HUT68936A - Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT68936A
HUT68936A HU9303266A HU9303266A HUT68936A HU T68936 A HUT68936 A HU T68936A HU 9303266 A HU9303266 A HU 9303266A HU 9303266 A HU9303266 A HU 9303266A HU T68936 A HUT68936 A HU T68936A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
compound
hydrogen
formula
compounds
Prior art date
Application number
HU9303266A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Semeraro
Giorgio Bertolini
Francesco Santangelo
Cesare Casagrande
Francesco Marchini
Stefania Montanari
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of HUT68936A publication Critical patent/HUT68936A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány a kardiovaszkuláris rendszerre hatásos vegyületekre, különösen a 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékokra és ezeknek gyógyászati készítményekben való alkalmazására vonatkozik.
Ismertek különböző hidroxilezett 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok, amelyek a dopaminergás receptorok agonistái. Vizsgálatokat végeztek arra vonatkozóan, hogy olyan dopaminergiás hatású vegyületeket találjanak, amelyek a dopamin nemkívánt mellékhatásaitól mentesek.
Ilyen vonatkozású tanulmányokat tartalmaz a H.E. Katerinopoulos és D. I. Schuster, Drugs of the Future, 12(3) kötet, 223253. oldal (1987) irodalmi hely.
A dopaminergiás receptorok topológiáját nem tudták megmagyarázni, és különböző receptor modelleket javasoltak.
A dopaminra hatásos vegyületek és/vagy a 2-amino-i,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok vonatkozásában azt tapasztalták, hogy az aminocsoporthoz kapcsolódó C3~C4-alkilcsoport a dopaminergiás aktivitás egyik hordozója, míg az aminocsoporton lévő másik szubsztituensnek a szerepét nem tisztázták.
Az irodalomban számos adat található arra vonatkozóan, hogy az aminocsoporton lévő két szubsztituens egymástól rendkívül különböző lehet, és gyakorlatilag a molekulában végrehajtott kismértékű változtatás mind kvantitatív, mind kvalitatív vonatkozásban megváltoztatja a farmakológiai aktivitást.
A leírtakra vonatkozóan a következő példákat soroljuk fel.
A 0 072 061 számú európai szabadalmi bejelentés dopamint és a (b) általános képletű mono- vagy diszubsztituált aminocsopor• « · · • · « · ♦ · •« · · · · · • ······ ·· ·
- 3 tót tartalmazó amino-1,2,3,4-tetrahidronaftálin-származékokat írja le, ahol a képletben
X jelentése -(CH2)n“ általános képletű csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített;
n értéke 1 és 7 közötti egész szám;
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;
D2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy halogénatom, alkil-, amino-, alkoxi- vagy nitrocsoport; vagy
Ü2 jelentése a dopamin fenil-etil-csoportja, vagy hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport.
A 0 072 061 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül a (VIII) képletű vegyületet dopexaminnak nevezik (The Merek Index, XI. kiadás, 3418. szám, 538. oldal), és ez az egyetlen olyan vegyület, amelyet eddig kifejlesztettek és használtak az akut szívelégtelenség meggyógyítására és kezelésére.
A 0 072 071 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül kiválasztott dopexamin a dopaminergiás receptorok agonistája, és kevésbé hatásos, mint a dopamin, és a dopaminhoz hasonlóan orálisan adagolva nem abszorbeálódik [A. Fitton és P. Benfield, Drugs, 39 (2), 308-330 (1990)].
A 0 142 283 számú európai szabadalmi bejelentésben dopamin analógokat ismertetnek, ezek szekunder aminocsoportot tartalmaznak.
Az irodalomban számos olyan vegyület ismert, amely ♦
katechinol-amin szerkezetű, és a dopexamin előnyös tulajdonságaival rendelkezik orálisan adagolva, vagy pedig növeli a dopaminergiás receptorok irányában mutatott szelektivitást. A vegyületek azonban nem rendelkeznek a szükséges tulajdonságokkal egyszerre.
A magas vérnyomás és a vértolulásos szívmegbetegedések kezeléséhez szükség van azonban olyan hatóanyagokra, amelyek sokkal hatásosabb dopaminergiás agonisták, mint maga a dopamin, de a speciális receptor altípusokkal (D^ vagy D2) szemben nem szelektívek, és amelyek nem lépnek kölcsönhatásba a receptorrendszerekkel, különösen az α,β- és 5-HT2-receptorokkal, és ugyanakkor nem rendelkeznek a dopamin kedvezőtlen mellékhatásaival, vagy gyógyászati szempontból kedvezőtlen hatásaival, így például, hogy orálisan nem abszorbeálódnak, és rövid ideig hatnak (Goodman és Gilman, VII. kiadás, 161-163. oldal).
A 0 321 968 számú európai szabadalmi bejelentésben a (IX) általános képletű vegyületeket írják le, ahol a képletben R és Rí jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból származó acilcsoport, adott esetben helyettesített karbaminsavból vagy szénsavból származó acilcsoport vagy foszforsavból származó acilcsoport ;
n és p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy n + p értéke 1 és m + n értéke 2, 3 vagy 4;
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidro·· « ···· ·· • · ♦ ♦ ♦ • · · « Λ « « ·····« · · · génatom, halogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport.
A vegyületek a Οχ és D2 dopaminergiás receptorok agonistái, és emellett antagonista hatásúak is, nem lépnek reakcióba más receptorrendszerekkel, de ahhoz, hogy orálisan adagolva hatásosak legyenek, megfelelő pro-drug alakká kell őket átalakítani.
A találmányunk szerint olyan vegyületeket találtunk, amelyek sokkal hatásosabb dopaminergiás receptor agonisták, mint a dopamin, és más receptorrendszerekkel nem lépnek kölcsönhatásba, és amelyek orálisan abszorbeálhatók, és hosszú hatástartamúak.
Ennek megfelelően találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy OY' általános képletű csoport;
Y és Y' jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, adott esetben helyettesített karbaminsavból vagy szénsavból vagy (a) általános képletű foszforsavból származó acilcsoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, alkoxi-, acil-oxi-, amino-, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített C^-Cg alkilcsoport vagy fenilcsoport;
m értéke 1 vagy 2;
n értéke 3 és 7 közötti egész szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport;
•< · *··· ·« · · * · « • · · * 4 · « r4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom vagy C1-C3 alkil- vagy alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy aszimmetriaközpontja van, és így sztereoizomerekként fordulhatnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer elegyei és az egyes sztereoizomerek találmányunk tárgyát képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek a dopaminergiás receptorok agonistái, hatásosak orálisan is, hosszú a hatástartamuk, és alkalmasak a kardiovaszkuláris megbetegedések gyógyítására, különösen az artériás magas vérnyomás, a vértolulásos szívrendellenesség, a renális megbetegedések, valamint a perifériális artéria bántalmak, és a cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
R3, R4, R5 és Rg jelentésében az alkil- és alkoxicsoportok példáiként felsoroljuk a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxi-csoportot.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az alifás karbonsavból származó acilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal, halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített alifás karbonsavból származó acilcsoport. Ilyen csoportok származhatnak például a következő savakból: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav és pivalinsav. Az aromás vagy heteroaromás karbonsavakból származó acilesöpörtök benzoesavból, • ♦ • · · » · · «· * * « · · • ······ ·· *
- 7 piridin-karbonsavból (2-, 3- vagy 4-piridin-karbonsavból), pirrol-karbonsavból, izoxazol-karbonsavból és kinolin-karbonsavból származó, adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített acilesöpörtök.
Ilyen csoportok példáiként felsoroljuk a következő csoportokat: benzoil-, 2-piridin-karbonil-, 3-piridin-karbonil-, 4-piridin-karbonil-, 2-klór-benzoil-, 4-klór-benzoil-, 2-metil-benzoil-, 3-metil-benzoil-, 4-metil-benzoil-, 2,4-dimetil-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-izobutiril-benzoil-, 4-metoxibenzoil-, 2-metoxi-benzoil-, 3-metoxi-benzoil-csoport.
A karbaminsavak és szénsavak előnyös szubsztituensei az alkil- és a fenilcsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében jelentése OY' általános képletű csoport, Y, Y' és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 5, 6 vagy 7.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R^ jelentése OY' általános képletű csoport, Y, Y' és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 6, m értéke 1, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy metoxiesoport vagy klóratom.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Y és Y' közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő (I) általános képletű katechinszármazékok (Y = Υ· = H) prodrug formái.
Előnyös (I) általános képletű prodrug formák az olyan vegyületek, amelyeknek képletében Y és Y' jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ecetsavból, propionsavból, vajsavból, • · · ···· ·· • · · · · « • · · · · · · • ······ · · · • · · · · · · izovajsavból, adott esetben helyettesített benzoesavból, piridin-karbonsavból vagy karbaminsavból vagy szénsavból származó acilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szerves vagy szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, fősz fór savval, ecetsavval, aszparginsawal, metánszulfonsawal vagy 3,7-di-terc-butil-naftlin-l,5-diszulfonsawal (dibudinsawal) képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett módszer szerint szintetizálhatók.
Az eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet a képletben
R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, így metil-, benzil-, benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport;
Rq és Rg jelentése egymástól különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy -0R7 általános képletű csoport;
m értéke az (I) általános képletnél megadott -, adott esetben in situ képezett (III) általános képletű savval a képletben n értéke, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékával, így savhalogenidjével vagy vegyes anhidridjével reagáltatunk inért oldószerben, és bázis, így alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy tercier-amin jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű intermediert - a képletben m és n értéke, R3, R4, R5, R7, Rg és Rg jelentése a (II) és (III) általános képletnél megadott - adott esetben hidroxil-védőcsoport eltávolítását • · · · · · · • ······ · · · • · · · · · ·
- 9 megelőzően vagy ezután redukálunk, és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
A (IV) általános képletű vegyületek redukálását lefolytathatjuk elektrofil redukálószerekkel, különösen adott esetben dimetil-szulfiddal komplexált diboránnal, tetrahidrofuránnal, alifás aminokkal, így trietil-aminnal, vagy aromás aminokkal, így Ν,Ν-dietil-anilinnel vagy piridinnel.
A redukálás lefolytatható nukleofil redukálószerekkel is, így fémhidriddel, például alumínium-lítium-hidriddel.
A redukálást megfelelő oldószerben folytatjuk le, ilyen például a tetrahidrofurán, a dietil-éter és az 1,2-dimetoxi-etán. A hidroxi1-védőcsoportok szükség szerinti eltávolítását ismert módon, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissei végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módon, könnyen előállíthatok (1,509,454 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás).
A (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek, és ismert módon könnyen előállíthatok, például egy (V) általános képletű aminosavnak - a képletben R3 jelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott - egy (VI) általános képletű savhalogeniddel - a képletben R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és X jelentése klór- vagy brómatom - történő kondenzálása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást az eljárási lépések különböző sorrendjében folytathatjuk le.
• ······ ·· • · · «« · · így reagáItathatjuk a (II) általános képletű vegyületet először az (V) általános képletű aminosawal vagy ennek reakcióképes származékával, és így a (VII) általános képletű intermediereket - a képletben m és n értéke, R3, R7, Rg és Rg jelentése az (I) és (II) általános képletnél megadott - állítjuk elő, amelyeket ezután egy (VI) általános képletű savhalogeniddel acilezünk, és így kapjuk a (IV) általános képletű intermediereket. A vegyületek redukálásával állíthatjuk elő az előzőekben ismertetett módon a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit optikai elválasztással vagy sztereospecifikusan vagy sztereoszelektíven lefolytatott szintézis útján optikailag aktív (II) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazásával nyerhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek pro-drug alakjait a katechin egyik vagy mindkét hidroxil-csoportjának az észterezésével ismert módon állíthatjuk elő.
Az észterezési reakciót megelőzően a szekunder aminocsoportot (N-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom) védhetjük, például benziloxi-karbonil-származékként.
Ez a védőcsoport az észterezés után könnyen eltávolítható, például hidrogenolízissel.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek a D1 és D2 dopaminergiás receptorok agonistái, és 2-10-szer hatásosabbak a dopaminnál, mint azt az in vitro kötési vizsgálatokban meghatá-
roztuk (11. példa).
A vegyületek sokkal hatásosabbak, mint a dopexamin, és a
321 968 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek.
Más receptorrendszerekkel fennálló kölcsönhatás vonatkozásában is végeztünk vizsgálatokat, ezekben az (I) általános képletű vegyületek nem mutattak lényeges hatásosságot, így tehát nagy a specifikusságuk.
Az (I) általános képletű vegyületek inaktívak voltak a központi idegrendszerre, és ez egy kedvező tulajdonságuk, amellyel más katechin-amin szerkezetű vegyületek nem rendelkeznek.
A leírtak alapján az (I) általános képletű vegyületeknek a receptorszelektivitása és -specifikussága a központi idegrendszeren való hatástalansággal együtt különösen alkalmassá teszi a vegyületeket a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére, különösen a vérnyomáscsökkentő terápiában és a vértolulásos szívmegbetegedések terápiájában, valamint a renális rendellenességek, a perifériális artéria bántalmak és a cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésében.
A vegyületeknek a már ismertetett nagymértékű farmakológiai aktivitása mellett a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azért is jobbak az ismert vegyületeknél, mert orálisan abszorbeálhatók, és hosszú a hatástartamuk (12. példa).
A gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk infúzióval vagy enterálisan, eltérően a dopamintól vagy a dopexamintól.
4· · ·«*« ·« • · * · · · • ♦ · 9 9 9 9 • 999999 99 9
9 9 9 9 9 9
- 12 A gyógyászati adagolási mennyiség általában 10 mg és 1 g közötti naponta, orális adagolás esetén 5 és 300 mg közötti.
A gyógyászati készítmények tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét megfelelő hordozóanyagokkal együtt, és ezek a készítmények szintén találmányunk tárgyát képezik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas folyékony készítmények, vagy előnyösen orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények, így tabletták, kapszulák, granulátumok.
A gyógyászati készítményeket szokásos módon állítjuk elő.
Egy speciális gyógyhatás eléréséhez a találmány szerinti gyógyászati készítményekben a vegyületeket használhatjuk a pro-drug formáikban.
A pro-drug formák hatásosak lehetnek például a készítmény tulajdonságainak a javítására, vagy más hatóanyagokkal történő kompatibilitás elérésére.
Az (I) általános képletű katechin-származékok (Y = Y' = H), és a megfelelő pro-drug alakjaik megfelelő megválasztása a szakember köteles tudásához tartozik.
Találmányunk bemutatására a következőkben példákat adunk meg. Az ^-H-NMR spektrum adatoknál bt jelentése széles tercett, bs jelentése széles szingulett, bd jelentése széles dublett.
• * * · · « • · · · · · · • ··«··· ·· · • · « · · · ·
1. példa (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-l,2, 3,4-tetrahidro-2-naftil-
-amin-hidroklorid előállítása
A eljárás %-os, csontszénre felvitt palládiumot (50 %, vízben) (0,5 g) hozzáadunk (S)-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (50,0 g, 241 mmól) és propion-aldehidnek (14,8 g, 255 mmól) 95%-os etanolban (300 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet hidrogénnyomás (2,7 atm) alkalmazásával 7 órán át keverjük 35 °C hőmérsékleten.
A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk abszolút etanolban (300 ml), és savas pH eléréséig etil-éterben készített sósav-oldatot (15 tömeg/térfogat%-os) adagolunk be. A kiváló csapadékot leszűrjük és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (57,6 g) kapjuk.
Olvadáspont: 257 - 262 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,13 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (d, 1H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 250 (M+l).
A leírtakhoz hasonlóan, de propionaldehid helyett vajsav-aldehidet és sósav helyett hidrogén-bromidot használva állítjuk elő a következő vegyületet:
(8)-N-butil-5,6-dimetoxi-i,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin1-hidrobromid
Olvadáspont: 226 - 228 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) (szabad bázis): δ = 0,90 (t, 3H), 1,261,62 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,813,05 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 264 (M+l).
B eljárás
Propionil-kloridot (14,3 ml, 165 mmól) hozzáadunk (S)-5,6dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (31 g; 150 mmól) és trietil-aminnak (23 ml, 165 mmól) dimetil-formamidban (310 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben.
A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe (1,5 liter) öntjük, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk.
°C hőmérsékleten vákuumban történő szárítás után kapjuk az (S) -N-propionil-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint (32,8 g) . Olvadáspont: 149 - 151 °C.
iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,14 (t, 3H) , 1,70-1,80 (m,
1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H) , 2,75-3,00 (m,
2H), 3,04 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 4,25 (m, 1H),
5,547 (bd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) •
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 264 (M+l) .
Az előzőek szerint előállított (S)-N-propionil-5,6-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (22,5 g, 85,4 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (900 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadunk borán-dimetil-szulfid-komplexet (82 ml, 85,4 mmól).
A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
°C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióé légyhez óvatosan hozzáadunk metanolban (247 ml) készített 36 %-os sósav-oldatot (9,5 ml). A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert (mintegy 500 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, és az anyagot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk abszolút etanolban, és a kapott oldatot visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, így az A eljárás szerinti vegyületet (23 g) kapjuk. A vegyület fizikai, kémiai és spektroszkópiai jellemzői azonosak az A eljárás szerint kapott vegyület jellemzőivel.
Hasonló módon dolgozva állítjuk elő a következő vegyületet: (S) -N-butil-5,6-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naf til-amin-hidrobromid, amelynek jellemzői azonosak az A eljárásnál megadott vegyület fizikai, kémiai és spektroszkópiai jellemzőivel.
2. példa (8)-N-propil-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromid
Az 1. példa szerint előállított (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridnak (22 g, 76,9 mmól) 48 %-os hidrogén-bromid-oldatban (220 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben (mintegy 130 °C) forraljuk.
• ••4 44 <4 4
- 16 Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk toluolban, majd az oldószert lepároljuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet (23 g).
Olvadáspont: 219 - 222 °C.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,68 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,31 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 222 (M+l).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
(S)-N-butil-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminhidrobromid:
Olvadáspont: 240 - 242 ’C XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm): 0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 2,13-3,11 (m, 7H), 3,38 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,60 (d, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 236 (M+l).
3. példa (R)-N-propil-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid előállítása %-os, csontszénre felvitt palládiumot (50 % vízben) (0,5 g) és trietil-amint (2,1 g; 21 mmól) hozzáadunk (R)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (5,0 g, 19 mmól) és propionaldehidnek (1,1 g, 19 mmól) 95 %-os etanolban (150 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet hidrogénnyomás (2,7 atm) alkalmazásával 8 órán át keverjük 35 °C hőmérsékleten.
A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
A visszamaradó anyagot feloldjuk abszolút etanolban (100 ml) , és etil-éterben készített sósav-oldattal (15 tömeg/térfogat%) pH-értékét savasra állítjuk be.
Az oldószert lepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol:ecetsav = 90:10:1 arányú elegyét alkalmazva.
A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (3,8 g) kapjuk.
Olvadáspont: 201-203 °C.
ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,56-1,78 (m, 3H) , 2,19 (m, 1H), 2,53-3,02 (m, 6H), 3,30 (m, 1H), 6,46 (s, 2H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 222 (M+l).
Hasonló módon állítjuk elő propionaldehid helyett vajsavaldehidet használva a következő vegyületet:
(R) -N-butil-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 126-128 °C.
iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,54-1,80 (m, 3H) , 2,19 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 3H), 2,85-3,10 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 6,45 (s, 2H).
·· · · · 4« * · ··· · · · « ·· · ·· ··
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 236 (M+l).
4. példa
6-[(2-metoxi-fenoxi)-aceti1-amino]-hexánsav előállítása (2-metoxi-fenoxi)-acetil-kloridnak (24 g, 0,12 mól) metilén-kloridban (26 ml) készített oldatát és nátrium-hidroxidnak (4,8 g, 0,12 mól) vízben (26 ml) készített oldatát egyszerre hozzáadjuk erélyes keverés közben 6-amino-hexánsavnak (13,1 g, 0,1 mól) és nátrium-hidroxidnak (4 g, 0,1 mól) vízben (36 ml) készített oldatához. 1 óra elteltével a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, sósav-oldattal megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen (230400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol = 9:1 arányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet (20 g) kapjuk.
Olvadáspont: 69-70 °C (etil-acetát) 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 1,37 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H) , 2,33 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 4,55 (s, 2H), 6,90-7,05 (m, 4H) , 7,10 (bt, 1H).
(m, 3H), 3,42 (m, 1H), 6,45 (s, 2H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 296 (M+1).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6- [ (2-klór-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsav Olvadáspont: 87-88 °C.
• « · «··· · * « · . » · • · · . · · · 1H-NMR (200 MHZ, DMSO-dg): δ (ppm): 1,12-1,33 (m, 2H), 1,35-1,56 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,58 (S, 2H) , 6,98 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,93 (bt, 1H), 11,98 (bs, 1H) . Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 300 (M+l).
6-{ [ (2-klór-4-metil) -fenoxi]-acetil-amino}-hexánsav Olvadáspont: 92-95 °C.
iH-NMR (200 MHZ, DMSO-dg): 6 (ppm): 1,12-1,31 (m, 2H), 1,32-1,56 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,10 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,89 (bt, 1H), 12,02 (bs, 1H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 314 (M+l).
6-{ [ (2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-acetil-amino}-hexánsav olaj
-’-H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ (ppm): 1,24-1,42 (m, 2H) , 1,45-1,70 (m, 4H), 2,29 (S, 3H), 2,31 (t, 2H), 3,31 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,49 (S, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,08 (bt, 1H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 310 (M+l).
3-[ (2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-propionsav Olvadáspont: 95-97 ’C.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,42 (t, 2H) , 3,34 (m, 2H), 3,77 és 3,79 (2s, 3H), 4,42 és 4,62 (2s, 2H), 6,80-7,03 (m, 4H), 7,96 (bt, 1H), 12,42 (bs, 1H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 254 (M+l).
3-[(2-klór-fenoxi)-acetil-amino]-propionsav
Olvadáspont: 143-144 °C.
iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6): S (ppm): 2,43 (t, 2H), 3,36 (m, 2H),
4,57 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,98 (bt, 1H); 12,30 (bs, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 258 (M+l).
3-{[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-acetil-amino}-propionsav olaj
ÍH-NMR (200 MHZ, CDC13): δ (ppm): 2,28 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (S, 2H) , 6,63-6,78 (m, 3H) , 7,56 (bt, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 268 (M+l).
5. példa
6-{N-meti1-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acet i1]-amino}-hexánsav előállítása
1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) (12,8 g, 84 mmól) és etil-6-bróm-hexanoátot (12,3 g, 55 mmól) keverés közben hozzáadunk etil-amin gáznak -10 °C hőmérsékleten 20 percen át toluolban (150 ml) történő buborékoltatásával előállított oldathoz. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A metil-amin feleslegét csökkentett nyomáson nitrogén átbuborékoltatásával távolítjuk el, a nitrogént addig buborékoltatjuk át, míg a reakcióelegy pH-értéke semleges lesz.
A kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzáadjuk (2• ·
- 21 -metoxi-fenoxi)-acetil-kloridnak (5,4 g, 27 mmól) toluolban (10 ml) készített oldatát. 1 óra elteltével nátrium-kloridnak telített vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd a fázisokat elválasztjuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként petroléter (forráspont: 40-70 °C):etil-acetát =1:1 arányú elegyet használva. így kapjuk az etil-6-{N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-hexanoátot (2,6 g).
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 1,23 (t, 3H), 1,30-1,74 (m,
4H), 1,84 (m, 1H), 2, 18-2,34 (m, 3H), 2,90 és 3,04 (2s, 3H) ,
3,30-3,45 (m, 2H), 3, 85 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,71 (s, 2H) ,
6,79-6,99 (m, 4H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 338
(M+l).
6-{N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-hexanoátnak (2,5 g, 7,4 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk kálium-hidroxidnak (1,1 g, 19,4 mmól) vízben (5 ml) készített oldatát.
A reakcióelegyet 30 percig keverjük, 1 n sósav-oldattal pH = 1 értékre megsavanyítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz elegyével kezeljük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
• · · ·
- 22 A kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 msh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol: ecetsav 95:5:1 arányú elegyét használva. így kapjuk a cím szerinti vegyületet (1,8 g).
l-H-NMR (200 MHZ, CDC13): í (ppm): 1,30 (m, 2H) , 1,42-1,69 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,91 és 3,04 (2s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 4H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 310 (M+l).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-<N-metil-N-{[(2-klór-4-metil)-fenoxi]-acetil}-amino>-hexánsav ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,14-1,71 (m, 5H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,91 és 3,06 (2s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 328 (M+l).
3-{N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-propionsav Olvadáspont: 71-73 °C.
ÍH-NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ (ppm): 2,41 és 2,60 (2t, 2H), 2,79 és 3,00 (2s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,72 és 4,81 (2s, 2H), 6,76-6,99 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 268 (M+1).
3-<N-metil-N-{[(2-klór-4-metil)-fenoxi] -acetil}-amino-propionsav
Olvadáspont: 143-145 °C.
^-H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 6 (ppm): 2,24 (S, 3H) , 2,62 és 2,69 • · · ·
- 23 (2t, 2H), 2,93 és 3,14 (2s, 3H), 3,62 és 3,76 (2t, 2H), 54,71 és
4,80 (2s, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 286 (M+l).
6. példa
8-(-)-N-propil-N-{ [6-(2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5/6-dihidroxi-l/2,3/4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (1. számú vegyület) előállítása
A eljárás
a) Tionil-kloridot (68,2 g, 573 mmól) hozzáadunk a 4. példában leírtak szerint előállított 6-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsavnak (63,5 g, 215 mmól) metilén-kloridban (420 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
Sárga olaj marad vissza, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
b) Nátrium-borátot (66,6 g, 331 mmól) nitrogén légkörben hozzáadunk a 2. példa szerint előállított (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromidnak (50,0 g, 165 mmól) vízben (1000 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten melegítjük a teljes feloldódás céljából, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk metilén-kloridot (100 ml), kálium-karbonátot (178,3 g, 1,290 mól) és erélyes keverés közben az a) lépés szerint előállított sárga visszamaradó olajnak metilén-kloridban (400
ml) készített oldatát.
Az elegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd toluolt (500 ml) adunk hozzá.
A kapott reakcióelegyet tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (500 ml) extraháljuk.
Az összegyűjtött szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk tetrahidrofuránban (334 ml) nitrogén légkörben, és keverés közben lassan hozzáadunk borán-dimetil-szulfid-komplexet (172,0 g, 2,143 mól).
A reakcióelegy hőmérséklete ekkor 35 °C-ra emelkedik, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet 30 percig, majd 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
°C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyhez 1 óra alatt hozzáadunk metanolban (643 ml) készített 37 %-os sósav-oldatot (85,2 g, 0,864 mmól). A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, az oldószer ledesztillálásával bepároljuk (mintegy 750 ml), atmoszférikus nyomáson, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (830 ml), az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz abszolút etanolt (830 ml) adunk, majd az oldószert ismét ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz további etanolt (830 ml), majd etil-éterben készített sósav-oldatot (10 ml, 15 tömeg/térfogat%-os) adunk.
Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot feloldjuk
- 25 abszolút etanolban (660 ml), és a kapott reakcióelegyhez hozzáadunk etil-acetátot (1170 ml), majd 24 órán át 0-5 °C hőmérsékleten hűtjük.
A kapott kristályos terméket szűrjük és 30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így fehér szilárd anyagként kapjuk az 1. számú vegyületet.
Olvadáspont: 193-194 °C.
[a]D = 32,5° (1 %, metanolban).
ÍH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,34 (bs, 4H) ,
1,70 (m, 7H) , 2,28 (m, 1H) , 2,40-2,60 (m, 1H), 2,80-3,20 (m,
9H) , 3,30 (t, 2H) , 3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) , 4,25 (t, 2H),
6,41 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,85-7,05 (m, 4H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 472 (M+1).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(R) -N-propil-N-{6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (2. számú vegyület)
ÍH-NMR (200 MHz, d2O) : δ (ppm): 0,78 (t, 3H) , 1,19-2,06 (m,
12H), 2,45-3,13 (m, 10H), 3,30 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 1H), 3,67 (S, 1H), 4,12 (m, 2H) , 6,46 (s, 2H), 6,77-6,92 (m, 4H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 471 (M+1).
(S) -N—butil-N-{6-[2- (2-metoxi-fenoxi) -etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf til-amin-dihidroklorid (3. számú vegyület)
ÍH-NMR (200 MHz, d2O) : δ (ppm): 0,75 (t, 3H) , 1,11-1,67 (m, • · • · · * • · · · · · ·· · * · ·· • ······ · · · • · · · · · ·
- 26 12Η) , 2,16-2,46 (m, 2H), 2,36-3,15 (m, 10H), 3,29-3,34 (m, 2H) ,
1H), 6,61 (d, 1H) , 6,81-6,93 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 485 (M+l).
(S) -N-butil-N-{6-[2-(2-klór-fenoxi) -etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf til-amin-dihidroklorid (4. számú vegyület) fH-NMR (200 MHZ, d2o) : δ (ppm) : 0,74 (t, 3H) , 1,11-1,77 (m,
13H), 2,05-2,17 (m, 1H) , 12,35-3,57 (m, 13H), 4,17-4,22 (m, 2h) ,
6,47 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,80-7,26 (m, 4H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 489 (M+l).
(S) -N-propil-N-<6-{2-[ (2-klór-4-metil) -fenoxi]-etil}-amino>hexil]-5,6-dihidroxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (5. számú vegyület)
ÍH-NMR (200 MHz, d2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,24-1,75 (m,
11H) , 2,04 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,34-3,53 (m, UH) , 4,15 (m, 2H) , 6,46 (d, 1H) , 6,59 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,94 (dd, 1H) , 7,04 (d, 1H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 489 (M+l).
(R) -N-propil-N-<6-{2-[ (2-klór-4-metil) -fenoxi]-etil-amino}-hexil>-6,7-dihidroxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (6. számú vegyület)
ÍH-NMR (200 MHz, d20) : δ (ppm): 0,79 (t, 3H) , 1,20-1,69 (m,
10H) , 1,47-2,06 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,53-3,08 (m, 10H), 3,26- 27 n · »·!♦ *· • · · · · · • · · · « · · • ······ · · · • · · · · · ·
3,31 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,06-4,11 (m,
2H) , 6,48 (s, 2H), 6,60-6,77 (m, 3H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 485 (M+l) .
(S)-N-propil-N-[3-{2-[(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propil}-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf til-amin-dihidroklorid (7. számú vegyület) 1H-NMR (200 MHz, d2O) : <5 (ppm): 0,8 (t, 3H) , 1,50-2,18 (m, 6H) , 2,36-3,23 (m, 10H), 3,35-3,40 (m, 2H) , 3,47-3,60 (m, 1H), 3,67 (S, 3H), 4,14-4,19 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,836,91 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 429 (M+l) .
(R) -N-propil-N-{3-(2-((2-klór-fenoxi)-etil-amino]-propil]-6,7dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (8. számú vegyület)
1-H-NMR (200 MHz, d20): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,48-2,14 (m, 6H) ,
2.46- 3,20 (m, 10H), 3,37-3,57 (m, 3H) , 4,19-4,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,80-7,25 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 433 (M+l) .
(S) -N-butil-N-<3-{2-[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-etil-amino}-propil>-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (9. számú vegyület) iH-NMR (200MHZ, d2O): 6 (ppm): 0,75 (t, 3H), 1,11-1,30 (m, 2H),
1.46- 1,62 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,60-2,15 (m, 2H), 1,907-2,15 (m, 2H), 2,34-3,22 (m, 10H), 3,31-3,36 (m, 2H), 3,44-3,57 (m,
- 28 • · · · · · · • · · e ·« · · · * ······ · ·» · ·«
1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,60-6,78 (m, 3H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 457 (M+l).
(S)-N-[2-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]-N-propil-N'-metil-N'-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexán-diamin-dihidroklorid (10. számú vegyület)
ÍH-NMR (200MHz, d2O) : 8 (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,16-2,07 (m,
12H), 2,76 (s, 3H), 2,26-3,54 (m, 13H), 3,63 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74-6,86 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 485 (M+l).
(R) -N-butil-N-[2-(6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]-N'-metil-N*-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexén-diamin-dihidro-klorid (11. számú vegyület) ^H-NMR (200 MHz, d20): 8 (ppm): 0,74 (t, 3H), 1,14-1,71 (m,
12H), 1,48-2,04 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,54-3,53 (m, 13H), 3,67 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,76-6,93 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 499 (M+l).
(S) -N-[2-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]-N-propil-N'metil-N'-{2-[(2-klór-4-meti1)-fenoxi]-etil}-1,6-hexán-diamin-dihidroklorid (12. számú vegyület) iH-NMR (200 MHz, d2O) : <5 (ppm): 0,79 (t, 3H) , 1,22-1,30 (m, 4H) ,
1,47-1,71 (m, 7JH), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,32-3,18 (m, 10H), 3,35-3,50 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77-6,99 (m, 3H).
'••2 • · « • · · ·· · • ······ ·· · ·· · ·· ·♦
- 29 Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 503 (M+l).
(S)-N-propil-N-[2-(5,6-dihidroxi-l, 2,3,4-tetrahidro)-naftil]-Ν'-metil-N·-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-1,3-propán-diamin-dihidroklorid (13. számú vegyület) 1H-NMR (200 MHz, d20): S (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,46-2,15 (m, 6H), 2,82 (S, 3H), 2,27-3,51 (m, 13H), 3,61 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74-6,91 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 443 (M+l).
(R)-N-butil-N-[2-(6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]-N'metil-N'-{2-[(2-klór-4-metil)-fenoxi]-etil}-1,3-propándiamin-dihidroklorid (14. számú vegyület) iH-NMR (200 MHZ, d2O): δ (ppm): 0,74 (t, 3H), 1,09-1,28 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,45-2,20 (m, 2H), 1,91-2,20 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 2,40-3,48 (m, UH) , 3,54 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,80-6,97 (m, 3H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 475 (M+l).
B eljárás
a) 4-metoxi-benzoil-kloridnak (11,8 g, 69,5 mmól) trifluor-ecetsavban (24 ml) készített oldatát nitrogén légkörben 20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a 2. példa szerint előállított (S)-N-propil-5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromidnak (7 g, 23,2 mmól) trifluor-ecetsavban (80 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, iftt · majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (20 ml), a kapott oldathoz hozzáadunk dietil-éterben készített sósav-oldatot savas pH eléréséig.
A kapott szilárd anyagot szűrjük, így kapjuk az (S)-N-propil-5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot (12,5 g) .
Olvadáspont: 114-117 °C.
[a]p = ”42,64° (1 %, metanolban).
XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 (ppm): 0,95 (t, 3H), 1,60-1,80 (m,
3H), 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75 -3,05 (m, 4H, 3,31 (dd,
1H) , 3,47 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,94 (d, 2H),
7,00 (d, 2H) , 7,21 = (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,84 (d, 2H) , 7,92
(d, 2H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 490 (M+1), 89.
b) Etil-klór-karbonátot (2,9 ml, 27,4 mmól) -12 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzácsepegtetünk a 4. példa szerint előállított 6-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsavnak (8 g, 27,4 mmól) és trietil-aminnak (2,8 ml, 27,4 mmól) vízmentes dimetil-formamidban készített oldatához.
A reakcióelegyet 30 percig keverjük -10 °C és -12 °C közötti hőmérsékleten, majd hozzáadjuk az előző a) pont szerint előállított (S)-N-propil-5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridnak (12 g, 22,8 mmól) és trietil-aminnak (2,3 ml, 22,8 mmól) vízmentes dimetil-formamidban (200 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (100 ml) , és vízzel (3 x 50 ml) mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk az (S)-N-propil-N-<6-{[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-hexanoil>-5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint nyers olajként (19 g), amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
iH-NMR (300 MHz, DMSO-dg): S (ppm): 0,86 (dt, 3H), 1,15-1,35
(m, 2H) , 1,35- 1,65 (m, 6H), 1,75 -2,05 (m, 2H) , 2,20- -2,40 (m,
2H), 2, 70-3,25 (m, 8H), 3,77 (d, 3«) , 3,78 (s, 3H), 3,80 (s,
3H) , 4, 04 (m, 1H) , 4,43 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) ,
6,80 7, 30 (m, 6H) , 7,86 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 767 (M+1), 337, 296.
c) A b) lépés szerint előállított nyers (S)-N-propil-N-<6-{[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-hexanoil>-5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (18,5 g, 24,15 mmól) és butil-aminnak (7,16 ml, 72,5 mmól) abszolút etanolban (510 ml) készített oldatát 17 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott elegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó nyersterméket szilikagél oszlopon (230-400 mesh), oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot, majd metilén-klorid:metanol = 95:5 arányú elegyét használva. így kapjuk az (S)-N-propil-N-<6-{[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-hexanoil>-5,6-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naf til-amint (6,3 « · ··«· «« • « <· » « ♦ ♦* • ··«·«· ·· · «« · ·· ««
- 32 g) , amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
A kapott vegyületnek (6 g, 12,1 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (240 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogén légkörben hozzácsepegtetünk borán-dimetil-szulfid-komplexet (16 ml, 168,5 mmól).
A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 15 ’C hőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyhez óvatosan hozzácsepegtetünk metanolban (45 ml) készített 36 %-os sósav-oldatot (3,25 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert (mintegy 120 - 150 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket kétszer metanollal kezeljük, és mindkét esetben szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket dioxánnal mossuk, majd abszolút etanolból kristályosítjuk, így kapjuk az 1. számú vegyületet (4,5 g), amelynek fiziko-kémiai és spektroszkópiai jellemzői azonosak az a) eljárás szerint előállított vegyület jellemzőivel.
7. példa (S)-N-propil-N-{6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5, 6-diacetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dibudinát 1(15. számú vegyület)
Acetil-kloridot (0,4 g, 5,1 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk a 6. példa szerint előállított 1. számú vegyületnek (0,9 g, 1,6 mmól) trifluor-ecetsavban (7 ml) készített oldatához. 15 óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen (230·« · ···· ·* • · · · · * ·· · · *·· » « Μ·< · · »·
V« » »· **
400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol = 88:12 elegyét használva.
A kapott terméket feloldjuk vízben (3 ml), és hozzáadjuk nátrium-dibudinátnak (0,5 g, 1,1 mmól) vízben (4 ml) készített oldatát, majd metilén-kloridot (5 ml), és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (3 ml) extraháljuk.
Az összegyűjtött szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így kapjuk fehér szilárd anyagként a 15. számú vegyületet (0,8 9) ·
Olvadáspont: 165 - 167 °C (bomlik).
H-NMR (200 MHz, d2O) : 8 (ppm): -0,60 (bs, 2H) , 0,36-0,61 (bs,
3H) , 0,89 (t, 3H), 1,16 (s, 18H), 1,60 (bs, 3H) , 2,24 (s, 6H), 2,08-3,40 (m, 17H), 3,75 (s, 3H), 4,26 (bs, 2H) , 6,77-7,10 (m, 6H), 8,05 (s, 2H), 8,67 (s, 2H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 555 (M+l).
8. példa (8) -N-propil-N-[2-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro) -naftil]-N'-benziloxi-karbonil-N' -[2-(2-metoxi-fenoxi) -etil]-1,6-hexán-diamin előállítása
Kálium-karbonátot (3,4 g, 24,6 mmól), vizet (20 ml) és benzil-klór-formiátot (1,3 g, 7,7 mmól) nitrogén légkörben hozzáadunk a 6. példa szerint előállított 1. számú vegyületnek (4,0 g, 7,3 mmól) metilén-kloridban (200 ml) és dimetil-formamidban (20 ml) készített oldatához.
óra elteltével a reakcióelegyet kétszer mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol :toluol: hangyasav = 90:10:15:0,5 elegyét használva. így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (3,6 g). ÍH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ (ppm): 0,99 (t, 3H) , 1,20-1,96 (m, 12H), 2,12-2,20 (m, 1H) , 2,75-3,35 (m, 8H), 3,38 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,20 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73-7,38 (m, 9H) .
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 605 (M+l).
9. példa (S)-N-propil-N-[2-(5,6-di(etil-karbamoil-oxi)-1,2,3,4-tetrahidro) -naftilJ-N’ -benziloxi-karbonil-N'-[2-(2-metoxi-fenoxi) -etil]-1,6-hexán-diamin előállítása
A 8. példa szerint előállított (S)-N-propil-N-[2-(5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro) -naf til ] -N' -benziloxi-karbonil-N · - [2-(2-metoxi-fenoxi) -etil]-1,5-hexán-diaminnak (3,6 g, 6 mmól) etil-izocianátban (20 ml) készített oldatát nitrogén légkörben keverés közben 24 órán át melegítjük 60 °C hőmérsékleten.
Az etil-izocianát feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban. A kapott oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen (230-400 mesh)
oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid : metanol :toluol = 90:5:5 arányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet (2,2 g) kapjuk.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 (ppm): 0,88 (t, 3H) , 1,18 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,10-1,80 (m, 12H), 1,96-2,18 (m, 1H), 2,40-3,10 (m, 8H), 3,10-3,41 (m, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,034,21 (m, 2H), 5,02-5,17 (m, 2H), 5,11 (s, 23h), 6,72-7,36 (m, 11H) .
10. példa (S)-N-propil-N-{6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5,6-di-(etil-karbamoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin (16. számú vegyület) előállítása %-os sósav-oldatot (0,6 ml) és 10 %-os, csontszénre felvitt palládiumot (0,2 g) hozzáadunk a 9. példa szerint előállított (S)-N-propi1-N-{2-[5,6-di(etil-karbamoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro]-naftil}-N'-benziloxi-karbonil-N * — [2—(2 — -metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexán-diaminnak (2,0 g, 2,7 mmól) abszolút etanolban (80 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet hidrogénnyomás (2,7 atm) alkalmazásával keverjük 6 órán át szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol:toluol:ammónia = 80:10:10:0,5 arányú elegyét használva. így kapjuk a 16. számú vegyületet (0,6 g).
l-H-NMR (200 MHz, d2O) : S (ppm): 0,79 (t, 3H) , 0,96 (t, 3H) , 0,97 (t, 3H), 1,23-1,63 (m, 10H), 1,58-2,13 (m, 2H), 2,37-3,15 (m, ···
- 36 14Η) , 3,30 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,77-6,97 (m, 6H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 611 (M+l).
11. példa
A Dx és D2 receptor affinitás kiértékelése
A) Receptor kötés
Hím Sprague-Dawley patkányok (200-250 g) agyát eltávolítjuk, és a striatális szövetmembránokat Biliárd és munkatársai, Life Sciences, 35, 1885, (1984) irodalmi helyen leírtak szerint preparáljuk.
A szöveteket 7,4 pH-értékű, 50 mmól trisz/HCl pufferben homogenizáljuk (1:100 tömeg/térfogat) .
A homogénizátumot centrifugáljuk, és a pelleteket reszuszpendáljuk, ismét centrifugáljuk és reszuszpendáljuk 7,4 pH-értékű, 50 mmól trisz/HCl pufferben, amely 120 mmól NaCl-t, 5 mmól KCl-t, 2 mmól CaCl2-t és 1 mmól MgCl2-t tartalmaz.
A ϋχ receptor és D2 receptor affinitást [3H]-SCH23390 (R(+) -8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-lH-3-benzazepin7-ol-hidroklorid] és [3H]-dömperidőn (The Merek Index - XI. kiadás, 3412. szám, 537. oldal) jelzett ligandumok felhasználásával értékeljük ki.
Referencia anyagként dopamint és dopexamint használunk.
A standard inkubálási körülmények (100 μΐ térfogat) [3HJSCH23390-t használó vizsgálatban a következők: 50 mmól trisz/HCl puffer (pH 7,4), 0,2 nmól [3H]-SCH23390, 130-140 μg protein/ml membrán készítmény.
• · · ···· ·· • · · ♦ · • · · · · · · ····»· · · ·
A keveréket a vizsgált vegyületek különböző koncentrációival inkubáljuk 15 percig 37 ’C hőmérsékleten, vákuumban szűrjük Whatman GF/C szűrőn, majd négyszer mossuk 5 ml jéghideg 50 mmól trisz/HCl pufferrel (pH = 7,4).
A D2 receptor kötési vizsgálatokban [1 * 3H]-dömperidont (0,3 nmól) inkubálunk 1000 μΐ, az előzőek szerinti membrán készítményt tartalmazó közegben.
A közeghez szarvasmarha szérum albumint (BSA) (0,01 %) is adunk.
A keveréket 30 percig inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten minden vizsgált vegyület koncentráció esetén.
Az 1. számú vegyületre, dopaminra és dopexaminra vonatkozó eredményeket (Ki(nmól)-bán van kifejezve) a következő táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Az 1. számú vegyület, dopamin és dopexamin Ö! és D2 receptor affinitása [Ki(nmól)] patkány striatális membránon végzett kötési vizsgálattal meghatározva D1 d2 [3H]-SCH23390 [3H]-dömperidőn
1. számú vegyület 195 4
Dopamin 1736 279
Dopexamin
145
2231 •· « ···· · · • · · · · · • · · · · · · • ······ ·· · • · · · · · ·
- 38 Az 1. számú vegyület nagy affinitású mindkét receptor altípussal szemben, és mintegy 10-szer hatásosabb, mint a dopamin és a dopexamin a Dx receptoron, és mintegy 100-szor hatásosabb a D2 receptoron.
B) Receptor kötés és DAj-agonista aktivitás
A Dx és D2 receptor affinitás kiértékelésére a receptor kötési vizsgálatokat az A pontban ismertetett eljárással végezzük [3H]-spiperon (Merek Index - XI. kiadás, 8707. szám, 1380. oldal) D2 receptor jelzett ligandum felhasználásával.
A standard inkubálási körülmények (1 ml térfogat) a [3H]SCH23390 felhasználásánál a következők: 50 mmól trisz/HCl puffer (pH 7,4), 0,2 nmól [3H]-SCH23390, 130-150 pg protein/ml koncentrációnak megfelelő 3 mg/ml membrán készítmény, inkubációs hőmérséklet 37 °C, és inkubációs idő 15 perc.
A [3H]-spiperont használó vizsgálatban a standard inkubációs körülmények (2 ml térfogat) a következők: 50 mmól trisz/HCl puffer (pH 7,4), 0,2 nmól [3H]-spiperon, membrán készítmény (3 mg/ml, ami megfelel 130-150 Mg protein/ml koncentrációnak), inkubációs hőmérséklet 37 °C, és inkubációs idő 15 perc.
Az 1-14. számú vegyületekre, dopaminra és dopexaminra vonatkozó Ki(Mmól)-bán kifejezett eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
A DA2-agonista aktivitást a következők szerint értékeljük.
Nyulak fül artériájából származó transzverzális szekciókat (2-3 mm) izolált szervfürdőben szuszpendálunk, amely Krebs-Henseleit oldatot és ehhez adott kortikoszteront (30 Mmól), deszipramint (0,1 Mmól) és EDTA-t (10 Mmól) tartalmaz.
· · · · • · ·
A készítményt 1 g terheléssel húzzuk, és 5 percenként elektromos mező által kiváltott pulzusokkal (10 Hz, 1 msec, 30-60 V, 500 msec időtartam) stabilizáljuk mintegy 2 órán át.
A találmány szerinti vegyületek és a dopamin, valamint a dopexamin referencia vegyületek esetén meghatározzuk az adag válasz görbét, és az elektromos stimulálás által kiváltott összehúzódásgátló hatást.
Minden készítményt három növekvő koncentrációval vizsgálunk, és minden adagolás előtt meghatározzuk az alapkörülményeket .
Az 1-14. számú vegyületek, valamint a dopamin és dopexamin esetén kapott pD2 (“lóg EC5Q)-ként kifejezett eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Di és D2 receptor affinitás [Κΐ(μιηόΐ)] striatális membránon és DA2 agonista aktivitás (pD2) nyúl fül artériáján az 1-14. számú vegyületek, dopamin és dopexamin esetén,
Vegyület Di kötés patkány striatum Κΐ(μπιόΐ) D2 kötés patkány striatum Ki (μιηόΐ) da2 nyúl fül artéria PD2
Dopamin 2,2 1,3 7,40
1. 0,09 0,0005 8,97
2. 0,315 0,0084 8,36
3. 0,5 0,086 7,53
4. 0,7 0,08 6,29
•4 4 *··· ·· « 4 * · · ♦ ·« · · · ·· 4 4 4 1« 4 · 4 · · 4
4 4 · 4 · ·
- 40 2. táblázat (folytatás)
Vegyület Dj kötés patkány striatum Ki (gmól) D2 kötés patkány striatum Ki(gmól) da2 nyúl fül artéria Ρθ2
5. 0,12 0,005 8,16
6. 0,51 0,031 7,96
7. 1,1 0,0011 8,67
8. 2,65 0,016 7,35
9. 22,0 0,19 5,98
10. 0,41 0,0055 8,47
11. 11,7 0,63 5,87
12. 0,18 0,0083 6,34
13. 3,6 0,0098 8,39
14. 2,8 0,26 5,22
Dopexamin 3,2 1,7 6,35
12. példa
In vivő vérnyomáscsökkentő hatás kiértékelése
3-4 hetes, a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett hím SHR patkányokat használunk a vizsgálatban. Az éber állatok szisztolés vérnyomását (SBP) és szív pulzusát (HR) a farokcsapásos módszerrel határozzuk meg BP Recorder (W+W Basile, Olaszország) felhasználásával. Minden nyomásmeghatározás előtt az állatokat • · · *··· ·· • · · » · · •« ♦ · · · ♦ « ·····« · · · • · · · · · ·
- 41 10 percig 37 ’C hőmérsékleten tartjuk.
Az SBP és HR értékeket a vizsgált vegyületekkel történő kezelést megelőzően, illetve a kezelést követően 7 óra elteltéig különböző időpontokban mérjük.
A vegyületeket gyomor szondán át orálisan adagoljuk 10 ml/kg térfogat mennyiségben, 10 és 160 mg/kg adagolási mennyiségek között. Az adagolás céljából a vegyületeket 0,5 %-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatban (CMC) szuszpendáljuk, majd Tween 80-at (0,3 ml/10 ml CMC) adagolunk.
Az eredményeket ED30 Hgmm-ként (rog/k9 p.o.) adjuk meg, amely az az adagolási mennyiség, amely az SBP alap értékétől 30 Hgmm-es csökkenést (körülbelül 15 %-os csökkenés) eredményez. Az ED30 Hgmm érték az 1. számú vegyületnél 22,9 mg/kg p.o.
Az eredmények azt is mutatják, hogy az 1. számú vegyület hosszú hatástartamú (mintegy 4 óra).
Hasonló eredményeket kapunk más (I) általános képletű vegyülettel.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rx és R2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy OY* általános képletű csoport;
    Y és Y* jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, adott esetben helyettesített karbaminsavból vagy szénsavból vagy (a) általános képletű foszforsavból származó acilcsoport, ahol
    Rg jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, alkoxi-, acil-oxi-, amino-, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített Cx-Cg alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    m értéke 1 vagy 2;
    n értéke 3 és 7 közötti egész szám;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy Cx-C4 alkilcsoport;
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom vagy Cx-C3 alkil- vagy alkoxicsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rx jelentése OY' általános képletű csoport, Y, Y' és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 5, 6 vagy 7.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rx jelentése OY' általános képletű csoport, Y, Y' és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 6, m értéke 1, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, • 4 ·
    - 43 és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport vagy klóratom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y és Y* közül egyik vagy mindkettő jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ecetsavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból, adott esetben helyettesített benzoesavból, piridin-karbonsavból, karbaminsavból vagy szénsavból származó acilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület optikailag aktív formában.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben m, n értéke, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, így metil-, benzil-, benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport;
    Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy -OR7 általános képletű csoport -, redukálunk.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza megfelelő hordozóanyaggal együtt.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére.
HU9303266A 1992-03-17 1993-03-13 Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT68936A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920608A IT1254521B (it) 1992-03-17 1992-03-17 Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT68936A true HUT68936A (en) 1995-08-28

Family

ID=11362451

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303266A HUT68936A (en) 1992-03-17 1993-03-13 Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00509P HU211517A9 (en) 1992-03-17 1995-06-28 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00509P HU211517A9 (en) 1992-03-17 1995-06-28 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5407956A (hu)
EP (1) EP0585440B1 (hu)
JP (1) JP3231775B2 (hu)
KR (1) KR100283945B1 (hu)
AT (1) ATE137737T1 (hu)
CA (1) CA2102490C (hu)
DE (1) DE69302544T2 (hu)
DK (1) DK0585440T3 (hu)
ES (1) ES2087729T3 (hu)
FI (1) FI935066A0 (hu)
GR (1) GR3020419T3 (hu)
HU (2) HUT68936A (hu)
IT (1) IT1254521B (hu)
MD (1) MD1449G2 (hu)
NO (1) NO180230C (hu)
NZ (1) NZ249845A (hu)
OA (1) OA09843A (hu)
PL (2) PL171844B1 (hu)
RU (1) RU2120435C1 (hu)
WO (1) WO1993019036A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1271008B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271009B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
GB9625455D0 (en) * 1996-12-07 1997-01-22 Glaxo Group Ltd Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers
IT1289980B1 (it) * 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
JP5748666B2 (ja) * 2008-12-09 2015-07-15 インテルキム、ソシエダッド アノニマ （６ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）の製造のための方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0142283B1 (en) * 1983-10-25 1991-01-30 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
US5451608A (en) 1995-09-19
DE69302544T2 (de) 1996-09-19
DK0585440T3 (da) 1996-06-10
WO1993019036A1 (en) 1993-09-30
OA09843A (en) 1994-08-15
HU211517A9 (en) 1995-11-28
MD1449F1 (en) 2000-04-30
ATE137737T1 (de) 1996-05-15
CA2102490C (en) 2004-06-08
AU650201B2 (en) 1994-06-09
DE69302544D1 (de) 1996-06-13
EP0585440A1 (en) 1994-03-09
ITMI920608A1 (it) 1993-09-17
CA2102490A1 (en) 1993-09-18
EP0585440B1 (en) 1996-05-08
JPH06507920A (ja) 1994-09-08
ITMI920608A0 (it) 1992-03-17
FI935066A (fi) 1993-11-16
MD1449G2 (ro) 2000-12-31
PL171844B1 (pl) 1997-06-30
US5407956A (en) 1995-04-18
NO934160D0 (no) 1993-11-17
RU2120435C1 (ru) 1998-10-20
MD960271A (en) 1997-09-30
JP3231775B2 (ja) 2001-11-26
GR3020419T3 (en) 1996-10-31
PL172056B1 (pl) 1997-07-31
NZ249845A (en) 1996-03-26
KR100283945B1 (ko) 2001-03-02
FI935066A0 (fi) 1993-11-16
ES2087729T3 (es) 1996-07-16
AU3747893A (en) 1993-10-21
NO934160L (no) 1993-11-17
NO180230B (no) 1996-12-02
IT1254521B (it) 1995-09-25
NO180230C (no) 1997-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74609A (en) Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US6127414A (en) NPY antagonists
JP3118738B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
US5705504A (en) Piperidine derivatives with PAF antagonist activity
AU600376B2 (en) N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy
HUT68936A (en) Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0321968B1 (en) Compounds active on the cardiovascular system
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
EP2906560B1 (en) Azaindolines having activity as inhibitors of iap
EP0719252B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
CZ2003396A3 (cs) Inhibitory transportu glycinu
PL154813B1 (en) Method of obtaining s enantiomeric derivatives of glutar amide
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US5212173A (en) Alkylaminoalkylamine and ether compounds, processes and intermediates for their preparation, and medicaments containing them
JPH04253954A (ja) 新規な８−スルファミルメチレン−２−アミノテトラリン類
JPH0672985A (ja) （チオ）ウレア誘導体
US6232348B1 (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent
US20040248963A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
TW202432123A (zh) 作為ｉｌ—１７調節劑之咪唑并三𠯤衍生物
ZA200404958B (en) Phenylpyrimidine amines as Ige inhibitors
CZ304599A3 (cs) 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal