JP2003530388A - 医薬として使用するための新規なニューロキニン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)を有する化合物及び疾患治療のためのこのような化合物の使用方法及びこのような化合物を含む医薬組成物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

哺乳動物のニューロキニンは、末梢及び中枢神経系に見られるある種のペプチ
ド神経伝達物質からなる。３つの主なニューロキニンは、サブスタンスＰ（ＳＦ
）ニューロキニン（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。

【０００２】 また、少なくともＮＫＡのＮ−末端が延長された形態もある。３つの主なニュ
ーロキニンについては、少なくとも３つの受容体タイプが知られている。受容体
は、ニューロキニン作動薬ＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好むそれらの相対的な選択
性に基づいて、それぞれニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（ＮＫ2
）及びニューロキニン３（ＮＫ3）受容体として分類される。

【０００３】 現在では、不安、ストレス及びうつ病は、相互関係のある状態であることが認
められている(File SE Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1: 3-12, 1996)。さ
らに、これらの複合的な感情状態は、５−ＨＴが重要な役割を持っていると考え
られているが、単純に一つの神経伝達物質の欠陥によるものでない(Graeff等, P
harmacol, Biochem & Behavior 54/1: 129-141, 1996)。サブスタンスＰ（ＳＰ
）は、哺乳動物の脳内で確認された最初の神経ペプチドの一つであり、現在では
、３つのタキキニンは、いずれも中枢神経系(Iversen LL J Psychopharmacol 3/
1: 1-6, 1989)、特に線条体黒質系ニューロン、視床下部及び辺縁前脳（ibid）
内に見られることがわかっている。ＮＫ1及びＮＫ3受容体は、同様に脳内で確認
されている(Beaujouan 等, Neurosci. 18: 857-875, 1986)。脳内のＮＫ2受容体
の存在に関して議論されているが、最近では、少なくとも中隔領域における受容
体局在化の証拠が示されている(Steinberg 等, Eur J Neurosci 10/7: 2337-45
1998)。

【０００４】 不安障害におけるＮＫ1又はＮＫ2のいずれかの受容体についての役割を支持す
る薬理学的証拠は、多様な動物行動試験（例えば表１参照）から蓄積されてきて
いる。しかし、うつ病の動物モデルが、ＮＫ受容体拮抗薬の潜在的な有用性を明
確にするために用いられることはめったになかった。ＳＰは、うつ病に伴う他の
神経伝達物質、すなわち抑うつ現象と関連づけられる思考領域である縫線核中の
５−ＨＴの代謝回転を刺激する(Forchetti 等, J. Neurochem. 38: 1336-1341,
1982)。情動及びストレスを制御する役割を果たす細胞核の中心に注射する場合
、ＳＰはこのペプチドとストレス誘発性高血圧症とを結びつける血流力学的な昇
圧反応を喚起する(Ku等, Peptides; 19/4: 677-82, 1998)。さらに、齧歯動物に
おいては、物理的なストレスによって喚起される心拍数及び平均動脈血圧の両方
の増加は、中枢に投与されたＮＫ1受容体拮抗薬によって防止することができる(
Culman 等, J Pharmacol Exp Ther 280/1: 238-46, 1997)。

【０００５】

【表１】

【０００６】

【発明の詳述】

本発明は、内部で環化されたナフトアミド化合物、このような化合物を含む医
薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの製造方法に関する。この化合物は、ニ
ューロキニン１（ＮＫ₁）受容体の薬理作用と拮抗する。この化合物は、このよ
うな拮抗作用が必要な場合はいつでも有用である。したがって、このような化合
物は、サブスタンスＰが関係している疾患、例えば主要うつ病性障害、重度不安
障害、ストレス障害、不安を伴う主要うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、物
質乱用障害、精神分裂障害、精神障害、運動障害、認知障害、うつ病及び／又は
不安、躁病又は軽躁病、攻撃的行動、肥満症、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツ
ハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、痛み、胃腸の自発運動過剰、
ハンチントン病、慢性の閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、高血圧症、偏頭痛、膀胱の
自発運動過剰又はじんま疹の治療において重要である。

【０００７】 従って、本発明は一般式Ｉａ：

【化６】 の化合物を提供する。

【０００８】 本発明の化合物は、例えば−ＣＨ(Ｐｈ−Ｘ¹、Ｘ²）−において及び−ＣＨ(Ｒ² )−において多くのキラル中心を有することができる。本発明は、ＮＫ₁と拮抗
する全ての異性体、ジアステレオアイソマー及びそれらの混合物を包含する。

【０００９】 −ＣＨ(Ｐｈ−Ｘ¹、Ｘ²）−における好ましい配置は、以下の式（Ｉｂ）：

【化７】 に示した通りである。

【００１０】 Ｘ¹及びＸ²は、独立して水素又はハロであるが、但し、少なくとも一つのＸ¹
又はＸ²は、ハロである。好ましくは、Ｘ¹及びＸ²は、いずれもクロロである。
好ましい態様において、Ｐｈ−Ｘ¹、Ｘ²は、３,４−ジクロロフェニルである。

【００１１】 Ｒ^1aは、Ｈ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、Ｃｌ、Ｂｒ、

【化８】 である。

【００１２】 別の実施態様において、Ｒ^1aは、Ｈ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ⁹、

【化９】 である。 Ｒ^1b及びＲ^1cは、独立してＨもしくは−ＯＲ⁹であるか、又はＲ^1b及びＲ^1cは
、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ₂もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である。

【００１３】 一実施態様において、Ｒ^1aは、Ｈ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＯＲ⁹である。別の実施態
様において、Ｒ^1aは、

【化１０】 であり、Ｒ^1bはＨであり、そしてＲ^1cはＨである。そして別の実施態様において
、Ｒ^1aは、

【化１１】 であり、Ｒ^1bは、Ｈであり、そしてＲ^1cは、Ｈである。

【００１４】 別の実施態様において、Ｒ^1aは、Ｈ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、Ｃｌ又はＢｒで
あり；そしてＲ^1b及びＲ^1cは、独立してＨもしくは−ＯＲ⁹であるか、又はＲ^1b
及びＲ^1cは、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ₂もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である。

【００１５】 別の実施態様において、Ｒ^1aは、Ｃｌ又はＢｒであり；そしてＲ^1b及びＲ^1cは
、いずれもＨである。 別の実施態様において、Ｒ^1aは、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰であり；そしてＲ^1b及
びＲ^1cは、いずれもＨであるか、又はＲ^1b及びＲ^1cは、一緒になって＝Ｏである
。

【００１６】 Ｒ²は、Ｈ、オキソ、−ＯＲ⁹又は−ＣＨ₃である。一実施態様において、Ｒ²は
、−ＯＲ⁵又は−ＣＨ₃である。 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立してＨ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメトキシ、トリフロロメチル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロ、
−ＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル
、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁹、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ⁹、−ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)
Ｒ¹⁰、アミノスルホニル及び上記置換基によって置換されたＣ_1-6アルキルから
選ばれ、その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも２つは、Ｈであ
る。別の実施態様において、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれＨである。

【００１７】 一実施態様において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、シアノ、ニト
ロ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル、ハロ、−ＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル
、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁹、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ⁹、−ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)Ｒ¹⁰、アミノスルホニル及び−Ｃ_1-6アル
キルシアノから選ばれ、その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも
３つは、Ｈである。別の実施態様において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は
、Ｈ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、ニトロ、シアノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニル、メ
チル、エチル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、
プロパ−２−エニル、アセチル及びアセチルアミノから選ばれ、その際、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも５つは、Ｈである。

【００１８】 別の実施態様において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、シアノ、メ
トキシ、エチル、フルオロ及びニトロから選ばれ、その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも３つは、Ｈである。 Ｒ⁹が、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ及び−ＯＣＨ₂(ＣＨ₂)_n フェニルから選ばれる。 Ｒ¹⁰は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、（ＮＲ⁹
Ｒ⁹）Ｃ_1-6アルキル、（ＮＲ⁹Ｒ⁹)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂)ＯＲ¹⁵で
ある。

【００１９】 別の実施態様において、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ_1-6アルキ
ルである。 Ｒ¹¹は、少なくともオルト位において、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフロロ
メチルスルフィニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_{1- 6} アルコキシカルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルカ
ルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレイド、
Ｃ_1-6ウレイド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ又
はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノによって置換されたフェニルである。

【００２０】 Ｒ¹²は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ_1-6アル
キル）カルバモイルから選ばれる。 Ｒ¹³は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−
である。

【００２１】 Ｒ¹⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル又はジ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイルである。 Ｒ¹⁵は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含み、そ
してさらに０又は１個のオキソ基で置換された５又は６員の飽和又は不飽和の複
素環であるか、又はＲ¹⁵は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ビシナル−メチレン
ジオキシ、−Ｓ(＝Ｏ)_n−Ｃ_1-4アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)₂ＮＨ₂及びＣ_1-4アルキル
から選ばれた０、１又は２個の置換基によって置換されたフェニルである。

【００２２】 Ｍは、−Ｃ(＝Ｏ)又は−Ｓ(＝Ｏ)₂−である。 Ｌは、−ＮＨ−又は−ＣＨ₂−である。 Ｙ及びＺは、独立してＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ(＝Ｏ)₂から選ばれ、その
際Ｙ及びＺの少なくとも一つは、ＣＨ₂である。別の実施態様において、Ｙ及び
Ｚは、ＣＨ₂又は０であり、その際、Ｙは、Ｚと同じではない。 ｎは、各場合、独立して０又は１である。 ｏは、各場合、独立して１、２又は３である。

【００２３】 本発明の別の態様は、式Ｉａの化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物を包
含する。 本発明の別の態様は、式ＩａのＮＫ1拮抗薬の有効量を投与することからなる
、主要うつ病性障害、重度不安障害、ストレス障害、不安を伴う主要うつ病性障
害、摂食障害、双極性障害、全般的な及び特異的な渇望、物質乱用障害、精神分
裂障害、精神障害、運動障害、認知障害、うつ病及び／又は不安、躁病又は軽躁
病、攻撃的行動、肥満症、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水
腫、アレルギー性鼻炎、炎症、痛み、胃腸の自発運動過剰、ハンチントン病、Ｃ
ＯＰＤ、高血圧症、偏頭痛、膀胱の自発運動過剰又はじんま疹の治療方法を包含
する。

【００２４】 本発明の特定の化合物は、以下の実施例として提供される。 Ｃ_Y-Zアルキルは、特に明記しない限り、最小全炭素原子Ｙ及び最大全炭素原
子Ｚを含むアルキル鎖のことである。これらのアルキル鎖は、分枝状もしくは非
分枝状、環式、非環式又は環式と非環式の組合せであることができる。例えば、
以下：

【化１２】 の置換基は、「Ｃ_4-7アルキル」の一般的な説明に含まれる。

【００２５】 医薬上許容しうる塩は、慣用の方法で対応する酸から製造することができる。
医薬上許容されない塩は、中間体として有用であり、これは本発明の別の態様で
ある。 記号「＝Ｏ」は、二重結合した酸素のことであり、この記号が炭素に付いて用
いられる場合、それはカルボニル基を形成する。

【００２６】 本発明のいくつかの化合物は、様々な無機及び有機酸及び塩基と塩を形成する
ことができ、そしてまたこのような塩は、本発明の範囲内である。このような酸
付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン
酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチ
ル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒド
ロヨージド、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸
塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロ
ピオン酸塩、キナ塩酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファ
ミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンス
ルホン酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、
アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩、アルカリ土類金
属塩、例えばアルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、
例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアミノ酸
、例えばアルギニン、リジン、オルニチンとの塩、等が含まれる。また、塩基性
窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブ
チルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルの類のジアルキル硫酸塩；ジアミ
ル硫酸塩；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル
ハライド；アラルキルハライド、例えば、臭化ベンジル、等といった剤を用いて
四級化することができる。非毒性の生理学上許容しうる塩が好ましいが、そうで
ない塩も、例えば生成物の単離や精製に有用である。

【００２７】 塩は、慣用の手段、例えば生成物の遊離塩基形態を、塩が不溶性である溶媒も
しくは媒体中で又は水のような溶媒中で１当量以上の適当な酸と反応させて、真
空下でもしくは凍結乾燥によって除去することによって、又は適切なイオン交換
樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって形成するこ
とができる。

【００２８】 式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療
処置（予防的治療を含む）に使用するためには、通常、標準的な製薬手順に従っ
て医薬組成物として処方される。 したがって、別の態様においては、本発明は式(Ｉ)の化合物又は医薬上許容し
うる塩及び医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物を提供する。

【００２９】 本発明の医薬組成物は、治療が必要な疾患状態のための標準的な方法、例えば
経口、局所、非経口、頬、鼻、膣又は直腸への投与によって又は吸入もしくは通
気によって投与することができる。これらの目的のため、本発明の化合物は、当
分野で知られている方法によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性
の溶液、懸濁液、乳濁液、乳剤、軟膏、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、微粉砕され
た散剤もしくはエアゾル剤又は吸入用ネブライザーの形態、そして非経口使用（
静脈内、筋内又は注入を含む）については、滅菌の水性もしくは油性の溶液又は
懸濁液又は滅菌乳濁液の形態に処方することができる。

【００３０】 また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて本明細書に記載された
一つ又はそれ以上の疾患状態を治療する際に重要である一つ又はそれ以上の薬理
学的剤を含むことができるし、又は共投与（同時に又は順に）することができる
。

【００３１】 本発明の医薬組成物は、通常、ヒトに対して例えば０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ
体重の一日量（好ましくは０.１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）が摂取されるように投与
される。この一日量は、必要に応じて分割された量で与えることができ、摂取化
合物の正確な量及び投与経路は、治療する患者の体重、年齢及び性別並びに当分
野で知られている原則に従って治療される特定の疾患状態によって左右される。

【００３２】 典型的には、単位剤形は、本発明の化合物約１ｍｇ〜５００ｍｇを含む。例え
ば経口投与のための錠剤又はカプセルは、都合よくは２５０ｍｇ（典型的には５
〜１００ｍｇ）までの式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含むことが
できる。別の例において、吸入による投与では、式(Ｉ)の化合物又はその医薬上
許容しうる塩は、５〜１００ｍｇの一日投与量範囲内で、１回の用量で又は一日
量を２〜４回に分割して投与することができる。さらなる例において、静脈内又
は筋内の注射又は注入による投与では、１０％ｗ／ｗ（典型的には５％ｗ／ｗ）
までの式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む滅菌溶液又は懸濁液を
使用することができる。

【００３３】 したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト又は動物のからだの治療
処置する方法に使用するための式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を提
供する。

【００３４】 さらに別の態様において、本発明は、温血動物に式(Ｉ)の化合物又はその医薬
上許容しうる塩の有効量を投与することからなる、ＮＫ1受容体の拮抗作用が有
益である疾患状態の治療方法を提供する。また、本発明は、ＮＫ1受容体の拮抗
作用が有益である疾患状態に使用するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物
又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

【００３５】 式(Ｉ)の化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩は、本明細書に記載され説明
された方法及びそれと同様の方法並びに化学分野で知られている方法によって製
造することができる。商業的に入手可能でない場合、これらの方法の出発物質は
、知られている化合物の合成と同様の又は類似の技術を用いて化学分野から選ば
れた方法によって製造することができる。

【００３６】 光学活性形態の製造方法（例えば、ラセミ形態の分割によって又は光学活性な
出発物質からの合成によって）及び当分野で知られている標準試験及び以下に記
載されたものによってＮＫ1の拮抗性を測定する方法は、当分野でよく知られて
いる。

【００３７】 本発明の範囲内の個々のいくつかの化合物は、二重結合を含むことができる。
本発明における二重結合の表示には、二重結合のＥ及びＺの両異性体を含むもの
とする。さらに、本発明の範囲内のいくつかの種類は、一つ又はそれ以上の不斉
中心を含むことができる。本発明は、すべての光学上純粋な立体異性体だけでな
く立体異性体のすべての組合せの使用を包含する。

【００３８】 一般に、大環状ナフトアミドは、配座異性体（アトロプ異性体）の混合物とし
て存在することができる(“The Chemistry of Rotational Isomers”; Oki, M.;
Springer Verlag, NY; 1993)。個々のアトロプ異性体が単離可能な場合、異な
る化学的及び生物学的性質が観察されている。本発明の化合物は、個々のアトロ
プ異性体と混合物の両方を含む。

【００３９】 以下の生物学的試験方法、データ及び実施例は、本発明を説明し、さらに記載
するためのものである。 本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩（以下に、ひとまとめにして「化
合物」と称する）の有用性は、後述する公示に開示されたものを含めて、標準試
験及び臨床研究によって示すことができる。

【００４０】 ＳＰ受容体結合アッセイ（試験Ａ） ＮＫ₁受容体におけるＳＰの結合に拮抗する本発明の化合物の能力は、マウス
赤白血病（MEL）細胞中に発現したヒトＮＫ₁受容体を使用するアッセイを用いて
示すことができる。ヒトＮＫ₁受容体は、B. Hopkins, 等 “Isolation and char
acterization of the human lung NK1 receptor cDNA”Biochem. Biophys. Res.
Comm., 1991, 180, 1110-1117に記載された通り単離して特徴づけし、そしてＮ
Ｋ₁受容体は、下記試験Ｂに記載されたものと同様の方法を用いてマウス赤白血
病（MEL）細胞において発現した。

【００４１】 ニューロキニン（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ（試験Ｂ） 本発明の化合物のＮＫ₂受容体におけるＮＫＡの結合と拮抗する能力は、Aharo
ny, D., 等 “Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampste
r Neurokinin A Receptor cDNA” Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19：
に説明されたようにマウス赤白血病（MEL）細胞中に発現したヒトＮＫ₂受容体を
使用するアッセイを用いて示すことができる。

【００４２】 ＮＫ₁及びＮＫ₂受容体での結合における化合物の選択性は、標準アッセイ、例
えばＮＫ₃受容体に選択的な組織標本においてＮＫＢのトリチウム化された誘導
体を用いるアッセイを用いて、別の受容体でのその結合を測定して示すことがで
きる。一般に、試験された本発明の化合物は、試験Ａ及び試験Ｂにおいて統計学
的に有意な結合活性を示し、典型的には１ｍＭ又はそれよりかなり少ないＫｉが
測定された。

【００４３】 ウサギ肺動脈：ＮＫ₁ in vitro機能アッセイ（試験Ｃ） 肺組織において作動薬Ａｃ−[ Ａｒｇ⁶、Ｓａｒ⁹、Ｍｅｔ(Ｏ₂)¹¹ ]サブスタ
ンスＰ（６−１１）、ＡＳＭＳＰの作用と拮抗する本発明の化合物の能力は、次
のように示すことができる。

【００４４】 雄ニュージランドホワイトウサギを、６０ｍｇ／ｋｇのネンブタール（５０ｍ
ｇ／ｍｌ）を用いて耳静脈に静脈注射して安楽死させた。静脈中へネンブタール
を注射する前に、抗凝血剤として０.００２５ｍＬ／ｋｇのヘパリン（１０００
単位／ｍｌ）を注射した。胸腔を胸郭の最上部から胸骨まで切開し、心臓、肺及
び気管の一部を摘出した。肺動脈を他の組織から分離し、半分に切断して一対と
した。

【００４５】 内皮がはずれないように分節をステンレス鋼のあぶみの間に吊るし、以下の組
成（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１８.０；ＫＣｌ、４.７；ＣａＣｌ₂、１.８；ＭｇＣ
ｌ₂、０.５４；ＮａＨ₂ＰＯ₄、１.０；ＮａＨＣＯ₃、２５.０；グルコース、１
１.０；インドメタシン、０.００５（シクロオキシゲナーゼを阻害するため）；
及びｄｌ−プロプラノロール（０.００１）（Ｂ受容体を阻止するため）の生理
的塩類溶液を含む水ジャケット付き（３７.０℃）組織浴中に置き、９５％Ｏ₂−
５％ＣＯ₂を用いて連続的にガス供給した。応答を、Grass FT-03変換器を経てGr
assポリグラフで測定した。

【００４６】 各組織上に置いた初期張力は、２グラムであり、１.０時間の平衡期間を通し
て維持した。組織を１５分間隔で生理的塩類溶液で洗浄した。３０分及び４５分
の洗浄で、以下の処置：１×１０^-6Ｍチオルファン（E.C.3.4.24. 11を阻止する
ため）、３×１０^-8Ｍ（Ｓ）−Ｎ−[２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−[
４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ]ブチル｝−Ｎ
−メチルベンズアミド（ＮＫ₂受容体を阻止するため）を加え、そして所定濃度
の化合物を試験した。１.０時間の平衡終了後、３×１０^-6Ｍの塩酸フェニレフ
リンを１.０時間加えた。１.０時間の終わりに、ＡＳＭＳＰに対する用量緩和曲
線を描いた。各組織を個別に処理し、２回の連続的な投与に対してさらに緩和し
なかった時に終了したとみなした。組織が終了した時に、最大緩和のため１×１
０^-3Ｍパパベリンを加えた。

【００４７】 パーセント阻害は、パパベリンの全緩和を１００％として用いて算出し、試験
化合物が全緩和の統計学的に有意な（ｐ＜０.０５）減少を生じた時に測定した
。化合物の効力は、標準式： ＫＢ＝［拮抗薬］／（用量比−１） ｛式中、用量比＝antilog[（作動薬−log化合物なしのモルＥＣ₅₀）−（−log化
合物によるモルＥＣ₅₀）] ｝を用いて試験する各濃度について見かけの解離定数
（ＫＢ）を算出することによって測定した。ＫＢ値は、負の対数に換算して、−
logモルＫＢ（すなわちＰＫＢ）として表示することができる。この評価のため
、化合物の存在下及び欠如下で得られた作動薬についての終了濃度−応答曲線を
一対の肺動脈環を用いて試験した。作動薬の効力を、各曲線においてそれ自体の
最大緩和５０％で測定した。ＥＣ₅₀値は、負の対数に換算して、−logモルＥＣ_{5 0} として表示することができる。

【００４８】 ＮＫ₂ in vitro機能アッセイ（試験Ｄ） 肺組織中で作動薬[β−ａｌａ8] ＮＫＡ（４−１０）、ＢＡＮＫの作用と拮抗
する本発明の化合物の能力は、次のように示すことができる。雄ニュージランド
ホワイトウサギを、６０ｍｇ／ｋｇのネンブタール（５０ｍｇ／ｍｌ）で、耳静
脈に静脈注射して安楽死させた。静脈中へのネンブタールを注射する前に抗凝血
剤として０.００２５ｍＬ／ｋｇのヘパリン（１０００単位／ｍｌ）を注射した
。胸腔を胸郭の最上部から胸骨まで切開し、左右の肺動脈にポリエチレン管（そ
れぞれＰＥ260及びＰＥ190）を用いてカニューレ挿入できるように小さな切り込
みを心臓に入れた。肺動脈を他の組織から分離してから、内膜表面をこすって内
皮を除去し、半分に切断して一対にした。分節をステンレス鋼のあぶみ間に吊る
し、以下の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１１８.０；ＫＣｌ、４.７；ＣａＣｌ₂、
１.８；ＭｇＣｌ₂、０.５４；ＮａＨ₂ＰＯ₄、１.０；ＮａＨＣＯ₃、２５.０；グ
ルコース、１１.０；及びインドメタシン、０.００５（シクロオキシゲナーゼを
阻害するため）：の生理的塩類溶液を含む水ジャケット付き（３７.０℃）の組
織浴中に置き、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂で連続的にガス供給した。応答を、Grass
FT-03変換器を経てGrassポリグラフで測定した。

【００４９】 各組織上に置いた初期張力は、２ｇであり、４５分の平衡期間を通して維持し
た。組織を１５分間隔で生理的塩類溶液で洗浄した。４５分の平衡期間後、３ｘ
１０^-2ＭのＫＣｌを与えて６０分間、組織の生存率を試験した。次に、組織を３
０分間大量に洗浄した。次に試験する化合物の濃度を、３０分間増やした。３０
分終了後、ＢＡＮＫに対する累積用量応答曲線を描いた。各組織を個別に処理し
、そして２回の連続的な供与に対してさらに縮約しなかった場合、終了したもの
とみなした。組織が終了したときに、最大縮約のため３×１０^-2ＭのＢａＣｌ₂
を加えた。

【００５０】 パーセント阻害は、１００％ＢａＣｌ2の全縮約を用いて算出し、試験化合物
が全縮約の統計学的に有意の（ｐ＜0.05）減少を生じた時に測定した。化合物の
効力は、標準式： ＫＢ＝［拮抗薬］／（用量比（１）） [式中、用量比＝antilog [（作動薬−log化合物なしのモルＥＣ₅₀）−（−log化
合物によるモルＥＣ₅₀）] ｝を用いて試験する各濃度について見かけの解離定数
（ＫＢ）を算出することによって測定した。ＫＢ値は、負の対数に換算して、−
logモルＫＢ（すなわちＰＫＢ）として表示することができる。この評価のため
、化合物の存在下及び欠如下で得られた作動薬に対する終了濃度−応答曲線を１
対の肺動脈環を用いて試験した。作動薬の効力は、各曲線におけるそれ自体の最
大緩和５０％で測定した。ＥＣ₅₀値は、負の対数に換算して、−logモルＥＣ₅₀
として表示することができる。

【００５１】 ＮＫ₁及びＮＫ₂ in vivo機能アッセイ（試験Ｅ） また、ＮＫ₁及び／又はＮＫ₂受容体の拮抗薬としての化合物の活性は、Buckne
r 等 “Differential Blockade by Tachykinin NK₁ and NK₂ Receptor Antagoni
sts of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Ind
irect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the
Anesthetized Guinea Pig.”J. Pharm. Exp. Ther.,1993, 第267(3)巻, 第1168
-1175頁に記載されたように実験動物の生体内で示すことができる。アッセイは
、次のように実施した。

【００５２】 静脈内にインドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、２０分）、プロプラノロール（０
.５ｍｇ／ｋｇ、１５分）及びチオルファン（１０ｍｇ／ｋｇ、１０分）を前も
って処理され、麻酔をかけられたモルモットにおいて化合物を試験した。

【００５３】 拮抗薬又はビヒクルを、静脈内に及び経口的に、それぞれ作動薬の濃度を高め
る前３０分及び１２０分に投与した。この研究に用いた作動薬は、ＡＳＭＳＰ（
Ａｃ−[ Ａｒｇ⁶,Ｓａｒ⁹,Ｍｅｔ(Ｏ₂)¹¹ ]−ＳＰ(６−１１））及びＢＡＮＫ（
Ｂ−ala−８ＮＫＡ4−10）である。

【００５４】 静脈内投与されたＡＳＭＳＰは、ＮＫ₁受容体について選択的であり、ＢＡＮ
ＫはＮＫ₂受容体について選択的である。最大応答を、ゼロコンダクタンス（Ｇ
Ｌ、１／Ｒｐ）として定義した。ＥＤ₅₀値（ベースラインの５０％にＧＬが減少
する作動薬の用量）を算出し、負の対数に換算（−logＥＤ₅₀）する。拮抗薬の
存在（Ｐ）及び欠如(Ａ)下で得られたＥＤ₅₀値は、用量比（Ｐ／Ａ）、効力の表
示を算出するために用いた。データは、平均値±（ＳＥＭ）として表示し、分散
分析／チューキー−クラマー及びスチューデントのｔ検定を用いて統計的差分を
測定し、ｐ＜０.０５を統計学的に有意であるとみなした。

【００５５】 本発明の化合物は、前述の試験において顕著な活性を示し、ＮＫ₁及び／又は
ＮＫ₂受容体が関係しているそれらの疾患、例えば喘息及び関連状態の治療にお
いて治療に有用であると考えられる。

【００５６】

【実施例】

本発明を、以下の限定されない実施例によって説明する。その際、特に明記し
ない限り： (ｉ) 温度は、摂氏の度（℃）で示した。特に明記しない限り、操作は、室温又
は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。 (ii) 有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、６０℃まで
の浴温度で減圧（６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ）下でロー
タリーエバポレーターを用いて実施した。 (iii) クロマトグラフィは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィのこと
である。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施した
。 (iv) 一般に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡し、反応時間は、具体例のみ
示した。

【００５７】 (ｖ) 融点は、補正されておらず、（分解）は、分解したことを示している。 (vi) 最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）範囲を有した。 (vii) ＮＭＲデータを示す場合は、主な特徴的なプロトンについてのδ値の形態
であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ）に対する百万分率（ｐｐｍ
）で示されており、溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）を用いて３
００ＭＨｚで測定した。シグナルの形については、慣用の略語を用いた。ＡＢス
ペクトルについて直接観察されたシフトを報告した。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで
示した。このような帰属を行う場合、Ａｒは、芳香族プロトンを示す。

【００５８】 (viii) 減圧は、パスカル（Ｐａ）で絶対圧力として示した。高められた圧力は
、バールでゲージ圧力として示した。 (ix) 溶媒比率は、体積：体積（ｖ／ｖ）の用語で示した。そして (x) 質量スペクトル（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）で、オートメ
ーション装置を用いて実施した。一般に、親質量が観察されたスペクトルのみ報
告した。複数の質量スペクトルのピークに同位体分裂が生じている場合（例えば
塩素が存在する場合）、分子について最も低い質量の主なイオンを報告した。

【００５９】 用語及び略語：溶媒混合物組成物は、体積百分率又は体積比として示した。Ｎ
ＭＲスペクトルが複雑な場合は、特徴的なシグナルだけを報告した。ＡｃＯＨ＝
酢酸、atm＝大気圧、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ＝ベンジルオキ
シカルボニル、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソ−プロピルエチルア
ミン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシ
ド、Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、equiv.＝当量、ｈ
＝時間、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、ＭｅＯＨ＝メタノール、min＝
分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＲＴ＝室温、psi＝ポンド／平方インチ、ＴＦＡ＝ト
リフルオロ−酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

【００６０】 化合物をクエン酸塩に転化すると記載した場合は、遊離塩基をメタノール中の
クエン酸（１.０当量）と合わせて減圧下で濃縮し、真空下（２５〜７０℃）で
乾燥した。

【００６１】 実施例１

【化１３】

【００６２】

【化１４】

【００６３】 ４−[（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル]−ピペリジン（０.０７８ｇ
、０.３２６mmol）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）の撹拌された溶液に、ＡｃＯＨ（０.
３５９mmol、０.０２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１ｉ（０.１４８ｇ、０.
３２６mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍ
Ｌ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（０.０２３ｇ、０.３５９mmol）の溶液
を加え、室温で一夜撹拌を続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で急冷し、ＤＣＭ
と水との間で分配した。有機相を集め、飽和水性ＮａＨＣＯ₃及び水で連続的に
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。粗生
成物を勾配クロマトグラフィ（２％、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、
白色の固形物として１（０.１９４ｇ、９０％）を得、これをクエン酸塩に転化
した。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.25 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 4.43-4.30 (m,
2H), 4.4 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.04-2.91 (m
, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.07-1.61 (m, 8H).MS AP
CI, m/z = 660 (M⁺). C₃₆H₃₅N₃Ｏ₃SCl₂・1.0 C₆H₈O₇・H₂Oに対する分析値 計算
値:C, 56.75 ; H, 5.33 ; N, 4.72. 実測値: C, 56.50 ; H, 5.26 ; N, 4.43.

【００６４】 必要な１ｉは、次のように製造した。１ａ ３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（０.５０６ｇ、２.２２mmol）及
びＤＣＭ（２８ｍＬ）の撹拌された溶液に、塩化オキサリル（０.２４ｍＬ、２.
７８mmol）及びＤＭＦ２滴を加えた。室温で２時間後、トルエン（１０ｍＬ）を
加え、溶媒を真空下で除去し、及び残留物を真空ポンプの圧力下に２時間置いた
。粗３−シアノ−２−メトキシ−１、ナフタレンカルボニルクロリド（１ａ）を
精製することなく用いた。

【００６５】１ｂ ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシブチルアミン（０.５１８ｇ、２.２２mmol）の撹拌された溶液を、１０
％のＮａＯＨ（２.６７ｍＬ）で処理して０℃に冷やした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）
中の１ａ（２.２２mmol）の溶液を加え、撹拌された反応物を氷浴中で一夜室温
に加温させた。反応物を追加のＤＣＭと水の間で分配し、有機相を分離し、水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で溶媒を除去した。粗物質を勾配
クロマトグラフィ（０.５％、２.０％、５.０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精
製して白色の固形物として１ｂ（０.９５ｇ、９７％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.16 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65-7.32 (m, 5H
), 7.14 (dd, 1H), 6.18 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.8-3.68 (m, 3H), 3.54 (m,
1H) 3.18 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), MS APCI, m/z = 443 (M⁺).

【００６６】１ｃ １ｂ（５.５１ｇ、１２.４６mmol）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌された溶
液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（２.８２ｇ、１８.６９ mmol）、
４−ジメチルアミノピリジン（０.０７６ｇ、０.６２３mmol）及びトリエチルア
ミン（２.７８ｍＬ、１９.９４mmol）を連続的に加え、反応混合物を室温で一夜
撹拌した。混合物を追加のＤＣＭ及び水の間で分配し、有機層を集め、水で洗浄
して乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。粗生成物を勾配クロマトグラフィ（７０％、５０
％のヘキサン／Ｅｔ₂Ｏで溶出）により精製し、白色の固体として１ｃ（６.４８
ｇ、９４％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.2 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.36 (m, 5H)
, 7.16 (dd, 1H), 6.14 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.64 (m,
1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.86 (s, 9
H), 0.016 (s, 6H). MS APCI, m/z = 557 (M⁺).

【００６７】１ｄ 磁気撹拌機及びマグネシウム片（０.６８ｇ、２７.９６mmol）を含む３つ口フ
ラスコをフレーム乾燥し、窒素下で室温に冷ました。Ｅｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）、ベ
ンゼン（１５ｍＬ）及びヨウ素（３.５５ｇ、１３.９８mmol）を添加した後、反
応混合物を還流で２時間加熱した。室温に冷ました後、溶液をカニューレによっ
て、ベンゼン１０８ｍＬ中の１ｃ（６.４８ｇ、１１.６５mmol）を含むフラスコ
に移した。還流下で１時間加熱を続け、混合物を室温に冷ましてから、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ及びＤＣＭを入れ、そして混合物を１５分間攪拌した。集めた有機相を水で
二回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して濃縮した。粗生成物を勾配クロマト
グラフィ（２％、５％、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、淡黄
色固形物として１ｄ（５.５７ｇ、８８％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ11.91 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (m, 1H),
7.45-7.13 (m, 6H), 6.28 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.62-3.25 (m, 4H), 1.99 (
m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.70 (s, 9H), 0.011 (s, 6H). MS APCI, m/z = 543 (M⁺ ).

【００６８】１ｅ １ｄ（１.５０ｇ、２.７７mmol）、ＤＭＦ（１２.０ｍＬ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０.５
７４ｇ、４.１５mmol）及び２−クロロ−エタノール（０.２１ｍＬ、３.１１mmo
l）の撹拌された混合物を８８℃で７２時間加熱し、それから水性ＮＨ₄Ｃｌを用
いて急冷した。混合物をＤＣＭ及び水の間で分配し、有機層を集め、水で二回洗
浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。粗橙色固形物（１.３０ｇ）
は、生成物及び出発物質が１:３の比率（ＮＭＲによる）からなり、さらに精製
することなく次の段階で用いた。 ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ8.22 (s) 1e, δ8.20 (s) 1d. MS APCI, m/z = 58
7 (M⁺) 1e.

【００６９】1ｆ 上記の１ｅ／１ｄ混合物（１.３０ｇ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌された
溶液に、トリエチルアミン（０.４７ｍＬ、２.４８mmol）を加え、混合物を０℃
に冷やし、そしてメタンスルホニルクロリド（０.１９ｍＬ、２.４８mmol）を加
えた。混合物を追加のＤＣＭ及び水の間で分配し、有機相を集め、１Ｎ ＨＣｌ
で２回、飽和水性ＮａＨＣＯ₃で２回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。勾
配クロマトグラフィ（４０％、２０％ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）により精製して白色
の固形物として１ｆ（０.２４ｇ、１ｄ１３％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.24 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7
.47-7.30 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.49 (m, 2H
), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.16 (s,
3H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.026 (s, 6H). MS APCI,
m/z = 665 (M⁺).

【００７０】１ｇ １ｆ（０.２４ｇ、０.３６mmol）及びＴＨＦ（１２.０ ｍＬ）の撹拌された
溶液に、９５％ＮａＨ（０.０１０ｇ、０.３８mmol）を加え、混合物を４０分間
還流した。ＮＨ₄Ｃｌで急冷した後、混合物をＤＣＭと水の間で分配し、有機相
を集め、水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮した。勾
配クロマトグラフィ（８０％、６０％、２０％のヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）により精
製して白色の固形物として１ｇ（０.２３ｇ、７１％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.25 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.64 (t, 1H
), 7.54 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.96 (m, 2H)
, 3.64 (m, 1H), 3.46-3.27 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.89 (s,
9H), 0.011 (s, 6H). MS APCI, m/z = 569 (M⁺).

【００７１】１ｈ ＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）中の１ｇ（０.２３ｇ、０.３９７mmol）の溶液を、撹拌
された５％ＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ（４ｍＬの５０％ＨＦ／３６ｍＬのＣＨ₃ＣＮ）に加
え、そして混合物を室温で４０分間撹拌した。ｐＨ〜６−７が得られるまでＤＣ
Ｍ、水及び固体ＮａＨＣＯ₃を添加して反応物を急冷した。有機相を集め、水で
二回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮して、白色の固形物と
して１ｈ（０.１７５ｇ、９７％）を得た。 ¹H NMR (300 MH_Z, CDCl₃) δ8.25 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.
65 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.0
7 (m, 1H), 3.89-3.69 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 3H), 2.11-1.91
(m, 2H), 1.74 (t, 1H). MS APCI m/z = 455 (M⁺).

【００７２】１ｉ 塩化オキサリル（０.０５ｍＬ、０.５８mmol）及びＤＣＭ（８ｍＬ）の撹拌さ
れた−７８℃の溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０.０８ｍＬ、１.１６
mmol）の溶液を加えた。５分間撹拌した後、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１ｈ（０.１
７５ｇ、０.３８５mmol）の溶液を加えた。１５分間撹拌した後、トリエチルア
ミン（０.３２ｍＬ、２.３１mmol）を加えた。混合物を浴中でさらに１５分間撹
拌し、浴を除去し、さらに２時間周囲温度で撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭ
と多量の水との間で分配し、有機相を集め、追加の多量の水で洗浄し、有機相を
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮した。勾配クロマトグラフィ（１％
、２０％、５０％のＥｔ₂Ｏ／ＤＣＭ）により、０.１４８ｇ（８４％）の白色固
形物１ｉを得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H
), 7.64 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 4.42 (m, 2H)
, 3.95 (m, 2H), 3.75-3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H) MS AP
CI, m/z=453(M⁺).

【００７３】 実施例２

【化１５】

【００７４】 １の製造に記載された標準還元的アミノ化条件下、ナトリウムシアノボロヒド
リドの存在下で、４−[（Ｓ）−２−メチルスルフィニル−フェニル]−ピペリジ
ン（０.１３４ｇ、０.５６０mmol）を２ｉ（０.２６１ｇ、０.５６０mmol）と反
応させた。粗生成物を勾配クロマトグラフィ（２％、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に
よって精製し、白色の固形物として２（０.２７１ｇ、７２％）を得、これをク
エン酸塩に転化した。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.20-8.14 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.81-7.70 (
m, 1H), 7.53-7.33 (m, 7H), 7.25 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.83-4.58 (m, 2H)
, 4.17 (m, 1H), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.14-2.91 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.68
(s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.19-1.63 (m, 11H). MS APCI, m/z = 674. C₃₇ H₃₇N₃O₃SCl₂・1.0 C₆H₈O₇・1. 8H₂Oに対する分析値 計算値: C, 57.43 ; H, 5.
44 ; N, 4.67. 実測値: C, 57.43 ; H, 5.36 ; N, 4.49.

【００７５】 必要な２ｉは、次のように製造した。２ｅ １ｄ（４.２４ｇ、７.８２mmol）、３−クロロプロパノール（０.７４ｍＬ、
８.８０mmol）、ＤＭＦ（４０.０ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（１.６２１ｇ、１１.７３
mmol）の撹拌された混合物を８８℃で４８時間加熱した。反応物を１ｅに記載さ
れたように処理して、２ｅ：１ｄの比率が１:２（１Ｈ ＮＭＲ）の物質を得た。
この物質を上記の同様の反応条件に再びかけて２ｅ：１ｄ比率が４２：５８（１
Ｈ ＮＭＲ）の物質を得た。この物質を精製することなく次の工程に用いた。¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）比率は、δ６.３１（ｔ）における１ｄのア
ミドプロトンとδ６.２０（ｔ）における２ｅのアミドプロトンとを積分比較し
て測定した。ＭＳ ＡＰＣＩ、２ｅについてｍ／ｚ＝６０１（Ｍ⁺）１ｄについ
てｍ／ｚ＝５４３（Ｍ⁺）。

【００７６】２ｆ 上記２ｅ：１ｄの混合物（４.１１ｇ）を１ｆに記載されたようにメタンスル
ホニルクロリド（０.６４ｍＬ、８.１９mmol）と反応させた。勾配クロマトグラ
フィ（４０％、２０％ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）により精製して白色の固形物として
２ｆ（０.８９ｇ、１ｄに基づいて１７％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ8.19 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.4
6-7.37 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.33-4.25 (m,
2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.08
(s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), -0
.025 (s, 6H). MS APCI, m/z = 679 (M⁺).

【００７７】２ｇ １ｇの製造に記載された方法を用いることにより、ＴＨＦ（３６.０ｍＬ）中
の２ｆ（０.８９０ｇ、１.３１mmol）を９０％のＮａＨ（０.０３５ｇ、１.３９
mmol）と反応させた。勾配クロマトグラフィ（８０％、６０％ヘキサン／Ｅｔ2
Ｏ）により精製して白色の固形物として２ｇ（０.４１１ｇ、５４％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.19-8.12 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.54-7.34 (
m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.88-4.59 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.6
2 (m, 1H), 3.49-3.07 (m, SH), 2.20-1.83 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s,
6H). MS APCI, m/z = 583 (M⁺).

【００７８】２ｈ １ｈの製造に記載された脱シリル化条件を用いることにより、２ｇ（０.４１
１ｇ、０.７０６mmol）を５％のＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ（７ｍＬの５０％ＨＦ／６３ｍ
ＬのＣＨ₃ＣＮ）と反応させ、白色の固形物としての２ｈ（０.３１６ｇ、９５％
）を得た。精製は、必要なかった。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.21-8.10 (m, 1H), 8.01-7.34 (m, 5H), 7.25 (
m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.83-4.58 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.69 (m, 1H)
, 3.50-2.72 (m, 5H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.45 (m, 1H). MS APCI, m/z = 469
(M⁺).

【００７９】２ｉ １ｉの製造に記載された標準Swern酸化性条件を用いることにより、２ｈ（０.
２７１ｇ、０.５８０mmol）を転化し、勾配クロマトグラフィ（１％、２０％、
５０％Ｅｔ₂Ｏ／ＤＣＭ）により、白色の固形物として０.２６１ｇ（９６％）の
２ｉを得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.79 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.98-7.37 (
m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.82-4.57 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H)
, 3.92-3.36 (m, 3H), 3.17-2.88 (m, 3H), 2.19-1.97 (m, 2H). MS APCI, m/z
= 467 (M⁺)

【００８０】 実施例３

【化１６】

【００８１】 ４−[（Ｓ）−２−メチルスルフィニル−フェニル]−ピペリジン（０.０８９
ｇ、０.３７４mmol）を、１ｉに記載された標準還元的アミノ化条件下、ナトリ
ウムシアノボロヒドリドの存在下で３ｉ（０.１８ｇ、０.３７４mmol）と反応さ
せた。粗生成物を勾配クロマトグラフィ（２％、３％、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで
溶出）によって精製し、白色の固形物として３（０.１９７ｇ、７７％）を得、
これをクエン酸塩に転化した。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.15 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.
49-7.43 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.73 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.65 (dd
, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.34-2.92 (m, 6H), 2.74 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.35
-2.28 (m, 3H), 2.02-1.67 (m, 8H), 1.00 (d, 3H). MS APCI, m/z = 688 (M⁺).
C₃₈H₃₉N₃Ｏ₃SCl₂・1. 0 C₆H₈Ｏ₇・2.0H₂Oに対する分析値 計算値: C, 57.64 ;
H, 5.60 ; N, 4.58. 実測値: C, 57.39 ; H, 5.43 ; N, 4.46.

【００８２】 必要な３ｉは、次のように製造した。３ｅ １ｄ（１.２８ｇ、２.３６mmol）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０.９
６２ｇ、２.９５mmol）の混合物を室温で３５分間撹拌し、Ｒ−（−）−３−ブ
ロモ−２−メチル−１−プロパノール（０.２８ｍＬ、２.６０mmol）を加え、混
合物を１０４℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、Ｒ−（−）−３−ブロモ
−２−メチル−１−プロパノール（０.２８ｍＬ、２.６０mmol）の次の部分を加
え、混合物を１０４℃で一夜加熱した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌで急冷し、１ｅ
に記載されたように処理した。粗生成物を勾配クロマトグラフィ（５％、１０％
、３０％、５０％のＥｔ₂Ｏ／ＤＣＭで溶出）により精製して淡黄色固形物とし
て３ｅ（０.８２２ｇ、５７％）を得た。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.22 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.4
8 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H),
4.0-3.64 (m, 5H), 3.47 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.17-2.0 (m
, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.014 (s, 6H).MS APCI,
m/z = 615 (M⁺).

【００８３】３ｆ １ｆの製造に記載されていた条件を用いることにより、３ｅ（１.３９ｇ、２.
２６４mmol）をメタンスルホニルクロリド（０.２０ｍＬ、２.５４mmol）と反応
させた。粗生成物を勾配クロマトグラフィ（４０％、２０％のヘキサン／Ｅｔ₂
Ｏ）によって精製し、白色の固形物として３ｆ（１.４１ｇ、９０％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.22 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H
), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 6.14 (t, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 4.
25-4.14 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.18 (m,
1H), 3.11 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.20 (d, 3
H), 0.87 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). MS APCI, m/z = 693 (M⁺).

【００８４】３ｇ ＴＨＦ（３０.０ｍＬ）中の３ｆ（１.４１ｇ、２.０４mmol）の撹拌された溶
液に、６０％ＮａＨ（０.０８２ｇ、２.０４mmol）を加え、混合物を６時間還流
して撹拌し、浴中で一夜室温に冷ました。反応物を１ｇの製造に説明したように
処理した。勾配クロマトグラフィ（８０％、７０％のヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）によ
り精製して白色の固形物として３ｇ（０.４９８ｇ、３８％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H
), 7.26 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.82 (m, 1H),
3.61 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 1.98-1.84
(m, 2H), 0.98 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.015 (s, 6H). MS APCI, m/z = 597 (
M⁺).

【００８５】３ｈ １ｈの製造に記載された脱シリル化条件を用いることにより、３ｇ（０.４９
３ｇ、０.８２６mmol）を５％ＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ（ＨＦ８.２５ｍＬ／ＣＨ₃ＣＮ７
４.３３ｍＬ）と反応させた。勾配クロマトグラフィ（０.５％、１.０％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ）により精製して白色の固形物として３ｈ（０.３４５ｇ、８７％
）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.13 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H
), 7.25 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.82 (m, 1H),
3.68 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.32-3.11 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.07-1.86
(m, 2H), 1.51 (m, 1H), 0.98 (d, 3H). MS APCI, m/z = 483 (M⁺). C₂₆H₂₄N₂O₃ Cl₂・0.5 H₂Oに対する分析値 計算値: C, 63.42 ; H, 5.11 ; N, 5.68 実測値:
C, 63.37 ; H, 4.95 ; N, 5.65.

【００８６】３ｉ １ｉの製造に記載された標準Swern酸化性条件下で、化合物３ｈ（０.２４ｇ、
０.４９７mmol）を塩化オキサリル／ＤＭＳＯと反応させた。勾配クロマトグラ
フィ（１％、２０％、５０％のＥｔ₂Ｏ／ＤＣＭ）にかけて３ｉ（８４％、０.２
０ｇ）を白色の固形物として得た。 ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ9.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.5
2-7.37 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.63 (dd, 1H),
3.83 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.90 (d, 2H), 2
.34 (m, 1H), 1.02 (d, 3H). MS APCI, m/z = 481 (M⁺).

【００８７】 実施例４

【化１７】

【００８８】 １の製造に記載された還元的アミノ化条件下、ナトリウムシアノボロヒドリド
の存在下で、化合物３ｉ（０.２３４ｇ、０.４８６mmol）をＴＨＦ中の２Ｍジメ
チルアミン（０.２９ｍＬ、０.５８３ mmol）と反応させた。粗生成物を勾配ク
ロマトグラフィ（２％、５％、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し
、白色の固形物として４（０.２１４ｇ、８６％）を得、これをクエン酸塩に転
化した。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 4H
), 7.26 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.64 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H)
, 3.27-3.05 (m, 4H), 2.35-2.08 (m, 9H), 1.93-1.77 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).
MS APCI, m/z = 510 (M+). C₂₈H₂₉N₃O₂Cl₂・1.0 C₆H₈O₇・1.5 H₂Oに対する分析
値 計算値:C, 55.97 ; H, 5.52 ; N, 5.75. 実測値: C, 56.08 ; H, 5.26 ; N,
5.55.

【００８９】 実施例５

【化１８】

【００９０】５ｆ １ｄ（２.５０５ｇ、４.６２mmol）、ＤＭＦ（３４ｍＬ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０.９
５８ｇ、６.９３mmol）及びエピクロロヒドリン（０.４１ｍＬ、５.１９７mmol
）の撹拌された混合物を、油浴中１００℃で加熱した。６日間加熱している間、
エピクロロヒドリン（１.１３当量／日、全６.８当量）及びＫ₂ＣＯ₃（１.５当
量）を加えた。反応混合物をＤＣＭと多量の水との間で分配した。有機物を集め
、多量の水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空下で溶媒を除去し
た。勾配クロマトグラフィ（２.５％、５.０％のＥｔ₂Ｏ／ＤＣＭで溶出）によ
り粗生成物を精製して白色の固形物として５ｅ（０.３３７ｇ、１２％）を得た
。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.21 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H
), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.07 (m,
1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.17 (m, 1H),
2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.
019 (s, 6H), MS APCI, m/z = 599 (M⁺) および 5f (0.518 g, 19%) 白色固体。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.23 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.70-7.53 (m, 3H),
7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.32-3.12 (m, 9H), 2.23 (m, 1
H), 2.02 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.80 (s, 6H). MS APCI, m/z
= 599 (M⁺).

【００９１】 ５ｅ（０.３３７ｇ、０.５６４mmol）、ＤＭＦ（８.０ｍｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（
０.０７８ｇ、０.５６４mmol）の混合物を１００℃の油浴中で１７時間攪拌し、
上記のように処理して精製し、追加の５ｆ（０.１８８ｇ、 ５ｅから５６％、１
ｄから全５ｆ＝０.７０６ｇ、２６％）を得た。

【００９２】５ｈ １ｈに記載された脱シリル化条件を用いることにより、５ｆ（０.７０４ｇ、
１.１８mmol）を５％ＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ（５０％ＨＦ１２ｍＬ／ＣＨ₃ＣＮ１０６
ｍＬ）と反応させた。勾配クロマトグラフィ（１％、２％、５％のＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）により精製して白色の固形物として５ｈ（０.４８３ｇ、８５％）を得た
。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.24 (d, 1H), 7.85-7.53 (m, 4H), 7.40 (m, 2H
), 7.16 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 4H), 3.53-3.2
5 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.07-1.73 (m, 3H). MS APCI, m/z = 485 (M⁺).

【００９３】

【化１９】

【００９４】

【化２０】

【００９５】 実施例６ アセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物６ｐ（０.７８ｇ）Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０.５４ｍＬ）及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）−ホスフィン酸クロリド（０.４０ｇ）の溶液を１時間撹拌した。追加の
ジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍＬ）及びビス−（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（０.１０ｇ）を加え、そして混合物
を０.５時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０.５ＮＨＣｌ、次に食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製し、泡状固形物として
所望の生成物０.４１ｇを得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.29 (s), 8.23 (s), 8.04 (d), 7.91 (d), 7.80
(m), 7.66 (t), 7.50 (m), 7.37 (m), 7.28 (m), 7.13 (dd), 6.69 (d), 5.67
(m), 5.11-4.74 (m), 4.62 (m), 4.02-3.68 (m), 3.49-2.98 (m), 2.64-2.43 (m
) ; MS APCI, m/z = 465 (M⁺).

【００９６】 化合物６ｐは、次のように製造した。６ｂ 溶液が均一になるまで、メタノール（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（２.１２ｇ
）の混合物を撹拌した。ヨウ化ナトリウム（３.９８ｇ）及び化合物６ａ（５.０
０ｇ）を加え、撹拌を３０分間続けた。得られた懸濁液を０℃に冷やし、次亜塩
素酸ナトリウムの５.２５％（ｗ／ｖ）水溶液を滴加し、攪拌を１時間続けた。
飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、５分後、６ＮＨＣｌを添加して溶
液をｐＨ２に酸性化すると、黄色沈殿物が形成し、これを濾過して水（５０ｍＬ
）で洗浄した。沈殿物を丸底フラスコへ移し、メタノール（７０ｍＬ）及びトル
エン（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮し、メタノール（７０ｍＬ）中に再度溶解し
、濃縮し、メタノール（７０ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）中に再度溶解し
、濃縮して黄色固形物（６.２６ｇ）として生成物を得た。 MS m/z 313 (M-1) ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ12.41 (ブロード、1 H), 8.63 (s,
1 H), 8.05-7.97 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.42 (m, 1H).

【００９７】６ｃ 化合物6ｂ（８.０ｇ）、硫酸ジメチル（８.０３ｇ）、粉末状炭酸カリウム（
８.８０ｇ）及び乾燥アセトン（１５０ｍＬ）の溶液を還流下で１８時間加熱し
た。溶液を室温に冷まし、トリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、撹拌を３０分
間続けた。溶液をセライトパッドを通して濾過し乾燥アセトン（５０ｍＬ）で洗
浄した。濾液を黄色油状物に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈しそして１ＮＨＣｌ（１
００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍ
Ｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、濾過し
、そしてクロマトグラフィ（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製
して黄色油状物（５.５３ｇ）として生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.47 (s, 1H), 8.09 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.61 (m
, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H).

【００９８】６ｄ Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979)の
方法に基づいて化合物６ｃ（５.０ｇ）をキシレン（１００ｍＬ）中に懸濁し、
０℃に冷やし、ジメチルアルミニウムアミド溶液（約３７mmol）を加え、そして
溶液を還流下で２.５時間加熱した。次に、溶液を０℃に冷やし、１ＮＨＣｌを
添加してｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。
合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）及び食
塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、そ
してクロマトグラフィ（１:１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中の１０〜
２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物（３.２９ｇ）として生成物
を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ8.69 (s, 1H), 8.24-8.04 (m, 2 H), 7.91-7.81 (m, 1
H), 7.76-7.65 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H) ; MS m/z 311 (M+1).

【００９９】６ｅ 化合物６ｄ（０.２５０ｇ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（０.０１８ｇ）、トリエチルア
ミン（０.０８１ｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）の懸濁液に、２５分間一酸化
炭素をバブリングし、次に１８時間一酸化炭素（１気圧）下、７０℃で撹拌した
。冷ました溶液を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）です
すぎ、濃縮し、シリカ（１ｇ）上へ予め吸着させクロマトグラフィ（ヘキサン中
の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物（０.１１３ｇ）とし
て生成物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ8.78 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1 H), 7.84-7.78 (m, 2
H), 7.70-7.63 (m, 1 H), 4.02-4.01 (m, 6 H) ; IR (cm^-1) : 2228, 1724, 12
96, 1236, 1208, 1017.

【０１００】６ｆ フレーム乾燥した２５０ｍＬの３つ口フラスコにマグネシウム金属（２.４２
ｇ、９９.５mmol）を入れた。室温に冷ました後、ジエチルエーテル（８０ｍＬ
）、ベンゼン（３０ｍＬ）及びヨウ素（１２.６２ｇ、４９.７mmol）を加えた。
反応混合物を還流下で２時間加熱すると、ヨウ素の色は消えた。室温に冷ました
後に、この溶液をシリンジによってベンゼン（３０ｍＬ）中の化合物６ｅ（１０
ｇ、４１.４mmol）へ移した。フラスコをベンゼン（１５ｍＬ）で洗浄し、そし
て添加中に黄色沈殿物が形成した。反応混合物をさらに１時間還流下で加熱した
。１ＮＨＣｌ及びＥｔＯＡｃは加え、そして水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機層を、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄、ＮａＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＤＣＭ）によって精
製し、黄色固形物として生成物（６.８８ｇ、収率７３％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ12.82 (s, 1H), 8.81-8.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83-
7.82 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.16 (s, 3H). MS (APCI, 負イオ
ンモード) m/z 225.92 (M-).

【０１０１】６ｇ ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の化合物６ｆ（６.２４ｇ、２７.５mmol）の溶液に、
トリエチルアミン（４.２１ｍＬ、３０.２mmol）、続いて０℃でトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（３０.２mmol、５.０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で
３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃を加え、水性層をＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をク
ロマトグラフィ（ＤＣＭで溶出）によって精製し、黄色油状物として生成物（９
.６ｇ、収率９７％）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ8.44 (s, 1H), 8.29-8.04 (d, 1H), 7.01-7.98 (d, 1H), 7
.84 (m, 2H), 4.10 (s, 3H).

【０１０２】６ｈ ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物６ｇ（０.２８ｇ、０.７７９mmol）、Ｋ₃ＰＯ₄（
０.３３ｇ、１.５５mmol）、メチルホウ酸（０.０９６ｇ、１.５５mmol）及び（
１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム(II) ＣＨ₂Ｃｌ₂（６４ｍｇ、０.０７８mmol）撹拌された溶液を６６℃で４.５時間
加熱した。飽和水性ＮａＨＣＯ₃を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し
た。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物
をクロマトグラフィ（５％、８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製
し、白色の固形物として生成物（０.１３９ｇ、収率７８％）を得た。 ¹H NMR (CDC1₃) δ8.28 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (t, 1H
), 7.55 (t, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). MS m/z＝226 (M⁺).

【０１０３】６ｉ 四塩化炭素（８５ｍＬ）中の化合物６ｈ（４.８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（１５.２ｇ）及び２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０.
３５ｇ）の溶液を還流下で３時間加熱した。冷ました混合物をＤＣＭ及び水で希
釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム五水和物（１５.２ｇ）を加え、０.５時間撹拌
することによって過剰ＮＢＳを急冷した。層を分離し、有機層を水、次に食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に溶離剤として
４０〜６０％ＤＣＭ／ヘキサンを用いて粗物質をシリカプラグに通過させて白色
の固形物（５.２ｇ）として所望の化合物を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.33 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 4.
82 (s, 2H), 4.13 (s, 3H) ; MS APCI, m/z = 304 (M⁺).

【０１０４】６ｋ ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の化合物６ｊ（Shenvi, A; Jacobs, RT; Miller, SC; O
hnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA. EP 680962)（２.０ｇ）、ジイソプロピルエチル
アミン（１.５６ｍＬ）、エタノールアミン（０.５９ｍＬ）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（１.０ｇ）の溶液を５℃に冷やし、そして１−（３−ジメチル−
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.６５ｇ）を加えた。
冷却浴を除去し、反応物を５０分間撹拌し、次に還流下で簡単に加熱した。冷ま
した後、追加のエタノールアミン（０.３ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた
。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、次に飽和水性炭酸
ナトリウム、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
した。３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
によって残留物を精製し、油状物として所望の生成物（１.０ｇ）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 5.93 (bs, 1H), 5
.68 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.4
8 (m, 1H) ; MS APCI, m/z = 288 (M⁺).

【０１０５】６ｌ Ｅｔ₂Ｏ（１０５ｍＬ）中の化合物６ｋ（１.５ｇ）溶液に、ＴＨＦ中の水素化
アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１３ｍＬを加えた。混合物を還流下で３時間加
熱した。冷ました後、１０ｍＬの飽和水性硫酸ナトリウムを慎重に加え、そして
懸濁液を０.５時間撹拌した。固形硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、懸濁液を
０.５時間撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧下で濃縮し、
３〜７％メタノール／ＤＣＭを用いてシリカプラグを通過することによって精製
し、油状物として所望の物質（１.２５ｇ）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.39 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5
.64 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.71-2.94 (m, 5H), 2.26-2.51 (m
, 2H) ; MS APCI, m/z = 274 (M⁺).

【０１０６】６ｍ ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０.５１ｇ）
中の化合物６Ｉ（１.２５ｇ）の溶液を０℃に冷やし、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（１.０４ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）中の溶液としてゆっくりと加えた
。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、次に食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカプラグ
に通過させ、油状物として所望の生成物１.４ｇを得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.
62 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 3.71-2.94 (m, 7H), 2.34 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

【０１０７】６ｏ ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物６ｍ（１.４ｇ）、化合物
６ｉ（１.３６ｇ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液０.１８ｇ）の
混合物を一夜撹拌した。追加の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液３０ｍ
ｇ）を加え、反応物を５０℃で０.２５時間、それからさらに０.２５時間６０℃
で加熱した。混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）次に食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物６ｎを得、これを
精製することなく用いた。化合物６ｎ及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液をＤＣＭ（
１０ｍＬ）中で撹拌し、還流下で２０分間加熱し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再
び濃縮し、次いで１〜５％メタノール／ＤＣＭを用いたフラッシュクロマトグラ
フィによって精製し、化合物６ｏ（１.５ｇ）の泡状固形物を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.
31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.7
6 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.42-3.12 (m, 5H), 2.38 (m, 2H) ;
MS APCI, m/z = 497 (M⁺).

【０１０８】６ｐ 化合物６ｏ（１.５ｇ）及びピリジン塩酸塩（３.５ｇ）の混合物を予熱された
油浴中１８０℃の１５分間撹拌しながら加熱した。冷ました残留物をＥｔＯＡＣ
と水との間で分配し、０.５ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮し、次いでＥｔ₂Ｏで希釈して沈殿物を得、これを単離して
黄褐色固形物として生成物（１.１ｇ）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ9.11 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.
82 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11
(dd, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.40
(m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.48 (m, 2H) ; MS APCI, m/z = 483 (M⁺).

【０１０９】 実施例７ メタノール（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例６（０.４０ｇ）
の物質の溶液に、−７８℃で５分間オゾン流を通過させたところ、ブルー溶液の
色が持続した。撹拌を１０分間続け、次に窒素を５分間バブリングした。反応物
を−３０℃に加温し、次に硫化ジメチル（０.３２ｍＬ）を加えた。混合物を室
温に加温し１.５時間撹拌し、濃縮し、５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、泡状固形物として生成物（０
.３０ｇ）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.79 (d), 8.31 (s), 8.23 (s), 8.03 (d), 7.92
(d), 7.80 (m), 7.67 (t), 7.59-7.37 (m), 7.28 (m), 7.19 (dd), 6.66 (d),
5.08-4.74 (m), 4.61 (m), 4.05-3.01 (m), 2.96 (d), 2.76 (m) ; MS APCI, m/
z = 467 (M⁺).

【０１１０】 実施例８ 実施例７の物質（０.１０ｇ）、トリエチルアミン（０.０３４ｍＬ）及びジメ
チルアミン塩酸塩（２３ｍｇ）の溶液をメタノール２ｍＬ中に溶解した。ｐＨが
４と５の間になるまで、酢酸を滴加した。１.５時間撹拌した後、ナトリウムシ
アノボロヒドリド（２３ｍｇ）を、３つに分けて１ｍＬのメタノール中の溶液と
して１０分かけて加え、反応物を３時間撹拌させた。次に、これを濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、濃縮
し、そして６〜１０％メタノール／ＤＣＭを用いてフラッシュクロマトグラフィ
によって精製した。ＥｔＯＡｃに溶解して残留トリエチルアミンを除去し、水、
次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して油
状物として生成物（８０ｍｇ）を得た。この物質をメタノール中の等モル量のク
エン酸と合わせることによって、クエン酸塩に転化し、そして乾燥した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.68 (s), 8.62 (s), 8.09 (d), 8.01 (d), 7.
90 (d), 7.82-7.59 (m), 7.40 (m), 6.44 (d), 4.87 (m), 4.71 (t), 4.32 (dd)
, 3.99 (t), 3.89-3.64 (m), 3.42-2.94 (m), 2.83-2.55 (m), 2.10 ; MS APCI,
m/z = 496 (M⁺).

【０１１１】 実施例９ 実施例７の物質（５０ｍｇ）、４−[（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニ
ル]−ピペリジン(Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; V
eale, CA., WO 9516682)（３０ｍｇ）、及び酢酸（０.０１２ｍＬ）の溶液をメ
タノール（２ｍＬ）中で０.５時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（
１２ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中の溶液として３つに分けて１０分かけて加
え、２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水
、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシ
ュクロマトグラフィによって精製し、固形物として生成物（５０ｍｇ）を得、次
いで、実施例８に記載された方法に従ってクエン酸塩に転化した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.68 (s), 8.62 (s), 8.09 (d), 8.01 (d), 7.
94-7.36 (m), 6.47 (d), 4.87 (m), 4.72 (t), 4.00 (t), 3.90-3.64 (m), 3.51
-1.75 (m) ; MS APCI, m/z = 674 (M⁺).

【０１１２】 実施例１０ メタノール（２ｍＬ）中の実施例７の物質（５０ｍｇ）及び水素化ホウ素ナト
リウム（５ｍｇ）の溶液を０.５時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水
、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして６０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製
し、固形物として生成物（４０ｍｇ）を得た。 ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ8.31 (s), 8.23 (s), 8.08 (d), 7.92 (d), 7.80
(m), 7.67 (t), 7.58-7.26 (m), 7.15 (dd), 6.68 (d), 5.09-4.63 (m), 4.02-3
.01 (m), 2.62 (m), 1.96 (m) ; MS APCI, m/z = 469 (M⁺).

【０１１３】 実施例１１〜１４の合成

【化２１】

【０１１４】

【表２】 ^a 質量スペクトルのデータ；（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ。同位体的分裂のための複数
のピークは、考慮しない；プロトン化された分子のイオンクラスタに対応する主
要同位元素的に多いシグナルについてデータが示されている（特記しない限り）
。 ^b ヒューレットパッカード１１００のＨＰＬＣを用いたＨＰＬＣ保持時間（分
）；条件：最初は、溶媒Ａ９５％、溶媒Ｂ５％で、３分で溶媒Ａ１０％、溶媒Ｂ
９０％に直線的に傾斜させ、そして４分まで溶媒Ａ１０％、溶媒Ｂ９０％で等傾
斜で、次に５分で１.４ｍｌ／分の流速を用いて溶媒Ａ９５％、溶媒Ｂ５％に直
線的に傾斜させる；溶媒Ａ：０.０５％ＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：９０％アセト
ニトリル、１０％水、０.０５％ＴＦＡ；カラム：ヒューレットパッカードＳＢ
−Ｃ8、５ミクロン、２.１ｘ５０ｍｍ。 ^c 塩形態：Ａ、トリフルオロ酢酸塩；Ｂ、クエン酸塩；Ｃ、適用なし。

【０１１５】 化合物１１は、６ｋに対応する中間体についてエタノールアミンの代わりに（
Ｓ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを用い、そしてSchotten-Baumann
条件下でアミノアルコールを６ｊの酸塩素付加物（塩化オキサリルを用いてカル
ボン酸から製造）と反応させることを除いて、化合物８に記載された方法に従っ
て製造した。同様に、化合物１２、１３及び１４は、アミノエタノールの代わり
に（それぞれ）(Ｒ)−１−アミノ−２−プロパノール、(Ｓ)−１−アミノ−２−
プロパノール、又は(Ｒ)−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを用いること
により製造した。

【０１１６】

【表３】

【０１１７】

【表４】

【０１１８】

【表５】

【０１１９】

【表６】

【０１２０】 実施例１５〜５７の合成 化合物１５〜５７は、アルデヒドとジメチルアミンの代わりに表３に示したア
ミンとを反応させることを除いて、化合物１２に記載された方法に従って製造し
た。各々の化合物は、逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【０１２１】

【化２２】 実施例５８ 化合物５８ａは、６ｋに対応する中間体についてエタノールアミンの代わりに
(Ｒ)−１−アミノ−２−プロパノールを用い、そしてSchotten-Baumann条件の下
でアミノアルコールを６ｊの酸塩素付加物（塩化オキサリルを用いてカルボン酸
から製造）と反応させることを除いて、化合物６に記載された方法に従って製造
した。四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムを用いて化合物５８ａをアルデ
ヒド５８ｂに酸化し、次にジョーンズ試薬を用いてカルボン酸５８に酸化した。
ＨＰＬＣ：２.６２分、ＭＳ、ｍ／ｅ＝４９７.４（詳細については表２の説明を
参照）。

【０１２２】

【表７】

【０１２３】

【表８】 † Bajusz, S;等; Fed. Eur. Biochem. Soc.; 1977, 76, 91に従ってアンモ
ニウムヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応によって製造した。

【０１２４】 化合物５９〜７０の合成 化合物５９〜７０は、５８から誘導された対応する酸塩化物をＤＣＭ中の表４
に示すアミンと反応させ、次に逆相ＨＰＬＣによって精製することによって製造
した。必要な酸塩化物は、標準状態を用いてＤＣＭ中の塩化オキサリルを用いて
５８から製造し、真空下で乾燥し、精製することなく用いた。

【０１２５】

【表９】

【０１２６】

【化２３】 実施例７４ 実施例７４は、６ｉの代わりに２−ブロモメチル−１−ナフトエ酸メチルエス
テルを用い、そしてピリジンヒドロクロリドを用いる代わりに１５０℃で一夜で
水／エチレングリコール中のＬｉＯＨ（３.１当量）を用いてメチルエステルを
カルボン酸に加水分解した（６ｐに相当する化合物を得た）ことを除いて、５８
ａに記載された方法に従って製造した。ＨＰＬＣ：３.３３分、ＭＳ；ｍ／ｅ＝
４５４.４２（詳細については表２の説明を参照）。

【０１２７】

【表１０】

【０１２８】 化合物７５〜７７の合成 化合物７５〜７７は、アルデヒド（Ｓ）−３−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−（(Ｒ)−９−メチル−１２−オキソ−７,９,１０,１２−テトラヒドロ−
８−オキサ−１１−アザ−シクロオクタ[ａ]ナフタレン−１１−イル）−ブチル
アルデヒドを、化合物８の製造に記載されたものと同様の条件下で、ナトリウム
シアノボロヒドリド入りのメタノール中の表６に示したアミンを用いた還元的ア
ミノ化によって製造し、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。必要なアルデヒ
ドは、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムを用いた７４の酸化によって製
造した。

【０１２９】 硫黄化合物 中間体Ｓ1：メチル３−シアノ−２−｛[（トリフロロメチル）スルホニル]オキ
シ｝−１−ナフトエート

【化２４】

【０１３０】 ０℃の乾燥塩化メチレン（６０ｍＬ）中のメチル３−シアノ−２−ヒドロキシ
−１−ナフトエート（３.１ｇ、１３.６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２
.１４ｍＬ、１５.４mmol）を加え、続いてトリフロロメチルスルホン酸無水物を
滴加した。０℃でさらに３０分そして周囲温度で３０分撹拌した後、反応混合物
を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、０.５ＮのＨＣｌ（２ｘ４０ｍＬ）及び
飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そ
して蒸発乾固した。残留物を塩化メチレンを用いてシリカゲル上のクロマトグラ
フィによって精製し、標題化合物３.７ｇ（収率７５％）を得た。

【０１３１】 中間体Ｓ2：メチル２−（｛２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]エチル
｝チオ）−３−シアノ−１−ナフトエート

【化２５】

【０１３２】 窒素下、トルエン（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０.７８mmol）
の懸濁液（３回真空脱気した）に、tert−ブチル２−メルカプトエチルカルバメ
ート（１３１μｌ、０.７８mmol）を加え、続いて周囲温度で１時間撹拌した。
この懸濁液に、トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３−シアノ−２−｛[（トリフ
ロロメチル）−スルホニル]オキシ｝−１−ナフトエート（中間体１，２００ｍ
ｇ、０.５６mmol）、(Ｒ)−Tol-BINAP（４４.１ｍｇ、０.０７mmol）及び酢酸パ
ラジウム(II)（１４ｍｇ、０.０６mmol）の溶液（３回真空脱気した）をカニュ
ーレによって加えた。得られた懸濁液を８０℃で２０時間撹拌し、冷まし、減圧
下で１／２まで体積を減らし、エーテル（１２ｍｌ）及び塩化メチレン（６ｍｌ
）で希釈し、有機層を２０％Ｋ₂ＣＯ₃（２ｘ１５ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄し
、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物をヘキサン中の１
０％酢酸エチルから沈殿させて標題化合物１５０ｍｇを得た。さらに４０ｍｇの
標題化合物（全収率８８％）を、母液から、２０％酢酸エチル／ヘキサン中のシ
リカゲル上のクロマトグラフィによって単離した。

【０１３３】 中間体Ｓ3：メチル２−[（２−アミノエチル）チオ]−３−シアノ−１−ナフト
エート塩酸塩

【化２６】 −２０℃に冷やした酢酸エチル（２０ｍＬ）中のメチル２−（｛２−[（tert
−ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝チオ）−３−シアノ−１−ナフトエー
ト（中間体２、１４０ｍｇ、０.３６mmol）の溶液に、ＨＣｌガスを５分間バブ
リングした。反応混合物を２時間かけて周囲温度に加温し、次いで蒸発乾固し、
オフホワイトの固形物（１１５ｍｇ）として標題化合物を得、これをさらに精製
することなく用いた。

【０１３４】 中間体Ｓ4：(２Ｓ)-２−（３,４−ジクロロフェニル）ペンタ−４−エナール

【化２７】

【０１３５】 ３つ口フラスコ中の窒素下の乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中−７８℃の塩
化オキサリル（０.７１３ｍＬ、８.２４mmol）の溶液に、塩化メチレン（４ｍＬ
）中のＤＭＳＯ（１.３７ｍＬ、１９.８mmol）の溶液を滴加し、−７８℃でさら
に２０分撹拌した。反応温度を−６０℃より下に維持しながら塩化メチレン（５
０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）ペンタ−４−エン−
１−オール（１.２６ｇ、５.４５mmol）の溶液を、滴加した（〜４５分）。さら
に２時間−６０℃で撹拌した後、トリエチルアミン（４.６ｍＬ、３３.３mmol）
を滴加した。撹拌された反応混合物を２時間かけて周囲温度に加温させ、氷中で
冷やし、水（８０ｍＬ）を添加して急冷し、そしてさらに３０分間撹拌した。有
機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて、標題化
合物１.２５ｇを得、これをさらに精製することなく用いた。この物質は、ＨＰ
ＬＣによって約７２％の純度であると測定された。

【０１３６】 中間体Ｓ5：メチル３−シアノ−２−[（２−｛[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロ
ロフェニル）ペンタ−４−エニル]アミノ｝エチル）チオ]−１−ナフトエート塩
酸塩

【化２８】

【０１３７】 メタノール（１００ｍＬ）中のメチル２−[（２−アミノエチル）チオ]−３−
シアノ−１−ナフトエート塩酸塩（中間体３，５３０ｍｇ、１.６５mmol）の溶
液に、トリエチルアミン（２５０μｌ、１.８２mmol）を加えた。３０分後、（
２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）ペンタ−４−エナール｛中間体４,５
２５ｍｇ（７２％純粋）、１.６５mmol｝を得、酢酸を用いてｐＨ４〜５に調節
した。３０分後、メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（２
００ｍｇ、３.２０mmol）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した
。反応混合物の体積を半分に減少し、２０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０ｍＬ）を加えた。反
応混合物体積をさらに約５０ｍＬに減らし、塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え
た。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして油状物に蒸発させ
、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけ、遊離塩基７３０ｍｇを得た。遊離塩基をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、蒸発
乾固して標題化合物７８０ｍｇを得た。

【０１３８】 中間体Ｓ6：３−シアノ−２−[（２−｛[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェ
ニル）ペンタ−４−エニル]アミノ｝エチル）チオ]−１−ナフトエ酸

【化２９】

【０１３９】 メチル３−シアノ−２−[（２−｛[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）ペンタ−４−エニル]アミノ｝エチル）チオ]−１−ナフトエート塩酸塩（中
間体５、１５０ｍｇ、０.２８mmol）及びピリジン塩酸塩（４８７ｍｇ、４.２０
mmol）の均一に分散された混合物を１８０℃で５分間加熱し、冷まし、そして酢
酸エチルと水との間で分配した。有機層を１ＮＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして蒸発乾固し、標題化合物１３５ｍｇ（収率１００％）
を得、これをさらに精製することなく用いた。

【０１４０】 実施例７８ ２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）ペンタ−４−エニル]-１−オ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[ １,２−ｆ] [１,４]チアゼピン−６
−カルボニトリル

【化３０】

【０１４１】 窒素下０℃の乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）中の３−シアノ−２−[（２−｛[
（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）ペンタ−４−エニル]アミノ｝エチ
ル）チオ]−１−ナフトエ酸（中間体６，１３５ｍｇ、０.２８mmol）の溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン（１４６μｌ、０.８４mmol）及びビス(２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ、８６ｍｇ、０
.３４mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度に加温させながら、撹拌を４５分
間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０.５ＮＨＣｌ及び
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発し残留物を得、これを２５〜４０
％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して部分的
に精製された物質８５ｍｇを得た。この物質の一部（５０ｍｇ）を２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン中シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標題化合物３５ｍ
ｇを得た。

【０１４２】 中間体７８ａ：２−｛（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オ
キソブチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [ １
,４ ]チアゼピン−６−カルボニトリル 中間体７８ｂ：(５Ｓ)-２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−オキソブチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ
] [１,４]チアゼピン−６−カルボニトリル５−オキシド 中間体７８ｃ：(５Ｒ)-２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−4
-オキソブチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [
１,４]チアゼピン−６−カルボニトリル５−オキシド

【０１４３】

【化３１】 ^* 本明細書を通して、マクロ環中のスルホキシドの立体化学に関する場合、「
Ｒ」及び「Ｓ」の使用は、スルホキシドの相対立体化学を示すためのものである
。絶対立体化学は記載されていない。

【０１４４】 窒素下０℃で３:１のＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中の２−[（２Ｓ）−２−（３,
４−ジクロロフェニル）ペンタ−４−エニル｝−１−オキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフト [１,２−ｆ] [ １,４]チアゼピン−６−カルボニトリル（実
施例１、２２５ｍｇ、０.５０mmol）の溶液に四酸化オスミウム（水中４％、３
２.５μｌ、０.０１mmol）を加え、続いて１０分のうちに、過ヨウ素酸ナトリウ
ムを５分かけて少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で３時間かけて加温さ
せ、水を添加して清澄にした。生成物をエーテルに抽出し、有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて２３０ｍｇの油
状物を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して中間体７８ａ４０ｍｇ、中間体７８ｂ２２ｍｇ及び中間体７
８ｃ１１ｍｇを得た。

【０１４５】 実施例７９ ２−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）
ブチル｝−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [１,４]
チアゼピン−６−カルボニトリル

【化３２】

【０１４６】 窒素下のメタノール（２ｍＬ）中の中間体７ａ（４０ｍｇ、０.０８５mmol）
の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１１ｍｇ、０.１３mmol）及びトリエチルア
ミン（１５μｌ、０.１１mmol）を加え、続いて１０分のうちに酸性酸（ｐＨを
４と５の間に調節するため３滴）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹
拌した後、メタノール（１ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（９ｍｇ、
０.１４４５mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢
酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、蒸発させて粗生成物４３ｍｇを得、これを１０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ を用いてアンモニア処理したシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標題
化合物２３ｍｇを得た。

【０１４７】 実施例８０ （５Ｓ）−２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチル
アミノ）ブチル]−１−オキソ−１の,2,3,4−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [
１,４]チアゼピン−６−カルボニトリル５−オキシド

【化３３】 実施例７９に記載された方法によって、中間体７８ｂ（１９ｍｇ、０.０４mmo
l）及びジメチルアミン塩酸塩（５ｍｇ、０.０６mmol）を標題化合物１５ｍｇに
転化した。

【０１４８】 実施例８１ （５Ｒ）−２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチル
アミノ）ブチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ]
[１,４]チアゼピン−６−カルボニトリル５−オキシド

【化３４】 実施例７９に記載された方法によって、中間体７８ｃ（１０ｍｇ .０２１mmol
）及びジメチルアミン塩酸塩（５ｍｇ、０.０６mmol）を標題化合物１０ｍｇに
転化した。

【０１４９】 実施例８２ ２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（メトキシアミノ）ブ
チル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [１,４]チ
アゼピン−６−カルボニトリル

【化３５】 実施例７９に記載された方法によって、中間体７８ａ（４０ｍｇ、０.０８５m
mol）及びメトキシアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０.１５４mmol）を標題化合物２８
ｍｇに転化した。

【０１５０】 実施例８３ (５)−２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（メトキシアミ
ノ）ブチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [１,
４]チアゼピン−６−カルボニトリル５−オキシド

【化３６】 実施例７９に記載された方法によって、中間体７８ｂ（３０ｍｇ .０６mmol）
及びメトキシアミン塩酸塩（５ｍｇ、０.０６mmol）を粗生成物に転化した。Ｃ
−８逆相カラム上で４０〜７０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏの勾配（０.０５％ＴＦＡ）
を用いて溶出して粗生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として標題化合物１５
ｍｇを得た。

【０１５１】 実施例８４ ２−[（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（シクロプロピルアミ
ノ）ブチル｝−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,２−ｆ] [１
,４]チアゼピン−６−カルボニトリル

【化３７】 実施例８３に記載された方法によって、中間体７８ａ（７０ｍｇ、０.１５mmo
l）及びシクロプロピルアミン（１３ｍｇ、０.２３mmol）を、トリフルオロ酢酸
塩として標題化合物４５ｍｇに転化した。

【０１５２】 硫黄化合物ＬＣ／ＭＳパラメータ カラム：ＨＰ Ｃ−８ ５ｃｍ ５ミクロン２.１ｍｍ 方法Ｉ：高速ＬＣ／ＭＳ方法 １.４ｍｌ／分 ５％Ｂ ０〜３分 ５〜９０％Ｂ ３〜４分 ９０％Ｂで保持 ４〜５分 ９０〜５％Ｂ Ａ＝Ｈ₂Ｏ中０.０５％ＴＦＡ Ｂ＝９０：１０のＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ

【０１５３】 方法II：１５分間ＬＣ／ＭＳ方法 １.４ｍｌ／分 ５％Ｂを３０秒間保持 ０.５〜１０分 ５〜９０％Ｂ １０〜１２分 ９０％Ｂで保持 １２〜１２.５分 ９０−５％Ｂ １２.５〜１４分 ５％Ｂで保持 Ａ＝Ｈ₂Ｏ中０.０５％ＴＦＡ Ｂ＝９０：１０のＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ

【０１５４】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 31/5377 31/5377 31/553 31/553 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/00 25/00 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 267/22 Ｃ０７Ｄ 267/22 281/10 281/10 413/12 413/12 (31)優先権主張番号 ０００８７２８．８ (32)優先日 平成12年４月11日(2000．4．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ０００８７２７．０ (32)優先日 平成12年４月11日(2000．4．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サイラス・オーンマークト・ジュニア アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．アストラゼネカ・ウィルミントン (72)発明者 キース・ラッセル アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．アストラゼネカ・ウィルミントン (72)発明者 アショクマール・ビーカッパ・シェンヴィ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．アストラゼネカ・ウィルミントン Ｆターム(参考） 4C036 AB06 AB13 AB17 AB20 4C056 FA03 FB04 FB05 FC04 4C063 AA01 BB06 BB09 CC57 CC73 CC81 DD02 DD10 DD12 DD25 DD54 DD57 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC75 BC76 BC92 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA42 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中： Ｒ^1aは、Ｈ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、Ｃｌ、Ｂｒ、 【化２】 であり； Ｒ^1b及びＲ^1cは、独立してＨもしくは−ＯＲ⁹であるか、又はＲ^1b及びＲ^1cは
   、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ₂もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり； Ｒ²は、Ｈ、オキソ、−ＯＲ⁹又は−ＣＨ₃であり； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立してＨ、シアノ、ニトロ、
   トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロ
   、−ＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニ
   ル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁹、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ⁹、−ＮＲ⁹Ｃ(＝
   Ｏ)Ｒ¹⁰、アミノスルホニル及び上記置換基のいずれかによって置換されたＣ_1-6 アルキルから選ばれ、その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のうちの少なく
   とも２つは、Ｈであり； Ｒ⁹は、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ及び−ＯＣＨ₂(ＣＨ₂)_n フェニルから選ばれ； Ｒ¹⁰は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、（ＮＲ⁹
   Ｒ⁹)Ｃ_1-6アルキル、（ＮＲ⁹Ｒ⁹)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂)_oＲ¹⁵であ
   り； Ｒ¹¹は、少なくともオルト位においてＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル
   フィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロ
   メチルスルフィニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_{1- 6} アルコキシカルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバ
   モイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルカル
   バモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｃ_{1 -6} ウレイド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、又は
   ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノによって置換されたフェニルであり； Ｒ¹²は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ_1-6アルキ
   ル）カルバモイルから選ばれ； Ｒ¹³は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−
   であり； Ｒ¹⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル又はジ−Ｃ_1-6アルキル
   カルバモイルであり； Ｒ¹⁵は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含み、そ
   してさらに０又は１個のオキソ基で置換された５又は６員飽和又は不飽和の複素
   環であるか；又はＲ¹⁵は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ビシナル−メチレンジ
   オキシ、−Ｓ(＝Ｏ)_nＣ_1-4アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)₂ＮＨ₂及びＣ_1-4アルキルから
   選ばれた０、１又は２個の置換基によって置換されたフェニルであり； Ｍは、−Ｃ(＝Ｏ)−又は−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり； Ｌは、−ＮＨ−又は−ＣＨ₂−であり； Ｘ¹及びＸ²は、独立してＨ又はハロゲンであり、その際、Ｘ¹及びＸ²の少なく
   とも一つは、ハロゲンであり； Ｙ及びＺは、独立してＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ(＝Ｏ)₂から選ばれ、その
   際、Ｙ及びＺの少なくとも一つは、ＣＨ₂であり； ｎは、各場合、独立して０又は１であり； ｏは、各場合、独立して１、２又は３である） を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、それぞれＨである請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^1aが、Ｈ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、Ｃｌ又はＢｒであり； Ｒ^1b及びＲ^1cは、独立してＨもしくは−ＯＲ⁹であるか、又はＲ^1b及びＲ^1cは
   、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ₂もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である請求項２記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^1aが、Ｃｌ又はＢｒであり；そしてＲ^1b及びＲ^1cは、いず
   れもＨである請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^1aがＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰であり；そしてＲ^1b及びＲ^1cは
   、いずれもＨであるか、又はＲ^1b及びＲ^1cは、一緒になって＝Ｏである請求項２
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^1aがＨ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＲ⁹、 【化３】 であり、 Ｒ^1b及びＲ^1cは、独立してＨもしくは−ＯＲ⁹であるか、又はＲ^1b及びＲ^1cは
   、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ₂もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり； Ｒ²は、Ｈ、オキソ、−ＯＲ⁹又は−ＣＨ₃であり； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立してＨ、シアノ、ニトロ、
   トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロ
   、−ＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニ
   ル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁹、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ⁹、−ＮＲ⁹Ｃ(＝
   Ｏ)Ｒ¹⁰、アミノスルホニル及び上記置換基のいずれかによって置換されたＣ_1-6 アルキルから選ばれ、その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも２
   つは、Ｈであり； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹¹は、少なくともオルト位においてＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル
   フィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロ
   メチルスルフィニル、Ｃ_1-6アルカンスルホンアミド、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_{1- 6} アルコキシ−カルボニル、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカル
   バモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-5アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル
   カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ウレイド
   、Ｃ_1-6ウレイド、ジ−Ｃ_1-6アルキルウレイド、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ
   、又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノによって置換されたフェニルであり； Ｒ¹²は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ_1-6アルキ
   ル）カルバモイルから選ばれ； Ｒ¹³は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
   −であり； Ｒ¹⁴は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、Ｃ_1-6 アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル又はジ−Ｃ_1-6アルキル
   カルバモイルであり； Ｍは、−Ｃ(＝Ｏ)又は−Ｓ(＝Ｏ)₂−であり； Ｌは、−ＮＨ−又は−ＣＨ₂−であり； Ｘ¹及びＸ²は、独立してＨ又はハロゲンであり、その際、Ｘ¹及びＸ²の少なく
   とも一つは、ハロゲンであり； Ｙ及びＺは、ＣＨ₂又はＯであり、その際、Ｙは、Ｚと同じではなく； ｎは、０又は１である 請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
7. 【請求項７】 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、Ｈ、シアノ、ニトロ、
   −Ｓ(＝Ｏ)Ｃ_1-6アルキル、ハロ、−ＯＲ⁹、−ＯＣＨ₂Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ⁹、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−
   ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ⁹、−ＮＲ⁹Ｃ(＝Ｏ)Ｒ¹⁰、アミノスルホニル及び−Ｃ_1-6アルキル
   シアノから選ばれ；その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の少なくとも３つ
   はＨである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、Ｈ、シアノ、メトキシ
   、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロ、シ
   アノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニル、メチル、エチル、ジメチル
   カルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−２−エニル、ア
   セチル及びアセチルアミノから選ばれ；その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及び
   Ｒ⁸の少なくとも３つは、Ｈである請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、Ｈ、シアノ、メトキシ
   、エチル、フルオロ及びニトロから選ばれ；その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷
   及びＲ⁸の少なくとも３つはＨである請求項６記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^1aが、 【化４】 であり、 Ｒ^1bは、Ｈであり；そして Ｒ^1cは、Ｈである、請求項６記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^1aが、 【化５】 であり； Ｒ^1bは、Ｈであり；そして Ｒ^1cは、Ｈである、請求項６記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^1aがＨ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＯＲ⁹である請求項６記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ²が−ＯＲ⁵又は−ＣＨ₃である請求項６記載の化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の治療上有効
    な量を含む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 請求項１〜３のいずれか一項記載のＮＫ1拮抗薬の治療上
    有効な量を投与することからなる、主要うつ病性障害、重度不安障害、ストレス
    障害、不安を伴う主要うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、全般的な及び特異
    的な渇望、物質乱用障害、精神分裂障害、精神障害、運動障害、認知障害、うつ
    病及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃的行動、肥満症、嘔吐、慢性関節リウ
    マチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、痛み、胃腸の自
    発運動過剰、ハンチントン病、ＣＯＰＤ、高血圧症、偏頭痛、膀胱の自発運動過
    剰又はじんま疹の治療方法。