析値（Ｃ34Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.0 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 54.42; H, 5.70; N, 4.85； 実測値：C, 55.03; H, 5.55; N, 4.94
【００８７】 実施例５ Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３
−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル
）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−Ｎ−メチルアミンを３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−
テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドと反応させ、その生成物をク
エン酸塩に変換した。MS：m/z 666（M+H）。 元素分析値（Ｃ36Ｈ41Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.3 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 57.18; H, 5.90; N, 4.76; 実測値：C, 56.93; H, 5.67; N, 4.74
【００８８】 必要な３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボニルクロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) ３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン
酸 ３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸（１５.０ｇ、０.０８モル）、１
０％Pd／C(４.４６ｇ）および酢酸（１９０ml）の混合物を６０℃および５０psi
で７時間水素化した。冷却したその反応混合物を珪藻土でろ過し、エタノール（
４×２５ml）で洗浄した。黄色ろ液を真空中で濃縮して紫色の固形物１３.８２
ｇ（９１％）を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ 7.61（s, 1H), 6.71（s, 1H), 2.74（d, 4H), 1.78（s, 4
H）。MS: m／z 191（M-H）。
【００８９】 (ｂ) ４−ヨード−３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸 メタノール（１００ml）中に溶解した水酸化ナトリウム（５.７５ｇ、０.１４
４モル）の溶液にヨウ化ナトリウム（１０.７８ｇ、０.７１９モル）を加え、次
いで３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
（１３.８２ｇ、０.７１９モル）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。得ら
れた懸濁液を０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（１０２ｇ）の５.２５％w／
v水溶液を滴加した。全ての次亜塩素酸塩溶液を加えた後に、攪拌を０℃で１時
間継続し、飽和チオ硫酸ナトリウム（７０ml）を加え、その溶液をそのままで５
分間攪拌させた。ｐＨ２が得られるまで６Ｎ ＨＣｌを滴加した。白色がかった
茶色の沈殿が生成した。その冷懸濁液をフリットガラス製漏斗を介してろ過し、
ろ過ケーキを水５０mlで洗浄した。そのろ過ケーキを丸底フラスコに移し、メタ
ノール７０mlおよびトルエン１００ml中に溶解した。各溶媒を真空除去して淡茶
色の固形物（２３.４３ｇ、１００％）を得た。 1H-NMR（DMSO）δ 7.53（s, 1H), 2.63（m, 4H), 1.70（m, 4H)。MS: m／z 31
7（M-H）。
【００９０】 (ｃ) ４−ヨード−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸メチル 乾燥アセトン（４５０ml）中に懸濁した４−ヨード−３−ヒドロキシ−５,６,
７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸（２３.４３ｇ、７３.６５ミ
リモル）の攪拌懸濁液に、硫酸ジメチル（１７.４２ml、１８４.１３ミリモル）
およびＫ2ＣＯ3（２５.４５ｇ、１８４.１３ミリモル）を加えた。その混合物を
還流下で一夜攪拌し、冷却し、トリエチルアミン（４０ml）を加えた。０.５時
間後に、その混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（２×５０ml）およびブライン（５０ml）で逐次洗浄し、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し次いで真空中で濃縮して茶色の油状物（２２.５２
ｇ、９０％）を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ 7.56（s, 1H), 3.92（s, 3H), 3.85（s, 3H), 2.69（m, 4
H), 1.79 (m, 4H) 。MS: m／z 347（M+H）。
【００９１】 (ｄ) ４−ヨード−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸 ＴＨＦ（１２ml）およびＨ2Ｏ（４ml）中に溶解した４−ヨード−３−メトキ
シ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸メチル（３.０ｇ、
８.６７ミリモル）の攪拌溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（９ml）を加えた。その濁っ
た溶液が透明になるまでメタノールを滴加した。室温で一夜攪拌後、ＴＨＦを真
空除去した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、得られた白色の沈殿を
ＤＣＭ（３×２５ml）で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、ろ過し次いで真空中で濃縮して淡茶色の固形物（２.８ｇ、１００％）を得た
。 1H-NMR（CDCl3）δ 7.83（s, 1H), 3.92（s, 3H), 2.77（m, 4H), 1.78 (m, 4
H) 。MS: m／z 331（M+H）。
【００９２】 (ｅ) ４−ヨード−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボキサミド トルエン（１０ml）およびＤＭＦ（０.２５ml）中に懸濁した４−ヨード−３−
メ トキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸（２.９ｇ、８
.７３ミリモル）の攪拌懸濁液に、チオニルクロリド（１.５９ml、２１.８０ミ
リモル）を室温で５分かけて滴加した。３.５時間還流下で加熱後、反応混合物
を０℃に冷却し、冷却した（０℃）２８％ＮＨ4ＯＨ（２５ml）に加えた。その
混合物を０℃で１０分間次いで室温で一夜攪拌した。その混合物をろ過し、集め
た固形物をＨ2Ｏで完全に洗浄した。その淡茶色の固形物（２.０７ｇ、７２％）
を高真空下で５０℃において乾燥した。 1H-NMR（CDCl3）δ 7.79（s, 1H), 7.61（s, 1H), 5.90（s, 1H), 3.84 (s, 3
H), 2.76 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。MS: m／z 332（M+H）。
【００９３】 (ｆ) ３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ヨードナ
フタレン ４−ヨード−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボキサミド（２.０６ｇ、６.２２ミリモル）、トリエチルアミン（２.７７ml
、１９.９１ミリモル）およびＴＨＦ（４０ml）の攪拌冷却した（０℃）懸濁液
に無水トリフルオロ酢酸（１.２３ml、８.７１ミリモル）をシリンジで滴加した
。添加後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した。混合物を０℃
に冷却し、過剰の無水トリフルオロ酢酸をＨ2Ｏ（２ml）で破壊した。酢酸エチ
ル（５０ml）を加え、有機層をＨ2Ｏ（３×２５ml）およびブライン（２５ml）
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4)、ろ過し、真空中で濃縮し、次いでクロマトグ
ラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製して淡茶色の固形物（１.９６ｇ、１０
０％）を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ 7.29（s, 1H), 4.0（s, 3H), 2.74（m, 4H), 1.76 (m, 4H
)。MS: m／z 314（M+H）。
【００９４】 (ｇ) ３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸メチル ３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ヨードナフタ
レン（１.９６ｇ、６.２７ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（７０.４mg、０.３１４
ミリモル）、トリエチルアミン（２.１８ml、１５.６８ミリモル）およびメタノ
ール（３０ml）の混合物をＣＯで２５分間パージした。次いで混合物をＣＯ雰囲
気（バルーン圧）下で１８時間７０℃において加熱した。その溶液を冷却し、残
留するＣＯ圧を軽減した。溶液を珪藻土のパッドでろ過し、そのパッドをメタノ
ール（２０ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）ですすいだ。ろ液を真空中で濃縮し
、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２％酢酸エチル）により精製して標記化
合物を白色の固形物（０.６５ｇ、４２％）として得た。 1H-NMR（DMSO）δ 7.34（s, 1H), 4.01（s, 3H), 3.93（s, 3H), 2.72 (m, 4H
), 1.78 (m, 4H)。MS: m／z 246（M+H）。
【００９５】 (ｈ) ３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸 ＴＨＦ（１２ml）およびＨ2Ｏ（４ml）中に溶解した３−シアノ−２−メトキ
シ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（０.６５ｇ
、２.６４ミリモル）の攪拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３ml）を加えた。濁った溶液
が透明になるまでメタノールを滴加した。室温で９６時間攪拌後、反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔ2Ｏで処理した。冷却した水性層を１
Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、得られた沈殿をＤＣＭ（３×２５ml）で抽出し
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、次いで濃縮して白色の固形物（０.１１５ｇ
、１９％）を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ 7.39（s, 1H), 4.09（s, 3H), 2.82（m, 4H), 1.80 (m, 4
H)。
【００９６】 (ｉ) ３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボニルクロリド ３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（０.１１０ｇ、０.４７６ミリモル）および乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）の
攪拌混合物を周囲温度においてオキサリルクロリド（５１.９μl）および乾燥Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド（約５μl）で処理した。２.０時間後に、溶媒を真
空中で蒸発させた。残留物を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中で溶解し、それ以上精製しないで
使用した。
【００９７】 実施例６ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミンを３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボニルクロリドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS：m/z 636.3（M+H
）。 元素分析値（Ｃ35Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ・1.0 Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.0 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 58.15; H, 5.83; N, 4.96; 実測値：C, 58.18; H, 5.69; N, 4.90
【００９８】 必要な３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニル
クロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) ３−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸 ３−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（Bin Ye and Terrence R. B
urke, Tetrahedron, 52, 9963-9970(1996)（８.１３ｇ、３７.６ミリモル）、ピ
リジニウム塩酸塩（２１７ｇ、１.８８モル）を３０分間２００℃に加熱した。
室温に冷却後、１Ｎ ＨＣｌを加え、沈殿をろ過し、次いで水洗して標記化合物
（６.６７ｇ、９４％）を黄色の固形物として得た。 1H-NMR（DMSO-d6）δ 13.16（s, 1H), 10.03（s, 1H), 8.73（d, 1H), 7.78 (
d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.37 (m, 3H)。MS: m／z 187（M-H）。
【００９９】 (ｂ) ３−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル ＤＣＭ（１５０ml）中に溶解した３−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸
(６.６７ｇ、３５.４ミリモル)およびオキサリルクロリド（３.８６ml、４４.２
ミリモル）の攪拌溶液に３滴のＤＭＦを加えた。その混合物を室温で３時間攪拌
し、溶媒を減圧下で除去し、メタノール（１５０ml）を加えた。還流下で１５分
間攪拌した後に溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１
０％、２０％および３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物を
黄色の固形物（２.５ｇ、 ３５％）として得た。 1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.10 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d,
1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 3.93 (s, 3H)。MS: m／z 201.1(M-H)。
【０１００】 (ｃ) ３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン
酸メチル ＨＯＡｃ（１４０ml）中における３−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン
酸メチル（５.７７ｇ、２８.５ミリモル）および１０％Pd／C（１.５７ｇ）の混
合物をパール装置上で６０℃および５０psiにおいて２１時間水素化した。珪藻
土のパッドでろ過後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ
（３×５０ml）で抽出した。合一した有機層を水洗し、乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）次
いで濃縮して生成物を黄色の油状物（５.２４ｇ、８９％）として得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (d, 2
H), 2.76 (d, 2H), 1.74 (m, 4H) 。 MS: m／z 205 (M-H)。
【０１０１】 (ｄ) ３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸メチル ＤＣＭ（５０ml）中における３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１−ナフタレンカルボン酸メチル（２.０ｇ、９.７ミリモル）の攪拌冷却した（
０℃）溶液にトリエチルアミン（１.５ml、１０.７ミリモル）およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（１.８ml、１０.７ミリモル）を加えた。室温で３０
分間攪拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した。
有機層を乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、ろ過し次いで濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して生成物を無色の油状
物（２.１６ｇ、６６％）を得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 7.57 (d, 1H), 7.13(d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (m, 2H)
, 2.85 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
【０１０２】 (ｅ) ３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ ン酸メチル ＤＭＦ（８ml）中に溶解した３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（２.０８ｇ、６.１
５ミリモル）、シアン化亜鉛（０.８１ｇ、６.８９ミリモル）およびテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（０.５６ｇ、０.４８ミリモル）の溶液を１
２０℃で１時間攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で抽出し、乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、ろ過し次いで濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーにより３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ
ン酸メチルを白色の固形物（９６０mg、７３％）として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (s, 2H
), 2.84 (s, 2H), 1.81 (m, 4H)。 MS: m／z 216.1 (M+H), 214.1 (M-H)。
【０１０３】 (ｆ) ３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸 ＴＨＦ（５４ml）、水（２１ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（９.４ml、９.４ミリ
モル）中に溶解した３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレン
カルボン酸メチル（０.９６ｇ、４.４６ミリモル）の溶液を室温で一夜攪拌した
。ＴＨＦを真空中で除去し、その混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。
得られた沈殿をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し次いで濃縮
して標記化合物を白色の固形物（０.８８ｇ、９８％）として得た。 1H-NMR (DMSO)δ 13.33 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.99 (d, 2H
), 2.81 (d, 2H), 1.72 (m, 4H) 。 MS: m／z 200.1 (M-H)。
【０１０４】 (ｇ) ３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルク
ロリド ＤＣＭ（５ml）中に溶解した３−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−
ナフタレンカルボン酸（０.２０７ｇ、１.０３ミリモル）の溶液にオキサリルク
ロリド（０.１１２ml、１.２９ミリモル）および１滴のＤＭＦを加えた。その混
合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空除去し、そして３−シアノ−５,６,７,
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドを精製しないで使用した
。
【０１０５】 実施例７ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミンを３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンカルボニルクロリドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS：m／z 641.3
(M+H)。 元素分析値（Ｃ35Ｈ42Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・1.0 Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.0 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 57.81; H, 6.15; N, 3.29; 実測値：C, 57.72; H, 6.01; N, 3.35
【０１０６】 必要な３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニ
ルクロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) ３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸
メチル ＤＭＦ（３０ml）中に溶解した３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ −１−ナフタレンカルボン酸メチル（実施例６(ｃ)）（１.３８ｇ、６.６９ミリ
ル）の溶液にＮａＨ（０.３２ｇ、８.０ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌
した後に、硫酸ジメチル（０.７６ml、８.０ミリモル）を加え、その混合物を室
温で１時間攪拌し、水およびＥｔ2Ｏを加えた。分離した有機層をブライン、水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィーにより３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸メチルを無色の油状物（９００mg、６１％）として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 7.21 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H
), 2.97 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.76 (m, 4H)。 MS: m／z 221.1 (M+H)。
【０１０７】 (ｂ) ３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸 ＴＨＦ（５０ml）、水（２０ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（８.６ml、８.６ミリ
モル）中に溶解した３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸メチル（０.９０ｇ、４.０９ミリモル）の溶液を室温で３日間攪拌
した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。得られ
た沈澱をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し次いで濃縮して、
その酸を白色の固形物（０.８０ｇ、９５％）として得た。 1H-NMR (DMSO)δ 12.79 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.73 (s, 3H
), 2.86 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.68 (m, 4H) 。 MS: m／z 205 (M-H)。
【０１０８】 (ｃ) ３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニル
クロリド ＤＣＭ（５ml）中に溶解した３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフタレンカルボン酸（０.２０ｇ、０.９７ミリモル）の溶液にオキサリルク
ロリド（０.１１ml、１.２１ミリモル）および１滴のＤＭＦを加えた。その混合
物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、３−メトキシ−５,６,７,
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドを精製しないで使用した
。
【０１０９】 実施例８ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミンを２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボニルクロリドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS:m／z 641 (M+H
)。 元素分析値（Ｃ35Ｈ42Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・1.0 Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.3 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 57.45; H, 6.18; N, 3.27; 実測値：C, 57.43; H, 6.12; N, 3.26
【０１１０】 必要な２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニ
ルクロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) ２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸 ＨＯＡｃ（２５ml）中における２−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸（１
.０ｇ、４.９５ミリモル）および１０％Pd／C（０.３ｇ）の混合物をパール装置
上で６０℃および５０psiにおいて２３時間水素化した。珪藻土でろ過後、溶媒
を減圧下で除去し、水を加えた。固形物をろ過し、水洗して、生成物を黄色の固
形物（０.３７７ｇ、３７％）として得た。 1H-NMR (DMSO-d6)δ 12.81 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.68 (s,
3H), 2.66 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.69 (m, 4H) 。 MS: m／z 205 (M-H)。
【０１１１】 (ｂ) ２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニル
クロリド ＤＣＭ（５ml）中に溶解した２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフタレンカルボン酸（０.２０ｇ、０.９７ミリモル）の溶液にオキサリルク
ロリド（０.１１ml、１.２１ミリモル）および１滴のＤＭＦを加えた。その混合
物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、２−メトキシ−５,６,７,
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドを精製しないで使用した
。
【０１１２】 実施例９ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−３,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミンを３,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナ
フタレンカルボニルクロリドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS:m／z 671
（M+H)。 元素分析値（Ｃ36Ｈ44Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ・1.0 Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.0 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 57.20; H, 6.17; N, 3.18; 実測値：C, 57.18; H, 6.19; N, 3.16
【０１１３】 必要な３,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル
ボニルクロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) １,２−ジメトキシナフタレン ＤＭＦ（１４０ml）中に溶解した１,２−ジヒドロキシナフタレン（５ｇ、３
１.２ミリモル）の溶液にＮａＨ（３.０ｇ、７５.０ミリモル）を加えた。室温
で１時間攪拌後、硫酸ジメチル（７.０９ml、７５.０ミリモル）を加えた。室温
で２２時間攪拌した後に、水およびＥｔ2Ｏを加え、有機層をブライン、水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにより標記化合物を無色の油状物（３.８３ｇ、６５％）として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 8.12 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (m, 1H
), 7.35 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)。
【０１１４】 (ｂ) １−ブロモ−３,４−ジメトキシナフタレン ＴＨＦ（１００ml）中に溶解した１,２−ジメトキシナフタレン（３.８３ｇ、
２０.３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（５０ml）中のＮＢＳ（３.６２ｇ、２０.
３ミリモル）の溶液を０℃で滴加した。０℃で０.５時間攪拌後、溶媒を真空中
で除去し、ＣＣｌ4を加えた。その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにより標記化合物を黄色の油状物（３.７２ｇ、６８％）とし
て得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 8.1 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)
, 3.98 (s, 3H)。MS: m／z 267 (M-H)。
【０１１５】 (ｃ) ３,４−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル １−ブロモ−３,４−ジメトキシナフタレン（３.７２ｇ、１３.９ミリモル）
、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.２９ｇ、０.７ミリモル
）、酢酸パラジウム（０.１６ｇ、０.７０ミリモル）、トリエチルアミン（４.
８５ml、３４.８ミリモル）、ＭｅＯＨ（１１.５ml）およびＤＭＳＯ（１７ml）
からなる溶液を７５℃に加熱した。一酸化炭素を３０分間その溶液に泡立たせ、
その混合物をＣＯ（１気圧）下で２３時間加熱した。混合物をブラインで希釈し
、ＥｔＯＡｃ（３×７０ml）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより３,４−ジメトキシ−１−
ナフタレンカルボン酸メチルを黄色の油状物（２.９３ｇ、８５％）として得た
。 1H-NMR (CDCl3)δ 8.89 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (m, 2H
), 4.06 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)。MS (APCI) m／z 247 (M+H)。
【０１１６】 (ｄ) ３,４−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸 ３,４−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（２.９３ｇ、１１.９
ミリモル）、ＴＨＦ（１４５ml）、水（５８ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（２５ml
、２５.０ミリモル）からなる溶液を室温で一夜攪拌した。ＴＨＦを真空除去し
、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。得られた白色の沈澱をＥｔＯＡ
ｃ（２×５０ml）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過してその生成物を白色
の固形物（２.５５ｇ、９２％）として得た。 1H-NMR (DMSO)δ 13.19 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (s, 1H
), 7.54 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。MS (APCI): m／z 231 (M-H+)
。
【０１１７】 (ｅ) ３,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ
ン酸 ＨＯＡｃ（５０ml）中における３,４−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン
酸（２.３４ｇ、１０.１ミリモル）および１０％Pd／C（０.５６ｇ）の混合物を
パール装置上で６０℃および５０psiにおいて１４時間水素化した。珪藻土でろ
過後、溶媒を真空中で除去し、水を加えた。固形物をろ過により集め、水洗して
、標記化合物を黄色の固形物（２.２１ｇ、９３％）として得た。 1H-NMR (DMSO-d6)δ 12.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s,
3H), 2.91 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.64 (m, 4H)。MS: m／z 235 (M-H)。
【０１１８】 (ｆ) ３,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ
ニルクロリド ＤＣＭ（５ml）中に溶解した３,４−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸（０.２０ｇ、０.８５ミリモル）の溶液にオキサリ
ルクロリド(０.０９ml、１.０６ミリモル)および１滴のＤＭＦを加えた。その混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、３,４−ジメトキシ−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドを精製しないで使
用した。
【０１１９】 実施例１０ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−２,３−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミンを２,３−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナ
フタレンカルボニルクロリドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS：m／z 67
１（M+H）。 元素分析値（Ｃ36Ｈ44Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・0.75 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 57.50; H, 6.15; N, 3.19； 実測値：C, 57.59; H, 6.02; N, 3.07
【０１２０】 必要な２,３−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル
ボニルクロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) ２,３−ジヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド 乾燥Ｅｔ2Ｏ（２８ml）中における２,３−ジヒドロキシナフタレン（６ｇ、３
７.４ミリモル）およびシアン化亜鉛（６.６ｇ、５６.１ミリモル）の攪拌し、
冷却した（０℃）混合物にＨＣｌガス流を２０分間通過させた。不溶性の黄色油
状物が生成した。０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌を継続した。黄茶色の
油状物を分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水（１２０ml）を加え、その混合物を６
０℃で１０分間加熱した。生成した黄色の固形物をろ過し、水洗して生成物（５
.４８ｇ、２０％の出発物質を含有する）を得た。MS(APCl): m／z １87(M-H)。
【０１２１】 (ｂ) ２,３−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド アセトン（８０ml）中における不純な２,３−ジヒドロキシ−１−ナフトアル
デヒド（４.８７ｇ、２５.８ミリモル）、炭酸カリウム（１４.２ｇ、１０２.９
ミリモル）およびヨードメタン（１６ml、２５８ミリモル）を５９℃で２９時間
加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、ろ過し次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより生成物
を白色の固形物（３.７ｇ、６６％）として回収した。 1H-NMR (CDCl3)δ 10.82 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 2
H), 7.43 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H)。MS: m／z 217 (M+H)。
【０１２２】 (ｃ) ２,３−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸 アセトン中に溶解した２,３−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド（３.７ｇ、
１７.１ミリモル）の溶液に、水（９ml）中の炭酸ナトリウム（１.８１ｇ、１７
.１ミリモル）を加え、次いで過マンガン酸カリウム（２.７ｇ、１７.１ミリモ
ル）を滴加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を濃
縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。合一した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで濃
縮して生成物を黄色の固形物（２.４１ｇ、６１％）として得た。 1H-NMR (DMSO)δ 13.46 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (s, 1H
), 7.42 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。MS (APCI): m／z 231 (M-H)。
【０１２３】 (ｄ) ２,３−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ
ン酸 ＨＯＡｃ（５０ml)中における２,３−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸
（２.２１ｇ、９.５２ミリモル）および１０％Pd／C（０.５３ｇ）の混合物をパ
ール装置上で６０℃および５０psiにおいて１１時間水素化した。珪藻土でろ過
後、溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。沈澱をろ過し、水洗して、生成物を白
色の固形物（１.６２ｇ、７２％）として得た。 1H-NMR (DMSO-d6)δ 12.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s,
3H), 2.67 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.68 (m, 4H)。MS: m／z 235 (M-H)。
【０１２４】 (ｅ) ２,３−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ
ニルクロリド ＤＣＭ（５ml）中に溶解した２,３−ジメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸（０.２０ｇ、０.８５ミリモル）の溶液にオキサリ
ルクロリド(０.０９ml、１.０６ミリモル）および１滴のＤＭＦを加えた。その
混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、２,３−ジメトキシ−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリドを精製しない
で使用した。
【０１２５】 実施例１１ Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−
（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル
−３−イソプロポキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準アシル化条件を用いて、２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−メチル−４−［（（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミンを３−（イソプロポキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１−ナフタレンカルボニルクロリドと反応させ、クエン酸塩に変換した。MS：m
／z 669（M+H）。 元素分析値（Ｃ37Ｈ46Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・1.0 Ｃ6Ｈ8Ｏ7・0.70 Ｈ2Ｏとして)： 計算値：C, 59.06; H, 6.38; N, 3.20； 実測値：C, 59.06; H, 6.29; N, 3.16
【０１２６】 必要な３−（イソプロポキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボニルクロリドは、以下のようにして製造した。 (ａ) ３−（イソプロポキシ）−１−ナフタレンカルボン酸メチル ３−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル（実施例６(ｂ)）（０.９
４ｇ、４.６５ミリモル）、炭酸カリウム（０.９６ｇ、６.９８ミリモル）、イ
ソプロピルブロミド（０.６６ml、６.９８ミリモル）およびアセトン（４６ml）
からなる混合物を還流下で44時間加熱した。ろ過後、溶媒を真空中で除去した。
カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を淡黄色の油状物（０.６ｇ、５３
％）として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 8.78 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (m, 2H
), 7.33 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
。
【０１２７】 (ｂ) ３−（イソプロポキシ）−１−ナフタレンカルボン酸 ＴＨＦ（３０ml）中の３−（イソプロポキシ）−１−ナフタレンカルボン酸メ
チル（０.６０ｇ、２.４６ミリモル）、水（１２ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（５.
１６ml、５.１６ミリモル）からなる溶液を室温で２１時間攪拌した。ＴＨＦを
真空除去し、その水性溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。得られた沈澱
をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで濃縮して標記の酸
を白色の固形物（０.５３ｇ、９４％）として得た。 1H-NMR (DMSO-d6)δ 13.22 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d,
1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3
H)。MS: m／z 229 (M-H)。
【０１２８】 (ｃ) ３−（イソプロポキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレン
カルボン酸 ＨＯＡｃ（２０ml）中における３−（イソプロオキシ）−１−ナフタレンカル
ボン酸（０.３８ｇ、１.６５ミリモル）および１０％Pd／C（０.１０ｇ）の混合
物をパール装置上で６０℃および５０psiにおいて１３時間水素化した。珪藻土
でろ過後、溶媒を真空中で除去し、水を加え、沈澱をＥｔＯＡｃ中に抽出した。
合一した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで濃縮して標記の酸を淡
黄色の油状物（０.３９ｇ、１００％）として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 7.39 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.02 (s, 2H
), 2.80 (s, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.34 (m, 3H), 1.32 (s, 3H)。MS: m／z 233
(M-H)。
【０１２９】 (ｄ) ３−（イソプロポキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレン
カルボニルクロリド ＤＣＭ（５ml）中に溶解した３−（イソプロポキシ）−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸（０.３１８ｇ、１.３５ミリモル）の溶液に
オキサリルクロリド(０.１５ml、１.７０ミリモル）および２滴のＤＭＦを加え
た。その混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、３−（イソプ
ロポキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリド
を精製しないで使用した。
【０１３０】 実施例１２ Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチル
スルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７
,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準の還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル
）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフ
トアミドを４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジンと反応
させ、その生成物をクエン酸塩に変換した。MS: m／z 579（M+H）。 元素分析値（Ｃ34Ｈ40Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.9 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 59.67; H, 6.49; N, 3.48； 実測値：C, 59.30; H, 6.28; N, 4.36
【０１３１】 必要なＮ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミドは、以下のようにし
て製造した。 (ａ) ２−［［３−シアノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）］プロピルオ
キシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン ＴＨＦ（９５ml）中の6０％水素化ナトリウム（４.１２ｇ、１０３ミリモル）
の攪拌冷却した（０℃）混合物に、ＴＨＦ（２５ml）中に溶解した３,４−ジフ
ルオロベンジルシアニド（１５.０ｇ、９８ミリモル）の溶液を滴加し、その溶
液を室温で３時間攪拌した。その溶液を冷却し（氷浴）、２−（２−ブロモエト
キシ）−２Ｈ−テトラヒドロピラン（２０.５ｇ、９８ミリモル）を滴加し、次
いでその溶液を室温で一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、その混合物
をＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し
次いで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％、 ９０％お
よび９５％ＤＣＭ）により標記化合物（１６.０５ｇ、５８％）を黄色の油状物
として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.55-1.63 (m, 4H, CH2), 1.75-1.80 (m, 2H, CH2), 2.10-
2.19 (m, 2H, CH2), 3.52-3.58 (m, 2H, CH2), 3.82-4.06 (m, 2H, CH2), 4.08-
4.11 (t, 1H, CH), 4.56-4.60 (m, 1H, CH), 7.08-7.27 (m, 3H, ArH)。
【０１３２】 (ｂ) ２−［［４−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）］ブチルオキ
シ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン エタノール（２０ml）中のラネーニッケル（５.６ｇ）の混合物に、エタノー
ル（１４４ml）中の２−［［３−シアノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）
］プロピルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（８.３４ｇ、８９.４ミリモル
）を加えた。水酸化アンモニウム（3０％、１2０ml）を加え、その混合物を水素
下（５０psi）で４日間パール装置上に置いた。その水素化反応混合物を同様の
反応混合物（出発ニトリル７.７０ｇ、２７.４ミリモル）と合一し、珪藻土でろ
過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭおよび水を加え、各層を分離した。有機層を２回水
洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し次いで真空中で濃縮して標記化合物１５.
４０ｇ（９５％）を黄色の油状物として得た。MS: m／z 286(M+H)。
【０１３３】 (ｃ) ４−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−ブタノール メタノール（１００ml）中に溶解した２−［［４−アミノ−３−（３,４−ジ
フルオロフェニル）］ブチルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（１４.１８
ｇ、４９.７ミリモル）の攪拌冷却した（５℃）溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１１ml）
を滴加し、その溶液を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を水およびＤＣＭ中
に注ぎ、各層を分離した。水性層を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出
した。合一したＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮し
て標記化合物を白色の固形物（８.４５ｇ、８５％）として得た。 1H-NMR (300 CDCl3)δ 1.80-1.94 (m, 4H, CH), 2.28 (br s, 3H, NH2, OH),
2.69-2.76 (m, 1H, CH), 2.81-2.88 (dd, 1H, CH), 2.94-2.99 (dd, 1H, CH), 3
.49-3.57 (m, 1H, CH), 3.64-3.71 (m, 1H, CH), 6.88-7.18 (m, 3H, ArH)。MS:
m／z 202 (M+H)。
【０１３４】 (ｄ) ３−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ
）−１−ブタノール クロロギ酸エチル（３.９ml、４０.８ミリモル）を、ＤＣＭ（１８０ml）中に
溶解した４−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−ブタノール（
７.４５ｇ、３７ミリモル）およびトリエチルアミン（５.９４ml、４２.６ミリ
モル）の攪拌冷却（−４０℃）溶液に滴加した。その溶液を室温で３０分間、次
いで室温で一夜攪拌した。その物質を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を除去して標記化
合物（８.８５ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.18-1.23 (t, 3H, CH), 1.72-1.98 (m, 3H), 2.96-3.00 (
m, 1H, CH), 3.24-3.29 (m, 1H, CH), 3.45-4.04 (m, 3H, CH), 4.06-4.14 (m,
2H, CH), 4.66 (br s, 1H, OH or NH), 6.91-7.37 (m, 3H, ArH)。MS: m／z 274
(M+H)。
【０１３５】 (ｅ) ３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ブ
タノール 水素化アルミニムリチウム（２.４６ｇ、６５ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（
５０ml）の攪拌冷却した（−１０℃）混合物に、ＴＨＦ（４０ml）中の３−（３
,４−ジフルオロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−ブタノ
ール（８.８５ｇ、３２.４ミリモル）の溶液を滴加した。その溶液を還流下で１
.２５時間加熱し、冷却し（氷浴）、飽和硫酸ナトリウム（１５０ml）溶液を滴
加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、珪藻土でろ過し、ＴＨＦで洗浄し、
次いで溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の２〜５％および１０％メタノール）により精製して、標記化合物（５.２
０ｇ、７５％）を淡緑色の油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.85-1.96 (m, 2H, CH), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.74-2.85 (
m, 3H, CH), 3.37 (br s, 2H, NH, OH), 3.50-3.58 (m, 1H, CH), 3.66-3.73 (m
, 1H, CH), 6.87-7.35 (m, 3H, ArH)。MS: m／z 216 (M+H)。
【０１３６】 (ｆ) Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−
Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド ＤＣＭ（３５ml）中の３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４
−アミノ−１−ブタノール（０.９１７ｇ、４.２６ミリモル）および１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（１０ml）の攪拌冷却した（０℃）混合物に、ＤＣＭ（２０ml）中に溶解し
た５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリド（０.８２９
ｇ、４.２６ミリモル）の溶液を滴加した。その混合物を０℃で２.５時間攪拌し
、さらに別のＨ2ＯおよびＤＣＭを加え、その混合物をＤＣＭ（２×２０ml）で
抽出した。合一した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃
縮した。クロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ中の０％、５０％、１００％ＥｔＯＡｃ
）により精製して、標記化合物（１.２５ｇ、７９％）を固形物として得た。MS:
m／z 374（M+H）。
【０１３７】 (ｇ) Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−
メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド ＤＣＭ（２.５５ml）中のオキサリルクロリド（０.５４６ml、６.２６ミリモ
ル）の攪拌冷却した（−７８℃）溶液に、ＤＣＭ（３.９４ml）中のＤＭＳＯ（
０.８８８ml、１２.５２ミリモル）を加えた。その溶液を−７８℃で５分間攪拌
し、ＤＣＭ（６.３ml）およびＤＭＳＯ（３.３２ml）中に溶解したＮ−［２−（
３,４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド（１.１７ｇ、３.１３ミリモル）の溶
液を滴加した。その溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、トリエチルアミン（２.
５２ml、１８.１ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間、次いで室温で２時
間攪拌を継続した。さらに別のＨ2ＯおよびＤＣＭ（２５ml）を加え、各層を分
離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。クロ
マトグラフィー（シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ）により精製して、標記化合物（１.１０
ｇ、９５％）を茶色のガム状物として得た。MS: m／z 372 (M+H)。
【０１３８】 実施例１３ Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−［４−［２−メチルスルホニ
ルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−１−ナフトアミド 標準の還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル
）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフ
トアミドを４−［２−メチルスルホニルフェニル］ピペリジンと反応させ、クエ
ン酸塩に変換した。MS：m／z 595（M+H）。 元素分析値（Ｃ34Ｈ40Ｆ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.4 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 59.16; H, 6.31; N, 3.45； 実測値：C, 59.04; H, 6.10; N, 4.08
【０１３９】 実施例１４ Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）−１−
ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフ
トアミド 標準の還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−（３,４−ジフルオロフェニル
）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフ
トアミドをＮ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミ
ジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン（Miller, SC; WO 95１2
577）と反応させ、次いでクエン酸塩に変換した。MS：m／z 596（M+H）。 元素分析値（Ｃ33Ｈ43Ｆ2Ｎ5Ｏ3・2.0 Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.5 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 53.67; H, 6.21; N, 6.96； 実測値：C, 54.29; H, 6.16; N, 7.42
【０１４０】 実施例１５ Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィ
ニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−１−ナフトアミド 標準の還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
を４−［（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］ピペリジンと反応させ、次
いでクエン酸塩に変換した。MS：m／z 577（M+H）。 元素分析値（Ｃ34Ｈ41ＣlＮ2Ｏ2Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・0.9 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 61.04; H, 6.51; N, 3.55； 実測値：C, 61.20; H, 6.44; N, 3.28.
【０１４１】 必要なＮ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル
−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミドは、以下のようにして製造し
た。 (ａ) ２−［［３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）］プロピルオキシ］−
２Ｈ−テトラヒドロピラン ＴＨＦ（８０ml）中における６０％水素化ナトリウム（３.７３ｇ、９３.３ミ
リモル）の攪拌冷却した（０℃）混合物に、ＴＨＦ（２０ml）中に溶解した４−
クロロベンジルシアニド（１３.０ｇ、８５.８ミリモル）の溶液を滴加し、その
溶液を室温で３時間攪拌した。その溶液を冷却し（氷浴）、２−（２−ブロモエ
トキシ）−２Ｈ−テトラヒドロピラン（１５ｇ、７１.７ミリモル）を滴加し、
その溶液を室温で一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、その混合物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次
いで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％、５０％、６
０％および８０％ＤＣＭ）により精製して標記化合物（１９.７ｇ、９８％収率
）を黄色の油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.53-1.64 (m, 4H, CH), 1.71-1.82 (m, 2H, CH), 2.09-2.
16 (m, 2H, CH), 3.52-3.57 (m, 2H, CH), 3.80-3.93 (m, 2H, CH), 4.05-4.10
(t, 1H, CH), 4.55-4.60 (m, 1H, CH), 7.28-7.41 (m, 4H, ArH)。MS: m／z 284
(M+H)。
【０１４２】 (ｂ) ２−［［４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）］ブチルオキシ］−２
Ｈ−テトラヒドロピラン エタノール（２０ml）中のラネーニッケル（８.０ｇ）の混合物に、エタノー
ル（１６０ml）中に溶解した２−［［３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）
］プロピルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（２５ｇ、８９.４ミリモル）
の溶液を加えた。その混合物に窒素を５分間泡だたせ、水酸化アンモニウム（３
０％、１２０ml）を加えた。その混合物をパール装置上に水素下（５０psi）５
日間置き、次いで珪藻土でろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭおよび水を加え、各
層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで真空中で濃縮し
た。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製して標記化
合物（１３.０ｇ、５１％）を淡黄色の油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.51 (m, 4H, CH), 1.65 (m, 1H, CH), 1.74-1.82 (m, 2H,
CH), 1.95-2.01 (m, 1H, CH), 2.76-2.97 (m, 3H, CH), 3.16-3.18 (m, 1H, CH
), 3.41-3.44 (m, 1H, CH), 3.57-3.80 (m, 2H, CH), 4.41-4.49 (dd, 1H, CH),
7.11-7.16 (m, 2H, ArH), 7.28-7.30 (m, 2H, ArH)。MS: 284 (M+H)。
【０１４３】 (ｃ) ４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−ブタノール メタノール（９０ml）中に溶解した２−［［４−アミノ−３−（４−クロロフ
ェニル）］ブチルオキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピラン（１３.０ｇ、４５.７ミ
リモル）の攪拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１１ml）を加え、その溶液を室温で一夜
攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水中に溶解した。その水溶液をＥｔ2Ｏ
で抽出し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、その混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで真空中で濃縮して標記化合物（９.０ｇ、
９９％）を得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.80-1.96 (m, 2H, CH), 2.53 (s, 3H, OH, NH), 2.71-2.7
5 (m, 1H, CH), 2.83-3.00 (m, 2H, CH), 3.49-3.57 (m, 1H, CH), 3.63-3.70 (
m, 1H, CH), 7.10-7.15 (dd, 2H, ArH), 7.27-7.30 (dd, 2H, ArH)。MS: m／z 2
00 (M+H)。
【０１４４】 (ｄ) ３−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−
ブタノール クロロギ酸エチル（４.７ml、４９.５ミリモル）を、ＤＣＭ（１２５ml）中に
溶解した３−（４−クロロフェニル）−４−アミノ−１−ブタノール（９.０ｇ
、４５ミリモル）およびトリエチルアミン（７.２ml、５１.８ミリモル）の攪拌
冷却した（−４０℃）溶液に滴加した。その溶液を室温で３０分間攪拌し、次い
で１Ｎ ＨＣｌ（６０ml）中に注いだ。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（７０ml）、飽和炭
酸水素ナトリウム（７０ml）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、ろ過しそして溶媒を除去して標記化合物（１１.４ｇ、９３％）を黄色
の油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.18-1.23 (t, 3H, CH), 1.75-1.84 (m, 1H, CH), 1.90-1.
99 (m, 1H, CH), 2.94-2.99 (m, 1H, CH), 3.21-3.30 (m, 3H, CH), 3.47-3.65
(m, 3H, CH), 4.04-4.11 (q, 2H, CH), 4.58 (s, 1H, OH or NH), 7.12-7.15 (d
, 2H, ArH), 7.26-7.37 (m, 2H, ArH)。MS: m／z 272 (M+H)。
【０１４５】 (ｅ) ３−（４−クロロフェニル）−４−Ｎ−メチルアミノ−１−ブタノール この物質は報告されている（H. Kubota, A. Kafefuda, H. Nagaoka, O. Yamam
oto, K. Ikeda, M. Takeuchi, T. Shibanuma, Y. Isomura, Chem. Pharm. Bull.
, 46(2), 242-254(1998))。しかし、その製造は説明されていなかったので、こ
こに提供する。水素化アルミニウムリチウム（３.３６ｇ、９３ミルモル）およ
びＴＨＦ（５５ml）の攪拌冷却した（０℃）混合物に、ＴＨＦ（１１０ml）中に
溶解した３−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニルアミノ）−１
−ブタノール（１１.４ｇ、４２ミリモル）の溶液を滴加した。その混合物を還
流下で１時間加熱し、冷却し（氷浴）、飽和硫酸ナトリウム（１４ml）を加えた
。その混合物を室温で３０分間攪拌し、硫酸ナトリウム（１４ｇ）を加えた。そ
の混合物を室温で３０分間攪拌し、珪藻土でろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を真
空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中での１〜１０％メタノール）に
より標記化合物（５.８５ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ 1.86-1.94 (m, 2H, CH), 2.44 (s, 3H, CH), 2.69-2.86 (m
, 5H, CH, OH and NH), 3.51-3.58 (m, 1H, CH), 3.66-3.77 (m, 1H, CH), 7.09
-7.12 (d, 2H, CH), 7.25-7.29 (d, 2H, CH)。MS: m／z 214 (M+H)。
【０１４６】 (ｆ) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド ＤＣＭ（２５ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（４.１３ml）中における３−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ブタノール（０.７０６ｇ、３.
３０ミリモル）の攪拌冷却した（０℃）混合物に、ＤＣＭ（１０ml）中に溶解し
た５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニルクロリド（０.６４３
ｇ、３.３０ミリモル）の溶液を滴加した。その混合物を０℃で２.５時間攪拌し
、Ｈ2ＯおよびＤＣＭを加え、その混合物をＤＣＭ（２×２０ml）で抽出した。
合一した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。ク
ロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ中での０％、５０％、１００％ＥｔＯＡｃ）により
精製して、標記化合物（１.１１ｇ、９０％）を固形物として得た。MS: m／z 37
2 (M+H)。
【０１４７】 (ｇ) Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド ＤＣＭ（１０ml）中に溶解したオキサリルクロリド（０.３９ml、４.４７ミリ
モル）の攪拌冷却した（−７８℃）溶液に、ＤＣＭ（５ml）中のＤＭＳＯ（０.
６４ml、９.００ミリモル）を滴加した。その溶液を−７８℃で５分間攪拌し、
ＤＣＭ（６.０ml）およびＤＭＳＯ（３.４ml）中に溶解したＮ−［２−（４−ク
ロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１−ナフトアミド（１.１１ｇ、２.９８ミリモル）の溶液を滴加した。
その溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、トリエチルアミン（２.５０ml、１７.９
ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌を継続した
。１Ｎ ＨＣｌ（７５ml）およびＤＣＭ（７５ml）を加え、各層を分離し、有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、５０％Ｅｔ2Ｏ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１.
１０ｇ、９５％）を粘着性固形物として得た。MS: m／z 370 (M+H)。
【０１４８】 実施例１６ Ｎ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−
１−ピペリジニル］−２−（４−クロロフェニル）ブチル）−Ｎ−メチル−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準の還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
を４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ピペリジンと
反応させ、次いでクエン酸塩に変換した。MS：m／z 537（M+H）。 元素分析値（Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ2・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 59.36; H, 6.87; N, 7.46; 実測値：C, 59.42; H, 6.71; N, 7.12.
【０１４９】 実施例１７ Ｎ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−
４−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−（４−クロロフェ
ニル）ブチル）−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド 標準の還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
をＮ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
−４−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジン（Miller, SC; WO 9512577
）と反応させ、次いでクエン酸塩に変換した。MS：m／z 594（M+H）。 元素分析値（Ｃ33Ｈ44ＣｌＮ5Ｏ3・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・1.1 Ｈ2Ｏとして）： 計算値：C, 58.11; H, 6.78; N, 8.69； 実測値：C, 58.01; H, 6.70; N, 8.44.
【０１５０】 実施例１８ 製薬技術でよく知られた慣用の操作にしたがって、式（Ｉ）の化合物を含有す
る下記の代表的な医薬剤形を調製することができる。 (ａ) 錠剤 mg／錠剤 式Ｉの化合物 ５０.０ ラクトース、米国薬局方 ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６０.０ トウモロコシデンプン １５.０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、米国薬局方 ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０
【０１５１】 (ｂ) カプセル剤 mg／カプセル 式Ｉの化合物 １０.０ ラクトース、米国薬局方 ４８８.５ クロスカルメロースナトリウム １５.０ ステアリン酸マグネシウム １.５
【０１５２】 (ｃ) 注射 静脈内投与の場合には、式Ｉの化合物を等張性の滅菌溶液中に溶解する（５mg
／ml）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 // Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/513 31/513 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 DD01 EE01 FF15 4C063 AA01 BB02 CC29 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC42 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA12 ZA18 ZA59 ZA71 ZA81 ZA84 ZC02 ZC42 (54)【発明の名称】 Ｎ−（２−フェニルー４−ピペリジニルブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロー１−ナフタ レンカルボキサミド、およびニューロキニン１（ＮＫ１）および／またはニューロキニン２（Ｎ Ｋ２）リセプター拮抗薬としてのそれらの使用

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［上記式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ1- 6 アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6 アルキル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイルまたはジ−Ｃ1-6アルキル
    カルバモイルであり； Ｒ1はオルト−置換フェニル基であり、ここで該オルト置換基は、Ｃ1-6アルキ
    ルチオ、Ｃ1-6アルキル−スルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、トリフルオ
    ロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ1-6アルカン−スルホンア
    ミド、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、スクシンアミド、カル
    バモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ 1-6 アルコキシーＣ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ウレ
    イド、Ｃ1-6アルキルウレイド、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1-6ア
    ルキルアミノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノから選ばれ；該オルト置換フェニ
    ル基は、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスル
    ホニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイル、ニトロ
    、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（該アルキル基は同
    じでも異なってもよい）、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)x（ｘは０、１または２である）、Ｃ1-6
    アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、ウレイド、Ｃ1-6アルキル
    ウレイド、ジ−Ｃ1-6アルキルウレイド、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモ
    イル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル（該アルキル基は同じでも異なってもよ
    い）、およびＣ1-6アルキルから選ばれた０、１、２または３個の追加の置換基
    を有するか；またはＲ1は下記式（Ｉａ）： 【化２】 （上記式中、ＺはＮＨまたはＣＨ2）で表される基を示す； Ｒ2は、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
    メチル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、メチレンジオキシ
    、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-6アル
    コキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモ
    イル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アミノスルホニルおよび
    Ｃ1-6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい５,６,７,８−テトラ
    ヒドロナフト−１−イルであり；そして Ｘ1およびＸ2は独立して水素またはハロを示すが、但し、Ｘ1またはＸ2の少な
    くとも一つはハロである］ で表される化合物、およびその薬学的許容塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが、水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、メチルカル
    バモイルまたはジメチルカルバモイル；そして Ｒ1オルト置換基が、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルス
    ルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル
    スルフィニル、メタンスルホンアミド、アセチル、メトキシカルボニル、スクシ
    ンアミド、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メ
    トキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、アセチルアミノ、ウレイド、メチルウレイド
    、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選ばれる
    、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが水素またはヒドロキシ；そして Ｒ1オルト置換基が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルウレイ
    ド、ジメチルウレイド、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選ばれ
    る、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 オルト置換フェニル基が非置換であるか、またはメチル、メ
    トキシ、アセチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、メタンスルホニルア
    ミノ、メチル−スルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、ブロモ、フルオロ、クロ
    ロ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルメ
    チルウレイドおよびジメチルウレイドから選ばれるパラ置換基により更に置換さ
    れている、請求項１、２および３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イルが非置換であ
    るか、またはシアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ
    、クロロ、ヨード、ニトロ、シアノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニ
    ル、メチル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プ
    ロプ−２−エニル、アセチルおよびアセチルアミノから選ばれる１個または２個
    の置換基により置換されている、請求項１、２、３および４のいずれか１項記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 ５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イルが非置換であ
    るか、またはシアノ、メトキシ、フルオロおよびニトロから選ばれる１個または
    ２個の置換基により置換されている、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒが水素；そして Ｒ1が式： 【化３】 （上記式中、Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルコキシまたはハロである）で表される基であ
    る、請求項１または６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記の化合物： Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
    −（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
    ル−３−シアノ−２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
    ； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
    −（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
    ル−３−シアノ−２−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミド
    ； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
    −（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
    ル−３−メトキシ−２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミ
    ド； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
    −（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
    ル−２−メトキシ−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトアミ
    ド； Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（Ｓ）−２
    −（メチルスルフィニル）フェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチ
    ルスルホニル−３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−
    ナフトアミド；および Ｎ−（４−［４−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
    −４−メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−（３,４−ジクロ
    ロフェニル）ブチル）−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−５,６,７,８
    −テトラヒドロ−１−ナフトアミド から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 治療有効量の請求項１記載の化合物、および薬学的に許容さ
    れる希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 治療有効量の請求項１記載の化合物を投与する段階を含む
    、喘息、不安、鬱病、嘔吐および尿失禁から選ばれる疾病を治療する方法。
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