JPH04234353A - 抗腫瘍組成物および治療方法 - Google Patents

抗腫瘍組成物および治療方法

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JPH04234353A
JPH04234353A JP3175062A JP17506291A JPH04234353A JP H04234353 A JPH04234353 A JP H04234353A JP 3175062 A JP3175062 A JP 3175062A JP 17506291 A JP17506291 A JP 17506291A JP H04234353 A JPH04234353 A JP H04234353A
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amino
chlorophenyl
propanesulfonamide
water
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JP3175062A
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Thomas Alan Crowell
トーマス・アラン・クロウェル
J Jeffry Howbert
ジェイムズ・ジェフリー・ハーバート
John Stanley Ward
ジョン・スタンリー・ワード
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種のスルホンアミ
ド化合物およびこの化合物を必須成分として含有する医
薬製剤を提供するものである。この化合物は哺乳動物に
おける感受性の新生物を処置するのに有用である。
【０００２】
【従来の技術】アメリカン・キャンサー・ソサイエティ
ーによれば、１９８８年に米国では約４９４，０００人
の人々が癌で死んでいる。米国における全ての死因の中
で５つのうちの１つは癌によるものである。化学療法が
癌治療の主要な方法の１つとなっているが、新規な薬物
が癌の化学療法に利用できるようになる割合は、Ｈｏｒ
ｏｗｉｔｚら［「横紋筋肉腫と新たに診断された子供で
のメルファリンのフェーズＩＩ試験：抗癌薬物の開発の
ためのモデル」，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．２，ｐｐ
．３０８−３１４　（１９８８）］が報告しているよう
に最近の数年間で減少している。従って、腫瘍の成長を
抑制するのに有効な新規薬物が基本的に必要とされてい
る。
【０００３】特に有用であるためには、新規な化学療法
薬物は広い活性スペクトル、大きな治療インデックスを
有しているべきであり、また、化学的に安定であり、他
の薬物に適合するものであるべきである。さらに、この
新規薬物は、最初の処置とそれに続く維持治療が患者に
とってより好都合であり、かつ外傷が少なくなるように
、経口活性を有しているのが有利であろう。
【０００４】ここに、我々はある種のＮ−フェニル−Ｎ
’−アルキルスルホニル尿素が固体腫瘍の治療に特に有
用であることを見い出した。これらの化合物は比較的非
毒性であり、優れた治療インデックスを与える。
【０００５】ある種のＮ，Ｎ’−ジアリールスルホニル
尿素が活性な抗腫瘍物質であると報告されていた。例え
ば、Ｈａｒｐｅｒら［米国特許Ｎｏ．４，８４５，１２
８（１９８９年）］およびＧｒｉｎｄｅｙら［Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　Ｖｏｌ．２７，　ｐｐ．２７
７　（１９８６）］を参照。これらの参考文献には、本
発明のＮ−フェニル−Ｎ’−スルホニル尿素、またはこ
れら化合物が抗腫瘍薬物として有用であることを示唆す
るものはない。
【０００６】ある種のアリールアルキルスルホニル尿素
が文献に報告されている。ＭｃＬａｍｏｒｅらの米国特
許Ｎｏ．２，９７９，４３７（１９６１年）は、一般式
：ＲＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ’ ［式中、Ｒはフェニルまたは置換フェニルであってよく
、Ｒ’はｐ−クロロまたはｐ−ブロモフェニルであって
よい］で示される化合物を低血糖活性を有するものとし
て開示している。Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ［Ｖｏ．５４，　５５３２ｄ（１９６０）］はＰａｌ
ａｚｚｏら［Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．　１４，
　３５８−６２　（１９５９）］の文献を引用している
が、これにはＮ−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ’−ブチ
ルスルホニル尿素が開示されている。この化合物は、経
口投与後のウサギに低血糖を引き起こすと記載されてい
る。
【０００７】Ｇｉｏｒｇｅｔｔｉ［Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　
Ｄｅ　Ｌａ　Ｓｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ．　Ｄ
ｅ　Ｆｒａｎｃｅ，　Ｎｏ．１０，　ｐｐ．３６００（
１９７１）］は、式：ＣＨ２＝ＣＨＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ
Ｒ ［式中、Ｒは３，４−ジクロロフェニルである］で示さ
れるスルホニル尿素の製造法を開示している。
【０００８】また、Ｈｏｌｌａｎｄ［米国特許Ｎｏ．３
，９８３，１０７（１９７６年）］は、一般式： ＲＣＨ＝ＣＨＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒはフ
ェニルであり、Ｒ１およびＲ２は水素または置換フェニ
ルであってよい］で示されるある種の２−フェニルエテ
ンスルホンアミド誘導体を開示している。 これらの化合物は、哺乳動物の高血清脂質レベルを低下
させるのに有用であると記載されている。
【０００９】Ｈａｉｎａｕｔら［米国特許Ｎｏ．４，０
４５，２０９（１９７７年）］は、式： ＸＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮＣＨ３ＣＯＮＹＲ［式中、ｎは
０または１であり、ＸはＣ１−Ｃ６アルキルであってよ
く、Ｙは水素であってよく、そしてＲは水素、塩素また
は臭素で置換されていることもあるフェニル基である］
で示される化合物を開示している。スルホニル基に隣接
する窒素上にメチル置換基を有する化合物は除草剤とし
て有用であると記載されている。
【００１０】これら参考文献のどれも、本発明のスルホ
ニル尿素化合物の抗腫瘍活性を示唆あるいは開示してい
ない。さらに、本発明の特許請求化合物を示唆あるいは
開示するものは存在しない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物に
おける感受性の新生物を治療するための方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳動物に、以下の式
Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩の
有効量を投与することを特徴とする方法を提供するもの
である：
【化２】 ｛式中、Ｘ１はハロゲンであり；Ｘ２は水素、ハロゲン
、またはＣＦ３であり；そしてＡは、Ｃ２−Ｃ７アルキ
ル；Ｃ２−Ｃ７アルケニル；Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル
；フェニル置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル置
換されたＣ２−Ｃ４アルケニル；または、ＲＺＲ１［こ
の式において、ＲはフェニルまたはＣ１−Ｃ３アルキル
であり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３であ
る）であり、そしてＺは酸素または硫黄である］である
｝。
【００１２】別の態様では、本発明は、以下の式ＩＩで
示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供
するものである：
【化３】 ｛式中、Ｘ１およびＸ２は上記定義に同じであり；そし
てＢは、Ｃ２−Ｃ７アルキル（ただし、Ｂがｎ−ブチル
であるときには、Ｘ１はブロモまたはＸ２は水素以外で
ある）；Ｃ３−Ｃ７アルケニル；フェニル置換されたＣ
１−Ｃ４アルキル；フェニル置換されたＣ２−Ｃ４アル
ケニル（ただし、アルケニルがＣ２であり、Ｘ１がクロ
ロであるときには、Ｘ２は水素またはクロロではなく、
そしてＸ１がブロモであるときには、Ｘ２は水素ではな
い）；Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル；または、ＲＺＲ１−
［この式において、ＲはフェニルまたはＣ１−Ｃ３アル
キルであり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３
である）であり、そしてＺは酸素または硫黄である］で
ある｝。
【００１３】さらに別の態様では、本発明は、式ＩＩの
化合物を適当な薬学的賦形剤と共に含有する医薬製剤を
提供するものである。これら製剤は、感受性の新生物に
罹患している哺乳動物を治療するのに特に有用である。
【００１４】他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を
適当な賦形剤と共に含有する医薬製剤の有効量を哺乳動
物に投与することにより、該哺乳動物の感受性の新生物
を治療するための方法に関する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本明細書で用いる際の「
ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを指す。「Ｃ２−Ｃ７アルキル」なる用語は、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル
などの直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。「ア
ルケニル」なる用語は、ビニル、１−プロペニル、１−
メチルビニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、１−ヘキセニルなどの「Ｃ２−Ｃ７アルケニル」
なる用語で表される不飽和のアルキル基を意味する。「
Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル」なる用語は、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環式アルキル
基、ならびにメチルシクロペンチルなどの低級アルキル
置換シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などを意味
する。「フェニル置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」なる
用語は、フェニルメチル、フェニルエチルなどのフェニ
ル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。「
フェニル置換されたアルケニル」なる用語は、Ｃ６Ｈ５
ＣＨ＝ＣＨ−（即ち、スチリル）、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ−などのフェニル置換された低級アルケニル基を
意味する。本明細書では「アルキルスルホニル尿素」な
る用語は、スルホニル基上の上記置換基の全てを包含す
るように用いる。
【００１６】式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、Ｎ−｛［（
置換フェニル）アミノ］カルボニル｝アルキルスルホン
アミドの誘導体として表すことができる。別法では、こ
れら化合物を１−および３−置換スルホニル尿素と、ま
たはＮ−およびＮ’−置換スルホニル尿素として表すこ
とができる。
【００１７】本方法の好ましい化合物は、式Ｉの化合物
中、Ｘ１がクロロ、ブロモまたはフルオロであり、Ｘ２
が水素またはクロロであり、そしてＡがＣ３−Ｃ６アル
キル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ６アルケニ
ル、スチリル、フェニルチオメチルまたはエトキシエチ
ルである化合物である。
【００１８】さらに好ましい式Ｉの化合物には次の化合
物が含まれる：Ｎ−｛［（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）アミノ］カルボニル｝−２−プロパンスルホン
アミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カル
ボニル｝−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル
｝シクロペンタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−フル
オロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ブタンスル
ホンアミド；Ｎ−｛［（３，４−ジクロロフェニル）ア
ミノ］カルボニル｝−２−プロパンスルホンアミド；Ｎ
−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−
２−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−ブロモフ
ェニル）アミノ］カルボニル｝−２−プロパンスルホン
アミド；Ｎ−｛［（３−トリフルオロメチル−４−クロ
ロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−プロパンスル
ホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］
カルボニル｝シクロヘキサンスルホンアミド；Ｎ−｛［
（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロペ
ンタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル
）アミノ］カルボニル｝−２−エトキシエタンスルホン
アミド；Ｎ−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ
］カルボニル｝−２−ブタンスルホンアミド；およびＮ
−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−
２−ブテン−２−スルホンアミド。
【００１９】最も好ましい本方法の化合物には次の化合
物が含まれる：Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ
］カルボニル｝−２−ブタンスルホンアミド；Ｎ−｛［
（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ブ
タンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）
アミノ］カルボニル｝シクロペンタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝
−２−フェニルエタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−
クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニルメタン
スルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミ
ノ］カルボニル｝フェニルチオメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝
−１−ブテン−１−スルホンアミド；Ｎ−｛［（４−ク
ロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンタンス
ルホンアミド；およびＮ−｛［（４−クロロフェニル）
アミノ］カルボニル｝−１−ヘキサンスルホンアミド。
【００２０】好ましい式ＩＩの化合物には、Ｘ１がクロ
ロ、ブロモまたはフルオロであり；Ｘ２が水素、クロロ
またはトリフルオロメチルであり；Ｂが、（ａ）Ｃ３−
Ｃ６アルキル（ただし、アルキルがｎ−ブチルであると
きには、Ｘ１はブロモであるか、またはＸ２は水素では
ない）；（ｂ）Ｃ４−Ｃ５アルケニル；（ｃ）フェニル
置換されたＣ１−Ｃ２アルキル；（ｄ）フェニル置換さ
れたＣ２−Ｃ３アルケニル（ただし、アルケニルがＣ２
であり、Ｘ１がクロロであるときには、Ｘ２は水素また
はクロロではなく、そしてＸ１がブロモであるときには
、Ｘ２は水素ではない）；（ｅ）Ｃ５−Ｃ６シクロアル
キル；または、（ｆ）ＲＺＲ１−［この式において、Ｒ
はフェニルまたはＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｒ１はＣ
Ｈ２またはＣ２Ｈ４であり、そしてＺはＯまたはＳであ
る］である化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しう
る塩が含まれる。
【００２１】さらに好ましい式ＩＩの化合物には次の化
合物が含まれる：Ｎ−｛［（３−クロロ−４−フルオロ
フェニル）アミノ］カルボニル｝−２−プロパンスルホ
ンアミド；Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］
カルボニル｝−２−ブタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（
３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２
−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェ
ニル）アミノ］カルボニル｝−２−プロパンスルホンア
ミド；Ｎ−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボ
ニル｝−２−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛［（３−
トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）アミノ］カ
ルボニル｝−２−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛［（
４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキ
サンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−ブロモフェニル）
アミノ］カルボニル｝シクロペンタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝
−２−エトキシエタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（３，
４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ブ
タンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）
アミノ］カルボニル｝−２−ブテン−２−スルホンアミ
ド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝−２−ブタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロ
ロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロペンタンスル
ホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］
カルボニル｝フェニルメタンスルホンアミド；Ｎ−｛［
（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル
チオメタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェ
ニル）アミノ］カルボニル｝−１−ブテン−１−スルホ
ンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カ
ルボニル｝−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド
；Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝シクロペンタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−ク
ロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ペンタンス
ルホンアミド；およびＮ−｛［（４−クロロフェニル）
アミノ］カルボニル｝−１−ヘキサンスルホンアミド。
【００２２】本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の薬
学的に許容しうる塩を包含するものである。本発明の化
合物を、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化
物、炭酸塩および炭酸水素塩などの塩基性物質、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどと接触させ
て、対応する金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リ
チウムもしくはカルシウム塩を得ることができる。また
、非毒性の有機塩基も用いることができ、これらにはメ
チルアミン、トリエチルアミンなどの１級、２級および
３級アルキルアミンが含まれる。
【００２３】式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、文献既知の
任意の方法によって製造することができる。通常、これ
らの方法には、スルホンアミドとイソシアネートの反応
、またはスルホニルカルバメートとアミンの反応のいず
れかが含まれる。本化合物の好ましい製造方法は、式Ｉ
ＩＩａ： Ａ−ＳＯ２ＮＨ２　　または　　Ｂ−ＳＯ２ＮＨ２　　
　　　　　　ＩＩＩａで示されるスルホンアミドを塩基
性物質と反応させて、式ＩＩＩｂ： Ａ−　　または　　Ｂ−ＳＯ２ＮＨ−、Ｍ＋　　　　　
　　　　ＩＩＩｂで示される反応性アニオンを得、次い
で、これを式ＩＶ：
【化４】 で示されるアリールイソシアネートと接触させることか
らなる［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、およびＸ２は前記定義に
同じであり、Ｍ＋は対イオンである］。
【００２４】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム
などの塩基性物質をスルホンアミドと接触させ、次いで
、得られた生成物ＩＩＩｂをイソシアネートと接触させ
てよい。アニオンＩＩＩｂとイソシアネートＩＶの反応
は等モル量の２つの反応物質を用いて行うのが普通であ
るが、他の比を用いることもできる。この反応は、その
反応条件のもとで非反応性である溶媒、例えばベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、エチルエーテル、ジオキ
サン、または最も好ましくはアセトンもしくはテトラヒ
ドロフラン中で行うのが好ましい。この反応は、約０℃
から普通には反応混合物の沸点までの温度で行うことが
できる。 約０℃〜５０℃の好ましい温度範囲では、通常、反応は
２時間以内に完結する。好ましくは、得られた生成物を
塩酸などの酸で中和し、濾過によって回収する。所望に
より、この生成物を当業者には既知の多数の任意の方法
、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製
することができる。
【００２５】式ＩＩＩａのスルホンアミドはいくつかの
方法のいずれかによって製造することができる。通常、
このスルホンアミドは適当なスルホニルクロリドのアン
モノリシスによって製造することができる：
【化５】 この製造は、テトラヒドロフランなどの共溶媒と共にも
しくはそれを伴わずにアンモニアを用いて、またはテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの共溶媒と共にも
しくはそれを伴わずにアンモニア水溶液を用いて行うこ
とができる。アリールチオメタンスルホンアミドは、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＤａｔａ　２１，
　２３７　（１９７６）に記載されている方法を用いて
製造することができる。アルケニルスルホンアミドは、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　４９，　１７００　（１９８
４）に記載されている方法に従って製造することができ
る。これらの文献は参考としてその全てが本明細書の一
部を構成する。
【００２６】スチレンスルホニルクロリドは、Ｃｕｌｂ
ｅｒｔｓｏｎおよびＤｉｅｔｚ［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．（Ｃ），９９２　（１９６８）］の方法を用い、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）およびスルホニルクロリド
を用いて次のように製造することができる：
【化６】
【００２７】ベンジルおよびアルキルスルホニルクロリ
ドはイソチオウロニウム塩の塩素化によって製造するこ
とができ、このイソチオウロニウム塩は対応するベンジ
ルまたはアルキルハライドから導くことができる：
【化
７】 ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである］。また、他
の硫黄含有化合物の塩素化を用いることもできる。この
方法ならびに他のスルホニルハライドの一般的製造法は
、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ［第３版，Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒｃｈ，　Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　ｐ．１１７１　（１９８５
）］に記載されており、この全てが参考として本明細書
の一部を構成する。
【００２８】これら製造のための出発物質および中間体
は市販品から入手可能であるか、または上に記した方法
もしくは文献既知の他の方法によって容易に製造するこ
とができる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製造
についてさらに詳しく説明する。これら実施例は例示の
ために挙げたものであって、いかなる意味においても本
発明の範囲を限定するものではない。これら実施例にお
いて使用する用語および短縮形は特に記すことがなけれ
ば通常の意味で用いられており、例えば、「ＴＨＦ」は
テトラヒドロフランを意味し；「℃」は摂氏温度を意味
し；「Ｎ」は規定または規定度を意味し；「ｍモル」は
ミリモルを意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｍｌ」
はミリリットルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し；「Ｎ
ＭＲ」はプロトン核磁気共鳴を意味し；そして、「ｍ．
ｓ．」は質量スペクトルを意味する。
【００３０】実　　験 製法Ａ 　　スルホンアミドをアセトンに溶解した。１．０Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を室温で加えた。追加の水とアセ
トンを必要に応じて加え、生成する固体のすべてを溶解
した。イソシアネートのアセトン溶液を加えた。この混
合物を撹拌し、溶媒を除去して残留物を得た。この残留
物に水を加え、この混合物を酸性化し、固体生成物を集
めた。 製法Ｂ 　　スルホンアミドをメタノールに溶解し、水酸化ナト
リウムの代わりにナトリウムメトキシドのメタノール溶
液を用いたことを除き方法Ａと同じである。メタノール
を除去し、残留物にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加
えた。この混合物にイソシアネートを加え、撹拌した。 テトラヒドロフランを除去した後、この残留物を水に溶
解し、濾過し、そして水を除去して生成物のナトリウム
塩を得た。
【００３１】実施例１　　Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ’−１−プロパンスルホニル尿素の製造アセトン（
４０ｍｌ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム（４０．６
ｍｌ）中の１−プロパンスルホンアミド（５．０ｇ、４
０．６ミリモル）を用いて製法Ａを実施した。１０分間
撹拌した後、アセトン（約４０ｍｌ）中に溶解した４−
クロロフェニルイソシアネート（６．２ｇ、４０．６ミ
リモル）を５分間で加えた。混合物を約２時間撹拌して
濾過した。 濾過された固体を、その大部分を溶解する水で洗浄した
。合わせた濾液に１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え、得られ
た沈殿物を濾過して真空下に約６５℃で乾燥し、生成物
（７．２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．０１（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．
４２（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２７Ｈｚ，４Ｈ）、
８．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｖ　　ｂｒ　ｓ，
１Ｈ） ＭＳ：２７６（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２ＳＯ３Ｃｌとして）　　
　　　　　Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｎ　　　　
　　　　Ｓ　　　　計算値：４３．４０　　４．７４　
　１０．１２　　１１．５９　　　　実測値：４３．１
９　　４．７７　　１０．２４　　１１．６６
【００３
２】実施例２　　Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’
−２−プロパンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造ＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）中の２−プロパンスルホンアミドナト
リウム塩（４．３５ｇ、３０ミリモル）およびＴＨＦ（
５０ｍｌ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（
４．１１ｇ）を用いて実施例Ｂを実施した。残渣をイソ
プロパノールから結晶化して得た生成物を２日間７０℃
で乾燥した。 固体は、はっきりした融点を示さなかったが約１６０℃
で分解した。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ
，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．３５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）元素分析値（
Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３Ｓ・Ｎａとして）
【００３３】
実施例３　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−２−
プロパンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造ＴＨＦ（５
００ｍｌ）中の２−プロパンスルホンアミドナトリウム
塩（１７．４ｇ）および４−クロロフェニルイソシアネ
ート（１８．７ｇ）を用いて製法Ｂを実施した。混合物
を一夜撹拌した後、得られた固体を濾過により除去し、
真空下に６０℃で乾燥し、次いで１００℃で一夜真空下
で乾燥して生成物（３１ｇ）を得た。融点：２５７−２
５８℃ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．１８（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２６Ｈｚ，４Ｈ）、８．４７
（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）元素分析値（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３
ＳＣｌ・Ｎａとして）
【００３４】実施例４　　Ｎ−（
４−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−プロパンスルホニル
尿素ナトリウム塩の製造ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−
プロパンスルホンアミドナトリウム塩（４．３５ｇ）、
ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２
５ｍｌ）中の４−ブロモフェニルイソシアネート（５．
９４ｇ）を用いて製法Ｂを実施した。一夜撹拌した後、
固体を濾過により分離してイソプロピルアルコール／水
に溶解し、再結晶して生成物（７．１ｇ）を得た。 生成物は７０℃で２日間乾燥した後、はっきりした融点
を示さず１４０℃以上で分解した。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝１７Ｈｚ，４Ｈ）、８．５８
（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）元素分析値（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３
ＳＢｒ・Ｎａとして）
【００３５】実施例５　　Ｎ−（
３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−２−プロパンス
ルホニル尿素ナトリウム塩の製造 Ｎ−（２−ブタンスルホニル）カルバメートナトリウム
塩（４．９ｇ）を乾燥トルエン（２００ｍｌ）と合わせ
、塩化トリメチルシリル（３ｍｌ）および３，４−ジフ
ルオロアニリン（２．６ｇ）を混合物に加えた。反応混
合物を加熱還流して一夜撹拌した。反応混合物を室温以
下に冷却した。得られた固体を濾過により除去し、水で
洗浄し、乾燥して固体生成物（４．５ｇ）を得た。固体
を１当量の水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、水を蒸発
させてナトリウム塩を得た。イソプロピルアルコールか
らの結晶化により固体生成物（４．０ｇ）を得た。融点
：２０５−２０７℃。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜８
．１０（ｍ，３Ｈ）、８．６０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ） 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ３ＳＦ２・Ｎａとして
）
【００３６】実施例６　　Ｎ−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ’−２−プロパンスルホニル尿素
ナトリウム塩の製造 ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−プロパンスルホンアミド
ナトリウム塩（４．３５ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）
中の３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート
（５．１４ｇ）を用いて製法Ｂを実施した。混合物を一
夜撹拌した。回収した固体をイソプロピルアルコールか
ら結晶化し、７０℃で真空下に一夜乾燥した。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７
．５０（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ
，１Ｈ）、８．５７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）元素分析値（Ｃ
１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ３ＳＦＣｌ・Ｎａとして）
【００３７
】実施例７　　Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
’−２−プロパンスルホニル尿素の製造２−プロパンス
ルホンアミド（４．４０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）と
合わせ、次いでジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）およ
び水素化ナトリウム（２．１ｇ）を加えて混合物を室温
で２時間撹拌した。この混合物にＴＨＦ（５０ｍｌ）中
の３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（７．５２
ｇ）を加えて混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、水を加えて混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、
次いでさらに水を加えると結晶は生じなかった。溶液を
酸性にして一夜撹拌した。沈殿した固体を濾過により回
収した。トルエンからの結晶化により融点１５１−１５
４℃を有する生成物（４．９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．７２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
，１Ｈ）、７．２０−７．８５（ｍ，３Ｈ）、９．１１
（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）元素分析値（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３
ＳＣｌ２として）
【００３８】実施例８　　Ｎ−（４−
クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−２
−プロパンスルホニル尿素の製造 ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−プロパンスルホンアミド
ナトリウム塩（４．３５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の
４−クロロフェニルイソシアネート（６．６５ｇ）と合
わせた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
て水を加えた後、混合物を濾過し、水を真空下で除去し
た。固体を水中に溶解し、混合物を酸性にして、得られ
た沈殿を濾過により回収して融点１３５−１４０℃の固
体（７．４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ
，２Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ，
１Ｈ） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３Ｎ２ＳＣｌＦ３として）
【００３９】実施例９　　Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ’−１−ブタンスルホニル尿素の製造１−ブタンス
ルホンアミドナトリウム塩（９．１ｇ、５７ミリモル）
を水（４０ｍｌ）中に溶解してアセトン（４０ｍｌ）を
加えた。得られた混合物に４−クロロフェニルイソシア
ネート（８．６ｇ）を含むアセトン（４０ｍｌ）を滴下
した。 ２時間後に反応混合物から濾過により固体を除去した。 この固体を水で洗浄して合わせた濾液を１Ｎ塩酸（５７
ｍｌ）で処理した。約１時間後、沈殿を濾液から集め、
水で洗浄した。真空下に６５℃で乾燥した後、生成物（
１０．７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：０．８９（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．６８（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（
ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２７Ｈｚ，４Ｈ）、８．９
７（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｖ　　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：２９０（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＣｌＳとして）
【０
０４０】実施例１０　　Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−Ｎ’−２−ブタンスルホニル尿素の製造２−ブタンス
ルホンアミド（６．８５ｇ）、ナトリウムメトキシド（
２．７ｇ）、メタノール（２５０ｍｌ）および４−フル
オロフェニルイソシアネート（６．８ｇ）を用いて１Ｎ
塩酸を加えてフリーの尿素を得ること以外は製法Ｂの一
般法を実施した。固体をベンゼンから再結晶化して融点
１３６−１３８℃を有する白色粉末（５．２ｇ）を得た
。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：（０．９５（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、６．
９５−７．６０（ｍ，４Ｈ）、８．８０（ｂｒ　ｓ，１
Ｈ） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＦとして）
【００
４１】実施例１１　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ
’−２−ブタンスルホニル尿素の製造２−ブタンスルホ
ンアミド（６．８５ｇ）、メタノール（２５０ｍｌ）、
ナトリウムメトキシド（２．７ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（２５０ｍｌ）および４−クロロフェニルイソシアネ
ート（７．７ｇ）を用いて実施例１０の方法に従い反応
を行い、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して融点
１７２−１７４℃を有する白色の結晶（２．７ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．００（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、
１．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ
）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、８．９７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ
） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０４２】実施例１２　　Ｎ−（４−ブロモフェニル）−
Ｎ’−２−ブタンスルホニル尿素の製造２−ブタンスル
ホンアミド（１０ｇ、７３ミリモル）、１Ｎ水酸化ナト
リウム（７３ｍｌ）、および４−ブロモフェニルイソシ
アネート（１３．７ｇ）を用いて製法Ａの一般法を実施
した。反応混合物から得た濾液を１Ｎ塩酸で処理して得
られた沈殿を１Ｎ水酸化ナトリウム中に再溶解して１Ｎ
塩酸で再沈殿した。固体の生成物を集め、真空下に６５
℃で乾燥した。溶解および沈殿の工程を繰返して以下の
分析値を有する生成物（１３．０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：０．９８（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、３．
５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δ
ｖ＝２９Ｈｚ，４Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、１０３
４（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３３４，３３６（Ｂｒ
同位体に対するＭ＋）元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ
３ＳＢｒとして）
【００４３】実施例１３　　Ｎ−（３
，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−２−ブタンスルホニ
ル尿素の製造２−ブタンスルホンアミド（１０ｇ）、１
Ｎ水酸化ナトリウム（７３ｍｌ）および３，４−ジクロ
ロフェニルイソシアネート（１３ｇ）を用いて製法Ａの
一般法を実施した。１Ｎ塩酸を加えてアセトンを除去し
た後、固体を水で希釈し、集め、真空下に６５℃で乾燥
した。この固体をアセトンおよびヘキサン中で再結晶し
て生成物（５．２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．００（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、３．
５５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，
１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、１
０．５３（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ） ＭＳ：３２４，３２６（Ｃｌ同位体に対するＭ＋）元素
分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓとして）
【００
４４】実施例１４　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ
’−（２−メチル−１−プロパン）スルホニル尿素ナト
リウム塩の製造 ２−メチル−１−プロパンスルホンアミド（６．０ｇ）
およびナトリウムメトキシド（２．３ｇ）、テトラヒド
ロフラン（２００ｍｌ）および４−クロロフェニルイソ
シアネート（６．７ｇ）を用いて製法Ｂの一般法を実施
した。２６０℃以上の融点を有する２６０白色粉末の生
成物（８．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．００（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，６Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ
，Δｖ＝２６Ｈｚ，４Ｈ）、８．５０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ
） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ＳＣｌ・Ｎａとして
）
【００４５】実施例１５　　Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ’−１−ペンタンスルホニル尿素の製造１−ペ
ンタンスルホンアミド（１０ｇ）、アセトン（２００ｍ
ｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（６６ｍｌ）および４−ク
ロロフェニルイソシアネート（９．６ｇ）を用いて製法
Ａの一般法を実施した。１Ｎ塩酸（６６ｍｌ）を用いて
溶液を酸性にした。さらに水を加え、一夜放置した後、
固体を単離し、乾燥して生成物（１４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：０．８７（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２−１．４４（ｍ，４Ｈ）、
１．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４１（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２７Ｈｚ
，４Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｖ　ｂ
ｒ　ｓ，１Ｈ） ＭＳ：３０５（Ｍ＋１） 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０４６】実施例１６　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−（２−エトキシエタン）スルホニル尿素の製造２
−エトキシエタンスルホンアミド（５ｇ、３２．６ミリ
モル）、アセトン（１００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（３３ｍｌ）および４−クロロフェニルイソシアネー
ト（４．７５ｇ）を用いて製法Ａの一般法を実施した。 反応混合物を１Ｎ塩酸（３３ｍｌ）で酸性にした。固体
生成物を真空下に６５℃で乾燥して白色固体（９．５ｇ
）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．０４（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
、３．７３（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Δｖ＝２７Ｈｚ，４Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、
１０．１０（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３０６（Ｍ＋
） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ４ＳＣｌとして）
【０
０４７】実施例１７　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−３−ペンタンスルホニル尿素の製造３−ペンタン
スルホンアミド（１０ｇ）、アセトン（３００ｍｌ）、
１Ｎ水酸化ナトリウム（５６ｍｌ）、およびアセトン（
７０ｍｌ）中に溶解した４−クロロフェニルイソシアネ
ート（９．６ｇ）を用いて製法Ａの一般法を実施した。 ２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（６６ｍｌ）を加え、次い
でさらに水を加えた。アセトンを除去し、得られた固体
を集め、真空下に６５℃で乾燥した後に生成物（１３．
１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．００（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８９（
ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ＡＢｑ
，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２７Ｈｚ，４Ｈ）、８．９３（ｓ
，１Ｈ）、１０．３３（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３
０５（Ｍ＋１） 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０４８】実施例１８　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−３−メチル−１−ブタンスルホニル尿素の製造３
−メチル−１−ブタンスルホンアミド（１０ｇ）、１Ｎ
水酸化ナトリウム（６６ｍｌ）、アセトン（６６ｍｌ）
、およびアセトン（６６ｍｌ）中に溶解した４−クロロ
フェニルイソシアネート（９．９ｇ）を用いて製法Ａの
一般法を実施した。２時間後反応混合物から得た濾液を
１Ｎ塩酸（６６ｍｌ）で処理し、次いでさらに塩酸を加
えて沈殿を得、これを６５℃で真空下に乾燥して固体（
７．３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：０．９０（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ）、
３．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ
，Δｖ＝２７Ｈｚ，４Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１
０．２９（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３０４（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０４９】実施例１９　　Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−Ｎ’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペ
ンタンスルホンアミド（７．４５ｇ）、ナトリウムメト
キシド（２．７ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）、テト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）、および４−フルオロフ
ェニルイソシアネート（６．８５ｇ）を用いて製法Ｂの
一般法を実施した。残渣を水に溶解して溶液を１Ｎ塩酸
で酸性にした。得られた固体を分離してベンゼンから再
結晶して融点１５５−１５７℃を有する白色の固体（２
．９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．６０−２．３０
（ｍ，８Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．
８０（ｍ，４Ｈ）、８．９８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ） 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＦとして）
【００
５０】実施例２０ 　　Ａ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロペ
ンタンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造 シクロペンタンスルホンアミド（７．４５ｇ）、ナトリ
ウムメトキシド（２．７ｇ）、メタノール（２００ｍｌ
）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）および４−シク
ロフェニルイソシアネート（７．７ｇ）を用いて製法Ｂ
の一般法を実施した。 一夜撹拌した後、回収した固体を水に溶解して濾過した
。水を蒸発により除去し、固体を水から再結晶して２６
１℃で分解する白色の結晶（８．０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．４０−２．１０
（ｍ，８Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２６Ｈｚ，４Ｈ）、８．４８（
ｓ，１Ｈ）元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ＳＣｌ・
Ｎａとして）
【００５１】Ｂ．Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造 シクロペンタンスルホンアミド（９．７ｇ）をアセトン
（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（６５
ｍｌ）を加えた。得られた溶液にアセトン（１００ｍｌ
）に溶解したｐ−クロロフェニルイソシアネート（９．
５ｇ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸
（６５ｍｌ）で処理した。得られた固体を集め、１Ｎ水
酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で処理した。この混合物
を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で処理し、得られた固体を集
めた。この固体をアセトン中に溶解し、水を加えてアセ
トンを除去した。固体の物質を集めて乾燥して生成物（
１２．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．５５−１．７
５（ｍ，４Ｈ）、１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ）、４
．０８（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１
（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，Δｖ＝２８Ｈｚ，４Ｈ）、８．
９５（ｓ，１Ｈ）、ｃ．１０．３５（ｖ　ｂｒ　ｓ，１
Ｈ）ＭＳ：３０２（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして）
【０
０５２】実施例２１　　Ｎ−（４−ブロモフェニル）−
Ｎ’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペン
タンスルホンアミド（３ｇ）、アセトン（１００ｍｌ）
、１Ｎ水酸化ナトリウム（２１ｍｌ）およびアセトン（
５０ｍｌ）中に溶解した４−ブロモフェニルイソシアネ
ート（３．７ｇ）を用いて製法Ａの一般法を実施した。 ２時間後、１Ｎ塩酸（２１ｍｌ）を加えた。得られた沈
殿を集め、水で洗浄し真空下に６０℃で乾燥して生成物
（５．４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．５３−１．７
７（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｐ
ｅｎｔｅｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ＡＢｑ，
Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２９Ｈｚ，４Ｈ）、８．９７（ｓ，
１Ｈ）、１０．３２（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３４
６，３４８（Ｂｒ同位体に対するＭ＋）元素分析値（Ｃ
１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＢｒとして）
【００５３】実施例
２２　　Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−シ
クロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペンタンスル
ホンアミド（３ｇ）、アセトン（２００ｍｌ）、１Ｎ水
酸化ナトリウム（２０ｍｌ）もよびアセトン（５０ｍｌ
）に溶解した３，４−ジクロロフェニルイソシアネート
（３．６ｇ）を用いて製法Ａの一般法を実施した。２時
間後、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、得られた固体を水
で希釈して集めた。６５℃で乾燥した後、固体生成物（
５．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．５７−１．７
７（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｐ
ｅｎｔｅｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ
＝３．１０，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）
、７．８１（ｄ，Ｊ＝３　　１Ｈ）、９．１４（ｓ，１
Ｈ）、１０．５５（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３３６
，３３８（Ｃｌ同位体に対するＭ＋）元素分析値（Ｃ１
２Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓとして）
【００５４】実施例
２３　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−１−ヘキ
サンスルホニル尿素の製造ヘキサンスルホンアミド（１
０ｇ）、アセトン（２００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（６０ｍｌ）、およびアセトン（５０ｍｌ）中の４−
クロロフェニルイソシアネート（８．８ｇ）を用いて製
法Ａの一般法を実施した。３時間撹拌した後、１Ｎ塩酸
（６０ｍｌ）を加えてアセトンを除去し固体を水から集
めた。固体を水で洗浄し、真空下に６５℃で乾燥して生
成物（１６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：０．８６（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．４８（ｍ，６Ｈ）、
１．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４１（ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝２７Ｈｚ
，４Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｖ　ｂ
ｒ　ｓ，１Ｈ） ＭＳ：３１９（Ｍ＋１） 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして）
【０
０５５】実施例２４　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−シクロヘキサンスルホニル尿素の製造シクロヘキ
サンスルホンアミド（１．８９ｇ）、アセトン（５ｍｌ
）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１１．６ｍｌ）を用いて、
製法Ａの一般法を実施した。室温で一夜撹拌した後、混
合物を氷浴中で冷却してアセトン（５ｍｌ）中に溶解し
た４−クロロフェニルイソシアネート（１．８９ｇ）を
加えた。 混合物を室温まで暖めて２日間撹拌し、濾過し、分離し
た白色固体を水で洗浄した。濾液を合わせて氷酢酸（１
ｍｌ）で処理し、次いで水を加えた。得られた固体を濾
過により集め、水で洗浄し、風乾して黄褐色の粉末（２
．５７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１．０５−２．１
５（ｍ，１０Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（
ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝３０Ｈｚ，４Ｈ）、８．９
３（ｓ，１Ｈ）元素分析値（Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＣ
ｌとして）
【００５６】実施例２５　　Ｎ−（３，４−
ジクロロフェニル）−Ｎ’−シクロヘキサンスルホニル
尿素ナトリウム塩の製造 ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のシクロヘキサンスルホンアミ
ド（６．５２ｇ）を水素化ナトリウム（２．１５ｇ）で
処理して３時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解
した３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（７．５
２ｇ）を滴下し、混合物を一夜撹拌した。溶媒の容量を
約５０ｍｌまで減少させ、得られた固体を集めてイソプ
ロパノール／水から再結晶して生成物（５．０ｇ）を得
た。融点２６０℃。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：０．８０−２．２０
（ｍ，１０Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ
，２Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，
１Ｈ） 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＣｌ２・Ｎａとし
て）
【００５７】実施例２６　　Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）−Ｎ’−１−（ブタ−１−エン）スルホニル尿素
の製造Ａ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−メタンスルホンアミド
の製造ｔ−ブチルアミン（１０５ｍｌ、１．０モル）を
ＴＨＦ（約９５０ｍｌ）に溶解して０℃まで冷却した。 塩化メタンスルホニル（５７．２ｇ）を加えて溶液を一
夜室温まで暖めた。 混合物を濾過し濾液を除去して乾燥した。得られた残渣
を塩化メチレンに溶解して１Ｎ塩酸で洗浄し、次いで最
初に水で次に塩水（塩化ナトリウムで飽和した水）で洗
浄した。塩化メチレンの層を硫酸ナトリウムで乾燥して
、濾過し、溶媒を除去して乾固した。得られた残渣をペ
ンタンに溶解し、結晶化した固体を集めて乾燥した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ
１．２３（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、６．７
９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
【００５８】Ｂ．Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）−２−ヒドロキシ−１−ブタンスルホンアミド 上記２６Ａから得た生成物（１１．３ｇ）をＴＨＦ（約
４００ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解して−７８℃
まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１４０ｍｌ、１．
６モル）を滴下して混合物を０℃で１時間撹拌した。次
いで混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）
中のプロピオンアルデヒド（６．６ｇ、８．３ｍｌ）を
約１５分間で加えた。溶液をアルゴン雰囲気下で一夜室
温まで暖めた。次いで混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩
酸（４００ｍｌ）で処理した。水層を分離し、エチルエ
ーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで乾固した。残留物
をヘキサン中の２０％酢酸エチルからヘキサン中の５０
％酢酸エチルまでの勾配を有する溶媒を用いてシリカカ
ラムを通した。生成物を含む分画をペンタンで処理して
結晶生成物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ０．
９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）
、１．４６−１．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．４
０（ｍ，３Ｈ）、４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４
．３６（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：２０９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ８Ｈ１９ＮＯ３Ｓとして）
【００５９】Ｃ
．Ｎ−（ｔ−ブチル）−１−ブテン−１−スルホンアミ
ド 上記２６Ｂから得た生成物（２ｇ）を塩化メチレン（１
００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ）を
加えた。溶液を窒素下で氷浴を用いて冷却しながら塩化
メタンスルホニル（１．１ｍｌ）を加えた。混合物を室
温まで１時間暖め、次いで４時間加熱還流した。混合物
を室温で一夜撹拌し、次いでさらに７時間還流した。混
合物を室温で一夜撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で洗浄し、次
に水で３回洗浄した。得られた塩化メチレン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を除去して残留
物（２ｇ）を得た。この物質を、ヘキサン中の２０％酢
酸エチルを用いてシリカカラムを通し、生成物（１．４
６ｇ）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．
０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）
、２．２４（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．
７７（ｍ，１Ｈ）
【００６０】Ｄ．１−ブテン−１−ス
ルホンアミド上記２６Ｃから得た生成物（１．２ｇ）を
トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中に溶解し、室温で一夜
撹拌した。溶液を蒸発させ、得られた残留物を塩化メチ
レンおよびヘキサンの混合物から再結晶させて生成物（
０．７５ｇ）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．
１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｐｅｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）
、６．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ
ｔ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ：１３５（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして）
【００６１】Ｅ
．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−１−（ブタ−１
−エン）−スルホニル尿素上記２６Ｄから得た１−ブテ
ン−１−スルホンアミド（０．７５ｇ）、アセトン（５
０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（５．６ｍｌ）および
アセトン中に溶解した４−クロロフェニルイソシアネー
ト（０．８ｇ）を用いて製法Ａの一般法を実施した。約
４時間後、溶媒を除去して残留物を水と混合し、次いで
１Ｎ塩酸（５．７ｍｌ）で処理した。室温で一夜撹拌し
た後、固体を集めて真空下で乾燥し、次いでトルエンお
よびヘキサンの混合物中で再結晶して固体生成物（１．
１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．１０（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、６．４２
（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝１４，
６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Δ
ｖ＝３０Ｈｚ，４Ｈ）、７．４７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、
８．３５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ） ＭＳ：２８８（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０６２】実施例２７　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−２−（ブタ−２−エン）−スルホニル尿素の製造
Ａ．Ｎ−（ｔ−ブチル）エタンスルホンアミドｔ−ブチ
ルアミン（１５０ｍｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶
解し、氷浴で冷却しながらＴＨＦ（約２００ｍｌ）中に
溶解した塩化エタンスルホニル（７５ｍｌ）を滴下した
。混合物を室温まで暖めて一夜撹拌した。混合物を乾固
して１Ｎ塩酸を加えた。溶液を塩化メチレンで抽出し、
抽出物を水で２回洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレンを吸引により除
去した。 得られた油状物をシリカカラムに通し、エチルエーテル
および塩化メチレンの混合物で溶離した。塩化メチレン
およびヘキサンの混合物からの再結晶により生成物（４
９．１ｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．３
６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、
３．０６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｖ　ｂ
ｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：１６５（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ６Ｈ１５ＮＯ２Ｓとして）
【００６３】
Ｂ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−２−ブタン
スルホンアミド 上記２７Ａから得た生成物（２５ｇ）をＴＨＦ（約４７
０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで
冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２０８ｍｌ、１．６モ
ル）を滴下した。反応混合物を室温まで暖めて１時間撹
拌した。次いで混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（
２０ｍｌ）に溶解したアセトアルデヒド（１０．２ｍｌ
）を加え、溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を０℃ま
で冷却し、１Ｎ塩酸（６００ｍｌ）を加えた。得られた
混合物をエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを除去し
、得られた残留物をシリカカラムに通して酢酸エチルお
よびヘキサン（２５：７５）の混合物で溶離することに
より、生成物（２つのジアステレオマーの１：１混合物
）（１６．８４ｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．２
４−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．３９＋１．４０（２つ
のｓ，９Ｈ）、２．９２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．
１６＋４．５３（２つのｍ，１Ｈ） ＭＳ：２０９（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ８Ｈ１９ＮＯ３Ｓとして）
【００６４】
Ｃ．Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−ブテン−２−スルホンア
ミド 上記２７Ｂから得た生成物（１６．８４ｇ）を塩化メチ
レン（６００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３
４ｍｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、塩
化メタンスルホニル（９．３ｍｌ）を滴下した。得られ
た溶液を一夜還流し、次いで１Ｎ塩酸で洗浄し、次に水
で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、溶媒を除去して油状物を得た。油状物をトル
エン（５００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３
６ｍｌ）を加えた。混合物を約６０時間還流し、次いで
室温に５日間放置した。溶媒を除去して残留物を塩化メ
チレン中に溶解し、次いで１Ｎ塩酸で洗浄した。塩化メ
チレン層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して溶媒を除去した。残留物はシリカカラムを通し
、分画を集めてＮＭＲにより分析した。最も純度の高い
生成物を示す３つの分画を合わせて生成物（６．２ｇ）
を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．３
０（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、
１．９８（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ） ＭＳ：１９１（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして）
【００６５】
Ｄ．２−ブテン−２−スルホンアミド上記２７Ｃから得
た生成物（６．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（１００ｇ）
と合わせ、室温で３６時間撹拌した。混合物を乾固して
残留物を残留物をシリカカラムを通し、塩化メチレンか
ら塩化メチレン中の３％メタノール勾配の溶媒で溶離し
た。分画を集めてＮＭＲにより分析した。 ３つの分画を合わせてトルエンから４回再結晶した。溶
媒を除去して生成物（２．１ｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ１．８
０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、
４．５８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ） ＭＳ：１３５（Ｍ＋）
【００６６】Ｅ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−
２−（ブタ−２−エン）スルホニル尿素の製造上記２７
Ｄから得た２−ブテン−２−スルホンアミド（２．０８
ｇ）、アセトン（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（
１５．４ｍｌ）およびアセトン（３０ｍｌ）中に溶解し
た４−クロロフェニルイソシアネート（２．２５ｇ）を
用いて製法Ａの一般法を実施した。約２時間後、１Ｎ塩
酸（１６ｍｌ）を加えた。アセトンを除去し、一夜放置
した後に固体を集め、次いで真空下で乾燥した。固体を
ジクロロメタン、アセトニトリルおよびヘキサンの混合
物から再結晶して生成物（３．２５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ）：１．
８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）
、６．８９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，Δｖ＝４３Ｈｚ，４Ｈ）、８．２８（
ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）ＭＳ：２８８（Ｍ＋
） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０６７】実施例２８　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−フェニルメタンスルホニル尿素の製造フェニルメ
タンスルホンアミド（５１．３ｇ）、アセトン（３０ｍ
ｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（３１．５ｍｌ）、および
アセトン（３０ｍｌ）中の４−クロロフェニルイソシア
ネートを用いて製法Ａの一般法を実施した。反応混合物
を濾過し、濾液を１Ｎ塩酸（３１．５ｍｌ）で酸性にし
た。固体生成物を水で洗浄し、真空下に６０℃で乾燥し
て白色粉末（７．７３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：４．７８（ｓ，２
Ｈ）、７．３５−７．５４（ｍ，９Ｈ）、８．８８（ｓ
，１Ｈ）、１０．２０（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ） ＭＳ：３２４（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０６８】実施例２９　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−（２−フェニル）−エテンスルホニル尿素の製造
２−フェニルメタンスルホンアミド（２．７５ｇ）、ア
セトン（１６ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１６ｍｌ
）を用い、初めに水（３２ｍｌ）次いでアセトン（３２
ｍｌ）を加え、次にアセトン（１６ｍｌ）中の４−クロ
ロフェニルイソシアネート（２．６１ｇ）を加えて製法
Ａの一般法を実施した。室温で一夜撹拌した後、固体を
濾過により除去して濾液を１Ｎ塩酸（１６ｍｌ）で酸性
にした。水（１００ｍｌ）を加え、固体を濾過により集
め、水で洗浄し、真空下に６０℃で乾燥して生成物（３
．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：７．３０−７．９
０（ｍ，１１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、１０．５３
（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３３６（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ３ＳＣｌとして）
【０
０６９】実施例３０　　Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ’−フェニルチオメタンスルホニル尿素の製造フェニ
ルチオメタンスルホンアミド（２．１７ｇ）、アセトン
（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０．７ｍｌ）
、およびアセトン（５０ｍｌ）中４−クロロフェニルイ
ソシアネート（１．５５ｇ）を用いて製法Ａの一般法を
実施した。２時間後、アセトンを除去し、水を加え、次
いで１Ｎ塩酸（１１ｍｌ）を加えた。得られた沈殿を水
で洗浄し、真空下に６５℃で乾燥して固体（３．４ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：４．９７（ｓ，２
Ｈ）、７．１６−７．３７（ｍ，７Ｈ）、７．５６（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、ｃ．１
０．４（ｖ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ）ＭＳ：３５６（Ｍ＋） 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｃｌとして）
【
００７０】式Ｉの化合物は、インビボで移植マウス腫瘍
に対して活性を有することが示された。ガードナー・リ
ンパ肉腫としても知られている６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫
を有するＣ３Ｈマウスにおいて化合物を試験した。６Ｃ
３ＨＥＤリンパ肉腫はＥ．Ｇ．およびＧ．Ｍａｓｏｎ　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，Ｍａｓｓａｃ
ｈｕｓｅｔｔｓ）で維持されているＤｉｖｉｓｉｏｎ　
ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，　Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，　Ｔｕ
ｍｏｒ　Ｂａｎｋから得た。最初の腫瘍株は常法により
液体窒素中に保存した。移植腫瘍はＴｕｍｏｒ　Ｂａｎ
ｋから６か月ごとにもしくは必要とする時に再度確立し
た。腫瘍はＣ３Ｈマウスにおいて連続継代を１週間に２
回行うことにより維持した。
【００７１】この方法において、腫瘍を継代動物から取
り、滅菌法を用いて１〜３ｍｍ平方のフラグメントに細
かく裁断した。腫瘍断片の無菌性をＡｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃ　Ｍｅｄｉｕｍ　１およびＢｒａｉｎ　Ｈｅａｒｔ　
Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（Ｄｉｆｃｏ，　Ｄｅｔｒｏｉｔ，　
Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の両者を用いて確認した。移植され
るマウスの毛を剃り、腫瘍断片を套管針により皮下の補
助領域に移植した。適当な計画に基づく薬物療法を腫瘍
移植の次の日に開始した。試験する化合物をＧＡＦ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得られ
る”エマルフォア（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ）　ＥＬ−６２０
”界面活性剤（生理食塩水中１：４０希釈エマルフォア
）として知られる２．５重量％のポリオキシエチル化ひ
まし油と混合した。被験化合物の投与の最初および最終
の時点で、全ての動物の体重を計測した。食餌および水
は任意に与えた。薬物は２．５％エマルフォア（０．５
ｍｌ）中で経口投与した。特に表示がなければ、化合物
は８日間１日１回投与した。処置が終了した次の日に、
切除した腫瘍の２方向の計測（幅および長さ）をバーニ
アー・カリパス（Ｖｅｒｎｉｅｒｃａｌｉｐｅｒｓ）を
用いて行うことにより腫瘍を計測した。これらの測定値
から、次の式を用いて腫瘍重量を算出した。 腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍長（ｍｍ）×腫瘍幅（ｍｍ）
］２÷２同数のマウスの少なくとも１つの対照群を、同
容量の２．５％エマルフォアのみで処置した。阻害率（
％）は対照群に対する試験群の平均腫瘍サイズの比を１
から引算し、結果を１００倍することにより算出した。
【００７２】本発明の化合物のいくつかを６Ｃ３ＨＥＤ
腫瘍を有するマウスに経口投与（そうでない場合は示さ
れている）した結果を表に示す。表中、欄１には特定化
合物の製造に対応した実施例番号を示し、欄２には投与
量を示し、欄３には腫瘍増殖の阻害率（％）を示し、欄
４には群の動物の全数に対して死亡したマウスの数を示
している。
【表１】 　　　　実施例番号　　　　投与量（１）　　　阻害率
（％）（２）　　　　毒性／全体（３）　　　　　　　
　　　　１　　　　　　　　　３００．０　　　　　　
　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　７／７　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　
　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　
６／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５
．０　　　　　　　　　　　２６　　　　　　　　　　
　　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３７．５　　　　　　　　　　　　　０　　　　　
　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　　２　　
　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　２２
　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　
　　　１１　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　
　　　　　　　３　　　　　　　　　３００．０　　　
　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　６
／６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．
０　　　　　　　　　　　４５　　　　　　　　　　　
　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３００．０　　　　　　　　　　　−　　　　　　　
　　　　　　　１０／１０　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　　７６　
　　　　　　　　　　　　　　２／１０　　　　　　　
　　４　　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　
　　　−　　　　　　　　　　　　　　　７／７　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　
　　　　　　　６３　　　　　　　　　　　　　　　０
／７　　　　　　　　　５　　　　　　　　　３００．
０　　　　　　　　　　　２３　　　　　　　　　　　
　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５０．０　　　　　　　　　　　１７　　　　　　
　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　　６　　　
　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　５２　
　　　　　　　　　　　　　　０／６　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　
　　３５　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　
　　　　　　７　　　　　　　　　３００．０　　　　
　　　　　　　６９　　　　　　　　　　　　　　　１
／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．
０　　　　　　　　　　　３１　　　　　　　　　　　
　　　　１／７　　　　　　　　　８　　　　　　　　
　３００．０　　　　　　　　　　　５４　　　　　　
　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　　３６　
　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　
　９　　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　
　　−　　　　　　　　　　　　　　　７／７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　
　　　　　　９２　　　　　　　　　　　　　　　２／
７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０
（４）　　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　
　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３０．０（５）　　　　　　　　　０　　　　　　　
　　　　　　　　０／７　　　　　　　　１０　　　　
　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　５２　　
　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　
　１２　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　
　　　　１１　　　　　　　　　４００．０（６）　　
　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　１０／１
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００．０
（６）　　　　　　　１００　　　　　　　　　　　　
　　　５／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００．０（６）　　　　　　　　８９　　　　　　
　　　　　　　　　０／９　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５０．０（６）　　　　　　　　２３　
　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２５．０（６）　　　　　
　　　　２　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０　　
　　　　　　　　　９８　　　　　　　　　　　　　　
　３／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
００．０　　　　　　　　　　　６８　　　　　　　　
　　　　　　　０／１０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００．０　　　　　　　　　　　１９　　
　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０．０　　　　　　　　　
　　　３　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．０　　　
　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　　　　
０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
０．０　　　　　　　　　　　９８　　　　　　　　　
　　　　　　２／７　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２００．０（７）　　　　　　　　６９　　　　
　　　　　　　　　　　３／１０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００．０（７）　　　　　　　　
２９　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０（７）　　
　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　　０／
１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．
０（７）　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　
　　　　０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１２．５（７）　　　　　　　　　０　　　　　
　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２００．０（８）　　　　　　　　　
０　　　　　　　　　　　　　　　０／６　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１００．０（８）　　　　
　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　０／７　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０（８
）　　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　
　０／７　　　　　　　　１２　　　　　　　　　３０
０．０　　　　　　　　　　　３８　　　　　　　　　
　　　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５０．０　　　　　　　　　　　　０　　　　
　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　９
９　　　　　　　　　　　　　　　５／１０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　
　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　　０／１
０　　　　　　　　１３　　　　　　　　　３００．０
　　　　　　　　　　　７１　　　　　　　　　　　　
　　　０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５０．０　　　　　　　　　　　２６　　　　　　
　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　７０
　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　
　　　４８　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　
　　　　　　１４　　　　　　　　　３００．０　　　
　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　７
／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．
０　　　　　　　　　　　６０　　　　　　　　　　　
　　　　０／５　　　　　　　　１５　　　　　　　　
　３００．０　　　　　　　　　　　−　　　　　　　
　　　　　　　　７／７　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　　８３　　
　　　　　　　　　　　　　２／７　　　　　　　　１
６　　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　
　７６　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　
　　　　　　３８　　　　　　　　　　　　　　　０／
７　　　　　　　　１７　　　　　　　　　３００．０
　　　　　　　　　　　３９　　　　　　　　　　　　
　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５０．０　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　
　　　　　　　　０／７　　　　　　　　１８　　　　
　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　−　　　
　　　　　　　　　　　　５／７　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　　
−　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７５．０　　　　　　　
　　　　２６　　　　　　　　　　　　　　　０／７　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７．５　　
　　　　　　　　　１２　　　　　　　　　　　　　　
　０／７　　　　　　　　１９　　　　　　　　　３０
０．０　　　　　　　　　　　４４　　　　　　　　　
　　　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５０．０　　　　　　　　　　　３４　　　　
　　　　　　　　　　　０／７　　　　　　　　２０Ａ
　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　９
２　　　　　　　　　　　　　　　０／５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　
　　　　４８　　　　　　　　　　　　　　　０／６　
　　　　　　　２０Ｂ　　　　　　　　６００．０　　
　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　１
０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
０．０　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　
　　　　１０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５０．０　　　　　　　　　　　９２　　　　
　　　　　　　　　　　２／１０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７５．０　　　　　　　　　　　
４１　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３７．５　　　　　
　　　　　　３３　　　　　　　　　　　　　　　０／
１０　　　　　　　　２１　　　　　　　　　３００．
０　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　
　　　７／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５０．０　　　　　　　　　　　１６　　　　　　　
　　　　　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　８５　　
　　　　　　　　　　　　　５／１０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　
　　７４　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　
　　　　　　２２　　　　　　　　　３００．０　　　
　　　　　　　　４０　　　　　　　　　　　　　　　
３／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０
．０　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　
　　　　　０／７　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３００．０　　　　　　　　　　　−　　　　　　
　　　　　　　　１０／１０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　　２９
　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　
　　２３　　　　　　　　　３００．０　　　　　　　
　　　　９３　　　　　　　　　　　　　　　２／７　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　
　　　　　　　　　４９　　　　　　　　　　　　　　
　２／７　　　　　　　　２４　　　　　　　　　３０
０．０　　　　　　　　　　　４９　　　　　　　　　
　　　　　　０／１０　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１５０．０　　　　　　　　　　　４３　　　
　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　２
５　　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　
　１５　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　
　　　　　　１４　　　　　　　　　　　　　　　０／
７　　　　　　　　２６　　　　　　　　　３００．０
　　　　　　　　　　　９６　　　　　　　　　　　　
　　　３／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５０．０　　　　　　　　　　　８３　　　　　　　
　　　　　　　　２／７　　　　　　　　２７　　　　
　　　　　３００．０　　　　　　　　　　１００　　
　　　　　　　　　　　　　７／１０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　
　　４７　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　
　　　　　　２８　　　　　　　　　２００．０（６）
　　　　　　　　９９　　　　　　　　　　　　　　　
０／９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
．０（６）　　　　　　　　８０　　　　　　　　　　
　　　　　０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０．０（６）　　　　　　　　５１　　　　
　　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２５．０（６）　　　　　　　　
３５　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５（６）　　
　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　　０／
１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００．
０　　　　　　　　　　　９５　　　　　　　　　　　
　　　　１／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５０．０　　　　　　　　　　　７３　　　　　
　　　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　６
８　　　　　　　　　　　　　　　０／１０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　
　　　　　４６　　　　　　　　　　　　　　　０／１
０　　　　　　　　２９　　　　　　　　　３００．０
　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　
　１０／１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５０．０　　　　　　　　　　　８２　　　　　　　
　　　　　　　　０／１０　　　　　　　　３０　　　
　　　　　　３００．０　　　　　　　　　　　−　　
　　　　　　　　　　　　　７／７　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５０．０　　　　　　　　　　
　７８　　　　　　　　　　　　　　　０／７　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０（６）　　
　　　　　　８１　　　　　　　　　　　　　　　５／
１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５．
０（６）　　　　　　　　１６　　　　　　　　　　　
　　　　０／１０　　　　　　 （１）　　１回投与あたりの用量（ｍｇ／ｋｇ体重）（
２）　　［１−（試験群における平均腫瘍重量／対照群
における平均腫瘍重量）］×１００ （３）　　試験期間中に死亡したマウスの数／試験群に
おけるマウスの全数 （４）　　試験した腫瘍系はＣ３Ｈ哺乳類腺癌で、１０
日間毎日２．５％エマルフォア０．５ｍｌ中で腹腔内投
与した。 （５）　　試験した腫瘍系はＸ５５６３形質細胞骨髄腫
であり、１０日間毎日２．５％エマルフォア０．５ｍｌ
中で腹腔内投与した。 （６）　　示した各用量で１日に２回ずつ８日間化合物
を投与した。 （７）　　化合物を２．５％エマルフォア（０．５ｍｌ
）中で腹腔内投与した。 （８）　　化合物を１日に２ｍｌの割合で５日間連続注
入により投与した。
【００７３】式Ｉの化合物は抗新生物剤であり、本発明
は哺乳類特にヒトにおける感受性新生物を治療する方法
を提供するものである。その方法は、化合物を経口、直
腸経由、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻孔内経
路を含む様々な投与経路により通常は医薬組成物の形で
投与することからなる。この化合物の特別な性質は、経
口投与で有効なことである。全身性投与ではより高い毒
性効果が見られるために、直接の全身性投与よりも経口
投与による方が高い用量が得られることが明らかとなっ
た。
【００７４】本発明の化合物は卵巣、肺非小細胞、胃、
膵臓、前立腺、腎細胞、胸、結腸直腸、肺小細胞、骨髄
腫および頭および頸などの癌、およびカポシ肉腫ならび
に横紋筋肉腫などの肉腫を含む固体腫瘍の治療に有用で
ある。
【００７５】本発明の化合物を単独でまたは組み合わせ
て、好ましくは経口により通常医薬製剤の形で投与する
ことができる。このような製剤は薬学の分野でよく知ら
れている方法により調製し、少なくとも１つの活性化合
物を含有する。即ち、本発明は薬学的に許容し得る担体
と共に活性成分として式Ｉの特定の化合物を含有する医
薬組成物を包含するものであり、また本発明は活性成分
として式Ｉの化合物を含む組成物を使用して感受性新生
物を治療する方法をさらに包含するものである。
【００７６】本発明の組成物、さらに式Ｉの他の化合物
を含む組成物を調製するには、活性成分を、通常、担体
と混合するか、担体で希釈するか、あるいはカプセル、
サシュ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体中に
入れる。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は活性
成分に対してビヒクル剤、賦形剤、または媒質として作
用する固体、半固体または液体であってもよい。すなわ
ち、本発明の組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ
剤、サシュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤
、溶液、シロップ、エアゾル（固体として、または液状
媒質中）、例えば活性化合物１０重量％まで含有してい
る軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、
坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態を
とることができる。
【００７７】製剤を調製する場合、他の成分と組み合わ
せるのに適当な粒子サイズを得るために活性化合物を粉
砕する必要があるかもしれない。もし活性化合物が実質
的に不溶性であるなら、約２００メッシュより小さい粒
子サイズまで粉砕するのが普通である。もし活性化合物
が実質的に水溶性であるなら、粒子サイズは通常、製剤
において実質的に均一な分配が得られる（約４０メッシ
ュ）ように粉砕により調製する。
【００７８】好適な賦形剤の例としては、ラクトース、
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロースが含まれる。 製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳濁化剤および懸濁化剤、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ルなどの防腐剤、甘味剤または香味剤を含むことができ
る。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、
患者に投与した後に、瞬時的、持続的、または遅延的に
活性成分を放出するように製剤化することができる。
【００７９】本発明の組成物は、各投薬が、通常約５ｍ
ｇ〜約１ｇ、より一般的には約２５〜約８００ｍｇの活
性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好
ましい。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他
の哺乳類動物用として、１回の投薬に好適な物理的に分
離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効
果を得るために算出してあらかじめ決められた量の活性
成分を、適当な薬剤の賦形剤と共に含有している。
【００８０】活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有
効である。例えば、一日当たりの投与量は通常約０．５
〜約１２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬量の範囲にある
。成人の治療においてその範囲は、体重１ｋｇあたり約
１〜約５０ｍｇが好ましく、一回でも、あるいは分割し
ての投薬でもよい。しかしながら、実際に投薬される化
合物の量は、扱われる状況、投薬される化合物の選択、
選ばれる投薬経路、個々の患者の年齢、体重、および反
応性、および患者の症状のおもさを含む関連した状況に
照らし合わせて、医師により決定されることは理解され
る。従って、上記の用量の範囲は、いかなる場合も本発
明の範囲を限定するものではない。
【００８１】以下の製剤例は、式Ｉのどの化合物も活性
成分として用いられる。製剤例は単なる説明であり、い
かなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
【００８２】製剤例３０ 　　以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する
：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含量（ｍ
ｇ／カフ゜セル）　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）
アミノ］カルボニル｝−１−ブタンスルホンアミド　　
　　　　　　　　　　２５０　　デンプン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３０５　　ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０上記成分を混合し、５６０ｍｇを硬ゼラチンカプセ
ルに詰める。
【００８３】製剤例２ 　　下記の成分を用いて錠剤を製造する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含量（ｍ
ｇ／錠）　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］
　　カルボニル｝シクロペンタンスルホンアミド　　　
　　　　　　　２５０　　セルロース（微結晶性）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４００　　二酸化ケイ素（熏蒸化）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　ス
テアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５上記成分を
混合し、各重量６６５ｍｇとなるように圧縮する。
【００８４】製剤例３ 　　活性成分を６０ｍｇ含有する錠剤を以下のようにし
て製造する。 　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝フェニルメタンスルホンアミド　　　　　　　　　
　６０ｍｇ　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４５ｍｇ　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ　　
ポリビニルピロリジン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（１０％水溶液として）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　カル
ボキシメチルナトリウム・デンプン　　　　　　　　　
　４．５ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ　　タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　　　　　　　合　　計　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッ
シュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮ
ｏ．４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして
生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１６
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、あらかじめＮ
ｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボ
キシメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠剤
製造機で圧縮し、各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００８５】製剤例４ 　　それぞれ８０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下のよ
うにして製造する。 　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝−１−ブテン−１−スルホンアミド　　　　　　　
　　　８０ｍｇ　　デンプン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０９ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　合　　計　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１９０ｍｇ 　　活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、１９０ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【００８６】製剤例５ 　　それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する座薬を以
下のように製造する。 　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝フェニルチオメタンスルホンアミド　　　　　　　
２２５ｍｇ　　　　飽和脂肪酸グリセリドを加えて　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ 　　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた
飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合
物を表示量２ｇの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
【００８７】製剤例６ 　　５ｍｌ用量当たり５０ｍｇの薬物を含有する懸濁液
を以下のように製造する。 　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝−２−フェニルエテンスルホンアミド　　　　　　
　　　５０ｍｇ　　キサンテンガム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４ｍｇ　　カルボキシメチルナトリウムセ
ルロース（１１％）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　微結晶性セルロース（８９％）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　
スクロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．７５ｇ　
　　　安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　　香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　適量　　着色剤　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　適量　　　　純水を加えて　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５ｍｌ 　　薬剤、スクロースおよびキサンテンガムを混合し、
Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで微結
晶性セルロースおよびカルボキシメチルナトリウムセル
ロースの予め作成した水溶液と混合する。安息香酸ナト
リウム、香味剤、および着色剤を少量の水で希釈し、撹
拌しながら加える。次いで、充分な量の水を加え、所望
の量とする。
【００８８】製剤例７ 　　それぞれ１５０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下の
ようにして製造する。 　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
ル｝−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド　　　
　１５０ｍｇ　　デンプン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４０７ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　　　　　　　　　合
　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５６０ｍｇ 　　活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、５６０ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【００８９】製剤例８ 　　以下の成分を含む乾燥粉末吸引剤を製造する。 　　Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］　　　　
　　　　　　重量％カルボニル｝−２−ブタンスルホン
アミド　　　　　　　　　　５　　ラクトース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　９５活性化合物をラクトースと混合し、混合物
を乾燥粉末吸引器具に加える。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　以下の式で示される化合物、ならびに
    その薬学的に許容しうる塩： 【化１】 ｛式中、Ｘ１はハロゲンであり；Ｘ２は水素、ハロゲン
    、またはＣＦ３であり；そしてＡは、 ａ）Ｃ２−Ｃ７アルキル（ただし、Ａがｎ−ブチルであ
    るときには、Ｘ１はブロモまたはＸ２は水素以外である
    ）；ｂ）Ｃ３−Ｃ７アルケニル； ｃ）フェニル置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；ｄ）フェ
    ニル置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル（ただし、アルケ
    ニルがＣ２であり、Ｘ１がクロロであるときには、Ｘ２
    は水素またはクロロではなく、そしてＸ１がブロモであ
    るときには、Ｘ２は水素ではない）； ｅ）Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル；またはｆ）ＲＺＲ１［
    この式において、ＲはフェニルまたはＣ１−Ｃ３アルキ
    ルであり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３で
    ある）またはＣ２Ｈ４であり、そしてＺは酸素または硫
    黄である］；である｝。
  2. 【請求項２】　　以下に挙げる化合物群から選ばれる請
    求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる
    塩：Ｎ−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ア
    ミノ］カルボニル｝−２−プロパンスルホンアミド；Ｎ
    −｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝
    −２−ブタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（３，４−ジク
    ロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−プロパンス
    ルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ
    ］カルボニル｝−２−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛
    ［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−
    プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛［（３−トリフルオロ
    メチル−４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−
    ２−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフ
    ェニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンスルホン
    アミド；Ｎ−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カル
    ボニル｝シクロペンタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４
    −クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−エトキ
    シエタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（３，４−ジクロロ
    フェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ブタンスルホン
    アミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カル
    ボニル｝−２−ブテン−２−スルホンアミド；Ｎ−｛［
    （４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ブ
    タンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル
    ）アミノ］カルボニル｝シクロペンタンスルホンアミド
    ；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル
    ｝−２−メチル−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛
    ［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロ
    ペンタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニ
    ル）アミノ］カルボニル｝フェニルメタンスルホンアミ
    ド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニ
    ル｝フェニルチオメタンスルホンアミド；Ｎ−｛［（４
    −クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ブテン
    −１−スルホンアミド；Ｎ−｛［（４−クロロフェニル
    ）アミノ］カルボニル｝−１−ペンタンスルホンアミド
    ；およびＮ−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カル
    ボニル｝−１−ヘキサンスルホンアミド。
  3. 【請求項３】　　活性成分として請求項１または２に記
    載の化合物を、その１またはそれ以上の薬学的に許容し
    うる賦形剤と共に含有する医薬製剤。
JP3175062A 1990-07-17 1991-07-16 抗腫瘍組成物および治療方法 Pending JPH04234353A (ja)

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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
JP3196404B2 (ja) * 1993-03-16 2001-08-06 王子製紙株式会社 感熱記録体
US6969303B1 (en) * 1994-10-12 2005-11-29 Nextec, Inc. Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements
CA2267998A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-09 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
CA2267852A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-09 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
US6174921B1 (en) 1997-10-02 2001-01-16 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US8298373B2 (en) 2008-02-07 2012-10-30 University Of New Brunswick Combined process of peroxide bleaching of wood pulps and addition of optical brightening agents
WO2018136890A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Jecure Therapeutics, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
WO2019043610A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3823726A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche SA Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
EP3911631A4 (en) * 2019-01-14 2022-09-28 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3083207A (en) * 1963-03-26 Indolinesulfonylureas
CA601648A (en) * 1960-07-12 Korger Gerhard Sulphonyl-ureas and a process for their manufacture
DE1174306B (de) * 1956-05-23 1964-07-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
DE1144259B (de) * 1956-05-29 1963-02-28 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
US3097241A (en) * 1956-08-10 1963-07-09 Hoechst Ag Nu-cyclohexane-sulphonyl-n'-(beta-phenylethyl)-urea
US2990326A (en) * 1957-07-09 1961-06-27 Hoechst Ag Sulfonyl-urethanes and a process for preparing them
US2979437A (en) * 1958-09-02 1961-04-11 Pfizer & Co C Substituted styryl, and thienylethenyl, pyridylethenyl sulfonylureas and method of treating diabetes
NL218580A (ja) * 1960-04-28
DE1159937B (de) * 1960-06-29 1963-12-27 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen
US3097242A (en) * 1960-06-29 1963-07-09 Olin Mathieson Hydrindene sulfonylureas
DE1240866B (de) * 1961-06-29 1967-05-24 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen
US3102121A (en) * 1961-06-29 1963-08-27 Olin Mathieson Novel cumaransulfonylureas and 2,3-dihydrothionaphthenesulfonylureas
US3155721A (en) * 1961-11-30 1964-11-03 Lilly Co Eli Novel sulfonylureas
BE634577A (ja) * 1962-04-11
US3849110A (en) * 1963-01-07 1974-11-19 Lilly Co Eli Herbicidal method employing aryl-sulfonylureas or salts thereof
CH435243A (de) * 1964-03-26 1967-05-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen
BE791449A (fr) * 1971-11-17 1973-05-16 Roussel Uclaf Nouvelles urees substituees et procede de
US3983107A (en) * 1973-12-05 1976-09-28 Pfizer Inc. Hypolipidemic alkenesulfonamides
AR208187A1 (es) * 1973-12-05 1976-12-09 Pfizer Metodo para la preparacion derivados de n-carbamoil-2-feniletensulfonamida
US4276290A (en) * 1977-10-10 1981-06-30 Rohm And Haas Company Phosphonoureide and phosphonothioureide anthelmintics
US4365990A (en) * 1979-09-21 1982-12-28 Stauffer Chemical Company Sulfonylurea herbicidal antidotes
AU1862083A (en) * 1982-09-02 1984-03-08 Duphar International Research B.V. Tumor growth inhibitors
IT1161220B (it) * 1983-04-21 1987-03-18 Montedison Spa Diidro-benzofurano derivati ad attivita' erbicida
DE3330603A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-amino-alkenylsulfonylharnstoffe
CA1208561A (en) * 1984-01-19 1986-07-29 Marius S. Brouwer Pharmaceutical compositions containing benzoylurea compounds
US4845128A (en) * 1984-06-27 1989-07-04 Eli Lilly And Company N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides
IL80032A (en) * 1985-09-23 1992-07-15 Lilly Co Eli Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1331464C (en) * 1987-05-12 1994-08-16 Eli Lilly And Company Anti-tumor method and compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020531448A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
US11773058B2 (en) 2017-08-15 2023-10-03 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds

Also Published As

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DE69102503D1 (de) 1994-07-21
ATE107275T1 (de) 1994-07-15
US5216026A (en) 1993-06-01
EP0467621A1 (en) 1992-01-22

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