JPH04234353A - 抗腫瘍組成物および治療方法 - Google Patents
抗腫瘍組成物および治療方法Info
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- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
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- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種のスルホンアミ
ド化合物およびこの化合物を必須成分として含有する医
薬製剤を提供するものである。この化合物は哺乳動物に
おける感受性の新生物を処置するのに有用である。
ド化合物およびこの化合物を必須成分として含有する医
薬製剤を提供するものである。この化合物は哺乳動物に
おける感受性の新生物を処置するのに有用である。
【0002】
【従来の技術】アメリカン・キャンサー・ソサイエティ
ーによれば、1988年に米国では約494,000人
の人々が癌で死んでいる。米国における全ての死因の中
で5つのうちの1つは癌によるものである。化学療法が
癌治療の主要な方法の1つとなっているが、新規な薬物
が癌の化学療法に利用できるようになる割合は、Hor
owitzら[「横紋筋肉腫と新たに診断された子供で
のメルファリンのフェーズII試験:抗癌薬物の開発の
ためのモデル」,Journal of Clinic
al Oncology,Vol.6,No.2,pp
.308−314 (1988)]が報告しているよう
に最近の数年間で減少している。従って、腫瘍の成長を
抑制するのに有効な新規薬物が基本的に必要とされてい
る。
ーによれば、1988年に米国では約494,000人
の人々が癌で死んでいる。米国における全ての死因の中
で5つのうちの1つは癌によるものである。化学療法が
癌治療の主要な方法の1つとなっているが、新規な薬物
が癌の化学療法に利用できるようになる割合は、Hor
owitzら[「横紋筋肉腫と新たに診断された子供で
のメルファリンのフェーズII試験:抗癌薬物の開発の
ためのモデル」,Journal of Clinic
al Oncology,Vol.6,No.2,pp
.308−314 (1988)]が報告しているよう
に最近の数年間で減少している。従って、腫瘍の成長を
抑制するのに有効な新規薬物が基本的に必要とされてい
る。
【0003】特に有用であるためには、新規な化学療法
薬物は広い活性スペクトル、大きな治療インデックスを
有しているべきであり、また、化学的に安定であり、他
の薬物に適合するものであるべきである。さらに、この
新規薬物は、最初の処置とそれに続く維持治療が患者に
とってより好都合であり、かつ外傷が少なくなるように
、経口活性を有しているのが有利であろう。
薬物は広い活性スペクトル、大きな治療インデックスを
有しているべきであり、また、化学的に安定であり、他
の薬物に適合するものであるべきである。さらに、この
新規薬物は、最初の処置とそれに続く維持治療が患者に
とってより好都合であり、かつ外傷が少なくなるように
、経口活性を有しているのが有利であろう。
【0004】ここに、我々はある種のN−フェニル−N
’−アルキルスルホニル尿素が固体腫瘍の治療に特に有
用であることを見い出した。これらの化合物は比較的非
毒性であり、優れた治療インデックスを与える。
’−アルキルスルホニル尿素が固体腫瘍の治療に特に有
用であることを見い出した。これらの化合物は比較的非
毒性であり、優れた治療インデックスを与える。
【0005】ある種のN,N’−ジアリールスルホニル
尿素が活性な抗腫瘍物質であると報告されていた。例え
ば、Harperら[米国特許No.4,845,12
8(1989年)]およびGrindeyら[Amer
ican Association of Cance
r Research, Vol.27, pp.27
7 (1986)]を参照。これらの参考文献には、本
発明のN−フェニル−N’−スルホニル尿素、またはこ
れら化合物が抗腫瘍薬物として有用であることを示唆す
るものはない。
尿素が活性な抗腫瘍物質であると報告されていた。例え
ば、Harperら[米国特許No.4,845,12
8(1989年)]およびGrindeyら[Amer
ican Association of Cance
r Research, Vol.27, pp.27
7 (1986)]を参照。これらの参考文献には、本
発明のN−フェニル−N’−スルホニル尿素、またはこ
れら化合物が抗腫瘍薬物として有用であることを示唆す
るものはない。
【0006】ある種のアリールアルキルスルホニル尿素
が文献に報告されている。McLamoreらの米国特
許No.2,979,437(1961年)は、一般式
:RCH=CHSO2NHCONHR’ [式中、Rはフェニルまたは置換フェニルであってよく
、R’はp−クロロまたはp−ブロモフェニルであって
よい]で示される化合物を低血糖活性を有するものとし
て開示している。Chemical Abstract
s[Vo.54, 5532d(1960)]はPal
azzoら[Farmaco.Ed.Sci. 14,
358−62 (1959)]の文献を引用している
が、これにはN−(p−クロロフェニル)−N’−ブチ
ルスルホニル尿素が開示されている。この化合物は、経
口投与後のウサギに低血糖を引き起こすと記載されてい
る。
が文献に報告されている。McLamoreらの米国特
許No.2,979,437(1961年)は、一般式
:RCH=CHSO2NHCONHR’ [式中、Rはフェニルまたは置換フェニルであってよく
、R’はp−クロロまたはp−ブロモフェニルであって
よい]で示される化合物を低血糖活性を有するものとし
て開示している。Chemical Abstract
s[Vo.54, 5532d(1960)]はPal
azzoら[Farmaco.Ed.Sci. 14,
358−62 (1959)]の文献を引用している
が、これにはN−(p−クロロフェニル)−N’−ブチ
ルスルホニル尿素が開示されている。この化合物は、経
口投与後のウサギに低血糖を引き起こすと記載されてい
る。
【0007】Giorgetti[Bulletin
De La Societe Chimique. D
e France, No.10, pp.3600(
1971)]は、式:CH2=CHSO2NHCONH
R [式中、Rは3,4−ジクロロフェニルである]で示さ
れるスルホニル尿素の製造法を開示している。
De La Societe Chimique. D
e France, No.10, pp.3600(
1971)]は、式:CH2=CHSO2NHCONH
R [式中、Rは3,4−ジクロロフェニルである]で示さ
れるスルホニル尿素の製造法を開示している。
【0008】また、Holland[米国特許No.3
,983,107(1976年)]は、一般式: RCH=CHSO2NHCONR1R2[式中、Rはフ
ェニルであり、R1およびR2は水素または置換フェニ
ルであってよい]で示されるある種の2−フェニルエテ
ンスルホンアミド誘導体を開示している。 これらの化合物は、哺乳動物の高血清脂質レベルを低下
させるのに有用であると記載されている。
,983,107(1976年)]は、一般式: RCH=CHSO2NHCONR1R2[式中、Rはフ
ェニルであり、R1およびR2は水素または置換フェニ
ルであってよい]で示されるある種の2−フェニルエテ
ンスルホンアミド誘導体を開示している。 これらの化合物は、哺乳動物の高血清脂質レベルを低下
させるのに有用であると記載されている。
【0009】Hainautら[米国特許No.4,0
45,209(1977年)]は、式: XSO2(CH2)nNCH3CONYR[式中、nは
0または1であり、XはC1−C6アルキルであってよ
く、Yは水素であってよく、そしてRは水素、塩素また
は臭素で置換されていることもあるフェニル基である]
で示される化合物を開示している。スルホニル基に隣接
する窒素上にメチル置換基を有する化合物は除草剤とし
て有用であると記載されている。
45,209(1977年)]は、式: XSO2(CH2)nNCH3CONYR[式中、nは
0または1であり、XはC1−C6アルキルであってよ
く、Yは水素であってよく、そしてRは水素、塩素また
は臭素で置換されていることもあるフェニル基である]
で示される化合物を開示している。スルホニル基に隣接
する窒素上にメチル置換基を有する化合物は除草剤とし
て有用であると記載されている。
【0010】これら参考文献のどれも、本発明のスルホ
ニル尿素化合物の抗腫瘍活性を示唆あるいは開示してい
ない。さらに、本発明の特許請求化合物を示唆あるいは
開示するものは存在しない。
ニル尿素化合物の抗腫瘍活性を示唆あるいは開示してい
ない。さらに、本発明の特許請求化合物を示唆あるいは
開示するものは存在しない。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物に
おける感受性の新生物を治療するための方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳動物に、以下の式
Iで示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩の
有効量を投与することを特徴とする方法を提供するもの
である:
おける感受性の新生物を治療するための方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳動物に、以下の式
Iで示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩の
有効量を投与することを特徴とする方法を提供するもの
である:
【化2】
{式中、X1はハロゲンであり;X2は水素、ハロゲン
、またはCF3であり;そしてAは、C2−C7アルキ
ル;C2−C7アルケニル;C4−C8シクロアルキル
;フェニル置換されたC1−C4アルキル;フェニル置
換されたC2−C4アルケニル;または、RZR1[こ
の式において、RはフェニルまたはC1−C3アルキル
であり、R1は(CH2)n(ここで、nは1〜3であ
る)であり、そしてZは酸素または硫黄である]である
}。
、またはCF3であり;そしてAは、C2−C7アルキ
ル;C2−C7アルケニル;C4−C8シクロアルキル
;フェニル置換されたC1−C4アルキル;フェニル置
換されたC2−C4アルケニル;または、RZR1[こ
の式において、RはフェニルまたはC1−C3アルキル
であり、R1は(CH2)n(ここで、nは1〜3であ
る)であり、そしてZは酸素または硫黄である]である
}。
【0012】別の態様では、本発明は、以下の式IIで
示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供
するものである:
示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供
するものである:
【化3】
{式中、X1およびX2は上記定義に同じであり;そし
てBは、C2−C7アルキル(ただし、Bがn−ブチル
であるときには、X1はブロモまたはX2は水素以外で
ある);C3−C7アルケニル;フェニル置換されたC
1−C4アルキル;フェニル置換されたC2−C4アル
ケニル(ただし、アルケニルがC2であり、X1がクロ
ロであるときには、X2は水素またはクロロではなく、
そしてX1がブロモであるときには、X2は水素ではな
い);C4−C8シクロアルキル;または、RZR1−
[この式において、RはフェニルまたはC1−C3アル
キルであり、R1は(CH2)n(ここで、nは1〜3
である)であり、そしてZは酸素または硫黄である]で
ある}。
てBは、C2−C7アルキル(ただし、Bがn−ブチル
であるときには、X1はブロモまたはX2は水素以外で
ある);C3−C7アルケニル;フェニル置換されたC
1−C4アルキル;フェニル置換されたC2−C4アル
ケニル(ただし、アルケニルがC2であり、X1がクロ
ロであるときには、X2は水素またはクロロではなく、
そしてX1がブロモであるときには、X2は水素ではな
い);C4−C8シクロアルキル;または、RZR1−
[この式において、RはフェニルまたはC1−C3アル
キルであり、R1は(CH2)n(ここで、nは1〜3
である)であり、そしてZは酸素または硫黄である]で
ある}。
【0013】さらに別の態様では、本発明は、式IIの
化合物を適当な薬学的賦形剤と共に含有する医薬製剤を
提供するものである。これら製剤は、感受性の新生物に
罹患している哺乳動物を治療するのに特に有用である。
化合物を適当な薬学的賦形剤と共に含有する医薬製剤を
提供するものである。これら製剤は、感受性の新生物に
罹患している哺乳動物を治療するのに特に有用である。
【0014】他の態様では、本発明は、式Iの化合物を
適当な賦形剤と共に含有する医薬製剤の有効量を哺乳動
物に投与することにより、該哺乳動物の感受性の新生物
を治療するための方法に関する。
適当な賦形剤と共に含有する医薬製剤の有効量を哺乳動
物に投与することにより、該哺乳動物の感受性の新生物
を治療するための方法に関する。
【0015】
【課題を解決するための手段】本明細書で用いる際の「
ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを指す。「C2−C7アルキル」なる用語は、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、s−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、
2−メチルブチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル
などの直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。「ア
ルケニル」なる用語は、ビニル、1−プロペニル、1−
メチルビニル、1−ブテニル、1−メチル−1−プロペ
ニル、1−ヘキセニルなどの「C2−C7アルケニル」
なる用語で表される不飽和のアルキル基を意味する。「
C4−C8シクロアルキル」なる用語は、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環式アルキル
基、ならびにメチルシクロペンチルなどの低級アルキル
置換シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などを意味
する。「フェニル置換されたC1−C4アルキル」なる
用語は、フェニルメチル、フェニルエチルなどのフェニ
ル基で置換されたC1−C4アルキル基を意味する。「
フェニル置換されたアルケニル」なる用語は、C6H5
CH=CH−(即ち、スチリル)、C6H5CH2CH
=CH−などのフェニル置換された低級アルケニル基を
意味する。本明細書では「アルキルスルホニル尿素」な
る用語は、スルホニル基上の上記置換基の全てを包含す
るように用いる。
ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを指す。「C2−C7アルキル」なる用語は、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、s−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、
2−メチルブチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル
などの直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。「ア
ルケニル」なる用語は、ビニル、1−プロペニル、1−
メチルビニル、1−ブテニル、1−メチル−1−プロペ
ニル、1−ヘキセニルなどの「C2−C7アルケニル」
なる用語で表される不飽和のアルキル基を意味する。「
C4−C8シクロアルキル」なる用語は、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環式アルキル
基、ならびにメチルシクロペンチルなどの低級アルキル
置換シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などを意味
する。「フェニル置換されたC1−C4アルキル」なる
用語は、フェニルメチル、フェニルエチルなどのフェニ
ル基で置換されたC1−C4アルキル基を意味する。「
フェニル置換されたアルケニル」なる用語は、C6H5
CH=CH−(即ち、スチリル)、C6H5CH2CH
=CH−などのフェニル置換された低級アルケニル基を
意味する。本明細書では「アルキルスルホニル尿素」な
る用語は、スルホニル基上の上記置換基の全てを包含す
るように用いる。
【0016】式Iおよび式IIの化合物は、N−{[(
置換フェニル)アミノ]カルボニル}アルキルスルホン
アミドの誘導体として表すことができる。別法では、こ
れら化合物を1−および3−置換スルホニル尿素と、ま
たはN−およびN’−置換スルホニル尿素として表すこ
とができる。
置換フェニル)アミノ]カルボニル}アルキルスルホン
アミドの誘導体として表すことができる。別法では、こ
れら化合物を1−および3−置換スルホニル尿素と、ま
たはN−およびN’−置換スルホニル尿素として表すこ
とができる。
【0017】本方法の好ましい化合物は、式Iの化合物
中、X1がクロロ、ブロモまたはフルオロであり、X2
が水素またはクロロであり、そしてAがC3−C6アル
キル、C5−C6シクロアルキル、C4−C6アルケニ
ル、スチリル、フェニルチオメチルまたはエトキシエチ
ルである化合物である。
中、X1がクロロ、ブロモまたはフルオロであり、X2
が水素またはクロロであり、そしてAがC3−C6アル
キル、C5−C6シクロアルキル、C4−C6アルケニ
ル、スチリル、フェニルチオメチルまたはエトキシエチ
ルである化合物である。
【0018】さらに好ましい式Iの化合物には次の化合
物が含まれる:N−{[(3−クロロ−4−フルオロフ
ェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホン
アミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カル
ボニル}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
N−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル
}シクロペンタンスルホンアミド;N−{[(4−フル
オロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−ブタンスル
ホンアミド;N−{[(3,4−ジクロロフェニル)ア
ミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホンアミド;N
−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−
2−プロパンスルホンアミド;N−{[(4−ブロモフ
ェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホン
アミド;N−{[(3−トリフルオロメチル−4−クロ
ロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスル
ホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
カルボニル}シクロヘキサンスルホンアミド;N−{[
(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}シクロペ
ンタンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル
)アミノ]カルボニル}−2−エトキシエタンスルホン
アミド;N−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ
]カルボニル}−2−ブタンスルホンアミド;およびN
−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−
2−ブテン−2−スルホンアミド。
物が含まれる:N−{[(3−クロロ−4−フルオロフ
ェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホン
アミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カル
ボニル}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
N−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル
}シクロペンタンスルホンアミド;N−{[(4−フル
オロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−ブタンスル
ホンアミド;N−{[(3,4−ジクロロフェニル)ア
ミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホンアミド;N
−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−
2−プロパンスルホンアミド;N−{[(4−ブロモフ
ェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホン
アミド;N−{[(3−トリフルオロメチル−4−クロ
ロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスル
ホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
カルボニル}シクロヘキサンスルホンアミド;N−{[
(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}シクロペ
ンタンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル
)アミノ]カルボニル}−2−エトキシエタンスルホン
アミド;N−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ
]カルボニル}−2−ブタンスルホンアミド;およびN
−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−
2−ブテン−2−スルホンアミド。
【0019】最も好ましい本方法の化合物には次の化合
物が含まれる:N−{[(4−クロロフェニル)アミノ
]カルボニル}−2−ブタンスルホンアミド;N−{[
(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ブ
タンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド;
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}
−2−フェニルエタンスルホンアミド;N−{[(4−
クロロフェニル)アミノ]カルボニル}フェニルメタン
スルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミ
ノ]カルボニル}フェニルチオメタンスルホンアミド;
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}
−1−ブテン−1−スルホンアミド;N−{[(4−ク
ロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ペンタンス
ルホンアミド;およびN−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−1−ヘキサンスルホンアミド。
物が含まれる:N−{[(4−クロロフェニル)アミノ
]カルボニル}−2−ブタンスルホンアミド;N−{[
(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ブ
タンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド;
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}
−2−フェニルエタンスルホンアミド;N−{[(4−
クロロフェニル)アミノ]カルボニル}フェニルメタン
スルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミ
ノ]カルボニル}フェニルチオメタンスルホンアミド;
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}
−1−ブテン−1−スルホンアミド;N−{[(4−ク
ロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ペンタンス
ルホンアミド;およびN−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−1−ヘキサンスルホンアミド。
【0020】好ましい式IIの化合物には、X1がクロ
ロ、ブロモまたはフルオロであり;X2が水素、クロロ
またはトリフルオロメチルであり;Bが、(a)C3−
C6アルキル(ただし、アルキルがn−ブチルであると
きには、X1はブロモであるか、またはX2は水素では
ない);(b)C4−C5アルケニル;(c)フェニル
置換されたC1−C2アルキル;(d)フェニル置換さ
れたC2−C3アルケニル(ただし、アルケニルがC2
であり、X1がクロロであるときには、X2は水素また
はクロロではなく、そしてX1がブロモであるときには
、X2は水素ではない);(e)C5−C6シクロアル
キル;または、(f)RZR1−[この式において、R
はフェニルまたはC1−C2アルキルであり、R1はC
H2またはC2H4であり、そしてZはOまたはSであ
る]である化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しう
る塩が含まれる。
ロ、ブロモまたはフルオロであり;X2が水素、クロロ
またはトリフルオロメチルであり;Bが、(a)C3−
C6アルキル(ただし、アルキルがn−ブチルであると
きには、X1はブロモであるか、またはX2は水素では
ない);(b)C4−C5アルケニル;(c)フェニル
置換されたC1−C2アルキル;(d)フェニル置換さ
れたC2−C3アルケニル(ただし、アルケニルがC2
であり、X1がクロロであるときには、X2は水素また
はクロロではなく、そしてX1がブロモであるときには
、X2は水素ではない);(e)C5−C6シクロアル
キル;または、(f)RZR1−[この式において、R
はフェニルまたはC1−C2アルキルであり、R1はC
H2またはC2H4であり、そしてZはOまたはSであ
る]である化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しう
る塩が含まれる。
【0021】さらに好ましい式IIの化合物には次の化
合物が含まれる:N−{[(3−クロロ−4−フルオロ
フェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホ
ンアミド;N−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]
カルボニル}−2−ブタンスルホンアミド;N−{[(
3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2
−プロパンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェ
ニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホンア
ミド;N−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボ
ニル}−2−プロパンスルホンアミド;N−{[(3−
トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)アミノ]カ
ルボニル}−2−プロパンスルホンアミド;N−{[(
4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}シクロヘキ
サンスルホンアミド;N−{[(4−ブロモフェニル)
アミノ]カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド;
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}
−2−エトキシエタンスルホンアミド;N−{[(3,
4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−ブ
タンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−2−ブテン−2−スルホンアミ
ド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−2−ブタンスルホンアミド;N−{[(4−クロ
ロフェニル)アミノ]カルボニル}シクロペンタンスル
ホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
カルボニル}フェニルメタンスルホンアミド;N−{[
(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル
チオメタンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェ
ニル)アミノ]カルボニル}−1−ブテン−1−スルホ
ンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カ
ルボニル}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
;N−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}シクロペンタンスルホンアミド;N−{[(4−ク
ロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ペンタンス
ルホンアミド;およびN−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−1−ヘキサンスルホンアミド。
合物が含まれる:N−{[(3−クロロ−4−フルオロ
フェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホ
ンアミド;N−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]
カルボニル}−2−ブタンスルホンアミド;N−{[(
3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2
−プロパンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェ
ニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホンア
ミド;N−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボ
ニル}−2−プロパンスルホンアミド;N−{[(3−
トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)アミノ]カ
ルボニル}−2−プロパンスルホンアミド;N−{[(
4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}シクロヘキ
サンスルホンアミド;N−{[(4−ブロモフェニル)
アミノ]カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド;
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}
−2−エトキシエタンスルホンアミド;N−{[(3,
4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−ブ
タンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−2−ブテン−2−スルホンアミ
ド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−2−ブタンスルホンアミド;N−{[(4−クロ
ロフェニル)アミノ]カルボニル}シクロペンタンスル
ホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
カルボニル}フェニルメタンスルホンアミド;N−{[
(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル
チオメタンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェ
ニル)アミノ]カルボニル}−1−ブテン−1−スルホ
ンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カ
ルボニル}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
;N−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}シクロペンタンスルホンアミド;N−{[(4−ク
ロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ペンタンス
ルホンアミド;およびN−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−1−ヘキサンスルホンアミド。
【0022】本発明は、式Iおよび式IIの化合物の薬
学的に許容しうる塩を包含するものである。本発明の化
合物を、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化
物、炭酸塩および炭酸水素塩などの塩基性物質、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどと接触させ
て、対応する金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リ
チウムもしくはカルシウム塩を得ることができる。また
、非毒性の有機塩基も用いることができ、これらにはメ
チルアミン、トリエチルアミンなどの1級、2級および
3級アルキルアミンが含まれる。
学的に許容しうる塩を包含するものである。本発明の化
合物を、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化
物、炭酸塩および炭酸水素塩などの塩基性物質、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどと接触させ
て、対応する金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リ
チウムもしくはカルシウム塩を得ることができる。また
、非毒性の有機塩基も用いることができ、これらにはメ
チルアミン、トリエチルアミンなどの1級、2級および
3級アルキルアミンが含まれる。
【0023】式Iおよび式IIの化合物は、文献既知の
任意の方法によって製造することができる。通常、これ
らの方法には、スルホンアミドとイソシアネートの反応
、またはスルホニルカルバメートとアミンの反応のいず
れかが含まれる。本化合物の好ましい製造方法は、式I
IIa: A−SO2NH2 または B−SO2NH2
IIIaで示されるスルホンアミドを塩基
性物質と反応させて、式IIIb: A− または B−SO2NH−、M+
IIIbで示される反応性アニオンを得、次い
で、これを式IV:
任意の方法によって製造することができる。通常、これ
らの方法には、スルホンアミドとイソシアネートの反応
、またはスルホニルカルバメートとアミンの反応のいず
れかが含まれる。本化合物の好ましい製造方法は、式I
IIa: A−SO2NH2 または B−SO2NH2
IIIaで示されるスルホンアミドを塩基
性物質と反応させて、式IIIb: A− または B−SO2NH−、M+
IIIbで示される反応性アニオンを得、次い
で、これを式IV:
【化4】
で示されるアリールイソシアネートと接触させることか
らなる[式中、A、B、X1、およびX2は前記定義に
同じであり、M+は対イオンである]。
らなる[式中、A、B、X1、およびX2は前記定義に
同じであり、M+は対イオンである]。
【0024】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム
などの塩基性物質をスルホンアミドと接触させ、次いで
、得られた生成物IIIbをイソシアネートと接触させ
てよい。アニオンIIIbとイソシアネートIVの反応
は等モル量の2つの反応物質を用いて行うのが普通であ
るが、他の比を用いることもできる。この反応は、その
反応条件のもとで非反応性である溶媒、例えばベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、エチルエーテル、ジオキ
サン、または最も好ましくはアセトンもしくはテトラヒ
ドロフラン中で行うのが好ましい。この反応は、約0℃
から普通には反応混合物の沸点までの温度で行うことが
できる。 約0℃〜50℃の好ましい温度範囲では、通常、反応は
2時間以内に完結する。好ましくは、得られた生成物を
塩酸などの酸で中和し、濾過によって回収する。所望に
より、この生成物を当業者には既知の多数の任意の方法
、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製
することができる。
化リチウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム
などの塩基性物質をスルホンアミドと接触させ、次いで
、得られた生成物IIIbをイソシアネートと接触させ
てよい。アニオンIIIbとイソシアネートIVの反応
は等モル量の2つの反応物質を用いて行うのが普通であ
るが、他の比を用いることもできる。この反応は、その
反応条件のもとで非反応性である溶媒、例えばベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、エチルエーテル、ジオキ
サン、または最も好ましくはアセトンもしくはテトラヒ
ドロフラン中で行うのが好ましい。この反応は、約0℃
から普通には反応混合物の沸点までの温度で行うことが
できる。 約0℃〜50℃の好ましい温度範囲では、通常、反応は
2時間以内に完結する。好ましくは、得られた生成物を
塩酸などの酸で中和し、濾過によって回収する。所望に
より、この生成物を当業者には既知の多数の任意の方法
、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製
することができる。
【0025】式IIIaのスルホンアミドはいくつかの
方法のいずれかによって製造することができる。通常、
このスルホンアミドは適当なスルホニルクロリドのアン
モノリシスによって製造することができる:
方法のいずれかによって製造することができる。通常、
このスルホンアミドは適当なスルホニルクロリドのアン
モノリシスによって製造することができる:
【化5】
この製造は、テトラヒドロフランなどの共溶媒と共にも
しくはそれを伴わずにアンモニアを用いて、またはテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの共溶媒と共にも
しくはそれを伴わずにアンモニア水溶液を用いて行うこ
とができる。アリールチオメタンスルホンアミドは、J
.Chem.EngineeringData 21,
237 (1976)に記載されている方法を用いて
製造することができる。アルケニルスルホンアミドは、
J.Org.Chem. 49, 1700 (198
4)に記載されている方法に従って製造することができ
る。これらの文献は参考としてその全てが本明細書の一
部を構成する。
しくはそれを伴わずにアンモニアを用いて、またはテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの共溶媒と共にも
しくはそれを伴わずにアンモニア水溶液を用いて行うこ
とができる。アリールチオメタンスルホンアミドは、J
.Chem.EngineeringData 21,
237 (1976)に記載されている方法を用いて
製造することができる。アルケニルスルホンアミドは、
J.Org.Chem. 49, 1700 (198
4)に記載されている方法に従って製造することができ
る。これらの文献は参考としてその全てが本明細書の一
部を構成する。
【0026】スチレンスルホニルクロリドは、Culb
ertsonおよびDietz[J.Chem.Soc
.(C),992 (1968)]の方法を用い、ジメ
チルホルムアミド(DMF)およびスルホニルクロリド
を用いて次のように製造することができる:
ertsonおよびDietz[J.Chem.Soc
.(C),992 (1968)]の方法を用い、ジメ
チルホルムアミド(DMF)およびスルホニルクロリド
を用いて次のように製造することができる:
【化6】
【0027】ベンジルおよびアルキルスルホニルクロリ
ドはイソチオウロニウム塩の塩素化によって製造するこ
とができ、このイソチオウロニウム塩は対応するベンジ
ルまたはアルキルハライドから導くことができる:
ドはイソチオウロニウム塩の塩素化によって製造するこ
とができ、このイソチオウロニウム塩は対応するベンジ
ルまたはアルキルハライドから導くことができる:
【化
7】 [式中、XはCl、Br、またはIである]。また、他
の硫黄含有化合物の塩素化を用いることもできる。この
方法ならびに他のスルホニルハライドの一般的製造法は
、Advanced Organic Chemist
ry[第3版,Jerry March, John
Wiley & Sons p.1171 (1985
)]に記載されており、この全てが参考として本明細書
の一部を構成する。
7】 [式中、XはCl、Br、またはIである]。また、他
の硫黄含有化合物の塩素化を用いることもできる。この
方法ならびに他のスルホニルハライドの一般的製造法は
、Advanced Organic Chemist
ry[第3版,Jerry March, John
Wiley & Sons p.1171 (1985
)]に記載されており、この全てが参考として本明細書
の一部を構成する。
【0028】これら製造のための出発物質および中間体
は市販品から入手可能であるか、または上に記した方法
もしくは文献既知の他の方法によって容易に製造するこ
とができる。
は市販品から入手可能であるか、または上に記した方法
もしくは文献既知の他の方法によって容易に製造するこ
とができる。
【0029】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製造
についてさらに詳しく説明する。これら実施例は例示の
ために挙げたものであって、いかなる意味においても本
発明の範囲を限定するものではない。これら実施例にお
いて使用する用語および短縮形は特に記すことがなけれ
ば通常の意味で用いられており、例えば、「THF」は
テトラヒドロフランを意味し;「℃」は摂氏温度を意味
し;「N」は規定または規定度を意味し;「mモル」は
ミリモルを意味し;「g」はグラムを意味し;「ml」
はミリリットルを意味し、「M」はモルを意味し;「N
MR」はプロトン核磁気共鳴を意味し;そして、「m.
s.」は質量スペクトルを意味する。
についてさらに詳しく説明する。これら実施例は例示の
ために挙げたものであって、いかなる意味においても本
発明の範囲を限定するものではない。これら実施例にお
いて使用する用語および短縮形は特に記すことがなけれ
ば通常の意味で用いられており、例えば、「THF」は
テトラヒドロフランを意味し;「℃」は摂氏温度を意味
し;「N」は規定または規定度を意味し;「mモル」は
ミリモルを意味し;「g」はグラムを意味し;「ml」
はミリリットルを意味し、「M」はモルを意味し;「N
MR」はプロトン核磁気共鳴を意味し;そして、「m.
s.」は質量スペクトルを意味する。
【0030】実 験
製法A
スルホンアミドをアセトンに溶解した。1.0N水
酸化ナトリウム水溶液を室温で加えた。追加の水とアセ
トンを必要に応じて加え、生成する固体のすべてを溶解
した。イソシアネートのアセトン溶液を加えた。この混
合物を撹拌し、溶媒を除去して残留物を得た。この残留
物に水を加え、この混合物を酸性化し、固体生成物を集
めた。 製法B スルホンアミドをメタノールに溶解し、水酸化ナト
リウムの代わりにナトリウムメトキシドのメタノール溶
液を用いたことを除き方法Aと同じである。メタノール
を除去し、残留物にテトラヒドロフラン(THF)を加
えた。この混合物にイソシアネートを加え、撹拌した。 テトラヒドロフランを除去した後、この残留物を水に溶
解し、濾過し、そして水を除去して生成物のナトリウム
塩を得た。
酸化ナトリウム水溶液を室温で加えた。追加の水とアセ
トンを必要に応じて加え、生成する固体のすべてを溶解
した。イソシアネートのアセトン溶液を加えた。この混
合物を撹拌し、溶媒を除去して残留物を得た。この残留
物に水を加え、この混合物を酸性化し、固体生成物を集
めた。 製法B スルホンアミドをメタノールに溶解し、水酸化ナト
リウムの代わりにナトリウムメトキシドのメタノール溶
液を用いたことを除き方法Aと同じである。メタノール
を除去し、残留物にテトラヒドロフラン(THF)を加
えた。この混合物にイソシアネートを加え、撹拌した。 テトラヒドロフランを除去した後、この残留物を水に溶
解し、濾過し、そして水を除去して生成物のナトリウム
塩を得た。
【0031】実施例1 N−(4−クロロフェニル)
−N’−1−プロパンスルホニル尿素の製造アセトン(
40ml)および1.0N水酸化ナトリウム(40.6
ml)中の1−プロパンスルホンアミド(5.0g、4
0.6ミリモル)を用いて製法Aを実施した。10分間
撹拌した後、アセトン(約40ml)中に溶解した4−
クロロフェニルイソシアネート(6.2g、40.6ミ
リモル)を5分間で加えた。混合物を約2時間撹拌して
濾過した。 濾過された固体を、その大部分を溶解する水で洗浄した
。合わせた濾液に1N塩酸(40ml)を加え、得られ
た沈殿物を濾過して真空下に約65℃で乾燥し、生成物
(7.2g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.01(t,J
=8Hz,3H)、1.74(sextet,J=8H
z,2H)、3.42(t,J=8Hz,2H)、7.
42(ABq,J=9Hz,Δv=27Hz,4H)、
8.96(s,1H)、10.30(v br s,
1H) MS:276(M+) 元素分析値(C10H13N2SO3Clとして)
C H N
S 計算値:43.40 4.74
10.12 11.59 実測値:43.1
9 4.77 10.24 11.66
−N’−1−プロパンスルホニル尿素の製造アセトン(
40ml)および1.0N水酸化ナトリウム(40.6
ml)中の1−プロパンスルホンアミド(5.0g、4
0.6ミリモル)を用いて製法Aを実施した。10分間
撹拌した後、アセトン(約40ml)中に溶解した4−
クロロフェニルイソシアネート(6.2g、40.6ミ
リモル)を5分間で加えた。混合物を約2時間撹拌して
濾過した。 濾過された固体を、その大部分を溶解する水で洗浄した
。合わせた濾液に1N塩酸(40ml)を加え、得られ
た沈殿物を濾過して真空下に約65℃で乾燥し、生成物
(7.2g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.01(t,J
=8Hz,3H)、1.74(sextet,J=8H
z,2H)、3.42(t,J=8Hz,2H)、7.
42(ABq,J=9Hz,Δv=27Hz,4H)、
8.96(s,1H)、10.30(v br s,
1H) MS:276(M+) 元素分析値(C10H13N2SO3Clとして)
C H N
S 計算値:43.40 4.74
10.12 11.59 実測値:43.1
9 4.77 10.24 11.66
【003
2】実施例2 N−(4−フルオロフェニル)−N’
−2−プロパンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造TH
F(200ml)中の2−プロパンスルホンアミドナト
リウム塩(4.35g、30ミリモル)およびTHF(
50ml)中の4−フルオロフェニルイソシアネート(
4.11g)を用いて実施例Bを実施した。残渣をイソ
プロパノールから結晶化して得た生成物を2日間70℃
で乾燥した。 固体は、はっきりした融点を示さなかったが約160℃
で分解した。 NMR(60MHz;DMSO):1.17(d,J=
7Hz,6H)、3.25(m,1H)、6.93(t
,J=9Hz,2H)、7.52(dd,J=6,9H
z,2H)、8.35(br s,1H)元素分析値(
C10H12FN2O3S・Naとして)
2】実施例2 N−(4−フルオロフェニル)−N’
−2−プロパンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造TH
F(200ml)中の2−プロパンスルホンアミドナト
リウム塩(4.35g、30ミリモル)およびTHF(
50ml)中の4−フルオロフェニルイソシアネート(
4.11g)を用いて実施例Bを実施した。残渣をイソ
プロパノールから結晶化して得た生成物を2日間70℃
で乾燥した。 固体は、はっきりした融点を示さなかったが約160℃
で分解した。 NMR(60MHz;DMSO):1.17(d,J=
7Hz,6H)、3.25(m,1H)、6.93(t
,J=9Hz,2H)、7.52(dd,J=6,9H
z,2H)、8.35(br s,1H)元素分析値(
C10H12FN2O3S・Naとして)
【0033】
実施例3 N−(4−クロロフェニル)−N’−2−
プロパンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造THF(5
00ml)中の2−プロパンスルホンアミドナトリウム
塩(17.4g)および4−クロロフェニルイソシアネ
ート(18.7g)を用いて製法Bを実施した。混合物
を一夜撹拌した後、得られた固体を濾過により除去し、
真空下に60℃で乾燥し、次いで100℃で一夜真空下
で乾燥して生成物(31g)を得た。融点:257−2
58℃ NMR(60MHz;DMSO):1.18(d,J=
7Hz,6H)、3.25(m,1H)、7.33(A
Bq,J=9Hz,Δv=26Hz,4H)、8.47
(br s,1H)元素分析値(C10H12N2O3
SCl・Naとして)
実施例3 N−(4−クロロフェニル)−N’−2−
プロパンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造THF(5
00ml)中の2−プロパンスルホンアミドナトリウム
塩(17.4g)および4−クロロフェニルイソシアネ
ート(18.7g)を用いて製法Bを実施した。混合物
を一夜撹拌した後、得られた固体を濾過により除去し、
真空下に60℃で乾燥し、次いで100℃で一夜真空下
で乾燥して生成物(31g)を得た。融点:257−2
58℃ NMR(60MHz;DMSO):1.18(d,J=
7Hz,6H)、3.25(m,1H)、7.33(A
Bq,J=9Hz,Δv=26Hz,4H)、8.47
(br s,1H)元素分析値(C10H12N2O3
SCl・Naとして)
【0034】実施例4 N−(
4−ブロモフェニル)−N’−2−プロパンスルホニル
尿素ナトリウム塩の製造THF(200ml)中の2−
プロパンスルホンアミドナトリウム塩(4.35g)、
THF(100ml)およびジメチルホルムアミド(2
5ml)中の4−ブロモフェニルイソシアネート(5.
94g)を用いて製法Bを実施した。一夜撹拌した後、
固体を濾過により分離してイソプロピルアルコール/水
に溶解し、再結晶して生成物(7.1g)を得た。 生成物は70℃で2日間乾燥した後、はっきりした融点
を示さず140℃以上で分解した。 NMR(60MHz;DMSO):1.22(d,J=
7Hz,6H)、3.30(m,1H)、7.43(A
Bq,J=9Hz,Δv=17Hz,4H)、8.58
(br s,1H)元素分析値(C10H12N2O3
SBr・Naとして)
4−ブロモフェニル)−N’−2−プロパンスルホニル
尿素ナトリウム塩の製造THF(200ml)中の2−
プロパンスルホンアミドナトリウム塩(4.35g)、
THF(100ml)およびジメチルホルムアミド(2
5ml)中の4−ブロモフェニルイソシアネート(5.
94g)を用いて製法Bを実施した。一夜撹拌した後、
固体を濾過により分離してイソプロピルアルコール/水
に溶解し、再結晶して生成物(7.1g)を得た。 生成物は70℃で2日間乾燥した後、はっきりした融点
を示さず140℃以上で分解した。 NMR(60MHz;DMSO):1.22(d,J=
7Hz,6H)、3.30(m,1H)、7.43(A
Bq,J=9Hz,Δv=17Hz,4H)、8.58
(br s,1H)元素分析値(C10H12N2O3
SBr・Naとして)
【0035】実施例5 N−(
3,4−ジフルオロフェニル)−N’−2−プロパンス
ルホニル尿素ナトリウム塩の製造 N−(2−ブタンスルホニル)カルバメートナトリウム
塩(4.9g)を乾燥トルエン(200ml)と合わせ
、塩化トリメチルシリル(3ml)および3,4−ジフ
ルオロアニリン(2.6g)を混合物に加えた。反応混
合物を加熱還流して一夜撹拌した。反応混合物を室温以
下に冷却した。得られた固体を濾過により除去し、水で
洗浄し、乾燥して固体生成物(4.5g)を得た。固体
を1当量の水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、水を蒸発
させてナトリウム塩を得た。イソプロピルアルコールか
らの結晶化により固体生成物(4.0g)を得た。融点
:205−207℃。 NMR(60MHz;DMSO):1.17(d,J=
7Hz,6H)、3.25(m,1H)、6.95〜8
.10(m,3H)、8.60(br s,1H) 元素分析値(C10H11N2O3SF2・Naとして
)
3,4−ジフルオロフェニル)−N’−2−プロパンス
ルホニル尿素ナトリウム塩の製造 N−(2−ブタンスルホニル)カルバメートナトリウム
塩(4.9g)を乾燥トルエン(200ml)と合わせ
、塩化トリメチルシリル(3ml)および3,4−ジフ
ルオロアニリン(2.6g)を混合物に加えた。反応混
合物を加熱還流して一夜撹拌した。反応混合物を室温以
下に冷却した。得られた固体を濾過により除去し、水で
洗浄し、乾燥して固体生成物(4.5g)を得た。固体
を1当量の水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、水を蒸発
させてナトリウム塩を得た。イソプロピルアルコールか
らの結晶化により固体生成物(4.0g)を得た。融点
:205−207℃。 NMR(60MHz;DMSO):1.17(d,J=
7Hz,6H)、3.25(m,1H)、6.95〜8
.10(m,3H)、8.60(br s,1H) 元素分析値(C10H11N2O3SF2・Naとして
)
【0036】実施例6 N−(3−クロロ−4−フ
ルオロフェニル)−N’−2−プロパンスルホニル尿素
ナトリウム塩の製造 THF(150ml)中の2−プロパンスルホンアミド
ナトリウム塩(4.35g)およびTHF(50ml)
中の3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート
(5.14g)を用いて製法Bを実施した。混合物を一
夜撹拌した。回収した固体をイソプロピルアルコールか
ら結晶化し、70℃で真空下に一夜乾燥した。 NMR(60MHz;DMSO):1.17(d,J=
7Hz,6H)、3.30(m,1H)、6.97−7
.50(m,2H)、7.93(dd,J=2,7Hz
,1H)、8.57(br s,1H)元素分析値(C
10H11N2O3SFCl・Naとして)
ルオロフェニル)−N’−2−プロパンスルホニル尿素
ナトリウム塩の製造 THF(150ml)中の2−プロパンスルホンアミド
ナトリウム塩(4.35g)およびTHF(50ml)
中の3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート
(5.14g)を用いて製法Bを実施した。混合物を一
夜撹拌した。回収した固体をイソプロピルアルコールか
ら結晶化し、70℃で真空下に一夜乾燥した。 NMR(60MHz;DMSO):1.17(d,J=
7Hz,6H)、3.30(m,1H)、6.97−7
.50(m,2H)、7.93(dd,J=2,7Hz
,1H)、8.57(br s,1H)元素分析値(C
10H11N2O3SFCl・Naとして)
【0037
】実施例7 N−(3,4−ジクロロフェニル)−N
’−2−プロパンスルホニル尿素の製造2−プロパンス
ルホンアミド(4.40g)をTHF(150ml)と
合わせ、次いでジメチルホルムアミド(40ml)およ
び水素化ナトリウム(2.1g)を加えて混合物を室温
で2時間撹拌した。この混合物にTHF(50ml)中
の3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(7.52
g)を加えて混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、水を加えて混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、
次いでさらに水を加えると結晶は生じなかった。溶液を
酸性にして一夜撹拌した。沈殿した固体を濾過により回
収した。トルエンからの結晶化により融点151−15
4℃を有する生成物(4.9g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.32(d,J=
7Hz,6H)、3.72(septet,J=7Hz
,1H)、7.20−7.85(m,3H)、9.11
(br s,1H)元素分析値(C10H12N2O3
SCl2として)
】実施例7 N−(3,4−ジクロロフェニル)−N
’−2−プロパンスルホニル尿素の製造2−プロパンス
ルホンアミド(4.40g)をTHF(150ml)と
合わせ、次いでジメチルホルムアミド(40ml)およ
び水素化ナトリウム(2.1g)を加えて混合物を室温
で2時間撹拌した。この混合物にTHF(50ml)中
の3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(7.52
g)を加えて混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、水を加えて混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、
次いでさらに水を加えると結晶は生じなかった。溶液を
酸性にして一夜撹拌した。沈殿した固体を濾過により回
収した。トルエンからの結晶化により融点151−15
4℃を有する生成物(4.9g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.32(d,J=
7Hz,6H)、3.72(septet,J=7Hz
,1H)、7.20−7.85(m,3H)、9.11
(br s,1H)元素分析値(C10H12N2O3
SCl2として)
【0038】実施例8 N−(4−
クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−N’−2
−プロパンスルホニル尿素の製造 THF(200ml)中の2−プロパンスルホンアミド
ナトリウム塩(4.35g)をTHF(50ml)中の
4−クロロフェニルイソシアネート(6.65g)と合
わせた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
て水を加えた後、混合物を濾過し、水を真空下で除去し
た。固体を水中に溶解し、混合物を酸性にして、得られ
た沈殿を濾過により回収して融点135−140℃の固
体(7.4g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.33(d,J=
7Hz,6H)、3.77(m,1H)、7.67(m
,2H)、8.03(m,1H)、9.33(brs,
1H) 元素分析値(C11H12O3N2SClF3として)
クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−N’−2
−プロパンスルホニル尿素の製造 THF(200ml)中の2−プロパンスルホンアミド
ナトリウム塩(4.35g)をTHF(50ml)中の
4−クロロフェニルイソシアネート(6.65g)と合
わせた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
て水を加えた後、混合物を濾過し、水を真空下で除去し
た。固体を水中に溶解し、混合物を酸性にして、得られ
た沈殿を濾過により回収して融点135−140℃の固
体(7.4g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.33(d,J=
7Hz,6H)、3.77(m,1H)、7.67(m
,2H)、8.03(m,1H)、9.33(brs,
1H) 元素分析値(C11H12O3N2SClF3として)
【0039】実施例9 N−(4−クロロフェニル)
−N’−1−ブタンスルホニル尿素の製造1−ブタンス
ルホンアミドナトリウム塩(9.1g、57ミリモル)
を水(40ml)中に溶解してアセトン(40ml)を
加えた。得られた混合物に4−クロロフェニルイソシア
ネート(8.6g)を含むアセトン(40ml)を滴下
した。 2時間後に反応混合物から濾過により固体を除去した。 この固体を水で洗浄して合わせた濾液を1N塩酸(57
ml)で処理した。約1時間後、沈殿を濾液から集め、
水で洗浄した。真空下に65℃で乾燥した後、生成物(
10.7g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.89(t,J
=8Hz,3H)、1.41(sextet,J=8H
z,2H)、1.68(pentet、J=8Hz,2
H)、3.44(t,J=8Hz,2H)、7.42(
ABq,J=9Hz,Δv=27Hz,4H)、8.9
7(s,1H)、10.24(v br s,1H)
MS:290(M+) 元素分析値(C11H15N2O3ClSとして)
−N’−1−ブタンスルホニル尿素の製造1−ブタンス
ルホンアミドナトリウム塩(9.1g、57ミリモル)
を水(40ml)中に溶解してアセトン(40ml)を
加えた。得られた混合物に4−クロロフェニルイソシア
ネート(8.6g)を含むアセトン(40ml)を滴下
した。 2時間後に反応混合物から濾過により固体を除去した。 この固体を水で洗浄して合わせた濾液を1N塩酸(57
ml)で処理した。約1時間後、沈殿を濾液から集め、
水で洗浄した。真空下に65℃で乾燥した後、生成物(
10.7g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.89(t,J
=8Hz,3H)、1.41(sextet,J=8H
z,2H)、1.68(pentet、J=8Hz,2
H)、3.44(t,J=8Hz,2H)、7.42(
ABq,J=9Hz,Δv=27Hz,4H)、8.9
7(s,1H)、10.24(v br s,1H)
MS:290(M+) 元素分析値(C11H15N2O3ClSとして)
【0
040】実施例10 N−(4−フルオロフェニル)
−N’−2−ブタンスルホニル尿素の製造2−ブタンス
ルホンアミド(6.85g)、ナトリウムメトキシド(
2.7g)、メタノール(250ml)および4−フル
オロフェニルイソシアネート(6.8g)を用いて1N
塩酸を加えてフリーの尿素を得ること以外は製法Bの一
般法を実施した。固体をベンゼンから再結晶化して融点
136−138℃を有する白色粉末(5.2g)を得た
。 NMR(60MHz;DMSO):(0.95(t,J
=7Hz,3H)、1.28(d,J=7Hz,3H)
、1.74(m,2H)、3.51(m,1H)、6.
95−7.60(m,4H)、8.80(br s,1
H) 元素分析値(C11H15N2O3SFとして)
040】実施例10 N−(4−フルオロフェニル)
−N’−2−ブタンスルホニル尿素の製造2−ブタンス
ルホンアミド(6.85g)、ナトリウムメトキシド(
2.7g)、メタノール(250ml)および4−フル
オロフェニルイソシアネート(6.8g)を用いて1N
塩酸を加えてフリーの尿素を得ること以外は製法Bの一
般法を実施した。固体をベンゼンから再結晶化して融点
136−138℃を有する白色粉末(5.2g)を得た
。 NMR(60MHz;DMSO):(0.95(t,J
=7Hz,3H)、1.28(d,J=7Hz,3H)
、1.74(m,2H)、3.51(m,1H)、6.
95−7.60(m,4H)、8.80(br s,1
H) 元素分析値(C11H15N2O3SFとして)
【00
41】実施例11 N−(4−クロロフェニル)−N
’−2−ブタンスルホニル尿素の製造2−ブタンスルホ
ンアミド(6.85g)、メタノール(250ml)、
ナトリウムメトキシド(2.7g)、テトラヒドロフラ
ン(250ml)および4−クロロフェニルイソシアネ
ート(7.7g)を用いて実施例10の方法に従い反応
を行い、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して融点
172−174℃を有する白色の結晶(2.7g)を得
た。 NMR(60MHz;DMSO):1.00(t,J=
7Hz,3H)、1.34(d,J=7Hz,3H)、
1.40−2.20(m,2H)、3.50(m,1H
)、7.46(m,4H)、8.97(br s,1H
) 元素分析値(C11H15N2O3SClとして)
41】実施例11 N−(4−クロロフェニル)−N
’−2−ブタンスルホニル尿素の製造2−ブタンスルホ
ンアミド(6.85g)、メタノール(250ml)、
ナトリウムメトキシド(2.7g)、テトラヒドロフラ
ン(250ml)および4−クロロフェニルイソシアネ
ート(7.7g)を用いて実施例10の方法に従い反応
を行い、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して融点
172−174℃を有する白色の結晶(2.7g)を得
た。 NMR(60MHz;DMSO):1.00(t,J=
7Hz,3H)、1.34(d,J=7Hz,3H)、
1.40−2.20(m,2H)、3.50(m,1H
)、7.46(m,4H)、8.97(br s,1H
) 元素分析値(C11H15N2O3SClとして)
【0
042】実施例12 N−(4−ブロモフェニル)−
N’−2−ブタンスルホニル尿素の製造2−ブタンスル
ホンアミド(10g、73ミリモル)、1N水酸化ナト
リウム(73ml)、および4−ブロモフェニルイソシ
アネート(13.7g)を用いて製法Aの一般法を実施
した。反応混合物から得た濾液を1N塩酸で処理して得
られた沈殿を1N水酸化ナトリウム中に再溶解して1N
塩酸で再沈殿した。固体の生成物を集め、真空下に65
℃で乾燥した。溶解および沈殿の工程を繰返して以下の
分析値を有する生成物(13.0g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.98(t,J
=8Hz,3H)、1.30(d,J=7Hz,3H)
、1.54(m,1H)、1.94(m,1H)、3.
54(m,1H)、7.44(ABq,J=9Hz,Δ
v=29Hz,4H)、9.00(s,1H)、103
4(v br s,1H)MS:334,336(Br
同位体に対するM+)元素分析値(C11H15N2O
3SBrとして)
042】実施例12 N−(4−ブロモフェニル)−
N’−2−ブタンスルホニル尿素の製造2−ブタンスル
ホンアミド(10g、73ミリモル)、1N水酸化ナト
リウム(73ml)、および4−ブロモフェニルイソシ
アネート(13.7g)を用いて製法Aの一般法を実施
した。反応混合物から得た濾液を1N塩酸で処理して得
られた沈殿を1N水酸化ナトリウム中に再溶解して1N
塩酸で再沈殿した。固体の生成物を集め、真空下に65
℃で乾燥した。溶解および沈殿の工程を繰返して以下の
分析値を有する生成物(13.0g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.98(t,J
=8Hz,3H)、1.30(d,J=7Hz,3H)
、1.54(m,1H)、1.94(m,1H)、3.
54(m,1H)、7.44(ABq,J=9Hz,Δ
v=29Hz,4H)、9.00(s,1H)、103
4(v br s,1H)MS:334,336(Br
同位体に対するM+)元素分析値(C11H15N2O
3SBrとして)
【0043】実施例13 N−(3
,4−ジクロロフェニル)−N’−2−ブタンスルホニ
ル尿素の製造2−ブタンスルホンアミド(10g)、1
N水酸化ナトリウム(73ml)および3,4−ジクロ
ロフェニルイソシアネート(13g)を用いて製法Aの
一般法を実施した。1N塩酸を加えてアセトンを除去し
た後、固体を水で希釈し、集め、真空下に65℃で乾燥
した。この固体をアセトンおよびヘキサン中で再結晶し
て生成物(5.2g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.00(t,J
=8Hz,3H)、1.31(d,J=8Hz,3H)
、1.54(m,1H)、1.94(m,1H)、3.
55(m,1H)、7.36(dd,J=3,9Hz,
1H)、7.57(d,J=9Hz,1H)、7.81
(d,J=3Hz,1H)、9.14(s,1H)、1
0.53(v br s,1H) MS:324,326(Cl同位体に対するM+)元素
分析値(C11H14Cl2N2O3Sとして)
,4−ジクロロフェニル)−N’−2−ブタンスルホニ
ル尿素の製造2−ブタンスルホンアミド(10g)、1
N水酸化ナトリウム(73ml)および3,4−ジクロ
ロフェニルイソシアネート(13g)を用いて製法Aの
一般法を実施した。1N塩酸を加えてアセトンを除去し
た後、固体を水で希釈し、集め、真空下に65℃で乾燥
した。この固体をアセトンおよびヘキサン中で再結晶し
て生成物(5.2g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.00(t,J
=8Hz,3H)、1.31(d,J=8Hz,3H)
、1.54(m,1H)、1.94(m,1H)、3.
55(m,1H)、7.36(dd,J=3,9Hz,
1H)、7.57(d,J=9Hz,1H)、7.81
(d,J=3Hz,1H)、9.14(s,1H)、1
0.53(v br s,1H) MS:324,326(Cl同位体に対するM+)元素
分析値(C11H14Cl2N2O3Sとして)
【00
44】実施例14 N−(4−クロロフェニル)−N
’−(2−メチル−1−プロパン)スルホニル尿素ナト
リウム塩の製造 2−メチル−1−プロパンスルホンアミド(6.0g)
およびナトリウムメトキシド(2.3g)、テトラヒド
ロフラン(200ml)および4−クロロフェニルイソ
シアネート(6.7g)を用いて製法Bの一般法を実施
した。260℃以上の融点を有する260白色粉末の生
成物(8.8g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.00(d,J=
7Hz,6H)、2.10(m,1H)、2.90(d
,J=6Hz,2H)、7.38(ABq,J=9Hz
,Δv=26Hz,4H)、8.50(br s,1H
) 元素分析値(C11H14N2O3SCl・Naとして
)
44】実施例14 N−(4−クロロフェニル)−N
’−(2−メチル−1−プロパン)スルホニル尿素ナト
リウム塩の製造 2−メチル−1−プロパンスルホンアミド(6.0g)
およびナトリウムメトキシド(2.3g)、テトラヒド
ロフラン(200ml)および4−クロロフェニルイソ
シアネート(6.7g)を用いて製法Bの一般法を実施
した。260℃以上の融点を有する260白色粉末の生
成物(8.8g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.00(d,J=
7Hz,6H)、2.10(m,1H)、2.90(d
,J=6Hz,2H)、7.38(ABq,J=9Hz
,Δv=26Hz,4H)、8.50(br s,1H
) 元素分析値(C11H14N2O3SCl・Naとして
)
【0045】実施例15 N−(4−クロロフェニ
ル)−N’−1−ペンタンスルホニル尿素の製造1−ペ
ンタンスルホンアミド(10g)、アセトン(200m
l)、1N水酸化ナトリウム(66ml)および4−ク
ロロフェニルイソシアネート(9.6g)を用いて製法
Aの一般法を実施した。1N塩酸(66ml)を用いて
溶液を酸性にした。さらに水を加え、一夜放置した後、
固体を単離し、乾燥して生成物(14g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.87(t,J
=7Hz,3H)、1.22−1.44(m,4H)、
1.70(m,2H)、3.44(t,J=8Hz,2
H)、7.41(ABq,J=9Hz,Δv=27Hz
,4H)、8.99(s,1H),10.25(v b
r s,1H) MS:305(M+1) 元素分析値(C12H17N2O3SClとして)
ル)−N’−1−ペンタンスルホニル尿素の製造1−ペ
ンタンスルホンアミド(10g)、アセトン(200m
l)、1N水酸化ナトリウム(66ml)および4−ク
ロロフェニルイソシアネート(9.6g)を用いて製法
Aの一般法を実施した。1N塩酸(66ml)を用いて
溶液を酸性にした。さらに水を加え、一夜放置した後、
固体を単離し、乾燥して生成物(14g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.87(t,J
=7Hz,3H)、1.22−1.44(m,4H)、
1.70(m,2H)、3.44(t,J=8Hz,2
H)、7.41(ABq,J=9Hz,Δv=27Hz
,4H)、8.99(s,1H),10.25(v b
r s,1H) MS:305(M+1) 元素分析値(C12H17N2O3SClとして)
【0
046】実施例16 N−(4−クロロフェニル)−
N’−(2−エトキシエタン)スルホニル尿素の製造2
−エトキシエタンスルホンアミド(5g、32.6ミリ
モル)、アセトン(100ml)、1N水酸化ナトリウ
ム(33ml)および4−クロロフェニルイソシアネー
ト(4.75g)を用いて製法Aの一般法を実施した。 反応混合物を1N塩酸(33ml)で酸性にした。固体
生成物を真空下に65℃で乾燥して白色固体(9.5g
)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.04(t,J
=7Hz,3H)、3.42(q,J=7Hz,2H)
、3.73(m,4H)、7.41(ABq,J=9H
z,Δv=27Hz,4H)、8.90(s,1H)、
10.10(v br s,1H)MS:306(M+
) 元素分析値(C11H15N2O4SClとして)
046】実施例16 N−(4−クロロフェニル)−
N’−(2−エトキシエタン)スルホニル尿素の製造2
−エトキシエタンスルホンアミド(5g、32.6ミリ
モル)、アセトン(100ml)、1N水酸化ナトリウ
ム(33ml)および4−クロロフェニルイソシアネー
ト(4.75g)を用いて製法Aの一般法を実施した。 反応混合物を1N塩酸(33ml)で酸性にした。固体
生成物を真空下に65℃で乾燥して白色固体(9.5g
)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.04(t,J
=7Hz,3H)、3.42(q,J=7Hz,2H)
、3.73(m,4H)、7.41(ABq,J=9H
z,Δv=27Hz,4H)、8.90(s,1H)、
10.10(v br s,1H)MS:306(M+
) 元素分析値(C11H15N2O4SClとして)
【0
047】実施例17 N−(4−クロロフェニル)−
N’−3−ペンタンスルホニル尿素の製造3−ペンタン
スルホンアミド(10g)、アセトン(300ml)、
1N水酸化ナトリウム(56ml)、およびアセトン(
70ml)中に溶解した4−クロロフェニルイソシアネ
ート(9.6g)を用いて製法Aの一般法を実施した。 2時間撹拌した後、1N塩酸(66ml)を加え、次い
でさらに水を加えた。アセトンを除去し、得られた固体
を集め、真空下に65℃で乾燥した後に生成物(13.
1g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.00(t,J
=8Hz,6H)、1.73(m,2H)、1.89(
m,2H)、3.44(m,1H)、7.41(ABq
,J=9Hz,Δv=27Hz,4H)、8.93(s
,1H)、10.33(v br s,1H)MS:3
05(M+1) 元素分析値(C12H17N2O3SClとして)
047】実施例17 N−(4−クロロフェニル)−
N’−3−ペンタンスルホニル尿素の製造3−ペンタン
スルホンアミド(10g)、アセトン(300ml)、
1N水酸化ナトリウム(56ml)、およびアセトン(
70ml)中に溶解した4−クロロフェニルイソシアネ
ート(9.6g)を用いて製法Aの一般法を実施した。 2時間撹拌した後、1N塩酸(66ml)を加え、次い
でさらに水を加えた。アセトンを除去し、得られた固体
を集め、真空下に65℃で乾燥した後に生成物(13.
1g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.00(t,J
=8Hz,6H)、1.73(m,2H)、1.89(
m,2H)、3.44(m,1H)、7.41(ABq
,J=9Hz,Δv=27Hz,4H)、8.93(s
,1H)、10.33(v br s,1H)MS:3
05(M+1) 元素分析値(C12H17N2O3SClとして)
【0
048】実施例18 N−(4−クロロフェニル)−
N’−3−メチル−1−ブタンスルホニル尿素の製造3
−メチル−1−ブタンスルホンアミド(10g)、1N
水酸化ナトリウム(66ml)、アセトン(66ml)
、およびアセトン(66ml)中に溶解した4−クロロ
フェニルイソシアネート(9.9g)を用いて製法Aの
一般法を実施した。2時間後反応混合物から得た濾液を
1N塩酸(66ml)で処理し、次いでさらに塩酸を加
えて沈殿を得、これを65℃で真空下に乾燥して固体(
7.3g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.90(d,J
=7Hz,6H)、1.55−1.75(m,3H)、
3.45(m,2H)、7.42(ABq,J=9Hz
,Δv=27Hz,4H)、8.98(s,1H)、1
0.29(v br s,1H)MS:304(M+) 元素分析値(C12H17N2O3SClとして)
048】実施例18 N−(4−クロロフェニル)−
N’−3−メチル−1−ブタンスルホニル尿素の製造3
−メチル−1−ブタンスルホンアミド(10g)、1N
水酸化ナトリウム(66ml)、アセトン(66ml)
、およびアセトン(66ml)中に溶解した4−クロロ
フェニルイソシアネート(9.9g)を用いて製法Aの
一般法を実施した。2時間後反応混合物から得た濾液を
1N塩酸(66ml)で処理し、次いでさらに塩酸を加
えて沈殿を得、これを65℃で真空下に乾燥して固体(
7.3g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.90(d,J
=7Hz,6H)、1.55−1.75(m,3H)、
3.45(m,2H)、7.42(ABq,J=9Hz
,Δv=27Hz,4H)、8.98(s,1H)、1
0.29(v br s,1H)MS:304(M+) 元素分析値(C12H17N2O3SClとして)
【0
049】実施例19 N−(4−フルオロフェニル)
−N’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペ
ンタンスルホンアミド(7.45g)、ナトリウムメト
キシド(2.7g)、メタノール(200ml)、テト
ラヒドロフラン(200ml)、および4−フルオロフ
ェニルイソシアネート(6.85g)を用いて製法Bの
一般法を実施した。残渣を水に溶解して溶液を1N塩酸
で酸性にした。得られた固体を分離してベンゼンから再
結晶して融点155−157℃を有する白色の固体(2
.9g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.60−2.30
(m,8H)、4.22(m,1H)、7.10−7.
80(m,4H)、8.98(br s,1H) 元素分析値(C12H15N2O3SFとして)
049】実施例19 N−(4−フルオロフェニル)
−N’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペ
ンタンスルホンアミド(7.45g)、ナトリウムメト
キシド(2.7g)、メタノール(200ml)、テト
ラヒドロフラン(200ml)、および4−フルオロフ
ェニルイソシアネート(6.85g)を用いて製法Bの
一般法を実施した。残渣を水に溶解して溶液を1N塩酸
で酸性にした。得られた固体を分離してベンゼンから再
結晶して融点155−157℃を有する白色の固体(2
.9g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.60−2.30
(m,8H)、4.22(m,1H)、7.10−7.
80(m,4H)、8.98(br s,1H) 元素分析値(C12H15N2O3SFとして)
【00
50】実施例20 A.N−(4−クロロフェニル)−N’−シクロペ
ンタンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造 シクロペンタンスルホンアミド(7.45g)、ナトリ
ウムメトキシド(2.7g)、メタノール(200ml
)、テトラヒドロフラン(200ml)および4−シク
ロフェニルイソシアネート(7.7g)を用いて製法B
の一般法を実施した。 一夜撹拌した後、回収した固体を水に溶解して濾過した
。水を蒸発により除去し、固体を水から再結晶して26
1℃で分解する白色の結晶(8.0g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.40−2.10
(m,8H)、3.65(m,1H)、7.37(AB
q,J=9Hz,Δv=26Hz,4H)、8.48(
s,1H)元素分析値(C12H14N2O3SCl・
Naとして)
50】実施例20 A.N−(4−クロロフェニル)−N’−シクロペ
ンタンスルホニル尿素ナトリウム塩の製造 シクロペンタンスルホンアミド(7.45g)、ナトリ
ウムメトキシド(2.7g)、メタノール(200ml
)、テトラヒドロフラン(200ml)および4−シク
ロフェニルイソシアネート(7.7g)を用いて製法B
の一般法を実施した。 一夜撹拌した後、回収した固体を水に溶解して濾過した
。水を蒸発により除去し、固体を水から再結晶して26
1℃で分解する白色の結晶(8.0g)を得た。 NMR(60MHz;DMSO):1.40−2.10
(m,8H)、3.65(m,1H)、7.37(AB
q,J=9Hz,Δv=26Hz,4H)、8.48(
s,1H)元素分析値(C12H14N2O3SCl・
Naとして)
【0051】B.N−(4−クロロフェニ
ル)−N’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造 シクロペンタンスルホンアミド(9.7g)をアセトン
(300ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(65
ml)を加えた。得られた溶液にアセトン(100ml
)に溶解したp−クロロフェニルイソシアネート(9.
5g)を加えた。溶液を2時間撹拌し、次いで1N塩酸
(65ml)で処理した。得られた固体を集め、1N水
酸化ナトリウム(100ml)で処理した。この混合物
を1N塩酸(100ml)で処理し、得られた固体を集
めた。この固体をアセトン中に溶解し、水を加えてアセ
トンを除去した。固体の物質を集めて乾燥して生成物(
12.8g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.55−1.7
5(m,4H)、1.83−2.03(m,4H)、4
.08(pentet,J=8Hz,1H)、7.41
(ABq,J=8Hz,Δv=28Hz,4H)、8.
95(s,1H)、c.10.35(v br s,1
H)MS:302(M+) 元素分析値(C12H15ClN2O3Sとして)
ル)−N’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造 シクロペンタンスルホンアミド(9.7g)をアセトン
(300ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(65
ml)を加えた。得られた溶液にアセトン(100ml
)に溶解したp−クロロフェニルイソシアネート(9.
5g)を加えた。溶液を2時間撹拌し、次いで1N塩酸
(65ml)で処理した。得られた固体を集め、1N水
酸化ナトリウム(100ml)で処理した。この混合物
を1N塩酸(100ml)で処理し、得られた固体を集
めた。この固体をアセトン中に溶解し、水を加えてアセ
トンを除去した。固体の物質を集めて乾燥して生成物(
12.8g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.55−1.7
5(m,4H)、1.83−2.03(m,4H)、4
.08(pentet,J=8Hz,1H)、7.41
(ABq,J=8Hz,Δv=28Hz,4H)、8.
95(s,1H)、c.10.35(v br s,1
H)MS:302(M+) 元素分析値(C12H15ClN2O3Sとして)
【0
052】実施例21 N−(4−ブロモフェニル)−
N’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペン
タンスルホンアミド(3g)、アセトン(100ml)
、1N水酸化ナトリウム(21ml)およびアセトン(
50ml)中に溶解した4−ブロモフェニルイソシアネ
ート(3.7g)を用いて製法Aの一般法を実施した。 2時間後、1N塩酸(21ml)を加えた。得られた沈
殿を集め、水で洗浄し真空下に60℃で乾燥して生成物
(5.4g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.53−1.7
7(m,4H)、1.97(m,4H)、4.08(p
entet,J=9Hz,1H)、7.46(ABq,
J=9Hz,Δv=29Hz,4H)、8.97(s,
1H)、10.32(v br s,1H)MS:34
6,348(Br同位体に対するM+)元素分析値(C
12H15N2O3SBrとして)
052】実施例21 N−(4−ブロモフェニル)−
N’−シクロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペン
タンスルホンアミド(3g)、アセトン(100ml)
、1N水酸化ナトリウム(21ml)およびアセトン(
50ml)中に溶解した4−ブロモフェニルイソシアネ
ート(3.7g)を用いて製法Aの一般法を実施した。 2時間後、1N塩酸(21ml)を加えた。得られた沈
殿を集め、水で洗浄し真空下に60℃で乾燥して生成物
(5.4g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.53−1.7
7(m,4H)、1.97(m,4H)、4.08(p
entet,J=9Hz,1H)、7.46(ABq,
J=9Hz,Δv=29Hz,4H)、8.97(s,
1H)、10.32(v br s,1H)MS:34
6,348(Br同位体に対するM+)元素分析値(C
12H15N2O3SBrとして)
【0053】実施例
22 N−(3,4−ジクロロフェニル)−N’−シ
クロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペンタンスル
ホンアミド(3g)、アセトン(200ml)、1N水
酸化ナトリウム(20ml)もよびアセトン(50ml
)に溶解した3,4−ジクロロフェニルイソシアネート
(3.6g)を用いて製法Aの一般法を実施した。2時
間後、1N塩酸(20ml)を加え、得られた固体を水
で希釈して集めた。65℃で乾燥した後、固体生成物(
5.5g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.57−1.7
7(m,4H)、1.97(m,4H)、4.08(p
entet,J=9Hz,1H)、7.37(dd,J
=3.10,1H)、7.58(d,J=10,1H)
、7.81(d,J=3 1H)、9.14(s,1
H)、10.55(v br s,1H)MS:336
,338(Cl同位体に対するM+)元素分析値(C1
2H14Cl2N2O3Sとして)
22 N−(3,4−ジクロロフェニル)−N’−シ
クロペンタンスルホニル尿素の製造シクロペンタンスル
ホンアミド(3g)、アセトン(200ml)、1N水
酸化ナトリウム(20ml)もよびアセトン(50ml
)に溶解した3,4−ジクロロフェニルイソシアネート
(3.6g)を用いて製法Aの一般法を実施した。2時
間後、1N塩酸(20ml)を加え、得られた固体を水
で希釈して集めた。65℃で乾燥した後、固体生成物(
5.5g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):1.57−1.7
7(m,4H)、1.97(m,4H)、4.08(p
entet,J=9Hz,1H)、7.37(dd,J
=3.10,1H)、7.58(d,J=10,1H)
、7.81(d,J=3 1H)、9.14(s,1
H)、10.55(v br s,1H)MS:336
,338(Cl同位体に対するM+)元素分析値(C1
2H14Cl2N2O3Sとして)
【0054】実施例
23 N−(4−クロロフェニル)−N’−1−ヘキ
サンスルホニル尿素の製造ヘキサンスルホンアミド(1
0g)、アセトン(200ml)、1N水酸化ナトリウ
ム(60ml)、およびアセトン(50ml)中の4−
クロロフェニルイソシアネート(8.8g)を用いて製
法Aの一般法を実施した。3時間撹拌した後、1N塩酸
(60ml)を加えてアセトンを除去し固体を水から集
めた。固体を水で洗浄し、真空下に65℃で乾燥して生
成物(16g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.86(t,J
=7Hz,3H)、1.20−1.48(m,6H)、
1.71(m,2H)、3.44(t,J=8Hz,2
H)、7.41(ABq,J=9Hz,Δv=27Hz
,4H)、8.98(s,1H)、10.07(v b
r s,1H) MS:319(M+1) 元素分析値(C13H19ClN2O3Sとして)
23 N−(4−クロロフェニル)−N’−1−ヘキ
サンスルホニル尿素の製造ヘキサンスルホンアミド(1
0g)、アセトン(200ml)、1N水酸化ナトリウ
ム(60ml)、およびアセトン(50ml)中の4−
クロロフェニルイソシアネート(8.8g)を用いて製
法Aの一般法を実施した。3時間撹拌した後、1N塩酸
(60ml)を加えてアセトンを除去し固体を水から集
めた。固体を水で洗浄し、真空下に65℃で乾燥して生
成物(16g)を得た。 NMR(300MHz;DMSO):0.86(t,J
=7Hz,3H)、1.20−1.48(m,6H)、
1.71(m,2H)、3.44(t,J=8Hz,2
H)、7.41(ABq,J=9Hz,Δv=27Hz
,4H)、8.98(s,1H)、10.07(v b
r s,1H) MS:319(M+1) 元素分析値(C13H19ClN2O3Sとして)
【0
055】実施例24 N−(4−クロロフェニル)−
N’−シクロヘキサンスルホニル尿素の製造シクロヘキ
サンスルホンアミド(1.89g)、アセトン(5ml
)、1N水酸化ナトリウム(11.6ml)を用いて、
製法Aの一般法を実施した。室温で一夜撹拌した後、混
合物を氷浴中で冷却してアセトン(5ml)中に溶解し
た4−クロロフェニルイソシアネート(1.89g)を
加えた。 混合物を室温まで暖めて2日間撹拌し、濾過し、分離し
た白色固体を水で洗浄した。濾液を合わせて氷酢酸(1
ml)で処理し、次いで水を加えた。得られた固体を濾
過により集め、水で洗浄し、風乾して黄褐色の粉末(2
.57g)を得た。 NMR(270MHz;DMSO):1.05−2.1
5(m,10H)、3.45(m,1H)、7.40(
ABq,J=9Hz,Δv=30Hz,4H)、8.9
3(s,1H)元素分析値(C13H17N2O3SC
lとして)
055】実施例24 N−(4−クロロフェニル)−
N’−シクロヘキサンスルホニル尿素の製造シクロヘキ
サンスルホンアミド(1.89g)、アセトン(5ml
)、1N水酸化ナトリウム(11.6ml)を用いて、
製法Aの一般法を実施した。室温で一夜撹拌した後、混
合物を氷浴中で冷却してアセトン(5ml)中に溶解し
た4−クロロフェニルイソシアネート(1.89g)を
加えた。 混合物を室温まで暖めて2日間撹拌し、濾過し、分離し
た白色固体を水で洗浄した。濾液を合わせて氷酢酸(1
ml)で処理し、次いで水を加えた。得られた固体を濾
過により集め、水で洗浄し、風乾して黄褐色の粉末(2
.57g)を得た。 NMR(270MHz;DMSO):1.05−2.1
5(m,10H)、3.45(m,1H)、7.40(
ABq,J=9Hz,Δv=30Hz,4H)、8.9
3(s,1H)元素分析値(C13H17N2O3SC
lとして)
【0056】実施例25 N−(3,4−
ジクロロフェニル)−N’−シクロヘキサンスルホニル
尿素ナトリウム塩の製造 THF(200ml)中のシクロヘキサンスルホンアミ
ド(6.52g)を水素化ナトリウム(2.15g)で
処理して3時間撹拌した。THF(50ml)中に溶解
した3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(7.5
2g)を滴下し、混合物を一夜撹拌した。溶媒の容量を
約50mlまで減少させ、得られた固体を集めてイソプ
ロパノール/水から再結晶して生成物(5.0g)を得
た。融点260℃。 NMR(60MHz;DMSO):0.80−2.20
(m,10H)、3.00(m,1H)、7.34(m
,2H)、7.98(m,1H)、8.68(brs,
1H) 元素分析値(C13H15N2O3SCl2・Naとし
て)
ジクロロフェニル)−N’−シクロヘキサンスルホニル
尿素ナトリウム塩の製造 THF(200ml)中のシクロヘキサンスルホンアミ
ド(6.52g)を水素化ナトリウム(2.15g)で
処理して3時間撹拌した。THF(50ml)中に溶解
した3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(7.5
2g)を滴下し、混合物を一夜撹拌した。溶媒の容量を
約50mlまで減少させ、得られた固体を集めてイソプ
ロパノール/水から再結晶して生成物(5.0g)を得
た。融点260℃。 NMR(60MHz;DMSO):0.80−2.20
(m,10H)、3.00(m,1H)、7.34(m
,2H)、7.98(m,1H)、8.68(brs,
1H) 元素分析値(C13H15N2O3SCl2・Naとし
て)
【0057】実施例26 N−(4−クロロフェ
ニル)−N’−1−(ブタ−1−エン)スルホニル尿素
の製造A.N−(t−ブチル)−メタンスルホンアミド
の製造t−ブチルアミン(105ml、1.0モル)を
THF(約950ml)に溶解して0℃まで冷却した。 塩化メタンスルホニル(57.2g)を加えて溶液を一
夜室温まで暖めた。 混合物を濾過し濾液を除去して乾燥した。得られた残渣
を塩化メチレンに溶解して1N塩酸で洗浄し、次いで最
初に水で次に塩水(塩化ナトリウムで飽和した水)で洗
浄した。塩化メチレンの層を硫酸ナトリウムで乾燥して
、濾過し、溶媒を除去して乾固した。得られた残渣をペ
ンタンに溶解し、結晶化した固体を集めて乾燥した。 1H NMR(300MHz;d6−DMSO):δ
1.23(s,9H)、2.90(s,3H)、6.7
9(br s,1H)
ニル)−N’−1−(ブタ−1−エン)スルホニル尿素
の製造A.N−(t−ブチル)−メタンスルホンアミド
の製造t−ブチルアミン(105ml、1.0モル)を
THF(約950ml)に溶解して0℃まで冷却した。 塩化メタンスルホニル(57.2g)を加えて溶液を一
夜室温まで暖めた。 混合物を濾過し濾液を除去して乾燥した。得られた残渣
を塩化メチレンに溶解して1N塩酸で洗浄し、次いで最
初に水で次に塩水(塩化ナトリウムで飽和した水)で洗
浄した。塩化メチレンの層を硫酸ナトリウムで乾燥して
、濾過し、溶媒を除去して乾固した。得られた残渣をペ
ンタンに溶解し、結晶化した固体を集めて乾燥した。 1H NMR(300MHz;d6−DMSO):δ
1.23(s,9H)、2.90(s,3H)、6.7
9(br s,1H)
【0058】B.N−(t−ブチ
ル)−2−ヒドロキシ−1−ブタンスルホンアミド 上記26Aから得た生成物(11.3g)をTHF(約
400ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解して−78℃
まで冷却した。n−ブチルリチウム(140ml、1.
6モル)を滴下して混合物を0℃で1時間撹拌した。次
いで混合物を−78℃まで冷却し、THF(40ml)
中のプロピオンアルデヒド(6.6g、8.3ml)を
約15分間で加えた。溶液をアルゴン雰囲気下で一夜室
温まで暖めた。次いで混合物を0℃まで冷却し、1N塩
酸(400ml)で処理した。水層を分離し、エチルエ
ーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで乾固した。残留物
をヘキサン中の20%酢酸エチルからヘキサン中の50
%酢酸エチルまでの勾配を有する溶媒を用いてシリカカ
ラムを通した。生成物を含む分画をペンタンで処理して
結晶生成物を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ0.
99(t,J=8Hz,3H)、1.40(s,9H)
、1.46−1.70(m,2H)、3.08−3.4
0(m,3H)、4.06−4.16(m,1H)、4
.36(v br s,1H)MS:209(M+) 元素分析(C8H19NO3Sとして)
ル)−2−ヒドロキシ−1−ブタンスルホンアミド 上記26Aから得た生成物(11.3g)をTHF(約
400ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解して−78℃
まで冷却した。n−ブチルリチウム(140ml、1.
6モル)を滴下して混合物を0℃で1時間撹拌した。次
いで混合物を−78℃まで冷却し、THF(40ml)
中のプロピオンアルデヒド(6.6g、8.3ml)を
約15分間で加えた。溶液をアルゴン雰囲気下で一夜室
温まで暖めた。次いで混合物を0℃まで冷却し、1N塩
酸(400ml)で処理した。水層を分離し、エチルエ
ーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで乾固した。残留物
をヘキサン中の20%酢酸エチルからヘキサン中の50
%酢酸エチルまでの勾配を有する溶媒を用いてシリカカ
ラムを通した。生成物を含む分画をペンタンで処理して
結晶生成物を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ0.
99(t,J=8Hz,3H)、1.40(s,9H)
、1.46−1.70(m,2H)、3.08−3.4
0(m,3H)、4.06−4.16(m,1H)、4
.36(v br s,1H)MS:209(M+) 元素分析(C8H19NO3Sとして)
【0059】C
.N−(t−ブチル)−1−ブテン−1−スルホンアミ
ド 上記26Bから得た生成物(2g)を塩化メチレン(1
00ml)中に溶解し、トリエチルアミン(4ml)を
加えた。溶液を窒素下で氷浴を用いて冷却しながら塩化
メタンスルホニル(1.1ml)を加えた。混合物を室
温まで1時間暖め、次いで4時間加熱還流した。混合物
を室温で一夜撹拌し、次いでさらに7時間還流した。混
合物を室温で一夜撹拌し、次いで1N塩酸で洗浄し、次
に水で3回洗浄した。得られた塩化メチレン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を除去して残留
物(2g)を得た。この物質を、ヘキサン中の20%酢
酸エチルを用いてシリカカラムを通し、生成物(1.4
6g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.
08(t,J=8Hz,3H)、1.33(s,9H)
、2.24(m,2H)、6.23(m,1H)、6.
77(m,1H)
.N−(t−ブチル)−1−ブテン−1−スルホンアミ
ド 上記26Bから得た生成物(2g)を塩化メチレン(1
00ml)中に溶解し、トリエチルアミン(4ml)を
加えた。溶液を窒素下で氷浴を用いて冷却しながら塩化
メタンスルホニル(1.1ml)を加えた。混合物を室
温まで1時間暖め、次いで4時間加熱還流した。混合物
を室温で一夜撹拌し、次いでさらに7時間還流した。混
合物を室温で一夜撹拌し、次いで1N塩酸で洗浄し、次
に水で3回洗浄した。得られた塩化メチレン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を除去して残留
物(2g)を得た。この物質を、ヘキサン中の20%酢
酸エチルを用いてシリカカラムを通し、生成物(1.4
6g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.
08(t,J=8Hz,3H)、1.33(s,9H)
、2.24(m,2H)、6.23(m,1H)、6.
77(m,1H)
【0060】D.1−ブテン−1−ス
ルホンアミド上記26Cから得た生成物(1.2g)を
トリフルオロ酢酸(30ml)中に溶解し、室温で一夜
撹拌した。溶液を蒸発させ、得られた残留物を塩化メチ
レンおよびヘキサンの混合物から再結晶させて生成物(
0.75g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.
11(t,J=8Hz,3H)、2.27(pente
t,J=7Hz,2H)、4.70(br s,2H)
、6.37(d,J=15Hz,1H)、6.88(d
t,J=15,6Hz,1H) MS:135(M+) 元素分析値(C4H9NO2Sとして)
ルホンアミド上記26Cから得た生成物(1.2g)を
トリフルオロ酢酸(30ml)中に溶解し、室温で一夜
撹拌した。溶液を蒸発させ、得られた残留物を塩化メチ
レンおよびヘキサンの混合物から再結晶させて生成物(
0.75g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.
11(t,J=8Hz,3H)、2.27(pente
t,J=7Hz,2H)、4.70(br s,2H)
、6.37(d,J=15Hz,1H)、6.88(d
t,J=15,6Hz,1H) MS:135(M+) 元素分析値(C4H9NO2Sとして)
【0061】E
.N−(4−クロロフェニル)−N’−1−(ブタ−1
−エン)−スルホニル尿素上記26Dから得た1−ブテ
ン−1−スルホンアミド(0.75g)、アセトン(5
0ml)、1N水酸化ナトリウム(5.6ml)および
アセトン中に溶解した4−クロロフェニルイソシアネー
ト(0.8g)を用いて製法Aの一般法を実施した。約
4時間後、溶媒を除去して残留物を水と混合し、次いで
1N塩酸(5.7ml)で処理した。室温で一夜撹拌し
た後、固体を集めて真空下で乾燥し、次いでトルエンお
よびヘキサンの混合物中で再結晶して固体生成物(1.
1g)を得た。 NMR(300MHz;CDCl3):1.10(t,
J=8Hz,3H)、2.32(m,2H)、6.42
(d,J=14,1H)、7.06(dt,J=14,
6Hz,1H)、7.33(ABq,J=10Hz,Δ
v=30Hz,4H)、7.47(br s,1H)、
8.35(br s,1H) MS:288(M+) 元素分析値(C11H13N2O3SClとして)
.N−(4−クロロフェニル)−N’−1−(ブタ−1
−エン)−スルホニル尿素上記26Dから得た1−ブテ
ン−1−スルホンアミド(0.75g)、アセトン(5
0ml)、1N水酸化ナトリウム(5.6ml)および
アセトン中に溶解した4−クロロフェニルイソシアネー
ト(0.8g)を用いて製法Aの一般法を実施した。約
4時間後、溶媒を除去して残留物を水と混合し、次いで
1N塩酸(5.7ml)で処理した。室温で一夜撹拌し
た後、固体を集めて真空下で乾燥し、次いでトルエンお
よびヘキサンの混合物中で再結晶して固体生成物(1.
1g)を得た。 NMR(300MHz;CDCl3):1.10(t,
J=8Hz,3H)、2.32(m,2H)、6.42
(d,J=14,1H)、7.06(dt,J=14,
6Hz,1H)、7.33(ABq,J=10Hz,Δ
v=30Hz,4H)、7.47(br s,1H)、
8.35(br s,1H) MS:288(M+) 元素分析値(C11H13N2O3SClとして)
【0
062】実施例27 N−(4−クロロフェニル)−
N’−2−(ブタ−2−エン)−スルホニル尿素の製造
A.N−(t−ブチル)エタンスルホンアミドt−ブチ
ルアミン(150ml)をTHF(500ml)中に溶
解し、氷浴で冷却しながらTHF(約200ml)中に
溶解した塩化エタンスルホニル(75ml)を滴下した
。混合物を室温まで暖めて一夜撹拌した。混合物を乾固
して1N塩酸を加えた。溶液を塩化メチレンで抽出し、
抽出物を水で2回洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレンを吸引により除
去した。 得られた油状物をシリカカラムに通し、エチルエーテル
および塩化メチレンの混合物で溶離した。塩化メチレン
およびヘキサンの混合物からの再結晶により生成物(4
9.1g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.3
6(t,J=7Hz,3H)、1.38(s,9H)、
3.06(q,J=7Hz,2H)、4.13(v b
r s,1H)MS:165(M+) 元素分析値(C6H15NO2Sとして)
062】実施例27 N−(4−クロロフェニル)−
N’−2−(ブタ−2−エン)−スルホニル尿素の製造
A.N−(t−ブチル)エタンスルホンアミドt−ブチ
ルアミン(150ml)をTHF(500ml)中に溶
解し、氷浴で冷却しながらTHF(約200ml)中に
溶解した塩化エタンスルホニル(75ml)を滴下した
。混合物を室温まで暖めて一夜撹拌した。混合物を乾固
して1N塩酸を加えた。溶液を塩化メチレンで抽出し、
抽出物を水で2回洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレンを吸引により除
去した。 得られた油状物をシリカカラムに通し、エチルエーテル
および塩化メチレンの混合物で溶離した。塩化メチレン
およびヘキサンの混合物からの再結晶により生成物(4
9.1g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.3
6(t,J=7Hz,3H)、1.38(s,9H)、
3.06(q,J=7Hz,2H)、4.13(v b
r s,1H)MS:165(M+) 元素分析値(C6H15NO2Sとして)
【0063】
B.N−(t−ブチル)−3−ヒドロキシ−2−ブタン
スルホンアミド 上記27Aから得た生成物(25g)をTHF(約47
0ml)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で−78℃まで
冷却した。n−ブチルリチウム(208ml、1.6モ
ル)を滴下した。反応混合物を室温まで暖めて1時間撹
拌した。次いで混合物を−78℃まで冷却し、THF(
20ml)に溶解したアセトアルデヒド(10.2ml
)を加え、溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を0℃ま
で冷却し、1N塩酸(600ml)を加えた。得られた
混合物をエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを除去し
、得られた残留物をシリカカラムに通して酢酸エチルお
よびヘキサン(25:75)の混合物で溶離することに
より、生成物(2つのジアステレオマーの1:1混合物
)(16.84g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.2
4−1.35(m,6H)、1.39+1.40(2つ
のs,9H)、2.92−3.07(m,1H)、4.
16+4.53(2つのm,1H) MS:209(M+) 元素分析値(C8H19NO3Sとして)
B.N−(t−ブチル)−3−ヒドロキシ−2−ブタン
スルホンアミド 上記27Aから得た生成物(25g)をTHF(約47
0ml)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で−78℃まで
冷却した。n−ブチルリチウム(208ml、1.6モ
ル)を滴下した。反応混合物を室温まで暖めて1時間撹
拌した。次いで混合物を−78℃まで冷却し、THF(
20ml)に溶解したアセトアルデヒド(10.2ml
)を加え、溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を0℃ま
で冷却し、1N塩酸(600ml)を加えた。得られた
混合物をエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを除去し
、得られた残留物をシリカカラムに通して酢酸エチルお
よびヘキサン(25:75)の混合物で溶離することに
より、生成物(2つのジアステレオマーの1:1混合物
)(16.84g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.2
4−1.35(m,6H)、1.39+1.40(2つ
のs,9H)、2.92−3.07(m,1H)、4.
16+4.53(2つのm,1H) MS:209(M+) 元素分析値(C8H19NO3Sとして)
【0064】
C.N−(t−ブチル)−2−ブテン−2−スルホンア
ミド 上記27Bから得た生成物(16.84g)を塩化メチ
レン(600ml)中に溶解し、トリエチルアミン(3
4ml)を加えた。得られた溶液を0℃まで冷却し、塩
化メタンスルホニル(9.3ml)を滴下した。得られ
た溶液を一夜還流し、次いで1N塩酸で洗浄し、次に水
で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、溶媒を除去して油状物を得た。油状物をトル
エン(500ml)中に溶解し、トリエチルアミン(3
6ml)を加えた。混合物を約60時間還流し、次いで
室温に5日間放置した。溶媒を除去して残留物を塩化メ
チレン中に溶解し、次いで1N塩酸で洗浄した。塩化メ
チレン層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して溶媒を除去した。残留物はシリカカラムを通し
、分画を集めてNMRにより分析した。最も純度の高い
生成物を示す3つの分画を合わせて生成物(6.2g)
を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.3
0(s,9H)、1.79(d,J=7Hz,3H)、
1.98(s,3H)、6.71(q,J=7Hz,1
H) MS:191(M+) 元素分析値(C8H17NO2Sとして)
C.N−(t−ブチル)−2−ブテン−2−スルホンア
ミド 上記27Bから得た生成物(16.84g)を塩化メチ
レン(600ml)中に溶解し、トリエチルアミン(3
4ml)を加えた。得られた溶液を0℃まで冷却し、塩
化メタンスルホニル(9.3ml)を滴下した。得られ
た溶液を一夜還流し、次いで1N塩酸で洗浄し、次に水
で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、溶媒を除去して油状物を得た。油状物をトル
エン(500ml)中に溶解し、トリエチルアミン(3
6ml)を加えた。混合物を約60時間還流し、次いで
室温に5日間放置した。溶媒を除去して残留物を塩化メ
チレン中に溶解し、次いで1N塩酸で洗浄した。塩化メ
チレン層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して溶媒を除去した。残留物はシリカカラムを通し
、分画を集めてNMRにより分析した。最も純度の高い
生成物を示す3つの分画を合わせて生成物(6.2g)
を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.3
0(s,9H)、1.79(d,J=7Hz,3H)、
1.98(s,3H)、6.71(q,J=7Hz,1
H) MS:191(M+) 元素分析値(C8H17NO2Sとして)
【0065】
D.2−ブテン−2−スルホンアミド上記27Cから得
た生成物(6.2g)をトリフルオロ酢酸(100g)
と合わせ、室温で36時間撹拌した。混合物を乾固して
残留物を残留物をシリカカラムを通し、塩化メチレンか
ら塩化メチレン中の3%メタノール勾配の溶媒で溶離し
た。分画を集めてNMRにより分析した。 3つの分画を合わせてトルエンから4回再結晶した。溶
媒を除去して生成物(2.1g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.8
0(d,J=7Hz,3H)、2.03(s,3H)、
4.58(br s,2H)、6.73(q,J=7H
z,1H) MS:135(M+)
D.2−ブテン−2−スルホンアミド上記27Cから得
た生成物(6.2g)をトリフルオロ酢酸(100g)
と合わせ、室温で36時間撹拌した。混合物を乾固して
残留物を残留物をシリカカラムを通し、塩化メチレンか
ら塩化メチレン中の3%メタノール勾配の溶媒で溶離し
た。分画を集めてNMRにより分析した。 3つの分画を合わせてトルエンから4回再結晶した。溶
媒を除去して生成物(2.1g)を得た。 1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.8
0(d,J=7Hz,3H)、2.03(s,3H)、
4.58(br s,2H)、6.73(q,J=7H
z,1H) MS:135(M+)
【0066】E.N−(4−クロロフェニル)−N’−
2−(ブタ−2−エン)スルホニル尿素の製造上記27
Dから得た2−ブテン−2−スルホンアミド(2.08
g)、アセトン(30ml)、1N水酸化ナトリウム(
15.4ml)およびアセトン(30ml)中に溶解し
た4−クロロフェニルイソシアネート(2.25g)を
用いて製法Aの一般法を実施した。約2時間後、1N塩
酸(16ml)を加えた。アセトンを除去し、一夜放置
した後に固体を集め、次いで真空下で乾燥した。固体を
ジクロロメタン、アセトニトリルおよびヘキサンの混合
物から再結晶して生成物(3.25g)を得た。 NMR(300MHz;CDCl3/DMSO):1.
86(d,J=8Hz,3H)、2.03(s,3H)
、6.89(q,J=8Hz,1H)、7.29(AB
q,J=9Hz,Δv=43Hz,4H)、8.28(
s,1H)、9.97(s,1H)MS:288(M+
) 元素分析値(C11H13N2O3SClとして)
2−(ブタ−2−エン)スルホニル尿素の製造上記27
Dから得た2−ブテン−2−スルホンアミド(2.08
g)、アセトン(30ml)、1N水酸化ナトリウム(
15.4ml)およびアセトン(30ml)中に溶解し
た4−クロロフェニルイソシアネート(2.25g)を
用いて製法Aの一般法を実施した。約2時間後、1N塩
酸(16ml)を加えた。アセトンを除去し、一夜放置
した後に固体を集め、次いで真空下で乾燥した。固体を
ジクロロメタン、アセトニトリルおよびヘキサンの混合
物から再結晶して生成物(3.25g)を得た。 NMR(300MHz;CDCl3/DMSO):1.
86(d,J=8Hz,3H)、2.03(s,3H)
、6.89(q,J=8Hz,1H)、7.29(AB
q,J=9Hz,Δv=43Hz,4H)、8.28(
s,1H)、9.97(s,1H)MS:288(M+
) 元素分析値(C11H13N2O3SClとして)
【0
067】実施例28 N−(4−クロロフェニル)−
N’−フェニルメタンスルホニル尿素の製造フェニルメ
タンスルホンアミド(51.3g)、アセトン(30m
l)、1N水酸化ナトリウム(31.5ml)、および
アセトン(30ml)中の4−クロロフェニルイソシア
ネートを用いて製法Aの一般法を実施した。反応混合物
を濾過し、濾液を1N塩酸(31.5ml)で酸性にし
た。固体生成物を水で洗浄し、真空下に60℃で乾燥し
て白色粉末(7.73g)を得た。 NMR(270MHz;DMSO):4.78(s,2
H)、7.35−7.54(m,9H)、8.88(s
,1H)、10.20(v br s,1H) MS:324(M+) 元素分析値(C14H13N2O3SClとして)
067】実施例28 N−(4−クロロフェニル)−
N’−フェニルメタンスルホニル尿素の製造フェニルメ
タンスルホンアミド(51.3g)、アセトン(30m
l)、1N水酸化ナトリウム(31.5ml)、および
アセトン(30ml)中の4−クロロフェニルイソシア
ネートを用いて製法Aの一般法を実施した。反応混合物
を濾過し、濾液を1N塩酸(31.5ml)で酸性にし
た。固体生成物を水で洗浄し、真空下に60℃で乾燥し
て白色粉末(7.73g)を得た。 NMR(270MHz;DMSO):4.78(s,2
H)、7.35−7.54(m,9H)、8.88(s
,1H)、10.20(v br s,1H) MS:324(M+) 元素分析値(C14H13N2O3SClとして)
【0
068】実施例29 N−(4−クロロフェニル)−
N’−(2−フェニル)−エテンスルホニル尿素の製造
2−フェニルメタンスルホンアミド(2.75g)、ア
セトン(16ml)、1N水酸化ナトリウム(16ml
)を用い、初めに水(32ml)次いでアセトン(32
ml)を加え、次にアセトン(16ml)中の4−クロ
ロフェニルイソシアネート(2.61g)を加えて製法
Aの一般法を実施した。室温で一夜撹拌した後、固体を
濾過により除去して濾液を1N塩酸(16ml)で酸性
にした。水(100ml)を加え、固体を濾過により集
め、水で洗浄し、真空下に60℃で乾燥して生成物(3
.5g)を得た。 NMR(270MHz;DMSO):7.30−7.9
0(m,11H)、9.00(s,1H)、10.53
(v br s,1H)MS:336(M+) 元素分析値(C15H13N2O3SClとして)
068】実施例29 N−(4−クロロフェニル)−
N’−(2−フェニル)−エテンスルホニル尿素の製造
2−フェニルメタンスルホンアミド(2.75g)、ア
セトン(16ml)、1N水酸化ナトリウム(16ml
)を用い、初めに水(32ml)次いでアセトン(32
ml)を加え、次にアセトン(16ml)中の4−クロ
ロフェニルイソシアネート(2.61g)を加えて製法
Aの一般法を実施した。室温で一夜撹拌した後、固体を
濾過により除去して濾液を1N塩酸(16ml)で酸性
にした。水(100ml)を加え、固体を濾過により集
め、水で洗浄し、真空下に60℃で乾燥して生成物(3
.5g)を得た。 NMR(270MHz;DMSO):7.30−7.9
0(m,11H)、9.00(s,1H)、10.53
(v br s,1H)MS:336(M+) 元素分析値(C15H13N2O3SClとして)
【0
069】実施例30 N−(4−クロロフェニル)−
N’−フェニルチオメタンスルホニル尿素の製造フェニ
ルチオメタンスルホンアミド(2.17g)、アセトン
(50ml)、1N水酸化ナトリウム(10.7ml)
、およびアセトン(50ml)中4−クロロフェニルイ
ソシアネート(1.55g)を用いて製法Aの一般法を
実施した。2時間後、アセトンを除去し、水を加え、次
いで1N塩酸(11ml)を加えた。得られた沈殿を水
で洗浄し、真空下に65℃で乾燥して固体(3.4g)
を得た。 NMR(300MHz;DMSO):4.97(s,2
H)、7.16−7.37(m,7H)、7.56(d
,J=8Hz,2H)、8.84(s,1H)、c.1
0.4(v br s,1H)MS:356(M+) 元素分析値(C14H13N2O3S2Clとして)
069】実施例30 N−(4−クロロフェニル)−
N’−フェニルチオメタンスルホニル尿素の製造フェニ
ルチオメタンスルホンアミド(2.17g)、アセトン
(50ml)、1N水酸化ナトリウム(10.7ml)
、およびアセトン(50ml)中4−クロロフェニルイ
ソシアネート(1.55g)を用いて製法Aの一般法を
実施した。2時間後、アセトンを除去し、水を加え、次
いで1N塩酸(11ml)を加えた。得られた沈殿を水
で洗浄し、真空下に65℃で乾燥して固体(3.4g)
を得た。 NMR(300MHz;DMSO):4.97(s,2
H)、7.16−7.37(m,7H)、7.56(d
,J=8Hz,2H)、8.84(s,1H)、c.1
0.4(v br s,1H)MS:356(M+) 元素分析値(C14H13N2O3S2Clとして)
【
0070】式Iの化合物は、インビボで移植マウス腫瘍
に対して活性を有することが示された。ガードナー・リ
ンパ肉腫としても知られている6C3HEDリンパ肉腫
を有するC3Hマウスにおいて化合物を試験した。6C
3HEDリンパ肉腫はE.G.およびG.Mason
Research(Worcester,Massac
husetts)で維持されているDivision
of Cancer Treatment, Nati
onal Cancer Institute, Tu
mor Bankから得た。最初の腫瘍株は常法により
液体窒素中に保存した。移植腫瘍はTumor Ban
kから6か月ごとにもしくは必要とする時に再度確立し
た。腫瘍はC3Hマウスにおいて連続継代を1週間に2
回行うことにより維持した。
0070】式Iの化合物は、インビボで移植マウス腫瘍
に対して活性を有することが示された。ガードナー・リ
ンパ肉腫としても知られている6C3HEDリンパ肉腫
を有するC3Hマウスにおいて化合物を試験した。6C
3HEDリンパ肉腫はE.G.およびG.Mason
Research(Worcester,Massac
husetts)で維持されているDivision
of Cancer Treatment, Nati
onal Cancer Institute, Tu
mor Bankから得た。最初の腫瘍株は常法により
液体窒素中に保存した。移植腫瘍はTumor Ban
kから6か月ごとにもしくは必要とする時に再度確立し
た。腫瘍はC3Hマウスにおいて連続継代を1週間に2
回行うことにより維持した。
【0071】この方法において、腫瘍を継代動物から取
り、滅菌法を用いて1〜3mm平方のフラグメントに細
かく裁断した。腫瘍断片の無菌性をAntibioti
c Medium 1およびBrain Heart
Infusion(Difco, Detroit,
Michigan)の両者を用いて確認した。移植され
るマウスの毛を剃り、腫瘍断片を套管針により皮下の補
助領域に移植した。適当な計画に基づく薬物療法を腫瘍
移植の次の日に開始した。試験する化合物をGAF C
hemicals Corporationから得られ
る”エマルフォア(Emulphor) EL−620
”界面活性剤(生理食塩水中1:40希釈エマルフォア
)として知られる2.5重量%のポリオキシエチル化ひ
まし油と混合した。被験化合物の投与の最初および最終
の時点で、全ての動物の体重を計測した。食餌および水
は任意に与えた。薬物は2.5%エマルフォア(0.5
ml)中で経口投与した。特に表示がなければ、化合物
は8日間1日1回投与した。処置が終了した次の日に、
切除した腫瘍の2方向の計測(幅および長さ)をバーニ
アー・カリパス(Verniercalipers)を
用いて行うことにより腫瘍を計測した。これらの測定値
から、次の式を用いて腫瘍重量を算出した。 腫瘍重量(mg)=[腫瘍長(mm)×腫瘍幅(mm)
]2÷2同数のマウスの少なくとも1つの対照群を、同
容量の2.5%エマルフォアのみで処置した。阻害率(
%)は対照群に対する試験群の平均腫瘍サイズの比を1
から引算し、結果を100倍することにより算出した。
り、滅菌法を用いて1〜3mm平方のフラグメントに細
かく裁断した。腫瘍断片の無菌性をAntibioti
c Medium 1およびBrain Heart
Infusion(Difco, Detroit,
Michigan)の両者を用いて確認した。移植され
るマウスの毛を剃り、腫瘍断片を套管針により皮下の補
助領域に移植した。適当な計画に基づく薬物療法を腫瘍
移植の次の日に開始した。試験する化合物をGAF C
hemicals Corporationから得られ
る”エマルフォア(Emulphor) EL−620
”界面活性剤(生理食塩水中1:40希釈エマルフォア
)として知られる2.5重量%のポリオキシエチル化ひ
まし油と混合した。被験化合物の投与の最初および最終
の時点で、全ての動物の体重を計測した。食餌および水
は任意に与えた。薬物は2.5%エマルフォア(0.5
ml)中で経口投与した。特に表示がなければ、化合物
は8日間1日1回投与した。処置が終了した次の日に、
切除した腫瘍の2方向の計測(幅および長さ)をバーニ
アー・カリパス(Verniercalipers)を
用いて行うことにより腫瘍を計測した。これらの測定値
から、次の式を用いて腫瘍重量を算出した。 腫瘍重量(mg)=[腫瘍長(mm)×腫瘍幅(mm)
]2÷2同数のマウスの少なくとも1つの対照群を、同
容量の2.5%エマルフォアのみで処置した。阻害率(
%)は対照群に対する試験群の平均腫瘍サイズの比を1
から引算し、結果を100倍することにより算出した。
【0072】本発明の化合物のいくつかを6C3HED
腫瘍を有するマウスに経口投与(そうでない場合は示さ
れている)した結果を表に示す。表中、欄1には特定化
合物の製造に対応した実施例番号を示し、欄2には投与
量を示し、欄3には腫瘍増殖の阻害率(%)を示し、欄
4には群の動物の全数に対して死亡したマウスの数を示
している。
腫瘍を有するマウスに経口投与(そうでない場合は示さ
れている)した結果を表に示す。表中、欄1には特定化
合物の製造に対応した実施例番号を示し、欄2には投与
量を示し、欄3には腫瘍増殖の阻害率(%)を示し、欄
4には群の動物の全数に対して死亡したマウスの数を示
している。
【表1】
実施例番号 投与量(1) 阻害率
(%)(2) 毒性/全体(3)
1 300.0
− 7/7
150.0
−
6/7 75
.0 26
0/7
37.5 0
0/7 2
300.0 22
0/7
150.0
11 0/7
3 300.0
− 6
/6 150.
0 45
0/7
300.0 −
10/10
150.0 76
2/10
4 300.0
− 7/7
150.0
63 0
/7 5 300.
0 23
0/7
150.0 17
0/7 6
300.0 52
0/6
150.0
35 0/7
7 300.0
69 1
/7 150.
0 31
1/7 8
300.0 54
0/7
150.0 36
0/7
9 300.0
− 7/7
150.0
92 2/
7 30.0
(4) 20
0/7
30.0(5) 0
0/7 10
300.0 52
0/7
150.0
12 0/7
11 400.0(6)
− 10/1
0 200.0
(6) 100
5/10
100.0(6) 89
0/9
50.0(6) 23
0/10
25.0(6)
2 0/10
400.0
98
3/10 2
00.0 68
0/10
100.0 19
0/10
50.0
3 0/10
25.0
5
0/10 30
0.0 98
2/7
200.0(7) 69
3/10
100.0(7)
29 0/10
50.0(7)
0 0/
10 25.
0(7) 0
0/10
12.5(7) 0
0/10
200.0(8)
0 0/6
100.0(8)
9 0/7
50.0(8
) 4
0/7 12 30
0.0 38
0/7
150.0 0
0/7
300.0 9
9 5/10
150.0
20 0/1
0 13 300.0
71
0/10
150.0 26
0/10
300.0 70
0/7
150.0
48 0/7
14 300.0
− 7
/7 150.
0 60
0/5 15
300.0 −
7/7
150.0 83
2/7 1
6 300.0
76 0/7
150.0
38 0/
7 17 300.0
39
0/7
150.0 0
0/7 18
300.0 −
5/7
150.0
− 0/7
75.0
26 0/7
37.5
12
0/7 19 30
0.0 44
0/7
150.0 34
0/7 20A
300.0 9
2 0/5
150.0
48 0/6
20B 600.0
− 1
0/10 30
0.0 −
10/10
150.0 92
2/10
75.0
41 0/10
37.5
33 0/
10 21 300.
0 −
7/7
150.0 16
0/7
300.0 85
5/10
150.0
74 0/10
22 300.0
40
3/7 150
.0 0
0/7
300.0 −
10/10
150.0 29
0/10
23 300.0
93 2/7
150.0
49
2/7 24 30
0.0 49
0/10
150.0 43
0/10 2
5 300.0
15 0/7
150.0
14 0/
7 26 300.0
96
3/7
150.0 83
2/7 27
300.0 100
7/10
150.0
47 0/10
28 200.0(6)
99
0/9 100
.0(6) 80
0/10
50.0(6) 51
0/10
25.0(6)
35 0/10
12.5(6)
20 0/
10 300.
0 95
1/10
150.0 73
0/10
300.0 6
8 0/10
150.0
46 0/1
0 29 300.0
−
10/10
150.0 82
0/10 30
300.0 −
7/7
150.0
78 0/7
150.0(6)
81 5/
10 75.
0(6) 16
0/10 (1) 1回投与あたりの用量(mg/kg体重)(
2) [1−(試験群における平均腫瘍重量/対照群
における平均腫瘍重量)]×100 (3) 試験期間中に死亡したマウスの数/試験群に
おけるマウスの全数 (4) 試験した腫瘍系はC3H哺乳類腺癌で、10
日間毎日2.5%エマルフォア0.5ml中で腹腔内投
与した。 (5) 試験した腫瘍系はX5563形質細胞骨髄腫
であり、10日間毎日2.5%エマルフォア0.5ml
中で腹腔内投与した。 (6) 示した各用量で1日に2回ずつ8日間化合物
を投与した。 (7) 化合物を2.5%エマルフォア(0.5ml
)中で腹腔内投与した。 (8) 化合物を1日に2mlの割合で5日間連続注
入により投与した。
(%)(2) 毒性/全体(3)
1 300.0
− 7/7
150.0
−
6/7 75
.0 26
0/7
37.5 0
0/7 2
300.0 22
0/7
150.0
11 0/7
3 300.0
− 6
/6 150.
0 45
0/7
300.0 −
10/10
150.0 76
2/10
4 300.0
− 7/7
150.0
63 0
/7 5 300.
0 23
0/7
150.0 17
0/7 6
300.0 52
0/6
150.0
35 0/7
7 300.0
69 1
/7 150.
0 31
1/7 8
300.0 54
0/7
150.0 36
0/7
9 300.0
− 7/7
150.0
92 2/
7 30.0
(4) 20
0/7
30.0(5) 0
0/7 10
300.0 52
0/7
150.0
12 0/7
11 400.0(6)
− 10/1
0 200.0
(6) 100
5/10
100.0(6) 89
0/9
50.0(6) 23
0/10
25.0(6)
2 0/10
400.0
98
3/10 2
00.0 68
0/10
100.0 19
0/10
50.0
3 0/10
25.0
5
0/10 30
0.0 98
2/7
200.0(7) 69
3/10
100.0(7)
29 0/10
50.0(7)
0 0/
10 25.
0(7) 0
0/10
12.5(7) 0
0/10
200.0(8)
0 0/6
100.0(8)
9 0/7
50.0(8
) 4
0/7 12 30
0.0 38
0/7
150.0 0
0/7
300.0 9
9 5/10
150.0
20 0/1
0 13 300.0
71
0/10
150.0 26
0/10
300.0 70
0/7
150.0
48 0/7
14 300.0
− 7
/7 150.
0 60
0/5 15
300.0 −
7/7
150.0 83
2/7 1
6 300.0
76 0/7
150.0
38 0/
7 17 300.0
39
0/7
150.0 0
0/7 18
300.0 −
5/7
150.0
− 0/7
75.0
26 0/7
37.5
12
0/7 19 30
0.0 44
0/7
150.0 34
0/7 20A
300.0 9
2 0/5
150.0
48 0/6
20B 600.0
− 1
0/10 30
0.0 −
10/10
150.0 92
2/10
75.0
41 0/10
37.5
33 0/
10 21 300.
0 −
7/7
150.0 16
0/7
300.0 85
5/10
150.0
74 0/10
22 300.0
40
3/7 150
.0 0
0/7
300.0 −
10/10
150.0 29
0/10
23 300.0
93 2/7
150.0
49
2/7 24 30
0.0 49
0/10
150.0 43
0/10 2
5 300.0
15 0/7
150.0
14 0/
7 26 300.0
96
3/7
150.0 83
2/7 27
300.0 100
7/10
150.0
47 0/10
28 200.0(6)
99
0/9 100
.0(6) 80
0/10
50.0(6) 51
0/10
25.0(6)
35 0/10
12.5(6)
20 0/
10 300.
0 95
1/10
150.0 73
0/10
300.0 6
8 0/10
150.0
46 0/1
0 29 300.0
−
10/10
150.0 82
0/10 30
300.0 −
7/7
150.0
78 0/7
150.0(6)
81 5/
10 75.
0(6) 16
0/10 (1) 1回投与あたりの用量(mg/kg体重)(
2) [1−(試験群における平均腫瘍重量/対照群
における平均腫瘍重量)]×100 (3) 試験期間中に死亡したマウスの数/試験群に
おけるマウスの全数 (4) 試験した腫瘍系はC3H哺乳類腺癌で、10
日間毎日2.5%エマルフォア0.5ml中で腹腔内投
与した。 (5) 試験した腫瘍系はX5563形質細胞骨髄腫
であり、10日間毎日2.5%エマルフォア0.5ml
中で腹腔内投与した。 (6) 示した各用量で1日に2回ずつ8日間化合物
を投与した。 (7) 化合物を2.5%エマルフォア(0.5ml
)中で腹腔内投与した。 (8) 化合物を1日に2mlの割合で5日間連続注
入により投与した。
【0073】式Iの化合物は抗新生物剤であり、本発明
は哺乳類特にヒトにおける感受性新生物を治療する方法
を提供するものである。その方法は、化合物を経口、直
腸経由、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻孔内経
路を含む様々な投与経路により通常は医薬組成物の形で
投与することからなる。この化合物の特別な性質は、経
口投与で有効なことである。全身性投与ではより高い毒
性効果が見られるために、直接の全身性投与よりも経口
投与による方が高い用量が得られることが明らかとなっ
た。
は哺乳類特にヒトにおける感受性新生物を治療する方法
を提供するものである。その方法は、化合物を経口、直
腸経由、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻孔内経
路を含む様々な投与経路により通常は医薬組成物の形で
投与することからなる。この化合物の特別な性質は、経
口投与で有効なことである。全身性投与ではより高い毒
性効果が見られるために、直接の全身性投与よりも経口
投与による方が高い用量が得られることが明らかとなっ
た。
【0074】本発明の化合物は卵巣、肺非小細胞、胃、
膵臓、前立腺、腎細胞、胸、結腸直腸、肺小細胞、骨髄
腫および頭および頸などの癌、およびカポシ肉腫ならび
に横紋筋肉腫などの肉腫を含む固体腫瘍の治療に有用で
ある。
膵臓、前立腺、腎細胞、胸、結腸直腸、肺小細胞、骨髄
腫および頭および頸などの癌、およびカポシ肉腫ならび
に横紋筋肉腫などの肉腫を含む固体腫瘍の治療に有用で
ある。
【0075】本発明の化合物を単独でまたは組み合わせ
て、好ましくは経口により通常医薬製剤の形で投与する
ことができる。このような製剤は薬学の分野でよく知ら
れている方法により調製し、少なくとも1つの活性化合
物を含有する。即ち、本発明は薬学的に許容し得る担体
と共に活性成分として式Iの特定の化合物を含有する医
薬組成物を包含するものであり、また本発明は活性成分
として式Iの化合物を含む組成物を使用して感受性新生
物を治療する方法をさらに包含するものである。
て、好ましくは経口により通常医薬製剤の形で投与する
ことができる。このような製剤は薬学の分野でよく知ら
れている方法により調製し、少なくとも1つの活性化合
物を含有する。即ち、本発明は薬学的に許容し得る担体
と共に活性成分として式Iの特定の化合物を含有する医
薬組成物を包含するものであり、また本発明は活性成分
として式Iの化合物を含む組成物を使用して感受性新生
物を治療する方法をさらに包含するものである。
【0076】本発明の組成物、さらに式Iの他の化合物
を含む組成物を調製するには、活性成分を、通常、担体
と混合するか、担体で希釈するか、あるいはカプセル、
サシュ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体中に
入れる。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は活性
成分に対してビヒクル剤、賦形剤、または媒質として作
用する固体、半固体または液体であってもよい。すなわ
ち、本発明の組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ
剤、サシュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤
、溶液、シロップ、エアゾル(固体として、または液状
媒質中)、例えば活性化合物10重量%まで含有してい
る軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、
坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態を
とることができる。
を含む組成物を調製するには、活性成分を、通常、担体
と混合するか、担体で希釈するか、あるいはカプセル、
サシュ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体中に
入れる。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は活性
成分に対してビヒクル剤、賦形剤、または媒質として作
用する固体、半固体または液体であってもよい。すなわ
ち、本発明の組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ
剤、サシュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤
、溶液、シロップ、エアゾル(固体として、または液状
媒質中)、例えば活性化合物10重量%まで含有してい
る軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、
坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態を
とることができる。
【0077】製剤を調製する場合、他の成分と組み合わ
せるのに適当な粒子サイズを得るために活性化合物を粉
砕する必要があるかもしれない。もし活性化合物が実質
的に不溶性であるなら、約200メッシュより小さい粒
子サイズまで粉砕するのが普通である。もし活性化合物
が実質的に水溶性であるなら、粒子サイズは通常、製剤
において実質的に均一な分配が得られる(約40メッシ
ュ)ように粉砕により調製する。
せるのに適当な粒子サイズを得るために活性化合物を粉
砕する必要があるかもしれない。もし活性化合物が実質
的に不溶性であるなら、約200メッシュより小さい粒
子サイズまで粉砕するのが普通である。もし活性化合物
が実質的に水溶性であるなら、粒子サイズは通常、製剤
において実質的に均一な分配が得られる(約40メッシ
ュ)ように粉砕により調製する。
【0078】好適な賦形剤の例としては、ラクトース、
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロースが含まれる。 製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳濁化剤および懸濁化剤、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ルなどの防腐剤、甘味剤または香味剤を含むことができ
る。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、
患者に投与した後に、瞬時的、持続的、または遅延的に
活性成分を放出するように製剤化することができる。
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロースが含まれる。 製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳濁化剤および懸濁化剤、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ルなどの防腐剤、甘味剤または香味剤を含むことができ
る。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、
患者に投与した後に、瞬時的、持続的、または遅延的に
活性成分を放出するように製剤化することができる。
【0079】本発明の組成物は、各投薬が、通常約5m
g〜約1g、より一般的には約25〜約800mgの活
性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好
ましい。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他
の哺乳類動物用として、1回の投薬に好適な物理的に分
離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効
果を得るために算出してあらかじめ決められた量の活性
成分を、適当な薬剤の賦形剤と共に含有している。
g〜約1g、より一般的には約25〜約800mgの活
性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好
ましい。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他
の哺乳類動物用として、1回の投薬に好適な物理的に分
離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効
果を得るために算出してあらかじめ決められた量の活性
成分を、適当な薬剤の賦形剤と共に含有している。
【0080】活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有
効である。例えば、一日当たりの投与量は通常約0.5
〜約1200mg/kg(体重)の投薬量の範囲にある
。成人の治療においてその範囲は、体重1kgあたり約
1〜約50mgが好ましく、一回でも、あるいは分割し
ての投薬でもよい。しかしながら、実際に投薬される化
合物の量は、扱われる状況、投薬される化合物の選択、
選ばれる投薬経路、個々の患者の年齢、体重、および反
応性、および患者の症状のおもさを含む関連した状況に
照らし合わせて、医師により決定されることは理解され
る。従って、上記の用量の範囲は、いかなる場合も本発
明の範囲を限定するものではない。
効である。例えば、一日当たりの投与量は通常約0.5
〜約1200mg/kg(体重)の投薬量の範囲にある
。成人の治療においてその範囲は、体重1kgあたり約
1〜約50mgが好ましく、一回でも、あるいは分割し
ての投薬でもよい。しかしながら、実際に投薬される化
合物の量は、扱われる状況、投薬される化合物の選択、
選ばれる投薬経路、個々の患者の年齢、体重、および反
応性、および患者の症状のおもさを含む関連した状況に
照らし合わせて、医師により決定されることは理解され
る。従って、上記の用量の範囲は、いかなる場合も本発
明の範囲を限定するものではない。
【0081】以下の製剤例は、式Iのどの化合物も活性
成分として用いられる。製剤例は単なる説明であり、い
かなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
成分として用いられる。製剤例は単なる説明であり、い
かなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
【0082】製剤例30
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する
:
含量(m
g/カフ゜セル) N−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−1−ブタンスルホンアミド
250 デンプン
305 ステアリン酸マグネシウム
10上記成分を混合し、560mgを硬ゼラチンカプセ
ルに詰める。
:
含量(m
g/カフ゜セル) N−{[(4−クロロフェニル)
アミノ]カルボニル}−1−ブタンスルホンアミド
250 デンプン
305 ステアリン酸マグネシウム
10上記成分を混合し、560mgを硬ゼラチンカプセ
ルに詰める。
【0083】製剤例2
下記の成分を用いて錠剤を製造する。
含量(m
g/錠) N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド
250 セルロース(微結晶性)
400 二酸化ケイ素(熏蒸化)
10 ス
テアリン酸
5上記成分を
混合し、各重量665mgとなるように圧縮する。
含量(m
g/錠) N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド
250 セルロース(微結晶性)
400 二酸化ケイ素(熏蒸化)
10 ス
テアリン酸
5上記成分を
混合し、各重量665mgとなるように圧縮する。
【0084】製剤例3
活性成分を60mg含有する錠剤を以下のようにし
て製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}フェニルメタンスルホンアミド
60mg デンプン
45mg 微結晶性セルロース
35mg
ポリビニルピロリジン
(10%水溶液として)
4mg カル
ボキシメチルナトリウム・デンプン
4.5mg ステアリン酸マグネシウム
0.5mg タ
ルク
1mg
合 計
150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッ
シュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでN
o.4メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして
生成された顆粒を50−60℃で乾燥させ、No.16
メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、あらかじめN
o.30メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボ
キシメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠剤
製造機で圧縮し、各重量150mgの錠剤を得る。
て製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}フェニルメタンスルホンアミド
60mg デンプン
45mg 微結晶性セルロース
35mg
ポリビニルピロリジン
(10%水溶液として)
4mg カル
ボキシメチルナトリウム・デンプン
4.5mg ステアリン酸マグネシウム
0.5mg タ
ルク
1mg
合 計
150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッ
シュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでN
o.4メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして
生成された顆粒を50−60℃で乾燥させ、No.16
メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、あらかじめN
o.30メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボ
キシメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠剤
製造機で圧縮し、各重量150mgの錠剤を得る。
【0085】製剤例4
それぞれ80mgの薬物を含むカプセルを以下のよ
うにして製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−1−ブテン−1−スルホンアミド
80mg デンプン
109mg ステアリン酸マグネシウム
1mg 合 計
190mg 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通
し、190mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
うにして製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−1−ブテン−1−スルホンアミド
80mg デンプン
109mg ステアリン酸マグネシウム
1mg 合 計
190mg 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通
し、190mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【0086】製剤例5
それぞれ225mgの活性成分を含有する座薬を以
下のように製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}フェニルチオメタンスルホンアミド
225mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて
2000mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通
し、あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた
飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合
物を表示量2gの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
下のように製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}フェニルチオメタンスルホンアミド
225mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて
2000mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通
し、あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた
飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合
物を表示量2gの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
【0087】製剤例6
5ml用量当たり50mgの薬物を含有する懸濁液
を以下のように製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−2−フェニルエテンスルホンアミド
50mg キサンテンガム
4mg カルボキシメチルナトリウムセ
ルロース(11%)
微結晶性セルロース(89%)
50mg
スクロース
1.75g
安息香酸ナトリウム
10mg
香味剤
適量 着色剤
適量 純水を加えて
5ml 薬剤、スクロースおよびキサンテンガムを混合し、
No.10メッシュU.S.ふるいに通し、次いで微結
晶性セルロースおよびカルボキシメチルナトリウムセル
ロースの予め作成した水溶液と混合する。安息香酸ナト
リウム、香味剤、および着色剤を少量の水で希釈し、撹
拌しながら加える。次いで、充分な量の水を加え、所望
の量とする。
を以下のように製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−2−フェニルエテンスルホンアミド
50mg キサンテンガム
4mg カルボキシメチルナトリウムセ
ルロース(11%)
微結晶性セルロース(89%)
50mg
スクロース
1.75g
安息香酸ナトリウム
10mg
香味剤
適量 着色剤
適量 純水を加えて
5ml 薬剤、スクロースおよびキサンテンガムを混合し、
No.10メッシュU.S.ふるいに通し、次いで微結
晶性セルロースおよびカルボキシメチルナトリウムセル
ロースの予め作成した水溶液と混合する。安息香酸ナト
リウム、香味剤、および着色剤を少量の水で希釈し、撹
拌しながら加える。次いで、充分な量の水を加え、所望
の量とする。
【0088】製剤例7
それぞれ150mgの薬物を含むカプセルを以下の
ようにして製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
150mg デンプン
407mg ステアリン酸マグネシウ
ム
3mg 合
計
560mg 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通
し、560mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
ようにして製造する。 N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
150mg デンプン
407mg ステアリン酸マグネシウ
ム
3mg 合
計
560mg 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通
し、560mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
【0089】製剤例8
以下の成分を含む乾燥粉末吸引剤を製造する。
N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]
重量%カルボニル}−2−ブタンスルホン
アミド 5 ラクトース
95活性化合物をラクトースと混合し、混合物
を乾燥粉末吸引器具に加える。
重量%カルボニル}−2−ブタンスルホン
アミド 5 ラクトース
95活性化合物をラクトースと混合し、混合物
を乾燥粉末吸引器具に加える。
Claims (3)
- 【請求項1】 以下の式で示される化合物、ならびに
その薬学的に許容しうる塩: 【化1】 {式中、X1はハロゲンであり;X2は水素、ハロゲン
、またはCF3であり;そしてAは、 a)C2−C7アルキル(ただし、Aがn−ブチルであ
るときには、X1はブロモまたはX2は水素以外である
);b)C3−C7アルケニル; c)フェニル置換されたC1−C4アルキル;d)フェ
ニル置換されたC2−C4アルケニル(ただし、アルケ
ニルがC2であり、X1がクロロであるときには、X2
は水素またはクロロではなく、そしてX1がブロモであ
るときには、X2は水素ではない); e)C4−C8シクロアルキル;またはf)RZR1[
この式において、RはフェニルまたはC1−C3アルキ
ルであり、R1は(CH2)n(ここで、nは1〜3で
ある)またはC2H4であり、そしてZは酸素または硫
黄である];である}。 - 【請求項2】 以下に挙げる化合物群から選ばれる請
求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる
塩:N−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ア
ミノ]カルボニル}−2−プロパンスルホンアミド;N
−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}
−2−ブタンスルホンアミド;N−{[(3,4−ジク
ロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−プロパンス
ルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ
]カルボニル}−2−プロパンスルホンアミド;N−{
[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}−2−
プロパンスルホンアミド;N−{[(3−トリフルオロ
メチル−4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−
2−プロパンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフ
ェニル)アミノ]カルボニル}シクロヘキサンスルホン
アミド;N−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カル
ボニル}シクロペンタンスルホンアミド;N−{[(4
−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−エトキ
シエタンスルホンアミド;N−{[(3,4−ジクロロ
フェニル)アミノ]カルボニル}−2−ブタンスルホン
アミド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カル
ボニル}−2−ブテン−2−スルホンアミド;N−{[
(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−2−ブ
タンスルホンアミド;N−{[(4−フルオロフェニル
)アミノ]カルボニル}シクロペンタンスルホンアミド
;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル
}−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;N−{
[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}シクロ
ペンタンスルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニ
ル)アミノ]カルボニル}フェニルメタンスルホンアミ
ド;N−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニ
ル}フェニルチオメタンスルホンアミド;N−{[(4
−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ブテン
−1−スルホンアミド;N−{[(4−クロロフェニル
)アミノ]カルボニル}−1−ペンタンスルホンアミド
;およびN−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カル
ボニル}−1−ヘキサンスルホンアミド。 - 【請求項3】 活性成分として請求項1または2に記
載の化合物を、その1またはそれ以上の薬学的に許容し
うる賦形剤と共に含有する医薬製剤。
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