CZ2003396A3

CZ2003396A3 - Inhibitory transportu glycinu

Info

Publication number: CZ2003396A3
Application number: CZ2003396A
Authority: CZ
Inventors: Ejner Knud Moltzen; Garrick Paul Smith; Christian Krog-Jensen; Klaus Peter Bogeso
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2003-05-14
Also published as: DE60110914D1; EP1301502B1; HUP0302778A3; HRP20030053A2; BG107530A; IL153988A; EA005621B1; HUP0302778A2; US20030181445A1; NO20030243D0; ZA200300514B; PT1301502E; US6921774B2; IL153988A0; IS6693A; KR20030015889A; AU8174001A; BR0113011A; CN1662519A; CN100509791C

Description

Inhibitory transportu glycinu

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny nových derivátů, které mají schopnost vyvolávat inhibici transportu glycinu a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Kyselina glutamová je hlavní excitační aminokyselina v centrálním nervovém systému savců a působí přes dvě skupiny receptorů, které se označují jako inotropní a metabotropní. Inotropní receptory glutamátu se dělí na tři podskupiny na bázi afinity agonistů pro tyto receptory, a to N-methyl-D-aspartát, NMDA, (R, S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl) propanová kyselina, ΆΜΡΑ a kyselina kainová nebo kaináty.

Receptor NMDA obsahuje vazná místa pro modulační sloučeniny, například pro glycin a polyaminy. Vazba glycinu na jeho receptor podporuje aktivaci receptoru NMDA. Taková aktivace receptoru NMDA může být potenciálním cílem pro léčení schizofrenie a dalších onemocnění, spojených s dysfunkcí receptoru NMDA.

Aktivace je možno dosáhnout inhibici látky, transportující glycin.

Molekulárním klonováním byla prokázána existence dvou typů receptorů glycinu, GlyT-1 a GlyT-2, přičemž receptory GlyT-1 je ještě možno dále dělit na podskupiny GlyT-la, GlyT-lb a GlyT-lc. Receptor NMDA je blokován některými látkami, například fencyklidínem, který • · · · · · • * · • · · vyvolává psychotické stavy, podobné schizofrenii. Látky, antagonizující NMDA, jako ketamin také vyvoláváji negativní a kognitivní příznaky, podobné příznakům schizofrenie. To ukazuje na skutečnost, že dysfunkce receptorů NMDA se účastní pathofyziologie schizofrenie. Receptor NMDA se spojuje s řadou chorobných stavu, například s bolestivými stavy podle Yaksh, Pain 1989, 37, 111-123, s křečovými stavy, myoklonem a epilepsií podle Truong a další, Movement Dísorders 1988, 3, 77-87, chorobné stavy v případě učení a paměti podle Rison a další, Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552.

Z tohoto důvodu se předpokládá, že látky, vyvolávající nebo antagonizující transport glycinu budou mít příznivý účinek na léčení schizofrenie, a to na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie, na další psychózy a na demenci a že budou zlepšovat kognitivní procesy v případě, že došlo k jejich snížení, jako je tomu u Alzheimerovy choroby, u mnohočetného infarktu a následné demence, u demence při AIDS, v případě

Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy a u dalších onemocnění, při nichž dochází k poškození mozku působením vnitřních nebo vnějších vlivů, jako jsou poranění hlavy nebo mrtvice.

Byly také popsány výsledky klinických zkoušek, prováděných s glycinem, například v publikacích Javitt a další, Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236 a Leiderman a další, Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215. Uvádí se, že při podávání vysokých dávek glycinu dochází ke zlepšení příznaků schizofrenie. Je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici účinnější látky jako ligandy pro transportér glycinu při léčení chorob, spojených s NMDA.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří inhibitory transportu glycinu obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo C3-CScykloalkylCl-C6alkyl nebo spolu R² a R³ tvoří C3-C8cykloalkyl,

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, CF₃, N0₂, CN, Cl-C6alkyl, C2-CSalkenyl, C2C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-CSalkylthioskupinu, OH, SH, NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, skupinu -COR¹⁶, kde R^1S znamená OH, Cl-C6alkyl,

Cl-C6alkoxyskupinu, NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, dále aryl nebo heteroaryl, přičemž arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentu ze skupiny atom halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, • · · · * ·

Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6thioalkyl, OH, SH nebo NR²⁴R²⁵, kde R²⁴ a R²⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo

R⁴ a R⁵ nebo R⁵ a R^s nebo R⁶ a R⁷ společně tvoří kondenzovaný, aromatický, nasycený nebo částečně nasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů, například 0, N nebo S,

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-CSalkoxyskupinu,

Cl-C6alkylthioskupinu, OH, SH, NR¹⁹R²⁰, kde R¹⁹ a R²⁰nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají -COR²¹, kde R²¹znamená OH, Cl-C6alkoxyskupinu, NR²²R²³, kde R²² a R²³nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, kde arylová a heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, OH, SH, C0R^2S, kde R^2S znamená OH, Cl-C6alkoxyskupinu nebo Cl-C6alkyl nebo NR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R ³¹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo

R⁸ a R⁹ nebo R⁹ a R¹⁰ nebo R¹⁰ a R¹¹ nebo R¹¹ a R¹² společně tvoří kondenzovaný, aromatický, nasycený nebo částečně nasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů, například 0, N nebo S,

Y znamená 0, S, CH₂ nebo CH, přičemž v případě, že Y znamená CH, znamená přerušovaná čára chemickou vazbu, n znamená 2, 3, 4, 5 nebo 6,

Q znamená C, P-OR²⁹ nebo S=0, kde R²⁹ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, • ·

X znamená OR¹³ nebo NR²⁷R²⁸., kde R¹³, R²⁷ a R²⁸ nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl nebo arylCl-C6alkyl, kde arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂ nebo Cl-C6alkylovou skupinou a popřípadě spolu R²⁷ a R²⁸ tvoří kruh, který popřípadě obsahuje další atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě je částečně nasycený,

R²⁹ a R³⁰ znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin.

Uvedené látky je možno využít jako inhibitory transportéru glycinu k léčení chorob, které příznivě reagují na tuto inhibici.

Ve výhodném provedení vynálezu ve sloučeninách obecného vzorce I symbol Q znamená C.

Podle dalšího výhodného provedení n znamená 2 nebo 3.

Podle ještě dalšího výhodného provedení znamená R¹methylovou skupinu.

Podle dalšího výhodného provedení znamená X hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu, zvláště výhodným významem pro X je hydroxyskupina, OCH₃ nebo OC₂H₅.

Podle dalšího výhodného provedení R⁷ znamená atom vodíku, R⁴, R⁵ nebo R⁶ znamenají atom vodíku, CN, atom halogenu, Cl-C6alkyl, CF₃ nebo fenyl, popřípadě subistuovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze • · · · skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo CF₃ nebo R⁴, R⁵ nebo R⁶ znamenají heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo R⁴ a R⁵ nebo R⁵ a R⁶ společně tvoří kondenzovanou arylovou skupinu.

Podle dalšího výhodného provedení R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹nebo R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C1-C6 alkoxyskupinu nebo R⁸ a R⁹ nebo R⁹ a R¹⁰spolu tvoří kondenzovaný aryl.

Ještě další výhodné provedení spočívá v tom, že jeden nebo dva ze symbolů R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² znamenají atom halogenu, Cl-C6alkyl, CF₃ nebo Cl-C6alkoxyskupinu.

Podle velmi výhodného provedení vynálezu znamenají R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹² atomy vodíku a R⁵ znamená atom halogenu, CF3, CN, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu nebo -COR¹⁶, kde R¹⁶ znamená Cl-C6alkyl a R¹⁰ a R¹¹ znamenají atom vodíku nebo halogenu, CF3 nebo CN za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R¹⁰ a R¹¹ má význam, odlišný od atomů vodíku, R²⁹ a R³⁰ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo R² a R³ společně tvoří

C3-C8cykloalkyl.

Výhodné provedení vynálezu představují také následující sloučeniny:

N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}glycinethylester,

N-{3 -[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinethylester,

N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}glycin, « ·

N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl] -1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(3-trifluormethylfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(3-trifluormethylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl]-1-propyl}-N-methyl(1-ethyl)glycin,

N-{3-[1-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-(3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl] -1-propyl}-N-methylalanin,

N-{3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methyl(1-ethyl)glycin,

N-(3 -[4-chlor-1-(3-methyl-4 - fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3 -[5-chlor-1-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylalanin,

N-{3-[6 -chlor-1-(3-methyl-4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3 -[6-chlor-1-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-(3-[6-chlor-l-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N- (3-[6-chlor-l-(4-methoxyfenyl)-1,3dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3 -[5-fluor-1-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[5 - fluor-1-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzof uran- 1-yl] -1 -propyl} -N-methylglycin,

N-{3-[5-trifluormethyl-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl] -1-propyl} -N-methylglycin,

N-(3 -[5-trifluormethyl-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylalanin,

N-{3-[5-kyano-l-(3-methyl-4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[5-kyano-l-(4-kyanofenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylalanin,

N-{3-[5-kyano-l-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl)-N-methylglycin,

N-{3 -[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{2-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]ethyl}-N-methylglycin,

N-{3-[5-chlor-l-(4-chlorfenyl)-indan-l-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N-{3 -[5-chlor-l-(4-chlorfenyl)-indan-l-yl]-propyl}-N-methylalanin,

N-{3-[3-cyklo-l-(4-methylfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N- [3-(3,3-dimethyl-1-fenyl-1,3-dihydrobenzo[c]thiofen-1-yl)-propyl]-N-methylglycin,

N-[3-(3,3-dimethyl-l-fenyl-1,3-dihydrobenzo[c]thiofen-1-yl)-propyl]-N-methylalanin,

N-{3 -[1-(4-fluorfenyl)- 3,3-dimethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N-(3-[5-brom-l-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin,

N-{2 -[1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-1,3 -dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-[3-(3-methyl-1-fenyl-1H-inden-1-yl)-propyl]-N-methylglycin, • ·

Ν- [3- (5-chlor-l-thiofen-2-yl-l, 3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-propyl]-N-methylglycin,

N- [3- (5-chlor-l-thiofen-2-yl-l, 3-dihydroisobenzofuran-l-yl) -propyl] -N-methyl (1-ethyl) -glycin,

N- [3-(3-methyl-l-fenyl-l,3-dihydroísobenzofuran-1-yl)-propyl]-N-methylalanin,

N-[3-(3-methyl-1-fenyl-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-propyl]-N-methyl(1-ethyl)-glycin,

N- [3 - (3,3-dimethyl-1-fenyl-1,3 -dihydroísobenzofuran-1-yl) -ethyl]-N-methylalanin,

N- [3-(3,3-dimethyl-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-ethyl]-N-methylalanin,

N- [3-(3,3-dimethyl-1-fenyl-l,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -ethyl] -N-methyl- (1-ethyl) glycin,

N-[3-(3,3-dimethyl-1-(4-fluorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-ethyl]-N-methyl-(1-ethyl)glycin,

N-[3-(3,3-diethyl-1-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl) -propyl]-N-methylalanin,

N-[3 -(3,3-diethyl-1-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroísobenzofuran-l-yl)-propyl] -N-methylalanin,

N-[3-(3,3-diethyl-l-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-propyl] -N-methyglycin,

N-[3-(1-fenyl-l,3-dihydrobenzo[c]thiofen-l-yl)-propyl]-N -methylalanin,

N-(3-[1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethylindan-1-yl]-propyl}-N -methylglycin,

N - (3 -[1-(4-chlorfenyl)-3,3-diethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylalanin,

N-[2-(3-methyl-1-fenylindan-1-yl)-ethyl]-amino}-N-methylalanin,

N-[3-(1-fenyl-(IH)-inden-l-yl)-propyl]-N-methylalanin,

N- {3-[1-(4-fluorfenyl)-5-(4-trifluormethylfenyl)-1,3• · ·

-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin, N-{3-[5-chlor-1-(4-chlorfenyl)-indan-l-yl] -propyl}-N -methylglycin,

N-{3-[5-chlor-l-(4-chlorfenyl)-indan-l-yl]-propyl}-N -methylalanin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-trifluormethylfenyl)-1,3 -dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-(3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2-thiofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin, N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)- 5 -(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin, N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-trifluormethylfenyl)-1,3 -dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin, N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{2-[1-(4-chlorfenyl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin, N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-(3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2,5-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-1,3 -dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-1,3 -dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin, • · • ·

N - {3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl] -ethyl} -N-methylglycin,

N- {3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N - (3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N - {3- [1-(4-chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N- (3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2,5-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)- 5 -(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin,

N- {3 - [1-(4-chlorfenyl)-5-(2-trifluormethylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-N-methylglycin, nebo farmaceuticky adiční soli těchto látek.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden inhibitor obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů nebo ředidel.

Vynález se týká také použití svrchu popsaných inhibitorů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které je možno zlepšit podáváním inhibitorů transportu glycinu.

Ve výhodném provedení jsou použité ligandy látkami, antagonizujícími transportér glycinu.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli jsou soli s farmakologicky přijatelnými anionty, jde tedy například o • · soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, štavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrokonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a teofilinoctovou a také o soli s 8-halogentheofyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálné nebo parenterálně a je možno je zpracovat na jakoukoliv vhodnou lékovou formu pro takové podání, například pro formu tablet, kapslí, prášků, sirupů, roztoků nebo disperzí pro injekční podání. S výhodou se sloučeniny podle vynálezu podávají ve formě pevných farmaceutických lékových forem, jako tablet nebo kapslí nebo ve formě suspenzí, roztoků nebo disperzí pro injekční podání. Způsoby výroby pevných farmaceutických prostředků jsou známé. Tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a směs se lisuje na běžném tabletovacím strojí. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, mastek, laktózu, stearan hořečnatý, želatinu, různé gumy a podobné. Mimoto je možno použít další pomocné prostředky nebo přísady, jako jsou barviva, aromatické látky, konzervační činidla a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.

♦ · «►

Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat ve formě solvátů s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, například s vodou, ethanolem a podobně. Obvykle se solvatovaná forma považuje za ekvivalentní nesolvatovaným formám pro účely vynálezu.

Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují středy chirality a mohou existovat ve formě isomerů, například enanciomerů. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jakékoliv směsi isomerů včetně racemických směsí.

Racemické formy je možno rozdělit na optické antipody známými způsoby, například oddělením diastereomerních soli při použití opticky aktivní kyseliny nebo s následným uvolněním opticky aktivní aminosloučeniny působením baze. Další postupy pro dělení racemátů na optické antipody jsou založeny na chromatografii s použitím opticky aktivní matrice. Racemické sloučeniny podle vynálezu je tedy možno rozdělit na optické antipody například frakční krystalizací d- nebo 1-soli, například s kyselinou vinnou, mandlovou nebo kafrosulfonovou. Sloučeniny podle vynálezu je také možno dělit tvorbou diastereomerních derivátů.

Další způsoby děleni optických isomerů, které jsou v oboru známé, jsou popsány například v souhrnné publikaci J. Jaques, A. Collet, a S. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981.

• * * · «

Opticky aktivní sloučeniny je také možno připravit tak, že se jako výchozí látky užijí opticky aktivní materiály.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atomy fluoru nebo chloru.

Cl-C6alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku včetně, například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl,

1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methyl a ethyl.

Podobně C2-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku s jednou dvojnou nebo trojnou vazbou, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

C3-C8cykloalkyl označuje monocyklický nebo bicyklický uhlíkový kruhový systém, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl znamená cykloalkyl ve svrchu uvedeném významu s navázanou alkylovou skupinou ve svrchu uvedeném významu.

Cl-C6alkoxyskupina a Cl-C6alkylthioskupina jsou skupiny, v nichž alkyl má svrchu uvedený význam.

Aryl znamená zbytek aromatického uhlovodíku, například fenyl nebo naftyl.

• · · * · • * · »«

Heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou aromatickou skupinu, obsahující alespoň jeden atom ze skupiny N, S nebo 0, jde tedy například u furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo indolyl. Výhodné jsou monocyklické heteroarylové zbytky, zvláště výhodný je thienyl.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů:

1. Alkylace aminu obecného vzorce II alkylačním činidlem obecného vzorce I

kde

G znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu,

R¹ až R¹², η, Y a X mají svrchu uvedený význam.

• · ·· · · · · ·· • · · · · • ·· · · · · fl

2. Alkylace aminu obecného vzorce III alkylačním činidlem obecného vzorce IV

3. Vazba arylového substituentu obecného vzorce VI na arylbromidový derivát obecného vzorce V

kde

R⁴ až R⁷ znamenaj í atomy halogenu a

R¹ až R³ a R⁸ až R¹², η, Y a X mají svrchu uvedený význam.

4. Hydrolýza esterové skupiny ve sloučenině obecného vzorce VII za vzniku odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny

kde

R¹ až R¹², n a Y mají svrchu uvedený význam a

X ve výsledném produktu znamená OH.

Alkylací způsobem 1. a 2. je možno snadno uskutečnit v inertním rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu nebo v tetrahydrofuranu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu za varu pod zpětným chladičem.

Alkylací je také možno uskutečnit při teplotě, která je odlišná od teploty varu svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo

N-methylpyrrolidin-2-onu, s výhodou v přítomnosti baze.

Reakční složku obecného vzorce I je možno připravit způsoby, popsanými v literatuře, například podle • · · t • * * · · · • · · · · · ·· ···· · · · · dokumentů US 3549656, GB 1166711 nebo podle publikace Dykstra a další J. Med. Chem. 1967, 10(3), 418-28.

Glycinové deriváty obecného vzorce II jsou v literatuře dobře popsány.

Aminy obecného vzorce III se připravují způsobem podle publikace Bigler a další, Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, 289.

Biarylové deriváty obecného vzorce IV se připravuj i vazbou Suzukiho typu mezi kyselinou arylboritou a požadovaným halogenidem v dímethoxyethanotetrahydrofuranu nebo toluenu s obsahem anorganické baze například uhličitanu sodného a katalyzátoru na bázi paladía při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla.

Hydrolýzu podle způsobu IV je možno snadno uskutečnit v alkoholu s vhodnou teplotou varu v přítomnosti vodné baze, jako hydroxidu sodného při teplotě místnosti. Výchozí látky obecného vzorce V je možno připravit způsobem 1 nebo 2.

V průběhu příkladové části byly teploty tání stanoveny na zařízení Bůchí SMP-20 a jsou uvedeny bez opravy. Analytické údaje, týkající se kapalinové chromatografie a hmotového spektra byly získány na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřeného zdrojem iontů a systémem Schimadzu LC-8A/SLC-10A. Při kapalinové chromatografií (sloupec 50 x 4,6 mm YMC ODS-A, průměr částic 5 μιη) byla použita eluce lineárním gradientem voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena pomocí UV při 254 nm. Doby retence R_t jsou vyjádřeny v minutách.

Hmotové spektrum bylo měřeno průběžně za získání informace o molekulové hmotnosti. Molekulární ion MH+ byl získán při nízkém výstupním napětí 5 až 20 V, fragmentace bylo dosaženo při vysokém výstupním napětí 100 V.

Preparativní dělení LC-MS bylo uskutečněno při použití téhož zařízení. Při kapalinové chromatografií byl použit sloupec 50 x 20 mm YMC ODS-A, průměr částic 5 μιη a eluce lineárním gradientem voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 80:20:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Frakce byly odebírány v souvislosti s detekcí pomocí MS.

^XH NMR spektra byla zaznamenávána při 500,13 MHz na zařízení Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm. Pro vícečetné signály jsou použity následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletu, dt=dublettripletů, dq=dublet kvartetů, tt=tríplet tripletů, m=multiplet, b=široký singlet. NMR signály, odpovídající protonům kyselin, jsou obvykle vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pokud se uvádí standardní zpracování směsi, jde o extrakci uvedeným • · · · • · · ·

organickým rozpouštědlem z vodného roztoku, vysušením spojených organických extraktů pomocí bezvodého síranu horečnatého nebo sodného, filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu. V případě chromatografie na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s průměrem částic 230 až 400 mesh podle ASTM. Při chromatografii na iontoměniči byl užit SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut^R, Chrompack, č. katalogu 220776. Před použitím byly sloupce s náplní SCX předem uvedeny do rovnovážného stavu s 10% roztokem kyseliny octové v 3 ml methanolu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezeni rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 la) N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}glycinethylester

K míchané směsi 1,5 g 3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-díhydroisobenzofuran-l-yl]-1-propylaminu, 1,3 g uhličitanu draselného a 15 ml ethanolu se po kapkách při teplotě místnosti přidá roztok 0,75 g ethylbromacetátu v 15 ml ethanolu. Směs se vaří 1,5 hodin pod zpětným chladičem, pak se zchladí a odpaří ve vakuu. Po běžném zpracování při použití ethylacetátu se získá olejovitá kapalina, která se čistí rychlou chromatografií při použití směsi heptanu, ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 26:70:4 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,77 g produktu ve formě čirého oleje. LC/MS (m/z) 383 (MH+), čistota (UV): >99 %.

• « • · · t · · • ··· * * «· · · · · ·· ·· ····

Příklad 2

2a) N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycinethylester

Směs 3,1 g 3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzo-furan-l-yl]-1-propyljodidu, 4,4 g ethyl-N-methylglycinátu a 4,4 g diethylisopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zpracuje standardním způsobem při použití ethylacetátu, čímž se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií při použití směsi heptanu, ethylacetátu a triethylaminu 62:32:4 jako elučního činidla, čímž se získá 1,4 g produktu ve formě čirého oleje.

LC/MS (m/z) 397 (MH+) , čistota (UV) : >99 %

Příklad 3

3a) N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}glycinhydrochlorid

Směs 0,7 g N-(3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzo-furan-1-yl]-1-propyl)glycinethylesteru, ml methanolu a 2 ml 6M hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se pH upraví na hodnotu nižší než 6,5 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové a směs se zpracuje standardním způsobem při použití ethylacetátu, čímž se získá 0,2 g výsledného produktu ve formě oleje.

LC/MS (m/z) 355 (MH+), čistota (UV): >90 %

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

3b) N-{3- [5-kyano-l- (4-fluorfenyl) -1,3-dihydroísobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 369 (MH+), čistota (UV): >90 %

3c) příklad 4:

N-{3 -[1-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 360 (MH+), čistota (UV 90 %)

3d) příklad 5:

N-{3- [1- (3-trifluormethyIfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 79 %)

3e) příklad 6:

N-(3-[ 1-(3-trifluormethylfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl]-1-propyl}-N-methyl(1-ethyl) glycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 422 (MH+), čistota (UV 79 %)

3f) příklad 7:

N- (3 -[1-(4-methylfenyl)- 1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl] -1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistota (UV 91 %)

3g) příklad 8:

N-{3 - [1-(4 - fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 344 (MH+), čistota (UV 81 %)

3h) příklad 9 • ♦ · *

N- {3 -[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1 - yl] -1-propyl}-N-methylalaninhydrochlorid

LC/MS (m/z) 358 (MH+), čistota (UV 81 %)

3i) příklad 10

N-{3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methyl(1-ethyl) glycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 372 (MH+), čistota (UV 86 %)

3j) příklad 11

N-{3 -[4-chlor-1-(3-methyl-4 - fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid

LC/MS (m/z) 392 (MH+), čistota (UV 86 %)

3k) příklad 12

N-{3-[4-chlor-l-(4-chlorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 98 %)

31) příklad 13

N- {3 - [5-chlor-1- (4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylalaninhydrochlorid LC/MS (m/z) 408 (MH+), čistota (UV 85 %)

3m) příklad 14

N-(3-[6-chlor-l-(4-chlorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl] -1-propyl}-N-methylglycínhydrochlorid LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 99 %)

3n) příklad 15

N-{3-[6-chlor-l-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid .

LC/MS (m/z) 374 (MH+), čistota (UV 76 %)

3o) příklad 16

N-{3-[6-chlor-l-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 390 (MH+), čistota (UV 98 %)

3p) příklad 17

N-{3-[5-fluor-1-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl] -1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistota (UV 85 %)

3q) příklad 18

N-{3 -[5 - fluor-1-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl} -N-methylglycinhydrochlorid

LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistota (UV 99 %)

3r) příklad 19

N-{3-[5-trifluormethyl-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl ]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid

LC/MS (m/z) 412 (MH+), čistota (UV 81 %)

3s) příklad 20

N-{3 - [5-trifluormethyl-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl} -Nmethylalaninhydrochlorid

LC/MS (m/z) 426 (MH+), čistota (UV 98 %)

3t) příklad 21

N-{3-[5-kyano-1-(3-methyl-4-fluorfenyl)-1,325 .

-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid

LC/MS (m/z) 383 (MH+), čistota (UV 83 %)

3u) příklad 22

N-{3 -[5-kyano-1-(4-kyanofenyl)-indan-1-yl]-1-propyl}-Νώε thyl alaninhydrochlorid

LC/MS (m/z) 388 (MH+), čistota (UV 80 %)

3v) příklad 23

N-{3-[5-kyano-l-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1 -yl ]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid

LC/MS (m/z) 381 (MH+), čistota (UV 81 %)

3x) příklad 24

N-{3-[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 369 (MH+), čistota (UV 98 %)

3y) příklad 25

N-{2 -[5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]ethyl}-N-methylglycinhydrochlorid LC/MS (m/z) 355 (MH+), čistota (UV 94 %)

3z) příklad 26

N-{3 -[5-chlor-1-(4-chlorfenyl)-indan-1-yl]-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid

LC/MS (m/z) 392 (MH+), čistota (UV 98 %)

3aa) příklad 27

N-{3 -[5-chlor-1-(4-chlorfenyl)-indan-1-yl]-propyl}-N-methylalaninhydrochlorid

LC/MS (m/z) 406 (MH+), čistota (UV 95 %)

3ab) příklad 28

N-{3-[3-spirocyklopentyl-l-(4-methylfenyl)-1,3dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycinhydrochlorid

3ac) příklad 29

N-[3-(3,3-dimethyl-1-fenyl-1,3-dihydrobenzo[c]thiofen-1-yl)-propyl]-N-methylglycinhydrochlorid

3ad) příklad 30

N-[3-(3,3-dimethyl-l-fenyl-1,3-dihydrobenzo[c]thiofen-1-yl)-propyl]-N-methylalanin

LC/MS (m/z) 370 (MH+), čistota (UV 96 %)

3ae) příklad 32

N-{3-[5-brom-l-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin

LC/MS (m/z) 440 (MH+), čistota (UV 93 %)

3af) příklad 33

N-{2 -[1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 374 (MH+), čistota (UV 72 %)

3ag) příklad 34

N-[3-(3-methyl-1-fenyl-1H-inden-1-yl)-propyl]-N-methylglycin

LC/MS (m/z) 336 (MH+), čistota (UV 85 %)

3ah) příklad 35

N-[3-(5-chlor-l-thiofen-2-yl-l,3 -dihydroisobenzofuran-127 • · · · · * • · · · ····

-yl)-propyl]-N-methylalanin

LC/MS (m/z) 380 (MH+), čistota (UV 85 %)

3ai) příklad 36

N-[3-(5-chlor-l-thiofen-2-yl-l,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-propyl]-N-methyl(1-ethyl)-glycin LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 80 %)

3aj) příklad 37

N-[3-(3-methyl-1-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-propyl]-N-methylalanin

LC/MS (m/z) 354 (MH+), čistota (UV 78 %)

3ak) příklad 38

N-[2-(3-methyl-1-fenylindan-l-yl)-ethyl] -amino}-N-methylalanin,

LC/MS (m/z) 451 (MH+), čistota (UV 92 %)

3al) příklad 39

N- { 3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin,

Příklad 4

4a) 226 mg, 0,5 mmol N-{3 -[5-bromchlor-1-(4-chlorfenyl)

-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycinethylesteru se rozpustí ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu a dimethoxyethanu 1:1 s obsahem tetrakis(trifenylfosfin)paladia pod dusíkem. K reakční směsi se přidá 102 mg, 0,75 mmol kyseliny 4-chlorfenylborité a 2 ml, 1 mmol 0,5M vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se zahřívá 18 hodin na 65 °C. Pak se roztok zředí 5 ml vody a 7 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ještě

ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se 7 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se odpaří v přítomnosti 1 g silikagelu. Surový produkt, absorbovaný na silikagel se nanese na vrchol krátkého sloupce s obsahem 20 g silikagelu, který se pak vymývá gradientem heptan až směs heptanu a ethylacetátu 1:1 v průběhu 37 minut. Produkt se ve výtěžku 64 % izoluje jako 135 mg světlého oleje. LC/MS 479.

Sloučenina se hydrolyzuje způsobem, popsaným v příkladu 3a), čímž se získá příslušný N-methylglycinhydrochlorid. LC/MS (m/z) 436, čistota (UV 92 %).

Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

4b) příklad 40

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 452, čistota (UV 94 %)

4c) příklad 41

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2-thiofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 428, čistota (UV 96 %)

4d) příklad 42

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)- 5 -(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 450, čistota 91 %

4e) příklad 43

N-(3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,3-

-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin

LC/MS (m/z) 466, čistota (UV 95 %)

4f) příklad 44

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-trifluormethylfenyl)-1,3 -dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 504, čistota (UV 89 %)

4g) příklad 45

N-(3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 456, čistota 96 %

4h) příklad 46

N-{2 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 462, čistota 74 %

4i) příklad 47

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 436, čistota UV 94 %

4j) příklad 48

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 436, čistota (UV 91 %)

4k) příklad 49

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2,5-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 490, čistota UV 94 % • · · · · ·

41) příklad 50

Ν-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 490, čistota 89 %

4m) příklad 51

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 506, čistota 91 %

4n) příklad 52

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 490, čistota 89 %

4o) příklad 53

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 470, čistota (UV 94 %)

4p) příklad 54

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)- 5 -(3-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 450, čistota 96 %

4q) příklad 55

N-{3 -[1-(4-chlorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 450, čistota 93 %

4r) příklad 56

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2,5-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin

LC/MS (m/z) 506, čistota 91 %

4s) příklad 57

N - {3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 504, čistota 95 %

4t) příklad 58

N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5- (2-trifluormethylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin LC/MS (m/z) 504, čistota 78 %

Farmakologické zkoušky

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny běžně používaným farmakologíckým zkouškám na měření příjmu glycinu.

Příjem [³H] -glycinu

Buňky po transfekci lidským GlyT-lb byly naočkovány na plotny s 96 vyhloubeními. Před provedením pokusu byly buňky 2krát promyty HBS (10 mM Hepes-tris, pH 7,4, 2,5 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 2,5 mM MgSO₄) a pak byly buňky předem inkubovány 6 minut se zkoumanou látkou. Pak bylo do každého vyhloubení přidáno 10 nM ³H-glycinu a buňky byly inkubovány ještě 15 minut. Pak byly buňky ještě 2krát promyty HBS. Byla přidána scintilační kapalina a plotny byly odečítány na scintilační počítači Trilux (Wallac).

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

Inhibice transportu glycinu hGlyT-

Sloučenina	Název	ic₅₀ GlyT-lb
3f	N-{3-[1-(4-methylfenyl) -1,3- - dihyd.ro i sobenzof uran- -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin	5400
3k	N-{3-[4 -chlor-1-(4-chlorfenyl)-1,3- -dihydroisobenzofuran- -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin	4100
31	N-{3-[5-chlor-1-(4-chlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran- -1-yl]-1-propyl}-N-methylalanín	5500
3m	N-{3-[6-chlor-1-(4-chlorfenyl)-1,3- -dihydroisobenzofuran- -1-yl]-1-propyl}-N-methylglycin	7200
3n	N-{3 -[6-chlor-1-(4-methylfenyl)-1,3- -dihydroisobenzofuran- -1-yl]-1-propyi}-N-methylglycin	9600
3t	N-{3 -[5-kyano-1-(3-methyl-4 - -fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycin	5700
3v	N-{3-[5-kyano-1-(4-methoxyfenyl)-1,3- -dihydroisobenzofuran-l-yl]-1-propyl}-N-methylglycin	8600
3 z	N-{3-[5-chlor-l-(4-chlorfenyl)-indan-1-yl]-propyi}-N-methylglycin	1100
3aa	N-{3-[5-chlor-l-(4-chlorfenyl)-indan- -1-yl]-propyi}-N-methylalanin	470
3ae	N-{3 -[5-brom-1-(4-chlorfenyl)-1,3- -dihydroisobenzofuran-1- -yl]-1-propyl}-N-methylglycin	4000

3af	N-{2- [1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin	3500
3ak	N-[2-(3-methyl-1-fenylindan-l-yl)-ethyl]-amino}-N-methylalanin	2200
3al	N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-ethyl}-N-methylglycin	2200
4c	N-(3- [1-(4-chlorfenyl) - 5-(2- -thiofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-ethyl}-N-methylglycin	1200
4d	N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]-propyl}-N-methylglycin	1500
4j	N-{3- [1-(4-chlorfenyl)-5-(2- -methylfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl] -ethyl}-N-methylglycin	710
4k	N-{3-[1-(4-chlorfenyl)-5-(2,5- -dichlorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl] -ethyl}-N-methylglycin	950

Svrchu uvedené výsledky prokazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné vyvolat inhibici příjmu glycinu do synaptosomů v mikromolárních koncentracích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inhibitory transportu glycinu obecného vzorce I kde

R¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykloalkylCl-CSalkyl nebo spolu R² a R³ tvoří C3-C8cykloalkyl,

R⁴, R⁵, R⁵ a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, CF₃, N0₂, CN, Cl-C6alkyl, 02-C6alkenyl, C2CSalkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-CSalkoxyskupinu, Cl-C6alkylthíoskupinu, OH, SH, NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, skupinu -COR¹⁶, kde R¹⁶ znamená OH, Cl-C6alkyl,

Cl-C6alkoxyskupinu, NR¹⁷R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, dále aryl nebo heteroaryl, přičemž arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂, Cl-C6alkyl, C2-CSalkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6thioalkyl, OH, SH nebo NR²⁴R²⁵, kde R²⁴ a R²⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo • · ·

Cl-C6alkyl nebo

R⁴ a R⁵ nebo R⁵ a R⁶ nebo R⁶ a R⁷ společně tvoří kondenzovaný, aromatický, nasycený nebo částečně nasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů, například 0, N nebo S,

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, OH, SH, NR¹⁹R²⁰, kde R¹⁹ a R²⁰nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají -COR²¹, kde R²¹znamená OH, Cl-C6alkoxyskupinu, NR²²R²³, kde R²² a R²³nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, kde arylová a heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, OH, SH, COR²⁶, kde R²⁶ znamená OH, Cl-C6alkoxyskupinu nebo Cl-C6alkyl nebo NR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R ³¹ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo

R⁸ a R⁹ nebo R⁹ a R¹⁰ nebo R¹⁰ a R¹¹ nebo R¹¹ a R¹² společně tvoří kondenzovaný, aromatický, nasycený nebo částečně nasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů, například 0, N nebo S,

Y znamená O, S, CH₂ nebo CH, přičemž v případě, že Y znamená CH, znamená přerušovaná čára chemickou vazbu, n znamená 2, 3, 4, 5 nebo 6,

Q znamená C, P-OR²⁹ nebo S=0, kde R²⁹ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl,

X znamená OR¹³ nebo NR²⁷R²⁸, kde R¹³, R²⁷ a R²⁸ nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl nebo arylCl36

-C6alkyl, kde arylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, CF₃, OCF₃, CN, N0₂ nebo Cl-C6alkylovou skupinou a popřípadě spolu R²⁷ a R²⁸ tvoří kruh, který popřípadě obsahuje další atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě je částečně nasycený,

R²⁹ a R³⁰ znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin.
2. Inhibitory podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž n znamená 2 nebo 3 .
3. Inhibitory podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená CH₃.
4. Inhibitory podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v nichž Q znamená C.
5. Inhibitory podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v nichž X znamená OH nebo

Cl-C6alkoxyskupinu.
6. Inhibitory podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v nichž R⁷ znamená atom vodíku, R⁴, R⁵nebo R⁶ znamenají atom vodíku, CN, atom halogenu, ClC6alkyl, CF₃ nebo fenyl, popřípadě subistuovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu,

Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina nebo CF₃ nebo R⁴, R⁵ nebo R^s znamenají heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo R⁴ a R⁵ nebo R⁵ a R⁶ společně tvoří kondenzovanou arylovou skupinu.

• · předchozích nároků, R¹⁰, R¹¹ nebo R¹²

37 .:.
7. Inhibitory podle některého z obecného vzorce I, v nichž R⁸, R⁹, nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, ClC6alkyl, C1-C6 alkoxyskupinu nebo R⁸ a R⁹ nebo R⁹ a R¹⁰spolu tvoří kondenzovaný aryl.
8. Inhibitory podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v nichž R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom halogenu, Cl-C6alkyl nebo

Cl-C6alkoxyskupinu.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden inhibitor transportu glycinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
10. Použití inhibitorů transportu glycinu obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které je možno ovlivnit modulací transportéru glycinu.
11. Použití podle nároku 10, při němž je chorobu možno ovlivnit antagonizací transportéru glycinu.
12. Použití podle nároku 10 a 11, při němž léčenou chorobou jsou pozitivní a negativní příznaky schizofrenie, psychózy, demence, bolestivé stavy, zlepšení kognitivních funkcí, Alzheimerova choroba, demence po mnohočetných infarktech, demence při AIDS, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza nebo choroby, při nichž je mozek ·· ♦« tu» poškozen vnitřním nebo vnějším působením, například poraněním hlavy nebo mozkovou mrtvicí.
13. Způsob léčení chorob, které je možno ovlivnit modulací transportéru glycinu, vyznačuj ící se t í m, že se podává účinné množství inhibitoru obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že chorobu je možno ovlivnit antagonizací transportéru glycinu.
15. Způsob podle nároku 13 a 14, vyznačuj íci se t í m, že léčenou chorobou je choroba ze skupiny pozitivní a negativní příznaky schizofrenie, psychózy, demence, bolestivé stavy, zlepšení kognitivních funkci, Alzheimerova choroba, demence po mnohočetných infarktech, demence při AIDS, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza nebo choroby, při nichž je mozek poškozen vnitřním nebo vnějším působením, například poraněním hlavy nebo mozkovou mrtvicí.