ES2307605T3 - Nuevos antagonistas de neuroquininas para su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: (Ver fórmula) en la que R 1a es H, NR 9 R 10 , -OR 10 , Cl, Br, o R 1b y R 1c son independientemente H o -OR 9 , o R 1b y R 1c juntos son =O, =CH2 o -OCH2CH2O-; R 2 es H, oxo, -OR 9 o -CH3; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, (alquil C1 - 6)sulfonilo, halógeno, -OR 9 , -OCH2O-, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, -C(=O)OR 9 , -C(=O) NR 9 R 10 , -OC(=O)R 9 , -NR 9 C(=O)R 10 , aminosulfonilo, y alquilo C1 - 6 sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente; en los que al menos dos de R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 son H.
Description
Nuevos antagonistas de neuroquininas para su uso
como medicamentos.
Las neuroquininas de mamífero comprenden una
clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en el
sistema nervioso periférico y central. Las tres principales
neuroquininas son la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la
neuroquinina B (NKB).
También existen formas de extensión
N-terminal de al menos NKA. Se conocen al menos tres
tipos de receptores para las tres neuroquininas principales.
Basándose en sus selectividades relativas que favorecen a los
agonistas de las neuroquininas SP, NKA y NKB, los receptores se
clasifican como receptores de neuroquinina 1 (NK_{1}), de
neuroquinina 2 (NK_{2}) y de neuroquinina 3 (NK_{3}),
respectivamente.
En la actualidad se sabe que la ansiedad, el
estrés y la depresión son afecciones interrelacionadas (File S.E.,
Pharmacol., Biochem. & Behavior, 54/1:3-12,
1996). Además, estos complejos estados emocionales no son debidos
sencillamente a defectos en un único neurotransmisor, aunque se ha
atribuido un papel principal a 5-HT (Graeff et
al., Pharmacol., Biochem. & Behavior,
54/1:129-141, 1996). La sustancia P (SP) fue uno de
los primeros neuropéptidos identificados en el cerebro de mamíferos,
y en la actualidad se acepta que las tres taquiquininas se
encuentran en el SNC (Iversen L.L., J. Phsychopharmacol.,
3/1:1-6, 1989), en particular en las neuronas
estriatonigrales, el hipotálamo y el prosencéfalo límbico
(ibid). También se han identificado receptores NK_{1} y
NK_{3} en el cerebro (Beaujouan et al., Neurosci.,
18:857-875, 1986). Ha existido controversia con
respecto a la presencia del receptor NK_{2} en el cerebro, aunque
pruebas recientes demuestran la localización del receptor al menos
en la región septal (Steinberg et al., Eur. J. Neurosci.,
10/7:2337-2345, 1998).
Se han ido acumulando pruebas farmacológicas que
apoyan el papel de los receptores NK_{1} o NK_{2} en los
trastornos de ansiedad a partir de diversos ensayos de
comportamiento animales (por ejemplo, véase la tabla 1). Sin
embargo, los modelos animales de depresión apenas se han utilizado
para definir la utilidad potencial de los antagonistas de
receptores NK. La SP estimula el recambio de otros neurotransmisores
implicados en la depresión, es decir, 5-HT en el
núcleo del rafe, un área que se cree que está relacionada con
fenómenos depresivos (Forchetti et al., J. Neurochem.,
38:1336-1341, 1982). Cuando se inyecta centralmente
a los núcleos responsables del control de las emociones y el
estrés, la SP evoca una respuesta presora hemodinámica que
relaciona a este péptido con la hipertensión inducida por estrés (Ku
et al., Peptides, 19/4:677-682, 1998).
Además, el aumento en la frecuencia cardíaca y la presión arterial
media evocado por el estrés físico puede bloquearse en roedores
mediante la administración central de antagonistas de receptores
NK_{1} (Culman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
280/1:238-246, 1997).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El documento
WO-A-00/02859 se refiere a
naftalencarboxamidas N-sustituidas, a composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como a sus usos y
a procesos para su preparación. Estos compuestos antagonizan las
acciones farmacológicas de las taquiquininas neuropeptídicas
endógenas denominadas neuroquininas.
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La invención se refiere a compuestos de
naftamida internamente ciclados, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos, así como a sus usos y procesos para su
preparación. Estos compuestos antagonizan las acciones
farmacológicas del receptor de neuroquinina 1 (NK_{1}). Estos
compuestos son útiles cuando se desee este tipo de antagonismo. Por
tanto, estos compuestos son valiosos en el tratamiento de aquellas
enfermedades en las cuales está implicada la sustancia P, por
ejemplo, en el tratamiento del trastorno depresivo mayor,
trastornos de ansiedad grave, trastornos de estrés, trastorno
depresivo mayor con ansiedad, trastornos de la alimentación,
trastorno bipolar, trastorno de uso de sustancias, trastornos
esquizofrénicos, trastornos psicóticos, trastornos del movimiento,
trastornos cognitivos, depresión y/o ansiedad, manía o hipomanía,
comportamiento agresivo, obesidad, emesis, artritis reumatoides,
enfermedad de Alzheimer, cáncer, edema, rinitis alérgica,
inflamación, dolor, hipermotilidad gastrointestinal, enfermedad de
Huntington, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD),
hipertensión, migraña, hipermotilidad de la vejiga, o urticaria.
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Por consiguiente, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula general Ia:
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Los compuestos de la presente invención pueden
poseer una serie de centros quirales, por ejemplo, en
-CH(Ph-X^{1},X^{2})-, y en
-CH(R^{2})-. La presente invención cubre todos los
isómeros, diastereoisómeros y sus mezclas que antagonicen a
NK_{1}.
La configuración preferida en
-CH(Ph-X^{1},X^{2})- se muestra en la
fórmula (Ib) a continuación:
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X^{1} y X^{2} son independientemente
hidrógeno o halógeno, con la condición de que al menos uno de
X^{1} o X^{2} sea halógeno. De manera favorable, X^{1} y
X^{2} son ambos cloro. En un aspecto preferido,
Ph-X^{1},X^{2} es
3,4-diclorofenilo.
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R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{10}, Cl,
Br,
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o
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En otra realización, R^{1a} es H,
NR^{9}R^{10}, -OR^{9},
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\vskip1.000000\baselineskip
o
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R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o
-OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o
-OCH_{2}CH_{2}O-.
\newpage
En una realización, R^{1a} es H,
NR^{9}R^{10} o -OR^{9}. En otra realización, R^{1a} es
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R^{1b} es H, y R^{1c} es H. Y en otra
realización, R^{1a} es
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R^{1b} es H, y R^{1c} es H.
En otra realización, R^{1a} es H,
NR^{9}R^{10}, -OR^{10}, Cl o Br; y R^{1b} y R^{1c} son
independientemente H o -OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son
=O, =CH_{2} o -OCH_{2}CH_{2}O-.
En otra realización, R^{1a} es Cl o Br; y
R^{1b} y R^{1c} son ambos H.
En otra realización, R^{1a} es
NR^{9}R^{10}, -OR^{10}; y R^{1b} y R^{1c} son ambos H, o
R^{1b} y R^{1c} juntos son =O.
R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3}. En una
realización, R^{2} es -OR^{5} o -CH_{3}.
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano,
nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, halógeno, -OR^{9},
-OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10},
aminosulfonilo, y alquilo C_{1-6} sustituido con
uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente; en
los que al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son H. En otra realización, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son cada uno H.
En una realización, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de H, ciano, nitro,
-S(=O)(alquilo C_{1-6}), halógeno,
-OR^{9}, -OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo, y (alquil C_{1-6})ciano; en los que al menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.
-OR^{9}, -OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo, y (alquil C_{1-6})ciano; en los que al menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.
En otra realización, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de H, ciano, metoxi,
etoxi, isopropoxi, flúor, bromo, cloro, yodo, nitro, cianometilo,
carboxi, carbamoílo, etinilo, metilo, etilo, dimetilcarbamoílo,
metilsulfonilo, aminosulfonilo,
prop-2-enilo, acetilo y acetilamino;
en los que al menos cinco de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son H.
En otra realización, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de H, ciano, metoxi,
etilo, flúor y nitro; en los que al menos tres de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.
R^{9} se selecciona independientemente de H,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4},
y -OCH_{2}(CH_{2})_{n}fenilo.
R^{10} es independientemente H o alquilo
C_{1-6}, hidroxi(alquilo
C_{1-6}), (NR^{9}R^{9})(alquilo
C_{1-6}), (NR^{9}R^{9})C(=O)(alquilo
C_{1-6}), -(CH_{2})_{o}R^{15}.
En otra realización, R^{9} y R^{10} son cada
uno independientemente H o alquilo C_{1-6}.
R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la
posición orto con (alquil C_{1-6})tio,
(alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, trifluorometiltio,
trifluorometilsulfinilo, (alcano
C_{1-6})sulfonamido, alcanoílo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, succinamido, carbamoílo,
(alquil C_{1-6})carbamoílo,
di(alquil C_{1-6})carbamoílo,
(alcoxi C_{1-6})(alquil
C_{1-6})carbamoílo,
N-metilcarbamoílo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, ureido, ureido
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})ureido, amino, (alquil
C_{1-6})amino, o di(alquil
C_{1-6})amino.
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})carbonilo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo, (alquil
C_{1-6})carbamoílo, y bis(alquil
C_{1-6})carbamoílo.
R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
R^{14} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo, (alquil
C_{1-6})carbamoílo, o di(alquil
C_{1-6})carbamoílo.
R^{15} es un heterociclo saturado o insaturado
de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido también con 0 ó 1 grupos
oxo; o R^{15} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-4},
vicinalmetilendioxi, -S(=O)(alquilo C_{1-4}),
-S(=O)_{2}NH_{2}, y alquilo
C_{1-4}.
M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-.
L es -NH- o -CH_{2}-.
Y y Z se seleccionan independientemente de
CH_{2}, O, S, S=O, y S(=O)_{2}, en los que al menos uno
de Y y Z es CH_{2}. En otra realización, Y y Z son CH_{2} u O,
en los que Y no es igual a Z.
n es independientemente, en cada caso, 0 ó
1.
o es independientemente, en cada caso, 1, 2 ó
3.
Otro aspecto de la invención implica una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula Ia.
Otro aspecto de la invención implica el uso de
un compuesto de fórmula Ia para la preparación de un medicamento
para tratar el trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad
grave, trastornos de estrés, trastorno depresivo mayor con
ansiedad, trastornos de la alimentación, trastorno bipolar, ansia
general y específica, trastorno de uso de sustancias, trastornos
esquizofrénicos, trastornos psicóticos, trastornos del movimiento,
trastornos cognitivos, depresión y/o ansiedad, manía o hipomanía,
comportamiento agresivo, obesidad, emesis, artritis reumatoides,
enfermedad
de Alzheimer, cáncer, edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad gastrointestinal, enfermedad de
Huntington, COPD, hipertensión, migraña, hipermotilidad de la vejiga, o urticaria.
de Alzheimer, cáncer, edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad gastrointestinal, enfermedad de
Huntington, COPD, hipertensión, migraña, hipermotilidad de la vejiga, o urticaria.
Se proporcionan compuestos concretos de esta
invención en los ejemplos que aparecen a continuación.
Alquilo C_{Y-Z}, a menos que
se indique lo contrario, significa una cadena de alquilo que
contiene un total mínimo Y de átomos de carbono y un total máximo Z
de átomos de carbono. Estas cadenas de alquilo pueden estar
ramificadas o no ramificadas, ser cíclicas, acíclicas o una
combinación de cíclicas y acíclicas. Por ejemplo, los siguientes
sustituyentes se incluirían en la descripción general "alquilo
C_{4-7}":
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Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables a partir del correspondiente ácido de una manera
convencional. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables
pueden resultar útiles como intermedios y, como tales, son otro
aspecto de la presente invención.
El símbolo "=O" significa un oxígeno con
enlace doble, y cuando este símbolo se utiliza junto a un carbono
forma un grupo carbonilo.
Algunos de los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales con diversos ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos, y estas sales también están dentro del
alcance de esta invención. Los ejemplos de estas sales de adición
de ácidos incluyen las sales acetato, adipato, ascorbato, benzoato,
bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato,
citrato, ciclohexilsulfamato, etansulfonato, fumarato, glutamato,
glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato,
heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato,
2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato,
persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato,
quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato,
sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato), y
undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales
de metales alcalino-térreos, tales como sales de
aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como
sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, ornitina,
etc. Además los grupos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse
con agentes, tales como haluros de alquilo inferior, tales como
haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo,
tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de
diamilo; haluros de cadena larga, tales como haluros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, tales como
bromuro de bencilo, y otros. Se prefieren las sales
fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque otras sales también
son útiles, tal como en el aislamiento o purificación del
producto.
Las sales pueden formarse mediante medios
convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base
libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en
un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un
disolvente, tal como agua, que se retira al vacío o mediante
liofilización o mediante intercambio de los aniones de una sal
existente por otros aniones sobre una resina de intercambio iónico
adecuada.
Para utilizar un compuesto de fórmula (I), o su
sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento terapéutico
(incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo el
ser humano, normalmente se formula según la práctica farmacéutica
convencional en forma de una composición farmacéutica.
Por tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse de una manera convencional para el
estado de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, mediante
administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o
rectal, o mediante inhalación o insuflación. Para estos fines, los
compuestos de esta invención pueden formularse mediante medios
conocidos en la técnica para tomar la forma, por ejemplo, de
comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas,
suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizados
nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o
nebulizadores para la inhalación, y para un uso parenteral
(incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión), como
suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas estériles, o
emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención también
puede contener, o puede coadministrarse (de forma simultánea o
secuencial) con uno o más agentes farmacológicos valiosos para
tratar uno o más de los estados de enfermedad mencionados en la
presente.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención normalmente se administrarán a seres humanos, de forma
que, por ejemplo, reciban una dosis diaria de 0,01 a 25 mg/kg de
peso corporal (y preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg de peso
corporal). Esta dosis diaria puede administrarse en dosis divididas
si resulta necesario, y la cantidad precisa del compuesto recibido
y la vía de administración depende del peso, edad y sexo del
paciente que se está tratando, y del estado de enfermedad concreto
que se está tratando, según principios muy conocidos en la
técnica.
De forma típica, las formas de dosificación
unitaria contendrán de aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto
de esta invención. Por ejemplo, un comprimido o cápsula para la
administración oral puede contener, de modo conveniente, hasta 250
mg (y de forma típica de 5 a 100 mg) de un compuesto de fórmula (I),
o su sal farmacéuticamente aceptable. En otro ejemplo, para la
administración mediante inhalación, un compuesto de fórmula (I), o
su sal farmacéuticamente aceptable, puede administrarse en un
intervalo de dosificación diario de 5 a 100 mg, en una única dosis
o dividido en dos a cuatro dosis diarias. Como otro ejemplo, para la
administración mediante infusión o inyección intravenosa o
intramuscular, puede utilizarse una disolución o suspensión estéril
que contenga hasta 10% p/p (y de forma típica 5% p/p) de un
compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Por tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal
farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de
tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente
aceptable, para la preparación de un medicamento para su uso en un
estado de enfermedad en el que resulta beneficioso el antagonismo
del receptor NK_{1}.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptable, pueden prepararse mediante procesos
como se describen y ejemplifican en la presente, mediante procesos
similares a éstos, y mediante procesos conocidos en la técnica
química. Si no están disponibles en el mercado, los materiales de
partida para estos procesos pueden prepararse mediante
procedimientos que se seleccionan a partir de la técnica química
utilizando técnicas que son similares o análogas a la síntesis de
compuestos conocidos.
En la técnica se sabe cómo preparar formas
ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de las
formas racémicas, o mediante la síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos) y cómo determinar las propiedades
antagonistas de NK_{1} mediante ensayos convencionales conocidos
en la técnica y los descritos a continua-
ción.
ción.
Algunos compuestos individuales dentro del
alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Las
representaciones de los dobles enlaces en esta invención pretenden
incluir el isómero E y el isómero Z del doble enlace. Además,
algunas especies dentro del alcance de esta invención pueden
contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el
uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros, así como
cualquier combinación de estereoisómeros.
En general, las naftamidas macrocíclicas pueden
existir como una mezcla de isómeros conformacionales (atropisómeros)
("The Chemistry of Rotational Isomers", Oki, M., Springer
Verlag, NY, 1993). Cuando se han aislado atropisómeros individuales
se han observado unas propiedades químicas y biológicas
diferenciadas. Los compuestos de esta invención comprenden los
atropisómeros individuales y las mezclas de atropisómeros.
Los siguientes procedimientos de ensayos
biológicos, datos y ejemplos sirven para ilustrar y describir más a
fondo la invención.
La utilidad de un compuesto de la invención, o
de su sal farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo, denominados
colectivamente el "compuesto") puede demostrarse mediante
estudios clínicos y ensayos convencionales, incluyendo los
descritos en las publicaciones descritas a continuación.
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la unión de SP al receptor
NK_{1} utilizando un ensayo que emplea el receptor NK_{1} humano
expresado en células de eritroleucemia de ratón (MEL). El receptor
NK_{1} humano se aisló y se caracterizó como se describe en B.
Hopkins, et al., "Isolation and characterization of the
human lung NK1 receptor cDNA", Biochem. Biophys. Res. Comm.,
1991, 180, 1110-1117, y el receptor NK_{1} se
expresó en células de eritroleucemia de ratón (MEL) utilizando un
procedimiento similar al descrito en el ensayo B a continuación.
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la unión de NKA al receptor
NK_{2} utilizando un ensayo que emplea el receptor NK_{2} humano
expresado en células de eritroleucemia de ratón (MEL), como se
describe en Aharony, D., et al., "Isolation and
Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A
Receptor cDNA", Molecular Pharmacology, 1994, 45,
9-19.
La selectividad de un compuesto para unirse a
los receptores NK_{1} y NK_{2} puede demostrarse determinando
su unión a otros receptores empleando ensayos convencionales, por
ejemplo, alguno que utilice un derivado tritiado de NKB en una
preparación de tejido selectivo para los receptores NK_{3}. En
general, los compuestos de la invención que se ensayaron
demostraron una actividad de unión estadísticamente significativa en
el ensayo A y el ensayo B, midiéndose, de forma típica, una K_{i}
de 1 mM o mucho menor.
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la acción del agonista
Ac-[Arg^{6}, Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]-sustancia P
(6-11), ASMSP, en un tejido pulmonar como sigue.
Conejos blancos macho New Zeland se sacrifican
mediante una inyección intravenosa en la vena de la oreja con
nembutal 60 mg/kg (50 mg/ml). Antes del nembutal se inyecta en la
vena heparina (1000 unidades/ml) a 0,0025 ml/kg para fines
anticoagulantes. Se abre la cavidad torácica desde la parte superior
de la tórax hasta el esternón y se extraen el corazón, los pulmones
y parte de la tráquea. Las arterias pulmonares se aíslan del resto
de los tejidos y se cortan por la mitad para obtener parejas.
Los segmentos se suspenden entre estribos de
acero inoxidable para no eliminar el endotelio, y se colocan en
baños de tejido con una camisa de agua (37,0ºC) que contienen
disolución salina fisiológica con la siguiente composición (mM):
NaCl, 118,0; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,54;
NaH_{2}PO_{4}, 1,0; NaHCO_{3}, 25,0; glucosa, 11,0;
indometacina, 0,005 (para inhibir la ciclooxigenasa); y
di-propranolol, 0,001 (para bloquear los receptores
\beta); gaseados continuamente con 95% de
O_{2}-5% de CO_{2}. Las respuestas se miden en
un polígrafo Grass mediante transductores Grass
FT-03.
La tensión inicial colocada en cada tejido es de
2 gramos, que se mantienen a lo largo del periodo de equilibrio de
1,0 hora. Los tejidos se lavan con la disolución salina fisiológica
en intervalos de 15 minutos. En los lavados realizados a los 30 y
45 minutos se añaden los siguientes tratamientos: tiorfano 1 x
10^{-6} M (para bloquear E.C.3.4.24.11),
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidin]butil]-N-metilbenzamida
3 x 10^{-8} M (para bloquear los receptores NK_{2}), y la
concentración dada del compuesto que se está ensayando. Al final de
este equilibrio de 1,0 hora se añade clorhidrato de fenilefrina 3 x
10^{-6} M durante 1,0 hora. Al final de esta hora se realiza una
curva de dosis-relajación frente a ASMSP. Cada
tejido se trata como un individuo y se considera terminado cuando
no puede relajarse más tras 2 dosis consecutivas. Cuando un tejido
termina se añade papaverina 1 x 10^{-3} M para la máxima
relajación.
relajación.
Se determina el porcentaje de inhibición cuando
un compuesto ensayado produce una reducción estadísticamente
significativa (p < 0,05) de la relajación total, que se calcula
utilizando la relajación total de la papaverina como 100%. Se
determinan las potencias de los compuestos calculando las constantes
de disociación aparentes (K_{B}) para cada concentración ensayada
utilizando la ecuación convencional:
K_{B} =
[antagonista]/(proporción\ de\ dosis -
1)
en la que la proporción de dosis =
antilog[(agonista -log molar EC_{50} sin compuesto) - (-log molar
EC_{50} con compuesto)]. Los valores de K_{B} pueden
convertirse en los logaritmos negativos y expresarse como -log
molar K_{B} (es decir, pK_{B}). Para esta evaluación, se
obtienen curvas completas de concentración-respuesta
para el agonista en ausencia y presencia del compuesto ensayado
utilizando anillos de arteria pulmonar emparejados. La potencia del
agonista se determina al 50% de su propia relajación máxima en cada
curva. Los valores de EC_{50} se convierten en logaritmos
negativos y se expresan como -log molar
EC_{50}.
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la acción del agonista
[\beta-ala8]-NKA
(4-10), BANK, en tejido pulmonar como sigue. Conejos
blancos macho New Zeland se sacrifican mediante una inyección
intravenosa en la vena de la oreja con nembutal 60 mg/kg (50 mg/ml).
Antes del nembutal se inyecta en la vena heparina (1000
unidades/ml) a 0,0025 ml/kg para fines anticoagulantes. Se abre la
cavidad torácica desde la parte superior de la tórax hasta el
esternón y se realiza una pequeña incisión en el corazón de forma
que las arterias pulmonares izquierda y derecha puedan canularse
con un tubo de polietileno (PE260 y PE190, respectivamente). Las
arterias pulmonares se aíslan del resto de los tejidos, después se
frotan sobre una superficie íntima para eliminar el endotelio, y se
cortan por la mitad para obtener parejas. Los segmentos se suspenden
entre estribos de acero inoxidable y se colocan en baños de tejido
con una camisa de agua (37,0ºC) que contienen disolución salina
fisiológica con la siguiente composición (mM): NaCl, 118,0; KCl,
4,7; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,54; NaH_{2}PO_{4}, 1,0;
NaHCO_{3}, 25,0; glucosa, 11,0; e indometacina, 0,005 (para
inhibir la ciclooxigenasa); gaseados continuamente con 95% de
O_{2}-5% de CO_{2}. Las respuestas se miden en
un polígrafo Grass mediante transductores Grass
FT-03.
FT-03.
La tensión inicial colocada en cada tejido es de
2 gramos, que se mantienen a lo largo del periodo de equilibrio de
45 min. Los tejidos se lavan con la disolución salina fisiológica en
intervalos de 15 minutos. Después del periodo de equilibrio de 45
min se administra KCl 3 x 10^{-2} M durante 60 min para ensayar la
viabilidad de los tejidos. Después los tejidos se lavan a fondo
durante 30 min. Entonces se añade la concentración del compuesto
que se está ensayando durante 30 min. Al final de los 30 min se
realiza una curva de dosis-respuesta acumulada
frente a BANK. Cada tejido se trata como un individuo y se considera
terminado cuando no puede contraerse más tras 2 dosis consecutivas.
Cuando un tejido termina se añade BaCl_{2} 3 x 10^{-2} M para la
máxima contracción.
Se determina el porcentaje de inhibición cuando
un compuesto ensayado produce una reducción estadísticamente
significativa (p < 0,05) de la contracción total, que se calcula
utilizando la contracción total del BaCl_{2} como 100%. Se
determinan las potencias de los compuestos calculando las constantes
de disociación aparentes (K_{B}) para cada concentración ensayada
utilizando la ecuación convencional:
K_{B} =
[antagonista]/(proporción\ de\ dosis -
1)
en la que la proporción de dosis =
antilog[(agonista -log molar EC_{50} sin compuesto) - (-log molar
EC_{50} con compuesto)]. Los valores de K_{B} pueden
convertirse en los logaritmos negativos y expresarse como -log
molar K_{B} (es decir, pK_{B}). Para esta evaluación, se
obtienen curvas completas de concentración-respuesta
para el agonista en ausencia y presencia del compuesto ensayado
utilizando anillos de arteria pulmonar emparejados. La potencia del
agonista se determina al 50% de su propia relajación máxima en cada
curva. Los valores de EC_{50} se convierten en logaritmos
negativos y se expresan como -log molar
EC_{50}.
También puede demostrarse la actividad de un
compuesto como antagonista de los receptores NK_{1} y/o NK_{2}
in vivo en animales de laboratorio como se describe en
Buckner et al., "Differential Blockade by Tachykinin NK1
and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by
Direct-Acting Agonists and the
Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and
2-Methyl-Serotonin in the
Anesthetized Guinea Pig", J. Pharm. Exp. Ther., 1993, vol.
267(3), pp. 1168-1175. El ensayo se realiza
como sigue.
Los compuestos se ensayan en cobayas
anestesiadas pretratadas con indometacina por vía intravenosa (10
mg/kg, 20 min), propranolol (0,5 mg/kg, 15 min), y tiofano (10
mg/kg, 10 min).
Se administran antagonistas o vehículo por vía
intravenosa y por vía oral, 30 y 120 minutos antes de aumentar las
concentraciones del agonista, respectivamente. Los agonistas
empleados en estos estudios son ASMSP (Ac-[Arg^{6}, Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]-SP
(6-11)) y BANK
(\beta-ala-8
NKA4-10).
Administrado por vía intravenosa, ASMSP es
selectivo para los receptores NK_{1}, y BANK es selectivo para
los receptores NK_{2}. La respuesta máxima se define como la
conductancia cero (G_{L}, 1/Rp). Se calculan los valores de
ED_{50} (la dosis de agonista que produce una reducción del
G_{L} hasta 50% de la línea de base), y se convierten en el
logaritmo negativo (-log ED_{50}). Los valores de ED_{50},
obtenidos en presencia (P) y ausencia (A) del antagonista, se
emplean para calcular una proporción de dosis (P/A), una expresión
de la potencia. Los datos se expresan como la media \pm MEE, y se
determinan las diferencias estadísticas utilizando
ANOVA/Tukey-Kramer y el ensayo de la t de Student,
considerándose p < 0,05 estadísticamente significativo.
Los compuestos de la presente invención
mostraron una notable actividad en los anteriores ensayos y se
consideran útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades en
las que están implicados los receptores NK_{|} y/o NK_{2}, por
ejemplo, en el tratamiento del asma y afecciones relacionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación la invención se ilustrará
mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales, a
menos que se indique lo contrario:
(i) las temperaturas se ofrecen en grados
Celsius (ºC); a menos que se indique lo contrario, las operaciones
se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en
el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó
utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida
(600-4000 pascales; 4,5-30 mm Hg)
con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) una cromatografía significa una
cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la
cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de gel de
sílice;
(iv) en general, el desarrollo de las reacciones
fue seguido mediante TLC, y se ofrecen los tiempos de reacción sólo
como ilustración;
(v) los puntos de fusión están sin corregir, y
(desc.) indica descomposición;
(vi) los productos finales tienen unos espectros
de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón satisfactorios;
(vii) cuando se ofrecen, los datos de RMN están
en forma de valores delta para los protones de diagnóstico
principales, ofrecidos en partes por millón (ppm) con relación al
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz
utilizando cloroformo deuterado (CDCl_{3}) como disolvente; se
emplean las abreviaturas convencionales para la forma de la señal;
para los espectros de AB se indican los desplazamientos directamente
observados; las constantes de acoplamiento (J) se ofrecen en Hz; Ar
indica un protón aromático cuando se realiza tal indicación;
(viii) las presiones reducidas se ofrecen como
presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se
ofrecen como presión manométrica en bares;
(ix) las proporciones de disolventes se ofrecen
en términos de volumen:volumen (v/v); y
(x) los espectros de masas (MS) se realizaron
utilizando un sistema automático con ionización química a presión
atmosférica (APCI). En general, sólo se indican los espectros en los
que se observan masas de origen. El ion principal de menor masa se
indica para las moléculas en las que la división de los isótopos
produce múltiples picos espectrales de masas (por ejemplo, cuando
está presente el cloro).
Términos y abreviaturas: las composiciones de
mezclas de disolventes se ofrecen como porcentajes en volumen o
proporciones en volumen. En los casos en que los espectros de RMN
son complejos sólo se indican las señales de diagnóstico. AcOH =
ácido acético, atm. = presión atmosférica, Boc =
t-butoxicarbonilo, Cbz = benciloxicarbonilo, DCM =
cloruro de metileno, DIPEA = diisopropiletilamina, DMF =
N,N-dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido,
Et_{2}O = éter dietílico, EtOAc = acetato de etilo, equiv. =
equivalente(s), h = hora(s), HPLC = cromatografía
líquida de alta resolución, MeOH = metanol, min = minutos, RMN =
resonancia magnética nuclear, TA = temperatura ambiente, TFA =
ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano.
Cuando se indica que un compuesto se ha
convertido en la sal citrato, la base libre se combinó con ácido
cítrico (1,0 equivalente) en metanol, se concentró bajo presión
reducida y se secó al vacío (25-70ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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A una disolución agitada de
4-[(S)-2-metilsulfinilfenil]piperidina
(0,078 g, 0,326 mmol) y MeOH (8 ml) se le añadió AcOH (0,02 ml,
0,359 mmol), una disolución de 1i (0,148 g, 0,326 mmol) en MeOH (6
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se
añadió una disolución de cianoborohidruro (0,023 g, 0,359 mmol) en
MeOH (2 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se extinguió con NaHCO_{3} y se
repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se recogió, se lavó
consecutivamente con NaHCO_{3} saturado y agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó al vacío.
El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en
gradiente (MeOH al 2%, al 5%/DCM) para producir 1 (0,194 g, 90%)
como un sólido blanco se convirtió en la sal citrato. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,84 (d,
1H), 7,66 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,48-7,35 (m, 5H),
7,17 (dd, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,84
(m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,04-2,91 (m,
2H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (m, 2H),
2,07-1,61 (m, 8H). MS APCI, m/z = 660 (M^{+}).
Análisis para C_{36}H_{35}N_{3}O_{3}Si_{2}\cdot1,0
C_{6}H_{8}O_{7}\cdot2,0 H_{2}O. Calculado: C, 56,75; H,
5,33; N, 4,72. Encontrado: C, 56,50; H, 5,26; N, 4,43.
El 1i necesario se preparó como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
1a
A una disolución agitada de ácido
3-ciano-2-metoxi-1-naftoico
(0,506 g, 2,22 mmol) y DCM (28 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(0,24 ml, 2,78 mmol) y 2 gotas de DMF. Después de 2 h a temperatura
ambiente se añadió tolueno (10 ml) y el disolvente se eliminó al
vacío y el residuo se colocó en una bomba de presión al vacío
durante 2 h. El cloruro de
3-ciano-2-metoxi-1-naftalencarbonilo
bruto (1a) se utilizó sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
1b
Una disolución agitada de
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutilamina
(0,518 g, 2,22 mmol) en DCM (20 ml) se trató con NaOH al 10% (2,67
ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una disolución de 1a (2,22
mmol) en DCM (10 ml) y la reacción agitada se dejó que se calentase
en un baño de hielo hasta la temperatura ambiente durante la noche.
La reacción se repartió entre más DCM y agua, la fase orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se eliminó al vació. El material bruto se purificó
mediante una cromatografía en gradiente (MeOH al 0,5%, 2,0%,
5,0%/DCM) para producir 1b (0,95 g, 97%) como un sólido blanco. RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (s, 1H), 7,82 (d,
1H), 7,65-7,32 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,18 (t, 1H),
3,98 (s, 3H), 3,8-3,68 (m, 3H), 3,54 (m, 1H) 3,18
(m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,77 (m, 1H). MS APCI, m/z = 443
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1c
A una disolución agitada de 1b (5,51 g, 12,46
mmol) y DCM (100 ml) se le añadió sucesivamente cloruro de
terc-butildimetilsililo (2,82 g, 18,69 mmol),
4-dimetilaminopiridina (0,076 g, 0,623 mmol) y
trietilamina (2,78 ml, 19,94 mmol), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió
entre más DCM y agua, se recogió la capa orgánica, se lavó con agua
y se secó (Na_{2}SO_{4}). El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía en gradiente (eluyendo con hexano al 70%,
50%/Et_{2}O) para producir 1c (6,48 g, 94%) como un sólido
blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,2 (s, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,62-7,36 (m, 5H), 7,16 (dd, 1H),
6,14 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,64
(m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,84 (m, 1H),
0,86 (s, 9H), 0,016 (s, 6H). MS APCI, m/z = 557 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1d
Un matraz de 3 cuellos que contiene un agitador
magnético y virutas de magnesio (0,68 g, 27,96 mmol) se secó a la
llama y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de Et_{2}O (30 ml),
benceno (15 ml) y yodo (3,55 g, 13,98 mmol), la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, la disolución se trasladó mediante una cánula
a un matraz que contenía 1c (6,48 g, 11,65 mmol) en 108 ml de
benceno. Se continuó el calentamiento a reflujo durante 1 h, se
dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente,
después se introdujeron HCl 1 N y DCM, y la mezcla se agitó durante
15 min. La fase orgánica reunida se lavó dos veces con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto
se purificó mediante una cromatografía en gradiente (eluyendo con
MeOH al 2%, 5%, 10%/DCM) para producir 1d (5,57 g, 88%) como un
sólido de color amarillo claro. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 11,91 (sa, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 1H),
7,45-7,13 (m, 6H), 6,28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H),
3,62-3,25 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,70
(s, 9H), 0,011 (s, 6H). MS APCI, m/z = 543 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1e
Una mezcla agitada de 1d (1,50 g, 2,77 mmol),
DMF (12,0 ml), K_{2}CO_{3} (0,574 g, 4,15 mmol) y
2-cloroetanol (0,21 ml, 3,11 mmol) se calentó a
88ºC durante 72 h, y después se extinguió con NH_{4}Cl acuoso. La
mezcla se repartió entre DCM y agua, se recogió la capa orgánica,
se lavó dos veces con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró. El sólido naranja bruto (1,30 g) consistía en el
producto y el material de partida en una proporción 1:3 (mediante
RMN) y se empleó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s) 1e, \delta 8,20
(s) 1d. MS APCI, m/z = 587 (M^{+}) 1e.
\vskip1.000000\baselineskip
1f
A una disolución agitada de la anterior mezcla
de 1e/1d (1,30 g) y DCM (20 ml) se le añadió trietilamina (0,47 ml,
2,48 mmol), la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro de
metansulfonilo (0,19 ml, 2,48 mmol). La mezcla se repartió entre
más DCM y agua, se recogió la fase orgánica, se lavó dos veces con
HCl 1 N, dos veces con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Una purificación mediante una cromatografía en
gradiente (hexano al 40%, 20%/Et_{2}O) produjo 1f (0,24 g, 13% de
1d) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,24 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H),
7,47-7,30 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 6,21 (t, 1H),
4,56 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,66
(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,03 (m, 1H),
1,85 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,026 (s, 6H). MS APCI, m/z = 665
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1g
A una disolución agitada de 1f (0,24 g, 0,36
mmol) y THF (12,0 ml) se le añadió NaH al 95% (0,010 g, 0,38 mmol),
y la mezcla se sometió a reflujo durante 40 min. Después de
extinguir con NH_{4}Cl, la mezcla se repartió entre DCM y agua,
la fase orgánica se recogió, se lavó dos veces con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Una purificación
mediante una cromatografía en gradiente (hexano al 80%, 60%,
20%/Et_{2}O) produjo 1g (0,23 g, 71%) como un sólido blanco. RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H),
7,91-7,82 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,39
(m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,64 (m, 1H),
3,46-3,27 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 0,89
(s, 9H), 0,011 (s, 6H). MS APCI, m/z = 569 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1h
Una disolución de 1g (0,23 g, 0,397 mmol) en
CH_{3}CN (5 ml) se añadió a HF al 5%/CH_{3}CN agitado (4 ml de
HF al 50%/36 ml de CH_{3}CN) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 40 min. La reacción se extinguió mediante la
adición de DCM, agua y NaHCO_{3} sólido hasta que se obtuvo un pH
de aproximadamente 6-7. La fase orgánica se
recogió, se lavó dos veces con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró para producir 1h (0,175 g, 97%) como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25
(s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d,1H), 7,65 (t,1H), 7,54 (t, 1H), 7,41
(m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,07 (m, 1H),
3,89-3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 1H),
3,37-3,29 (m, 3H), 2,11-1,91 (m,
2H), 1,74 (t, 1H). MS APCI, m/z = 455 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1i
A una disolución agitada a -78ºC de cloruro de
oxalilo (0,05 ml, 0,58 mmol) y DCM (8 ml) se le añadió una
disolución de DMSO (0,08 ml, 1,16 ml) en DCM (4 ml). Después de
agitar durante 5 min se añadió una disolución de 1h (0,175 g, 0,385
mmol) en DCM (6 ml). Después de agitar durante 15 min se añadió
trietilamina (0,32 ml, 2,31 mmol). La mezcla se agitó 15 min más en
el baño, se retiró el baño y se continuó la agitación a temperatura
ambiente durante 2 h más. La mezcla de reacción se repartió entre
DCM y un gran volumen de agua, se recogió la fase orgánica, se lavó
con otro gran volumen de agua, la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Una cromatografía en
gradiente (Et_{2}O al 1%, 20%, 50%/DCM) produjo 0,148 g (84%) de
un sólido blanco (1i). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,80 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93-7,83 (m,
2H), 7,64 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 4,42
(m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75-3,75 (m, 1H), 3,40 (m,
2H), 3,10-2,90 (m, 2H). MS APCI, m/z = 453
(M^{+}).
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Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
4-[(S)-2-metilsulfinilfenil]piperidina
(0,134 g, 0,560 mmol) con 2i (0,261 g, 0,560 mmol) en presencia de
cianoborohidruro de sodio bajo las condiciones de aminación
reductora convencionales descritas en la preparación de 1. El
producto bruto se purificó mediante una cromatografía en gradiente
(MeOH al 2%, 5%/DCM) para producir 2 (0,271 g, 72%) como un sólido
blanco que se convirtió en la sal citrato. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,20-8,14 (m, 1H), 7,98 (m,
1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,53-7,33
(m, 7H), 7,25 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,83-4,58 (m,
2H), 4,17 (m, 1H), 3,60-3,32 (m, 2H),
3,14-2,91 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,68 (s, 3H),
2,33-2,26 (m, 2H), 2,19-1,63 (m,
11H). MS APCI, m/z = 674. Análisis para
C_{37}H_{37}N_{3}O_{3}SCl_{2}\cdot1,0
C_{6}H_{8}O_{7}\cdot1,8 H_{2}O. Calculado: C, 57,43; H,
5,44; N, 4,67. Encontrado: C, 57,43; H, 5,36; N, 4,49.
El 2i necesario se preparó como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
2e
Una mezcla agitada de 1d (4,24 g, 7,82 mmol),
3-cloropropanol (0,74 ml, 8,80 mmol), DMF (40,0 ml)
y K_{2}CO_{3} (1,621 g, 11,73 mmol) se calentó a 88ºC durante
48 h. La reacción se trató como se describió en 1e, produciendo un
material que presentaba una proporción de 2e:1d de 1:2 (RMN de
^{1}H). Este material se resometió a las mismas condiciones de
reacción descritas anteriormente, produciendo un material con una
proporción 2e:1d de 42:58 (RMN de ^{1}H). Este material se
utilizó en la siguiente etapa sin purificación. RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}), proporción determinada mediante la comparación de
la integración del protón amida de 1d a \delta6,31 (t) y del
protón amida de 2e a \delta6,20 (t). MS APCI, m/z = 601 (M^{+})
para 2e, m/z = 543 (M^{+}) para 1d.
\vskip1.000000\baselineskip
2f
La anterior mezcla de 2e:1d (4,11 g) se hizo
reaccionar con cloruro de metansulfonilo (0,64 ml, 8,19 mmol) según
se describió en 1f. Una purificación mediante una cromatografía en
gradiente (hexano al 40%, 20%/Et_{2}O) produjo 2f (0,89 g, 17%
basado en 1d) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,54 (m, 2H),
7,46-7,37 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 6,10 (t, 1H), 4,50
(t, 2H), 4,33-4,25 (m, 2H),
3,90-3,80 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,14
(m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 2H), 1,99 (m,
1H), 1,79 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), -0,025 (s, 6H). MS APCI, m/z = 679
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
2g
Utilizando el procedimiento descrito en la
preparación de 1g, se hizo reaccionar 2f (0,890 g, 1,31 mmol) en
THF (36,0 ml) con NaH al 90% (0,035 g, 1,39 mmol). Una purificación
mediante una cromatografía en gradiente (hexano al 80%,
60%/Et_{2}O) produjo 2g (0,411 g, 54%) como un sólido blanco. RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19-8,12
(m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,54-7,34 (m, 4H), 7,24 (m,
1H), 6,64 (m, 1H), 4,88-4,59 (m, 2H), 4,19 (m, 1H),
3,62 (m, 1H), 3,49-3,07 (m, 5H),
2,20-1,83 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS
APCI, m/z = 583 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
2h
Utilizando las condiciones de desililación
descritas en la preparación de 1h, se hizo reaccionar 2g (0,411 g,
0,706 mmol) con HF al 5%/CH_{3}CN (7 ml de HF al 50%/63 ml de
CH_{3}CN) para producir 2h (0,316 g, 95%) como un sólido blanco.
No fue necesaria una purificación. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,21-8,10 (m, 1H),
8,01-7,34 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 6,65 (m, 1H),
4,83-4,58 (m, 2H), 4,20-4,13 (m,
1H), 3,69 (m, 1H), 3,50-2,72 (m, 5H),
2,17-1,80 (m, 4H), 1,45 (m, 1H). MS APCI, m/z = 469
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
2i
Utilizando las condiciones de oxidación de Swern
convencionales descritas en la preparación de 1i, se convirtió 2h
(0,271 g, 0,580 mmol), tras una cromatografía en gradiente
(Et_{2}O al 1%, 20%, 50%/DCM), en 0,261 g (96%) de 2i como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,79
(m, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H),
7,98-7,37 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 6,68 (m, 1H),
4,82-4,57 (m, 2H), 4,22-4,15 (m,
1H), 3,92-3,36 (m, 3H), 3,17-2,88
(m, 3H), 2,19-1,97 (m, 2H). MS APCI, m/z = 467
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
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Se hizo reaccionar
4-[(S)-2-metilsulfinilfenil]piperidina
(0,089 g, 0,374 mmol) con 3i (0,18 g, 0,374 mmol) en presencia de
cianoborohidruro de sodio bajo las condiciones de aminación
reductora convencionales descritas para 1i. El producto bruto se
purificó mediante una cromatografía en gradiente (eluyendo con MeOH
al 2%, 3%, 5%/DCM) para producir 3 (0,197 g, 77%) como un sólido
blanco que se convirtió en la sal citrato. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,74 (m, 1H),
7,49-7,43 (m, 5H), 7,35-7,25 (m,
3H), 6,73 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,65 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H),
3,34-2,92 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,68 (s, 3H),
2,35-2,28 (m, 3H), 2,02-1,67 (m,
8H), 1,00 (d, 3H). MS APCI, m/z = 688 (M^{+}). Análisis para
C_{3}H_{39}N_{3}O_{3}SCl_{2}\cdot1,0
C_{6}H_{8}O_{7}\cdot2,0 H_{2}O. Calculado: C, 57,64; H,
5,60; N, 4,58. Encontrado: C, 57,39; H, 5,43; N, 4,46.
El 3i necesario se preparó como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
3e
Una mezcla de 1d (1,28 g, 2,36 mmol), DMF (20
ml), Cs_{2}CO_{3} (0,962 g, 2,95 mmol) se agitó durante 35 min
a temperatura ambiente, se añadió
R-(-)-3-bromo-2-metil-1-propanol
(0,28 ml, 2,60 mmol) y la mezcla se calentó a 104ºC durante 2 h.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió una
segunda porción de
R-(-)-3-bromo-2-metil-1-propanol
(0,28 ml, 2,60 mmol), y la mezcla se calentó durante la noche a
104ºC. La mezcla de reacción se extinguió con NH_{4}Cl y se trató
como se describió en 1e. El producto bruto se purificó mediante una
cromatografía en gradiente (eluyendo con Et_{2}O al 5%, 10%, 30%,
50%/DCM) para producir 3e (0,822 g, 57%) como un sólido de color
amarillo claro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22
(s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 2H),
7,18 (dd, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,27-4,17 (m, 2H),
4,0-3,64 (m, 5H), 3,47 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,72
(m, 1H), 2,17-2,0 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,16 (d,
3H), 0,88 (s, 9H), 0,014 (s, 6H). MS APCI, m/z = 615
(M^{+}).
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
3f
Utilizando las condiciones descritas en la
preparación de 1f, se hizo reaccionar 3e (1,39 g, 2,264 mmol) con
cloruro de metansulfonilo (0,20 ml, 2,54 mmol). El producto bruto se
purificó mediante una cromatografía en gradiente (hexano al 40%,
20%/Et_{2}O) para producir 3f (1,41 g, 90%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 7,85
(m, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H),
7,49-7,36 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 6,14 (t, 1H),
4,46-4,34 (m, 2H), 4,25-4,14 (m,
2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H),
3,18 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,85 (m,
1H), 1,20 (d, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). MS APCI, m/z = 693
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
3g
A una disolución agitada de 3f (1,41 g, 2,04
mmol) en THF (30,0 ml) se le añadió NaH al 60% (0,082 g, 2,04 mmol)
y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 h y se agitó y se dejó
que se enfriase en el baño hasta la temperatura ambiente durante la
noche. La reacción se trató como se describió en la preparación de
1g. Una purificación mediante una cromatografía en gradiente
(hexano al 80%, 70%/Et_{2}O) produjo 3g (0,498 g, 38%) como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50-7,36 (m, 4H), 7,26 (m,
1H), 6,65 (m, 1H), 4,83 (t, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,61
(m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,31-3,10 (m, 4H), 2,36 (m,
1H), 1,98-1,84 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,89 (s, 9H),
0,015 (s, 6H). MS APCI, m/z = 597 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
3h
Utilizando las condiciones de desililación
descritas en la preparación de 1h, se hizo reaccionar 3g (0,493 g,
0,826 mmol) con HF al 5%/CH_{3}CN (8,25 ml de HF/74,33 ml de
CH_{3}CN). Una purificación mediante una cromatografía en
gradiente (MeOH al 0,5%, 1,0%/DCM) produjo 3h (0,345 g, 87%) como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,25 (m,
1H), 6,67 (m, 1H), 4,83 (t, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,68
(m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,32-3,11 (m, 4H), 2,34 (m,
1H), 2,07-1,86 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 0,98 (d, 3H).
MS APCI, m/z = 483 (M^{+}). Análisis para
C_{26}H_{24}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot0,5 H_{2}O.
Calculado: C, 63,42; H, 5,11; N, 5,68. Encontrado: C, 63,37; H,
4,95; N, 5,65.
\vskip1.000000\baselineskip
3i
El compuesto 3h (0,24 g, 0,497 mmol) se hizo
reaccionar con cloruro de oxalilo/DMSO bajo las condiciones de
oxidación de Swern convencionales descritas en la preparación de 1i.
Tras una cromatografía en gradiente (Et_{2}O al 1%, 20%, 50%/DCM)
se obtuvo 3i (0,20 g, 84%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,79 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (m,
1H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,69 (m, 1H),
4,78 (t, 1H), 4,63 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,27 (m,
2H), 3,17 (m, 1H), 2,90 (d, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,02 (d, 3H). MS
APCI, m/z = 481
(M^{+}).
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto 3i (0,234 g, 0,486 mmol) se hizo
reaccionar con dimetilamina 2 M en THF (0,29 ml, 0,583 mmol) en
presencia de cianoborohidruro de sodio bajo las condiciones de
aminación reductora descritas en la preparación de 1. El producto
bruto se purificó mediante una cromatografía en gradiente (eluyendo
con MeOH al 2%, 5%, 10%/DCM) para producir 4 (0,214 g, 86%) como un
sólido blanco que se convirtió en la sal citrato. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 7,71 (m, 1H),
7,53-7,35 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,83
(t, 1H), 4,64 (dd, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,27-3,05 (m,
4H), 2,35-2,08 (m, 9H), 1,93-1,77
(m, 2H), 0,98 (d, 3H). MS APCI, m/z = 510 (M^{+}). Análisis para
C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}Cl_{2}\cdot1,0
C_{6}H_{8}O_{7}\cdot1,5 H_{2}O. Calculado: C, 55,97; H,
5,52; N, 5,75. Encontrado: C, 56,08; H, 5,26; N,
5,55.
5,55.
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Ejemplo
5
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Una mezcla agitada de 1d (2,505 g, 4,62 mmol),
DMF (34 ml), K_{2}CO_{3} (0,958 g, 6,93 mmol) y epiclorohidrina
(0,41 ml, 5,197 mmol) se calentó en un baño de aceite a 100ºC. A lo
largo de 6 días de calentamiento se añadieron los siguientes:
epiclorohidrina (1,13 equiv./día, 6,8 equiv. totales) y
K_{2}CO_{3} (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se repartió
entre DCM y un gran volumen de agua. La fase orgánica se recogió, se
lavó dos veces con grandes volúmenes de agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. Una
purificación del producto bruto mediante una cromatografía en
gradiente (eluyendo con Et_{2}O al 2,5%, 5,0%/DCM) produjo 5e
(0,337 g, 12%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 7,85 (m, 1H),
7,62-7,54 (m, 3H), 7,45-7,40 (m,
2H), 7,19 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,07 (m, 1H),
3,87-3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 1H),
3,49-3,39 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72
(m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,019 (s, 6H).
MS APCI, m/z = 599 (M^{+}) y 5f (0,518 g, 19%) como un sólido
blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, 1H),
7,83 (t, 1H), 7,70-7,53 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,15
(m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,32-3,12 (m, 9H), 2,23 (m,
1H), 2,02 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,80 (s, 6H). MS
APCI, m/z = 599 (M^{+}).
Una mezcla de 5e (0,337 g, 0,564 mmol), DMF (8,0
ml) y K_{2}CO_{3} (0,078 g, 0,564 mmol) se agitó en un baño de
aceite a 100ºC durante 17 h y se trató y se purificó como
anteriormente para producir más 5f (0,188 g, 56% de 5e, total 5f de
1d = 0,706 g, 26%).
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5h
Utilizando las condiciones de desililación
descritas para 1h, se hizo reaccionar 5f (0,704 g, 1,18 mmol) con
HF al 5%/CH_{3}CN (12 ml de HF al 50%/106 ml de CH_{3}CN). Una
purificación mediante una cromatografía en gradiente (MeOH al 1%,
2%, 5%/DCM) produjo 5h (0,483 g, 85%) como un sólido blanco. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (d, 1H),
7,85-7,53 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,69
(m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,87-3,71 (m, 4H),
3,53-3,25 (m, 4H), 2,35 (m, 1H),
2,07-1,73 (m, 3H). MS APCI, m/z = 485 (M^{+}).
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Ejemplo
6
Una disolución del compuesto 6p (0,78 g),
N,N-diisopropiletilamina (0,54 ml) y cloruro
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0,40 g) en acetonitrilo (40 ml) se agitó durante 1 h. Se añadió
más diisopropiletilamina (0,14 ml) y cloruro
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0,10 g), y la mezcla se agitó durante 0,5 h, se concentró, se
diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 M, después con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando EtOAc al
20-30%/hexanos para producir 0,41 g del producto
deseado como una espuma sólida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,29 (s), 8,23 (s), 8,04 (d), 7,91 (d), 7,80 (m), 7,66
(t), 7,50 (m), 7,37 (m), 7,28 (m), 7,13 (dd), 6,69 (d), 5,67 (m),
5,11-4,74 (m), 4,62 (m), 4,02-3,68
(m), 3,49-2,98 (m), 2,64-2,43 (m).
MS APCI, m/z = 465 (M^{+}). El compuesto 6p se preparó como
sigue.
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6b
Una mezcla de NaOH (2,12 g) en metanol (100 ml)
se agitó hasta que la disolución se volvió homogénea. Se añadió
yoduro de sodio (3,98 g) y el compuesto 6a (5,00 g) y se continuó la
agitación durante 30 min. La suspensión resultante se enfrió hasta
0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa al 5,25% (p/v) de
hipoclorito de sodio y se continuó la agitación durante 1 h. Se
añadió tiosulfato de sodio saturado (25 ml) y después de 5 min la
disolución se acidificó hasta pH 2 mediante la adición de HCl 6 N,
dando como resultado la formación de un precipitado amarillo que se
filtró y se lavó con agua (50 ml). El precipitado se trasladó a un
matraz de fondo redondo, se disolvió en metanol (70 ml) y tolueno
(100 ml), se concentró, se redisolvió en metanol (70 ml), se
concentró, se volvió a redisolver en metanol (70 ml) y tolueno (100
ml) y se concentró para producir el producto como un sólido
amarillo (6,26 g). MS, m/z = 313 (M-1). RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,41 (ancho, 1H),
8,63 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,42
(m, 1H).
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6c
Una disolución del compuesto 6b (8,0 g), sulfato
de dimetilo (8,03 g,), carbonato de potasio en polvo (8,80 g) y
acetona seca (150 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La
disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió
trietilamina (15 ml) y se continuó la agitación durante 30 min. La
disolución se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó
con acetona seca (50 ml). El filtrado se concentró hasta un aceite
amarillo, se diluyó con EtOAc, y se lavó sucesivamente con HCl 1 N
(100 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y salmuera
(100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, se
concentró y se purificó mediante una cromatografía (EtOAc al
0-10% en hexanos) para producir el producto como un
aceite amarillo (5,53 g). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (s, 1H), 8,09 (m, 2H),
7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
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6d
Basándose en el procedimiento de Wood, J.L.,
Khatri, N.A., Weinreb, S.M., Tetrahedron Lett., 51, 4907 (1979), el
compuesto 6c (5,0 g) se suspendió en xilenos (100 ml), se enfrió
hasta 0ºC, se añadió una disolución de amida de dimetilaluminio
(aproximadamente 37 mmol), y la disolución se calentó a reflujo
durante 2,5 h. La disolución entonces se enfrió hasta 0ºC, se
acidificó hasta pH 2 mediante la adición de HCl 1 N, y se extrajo
con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc reunidos se lavaron
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y salmuera (150
ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron y
se purificaron mediante una cromatografía (EtOAc:DCM 1:1, después
EtOAc al 10-20% en DCM) para producir el producto
como un sólido blanco (3,29 g). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (s, 1H),
8,24-8,04 (m, 2H), 7,91-7,81 (m,
1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H). MS, m/z = 311
(M+1).
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6e
A través de una suspensión del compuesto 6d
(0,250 g), Pd(OAc)_{2} (0,018 g), trietilamina
(0,081 g) y metanol (20 ml) se burbujeó monóxido de carbono durante
25 min, después se agitó a 70ºC bajo monóxido de carbono (1 atm)
durante 18 h. La disolución enfriada se filtró, se enjuagó con
metanol (20 ml) y DCM (20 ml), se concentró, se preadsorbió sobre
sílice (1 g) y se purificó mediante una cromatografía (EtOAc al
0-10% en hexanos) para producir el producto como un
sólido blanco (0,113 g). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (s, 1H),
8,12-8,09 (m, 1H), 7,84-7,78 (m,
2H), 7,70-7,63 (m, 1H), 4,02-4,01
(m, 6H). IR (cm^{-1}): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
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6f
Un matraz de 3 cuellos de 250 ml secado a la
llama se cargó con magnesio metálico (2,42 g, 99,5 mmol). Después
de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió éter dietílico
(80 ml), benceno (30 ml) y yodo (12,62 g, 49,7 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se disipó el color del
yodo. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, esta
disolución se trasladó al compuesto 6e (10 g, 41,4 mmol) en benceno
(30 ml) mediante una jeringa. El matraz se lavó con benceno (15 ml)
y se formó un precipitado amarillo durante la adición. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante otra hora. Se añadió HCl 1 N y
EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con Na_{2}S_{2}O_{4} saturado, NaCl,
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron.
El producto bruto se purificó mediante una cromatografía (DCM) para
producir el producto (6,88 g, 73% de rendimiento) como un sólido
amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 12,82 (s, 1H),
8,81-8,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H),
7,83-7,82 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,16
(s, 3H). MS (APCI, modo de ion negativo), m/z = 225,92 (M-).
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6g
A una disolución del compuesto 6f (6,24 g, 27,5
mmol) en DCM (140 ml) se le añadió trietilamina (4,21 ml, 30,2
mmol), seguido de anhídrido trifluorometansulfónico (5,05 ml, 30,2
mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
min. Se añadió NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa se extrajo con
DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía (eluyendo con DCM) para producir el
producto (9,6 g, 97% de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H),
8,29-8,04 (d, 1H), 7,01-7,98 (d,
1H), 7,84 (m, 2H), 4,10 (s, 3H).
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6h
Una disolución agitada del compuesto 6g (0,28 g,
0,779 mmol), K_{3}PO_{4} (0,33 g, 1,55 mmol), ácido
metilborónico (0,096 g, 1,55 mmol) y
(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II)-CH_{2}Cl_{2}
(64 mg, 0,078 mmol) en THF (8 ml) se calentó a 66ºC durante 4,5 h.
Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con
EtOAc (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se
purificó mediante una cromatografía (eluyendo con EtOAc al 5%,
8%/hexano) para producir el producto (0,139 g, 78% de rendimiento)
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,28
(s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,55 (t, 1H),
4,08 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). MS, m/z = 226 (M+).
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6i
Una disolución del compuesto 6h (4,8 g),
N-bromosuccinimida (15,2 g) y
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(0,35 g) en tetracloruro de carbono (85 ml) se calentó a reflujo
durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con DCM y agua, y el
exceso de NBS se extinguió mediante la adición de tiosulfato de
sodio pentahidrato (15,2 g) y se agitó durante 0,5 h. Las capas se
separaron y la capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión
reducida. El material bruto entonces se hizo pasar a través de un
lecho corto de sílice utilizando DCM al
40-60%/hexanos como eluyente, para producir el
compuesto deseado como un sólido blanco (5,2 g). RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,69 (m, 2H),
4,82 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). MS APCI, m/z = 304 (M^{+}).
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6k
Una disolución del compuesto 6j (Shenvi, A.,
Jacobs, R.T., Miller, S.C., Ohnmacht, C.J., Jr., Veale, C.A.,
documento EP 680962) (2,0 g), diisopropiletilamina (1,56 ml),
etanolamina (0,59 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1,0
g) en DCM (32 ml) se enfrió hasta 5ºC y se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,65 g). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó
durante 50 min, después se calentó brevemente a reflujo. Después de
enfriar se añadió más etanolamina (0,3 ml) y se continuó la
agitación durante 10 min. La mezcla se concentró, se diluyó con
EtOAc, se lavó con HCl 1 N, después con carbonato de sodio acuoso
saturado, después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando EtOAc al
30-80%/hexanos para producir el producto deseado
(1,0 g) como un aceite. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 5,93 (sa, 1H), 5,68 (m, 1H),
5,05 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,48 (m,
1H). MS APCI, m/z = 288 (M^{+}).
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6l
A una disolución del compuesto 6k (1,5 g) en
Et_{2}O (105 ml) se le añadió 13 ml de una disolución 1 M de
hidruro de litio y aluminio en THF. La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 h. Después de enfriar se añadieron cuidadosamente 10 ml
de sulfato de sodio acuoso saturado y la suspensión se agitó durante
0,5 h. Se añadió sulfato de sodio sólido (10 g) y la suspensión se
agitó durante 0,5 h, se filtró a través de Celite, se enjuagó con
EtOAc, se concentró bajo presión reducida y se purificó haciéndola
pasar a través de un lecho corto de sílice con metanol al
3-7%/DCM para producir el material deseado (1,25 g)
como un aceite. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39
(d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 5,64 (m, 1H), 4,98 (m, 2H),
3,55 (t, 2H), 2,71-2,94 (m, 5H),
2,26-2,51 (m, 2H). MS APCI, m/z = 274
(M^{+}).
(M^{+}).
6m
Una disolución del compuesto 6l (1,25 g) en
dioxano (10 ml), agua (10 ml) y carbonato de sodio (0,51 g) se
enfrió hasta 0ºC y se añadió lentamente dicarbonato de
di-t-butilo (1,04 g) como una
disolución en dioxano (5 ml). Después de 1 h, la mezcla se diluyó
con EtOAc, se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El
residuo resultante se hizo pasar a través de un lecho corto de
sílice para producir 1,4 g del producto deseado como un aceite. RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, 1H), 7,26 (d,
1H), 7,00 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,00 (m, 2H),
3,71-2,94 (m, 7H), 2,34 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
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6o
Una mezcla del compuesto 6m (1,4 g), el
compuesto 6i (1,36 g) e hidruro de sodio (0,18 g de una dispersión
al 60% en aceite mineral) en DMF (6 ml) y THF (6 ml) se agitó
durante la noche. Se añadió más hidruro de sodio (30 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral) y la reacción se calentó a 50ºC
durante 0,25 h, después a 60ºC durante 0,25 h más. La mezcla se
enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (dos veces), después
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró bajo
presión reducida para producir el compuesto 6n que se utilizó sin
purificación. Se agitó una disolución del compuesto 6n y TFA (10 ml)
en DCM (10 ml), se calentó a reflujo durante 20 min, se concentró,
se diluyó con DCM, se volvió a concentrar, después se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando metanol
al 1-5%/DCM para producir el compuesto 6o (1,5 g)
como una espuma sólida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,34 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,31 (d, 1H),
7,24 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,76 (d,
2H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 3,42-3,12 (m, 5H),
2,38 (m, 2H). MS APCI, m/z = 497
(M^{+}).
(M^{+}).
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6p
Una mezcla del compuesto 6o (1,5 g) y
clorhidrato de piridina (3,5 g) se calentó con agitación en un baño
de aceite precalentado durante 15 min a 180ºC. El residuo enfriado
se repartió entre EtOAc y agua, se lavó con HCl 0,5 N, después con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró bajo
presión reducida, después se diluyó con Et_{2}O para producir un
precipitado que se aisló para producir el producto (1,1 g) como un
sólido de color tostado. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,11 (sa, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
7,73 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,11 (dd,
1H), 5,61 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,40
(m, 2H), 3,20 (m, 3H), 2,48 (m, 2H). MS APCI, m/z = 483
(M^{+}).
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Ejemplo
7
Una corriente de ozono se hizo pasar a través de
una disolución del material del ejemplo 6 (0,40 g) en metanol (10
ml) y DCM (20 ml) a -78ºC durante 5 min y persistió el color azul de
la disolución. Se continuó la agitación durante 10 min y después se
burbujeó nitrógeno a su través durante 5 min. La reacción se calentó
hasta -30ºC y después se añadió sulfuro de dimetilo (0,32 ml). La
mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
1,5 h, se concentró y se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida utilizando EtOAc al
50-60%/hexanos para producir el producto (0,30 g)
como una espuma sólida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,79 (d), 8,31 (s), 8,23 (s), 8,03 (d), 7,92 (d), 7,80 (m),
7,67 (t), 7,59-7,37 (m), 7,28 (m), 7,19 (dd), 6,66
(d), 5,08-4,74 (m), 4,61 (m),
4,05-3,01 (m), 2,96 (d), 2,76 (m). MS APCI, m/z =
467 (M^{+}).
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Ejemplo
8
Una disolución del material del ejemplo 7 (0,10
g), trietilamina (0,034 ml) y clorhidrato de dimetilamina (23 mg)
se disolvió en 2 ml de metanol. Se añadió gota a gota ácido acético
hasta que el pH estuvo entre 4 y 5. Después de agitar durante 1,5 h
se añadió cianoborohidruro de sodio (23 mg) como una disolución en 1
ml de metanol en tres porciones a lo largo de 10 min, y se dejó la
disolución en agitación durante 3 h. Después se concentró, se
diluyó con EtOAc, se lavó con agua, después con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, después se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando metanol
al 6-10%/DCM. La trietilamina residual se eliminó
disolviendo en EtOAc, se lavó con agua, después con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión
reducida para producir el producto (80 mg) como un aceite. Este
material se convirtió en la sal citrato mediante su combinación con
una cantidad equimolar de ácido cítrico en metanol y después
secando. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,68 (s), 8,62 (s), 8,09 (d), 8,01 (d), 7,90 (d),
7,82-7,59 (m), 7,40 (m), 6,44 (d), 4,87 (m), 4,71
(t), 4,32 (dd), 3,99 (t), 3,89-3,64 (m),
3,42-2,94 (m), 2,83-2,55 (m), 2,10.
MS APCI, m/z = 496 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una disolución del material del ejemplo 7 (50
mg),
4-[(S)-2-metilsulfinilfenil]piperidina
(Shenvi, A.B., Jacobs, R.T., Miller, S.C., Ohnmacht, C.J., Jr.,
Veale, C.A., documento WO 9516682) (30 mg) y ácido acético (0,012
ml) se agitó en metanol (2 ml) durante 0,5 h. Se añadió
cianoborohidruro de sodio (12 mg) como una disolución en metanol (1
ml) en tres porciones a lo largo de 10 min, se agitó durante 2 h, y
después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó
con EtOAc, se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida para producir el producto (50
mg) como un sólido, después se convirtió en la sal citrato según el
procedimiento descrito en el ejemplo 8. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (s), 8,62 (s), 8,09 (d),
8,01 (d), 7,94-7,36 (m), 6,47 (d), 4,87 (m), 4,72
(t), 4,00 (t), 3,90-3,64 (m),
3,51-1,75 (m). MS APCI, m/z = 674 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una disolución del material del ejemplo 7 (50
mg) y borohidruro de sodio (5 mg) en metanol (2 ml) se agitó
durante 0,5 h, se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua,
después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
concentró y se purificó mediante una cromatografía de resolución
rápida utilizando EtOAc al 60-100%/hexanos para
producir el producto (40 mg) como un sólido. RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,31 (s), 8,23 (s), 8,08 (d), 7,92 (d),
7,80 (m), 7,67 (t), 7,58-7,26 (m), 7,15 (dd), 6,68
(d), 5,09-4,63 (m), 4,02-3,01 (m),
2,62 (m), 1,96 (m). MS APCI, m/z = 469 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{27} es:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{a} Datos de los espectros de
masas: (APCI) m/z, no se consideran los múltiples picos debido a la
división isotópica; se muestran los datos de la principal señal
isotópicamente abundante que se corresponden con la agrupación de
iones moleculares protanados (a menos que se indique lo contrario).
^{b} Tiempo de retención en HPLC (min) utilizando HPLC Hewlett
Packard 1100; condiciones: inicialmente disolvente A al 95%,
disolvente B al 5% con una pendiente lineal hasta disolvente A al
10%, disolvente B al 90% a 3 min, después isocrático a disolvente A
al 10%, disolvente B al 90% hasta 4 min, después pendiente lineal
hasta disolvente A al 95%, disolvente B al 5% a 5 min utilizando un
caudal de 1,4 ml/min; disolvente A: agua que contiene TFA al 0,05%;
disolvente B: acetonitrilo al 90%, agua al 10%, TFA al 0,05%;
columna: Hewlett Packard SB-C8, 5 micras, 2,1 x 50
mm. ^{c} Formas salinas: A, trifluoroacetato; B, citrato; C, no
aplicable.
El compuesto 11 se preparó según el
procedimiento descrito para el compuesto 8 excepto que se utilizó
(S)-(-)-2-amino-1-propanol
en lugar de etanolamina para el intermedio que corresponde a 6k, y
el aminoalcohol se hizo reaccionar con el aducto del cloruro de
ácido (preparado a partir del ácido carboxílico utilizando cloruro
de oxalilo) de 6j bajo condiciones de
Schotten-Baumann. De forma similar, los compuestos
12, 13 y 14 se prepararon utilizando (respectivamente)
(R)-1-amino-2-propanol,
(S)-1-amino-2-propanol,
o
(R)-(-)-2-amino-1-propanol
en lugar de
aminoetanol.
aminoetanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Para las leyendas, hacer
referencia a la tabla
2)
\newpage
Los compuestos 15-57 se
prepararon según el procedimiento descrito para el compuesto 12,
excepto que el aldehído se hizo reaccionar con la amina indicada en
la tabla 3 en lugar de dimetilamina. Cada compuesto se purificó
mediante una HPLC en fase inversa.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
El compuesto 58a se preparó según el
procedimiento descrito para el compuesto 6, excepto que se utilizó
(R)-1-amino-2-propanol
en lugar de etanolamina para el intermedio que corresponde a 6k, y
el aminoalcohol se hizo reaccionar con el aducto del cloruro de
ácido (preparado a partir del ácido carboxílico utilizando cloruro
de oxalilo) de 6j bajo condiciones de
Schotten-Baumann. El compuesto 58a se oxidó hasta el
aldehído 58b utilizando tetraóxido de osmio/peryodato de sodio, y
después oxidando hasta el ácido carboxílico 58 utilizando reactivo
de Jones. HPLC: 2,62 min. MS, m/e = 497,4 (véanse las leyendas de
la tabla 2 para los detalles).
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos
61-63 y 65-69 eran sales de TFA
(para las leyendas, hacer referencia a la tabla
2)
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 59-70 se
prepararon mediante la reacción del correspondiente cloruro de
ácido derivado de 58 con las aminas indicadas en la tabla 4 en DCM,
después se purificaron mediante HPLC en fase inversa. El cloruro de
ácido necesario se preparó a partir de 58 con cloruro de oxalilo en
DCM utilizando condiciones convencionales, se secó al vacío y se
empleó sin purificación.
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(Para las leyendas, hacer
referencia a la tabla
2)
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Ejemplo
74
El ejemplo 74 se preparó según el procedimiento
descrito para 58a excepto que se utilizó el éster metílico del
ácido
2-bromometil-1-naftoico
en lugar de 6i, y el éster metílico se hidrolizó hasta el ácido
carboxílico (para producir el compuesto correspondiente a 6p)
utilizando LiOH (3,1 equivalentes) en agua/etilenglicol a 150ºC
durante la noche, en lugar de emplear clorhidrato de piridina. HPLC:
3,33 min. MS, m/e = 454,42 (véanse las leyendas de la tabla 2 para
los detalles).
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\newpage
(Para las leyendas, hacer
referencia a la tabla
2)
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Los compuestos 75-77 se
prepararon mediante una aminación reductora del aldehído
(S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-((R)-9-metil-12-oxo-7,9,10,12-tetrahidro-8-oxa-11-aza-cicloocta[a]naftalen-11-il)-butiraldehído
con las aminas indicadas en la tabla 6 en metanol con
cianoborohidruro de sodio bajo condiciones similares a las
descritas para la preparación del compuesto 8, seguido de una
purificación mediante HPLC en fase inversa. El aldehído necesario
se preparó mediante la oxidación de 74 utilizando tetraóxido de
osmio/peryodato de sodio.
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Intermedio
S1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-ciano-2-hidroxi-1-naftoato
de metilo (3,1 g, 13,6 mmol) en cloruro de metileno seco (60 ml) a
0ºC se le añadió trietilamina (2,14 ml, 15,4 mmol), seguido de la
adición gota a gota de anhídrido trifluorometilsulfónico. Después
de agitar durante 30 min más a 0ºC y a 30 min a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno
(60 ml), se lavó con HCl 0,5 N (2 x 40 ml) y NaHCO_{3} saturado
(2 x 40 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta la
sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice en cloruro de metileno para producir 3,7 g (75% de
rendimiento) del compuesto del título.
\newpage
Intermedio
S2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión (desgasificada al vacío 3
veces) de carbonato de potasio (110 mg, 0,78 mmol) en tolueno (5
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió
2-mercaptoetilcarbamato de terc-butilo (131
\mul, 0,78 mmol), seguido de una agitación a temperatura ambiente
durante 1 h. A esta suspensión se le añadió, mediante una cánula,
una disolución (desgasificada al vacío 3 veces) de
3-ciano-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1-naftoato
de metilo (intermedio 1, 200 mg, 0,56 mmol),
(R)-Tol-BINAP (44,1 mg, 0,07 mmol) y
acetato de paladio(II) (14 mg, 0,06 mmol) en tolueno (10
ml). La suspensión resultante se agitó a 80ºC durante 20 h, se
enfrió, se redujo su volumen a la mitad bajo presión reducida, se
diluyó con éter (12 ml) y cloruro de metileno (6 ml), se lavó la
capa orgánica con K_{2}CO_{3} al 20% (2 x 15 ml), agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
hasta la sequedad. El residuo se precipitó en acetato de etilo al
10% en hexanos para producir 150 mg del compuesto del título. Se
aislaron 40 mg más (88% de rendimiento global) del compuesto del
título a partir del licor madre mediante una cromatografía en gel de
sílice en acetato de etilo al 20%/hexanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
S3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo}tio)-3-ciano-1-naftoato
de metilo (intermedio 2, 140 mg, 0,36 mmol) en acetato de etilo (20
ml) enfriada hasta -20ºC se le burbujeó HCl gaseoso durante 5 min.
Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura
ambiente a lo largo de 2 h y después se evaporó hasta la sequedad
para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (115
mg) que se utilizó sin más
purificación.
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
S4
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,713
ml, 8,24 mmol) a -78ºC en cloruro de metileno seco (100 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno en un matraz de tres cuellos se le añadió
gota a gota una disolución de DMSO (1,37 ml, 19,8 mmol) en cloruro
de metileno (4 ml) con agitación a -78ºC durante 20 min más. Se
añadió gota a gota una disolución de
(2S)-2-(3,4-diclorofenil)pent-4-en-1-ol
(1,26 g, 5,45 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) (durante
aproximadamente 45 min) mientras se mantenía la temperatura de la
reacción por debajo de -60ºC. Después de agitar a -60ºC durante 2 h
más se añadió gota a gota trietilamina (4,6 ml, 33,3 mmol). La
mezcla de reacción agitada se dejó que se calentase hasta la
temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió en hielo, se extinguió
mediante la adición de agua (80 ml), y se agitó durante 30 min más.
La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir 1,25 g del compuesto
del título, que se utilizó sin más purificación. Se determinó que
este material era aproximadamente 72% puro mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
S5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de clorhidrato de
2-[(2-aminoetil)tio]-3-ciano-1-naftoato
de metilo (intermedio 3, 530 mg, 1,65 mmol) en metanol (100 ml) se
le añadió trietilamina (250 \mul, 1,82 mmol). Después de 30 min se
añadió
(2S)-2-(3,4-diclorofenil)pent-4-enal
(intermedio 4, 525 mg (72% puro), 165 mmol) y el pH se ajustó a
4-5 con ácido acético. Después de 30 min se añadió
una disolución de cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3,20 mmol) en
metanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. El volumen de la mezcla de reacción se
redujo a la mitad y se añadió K_{2}CO_{3} al 20% (50 ml). El
volumen de la mezcla de reacción se redujo aún más hasta
aproximadamente 50 ml y se añadió cloruro de metileno (100 ml). La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó para producir un aceite que se cromatografió en gel de
sílice en MeOH al 5%/CHCl_{3} para producir 730 mg de la base
libre. La base libre se disolvió en HCl/MeOH y se evaporó hasta la
sequedad para producir 780 mg del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
S6
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla distribuida homogéneamente de
clorhidrato
3-ciano-2-[(2-{[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)pent-4-enil]amino}etil)tio]-1-naftoato
de metilo (intermedio 5, 150 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de
piridina (487 mg, 4,20 mmol) se calentó a 180ºC durante 5 min, se
enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó hasta la sequedad para producir 135 mg (100% de rendimiento)
del compuesto del título, que se utilizó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del ácido
3-ciano-2-[(2-{[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)pent-4-enil]amino}etil)tio]-1-naftoico
(intermedio 6, 135 mg, 0,28 mmol) en acetonitrilo seco (6 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió diisopropiletilamina
(146 \mul, 0,84 mmol) y cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOP-Cl, 86 mg, 0,34 mmol). Se continuó la
agitación durante 45 min a medida que se dejaba que la reacción se
calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con HCl 0,5 N y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta producir un
residuo que se cromatografió en gel de sílice en EtOAc al
25-40%/hexanos para producir 85 mg de material
parcialmente purificado. Una porción (50 mg) de este material se
cromatografió en gel de sílice en EtOAc al 20%/hexanos para producir
35 mg del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
78a
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
78b
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
78c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
* A lo largo de este documento, el
uso de "R" y "S" cuando se hace referencia a la
estereoquímica de los sulfóxidos en el macrociclo pretende
denominar la estereoquímica relativa del sulfóxido. No se asignaron
las estereoquímicas
absolutas.
A una disolución de
2-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)pent-4-enil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-f][1,4]tiazepin-6-carbonitrilo
(ejemplo 1, 225 mg, 0,50 mmol) en THF/agua 3:1 (10 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió tetraóxido de osmio (al
4% en agua, 32,5 \mul, 0,01 mmol), seguido en 10 min de la adición
discontinua de peryodato de sodio a lo largo de 5 min. Se dejó que
la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente
durante 3 h y se aclaró mediante la adición de agua. Los productos
se extrajeron en éter, y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}
saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para
producir 230 mg de un aceite que se cromatografió en gel de sílice
en MeOH al 10%/CHCl_{3} para producir 40 mg del intermedio 78a,
22 mg del intermedio 78b, y 11 mg del intermedio 78c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del intermedio 7a (40 mg, 0,085
mmol) en metanol (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le
añadió clorhidrato de dimetilamina (11 mg, 0,13 mmol) y trietilamina
(15 \mul, 0,11 mmol), seguido en 10 min por ácido acídico (3
gotas para ajustar el pH entre 4 y 5). Después de agitar la mezcla
de reacción durante 30 min a temperatura ambiente se añadió
cianoborohidruro de sodio (9 mg, 0,1445 mmol) en metanol (1 ml)
continuando la agitación durante 1 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir 43
mg del producto bruto que se cromatografió en gel de sílice
amoniacado en MeOH al 10-15%/CHCl_{3} para
producir 23 mg del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo
79, el intermedio 78b (19 mg, 0,04 mmol) y clorhidrato de
dimetilamina (5 mg, 0,06 mmol) se convirtieron en 15 mg del
compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo
79, el intermedio 78c (10 mg, 0,021 mmol) y clorhidrato de
dimetilamina (5 mg, 0,06 mmol) se convirtieron en 10 mg del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo
79, el intermedio 78a (40 mg, 0,085 mmol) y clorhidrato de
metoxiamina (13 mg, 0,154 mmol) se convirtieron en 28 mg del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo
79, el intermedio 78b (30 mg, 0,06 mmol) y clorhidrato de
metoxiamina (5 mg, 0,06 mmol) se convirtieron en un producto bruto.
El producto bruto se purificó en una columna en fase inversa
C-8, eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN al
40-70%/H_{2}O (TFA al 0,05%) para producir 15 mg
del compuesto del título como su sal del ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo
83, el intermedio 78a (70 mg, 0,15 mmol) y ciclopropilamina (13 mg,
0,23 mmol) se convirtieron en 45 mg del compuesto del título como su
sal del ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna:
- HP C-8, 5 cm, 5 micras, 2,1 mm
- Procedimiento I:
- Procedimiento LC/MS rápido
- \quad
- 1,4 ml/min, B al 5%
- \quad
- 0-30 min, B al 5-90%
- \quad
- 3 a 4 min, se mantiene a B al 90%
- \quad
- 4-5 min, B al 90-5%
- \quad
- A = TFA al 0,05% en H_{2}O
- \quad
- B = CH_{3}CN:H_{2}O 90:10
- Procedimiento II:
- Procedimiento LC/MS 15 min
- \quad
- 1,4 ml/min, B al 5% se mantiene durante 30 seg
- \quad
- 0,5-10 min, B al 5-90%
- \quad
- 10-12 min, se mantiene a B al 90%
- \quad
- 12-12,5 min, B al 90-5%
- \quad
- 12,5-14 min, se mantiene B al 5%
- \quad
- A = TFA al 0,05% en H_{2}O
- \quad
- B = CH_{3}CN:H_{2}O 90:10
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{10}, Cl,
Br,
o
R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o
-OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o
-OCH_{2}CH_{2}O-;
R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3};
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano,
nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, halógeno, -OR^{9},
-OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10},
aminosulfonilo, y alquilo C_{1-6} sustituido con
uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente; en
los que al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son H;
R^{9} se selecciona independientemente de H,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4},
y -OCH_{2}(CH_{2})_{n}fenilo;
R^{10} es independientemente H o alquilo
C_{1-6}, hidroxi(alquilo
C_{1-6}), (NR^{9}R^{9})(alquilo
C_{1-6}), (NR^{9}R^{9})C(=O)(alquilo
C_{1-6}), -(CH_{2})_{o}R^{15};
R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la
posición orto con (alquil C_{1-6})tio,
(alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, trifluorometiltio,
trifluorometilsulfinilo, (alcano
C_{1-6})sulfonamido, alcanoílo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, succinamido, carbamoílo,
(alquil C_{1-6})carbamoílo,
di(alquil C_{1-6})carbamoílo,
(alcoxi C_{1-6})(alquil
C_{1-6})carbamoílo,
N-metilcarbamoílo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, ureido, ureido
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})ureido, amino, (alquil
C_{1-6})amino, o di(alquil
C_{1-6})amino;
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})carbonilo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo, (alquil
C_{1-6})carbamoílo, y bis(alquil
C_{1-6})carbamoílo;
R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{14} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo, (alquil
C_{1-6})carbamoílo, o di(alquil
C_{1-6})carbamoílo;
R^{15} es un heterociclo saturado o insaturado
de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido también con 0 ó 1 grupos
oxo; o R^{15} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-4},
vicinalmetilendioxi, -S(=O)(alquilo C_{1-4}),
-S(=O)_{2}NH_{2}, y alquilo
C_{1-4};
M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-;
L es -NH- o -CH_{2}-;
X^{1} y X^{2} son independientemente H o
halógeno, en los que al menos uno de X^{1} y X^{2} es
halógeno;
Y y Z se seleccionan independientemente de
CH_{2}, O, S, S=O, y S(=O)_{2}, en los que al menos uno
de Y y Z es CH_{2};
en la que cada uno de alquilo
C_{1-6} es independientemente, cada vez que
aparece, una cadena de alquilo que contiene un total mínimo de 1
átomo de carbono y un total máximo de 6 átomos de carbono, y en la
que la cadena de alquilo está ramificada o no ramificada, es
cíclica, acíclica o una combinación de cíclica y acíclica;
en la que cada uno de alquilo
C_{1-4} es independientemente, cada vez que
aparece, una cadena de alquilo que contiene un total mínimo de 1
átomo de carbono y un total máximo de 4 átomos de carbono, y en la
que la cadena de alquilo está ramificada o no ramificada, es
cíclica, acíclica o una combinación de cíclica y acíclica;
n es independientemente, en cada caso, 0 ó
1;
o es independientemente, en cada caso, 1, 2 ó 3;
y
cualquiera de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno
H.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{10}, Cl
o Br;
R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o
-OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o
-OCH_{2}CH_{2}O-.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
R^{1a} es Cl o Br; y
R^{1b} y R^{1c} son ambos H.
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
R^{1a} es NR^{9}R^{10}, o -OR^{10};
y
R^{1b} y R^{1c} son ambos H, o R^{1b} y
R^{1c} juntos son =O.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{10},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o
-OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o
-OCH_{2}CH_{2}O-;
R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3};
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano,
nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, halógeno, -OR^{9},
-OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10},
aminosulfonilo, y alquilo C_{1-6} sustituido con
uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente; en
los que al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son H;
R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la
posición orto con (alquil C_{1-6})tio,
(alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil
C_{1-6})sulfonilo, trifluorometiltio,
trifluorometilsulfinilo, (alcano
C_{1-6})sulfonamido, alcanoílo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, succinamido, carbamoílo,
(alquil C_{1-6})carbamoílo,
di(alquil C_{1-6})carbamoílo,
(alcoxi C_{1-6})(alquil
C_{1-6})carbamoílo,
N-metilcarbamoílo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, ureido, ureido
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})ureido, amino, (alquil
C_{1-6})amino, o di(alquil
C_{1-6})amino;
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, alcanoiloxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})carbonilo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo, (alquil
C_{1-6})carbamoílo, y bis(alquil
C_{1-6})carbamoílo;
R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{14} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, (alcanoíl
C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo, (alquil
C_{1-6})carbamoílo, o di(alquil
C_{1-6})carbamoílo;
M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-;
L es -NH- o -CH_{2}-;
X^{1} y X^{2} son independientemente H o
halógeno, en los que al menos uno de X^{1} y X^{2} es
halógeno;
Y y Z son CH_{2} u O, en los que Y no es igual
a Z;
en la que cada uno de alquilo
C_{1-6} es independientemente, cada vez que
aparece, una cadena de alquilo que contiene un total mínimo de 1
átomo de carbono y un total máximo de 6 átomos de carbono, y en la
que la cadena de alquilo está ramificada o no ramificada, es
cíclica, acíclica o una combinación de cíclica y acíclica;
n es 0 ó 1; y
cualquiera de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan de H, ciano, nitro, -S(=O)(alquilo
C_{1-6}), halógeno, -OR^{9}, -OCH_{2}O-,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10},
aminosulfonilo, y (alquil C_{1-6})ciano; en
los que al menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son H;
en el que cada uno de alquilo
C_{1-6} es independientemente, cada vez que
aparece, una cadena de alquilo que contiene un total mínimo de 1
átomo de carbono y un total máximo de 6 átomos de carbono, y en la
que la cadena de alquilo está ramificada o no ramificada, es
cíclica, acíclica o una combinación de cíclica y acíclica.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan de H, ciano, metoxi, etoxi, isopropoxi, flúor, bromo,
cloro, yodo, nitro, cianometilo, carboxi, carbamoílo, etinilo,
metilo, etilo, dimetilcarbamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
prop-2-enilo, acetilo y
acetilamino; en los que al menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.
9. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se
seleccionan de H, ciano, metoxi, etilo, flúor y nitro; en los que al
menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
son H.
10. Un compuesto según la reivindicación 6, en
el que:
R^{1a} es
R^{1b} es H; y
R^{1c} es H.
11. Un compuesto según la reivindicación 6, en
el que:
R^{1a} es
R^{1b} es H; y
R^{1c} es H.
12. Un compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, o -OR^{9}.
13. Un compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{2} es -OR^{5} o -CH_{3}.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. El uso de un antagonista de NK_{1} según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento del trastorno depresivo mayor,
trastornos de ansiedad grave, trastornos de estrés, trastorno
depresivo mayor con ansiedad, trastornos de la alimentación,
trastorno bipolar, ansia general y específica, trastorno de uso de
sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos psicóticos,
trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, depresión y/o
ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo, obesidad,
emesis, artritis reumatoides, enfermedad de Alzheimer, cáncer,
edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad
gastrointestinal, enfermedad de Huntington, COPD, hipertensión,
migraña, hipermotilidad de la vejiga, o urticaria.
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