DE69102503T2

DE69102503T2 - N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumorzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69102503T2
Application number: DE69102503T
Authority: DE
Inventors: Thomas Alan Crowell; James Jeffry Howbert; John Stanley Ward
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1990-07-17
Filing date: 1991-07-15
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2011-07-16
Also published as: JPH04234353A; US5216026A; DE69102503D1; CA2047138A1; ES2055542T3; DK0467621T3; EP0467621B1; EP0467621A1; ATE107275T1; US6147115A

Description

Nach Angaben der Amerikanischen Krebs-Gesellschaft starben etwa 494 000 Menschen 1988 in den Vereinigten Staaten an Krebs. Jeder fünfte Tod wurde in den Vereinigten Staaten durch Krebs verursacht. Obwohl die Chemotherapie eine der Hauptmethoden zur Behandlung von Krebs wurde, hat die Rate, mit der neue Arzneimittel zur Verwendung in der Krebschemotherapie zugänglich wurden, in den letzten Jahren abgenommen, wie von Horowitz et al. berichtet "Phase II Testing of Melphalan in Children with Newly Diagnosed Rhabdomyosarcoma: A Model for Anticancer Drug Development", Journal of Clinical Oncology, Band 6, Nr. 2, Seiten 308-314 (1988). Somit besteht ein wesentlicher Bedarf nach neuen Arzneimitteln, die wirksam sind zur Hemmung des Wachstums von Tumoren.
Um besonders nützlich zu sein, sollte ein neues chemotherapeutisches Mittel ein breites Aktivitätsspektrum, eine große therapeutische Breite haben und chemisch stabil und mit anderen Mitteln kompatibel sein. Zusätzlich wäre es für das neue Mittel nützlich, wenn es eine orale Aktivität hätte, so daß die Anfangsbehandlung und anschließende Erhaltungstherapie einfacher und weniger traumatisch für den Patienten ist.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe besonders geeignet sind zur Behandlung von festen Tumoren. Diese Verbindungen sind relativ untoxisch und liefern eine ausgezeichnete therapeutische Breite.
Es wurde berichtet, daß einige N,N'-Diarylsulfonylharnstoffe aktive Antitumormittel sind, zum Beispiel in US-Patent 4 845 128 von Harper et al. (1989) und Grindey et al. American Association of Cancer Research, Band 27, Seite 277 (1986). Kein Hinweis wird in diesen Literaturstellen auf N-Phenyl-N'-sulfonylharnstoffe der vorliegenden Anmeldung gegeben oder daß diese Verbindungen als Antitumormittel geeignet sein könnten.
Über bestimmte Arylalkylsulfonylharnstoffe wurde in der Literatur berichtet. US-Patent 2 979 437 von McLamore et al. (1961) offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel RCH=CHSO&sub2;NHCONHR', worin R ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest sein kann und R' ein p-Chlor- oder p-Bromphenylrest sein kann, die hypoglykämische Aktivität haben sollen. Chemical Abstracts, Band 54, 5532d (1960), zitiert einen Artikel von Palazzo et al. (Farmaco. Ed. Sci., 14, 358-62 (1959)), der N-(p- Chlorphenyl)-N'-butylsulfonylharnstoff offenbart. Es wird offenbart, daß diese Verbindung eine Hypoglykämie bei Kaninchen nach oraler Verabreichung erzeugt.
Giorgetti in Bulletin De La Societe Chimique. De France, 1971, Nr. 10, Seite 3600, offenbart die Herstellung eines Sulfonylharnstoffs der Formel CH&sub2;=CHSO&sub2;NHCONHR, worin R ein 3,4- Dichlorphenylrest ist.
Holland offenbart in US-Patent 3 983 107 (1976) bestimmte 2-Phenylethensulfonamidderivate der allgemeinen Formel RCH=CHSO&sub2;NHCONR¹R², worin R ein Phenylrest ist und R¹ und R² Wasserstoff oder substituierte Phenylreste sein können. Es wird offenbart, daß diese Verbindungen geeignet sind, um erhöhte Serumlipidpegel bei Säugetieren zu vermindern.
Hainaut et al. in US-Patent 4 045 209 (1977) offenbaren Verbindungen der Formel XSO&sub2;(CH&sub2;)nNCH&sub3;CONYR, worin n 0 oder 1 ist, X ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest sein kann, Y Wasserstoff sein kann und R eine Phenylgruppe ist, die mit Wasserstoff, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Es wird angegeben, daß diese Verbindungen mit einem Methylsubstituenten an dem Stickstoffatom, das der Sulfonylgruppe benachbart ist, geeignet sind als Herbizide.
N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe mit herbiziden Eigenschaften werden in US-A-4 365 990 offenbart.
Keine dieser Literaturstellen schlägt vor oder offenbart eine Antitumoraktivität der Sulfonylharnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung. Außerdem besteht kein Hinweis oder keine Offenbarung auf die beanspruchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt zur Behandlung von empfindlichen Neoplasmen bei Säugetieren, das umfaßt, daß man einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
worin
X¹ Halogen ist;
X² Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; ist;
A ein C&sub2;-C&sub7;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl-, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl-, phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, phenylsubstituierter C&sub2;- C&sub4;-Alkenylrest oder RZR¹ ist, worin R ein Phenyl- oder C&sub1;- C&sub3;-Alkylrest ist, R¹ (CH&sub2;)n ist, worin n 1 bis 3 ist, und Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel II
worin
X¹ und X² wie oben definiert sind;
B ein C&sub2;-C&sub7;-Alkylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn B ein n-Butylrest ist, X¹ Brom ist oder X² etwas anderes als Wasserstoff ist; ein C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl-, phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, phenylsubstituierter C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn der Alkenylrest C&sub2; ist und X¹ Chlor ist, X² nicht Wasserstoff oder Chlor ist, und wenn X¹ Brom ist, X² nicht Wasserstoff ist; ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest oder RZR¹- ist, worin R ein Phenyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, R¹ (CH&sub2;)n ist, worin n 1 bis 3 ist, und Z Sauerstoff oder Schwefel ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel II in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff umfassen. Diese Präparate sind besonders geeignet zur Behandlung von Säugetieren, die unter empfindlichen Neoplasmen leiden.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung empfindlicher Neoplasmen bei Säugetieren, indem dem Säugetier eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Präparates verabreicht wird, das eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem geeigneten Hilfsstoff umfaßt.

Detaillierte Beschreibung

Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub7;- Alkylrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen einschließlich Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, n- Hexyl-, 2-Methylpentylreste und dergleichen. Der Ausdruck "Alkenylrest" bezieht sich auf ungesättigte Alkylgruppen, wobei sich der Ausdruck "C&sub2;-C&sub7;-Alkenylrest" auf Vinyl-, 1-Propenyl-, 1-Methylvinyl-, 1-Butenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 1-Hexenylreste und dergleichen bezieht. Der Ausdruck "C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest" bezieht sich auf cyclische Alkylgruppen wie Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und mit Niedrigalkylgruppen substituierte Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen wie Methylcyclopentylgruppen etc.. Der Ausdruck "phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" bezieht sich auf C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die mit Phenylgruppen substituiert sind, wie Phenylmethyl-, Phenylethylreste und dergleichen. Der Ausdruck "phenylsubstituierter Alkenylrest" bezieht sich auf phenylsubstituierte Niedrigalkenylgruppen wie C&sub6;H&sub5;CH=CH- (d.h. Styryl) C&sub6;H&sub5;CH&sub2;CH=CH- und dergleichen. Der Ausdruck "Alkylsulfonylharnstoff" wird hier verwendet, um allgemein alle der vorhergehenden Substituenten an der Sulfonylgruppe zu umfassen.
Die Verbindungen der Formel I und der Formel II können als Derivate von N-[[(substituierten Phenyl)amino]carbonyl]alkylsulfonamiden bezeichnet werden. Alternativ können die Verbindungen als 1- und 3-substituierte Sulfonylharnstoffe oder N- und N'-substituierte Sulfonylharnstoffe bezeichnet werden.
Bevorzugte Verbindungen des vorliegenden Verfahrens sind solche der Formel I, worin X¹ Chlor, Brom oder Fluor ist, X² Wasserstoff oder Chlor ist und A ein C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub4;-C&sub6;-Alkenyl-, Styryl-, Phenylthiomethyl- oder Ethoxyethylrest ist.
Bevorzugtere Verbindungen der Formel I schließen ein: N-[[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-methyl-1-propansulfonamid; N-[[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4- Fluorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Bromphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclohexansulfonamid; N-[[(4-Bromphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]- 2-ethoxyethansulfonamid; N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]- 2-butansulfonamid und N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2- buten-2-sulfonamid.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen des vorliegenden Verfahrens schließen ein: N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2- butansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-butansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-phenylethensulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylmethansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylthiomethansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-buten-1-sulfonamid; N-[[(4- Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-pentansulfonamid und N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-hexansulfonamid.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen solche ein, worin X¹ Chlor, Brom oder Fluor ist; X² Wasserstoff, Chlor oder ein Trifluormethylrest ist; B (a) ein C&sub3;-C&sub6;-Alkylrest ist mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn der Alkylrest ein n-Butylrest ist, X¹ Brom ist oder X² nicht Wasserstoff ist; (b) ein C&sub4;-C&sub5;- Alkenylrest ist; (c) ein phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist; (d) ein phenylsubstituierter C&sub2;-C&sub3;-Alkenylrest ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn die Alkenylgruppe C&sub2; ist und X¹ Chlor ist, X² nicht Wasserstoff oder Chlor ist, und wenn X¹ Brom ist, daß dann X² nicht Wasserstoff ist; (e) ein C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylrest oder (f) RZR¹- ist, worin R ein Phenylrest oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist, R¹ CH&sub2; oder C&sub2;H&sub4; ist und Z O oder S ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Bevorzugtere Verbindungen der Formel II schließen ein: N-[[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(3,4- Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Bromphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(3-Trifluormethyl-4- chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclohexansulfonamid; N-[[(4-Bromphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-ethoxyethansulfonamid; N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-buten-2-sulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylmethansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylthiomethansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-buten-1- sulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-methyl-1-propansulfonamid; N-[[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-pentansulfonamid und N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-hexansulfonamid.
Die Erfindung schließt die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I und der Formel II ein. Die Verbindungen der Erfindung können mit basischen Materialien wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten, einschließlich Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumbicarbonat etc., in Kontakt gebracht werden unter Bildung des entsprechenden Metallsalzes wie des Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalzes. Nicht-toxische organische Basen können auch verwendet werden, einschließlich primären, sekundären und tertiären Alkylaminen, wie Methylamin, Triethylamin und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I und Formel II können hergestellt werden mit jedem in der Literatur bekannten Verfahren. Allgemein betreffen diese Methoden entweder die Reaktion eines Sulfonamids mit einem Isocyanat oder eine Reaktion eines Sulfonylcarbamats mit einem Amin. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen betrifft die Reaktion eines Sulfonamids der Formel IIIa
A-SO&sub2;NH&sub2; oder B-SO&sub2;NH&sub2; IIIa
mit einem basischen Material, was das reaktive Anion der Formel IIIb
A- oder B-SO&sub2;NH&supmin;, M&spplus; IIIb
liefert, worin M&spplus; ein Gegenion ist, bevor es mit einem Arylisocyanat der Formel IV
worin A, B, X¹ und X² wie vorher definiert sind, in Kontakt gebracht werden.
Ein basisches Material wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid und dergleichen kann mit dem Sulfonamid in Kontakt gebracht werden und das entstehende Produkt IIIb dann mit dem Isocyanat in Kontakt gebracht werden. Die Reaktion zwischen dem Anion IIIb und dem Isocyanat IV wird gewöhnlich unter Verwendung gleicher molarer Mengen der zwei Reaktanten durchgeführt, obwohl andere Verhältnisse auch möglich sind. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktiv ist, wie Benzol, Toluol, Acetonitril, Ethylether, Dioxan oder am meisten bevorzugt Aceton oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0ºC normalerweise bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Bei dem bevorzugten Temperaturbereich von etwa 0 bis 50ºC ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 2 Stunden abgeschlossen. Das entstehende Produkt wird vorzugsweise mit einer Säure wie Salzsäure neutralisiert und durch Filtration gewonnen. Falls erwunscht kann das Produkt durch eine Anzahl von Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, gereinigt werden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation.
Das Sulfonamid der Formel IIIa kann hergestellt werden mit verschiedenen Methoden. Allgemein können die Sulfonamide durch Ammonolyse des geeigneten Sulfonylchlorids hergestellt werden:
Diese Herstellung kann durchgeführt werden unter Verwendung vom Ammoniak mit oder ohne ein Co-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak mit oder ohne ein Co-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan etc.. Arylthiomethansulfonamide können hergestellt werden unter Verwendung des in J. Chem. Engineering Data, 21, 237 (1976), offenbarten Verfahrens. Alkenylsulfonamide können hergestellt werden gemäß dem in J. Org. Chem., 49, 1700 (1984), offenbarten Verfahren. Diese Literaturstellen werden hier insgesamt durch Bezugnahme eingeschlossen.
Styrolsulfonylchloride können hergestellt werden unter Verwendung des Verfahrens von Culbertson und Dietz, J. Chem. Soc. [C], 992 (1968), mit Dimethylformamid (DMF) und Sulfonylchlorid wie folgt:
Benzyl- und Alkylsulfonylchloride können hergestellt werden durch Chlorierung von Isothiouroniumsalzen, die sich von den entsprechenden Benzyl- oder Alkylhalogeniden ableiten:
worin X Cl, Br oder I ist.
Die Chlorierung anderer thiohaltiger Verbindungen kann auch verwendet werden. Dieses Verfahren ebenso wie andere allgemeine Herstellungsverfahren für Sulfonylhalogenide sind offenbart in Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Jerry March, John Wiley & Sons (1985), auf Seite 1172 und sind alle hier durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte für diese Herstellungsverfahren sind im Handel erhältlich oder können leicht hergestellt werden mit den oben beschriebenen Methoden oder anderen in der Literatur bekannten Methoden.
Die Ausdrücke und Abkürzungen, die in den vorliegenden Beispielen verwendet werden, haben ihre normale Bedeutung, wenn nicht anders angegeben, zum Beispiel bedeutet "THF" Tetrahydrofuran; "ºC" bezieht sich auf Grad Celsius; "n" bezieht sich auf normal oder die Normalität; "mmol" bezieht sich auf Millimol; "g" bezieht sich auf Gramm; "ml" bezieht sich auf Milliliter; "M" bezieht sich auf molar; "NMR" bedeutet kernmagnetische Protonenresonanz und "MS" bezieht sich auf Massenspektrometrie.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Versuchsteil

Verfahren A

Das Sulfonamid wurde in Aceton gelöst. Eine wäßrige Lösung von 0,1n Natriumhydroxid wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Zusätzliches Wasser und Aceton wurden zugegeben, falls notwendig, um irgendwelche gebildeten Feststoffe zu lösen. Eine Acetonlösung des Isocyanats wurde zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und das Lösungsmittel entfernt, was einen Rückstand lieferte. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, die Mischung wurde angesäuert und das feste Produkt wurde gesammelt.

Verfahren B

Wie Verfahren A, außer daß Sulfonamid in Methanol gelöst wurde und eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde. Das Methanol wurde entfernt und Tetrahydrofuran (THF) wurde zu dem Rückstand zugegeben. Das Isocyanat wurde zu der Mischung zugegeben und gerührt. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans wurde der Rückstand in Wasser gelöst, filtriert und das Wasser entfernt, was das Natriumsalz des Produktes lieferte.

Beispiel 1

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-1-propansulfonylharnstoff

Verfahren A erfolgt mit 1-Propansulfonamid (5,0 g, 40,6 mmol) in Aceton (40 ml) und 1,0n Natriumhydroxid (40,6 ml). Nach 10 Minuten Rühren wurde 4-Chlorphenylisocyanat (6,2 g, 40,6 mmol), gelöst in etwa 40 ml Aceton, über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde etwa 2 Stunden rühren gelassen und filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, das das meiste davon löste. 1n HCl (40 ml) wurde zu den vereinigten Filtraten zugegeben und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und bei 65ºC im Vakuum getrocknet, was 7,2 g des Produktes lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 1,01 (t, J=8 Hz, 3H), 1,74 (Sextett, J=8 Hz, 2H), 3,42 (t, J=8 Hz, 2H), 7,42 (ABq, J=9 Hz, Δv=27 Hz, 4H), 8,96 (s, 1H), 10,30 (v br s, 1H)
MS: 276 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;SO&sub3;Cl:
Theorie: C 43,40; H 4,74; N 10,12; S 11,59;
Gefunden: C 43,19; H 4,77; N 10,24; S 11,66.

Beispiel 2

Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Fluorphenyl)-N'-2-propansulfonylharnstoff

Es wurde gemäß Beispiel B vorgegangen mit dem Natriumsalz von 2-Propansulfonamid (4,35 g, 30 mmol) in THF (200 ml) und 4- Fluorphenylisocyanat (4,11 g) in THF (50 ml). Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert, was das Produkt lieferte, das bei 70º 2 Tage trocknete. Der Feststoff hatte keinen scharfen Schmelzpunkt, zersetzte sich aber oberhalb 160ºC.
NMR: 60 MHz DMSO 1,17 (d, J=7 Hz, 6H), 3,25 (m, 1H), 6,93 (t, J=9 Hz, 2H), 7,52 (dd, J=6, 9 Hz, 2H), 8,35 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;FN&sub2;O&sub3;S Na:
Theorie: C 42,55; H 4,29; N 9,92;
Gefunden: C 42,55; H 4,33; N 9,65.

Beispiel 3

Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Chlorphenyl)-N'-2-propansulfonylharnstoff

Verfahren B wurde durchgeführt unter Verwendung des Natriumsalzes von 2-Propansulfonamid (17,4 g) in THF (500 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (18,7 g). Nach dem Rühren der Mischung über Nacht wurde der entstehende Feststoff durch Filtration entfernt, im Vakuum bei 60ºC getrocknet und anschließend im Vakuum bei 100ºC über Nacht getrocknet, was 31 g des Produktes lieferte. Schmelzpunkt 257-258ºC.
NMR: 60 MHz DMSO 1,18 (d, J=7 Hz, 6H), 3,25 (m, 1H), 7,33 (ABq, J=9 Hz, Δv=26 Hz, 4H), 8,47 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;SCl Na:
Theorie: C 40,21; H 4,05; N 9,38;
Gefunden: C 40,47; H 3,93; N 9,21.

Beispiel 4

Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Bromphenyl)-N'-2-propansulfonylharnstoff

Es wurde das Verfahren B durchgeführt unter Verwendung des Natriumsalzes von 2-Propansulfonamid (4,35 g) in THF (200 ml), 4-Bromphenylisocyanat (5,94 g) in THF (100 ml) und Dimethylformamid (25 ml). Nach Rühren über Nacht wurde durch Filtration ein Feststoff abgetrennt, in Isopropylalkohol/Wasser gelöst und umkristallisiert, was 7,1 g Produkt lieferte, das nach zweitägigem Trocknen bei 70ºC keinen scharfen Schmelzpunkt hatte und sich oberhalb von 140ºC zersetzte.
NMR: 60 MHz DMSO 1,22 (d, J=7 Hz, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,43 (ABq, J=9 Hz, Δv=17 Hz, 4H), 8,58 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;SBr Na:
Theorie: C 35,00; H 3,52; N 8,16;
Gefunden: C 35,17; H 3,73; N 8,15.

Beispiel 5

Herstellung des Natriumsalzes von N-(3,4-Difluorphenyl)-N'-2- propansulfonylharnstoff

Das Natriumsalz von N-(2-Butansulfonyl)carbamat (4,9 g) wurde mit trockenem Toluol (200 ml) vereinigt und Trimethylsilylchlorid (3 ml) und 3,4-Difluoranilin (2,6 g) wurden zu der Mischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf unter Raumtemperatur gekühlt. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4,5 g festes Produkt ergab. Der Feststoff wurde in 1 Äquivalent wäßrigem NaOH gelöst und das Wasser verdampft, was das Natriumsalz lieferte. Die Kristallisation aus Isopropylalkohol lieferte 4,0 g des festen Produktes. Schmelzpunkt 205-7ºC.
NMR: 60 MHz DMSO 1,17 (d, J=7 Hz, 6H), 3,25 (m, 1H), 6,95-8,10 (m, 3H), 8,60 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub3;SF&sub2; Na:
Theorie: C 40,00; H 3,69; N 9,33;
Gefunden: C 40,18; H 3,73; N 9,12.

Beispiel 6

Herstellung des Natriumsalzes von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'- 2-propansulfonylharnstoff

Das Verfahren B wurde durchgeführt unter Verwendung des Natriumsalzes von 2-Propansulfonamid (4,35 g) in THF (150 ml) und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat (5,14 g) in THF (50 ml). Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der gewonnene Feststoff wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert und im Vakuum über Nacht bei 70ºC getrocknet.
NMR: 60 MHz DMSO 1,17 (d, J=7 Hz, 6H), 3,30 (m, 1H), 6,97-7,50 (m, 2H), 7,93 (dd, J=2, 7 Hz, 1H), 8,57 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub2;O&sub3;SFCl Na:
Theorie: C 37,92; H 3,50; N 8,85;
Gefunden: C 37,95; H 3,68; N 8,79.

Beispiel 7

Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-2-propansulfonylharnstoff

2-Propansulfonamid (4,40 g) wurde mit THF (150 ml) vereinigt und dann wurden Dimethylformamid (40 ml) und Natriumhydrid (2,1 g) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 3,4-Dichlorphenylisocyanat (7,52 g) in THF (50 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser wurde zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und dann wurde mehr Wasser zugeführt, wenn sich keine Kristalle bildeten. Die Lösung wurde sauer gemacht und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Die Umkristallisation aus Toluol lieferte 4,9 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 151-4ºC.
NMR: 60 MHz DMSO 1,32 (d, J=7 Hz, 6H), 3,72 (Septett, H=7 Hz, 1H), 7,20-7,85 (m, 3H), 9,11 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;SCl&sub2;:
Theorie: C 38,60; H 3,89; N 9,00;
Gefunden: C 38,82; H 3,62; N 8,80.

Beispiel 8

Herstellung von N-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-N'-2-propansulfonylharnstoff

Das Natriumsalz von 2-Propansulfonamid (4,35 g) in THF (200 ml) wurde mit 4-Chlorphenylisocyanat (6,65 g) in THF (50 ml) vereinigt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Zugabe von Wasser wurde die Mischung filtriert und das Wasser im Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst, die Mischung angesäuert und der entstehende Niederschlag durch Filtration gewonnen, was 7,4 g Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 135-40ºC lieferte.
NMR: 60 MHz DMSO 1,33 (d, J=7 Hz, 6H), 3,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 9,33 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub3;N&sub2;SClF&sub3;:
Theorie: C 38,32; H 3,51; N 8,13;
Gefunden: C 38,53; H 3,78; N 7,89.

Beispiel 9

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-1-butansulfonylharnstoff

Das Natriumsalz von 1-Butansulfonamid (9,1 g, 57 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst und Aceton (40 ml) wurde zugegeben. Zu der entstehenden Mischung wurden tropfenweise 40 ml Aceton, das 4-Chlorphenylisocyanat (8,6 g) enthielt, zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff aus der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde mit 1n HCl (57 ml) versetzt. Nach etwa 1 Stunde wurde der Niederschlag aus dem Filtrat gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 65ºC im Vakuum wurden 10,7 g Produkt erhalten.
NMR: 300 MHz DMSO 0,89 (t, J=8 Hz, 3H), 1,41 (Sextett, J=8 Hz, 2H), 1,68 (Pentett, J=8 Hz, 2H), 3,44 (t, J=8 Hz, 2H), 7,42 (ABq, J=9 Hz,Δv=27 Hz, 4H), 8,97 (s, 1H), 10,24 (v br s, 1H)
MS: 290 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;ClS:
Theorie: C 45,44; H 5,20; N 9,63; S 11,03;
Gefunden: C 45,40; H 5,20; N 9,88; S 11,05.

Beispiel 10

Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N'-2-butansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren B wurde durchgeführt mit 2-Butansulfonamid (6,85 g), Natriummethoxid (2,7 g), Methanol (250 ml) und 4-Fluorphenylisocyanat (6,8 g), außer daß 1n HCl zugegeben wurde, um den freien Harnstoff zu bilden. Der Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert, was 5,2 g weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 136-138ºC lieferte.
NMR: 60 MHz DMSO 0,95 (t, J=7 Hz, 3H), 1,28 (d, J=7 Hz, 3H), 1,74 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 6,95-7,60 (m, 4H), 8,80 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SF:
Theorie: C 48,16; H 5,51; N 10,21;
Gefunden: C 48,19; H 5,77; N 9,98.

Beispiel 11

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-2-butansulfonylharnstoff

Das Verfahren von Beispiel 10 wurde durchgeführt mit 2- Butansulfonamid (6,85 g), Methanol (250 ml), Natriummethoxid (2,7 g), Tetrahydrofuran (250 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (7,7 g), wobei der entstehende Feststoff aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was 2,7 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172-174ºC ergab.
NMR: 60 MHz DMSO 1,00 (t, J=7 Hz, 3H), 1,34 (d, J=7 Hz, 3H), 1,40-2,20 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 8,97 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 45,44; H 5,20; N 9,63;
Gefunden: C 45,22; H 5,33; N 9,59.

Beispiel 12

Herstellung von N-(4-Bromphenyl)-N'-2-butansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 2-Butansulfonamid (10 g, 73 mmol), 1n Natriumhydroxid (73 ml) und 4-Bromphenylisocyanat (13,7 g). Das Filtrat der Reaktionsmischung wurde mit 1n HCl behandelt und der entstehende Niederschlag in 1n Natriumhydroxid wieder aufgelöst und mit 1n HCl wieder ausgefällt. Das feste Produkt wurde gesammelt und im Vakuum bei 65ºC getrocknet. Das Auflösen und Ausfällen wurde wiederholt, was 13,0 g Produkt lieferte mit der folgenden Analyse.
NMR: 300 MHz DMSO 0,98 (t, J=8 Hz, 3H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 7,44 (ABq, J=9 Hz, Δv=29 Hz, 4H), 9,00 (s, 1H), 10,34 (v br s, 1H)
MS: 334, 336 (M&spplus; für Br-Isotope)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SBr:
Theorie: C 39,41; H 4,51; N 8,36; S 9,57;
Gefunden: C 39,14; H 4,27; N 8,62; S 9,31.

Beispiel 13

Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-2-butansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt unter Verwendung von 2-Butansulfonamid (10 g), 1n Natriumhydroxid (73 ml) und 3,4-Dichlorphenylisocyanat (13 g). 1n HCl wurde zugegeben und nach Entfernung des Acetons wurde der Feststoff mit Wasser verdünnt, gesammelt und im Vakuum bei 65ºC getrocknet. Der Feststoff wurde aus Aceton und Hexan umkristallisiert, was 5,2 g Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 1,00 (t, J=8 Hz, 3H), 1,31 (d, J=8 Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 7,36 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J=9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=3 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,53 (v br s, 1H)
MS: 324, 326 (M&spplus; für Cl-Isotope)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Theorie: C 40,63; H 4,34; N 8,61; S 9,86;
Gefunden: C 40,47; H 4,22; N 8,67; S 9,99.

Beispiel 14

Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2- methyl-1-propan)-sulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren B wurde durchgeführt mit 2-Methyl-1-propansulfonamid (6,0 g) und Natriummethoxid (2,3 g), Tetrahydrofuran (200 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (6,7 g). 8,8 g des weißen Pulverproduktes wurden erhalten mit einem Schmelzpunkt von mehr 260ºC.
NMR: 60 MHz DMSO 1,00 (d, J=7 Hz, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,90 (d, J=6 Hz, 2H), 7,38 (ABq, J=9 Hz, Δv=26 Hz, 4H), 8,50 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;SCl Na:
Theorie: C 42,24; H 4,51; N 8,96;
Gefunden: C 42,52; H 4,52; N 9,06.

Beispiel 15

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-1-pentansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 1-Pentansulfonamid (10 g), Aceton (200 ml), 1n NaOH (66 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (9,6 g). 1n HCl (66 ml) wurde verwendet, um die Lösung anzusäuern. Zusätzliches Wasser wurde Zugegeben und nach Stehen über Nacht wurde der Feststoff isoliert und getrocknet, was 14 g Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,22-1,44 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 3,44 (t, J=8 Hz, 2H), 7,41 (ABq, J=9 Hz, Δv=27 Hz, 4H), 8,99 (s, 1H), 10,25 (v br s, 1H)
MS: 305 (M&spplus;1)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 47,29; H 5,62; N 9,19; S 10,52;
Gefunden: C 47,06; H 5,54; N 9,37; S 10,36.

Beispiel 16

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2-ethoxyethan)sulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 2-Ethoxyethansulfonamid (5 g, 32,6 mmol), Aceton (100 ml), 1n Natriumhydroxid (33 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (4,75 g). Die Reaktionsmischung wurde mit 1n HCl (33 ml) angesäuert. Das feste Produkt wurde bei 65ºC im Vakuum getrocknet, was 9,5 g weißen Feststoff lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 1,04 (t, J=7 Hz, 3H), 3,42 (g, J=7 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,41 (ABq, J=9 Hz, Δv=27 Hz, 4H), 8,90 (s, 1H), 10,10 (v br s, 1H)
MS: 306 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub4;SCl:
Theorie: C 43,07; H 4,93; N 9,13; S 10,45;
Gefunden: C 43,01; H 4,91; N 8,98; S 10,42.

Beispiel 17

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-3-pentansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 3-Pentansulfonamid (10 g), Aceton (300 ml), 1n Natriumhydroxid (56 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (9,6 g), gelöst in 70 ml Aceton. Nach 2 Stunden Rühren wurden 1n HCl (66 ml) und anschließend mehr Wasser zugegeben. Das Aceton wurde abgezogen und der entstehende Feststoff gesammelt, was nach dem Trocknen bei 65ºC im Vakuum 13,1 g Produkt ergab.
NMR: 300 MHz DMSO 1,00 (t, J=8 Hz, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 7,41 (ABq, J=9 Hz, Δv=27 Hz, 4H), 8,93 (s, 1H), 10,33 (v br s, 1H)
MS: 305 (M&spplus;1)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 47,29; H 5,62; N 9,19; S 10,52;
Gefunden: C 47,10; H 5,57; N 8,94; S 10,55.

Beispiel 18

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-3-methyl-1-butansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde verwendet mit 3-Methyl-1-butansulfonamid (10 g), 1n Natriumhydroxid (66 ml), Aceton (66 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (9,9 g), gelöst in Aceton (66 ml). Nach 2 Stunden wurde das Filtrat der Reaktionsmischung mit 1n HCl (66 ml) versetzt und anschließend mehr HCl zugegeben, um einen Niederschlag zu bilden, der bei 65ºC im Vakuum getrocknet wurde, was 7,3 g Feststoff lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 0,90 (d, J=7 Hz, 6H), 1,55-1,75 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 7,42 (ABq, J=9 Hz, Δv=27 Hz, 4H), 8,98 (s, 1H), 10,29 (v br s, 1H)
MS: 304 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 47,29; H 5,62; N 9,19; S 10,52;
Gefunden: C 47,37; H 5,54; N 8,95; S 10,27.

Beispiel 19

Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N'-cyclopentansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren B wurde durchgeführt mit Cyclopentansulfonamid (7,45 g), Natriummethoxid (2,7 g), Methanol (200 ml), Tetrahydrofuran (200 ml) und 4-Fluorphenylisocyanat (6,85 g). Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 1n HCl angesäuert. Der entstehende Feststoff wurde abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert, was 2,9 g weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 155-157ºC ergab.
NMR: 60 MHz DMSO 1,60-2,30 (m, 8H), 4,22 (m, 1H), 7,10-7,80 (m, 4H), 8,98 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SF:
Theorie: C 50,34; H 5,28; N 9,78;
Gefunden: C 50,11; H 5,01; N 9,60.

Beispiel 20

A. Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Chlorphenyl)-N'-cyclopentansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren B wurde durchgeführt mit Cyclopentansulfonamid (7,45 g), Natriummethoxid (2,7 g), Methanol (200 ml), Tetrahydrofuran (200 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (7,7 g). Nach Rühren über Nacht wurde der gewonnene Feststoff in Wasser gelöst und filtriert. Das Wasser wurde durch Verdampfen entfernt und der Feststoff aus Wasser umkristallisiert, was 8,0 g weiße Kristalle ergab, die sich bei 261ºC zersetzten.
NMR: 60 MHz DMSO 1,40-2,10 (m, 8H), 3,65 (m, 1H), 7,37 (ABq, J=9 Hz, Δv=26 Hz, 4H), 8,48 (s, 1H)
Analyye für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;SCl Na:
Theorie: C 44,38; H 4,35; N 8,63;
Gefunden: C 44,16; H 4,48; N 8,54.

B. Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-cyclopentansulfonylharnstoff

Cyclopentansulfonamid (9,7 g) wurde in Aceton (300 ml) gelöst und 1n NaOH (65 ml) wurden zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wurde p-Chlorphenylisocyanat (9,5 g), gelöst in Aceton (100 ml), zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden rühren gelassen und dann mit 1n HCl (65 ml) versetzt. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und mit 1n NaOH (100 ml) versetzt. Diese Mischung wurde mit 1n HCl (100 ml) versetzt und der entstehende Feststoff gesammelt. Der Feststoff wurde in Aceton gelöst, Wasser wurde zugegeben und das Aceton wurde abgezogen. Das feste Material wurde gesammelt und getrocknet, was 12,8 g Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 1,55-1,75 (m, 4H), 1,83-2,03 (m, 4H), 4,08 (Pentett, J=8 Hz, 1H), 7,41 (ABq, J=8 Hz, Δv=28 Hz, 4H), 8,95 (s, 1H), c. 10,35 (v br s, 1H)
MS: 302 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S:
Theorie: C 47,60; H 4,99; N 9,25; S 10,59;
Gefunden: C 47,81; H 4,95; N 9,10; S 10,36.

Beispiel 21

Herstellung von N-(4-Bromphenyl)-N'-cyclopentansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit Cyclopentansulfonamid (3 g), Aceton (100 ml), 1n Natriumhydroxid (21 ml) und 4-Bromphenylisocyanat (3,7 g), gelöst in Aceton (50 ml). Nach 2 Stunden wurden 1n HCl (21 ml) zugegeben. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, was 5,4 g Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 1,53-1,77 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 4,08 (Pentett, J=9 Hz, 1H), 7,46 (ABq, J=9 Hz, Δv=29 Hz, 4H), 8,97 (s, 1H), 10,32 (v br s, 1H)
MS: 346, 348 (M&spplus; für Br-Isotope)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SBr:
Theorie: C 41,51; H 4,35; N 8,07; S 9,23;
Gefunden: C 41,78; H 4,13; N 7,91; S 9,40.

Beispiel 22

Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-cyclopentansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit Cyclopentansulfonamid (3 g), Aceton (200 ml), 1n Natriumhydroxid (20 ml) und 3,4-Dichlorphenylisocyanat (3,6 g), gelöst in Aceton (50 ml). Nach 2 Stunden wurde 1n HCl (20 ml) zugegeben und der entstehende Feststoff mit Wasser verdünnt und gesammelt. Nach Trocknen bei 65ºC wurden 5,5 g festes Produkt erhalten.
NMR: 300 MHz DMSO 1,57-1,77 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 4,08 (Pentett, J=9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=3,10, 1H), 7,58 (d, J=10, 1H), 7,81 (d, J=3, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,55 (v br s, 1H)
MS: 336, 338 (M&spplus; für Cl-Isotope)
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
Theorie: C 42,74; H 4,18; N 8,31; S 9,51;
Gefunden: C 42,80; H 4,18; N 8,19; S 9,46.

Beispiel 23

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-1-hexansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit Hexansulfonamid (10 g), Aceton (200 ml), 1n Natriumhydroxid (60 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (8,8 g) in Aceton (50 ml). Nach 3 Stunden Rühren wurde 1n HCl (60 ml) zugegeben und anschließend das Aceton entfernt und der Feststoff aus dem Wasser gewonnen. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 65ºC im Vakuum getrocknet, was 16 g Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 0,86 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20-1,48 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 3,44 (t, J=8 Hz, 2H), 7,41 (ABq, J=9 Hz, Δv=27 Hz, 4H), 8,98 (s, 1H), 10,07 (v br s, 1H)
MS: 319 (M&spplus;1)
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub3;S:
Theorie: C 48,97; H 6,01; N 8,79; S 10,06;
Gefunden: C 49,21; H 5,94; N 9,04; S 10,13.

Beispiel 24

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-cyclohexansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit Cyclohexansulfonamid (1,89 g), Aceton (5 ml), 1n Natriumhydroxid (11,6 ml). Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt und 4-Chlorphenylisocyanat (1,89 g), gelöst in Aceton (5 ml), wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Tage gerührt, filtriert und der abgetrennte weiße Feststoff mit Wasser gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und mit Eisessig (1 ml) versetzt und anschließend wurde Wasser zugegeben. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, was 2,57 g eines lohfarbigen Pulvers lieferte.
NMR: 270 MHz DMSO 1,05-2,15 (m, 10H), 3,45 (m, 1H), 7,40 (ABq, J=9 Hz, Δ=30 Hz, 4H), 8,93 (s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 49,29; H 5,41; N 8,84; S 10,12;
Gefunden: C 48,94; H 5,27; N 8,68; S 9,92.

Beispiel 25

Herstellung des Natriumsalzes von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'- cyclohexansulfonylharnstoff

Cyclohexansulfonamid (6,52 g) in THF (200 ml) wurde mit NaH (2,15 g) versetzt und 3 Stunden gerührt. 3,4-Dichlorphenylisocyanat (7,52 g), gelöst in THF (50 ml), wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Das Lösungsmittelvolumen wurde auf ungefähr 50 ml eingeengt und der entstehende Feststoff gesammelt und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, was 5,0 g Produkt ergab. Schmelzpunkt 260ºC.
NMR: 60 MHz DMSO 0,80-2,20 (m, 10H), 3,00 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,68 (br s, 1H)
Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;SCl&sub2; Na:
Theorie: C 41,84; H 4,05; N 7,51;
Gefunden: C 41,64; H 4,29; N 7,30.

Beispiel 26

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-1-(but-1-en)sulfonylharnstoff

A. Herstellung von N-(t-Butyl)-methansulfonamid

t-Butylamin (105 ml, 1,0 mol) wurde in THF (etwa 950 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Methansulfonylchlorid (57,2 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne abgezogen. Der entstehende Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1n HCl gewaschen und anschließend zuerst mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung (Wasser gesättigt mit NaCl) gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde in Pentan gelöst und der Feststoff, der auskristallisierte, wurde gesammelt und getrocknet.
¹H NMR: 300 MHz (d&sub6;-DMSO) δ 1,23 (s, 9H), 2,90 (s, 3H), 6,79 (br s, 1H)

B. N-(t-Butyl)-2-hydroxy-1-butansulfonamid

Das Produkt aus 26A oben (11,3 g) wurde in THF (etwa 400 ml) unter Argon gelöst und auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium (140 ml, 1,6 M) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung bei 0ºC 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann auf -78ºC gekühlt und Propionaldehyd (6,6 g, 8,3 ml) in THF (40 ml) wurde über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde unter Argon über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt und mit 1n HCl (400 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule geleitet unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 20% Ethylacetat in Hexan bis 50% Ethylacetat in Hexan. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden mit Pentan versetzt, um ein kristallines Produkt zu erhalten.
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 0,99 (t, J=8 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,46-1,70 (m, 2H), 3,08-3,40 (m, 3H), 4,06-4,16 (m, 1H), 4,36 (v br s, 1H)
MS: 209 (M&spplus;)
Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S:
Theorie: C 45,91; H 9,15; N 6,69;
Gefunden: C 45,71; H 8,96; N 6,72.

C. N-(t-Butyl)-1-buten-1-sulfonamid

Das Produkt aus 26B oben (2 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und Triethylamin (4 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff mit einem Eisbad gekühlt, als Methansulfonylchlorid (1,1 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen und dann mit 1n HCl und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Die entstehende Methylenchloridphase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und dann abgezogen, was 2 g Rückstand lieferte. Dieses Material wurde durch eine Silicasäule geleitet unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan, was 1,46 g Produkt lieferte.
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,08 (t, J=8 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 2,24 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 6,77 (m, 1H)

D. 1-Buten-1-sulfonamid

Das Produkt aus 26C oben (1,2 g) wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Lösung wurde eingedampft und der entstehende Rückstand umkristallisiert aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan, was 0,75 g Produkt lieferte.
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,11 (t, J=8 Hz, 3H), 2,27 (Pentett, J=7 Hz, 2H), 4,70 (br s, 2H), 6,37 (d, J=15 Hz, 1H), 6,88 (dt, J=15, 6 Hz, 1H)
MS: 135 (M&spplus;)
Analyse für C&sub4;H&sub9;NO&sub2;S:
Theorie: C 35,54; H 6,71; N 10,36; S 23,72;
Gefunden: C 35,74; H 6,71; N 10,36; S 23,64.

E. N-(4-Chlorphenyl)-N'-1-(but-1-en)-sulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 1-Buten-1-sulfonamid aus 26D oben (0,75 g), Aceton (50 ml), 1n Natriumhydroxid (5,6 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (0,8 g), gelöst in Aceton. Nach etwa 4 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser vermischt und dann mit 1n HCl (5,7 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Feststoff gesammelt und im Vakuum getrocknet und dann aus einer Mischung von Toluol und Hexan umkristallisiert, was 1,1 g festes Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz CDCl&sub3; 1,10 (t, J=8 Hz, 3H), 2,32 (m, 2H), 6,42 (d, J=14, 1H), 7,06 (dt, J=14, 6Hz, 1H), 7,33 (ABq, J=10 Hz, Δv=30 Hz, 4H), 7,47 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H)
MS: 288 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 45,76; H 4,54; N 9,70; S 11,10;
Gefunden: C 45,90; H 4,50; N 9,72; S 11,18.

Beispiel 27

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-2-(but-2-en)-sulfonylharnstoff

A. N-(t-Butyl)-ethansulfonamid

t-Butylamin (150 ml) wurde in THF (500 ml) gelöst und mit einem Eisbad gekühlt, als Ethansulfonylchlorid (75 ml), gelöst in THF (etwa 200 ml), tropfenweise zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und 1n HCl wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt zweimal mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Methylenchlorid im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wurde durch eine Silicasäule geleitet und mit einer Mischung von Ethylether und Methylenchlorid eluiert. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan lieferte 49,1 g Produkt.
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,06 (q, J=7 Hz, 2H), 4,13 (v br s, 1H)
MS: 165 (M&spplus;)
Analyse für C&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S:
Theorie: C 43,61; H 9,15; N 8,48; S 19,40;
Gefunden: C 43,41; H 8,88; N 8,35; S 19,22.

B. N-(t-Butyl)-3-hydroxy-2-butansulfonamid

Das Produkt aus 27A oben (25 g) wurde in THF (etwa 470 ml) gelöst und auf -78ºC unter Argon gekühlt. n-Butyllithium (208 ml, 1,6 molar) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann auf -78ºC gekühlt und Acetaldehyd (10,2 ml), gelöst in THF (20 ml), wurde zugegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und 1n HCl (600 ml) wurde zugegeben. Die entstehende Mischung wurde mit Ethylether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der Ether wurde entfernt und der entstehende Rückstand durch eine Silicasäule geleitet und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (25:75) eluiert, was 16,84 g Produkt lieferte (1:1-Mischung der zwei Diastereoisomeren).
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,24-1,35 (m, 6H), 1,39 + 1,40 (zwei s, 9H), 2,92-3,07 (m, 1H), 4,16 + 4,53 (zwei m, 1H)
MS: 209 (M&spplus;)
Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S:
Theorie: C 45,91; H 9,15; N 6,69; S 15,32;
Gefunden: C 45,67; H 9,30; N 6,43; S 15,12.

C. N-(t-Butyl)-2-buten-2-sulfonamid

Das Produkt aus 27B oben (16,84 g) wurde in Methylenchlorid (600 ml) gelöst und Triethylamin (34 ml) wurde zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und Methansulfonylchlorid (9,3 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die entstehende Lösung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, dann mit 1n HCl und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und abgezogen, was ein Öl lieferte. Das Öl wurde in Toluol (500 ml) gelöst und Triethylamin (36 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde ungefähr 60 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und dann mit 1n HCl gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule geleitet, wobei die Fraktionen gesammelt und mit NMR analysiert wurden. Drei Fraktionen, die das Produkt mit der höchsten Reinheit zeigten, wurden vereinigt, was 6,2 g Produkt lieferte.
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,30 (s, 9H), 1,79 (d, J=7 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 6,71 (q, J=7 Hz, 1H)
MS: 191 (M&spplus;)
Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S:
Theorie: C 50,23; H 8,96; N 7,32; S 16,76;
Gefunden: C 50,14; H 8,99; N 7,19; S 17,01.

D. 2-Buten-2-sulfonamid

Das Produkt aus 27C oben (6,2 g) wurde mit Trifluoressigsäure (100 g) vereinigt und 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch eine Silicasäule geleitet, die mit einem Lösungsmittelgradienten von Methylenchlorid bis 3% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde. Die Fraktionen wurden gesammelt und mit NMR analysiert. Drei Fraktionen wurden vereinigt und aus Toluol viermal umkristallisiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 2,1 g Produkt.
¹H NMR: 300 MHz (CDCl&sub3;) δ 1,80 (d, J=7 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 4,58 (br s, 2H), 6,73 (q, J=7 Hz, 1H)
MS: 135 (M&spplus;)

E. Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-2-(but-2-en)-sulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 2-Buten-2-sulfonamid (2,08 g) von 27D oben, Aceton (30 ml), 1n Natriumhydroxid (15,4 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (2,25 g), gelöst in Aceton (30 ml). Nach etwa 2 Stunden wurde 1n HCl (16 ml) zugegeben. Das Aceton wurde entfernt und nach Stehen über Nacht wurde der Feststoff gesammelt und dann im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde aus einer Mischung von Dichlormethan, Acetonitril und Hexan umkristallisiert, was 3,25 g Produkt lieferte.
NMR: 300 MHz CDCl&sub3;/DMSO 1,86 (d, J=8 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 6,89 (q, J=8 Hz, 1H), 7,29 (ABq, J=9 Hz, Δv=43 Hz, 4H), 8,28 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)
MS: 288 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 45,76; H 4,54; N 9,70; S 11,10;
Gefunden: C 45,53; H 4,54; N 9,60; S 11,18.

Beispiel 28

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-phenylmethansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit Phenylmethansulfonamid (51,3 g), Aceton (30 ml), 1n Natriumhydroxid (31,5 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (5,07 g) in Aceton (30 ml). Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit 1n HCl (31,5 ml) angesäuert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, was 7,73 g weißes Pulver lieferte.
NMR: 270 MHz DMSO 4,78 (s, 2H), 7,33-7,54 (m, 9H), 8,88 (s, 1H), 10,20 (v br s, 1H)
MS: 324 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 51,77; H 4,03; N 8,63; S 9,87;
Gefunden: C 51,83; H 3,86; N 8,56; S 10,04.

Beispiel 29

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2-phenyl)-ethensulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit 2-Phenylethensulfonamid (2,75 g), Aceton (16 ml), 1n Natriumhydroxid (16 ml), wobei zuerst Wasser (32 ml) und dann Aceton (32 ml) zugegeben wurden und anschließend 4-Chlorphenylisocyanat (2,61 g) in Aceton (16 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde ein Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat mit 1n HCl (16 ml) angesäuert. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, was 3,5 g Produkt lieferte.
NMR: 270 MHz DMSO 7,30-7,90 (m, 11H), 9,00 (s, 1H), 10,53 (v br s, 1H)
MS: 336 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;SCl:
Theorie: C 53,49; H 3,89; N 8,32; S 9,52;
Gefunden: C 53,77; H 4,07; N 8,13; S 9,29.

Beispiel 30

Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N'-phenylthiomethansulfonylharnstoff

Die allgemeine Methode von Verfahren A wurde durchgeführt mit Phenylthiomethansulfonamid (2,17 g), Aceton (50 ml), 1n Natriumhydroxid (10,7 ml) und 4-Chlorphenylisocyanat (1,55 g) in Aceton (50 ml). Nach 2 Stunden wurde das Aceton entfernt, Wasser wurde zugegeben und anschließend 1n HCl (11 ml). Der entstehende Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 65ºC getrocknet, was 3,4 g Feststoff lieferte.
NMR: 300 MHz DMSO 4,97 (s, 2H), 7,16-7,37 (m, 7H), 7,56 (d, J=8 Hz, 2H), 8,84 (s, 1H)), c. 10,4 (v br s, 1H)
MS: 356 (M&spplus;)
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub2;Cl:
Theorie: C 47,12; H 3,67; N 7,85; S 17,97;
Gefunden: C 47,10; H 3,57; N 7,74; S 17,79.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I aktiv sind gegenüber transplantierten Mäusetumoren in vivo. Die Verbindungen wurden getestet bei C3H-Mäusen mit 6C3HED-Lymphosarkome, die auch bekannt sind als Gardner-Lymphosarkome (GLS). Die 6C3HED-Lymphosarkome wurden erhalten von der Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Tumor Bank, aufrechterhalten von E.G. und G. Mason Research (Worcester, Massachusetts). Tumoren der ersten Passage wurden in flüssigem Stickstoff unter Verwendung von Standardtechniken aufbewahrt. Der transplantierte Tumor wurde alle 6 Monate aus der Tumorbank wieder hergestellt oder nach Bedarf. Der Tumor wurde durch Reihenpassage zweimal wöchentlich in C3H-Mäusen aufrechterhalten.
Bei dem Verfahren wurde der Tumor aus den Passagetieren entfernt und in Fragmente mit 1 bis 3 mm² zerkleinert unter Verwendung steriler Techniken. Tumorstücke wurden auf ihre Sterilität getestet unter Verwendung von Antibiotikamedium 1 und Hirnherzinfusion (Difco, Detroit, Michigan). Die aufnehmenden Mäuse wurden rasiert und Tumorstücke wurden subkutan im Achselbereich mit einem Trokar implantiert. Die Arzneimitteltherapie gemäß dem geeigneten Plan wurde am Tag nach der Tumorimplantation begonnen. Die zu testende Verbindung wurde mit 2,5 Gew.-% polyoxyethyliertem Rizinusöl, das bekannt ist als "Emulphor EL- 620", Tensid von GAF Chemicals Corporation (1:40 Verdünnung von Emulphor in Kochsalzlösung), vermischt. Alle Tiere wurden zu Beginn und am Ende der Verabreichung der jeweiligen Verbindungen gewogen. Nahrung und Wasser wurden ad libitum zur Verfügung gestellt. Das Arzneimittel wurde oral in 0,5 ml 2,5% Emulphor verabreicht. Wenn nicht anders angegeben, wurde die Verbindung einmal pro Tag 8 Tage lang verabreicht. Der Tumor wurde am Tag, nachdem die Behandlung geendet hatte, gemessen, wobei zwei Dimensionen gemessen wurden (Breite und Länge) unter Verwendung von Vernier-Schublehren. Die Tumorgewichte wurden aus diesen Messungen berechnet unter Verwendung der folgenden Formel:
Tumorgewicht (mg) = [Tumorlänge (mm) x Tumorbreite (mm)]² dividiert durch 2
Mindestens eine Kontrollgruppe mit einer gleichen Anzahl von Mäusen wurde mit dem gleichen Volumen 2,5% Emulphor alleine behandelt. Der Prozentanteil Hemmung wurde berechnet, indem das Verhältnis der mittleren Tumorgröße der Testgruppe bezogen auf die Kontrollgruppe von 1 abgezogen wurde und das Resultat mit 100 multipliziert wurde.
Die Ergebnisse der oralen Verabreichung von einigen der vorliegenden Verbindungen (wenn nicht anders angegeben) an Mäuse, die 6C3HED-Tumoren trugen, ist in der Tabelle angegeben. In der Tabelle gibt Spalte 1 die Beispiel-Nr. entsprechend der Herstellung der jeweiligen Verbindung an, Spalte 2 gibt die Dosishöhe an, Spalte 3 gibt den Prozentanteil Hemmung des Tumorwachstums an und Spalte 4 gibt die Anzahl der Mäuse an, die starben bezogen auf die Gesamtanzahl von Tieren in der Gruppe. Tabelle Beispiel Nr. Dosis (1) Prozent Hemmung (2) Toxisch/Insgesamt (3) Tabelle (Fortsetzung) Beispiel Nr. Dosis (1) Prozent Hemmung (2) Toxisch/Insgesamt (3) Tabelle (Fortsetzung) Beispiel Nr. Dosis (1) Prozent Hemmung (2) Toxisch/Insgesamt (3) Tabelle (Fortsetzung) Beispiel Nr. Dosis (1) Prozent Hemmung (2) Toxisch/Insgesamt (3)
(1) Dosis in mg pro kg Körpergewicht pro Dosis
(2) [1-(durchschnittliches Tumorgewicht in der Testgruppe/durchschnittliches Tumorgewicht in der Kontrollgruppe)] x 100
(3) Anzahl der Mäuse, die während des Testzeitraums starben/Gesamtanzahl von Mäusen in der Testgruppe
(4) Das getestete Tumorsystem war C3H-Mammaadenokarzinom, wobei die Dosis intraperitoneal in 0,5 ml 2,5% Emulphor täglich 10 Tage lang verabreicht wurde.
(5) Das getestete Tumorsystem war X5563-Plasmazellmyelom, wobei die Dosis intraperitoneal in 0,5 ml 2,5% Emulphor täglich 10 Tage lang verabreicht wurde.
(6) Verbindung zweimal täglich 8 Tage lang verabreicht mit der jeweils angegebenen Dosishöhe
(7) Verbindung intraperitoneal in 0,5 ml 2,5% Emulphor verabreicht
(8) Verbindung verabreicht mit einer kontinuierlichen Infusion mit einer Rate von 2 ml pro Tage 5 Tage lang
Die Verbindungen der Formel I sind antineoplastische Mittel und die Erfindung liefert ein Verfahren zur Behandlung empfindlicher Neoplasmen bei Säugetieren, insbesondere Menschen. Das Verfahren umfaßt, daß man eine Verbindung auf verschiedenen Wegen, einschließlich dem oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Weg, verabreicht, wobei sie gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung angewendet wird. Es ist ein spezielles Merkmal dieser Verbindungen, daß sie nach oraler Verabreichung wirksam sind. Es wurde gefunden, daß höhere Dosierungspegel erreicht werden können durch orale Verabreichung als durch direkte systemische Verabreichung aufgrund der höheren toxischen Wirkung, die bei der systemischen Verabreichung beobachtet wird.
Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet zur Behandlung fester Tumoren einschließlich Karzinomen, wie zum Beispiel Eierstockkarzinome, nicht-kleinzellige Lungenkarzinome, Magenpankreaskarzinome, Prostatakarzinome, Nierenzellenkarzinome, Brustkarzinome, Colorektalkarzinome, kleinzellige Lungenkarzinome, Melanome und Kopf- und Halskarzinome und Sarkome wie Kaposi-Sarkom und Rhabdomyosarkom.
Die vorliegenden Verbindungen können einzeln oder in Kombination vorzugsweise oral und gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden hergestellt in einer auf dem Gebiet der Pharmazeutik wohlbekannten Weise und umfassen mindestens eine aktive Verbindung. Somit schließt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die als aktiven Inhaltsstoff bestimmte Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, und die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung empfindlicher Neoplasmen unter Verwendung der Zusammensetzungen, die als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel I enthalten.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenso wie von Zusammensetzungen, die andere Verbindungen der Formel I enthalten, werden üblicherweise die aktiven Inhaltsstoffe mit einem Hilfsstoff vermischt, mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, von Papier oder eines anderen Behälters sein kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% aktive Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril abgepackten Pulvern sein.
Zur Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, die aktive Verbindung zu vermahlen, um die geeignete Teilchengröße zu erhalten, vor dem Vereinigen mit den anderen Inhaltsstoffen. Wenn die aktive Verbindung im wesentlichen unlöslich ist, wird sie üblicherweise auf eine Teilchengröße von weniger als etwa 200 mesh vermahlen. Wenn die aktive Verbindung im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Teilchengröße norialerweise eingestellt, indem gemahlen wird, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung zu erreichen, zum Beispiel auf etwa 40 mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummi arabikum, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose ein. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Die Zusammensetzungen der Erfindung können formuliert werden mit schneller, verzögerter oder langdauernder Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach Verabreichung an den Patienten unter Anwendung von auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 5 mg bis etwa 1 g, gewöhnlicher etwa 25 bis etwa 800 mg, des aktiven Inhaltsstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Menschen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff.
Die aktiven Verbindungen sind in einem weiten Dosierungsbereich wirksam. Zum Beispiel liegen Dosierungen pro Tag normalerweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 1200 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von Erwachsenen ist ein Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg in einer einzelnen Dosis oder verteilten Dosen bevorzugt. Jedoch versteht es sich, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt bestimmt wird im Licht der relevanten Umstände einschließlich des zu behandelnden Zustands, der ausgewählten zu verabreichenden Verbindung, des ausgewählten Verabreichungsweges, dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten, und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche in keiner Weise den Schutzbereich der Erfindung begrenzen.
Für die folgenden Formulierungsbeispiele können alle aktiven Verbindungen der Verbindung der Formel I angewendet werden.

Formulierung 1

Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe: Menge (mg/Kapsel) N-[[4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-butansulfonamid Stärke Magnesiumstearat
Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 560 mg gefüllt.

Formulierung 2

Ein Tablettenpräparat wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe: Menge (mg/Tablette) N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid Mikrokristalline Cellulose Kolloidales Siliciumdioxid Stearinsäure
Die Komponenten werden vermischt und gepreßt unter Bildung von Tabletten, die jeweils 665 mg wiegen.

Formulierung 3

Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylmethansulfonamid Stärke Mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%-ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 20 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig vermsicht. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und dann durch ein 4 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 16 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 30 mesh U.S. Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, was Tabletten liefert, die jeweils 150 mg wiegen.

Formulierung 4

Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-buten-1-sulfonamid Stärke Magnesiumstearat Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 20 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapßeln gefüllt in Mengen von jeweils 190 mg.

Formulierung 5

Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylthiomethansulfonamid 225 mg
Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher unter Verwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Formulierung 6

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5-ml- Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]- 2-phenylethensulfonamid 50 mg
Xanthangummi 4 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%) 50 mg Mikrokristalline Cellulose (89%)
Saccharose 1,75 g
Natriumbenzoat 10 mg
Aromastoff g.v.
Farbstoff q.v.
Gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel, die Saccharose und der Xanthangummi werden vermischt, durch ein 10 mesh U.S. Sieb geleitet und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser vermischt. Das Natriumbenzoat, der Aromastoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben.
Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Formulierung 7

Kapseln, die jeweils 150 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-methyl-1-propansulfonamid Stärke Magnesiumstearat Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 20 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von 560 mg.

Formulierung 8

Eine trockene Pulverinhalationsformulierung wird hergestellt unter Verwendung der folgenden Komponenten: Gew.-% N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid Lactose
Die aktive Verbindung wird mit der Lactose vermischt und die Mischung in eine trockene Pulverinhalationsvorrichtung gegeben.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I

worin

X¹ Halogen ist;

X² Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; ist;

A ein C&sub2;-C&sub7;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl-, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl-, phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, phenylsubstituierter C&sub2;- C&sub4;-Alkenylrest oder RZR¹ ist, worin R ein Phenyl- oder C&sub1;- C&sub3;-Alkylrest ist, R¹ (CH&sub2;)n ist, worin n 1 bis 3 ist, und Z Sauerstoff oder Schwefel ist;

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von empfindlichen Neoplasmen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin (a) X¹ Chlor ist; (b) X² Wasserstoff ist; (c) A ein C&sub4;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub4;-C&sub5;-Alkenyl-, C&sub5;-C&sub6;- Cycloalkyl-, phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder phenylsubstituierter C&sub2;-C&sub3;-Alkenylrest ist; (d) R ein Phenylrest ist; (e) n 1 und Z Schwefel ist, und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

3. Verbindung mit der Formel

worin

X¹ Halogen ist;

X² Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; ist und

worin

A a) ein C&sub2;-C&sub7;-Alkylrest ist mit dem Vorbehalt, daß dann wenn A ein n-Butylrest ist, X¹ Brom ist oder X² etwas anderes als Wasserstoff ist;

b) ein C&sub3;-C&sub7;-Alkenylrest ist;

c) ein phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;

d) ein phenylsubstituierter C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest ist mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn der Alkenylrest C&sub2; ist und X¹ Chlor ist, X² nicht Waserstoff oder Chlor ist, und wenn X¹ Brom ist, X² nicht Wasserstoff ist;

e) ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest ist oder

f) RZR¹ ist, worin R ein Phenyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist, R¹ (CH&sub2;)n ist, worin n 1 bis 3 ist, und Z Sauerstoff oder Schwefel ist,

und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X¹ Chlor, Brom oder Fluor ist; X² Wasserstoff, Chlor oder CF&sub3; ist; A:

a) ein C&sub3;-C&sub6;-Alkylrest;

b) ein C&sub4;-C&sub5;-Alkenylrest;

c) ein phenylsubstituierter C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest;

d) ein phenylsubstituierter C&sub2;-C&sub3;-Alkenylrest;

e) ein C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylrest oder

f) RZR¹ ist, worin R ein Phenyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist, R¹ CH&sub2; oder C&sub2;H&sub4; ist und Z Sauerstoff oder Schwefel ist,

und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

5. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-[[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4- Bromphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-propansulfonamid; N-[[(4- Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclohexansulfonamid; N-[[(4-Bromphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-ethoxyethansulfonamid; N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[((4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-buten-2-sulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylmethansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylthiomethansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-buten-1-sulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-methyl-1-propansulfonamid; N-[[(4- Fluorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-pentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-hexansulfonamid; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

6. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2-butansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylmethansulfonamid; N- [[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylthiomethansulfonamid; N- [[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-buten-1-sulfonamid; N-[[(4- Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-pentansulfonamid; N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl-1-hexansulfonamid; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

7. N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl)-2-butansulfonamid und die Salze davon.

8. N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]cyclopentansulfonamid und die Salze davon.

9. N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylmethansulfonamid und die Salze davon.

10. N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]phenylthiomethansulfonamid und die Salze davon.

11. N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-buten-1-sulfonamid und annehmbare Salze davon.

12. N-[[(4-chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-pentansulfonamid und annehmbare Salze davon.

13. N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-hexansulfonamid und annehmbare Salze davon.

14. Pharmazeutische Formulierung, umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 13 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen dafür.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 13 zur Verwendung als Antikrebsmittel.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 13, umfassend, daß man ein Material der Formel A-SO&sub2;-NH&supmin;M&spplus; mit einem Arylisocyanat der Formel

worin A, X¹ und X² wie in Anspruch 3 oder 4 definiert sind und M&spplus; ein Gegenion ist, umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin A-SO&sub2;-NH&supmin;M&spplus; hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel A-SO&sub2;-NH&sub2; mit einer Base umgesetzt wird.