DE69302544T2 - 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen derivate mit wirkung auf das kardiovasculäre system, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen derivate mit wirkung auf das kardiovasculäre system, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die bezüglich des kardiovaskulären Systems wirksam sind, und sie bezieht sich insbesondere auf Derivate von 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, sowie deren Verwendung auf therapeutischem Gebiet.
  • Von verschiedenen hydroxylierten 2-Amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Derivaten ist bekannt, daß sie Agonisten für dopaminerge Rezeptoren sind. Es wurden verschiedene Untersuchungen über den Zusammenhang von Struktur und Aktivität durchgeführt, um die Struktureigenschaften zu bestimmen, die die beste dopaminerge Aktivität bei gleichzeitiger Vermeidung der unerwünschten wirkungen von Dopamin sicherstellen. Ein interessanter Bericht über diese Studien findet sich in der Veröffentlichung von H.E. Katerinopoulos und D.J.Schuster über Arzneimittel der Zukunft, Band 12 (3), S. 223-253 (1987). Trotz der verschiedenen Untersuchungen ist die Topologie von dopaminerge Rezeptoren jedoch noch nicht erklärt worden, und in den letzten 10 Jahren ist eine Reihe von Rezeptor-Modellen vorgeschlagen worden.
  • Auf dem Gebiet der Verbindungen, die Dopamin und/oder 2- Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin sehr verwandt sind, haben einige Autoren gefunden, daß die Anwesenheit einer C&sub3;-C&sub4;- Alkylgruppe an der funktionellen Aminogruppe eines der Erfordernisse für die dopaminerge Aktivität darstellt, während die Strukturerfordernisse eines zweiten Substituenten an der Aminogruppe noch nicht gefunden wurden.
  • Ungeachtet dessen gibt es in der Literatur verschiedene Beispiele die zeigen, daß die strukturellen Merkmale von zwei Substituenten an der Aminogruppe in der Praxis außerordentlich variabel sein können, und daß kleine Veränderungen des Moleküls die pharmakologische Aktivität sowohl quantitativ als auch qualitativ in wesentlicher Weise beeinflussen.
  • Von den wichtigsten Beispielen seien die folgenden genannt.
  • In EP-A Nr. 0 072 061 (Fisons) werden u. a. Dopamin- und Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate. mit einem mono- oder di-substiuierten Aminomolekülteil der Formel
  • beschrieben, worin
  • X eine (CH&sub2;)n-Kette ist, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 ist;
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl bedeuten; D&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Phenyl; Alkyl, das durch Phenyl substituiert ist, das wiederum durch Halogen, Alkyl, Amino, Alkoxy oder Nitro substituiert ist, bedeutet; oder D&sub2; die Phenylethylkomponente eines Dopamins oder eine Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinkomponente ist.
  • Von den in der EP-A Nr. 0 072 061 beschriebenen Verbindungen ist die Verbindung der Formel
  • deren internationaler, nicht geschützter Name Dopexamin ist (Merck-Index, XI Ausg., Nr. 3418, S. 538), unseres Wissens die einzige Verbindung, die entwickelt wurde, und die bei der Therapie zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz verwendet wird.
  • Es ist von Bedeutung, daß Dopexamin, trotzdem es von den verschiedenen, in EP-A Nr. 0 072 061 beschriebenen und beispielhaft genannten Verbindungen ausgewählt wurde, ein Agonist von dopaminergen Rezeptoren und weniger aktiv als Dopamin ist, und - wie Dopamin - bei oraler Verabreichung nicht absorbiert wird [A. Fitton und P. Benfield, Drugs, 38(2), 308-330 (1990)].
  • In EP-A Nr. 0 142 283 (Fisons) wird eine Klasse von Verbindungen beschrieben, die Analoge von Dopexamin sind und bei denen die Aminogruppe der Dopaminkomponente noch sekundär ist.
  • In der Literatur findet man verschiedene Beispiele von Verbindungen mit einer Catechinamin-Struktur, die darauf abzielen, die günstigen Eigenschaften von Dopexamin auch dann zu erhalten, wenn es oral verabreicht wird, oder die auf die Erhöhung der Selektivität gegenüber beiden dopaminergen Rezeptoren zielen. Soweit uns bekannt ist, hat jedoch keine dieser Verbindungen alle erforderlichen Eigenschaften aufgewiesen.
  • Zur speziellen Behandlung von Hypertonie und dekompensierter Herzinsuffizienz besteht auf medizinischem Gebiet noch immer die Nachfrage nach Arzneimitteln, die als dopaminerger Agonist wirksamer als Dopamin sind, jedoch gegenüber einer speziellen Rezeptor-Unterart (D&sub1; oder D&sub2;) nicht selektiv sind, die andere Rezeptor-Systeme, insbesondere α-, β- und 5-HT&sub2;-Rezeptoren nicht beeinflussen, und die gleichzeitig weder die nachteiligen, noch die therapeutisch ungünstigen Aspekte von Dopamin aufweisen, wie z. B. mangelnde Absorption bei oraler Verabreichung und die kurze Wirksamkeit (Goodman und Gilman's - VII. Ausgabe, S. 161-163).
  • In diesem Zusammenhang sei auf EP-A Nr. 0 3121 968 (SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A., jetzt Zambon S.p.A) hingewiesen, worin Verbindungen der Formel
  • beschrieben werden, worin
  • R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Acylgruppen, die sich gegebenenfalls von substituierten aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren, von gegebenenfalls substituierten Carbamin- oder Kohlensäure oder von einer Phosphorsäure ableiten, bedeuten, n und p 0 oder 1 bedeuten, m eine ganze Zahl bedeutet, ausgewählt aus 1,2, 3 und 4, so daß n+p=1 und m+n= 2, 3 oder 4 ist; R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe bedeuten.
  • Diese Verbindungen sind Agonisten von D&sub1;- und D&sub2;-dopaminergen Rezeptoren, weisen gleichzeitig eine α&sub1;-antagonistische Wirkung auf, beeinflussen andere Rezeptorsysteme nicht, müssen jedoch - um bei oraler Verabreichung wirksam zu sein - in geeignete Prodrugs (Wirkstoffvorläufer) umgewandelt werden. Es wurden nun Agonisten von dpaminergen Rezeptoren gefunden, die wirksamer als Dopamin sind, die im wesentlichen keine Wechselwirkung mit anderen Rezeptorsystemen aufweisen und die vor allem auf oralem Wege absorbiert werden und eine lange Wirksamkeitsdauer aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
  • worin
  • R&sub1; und R&sub2;, die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine OY'-Gruppe bedeuten;
  • Y und Y', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, abgeleitet von einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, von einer gegebenenfalls substituierten Carbaminsäure oder Kohlensäure oder von einer Phosphorsäure mit der Formel
  • worin
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die ausgewählt werden aus Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Carboxy und Alkoxycarbonyl; oder ein Phenyl bedeutet;
  • m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
  • n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist;
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist:
  • R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet;
  • und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum und liegen in Form von Stereoisomeren vor. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind sowohl Verbindungen der Formel I in Form von Stereoisomermischungen als auch einzelner Stereoisomere. Die Verbindungen der Formel I sind Agonisten von dopaminergen Rezeptoren, sind auch bei oraler Verabreichung aktiv und haben eine lange Wirksamkeitsdauer; sie sind bei der Therapie auf kardiovaskulärem Gebiet, insbesondere bei der Behandlung von arterieller Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, Nierenversagen, bei der Behandlung peripherer Arteriopathien und bei zerebrovaskulären Insuffizienzen geeignet.
  • Besondere Beispiele von Alkyl- oder Alkoxygruppen bezüglich der Bedeutung von R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; sind Methyl, Ethyl, n.- Propyl, i.-Propyl, n.-Butyl, i.-Butyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, Methoxy, Ethoxy, n.-Propoxy und i.-Propoxy.
  • Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Die Bezeichnung Acylgruppe, abgeleitet von einer aliphatischen Carbonsäure, bedeutet ein Acylradikal, abgeleitet von einer linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Halogen oder Alkoxygruppen; besondere Beispiele sind die Acylgruppen, die sich von den folgenden Säuren ableiten: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure&sub1; Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure und Pivalinsäure; Acylgruppen von aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren, abgeleitet von Benzoesäure, Pyridincarbonsäure (2-, 3- oder 4-Pyridincarbonsäure), Pyrrolcarbonsäure, Isoxazolcarbonsäure und Chinolincarbonsäure, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl- Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppen.
  • Besondere Beispiele umfassen Benzoyl, 2-Pyridincarbonyl, 3- Pyridincarbonyl, 4-Pyridincarbonyl, 2-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Isobutyrylbenzoyl, 4- Methoxybenzoyl, 2-Methoxybenzoyl, 3-Methoxybenzoyl.
  • Bevorzugte Substituenten für Carbamin- und Kohlensäure sind Alkyl und Phenyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, in welchen R&sub1; = OY'ist, Y, Y' und R&sub2; Wasserstoffatome sind, n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 5, 6 und 7 bedeutet.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, bei welchen R&sub1; = OY'ist, Y, Y' und R&sub2; Wasserstoffatome sind, n = 6 bedeutet, m = 1 ist, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl- oder Methoxygruppen, Chlor bedeuten.
  • Wie auf dem Gebiet der Catechin-Derivate allgemein bekannt ist, sind die Verbindungen der Formel I, worin sich wenigstens eines von Y und Y' von Wasserstoff unterscheidet, Prodrugs der entsprechenden Catechin-Verbindung der Formel I (Y=Y'=H).
  • Von den Verbindungen der Formel I sind bevorzugte Prodrugs die Verbindungen, worin eines oder beide von Y und Y', die gleich oder verschieden sein können, eine Acylgruppe, abgeleitet von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, von gegebenenfalls substituierter Benzoesäure oder Pyridincarbonsäure, von Carbamin- oder Kohlensäure ist.
  • Pharmazaeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit organischen oder anorganischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Hydrobromsäure, Hydrojodsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Asparaginsäure, Methansulfonsäure und 3,7-Di-ter.-butylnaphthalin-1,5-di- sulfonsäure (Dibudinsäure).
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann entsprechend dem nachfolgend beschriebenen synthetischen Verfahren erfolgen.
  • Das Verfahren umfaßt die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel
  • worin
  • R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, ausgewählt z. B. aus Methyl, Benzyl, Benzoyl und 4-Methoxybenzoyl;
  • R&sub6; und R&sub9;, die sich voneinander unterscheiden, ein Wasserstoffatom oder eine -OR&sub7;-Gruppe sind;
  • m die für die Formel I beschriebene Bedeutung hat;
  • und einer Säure der Formel
  • worin n, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die für die Formel I beschriebenen Bedeutungen haben;
  • oder einem reaktiven Derivat davon wie einem Acylhalogenid oder einem gemischten Anhydrid, das gegebenenfalls in situ hergestellt wurde, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einem tenären Amin,
  • zum Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel
  • worin m, n, R&sub3;,R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; R&sub9; die für die Formeln II und III beschriebenen Bedeutungen haben;
  • und deren Reduktion&sub1; die vor oder nach der wahlweisen Entfernung der Schutzgruppen der Hydroxygruppen durchgeführt wird, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten.
  • Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV kann unter Verwendung eines elektrophylen Reduktionsmittels erfolgen, insbesondere Diboran, gegebenenfalls als Komplex mit Dimethylsulfid, Tetrahydrofuran, aliphatischen Ammen wie Triethylamin oder aromatischen Ammen wie N,N-Diethylanilin oder Pyridin.
  • Alternativ kann die Reduktion mit nukleophilen Reduktionsmitteln wie einem Metallhydrid, z. B. Aluminium-Lithiumhydrid erfolgen.
  • Die Reduktionsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2- Dimethoxyethan.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen von den Hydroxygruppen, sofern dies erforderlich ist, erfolgt mit herkömmlichen Verfahren wie Hydrolyse oder Hydrogenolyse.
  • Die Verbindungen der Formel II sind bekannt, oder sie können leicht mit bekannten Verfahren hergestellt werden (GB-P Nr. 1 509 454 - The Wellcome Foundation Ltd.).
  • Auch die Verbindungen der Formel III sind bekannt bzw. können leicht mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden wie der Kondensation zwischen einer Aminosäure der Formel
  • -(CH&sub2;)n-1-COOH (V)
  • worin R&sub3; und n die für die Formel I beschriebenen Bedeutungen haben,
  • und einem Acylhalogenid der Formel
  • worin R&sub4; und R die für die Formel I beschriebenen Bedeutungen haben, und X ein Chlor- oder Bromatom ist.
  • Alternativ kann das synthetische Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit einer anderen Folge von Schritten durchgeführt werden.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel II zuerst mit einer Aminosäure der Formel V oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt werden, um das Zwischenprodukt der Formel
  • zu erhalten, worin m, n, R&sub3;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; die für die Formeln I und II beschriebenen Bedeutungen haben,
  • welches dann mit einem Acylhalogenid der Formel VI acyliert wird, um das Zwischenprodukt der Formel IV zu erhalten. Die nachfolgende Reduktion - wie oben beschrieben - ergibt die Verbindungen der Formel I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form können durch optische Trennung oder durch stereospezifische oder stereoselektive Synthese erhalten werden, indem man eine optisch aktive Ausgangsverbindung der Formel II verwendet.
  • Die Herstellung des Prodrugs der Formel I kann durch Veresterung einer oder beider Catechin-Hydroxygruppen mit herkömmlichen Verfahren erfolgen.
  • Vor Durchführung der Veresterungsreaktion kann es zweckmäßig sein, die sekundäre (N-R&sub3;, wenn R&sub3;=H ist) Aminogruppe zu schützen, z. B. als Benzyloxycarbonyl-Derivat.
  • Diese Schutzgruppe kann nach der Veresterung leicht entfernt werden, z. B. durch Hydrogenolyse.
  • Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel I erfolgt mit herkömmlichen Verfahren.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Agonisten von D&sub1;- und D&sub2;- dopaminergen Rezeptoren, die wenigstens 2 - 10 Mal wirksamer sind als Dopamin, wie es in den in vitro-Bindungsversuchen (Beispiel 11) gezeigt wird. Darüber hinaus sind sie auch wirksamer als Dopexamin und auch wirksamer als die in der oben genannten EP-A 0 321 968 beschriebenen Verbindungen.
  • Die Versuche, die durchgeführt wurden, um die Wechelwirkung mit anderen Rezeptorsystemen zu bewerten haben gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I keine wesentliche Wechselwirkung ausüben und daher mit hoher spezifischer Wirksamkeit ausgestattet sind.
  • Die Verbindungen der Formel I haben sich als inaktiv gegenüber dem Zentralnervensystem erwiesen, und diese fehlende Wirkung ist eine weitere zweckmäßige Eigenschaft, die andere Verbindungen mit einer Catechinamin-Struktur nicht aufweisen.
  • Es ist offensichtlich, daß diese Eigenschaften der Rezeptor- Selektivität und der spezifischen Wirksamkeit zusammen mit fehlender Aktivität gegenüber dem Zentralnervensystem die Verbindungen der Formel I besonders zur Behandlung von kardiovaskulären Beschwerden und insbesondere bei der antihypertonischen Therapie, der Therapie von dekompensierter Herzinsuffizienz, von Nierenversagen, bei der Behandlung peripherer Arteriopathien und zerebrovaskulärer Insuffizienzen geeignet machen.
  • Zusätzlich zu der bereits genannten höheren pharmakologischen Aktivität ist das Merkmal, das die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besonders kennzeichnet, deren Fähigkeit, auf oralem Wege absorbiert zu werden und deren langandauernde Wirksamkeit (Beispiel 12).
  • Daher können die Verbindungen der Formel I zur praktischen Verwendung bei der Therapie sowohl als Infusion als auch auf enteralem Wege verabreicht werden, was sie von Dopamin und Dopexamin unterscheidet.
  • Die therapeutischen Dosierungen betragen im allgemeinen 10 mg und 1 g pro Tag und zwischen 5 und 300 mg pro Verabreichung auf oralem Wege.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die - in Mischung mit einem geeigneter Trägermaterial - eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in flüssiger Form, geeignet zur enteralen oder parenteralen Verabreichung, oder vorzugsweise in fester Form wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, geeignet zur oralen Verabreichung, vorliegen.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen kann mit herkömmlichen Verfahren erfolgen.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es manchmal zur Erfüllung besonderer therapeutischer oder pharmazeutischer Erfordernisse zweckmäßiger sein, ein Prodrug der Formel I zu verwenden.
  • Zum Beispiel kann die Verwendung eines Prodrugs zur Verbesserung der Formulierungseigenschaften oder der Kompatibilität mit anderen aktiven Bestandteilen zweckmäßig sein.
  • Die Wahl einer Verbindung der Formel I in Form von Catechin (Y=Y'=H) oder eines entsprechenden Prodrugs obliegt dem Fachwissen eines Fachmanns.
  • Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben.
  • Beispiel 1 Herstellung von (S)-N-Propyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin-hydrochlorid Verfahren A
  • 10% Palladium auf Holzkohle (50% Wasser) (0,5 g) wurde zu einer Lösung von (S)-5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin (50,0 g, 241 mMol) und Propionaldehyd (14,8 g, 255 mMol) in Ethanol (95º) (300 ml) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden bei 35º C unter einem Wasserstoffdruck (2,7 at) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol (300 ml) gelöst, und eine Lösung von Salzsäure in Ethylether (15 % Gew./Vol.) wurde zugegeben, bis der pH-Wert eindeutig im sauren Bereich war.
  • Der Niederschlag wurde futriert und bei 40º C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (57,6 g), Schmelzpunkt 257-262º C.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 0,96 (t, 3H); 1,65-1,80 (m, 3H); 2,29 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,13 (dd, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,68 (5, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,83 (d, 1H); 6,89 (d, lH).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 250 [M&supmin;1].
  • Indem in ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung von Butyraldehyd anstelle von Propionaldehyd und Hydrobromsäure anstelle von Salzsäure gearbeitet wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • (S-N-Butyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylaminhydrobromid
  • Schmelzpunkt 226-228º C
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) (freie Base): δ (TpM): 0,90 (t, 3H); 1,26-1,62 (m, 5H);2,05 (m, 1H); 2,60 (m, 2H) ; 2,69 (m, 2H) 2,81-3,05 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,70 (d, 1H); 6,78 (d, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen):
  • 264 [M&supmin;1]
  • Verfahren B
  • Propionylchlorid (14,3 ml, 165 mMol) wurde zu einer Lösung von (S)-5,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin (31 g, 150 mMol) und Triethylamin 23 ml, 165 mMol) in Dimethylformamid (310 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurde sie in Wasser (1,5 l) gegossen und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 50º C unter Vakuum erhielt man (S)-N-Propionyl-5,6-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin (32,8 g), Schmelzpunkt 149- 151º C.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 1,14 (t, 3H), 170-1,80 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,18 (q, 2H); 2,57 (dd, 1H); 2,75-3,00 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 3,80 (5, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,25 (m, 1H); 5,47 (bd, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,78 (d, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 264 [M&supmin;1], 190
  • Boran-dimethylsulfid-Komplex (82 ml; 854,4 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (S)-N-propionyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin (22,5 g; 85,4 mMol), das wie oben beschrieben hergestellt worden war, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (900 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 15º C wurde eine Lösung von 36% Salzsäure (9,5 ml) in Methanol (247 ml) vorsichtig tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel (etwa 500 ml) bei atmosphärischem Druck abdestilliert und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit absolutem Ethanol gelöst und die Lösung unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Futrieren erhielt man die Titelverbindung (23 g) mit den gleichen physikalischchemischen und spektroskopischen Eigenschaften, wie sie in Verfahren A beschrieben wurden.
  • Indem in ähnlicher Weise gearbeitet wurde, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • (S)-N-Butyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrobromid mit den gleichen physikalisch-chemischen und spektroskopischen Eigenschaften, wie sie in Verfahren A beschrieben wurden.
  • Beispiel 2 Herstellung von (S)-N-Propyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin-hydrobromid
  • Eine Lösung von (S)-N-Propyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin-hydrochlorid (22 g, 76,9 mMol), hergestellt wie in Beispiel 1, in 48% Hydrobromsäure (220 ml) wurde unter Rückfluß (etwa 130º C) 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit Toluol gelöst, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylacetat supendiert. Nach Filtration erhielt man die Titelverbindung (23 g), Schmelzpunkt 219-222º C.
  • ¹NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 0,93 (t, 3H); 1,68 (m, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,40-2,55 (m, 1H); 2,70-3,10 (m, 5H); 3,31 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,61 (d, 1H).
  • Masse (chemische Ionisation, Isobutan, positive Ionen): 222 [M&supmin;1]
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • (S)-N-Butyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrobromid
  • Schmelzpunkt 240-242º C
  • ¹NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 0,90 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,62 (m, 3H); 2,13-3,H (m, 7H); 3,38 (m, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,60 (d, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 236 [M&supmin;1]
  • Beispiel 3 Herstellung von (R)-N-Propyl-6,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- 2-nadhthylamin-hydrochlorid
  • 10% Palladium auf Holzkohle (50% Wasser) (0,5 g) und Triethylamin (2,1 g, 21 mMol) wurden zu einer Lösung von (R)-6,7- Dihydroxy-1,2,3,4-terahydro-2-naphthylamin (5,0 g, 19 mMol) und Propionaldehyd (1,1 g, 19 mMol) in Ethanol (95º) (150 ml) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden unter einem Wasserstoffdruck (2,7 at) bei 35º C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltirert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol (100 ml) gelöst, und eine Lösung von Salzsäure in Ethylether (15% Gew.- /Vol.) wurde zugegeben, bis ein eindeutig saurer pH-Wert erreicht wurde.
  • Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt; das Eluierungsmittel war Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure = 90:10:1. Man erhielt die Titelverbindung (3,8 g) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 201-203º C.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 0,93 (t, 3H); 1,56-1,78 (m, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,53-3,02 (m&sub1; 6H); 3,30 (m, 1H); 6,46 (s, 2H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 222 [M&supmin;1]
  • Durch Vorgehen in ähnlicher Weise, wobei jedoch Butyraldehyd anstelle von Propionaldehyd verwendet wurde, wurde die folgende Verbindung hergetellt:
  • (R)-N-Butyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlond
  • Schmelzpunkt 126-128º C
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 0,89 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,54-1,80 (m, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,67-2,78 (m, 3H); 2,85- 3,10 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 6,45 (s, 2H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 236 [M&supmin;1]
  • Beispiel 4 Herstellung von 6-[(2-Methoxyphenoxy)acetylaminol-capronsäure
  • Eine Lösung von (2-Methoxyphenoxy)acetylchlorid (24 g, 0,12 Mol) in Methylenchlorid (26 ml) und eine Lösung von Natriumhydroxid (4,8 g, 0,12 Mol) in Wasser (26 ml) wurden tropfenweise gleichzeitig und unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 6-Aminocapronsäure (13,1 g, 0,1 Mol) und Natriumhydroxid (4 g, 0,1 Mol) in Wasser (36 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid gewaschen, mit Salzsäure gesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt, das Eluierungsmittel war Methylenchlorid:Methanol = 9:1. Man erhielt die Titelverbindung (20 g), Schmelzpunkt 69-70º C (Ethylacetat).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 1,37 (m, 2H); 1,50-1,70 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,55 (5, 2H); 6,90-7,05 (m, 4H); 7,10 (bt, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 296 [M&supmin;1]
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 6-[(2-Chlorphenoxy) acetylaminol-capronsäure
  • Schmelzpunkt 87-88º C
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ (TpM): 1,12-1,33 (m, 2H); 1,35- 1,56 (m, 4H); 2,18 (t, 2H); 3,12 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,98 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,93 (bt, 1H); H,98 (bs, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 300 [M&supmin;1]
  • 6-[(2-Chlor-4-methyl) phenoxyl-acetylaminol-capronsäure
  • Schmelzpunkt 92-95º C
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 1,12-1,31 (m, 2H); 1,32- 1,56 (m, 4H); 2,16 (t, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,10 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,26 (dd, 1H), 7,89 (bt, 1H); 12,02 (bs, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen) 314 [M&supmin;1]
  • 6-[[(2-Methoxy-4-methyl)phenoxyl-acetylaminol-capronsäure
  • ¹H-NMR (200 MHz, CD, Cl&sub3;): δ (TpM): 1,24-1,42 (m, 2H); 1,45- 1,70 (m, 4H); 2,29 (5, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,49 (5, 2H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,08 (bt, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 310 [M&supmin;1]
  • 3-[(2-Methoxyphenoxy) acetylaminolpropionsäure
  • Schmelzpunkt 95-97º C
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 2,42 (t, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,77 und 3,79 (25, 3H); 4,42 und 4,62 (25, 2H); 6,80- 7,03 (m, 4H); 7,96 (bt, 1H); 12,42 (bs, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 254 [M&supmin;1]
  • 3-F (2-Chlorphenoxy) acetylaminol propionsäure
  • Schmelzpunkt 143-144º C
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 2,43 (t, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,98 (bt, 1H); 12,30 (bs, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 258 [M&supmin;1]
  • 3-[[(2-Methoxy-4-methyl)phenoxy]acetylamino]propionsäure
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 2,28 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,82 (5, 3H); 4,50 (s, 2H) ; 6,63-6,78 (m, 3H); 7,56 (bt, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 268 [M&supmin;1]
  • Beispiel 5 Herstellung von 6-[N-Methyl-N-[2-methoxyphenoxy)acetyl]- amino]-capronsäure
  • 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (12,8 g, 84 mMol) und Ethyl-6-bromhexanoat (12,3 g, 55 mMol) wurden unter Rühren zu einer Lösung zugegeben, die durch Einblasen von gasförmigem Methylamin in Toluol (150 ml) bei -10º C für eine Dauer von 20 Minuten hergestellt worden war. Man ließ die Temperatur bis zu 20º C ansteigen. Die Reaktionsinischung wurde 1 Stunde gerührt. Der Überschuß an Methylamin wurde entfernt, indem Stickstoff unter reduziertem Druck bis zu einem neutralen pH Wert eingeblasen wurde.
  • Eine Lösung von (2-Methoxyphenoxy)acetylchlorid (5,4 g, 27 mMol) in Toluol (10 ml) wurde unter Rühren zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine wässrige, gesättigte Lösung von Natriumchlorid zugegeben, und die Phasen wurden getrennt.
  • Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereingt, das Eluierungsmittel war Petrolether (Siedepunkt 40-70º C): Ethylacetat = 1:1.
  • Man erhielt 6[N-Methyl-N[(2-methoxyphenoxy)-acetyl]amino]hexanoat (2,6 g)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;); δ (TpM): 1,23 (t, 3H); 1,30-1,74 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 2,18-2,34 (m, 3H); 2,90 und 3,04 (25, 3H); 3,30 -3,45 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,10 (q, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,79-6,99 (m, 4H)
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 338 [M&supmin;1]
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,1 g, 19,4 mMol) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von Ethyl-6[N-methyl-N-[(2- methoxyphenoxy)acetyl]amino]hexanoat (2,5 g, 7,4 mMol) in Methanol (5 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt, mit 1 n Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft.
  • Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser behandelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt, das Eluierungsmittel war Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure = 95:5:1.
  • Man erhielt die Titelverbindung (1,8 g) als ein Öl.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 1,30 (m, 2H); 1,42-1,69 (m, 4H); 2,28 (m, 2H); 2,91 und 3,04 (25, 3H); 3,30-3,41 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,80-6,98 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Ammoniak, positive Ionen) 310 [M&supmin;1]
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 6-[N-Methyl-N-[[(2-Chlor-4-methyllphenoxy]acetyl]amino]capronsäure
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 1,14-1.71 (m, 6H); 2,07 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,91 und 3,06 (25, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,17 (dd, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 328 [M&supmin;1]
  • 3-[N-Methyl-N-[(2-methoxyphenoxy)acetyl]amino]propionsäure
  • Schmelzpunkt 71-73º C
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ (TpM): 2,41 und 2,60 (2t, 2H); 2,79 und 3,00 (25, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,72 und 4,81 (25, 2H); 6,76-6,99 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 268 [M&supmin;1]
  • 3-[-Methyl-N-[[(2-chlor-4-methyl)phenoxylacetyl]amino]propionsäure
  • Schmelzpunkt 143-145º C
  • ¹NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 2,24 (s, 3H); 2,62 und 2,69 (2t, 2H); 2,93 und 3,14 (25, 3H); 3,62 und 3,76 (2t, 2H); 4,71 und 4,80 (25, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,16 (dd, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 286 [M&supmin;1]
  • Beispiel 6 Herstellung von S-(-)-N-Propyl-N-[6-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]hexyl]-5-6-dihydroxy-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthylamin-dihydrochlorid (Verbindung 1) Verfahren A
  • a) Thionylchlorid (68,2 g, 573 mMol) wurde zu einer Lösung von 6-[(2-Methoxyphenoxy)acetylamino]capronsäure (63,5 g, 215 mMol) - hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben - in Methylenchlorid (420 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Als Rückstand erhielt man ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • b) Natriumborat (66,6 g, 331 mMol) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von (S)-N-Propyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin-hydrobromid (50,0 g, 165 mMol) (hergestellt nach Beispiel 2) in Wasser (1000 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 70º C bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Danach wurden nach Abkühlen auf Raumtemperatur Methylenchlorid (100 ml), Kaliumcarbonat (178,3 g, 1.290 Mol) und unter kräftigem Rühren eine Lösung des gelben Öl-Rückstands (hergestellt wie oben unter a) in Methylenchlorid (400 ml) zu der Mischung zugegeben.
  • Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Toluol (500 ml) zugegeben. Nach Ansäuren mit konzentrierter Salzsäure wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde wiederum mit Methylenchlorid (500 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (334 ml) unter Stickstoff gelöst, und ein Boran-dimethylsulphid- Komplex (172,0 g, 2.143 Mol) wurde langsam unter Rühren zugegeben. Die Temperatur stieg spontan auf 35º C an, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten und dann 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5º C wurde innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 37% Salzsäure (85,2 g, 0,864 mnol) in Methanol (643 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, durch Abdestillieren des Lösungsmittels (etwa 750 ml) bei atmosphärischem Druck konzentriert, und dann unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Methanol (830 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, absolutes Ethanol (830 ml) wurde zugefügt und das Lösungsmittel abermals abdestilliert. Es wurde weiteres absolutes Ethanol (830 ml) und danach eine Lösung von Salzsäure in Ethylether (10 ml, 15% Gew./Vol.) zugegeben. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in absolutem Ethanol (660 ml) gelöst. Ethylacetat (1170 ml) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 0-5º C gekühlt. Das Kristallisationsprodukt wurde filtriert und bei 30º C unter Vakuum filtriert und ergab die Verbindung 1 als einen weißen Feststoff
  • Schmelzpunkt: 193-194º C.
  • [α]D = -32,50 (1% in Methanol)
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (TpM): 0,92 (t, 3H); 1,34 (bs, 4H); 1,70 (m, 7J); 2,28 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 1H); 2,80- 3,20 (m, 9H); 3,30 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,76 (5, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,41 (d, 1H), 6,62 (d, 1H); 6,85-7,05 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 472 [M&supmin;1]
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • (R)-N-Propyl-N-[6-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]hexyl]- 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-dihydrochlorid (Verbindung 2)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,78 (t, 3H); 1,19-2,06 (m, 12H); 2,45-3,13 (m, 10H); 3,30 (m, 2H); 3,38-3,53 (m, 1H); 3,67 (s, 1H); 4,12 (m, 2H) 6,46 (s, 2H) 6,77-6,92 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 471 [M&supmin;1]
  • (S)-N-Butyl-N-[6-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]hexyl]-5,6- dihydroxy-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthylamin-dihydrochlorid (Verbindung 3)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,75 (t, 3H); 1,H-1,67 (m, 12H); 2,16-2,46 (m, 2H); 2,36-3,15 (m, 10H); 3,29-3,34 (m, 2H); 3,41-3,57 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 4,H-4,16 (m, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,81-6,93 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 485 [M&supmin;1]
  • (S)-N-Butyl-N-[6-[2-(2-chlorphenoxy)ethylamino]hexyl]-5,6- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-dihydrochlorid (Verbindung 4)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,74, (t, 3H); 1,H-1,77 (m 13H); 2,05-2,17 (m, 1H); 2,35-3,57 (m, 13H); 4,17-4,22 (m, 2H); 6,47 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,80-7,26 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 489 [M&supmin;1]
  • (S)-N-Propyl-N-[6-[2-[(2-chlor-4-methyl)phenoxy]ethylamino]hexyl]-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamindihydrochlorid (Verbindung 5)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,79 (t, 3H); 1,24-1,75 (m, 1H1); 2,04 (s, 3H); 2,03-2,15 (m, 1H); 3,33 (m, 2H); 2,34- 3,53 (m, 11H); 4,15 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 489 [M&supmin;1]
  • (R)-N-Propyl-N-[6-[2-[(2-chlor-4-methyl)phenoxy]ethylamino]hexyl]-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamindihydrochlorid (Verbindung 6)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,79 (t, 3H); 1,20-1,69 (m, 10H); 1,47-2,06 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,53-3,08 (m, 10H); 3,26-3,31 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 1H; 3,66 (s, 3H); 4,06-4,H (m, 2H); 6,48 (s, 2H); 6,60-6,77 (m, 3H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen):
  • 485 [M+1]
  • (S)-N-Propyl-N-[3-[2-[(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propyl]- 5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-dihydrochlorid (Verbindung 7)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,8 (t, 3H); 1,50-2,18 (m, 6H); 2,36-3,23 (m, 10H); 3,35-3,40 (m, 2H); 3,47-3,60 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 4,14-4,19 (m, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,83-6,91 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 429 [M&supmin;1]
  • (R)-N-Propyl-N-[3-[2-[(2-chlorphenoxy)ethylamino]propyl]- 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-dihydrochlorid (Verbindung 8)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,79 (t, 3H); 1,48-2,14 (m, 6H); 2,46-3,20 (m, 10H); 3,37-3,57 (m, 3H); 4,19-4,24 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,46 (5, 1H); 6,80-7,25 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 433 [M&supmin;1]
  • (S)-N-Butyl-N-[3-[2-[(2-methoxy-4-methyl)phenoxy]ethylamino]propyl]-5,6,-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamindihydrochlond (Verbindung 9)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,75 (t, 3H); 1,H-1,30 (m, 2H); 1,46-1,62 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,60-2,15 (m, 2H); 1,97- 2,15 (m, 2H); 2,34-3,22 (m, 10H); 3,31-3,36 (M, 2H); 3,44- 3,57 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,60-6,78 (m, 3H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 457 [M+1]
  • (S)-N-[2-(5,6-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl]-N- propyl-N'-methyl-N'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,6-hexandiamin-dihydrochlorid (Verbindung 10)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,78 (t, 3H); 1,16-2,07 (m, 12H); 2,76 (s, 3H); 2,26-3,54 (m, 13H); 3,63 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 6,41 (d, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,74-6,86 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 485 [M&spplus;1]
  • (R)-N-Butyl-N-[2-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl]- N'-methyl-N'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid (Verbindung H)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,74 (t, 3H); 1,14-1,71 (m, 12H); 1,48-2,04 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,54-3,53 (m, 13H); 3,67 (s, 3H); 4,20 (m, 2H); 6,49 (s, 2H); 6,76-6,93 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 499 [M+1]
  • (S)-N-[2-(5,6-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl]-N- propyl-N'-methyl-N'-[2-[(2-chlor-4-methyl]phenoxy]ethyl]- 1,6-hexandiamin-dihydrochlorid (Verbindung 12)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,79 (t, 3H); 1,22-1,30 (m, 4H); 1,47-1,71 (m, 7H); 2,02 (s, 3H); 2,02-2,13 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,32-3,18 (m, 10H); 3,35-3,50 (m, 3H); 4,20 (m, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,77-6,99 (m, 3H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 503 [M+1]
  • (S)-N-Propyl-N-[2-(5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl]- N'-methyl-N'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,3-propandiamindihydrochlorid (Verbindung 13)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,78 (t, 3H); 1,46-2,15 (m, 6H); 2,82 (s, 3H); 2,27-3,51 (m, 13H); 3,61 (5, 3H); 4,22 (m, 2H); 6,42 (d, 1H) 6,60 (d, 1H,); 6,74-6,91 (m, 4H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 443 [M&spplus;1]
  • (R)-N-Butyl-N-[2-(6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro)napthyl]- N'-methyl-N'-[2-[(2-chlor-4-methyl)phenoxylethyl]-1,3-propandiamin-dihydrochlorid (Verbindung 14)
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,74 (t, 3H); 1,09 - 1,28 (m, 2H); 1,44-1,60 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,45-2,20 (m, 2H); 1,91- 2,20 (m, 2H); 2,88 (5, 3H); 2,40-3,48 (m, 1H1); 3,54 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 6,41 (5, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,80-6,97 (m, 3H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen) 475 [M+1]
  • Verfahren B
  • a) Eine Lösung von 4-Methoxybenzoylchlorid (11,8 g, 69,5 mMol) in Trifluoressigsäure (24 ml) wurde bei 20º C unter Stickstoff zu einer Lösung von (S)-N-Propyl-5,6-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrobromid (7 g, 23,2 mMol), hergestellt wie in Beispiel 2, in Trifluoressigsäure (80 ml) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und es wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether bis zu einem eindeutig sauren pH-Wert zugefügt.
  • Der erhaltene Feststoff wurde futriert und ergab (S)-N- Propyl-5,6-di-(4-methoxybenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin-hydrochlorid (12,5 g), Schmelzpunkt 114-117º C. [α-]D = -42,640 (1% in Methanol)
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D&sub6;): δ (TpM): 0,95 (t, 3H), 1,60-1,80 (m, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,75-3,05 (m, 4H); 3,31 (dd, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,94 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,92 (d, 2H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 490 [M&supmin;1], 89.
  • b) Ethylchlorcarbonat (2,9 ml, 27,4 mMol) wurde tropfenweise bei 12º C unter Stickstoff zu einer Lösung von 6-[(2- Methoxyphenoxy)-acetylamino]-capronsäure (8 g, 27,4 mMol), hergestellt wie in Beispiel 4, und Triethylamin (2,8 ml, 27,4 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (240 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Min. gerührt, wobei die Temperatur zwischen -10º C und -12º C gehalten wurden. Dann wurde eine Lösung von (S)-N-Propyl-5,6-di-(4-methoxybenzoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (12 g, 22,8 mMol), hergestellt wie unter Punkt a) oben, und Triethylamin (2,3 ml, 22,8 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen zur Trockene wurde der Rückstand in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Man erhielt (S)-N-Propyl- N-[6-[[(2-methoxyphenoxy)acetyl]amino]hexanoyl]-5-6-di-(4- methoxybenzoyloxy)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthylamin als ein Rohöl (19 g), das direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D&sub6;): δ (TpM): 0,86 (dt, 3H); 1,15-1,35 (m, 2H); 1,35-1,65 (m, 6H); 1,75-2,05 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 2H); 2,70-3,25 (m, 8H); 3,77 (d, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,43 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,80-7,30 (m, 6h); 7,68 (d, 2H); 7,94 (d, 2H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 767 [M&supmin;1], 337, 296.
  • Eine Lösung von rohem (S)-N-Propyl-N-[6-[[(2-Methoxyphenoxy)acetyl)amino]hexanoyl]-5,6-di-(4-methoxybenzoyloxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin (18,5 g, 24,15 mMol) hergestellt wie oben unter Punkt b), und Butylamin (7,16 ml, 72,5 mMol) in absolutem Ethanol (510 ml) wurde unter Rückfluß und unter Stickstoff 17 Stunden erhitzt. Nach dem Verdampfen zur Trockene wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt, das Eluierungsmittel war Methylenchlorid und danach Methylenchlorid: Methanol = 95:5. Man erhielt (S)-N-Propyl-N-[6-[[(2- Methoxyphenoxy)acetyl)amino]-hexanoyl]-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin (6,3 g), das direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung dieser Verbindung (69, 12,1 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (240 ml) wurde ein Boran-dimethylsulfid-Komplex (16 ml, 168,5 mMol) tropfenweise bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden unter Rücklfuß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 15º C wurde eine Lösung von 36% Chlorwasserstoff (3,25 ml) in Methanol (45 ml) vorsichtig tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel (etwa 120-150 ml) bei atmosphärischem Druck abdestilliert und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
  • Das Rohprodukt wurde zweimal mit Methanol behandelt, indem es jedes Mal zur Trockene eingedampft wurde.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Dioxan gewaschen und dann aus absolutem Ethanol auskristallisiert. Man erhielt die Verbindung 1 (4,5 g) mit den gleichen physikalisch-chemischen und spektroskopischen Eigenschaften, wie sie unter Verfahren A beschrieben wurden.
  • Beispiel 7 Herstellung von (S)-N-Propyl-N-[6-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-hexyl]-5,6-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-dibudinat (Verbindung 15)
  • Acetylchlorid (0;4 g, 5,1 mMol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Verbindung 1 (0,9 g, 1,6 mMol), hergestellt wie in Beispiel 6, in Trifluoressigsäure (7 ml) zugegeben. Nach 15 Stunden unter diesen Bedingungen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt, Eluierungsmittel: Methylenchlorid:Methanol = 88:12.
  • Das erhaltene Produkt wurde in Wasser (3 ml) gelöst. Eine Lösung von Natriumdibudinat (0,5 g, 1,1 mMol) in Wasser (4 ml) und dann Methylenchiond (5 ml) wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde wieder mit Methylenchlorid (3 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft.
  • Man erhielt Verbindung 15 "0,8 g) als einen weißen Feststoff Schmelzpunkt: 165-167º C (Zers.).
  • H-NMR (200 MHz, D&sub2;O); δ (TpM): -0,60 (bs, 2H); 0,36-0,61 (bs, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,16 (s, 18H); 12,60 (bs, 3H); 2,24 (s, 6H); 2,08-3,40 (m, 17H), 3,75 (s, 3H); 4,26 (bs, 2H); 6,77- 7,10 (m, 6H); 8,05 (51 2H); 8,67 (s, 2H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan, positive Ionen): 555 [M&supmin;1]
  • Beispiel 8 Herstellung von (S)-N-Propyl-N-[2-(5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydrol-naphthyl]-N'-benzyloxycarbonyl-N'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,6-hexandiamin
  • Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,6 mMol), Wasser (20 ml) und Benzylchlorformiat (1,3 g, 7,7 mMol) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von Verbindung 1 (4,0 g, 7,3 mMol), hergestellt wie in Beispiel 6, in Methylenchiond (200 ml) und Dimethylformamid (20 ml) zugegeben.
  • Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung zweimal mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen.
  • Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt. Das Eluierungsmittel war Methylenchlorid : Methanol : Toluol : Ameisensäure = 90:10:15:0,5. Man erhielt die Titelverbindung (3,6 g als einen weißen Feststoff.
  • ¹M-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 0,99 (t, 3H); 1,20-1,96 (m, 12H); 2,12-2,20 (m, 1H); 2,75-3,35 (m, 8H); 3,38 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (5, 3H); 4,03-4,20 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,73-7,38 (m, 9H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Ammoniak, positive Ionen): 605 [M&supmin;1]
  • Beispiel 9 Herstellung von (S)-N-Propyl-N-[2-(5,6-di-(ethylcarbamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl]-N'-benzyloxycarbonyl-N'- [2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-2,6-hexandiamin
  • Eine Lösung von (S)-N-Propyl-N-(2-(5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydro)-naphthyl]-N'-benzyloxycarbonyl-N'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,6-hexandiamin (3,6 g, 6 mMol), hergestellt wie in Beispiel 8, in Ethylisocyanat (20 ml) wurde 24 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff auf 60º C erhitzt. Der Überschuß an Ethylisocyanat wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt. Das Eluierungsmittel war Methylenchlorid:Methanol:Toluol = 90:5:5. Man erhielt die Titelverbindung (2,2 g).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM): 0,88 (t, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,19 (t, 3H), 1,10-1,80 (m, 12H); 1,96-2,18 (m, 1H); 2,40- 3,10 (m, 8H); 3,10-3,41 (m, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03-4,21 (m, 2H); 5,02-5,17 (m, 2H); 5,H (s, 2H); 6,72- 7,36 (m, 11H).
  • Beispiel 10 Herstellung von (S)-N-Propyl-N-[6-[2-(2-methoxyphenoxy)- ethylaminol-hexyl]-5,6-di-(ethylcarbamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin (Verbindung 16)
  • 37% Salzsäure (0,6 ml) und 10% Palladium auf Holzkohle (0,2 g) wurden zu einer Lösung von (S)-N-Propyl-N-[2-[5,6-di- (ethylcarbamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro]-naphthyl]-N'-benzyloxyycarbonyl-N'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-1,6-hexandiamin (2,0 g, 2,7 mMol), hergestellt wie in Beispiel 9, in absolutem Ethanol (80 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Wasserstoffdruck (2,7 at) bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfutriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Silikagel (230-400 mesh) gereinigt, das Eluierungsmittel war Methylenchlorid:Methanol:Toluol:Ammoniak = 80:10:10:0,5. Man erhielt die Verbindung 16 (0,6 g).
  • ¹H-NMR (200 MHz, D&sub2;O): δ (TpM): 0,79 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 0,97 (t, 3H); 1,23-1,63 (m, 10H); 1,58-2,13 (m, 2H); 2,37- 3,15 (m, 14H), 3,30 (m, 2H); 3,48-3,65 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 6,77-6,97 (m, 6H).
  • Masse (chemische Ionisierung, Isobutan,negative Ionen): 6H [M&supmin;1]
  • Beispiel 11 Bewertung der Affinität gegenüber D&sub1;- und D&sub2;-Rezeptoren A) Rezeptor-Bindung
  • Die Gehirne von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (200-250 g) wurden entfernt und die Membrane von Striatumgewebeproben wurden entsprechend dem von Billard et al. in "Life Sciences, 35, 1885 (1984)" beschriebenen Verfahren präpariert. Die Gewebeproben wurden in 50 mM Tris/HCl-Puffer, pH-Wert 7,4 (1:100 Gew./Volumen) homogenisiert. Das Homogenisat wurde zentrifugiert und das Pellet abermals suspendiert, zentrifugiert und wiederum in 50 mM Tris/HCl-Pufferlösung, pH-Wert 7,4, die 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2mm CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2; enthielt, suspendiert. Die Affinität gegenüber dem D&sub1;-Rezeptor und dem D&sub2;-Rezeptor wurde bewertet, indem [³H]-SCH23390 [R(+)-8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3- benzazepin-7-ol-hydrochlorid) bzw. [³H)-Domperidon (Merck Index - XI. Ausg. Nr. 3412, S 537) als Markierungsliganden verwendet wurden.
  • Als Referenzsubstanzen wurden Dopamin und Dopexamin ver wendet.
  • Die Standard-Inkubations-Bedingungen (Volumen 1000 µl) für das Assay, bei welchem [³H]-SCH23390 verwendet wurde, waren wie folgt: 50 mM Tris/HCl-Pufferlösung (pH-Wert 7,4), 0,2 nM [³H]- SCH23390, eine Membran-Präparation von 130-140 µg Proteine/ml.
  • Die Mischung wurde bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen 15 Minuten bei 37º C inkubiert, unter Vakuum durch "Whatman GF/C-Filter" futriert und dann 4 mal mit 5 ml eiskalter 50 mM Tris/HCl-Pufferlösung (pH-Wert 7,4) gewaschen. Für die D&sub2;-Rezeptor-Bindungs-Versuche wurde [³H]-Domperidon (0,3 nM) in einem Volumen von 1000 µl, das einen Puffer und eine Membran-Präparation - wie oben beschrieben - enthielt, inkubiert. Zusätzlich wurde Rinderserum-albumin (BSA) (0,01%) zugegeben.
  • Die Mischung wurde für jede Konzentration der Testverbindungen 30 Min. bei 37º C inkubiert.
  • Die erhaltenen Werte, angegeben als Ki(nM) für die Verbindung 1, Dopamin und Dopexamin werden in der folgenden Tabelle gezeigt. Tabelle 1 Die Affinität [Ki(nM)] für D&sub1;- und D&sub2;-Rezeptoren der Verbindung 1, Dopamin und Dopexamin, bestimmt durch Bindungsversuche mit Ratten-Striatum-Membranen. Verbindung Dopamin Dopexamin
  • Die Verbindung 1 zeigte eine hohe Affinität für beide Rezeptor-Untertypen, die etwa 10 Mal wirksamer war als die für Dopamin und Dopexamin bei D&sub1;-Rezeptoren und etwa 100 mal wirksamer bei D2-Rezeptoren.
  • B) Rezeptor-Bindung und DA&sub2;-Agonist-Aktivität
  • Die Rezeptor-Bindungsversuche zur Bewertung der Affinität gegenüber D&sub1;- und D&sub2;-Rezeptoren wurden entsprechend dem unter Punkt A) beschriebenen Verfahren wiederholt, wobei jedoch [²H)-Spiperon (Merck-Index - XI- Ausg. Nr. 8707, S 1380) als Markierungsligand für den D&sub2;-Rezeptor verwendet wurde.
  • Die Standard-Inkubations-Bedingungen (Volumen 1 ml) für diesen Assay, wobei [³H]-5CH23390 verwendet wurde, waren wie folgt: 50 mM Tris/HCl-Pufferlösung (pH-Wert 7,4), 0,2 nM [³H]- SCH23390, eine Mebran-Präparation ( 3 mg/ml, entsprechend 130-150 µg Proteine/ml), Inkubationstemperatur 37º C und Inkubationszeit 15 Minuten.
  • Die Standard-Inkubations-Bedingungen (Volumen 2 ml) für den Assay, wobei [³H]-Spiperon verwendet wurde, waren wie folgt: 50 mM Tris/HCl-Pufferlösung (pH-Wert 7,4), 0,2 nM [³H]- Spiperon, eine Membran-Präparation (3 mg/ml entsprechend 130- 150 µg Proteine/ml) Inkubationstemperatur 37º C und Inkubationszeit 15 Minuten.
  • Die erhaltenen Werte, angegeben als Ki(µM) für die Verbindungen 1-14, Dopamin und Dopexamin werden in der Tabelle 2 gezeigt.
  • Die DA&sub2;-Agonist-Aktivität wurde wie folgt bewertet: Transversale Abschnitte (2-3 mm) von Kaninchenohr-Arterien wurden in einem isolierten organbad suspendiert, das eine Krebs-Henseleit-Lösung enthielt, zu der Corticosteron (30 µm), Desipramin (0,1 µm) und EDTA (10 µM) zugefügt wurden.
  • Die Präparation, die einer Zugkraft von 1 g und einer elektrischen Stimulation mit Feldimpulsen im Abstand von 5 Min. (10 Hz, 1 mSek., 30-60 V, 500 mSek.-Dauer) unterzogen wurde, wurde etwa 2 Stunden zur Stabilisierung belassen.
  • Eine Dosierungs-Meßwert-Kurve für die erfindungsgemäßen Verbindungen und für Dopamin und Dopexamin als Referenzverbindungen wurde erstellt, und die inhibitorische Wirkung auf die Kontraktion, die durch die Elektrostimulation induziert worden war, wurde bewertet.
  • Jede Präparation wurde ansteigenden Konzentrationen unterworfen, wobei vor jeder nachfolgenden Verabreichung die Rückführung auf die Grundbedingungen vorgenommen wurde.
  • Die erhaltenen Werte, angegeben als pD&sub2;[-log EC&sub5;&sub0;) für die Verbindungen 1-14, Dopamin und Dopexamin werden in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Affinität [Ki(µM)] für D&sub1;- und D&sub2;-Rezeptoren (Rezeptor- Bindung) bei Ratten-Striatum-Membranen und DA&sub2;-Agonist- Aktivität (pD&sub2;) an Ratten-Ohrarterien für die Verbindungen 1- 14, Dopamin und Dopexamin Verbindung Bindung Ratten-Striatum Kaninchenohrarterie Dopamin Dopexamin
  • Beispiel 12 Bewertunct von in vivo Anti-Hvpersensibilitäts-Aktivität
  • Es wurden männliche SHR-Ratten, 3-4 Monate alt, die 16 Stunden vor dem Versuch nicht mehr gefüttert wurden, verwendet. Der systolische Blutdruck (SBP) und der Herzschlag (HR) wurden mittels Schwanzmanschetten bei Tieren mit Bewußtsein mittels eines BP-Rekorders (W+W Basile, Italien) aufgezeichnet. Vor jeder Druckaufzeichnung wurden die Tiere 10 Min. bei 37º C gehalten.
  • Die SBP- und HR-Werte wurden vor und zu verschiedenen Zeiten bis zu 7 Stunden nach der Behandlung mit den Testverbindungen aufgezeichnet.
  • Die Verbindungen wurden oral mit einer Sonde mit einem Volumen von 10 ml/kg in Dosierungen zwischen 10 und 160 mg/kg ver abreicht. Für die Verabreichung wurden die Verbindungen in Carboxymethylzellulose (CMC), 0,5% Wasser und zusätzlich mit Tween 80 (0,3 ml/10 ml CMC) suspendiert.
  • Die erhaltenen Ergebnisse, angegeben als ED30mmHg (mg/kg p.o.), das ist die Dosis, die eine Verringerung von 30 mmhg von dem Grundwert des SBP (etwa 15% Verringerung) verursacht, sind wie folgt:
  • Verbindung 1: ED30mmHg = 22,9 mg/kg. p.o.
  • Die Ergebnisse zeigen darüber hinaus, daß die Wirksamkeit der Verbindung 1 von langanhaltender Dauer war (etwa 4 Stunden). Ähnliche Ergebnisse wurden mit anderen Verbindungen der Formel 1 erhalten.

Claims (8)

1. Verbindung der Formel
worin
R&sub1; und R&sub2;, die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine OY'-Gruppe bedeuten;
Y und Y', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, abgeleitet von einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, von einer gegebenenfalls substituierten Carbaminsäure oder Kohlensäure oder von einer Phosphorsäure mit der Formel
worin
R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, die ausgewählt werden aus Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Carboxy und Alkoxycarbonyl; oder ein Phenyl bedeutet;
m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist;
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist:
R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet;
und pharmazeutisch verwendbare Salze von dieser.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; = OY' ist, Y, Y' und R&sub2; Wasserstoffatome bedeuten, n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 5, 6 und 7 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; = OY' ist, Y, Y' und R&sub2; Wasserstoffatome bedeuten n = 6 ist, m = 1 ist, R&sub4; und R&sub5; - gleich oder verschieden - Wasserstoffatome, Methyl- oder Methoxygruppen oder Chlor bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin eine oder beide der Gruppen Y und Y' - gleich oder verschieden - eine Acylgruppe, abgeleitet von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobut tersäure, gegebenenfalls substituierte Benzoe- oder Pyridincarbonsäure, Carbaminsäure oder Kohlensäure bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1 in einer optisch aktiven Form.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt: die Reduzierung einer Verbindung der Formel
worin m, n, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus Methyl, Benzyl, Benzoyl und Methoxybenzoyl:
R&sub8; und R&sub9; - gleich oder verschieden - ein Wasserstoffatom oder eine OR&sub7;-Gruppe bedeuten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit einem geeigneten Träger umfaßt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Herz- bzw. Kreislaufkrankheiten.
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