SK2022003A3 - Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors - Google Patents
Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK2022003A3 SK2022003A3 SK202-2003A SK2022003A SK2022003A3 SK 2022003 A3 SK2022003 A3 SK 2022003A3 SK 2022003 A SK2022003 A SK 2022003A SK 2022003 A3 SK2022003 A3 SK 2022003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- propyl
- methylglycine
- halogen
- dihydroisobenzofuran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález poskytuje nové zlúčeniny a ich použitie ako inhibítorov prenášača glycínu.
Doterajší stav techniky
Kyselina glutámová je hlavnou excitačnou aminokyselinou v centrálnej nervovej sústave (CNS) cicavcov a pôsobí prostredníctvom dvoch skupín receptorov, a to iónotropných a metabotropných receptorov. Iónotropné glutamátové receptory sa delia na tri podtypy podľa afinít agonistov pre tieto receptory, a to pre receptory /V-metyl-D-aspartátu (NMDA), kyseliny (R,S)-2-amino-
3-(3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-yl)propánovej (AMPA) a kyseliny kaínovej (alebo kainátu).
Receptor NMDA obsahuje väzbové miesta pre modulačné zlúčeniny ako je napríklad glycín a polyamíny. Väzba glycínu na svoj receptor podporuje aktiváciu NMDA receptoru. Táto aktivácia NMDA receptoru môže byť potenciálnym cieľom na liečenie schizofrénie a iných chorôb súvisiacich s dysfunkciou NMDA receptoru. Aktiváciu možno dosiahnuť inhibítorom prenášača glycínu.
Molekulárnym klonovaním sa zistila existencia dvoch typov glycínových receptorov, GlyT-1 a GlyT-2, pričom GlyT-1 možno ďalej rozdeliť na GlyT-1a, GlyT-1b a GlyT-1 c. NMDA receptor je blokovaný zlúčeninami, ako je napríklad fencyklidín, ktoré indukujú psychotický stav, ktorý pripomína schizofréniu. Podobne, NMDA antagonisty, ako je napríklad ketamín, indukujú negatívne a kognitívne symptómy podobné schizofrénii. Toto ukazuje, že dysfunkcia NMDA receptoru hrá úlohu v patofyziológii schizofrénie. NMDA receptor bol spojený s mnohými chorobami, ako je napríklad bolesť (Yaksh, Pain 1989, 37, 111-123), spasticita, myoklónia a epilepsia (Truong a spol., Movement Disorders 1988, 3, 77-87), učenie a pamäť (Rison a spol., Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552).
-2Predpokladá sa, že antagonisty alebo inhibítory prenášača glycínu sú veľmi užitočné na liečenie schizofrénie včítane pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, iných psychóz, demencie a zlepšujúcej sa kognície v stavoch, v ktorých sú kognitívne procesy znížené, ako je napríklad Alzheimerova choroba, multiinfarktová demencia, demencia spojená s AIDS, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofná laterálna skleróza alebo choroby, u ktorých je mozog poškodený v dôsledku vnútorných alebo vonkajších vplyvov, ako je napríklad úraz hlavy alebo mŕtvica.
Boli publikované klinické skúšky s glycínom (Javitt a spol., Am. J. Psychiatry, 1994, 151, 1234-1236), (Leiderman a spol., Biol. Psychiatry, 1996, 39, 213-215). Zistilo sa, že liečenie s vysokými dávkami glycínu zmierňuje symptómy schizofrénie. Hľadajú sa účinnejšie zlúčeniny ako ligandy pre prenášač glycínu na liečenie chorôb spojených s NMDA.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými ligandami prenášača glycínu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje inhibítory prenášača glycínu všeobecného vzorca I
v ktorom •J f
R znamená vodík, C-i.6-alkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl;
R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, Ci-6-alkyl, C3.g-cykloalkyl alebo C3.8-cykloalkyl-C-|.6-alkyl alebo R2 a R3 spolu tvoria C3.8-cykloalkyl;
-3R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, CF3, NO2, CN, C-|.6alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkinyl, C3.8-cykloalkyl, Ci.6-alkoxy, Ci.6-alkyltio, OH, SH, NR14R15, kde R14 a R15 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci_6-alkyl; -COR16, kde R16 znamená OH, Ci.6-alkyl, Cve-alkoxy, NR17R18, kde R17 a R18 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci_6-alkyl; aryl alebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jeden- alebo viackrát halogénom, CF3, OCF3, CN, NO2, C-|.6-alkylom, C2.6-alkenylom, C2.6-alkinylom, C3.8-cykloalkylom, C-i.6-alkoxy, Ci.6-tioalkylom, OH, SH alebo NR24R25, kde R24 a R25 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci_6-alkyl;
alebo R4 a R5, alebo R5 a R6, alebo R6 a R7 spolu tvoria kondenzovaný, aromatický, nasýtený alebo čiastočne nasýtený kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy ako je napríklad O, N alebo S;
R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, CF3, OCF3 CN, NO2, C-i-e-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkinyl, C3.8-cykloalkyl, Ci.6-alkoxy, Ci_6-alkyltio, OH, SH, NR19R20, kde R19 a R20 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C^alkyl; alebo R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle od seba znamenajú -COR21, kde R21 znamená OH, Ci.6-alkoxy, NR22R23, kde R22 a R23 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci.6-alkyl; alebo R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle znamenajú aryl alebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jeden- alebo viackrát halogénom, CF3, OCF3, CN, NO2, Ci.6-alkylom, C2.6-alkenylom, C2-6-alkinylom, C3.8cykloalkylom, C-i-6-alkoxy, C1_6-alkyltio, OH, SH, COR26, kde R26 znamená OH, C1-6alkoxy alebo Ci.6-alkyl; alebo NR30R31, kde R30 a R31 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C-i_6-alkyl;
R8 a R9, alebo R9 a R10, alebo R10 a R11, alebo R11 a R12 spolu tvoria kondenzovaný, aromatický, nasýtený alebo čiastočne nasýtený kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy ako je napríklad O, N alebo S;
Y znamená O, S, CH2 alebo CH, a ak Y znamená CH, vtedy prerušovaná čiara znamená väzbu;
n je 2, 3, 4, 5 alebo 6;
Q znamená C, P-OR29, alebo S=O, kde R29 znamená vodík alebo Ci.e-alkyl;
X znamená OR13 alebo NR27R28, kde R13, R27 a R28 nezávisle od seba znamenajú vodík, Ci.6-alkyl, aryl alebo aryl-Ci_6-alkyl, kde aryl môže byť substituovaný
-4halogénom, CF3> OCF3, CN, NO2 alebo C^-alkylom; voliteľne R27 a R28 spolu tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry a kruh môže byť voliteľne čiastočne nasýtený;
R29 a R30 znamenajú vodík, Ci-6-alkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli.
Zlúčeniny sú užitočné ako inhibítory prenášača glycínu a sú užitočné na liečenie chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu prenášača glycínu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu Q znamená C;
v iných výhodných uskutočneniach n je 2 alebo 3;
v ďalšom výhodnom uskutočnení R1 znamená CH3;
v ďalšom výhodnom uskutočnení X znamená OH alebo Ci_6-alkoxy; vo výhodnejšom uskutočnení X znamená OH, OCH3 alebo OC2H5.
V ďalších výhodných uskutočneniach R7 znamená vodík, a R4, R5 alebo R6 znamenajú vodík, CN, halogén, C-|.6-alkyl, CF3 alebo fenyl voliteľne substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, C-i-6-alkylom, Ci.6-alkoxyskupinou, CF3, alebo R4, R5 alebo R6 znamenajú heteroaryl voliteľne substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, alebo kde R4 a R5 alebo R5 a R6 spolu tvoria kondenzovaný aryl;
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu R8, R9, R10, R11 alebo R12 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, Ci.6-alkyl, C-i-6-alkoxy, alebo R8 a R9 alebo R9 a R10 spolu tvoria kondenzovaný aryl;
Vo výhodnejšom uskutočnení, jeden alebo dva z R8, R9, R10, R11 alebo R12 znamenajú halogén, C^e-alkyl, CF3 alebo C^-alkoxy.
Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu R4, R6, R7, R8, R9 a R12 znamenajú vodík a R5 znamená halogén, CF3, CN, Ci_6-alkyl, Ci.6-alkoxy alebo -COR16, kde R16 znamená Ci.6-alkyl; a R10 a R11 znamenajú vodík, halogén, CF3 alebo CN za predpokladu, že aspoň jeden z R10 a R11 nie je vodík;
% ÓA A *5
R a R nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C-i.6-alkyl alebo R a R spolu tvoria C3.8-cykloalkyl.
Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu poskytuje nasledujúce zlúčeniny: etylester A/-{3-[5-kyano-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}glycínu,
-5etylester /7-{3-[5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7metylglycínu, /7-{3-[5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}glycín, /7-(3-[5-kyano-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-A/-metylI glycín,
A/-{3-[1 -(3-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín, /7-(3-(1 -(3-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín, /7-(3-(1 -(3-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metyl-(1 etyl)glycín, /7-(3-(1 -(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metylglycín, /7-(3-(1 -(4-f luórfeny I)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metylglycín, /7-(3-(1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7-metylalanín, /7-(3-(1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7-metyl-(1-etyl)glycinl /7-{3-[4-chlór-1 -(3-metyl-4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7metylglycín, /7-{3-[4-ch lór-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metylglycín, /7-{3-[5-ch I ó r-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metylalanín, /7-{3-[6-chlór-1-(3-metyl-4-fluórfenyl)-1l3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7metylglycín, /7-(3-[6-c h ló r-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metylglycín, /7-{3-[6-chlór-1-(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7-metylglycin, /7-{3-[6-chlór-1-(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7-metylglycin, /7-{3-[5-fluór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/7-metylglycín, /7-{3-[5-fl uór-1 -(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7-metylgiycín, /7-{3-[5-trifluórmetyl-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/7metylglycín,
-6A/-{3-[5-trif I u órm ety I-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l -y I] -1 -p ro pyl}-/\/metylalanín,
A/-[3-[5-kyano-1 -(3-metyl-4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l -yl]-1 -propyl}-/Vmetylglycín, /V-{3-[5-kyano-1-(4-kyanofenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l-yl]-1-propyl}-/V-metylalanín,
A/-(3-[5-kyano-1 -(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín,
A/-{3-[5-kya no-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín, /V-{2-[5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l-yl]-1-etyl}-/V-metylglycín, /V-{3-[5-chlór-1-(4-chlórfenyl)-indán-1-yl]-propyl}-/V-metylglycín, /V-{3-[5-chlór-1-(4-chlórfenyí)-indán-1-yl]-propyi}-A/-metylalanin, /V-{3-[3-cyklo-1 -(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín,
A/-[3-(3,3-dimetyl-1-fenyl-1 )3-dihydro-benzo[c]tiofén-1-yl)-propyl]-/\/-metylglycín, /V-[3-(3,3-dimetyl-1-fenyl-1,3-dihydro-benzo[c]tiofén-1-yl)-propyl]-A/-metylalanín,
A/-{3-[1 -(4-fluórfenyl)-3,3-dimetyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/V-metylgiycín, /V-{3-[5-bróm-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-l -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín,
N-{2-[ 1 -(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-/V-metylglycín,
A/-[3-(3-m etyl-1 -fenyl-1 H-indén-1 -yl)-propyl]-A/-metylglycin,
A/-[3-(5-chlór-1 -tiofén-2-yl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)-propyl]-A/-metylglycín, A/-[3-(5-chlór-1-tiofén-2-yl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-propyl]-/V-metyl-(1-etyl)glycín, /V-[3-(3-metyl-1 -fenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-propyl]-/V-metylalanín,
A/-[3-(3-metyl-1 -fenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)-propyl]-A/-metyl-( 1 -etyl )-glycín, A/-[3-(3,3-dimetyl-1 -fenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl )-etyl]-A/-mety lala n in, A/-[3-(3,3-d imetyl-1 -(4-f I uór-fenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl )-etyl]-/V-metylalanín,
-7Λ/-[3-(3,3-d imety I-1 -fenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl )-etyl]-/V-mety l-( 1 -etyl )glycí n, /V-[3-(3,3-dimetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofiirán-1-yl)-etyl]-A/-metyl-(1etyl)glycín,
A/-[3-(3,3-dietyl-1-fenyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-propyl]-A/-metylalanín,
A/-[3-(3,3-d ietyl-1 -(4-chlórfenyl )-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)-propyl]-/V-metylalanín,
A/-[3-(3,3-d ietyl-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)-propyl]-/V-metylglycín,
Λ/-[3-( 1 -fenyl-1,3-dihydro-benzo[c]tiofén-1 -yl)-propyl]-/V-metylalanín, /V-{3-[1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-indán-1-yl]-propyl}-/V-metylglycín,
A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-3,3-d ietyl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/V-metylalanín, /V-[2-(3-metyl-1-fenyl-indán-1-yl)-etylamino]-A/-metylalanín,
A/-[3-(1-fenyl-(7/7)-indén-1-yl)-propyl]-A/-metylalanín,
A/-{3-[1 -(4-fluórfenyl)-5-(4-trifluórmetyl-fenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]propyl}-A/-metylglycín,
N-{3-[5-chlór-1-(4-chlórfenyl)-indán-1-yl]-propyl}-A/-metylglycín, /V-(3-[5-chlór-1-(4-chlórfenyl)-indán-1-yl]-propyl}-/\/-metylalanín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-trifluórmetyl-fenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}/V-metylglycín, , /V-{3-[1-(4-chlórfenyl)-5-(4-metylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]-etyl}-/Vmetylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/metylglycín, /V-{3-[1-(4-chlórfenyl)-5-(2-tiofenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]-etyl}-/V-metylglycín,
Λ/-{3-[ 1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-metylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -y l]-pro pyl}-A/metylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/Vmetylglycín,
A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}A/-metylglycín,
-8Λ/-{3-[1 -(4-ch Ιό rfenyl )-5-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/-metylgiycín,
A/-{2-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(5-ch lórtiofén-2-yl )-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-/Vmetylglycín, /V-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(3-metylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]-etyl}-/V-metylglycín, /V-{3-[1-(4-chlórfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]-etyl}-A/-metylgiycín,
A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(2,5-d ichlórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/metylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/metylglycín,
A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofiirán-1 -yl]-propyl}/V-metylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(3,4-d i ch lórfe n yl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/metylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -ylJ-propylJ-Nmetylglycín,
A/-{3-[1-(4-chlórfenyl)-5-(3-metylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]-propyl}-/Vmetylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/Vmetylglycín,
A/-{3-[1-(4-chlórfenyl)-5-(2,5-dichlórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]-propyl}-/\/metylglycín,
Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(3,4-d ichlórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/\/metylglycín,
A/-{3-[1 -(4-ch lórfenyl)-5-(2-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl]-propyl}/V-metylglycín, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok zahŕňajúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa definície vyššie alebo jej farmaceutický prijateľnú
-9adičnú soľ s kyselinou v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
Vynález poskytuje aj použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liekov na liečenie chorôb, ktoré reagujú na ligandy prenášača glycínu.
Vynález poskytuje spôsob liečenia chorôb, ktoré reagujú na ligandy prenášača glycínu.
Vo výhodných uskutočneniach vynálezu ligandy sú antagonisty glycínového prenášača.
Farmaceutický prijateľné adičné soli sú tie, ktoré vytvárajú farmakologicky prijateľné anióny, ako je napríklad kyselina maleínová, fumárová, benzoová, askorbová, jantárová, oxálová, bis-metylénsalicylová, metánsulfónová, etándisulfónová, octová, propiónová, vínna, salicylová, citrónová, glukónová, mliečna, jablčná, mandľová, škoricová, citrakónová, aspartová, steárová, palmitová, itakónová, glykolová, p-aminobenzoová, glutámová, benzénsulfónová a teofylínová, ako aj 8-halogénteofylíny, napríklad 8-brómteofylín. Príklady takýchto anorganických solí sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, sulfámovej, fosforečnej a dusičnej.
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad ústne alebo parenterálne, a môže byť v akejkoľvek vhodnej forme pre takéto podávanie, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov alebo roztokov alebo disperzií pre injekcie. Výhodne, a v súlade s cieľom predkladaného vynálezu, zlúčenina podľa vynálezu sa podáva vo forme tuhej farmaceutickej entity, vhodne vo forme tablety alebo kapsuly alebo vo forme suspenzie, roztoku alebo disperzie pre injekcie.
Spôsoby na prípravu tuhých farmaceutických prípravkov sú v problematike dobre známe. Tablety možno pripraviť zmiešaním účinných zložiek s riadnymi pomocnými látkami a/alebo riedidlami, a následným vylisovaním zmesi vo vhodnom tabletovacom zariadení. Príklady pomocných látok alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, laktózu, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy, a podobne. Možno použiť aj akékoľvek iné pomocné látky alebo prísady, ako sú napríklad farbivá, arómy, ochranné látky, atď., za predpokladu, že sú kompatibilné s účinnými zložkami.
-10Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nesolvátovanej ako aj v solvátovanej forme s farmaceutický prijateľnými riedidlami, ak je napríklad voda, etanol, a podobne. Všeobecne, pre ciele tohto vynálezu sa solvátované formy považujú za ekvivalentné s nesolvátovanými formami.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú chirálne centrá, a takéto zlúčeniny existujú vo forme izomérov (napríklad enantiomérov). Vynález zahŕňa všetky takéto izoméry a ich akékoľvek zmesi zahŕňajúce racemické zmesi.
Racemické formy možno známymi spôsobmi rozdeliť do optických antipódov, napríklad oddelením diastereomérnych solí opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amínovej zlúčeniny pôsobením zásady. Ďalším spôsobom na rozdelenie racemátov do optických antipódov je založený na chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu možno preto rozdeliť na ich optické antipódy, napríklad frakčnou kryštalizáciou napríklad d- alebo l-solí (vínany, mandeláty alebo gáforsulfonáty). Zlúčeniny podľa vynálezu možno rozdeliť aj vytvorením diastereomérnych derivátov.
Možno použiť aj ďalšie spôsoby na rozdelenie optických izomérov, ktoré sú v problematike známe. Tieto spôsoby zahŕňajú spôsoby, ktoré uvádzajú autori J. Jaques, A. Collet, a S. Wilen v Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktívne zlúčeniny možno pripraviť aj z opticky aktívnych počiatočných materiálov.
Definícia substituentov
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné halogény sú F a Cl.
Výraz Ci_6-alkyl sa týka rozvetvenej alebo nerozvetvenej alkylovej skupiny s jedným až šiestimi atómami uhlíka včítane, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl,
2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-1-propyl. Výhodné alkylové skupiny sú metyl a etyl.
Podobne, C2.6-alkenyl a C2-6-alkinyl znamenajú skupiny s dvoma až šiestimi atómami uhlíka včítane jednej dvojitej a trojitej väzby, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.
-11 Výraz C3.8-cykloalkyl znamená monocyklický alebo bicyklický karbocyklus s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, ako je napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, atď.
Výraz 03-e-cykloalkylalkyl znamená cykloalkyl podľa definície vyššie a alkyl podľa definície vyššie.
Výrazy C^-alkoxy a C-|.6-alkyltio znamenajú skupiny, v ktorých alkylová skupina je C-^-alkyl podľa definície vyššie.
Výraz aryl znamená aromatický uhľovodík, ako je napríklad fenyl alebo naftyl.
Výraz heteroaryl sa týka mono- alebo bicyklickej heterocyklickej aromatickej skupiny obsahujúcej aspoň jeden atóm N, S, alebo O, ako je napríklad furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, tatrazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, indolyl. Výhodné heteroaryly sú monocyklické heteroaryly. Osobitne výhodný je tienyl.
Príklady prípravy
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť nasledujúcim spôsobom:
1) Alkyláciou amínu všeobecného vzorca II s alkylačným činidlom všeobecného vzorca I
pi
(II)
G je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je napríklad halogén alebo mesilát, substituenty R1 až R12, n, Y a X boli určené vyššie;
2) Alkyláciou amínu všeobecného vzorca III s alkylačným činidlom všeobecného vzorca IV
(III)
O
(IV) kde substituenty R1 až R12, n, Y a X boli určené vyššie;
3) Spojením arylového substituenta všeobecného vzorca VI s derivátom arylbromidu všeobecného vzorca V, kde substituenty R4 * až R7 sú halogény, R1 až R3 a R8 až R12, n, Y a X boli určené vyššie.
OH
ARYL—BZ XOH (VI)
4) Hydrolýzou esterovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca VII, aby sa získal zodpovedajúci derivát karboxylovej kyseliny
substituenty R1 až R12, n, a Y boli určené vyššie a X v koncovom produkte znamená OH.
Alkylácie podľa spôsobu 1 a 2 sa dajú dobre uskutočniť v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad vhodne vriaci alkohol alebo ketón alebo v tetrahydrofuráne, výhodne v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan draselný, diizopropyletylamín alebo trietylamin) pri teplote spätného toku. Alternatívnym spôsobom možno alkyláciu uskutočniť pri fixnej teplote, ktorá je iná ako je teplota varu v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel alebo v dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo A/-metylpyrolidín-2-óne, výhodne v prítomnosti zásady.
Reakčné činidlá všeobecného vzorca I sa pripravujú spôsobmi opísanými v literatúre, pozri napríklad US 3,549,656, GB 1166711 a Dykstra a spol., J. Med. Chem. 1967, 10(3),418-428.
Deriváty glycínu všeobecného vzorca II sú v literatúre dobre opísané.
Amíny všeobecného vzorca III sa pripravujú podľa opisu Biglera a spol., Eur.
J. Med. Chem. 1977, 12, 289.
Biarylové deriváty všeobecného vzorca IV sa pripravujú kopulačnou reakciou Suzukiho typu kyseliny arylborónovej s požadovaným halogénom v dimetoxyetáne, tetrahydrofuráne alebo toluéne obsahujúcom anorganickú zásadu ako je napríklad uhličitan sodný a paládiový katalyzátor pri teplote medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla.
-14Hydrolýza podľa spôsobu 4 sa dá dobre uskutočniť vo vhodne vriacom alkohole v prítomnosti vodnej zásady, ako je napríklad hydroxid sodný pri okolitej teplote. Počiatočné materiály všeobecného vzorca V sa pripravujú spôsobom 1 alebo 2.
Experimentálna časť
Teploty topenia sa stanovili na prístroji Biichi SMP-20 a neboli korigované. Analytické údaje LC-MS sa získali na prístroji PE Sciex API 150EX vybavenom zdrojom lonSpray a systémom Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. LC podmienky (50 x
4,6 mm YMC ODS-A s veľkosťou častíc 5 pm) boli lineárna gradientová elúcia s vodou/acetonitrilom/kyselinou trifluóroctovou (90:10:0,05) až na vodu/acetonitril/kyselinu trifluóroctovú (10:90:0,03) počas 7 min rýchlosťou 2 ml/min. Čistota bola stanovená integráciou UV záznamu (254 nm). Retenčné časy, Rt, sú vyjadrené v minútach.
Hmotnostné spektrá sa získali alternujúcim skenovacím spôsobom, čím sa získali informácie o molekulovej hmotnosti. Molekulový ión, MH+, sa získal pri nízkom napätí v ústí (5 až 20 V) a fragmentáciou pri vysokom napätí v ústí (100 V).
Preparatívna LC-MS separácia sa uskutočnila na tom istom prístroji. LC podmienky (50 x 20 mm YMC OSA-A s veľkosťou častíc 5pm) boli lineárna gradientová elúcia s vodou/acetonitrilom/kyselinou trifluóroctovou (80:20:0,05) až na vodu/acetonitril/kyselinu trifluóroctovú (10:90:0,03) počas 7 min rýchlosťou 22,7 ml/min. Zber frakcií sa uskutočnil stanovením hmotnostnej spektrometrie s rozdeleným tokom.
1H NMR spektrá sa zaznamenávali pri 500,13 MHz na prístroji Bruker Avance DRX500, alebo pri 250,13 MHz na prístroji Bruker AC 250. Ako rozpúšťadlo sa použil deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo dimetylsulfoxid (99,9 % D). TMS sa použil ako interný referenčný štandard. Chemické shift hodnoty sú vyjadrené v ppm hodnotách. Na vyjadrenie multiplicity NMR signálov sa použili nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet, b = široký singlet. NMR signály zodpovedajúce kyslým protónom sú všeobecne vynechané. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách bol stanovený titráciou podľa
- 15Karla Fischera. Štandardné pracovné postupy sa týkajú extrakcie označeným organickým rozpúšťadlom z vhodných vodných roztokov, sušenia kombinovaných extraktov (bezvodý MgSO4 alebo Na2SO4), filtrácie a odparenia rozpúšťadla in vacuo. Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. Na iónovo-výmennú chromatografiu sa použil SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack katalógové číslo 220776. Pred použitím sa SCX kolóna kondicionovala s 10%-ným roztokom kyseliny octovej v metanole (3 ml).
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález, nie sú však považované za limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1a) Etylester A/-(3-(5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl)-1propyl)-glycínu
Na miešanú zmes 3-(5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl)-
1-propylamínu (1,5 g), uhličitanu draselného (1,3 g) a etanolu (15 ml) sa pôsobilo po kvapkách roztokom etylbrómacetátu (0,75 g) v etanole (15 ml) pri izbovej teplote. Po spätnom toku počas 1,5 h sa zmes ochladila a vo vákuu sa skoncentrovala. Štandardným spracovaním s etylacetátom sa získal olej, ktorý sa vyčistil bleskovou chromatografiou (eluent heptán/etylacetát/trietylamín 26:70:4). Požadovaná zlúčenina sa získala ako číry olej (0,77 g).
LC/MS (m/z) 383 (MH+), čistota (UV): > 99 %.
Príklad 2
2a) Etylester /V-(3-(5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl)-1propyl)-A/-metylglycínu
Miešaná zmes 3-(5-kyano-1 -(4-f I u ó rfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl)-1 propyljodidu (3,1 g), etyl /V-metylglycinátu (4,4 g) a dietylizopropylamínu (4,4 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa refluxovala 16 h. Štandardným spracovaním s
-16etylacetátom sa získal olej, ktorý sa vyčistil bleskovou chromatografiou (eluent heptán/etylacetát/trietylamín 64:32:4) s výťažkom požadovanej zlúčeniny vo forme číreho oleja (1,4 g).
LC/MS (m/z) 397 (MH+), čistota (UV): > 99 %.
Príklad 3
3a) /V-(3-(5-Kyano-1 -(4-fIuórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl)-1 -propyl)-/V-glycín, hydrochlorid
Zmes etylesteru A/-(3-(5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1yl)-1-propyl)-glycínu (0,7 g), metanolu (6 ml) a 6M hydroxidu sodného (2 ml) sa miešala pri izbovej teplote 2 h. Po úprave pH na < 6,5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a štandardnom spracovaní octanom etylnatým sa získala požadovaná zlúčenina vo forme oleja (0,2 g).
LC/MS (m/z) 355 (MH+), čistota (UV): > 90 %.
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
3b) A/-(3-(5-Kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl)-1-propyl)-A/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 369 (MH+), čistota (UV): > 90 %
3c) Príklad 4 A/-{3-[1-(3-Chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/V-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 360 (MH+), čistota (UV 90 %)
3d) Príklad 5
A/-{3-[1-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 79 %)
- 173e) Príklad 6
Λ/-{3-[1 -(3-T rif I u órmety Ife n yl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metyl-(1 etyl)-glycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 422 (MH+), čistota (UV 79 %)
3f) Príklad 7 /V-{3-[1-(4-Metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofiirán-1-yl]-1-propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistota (UV 91 %)
3g) Príklad 8
A/-{3-[1 -(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propylJ-N-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 344 (MH+), čistota (UV 81 %)
3h) Príklad 9
Λ/-{3-[1 -(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/\/-metylalanín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 358 (MH+), čistota (UV 81 %)
3i) Príklad 10
A/-{3-[1 -(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metyl(1 -etyl )glycí n, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 372 (MH+), čistota (UV 86 %)
3j) Príklad 11
A/-{3-[4-chlór-1 -(3-metyl-4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/Vmetylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 392 (MH+), čistota (UV 86 %)
3k) Príklad 12
- 18/V-{3-[4-Chlór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 98 %)
3I) Príklad 13 /V-{3-[5-Chlór-1 -(4-ch lórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metylalanín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 408 (MH+), čistota (UV 85 %)
3m) Príklad 14
A/-{3-[6-Chlór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/\/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 99 %)
3n) Príklad 15
A/-{3-[6-Chlór-1 -(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 374 (MH+), čistota (UV 76 %)
3o) Príklad 16 .
A/-{3-[6-Chlór-1-(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/\/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 390 (MH+), čistota (UV 98 %)
3p) Príklad 17 /V-{3-[5-Fluór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/\/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistota (UV 85 %)
3q) Príklad 18 /\/-{3-[5-Fluór-1 -(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid
- 19LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistota (UV 99 %)
3r) Príklad 19 /V-{3-[5-Trifluórmetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/\/metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 412 (MH+), čistota (UV 81 %)
3s) Príklad 20 /V43-[5-Trifluórmetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/Vmetylalanín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 426 (MH+), čistota (UV 98 %)
3t) Príklad 21 /V-{3-[5-Kyano-1-(3-metyl-4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/Vmetylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 383 (MH+), čistota (UV 83 %)
3u) Príklad 22
N-{3-[5-Kyano-1-(4-kyanofenyl)-indán-1-yl]-1-propyl}-/V-metylalanín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 388 (MH+), čistota (UV 80 %)
3v) Príklad 23 /V-{3-[5-Kyano-1 -(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 381 (MH+), čistota (UV 81 %)
3x) Príklad 24 /V43-[5-Kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-propyl}-/V-metylglycin, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 369 (MH+), čistota (UV 98 %)
-203y) Príklad 25
A/-{2-[5-Kyano-1 -(4-f I u ó rfe ny I)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -etyl}-/V-metylglycín hydrochlorid
LC/MS (m/z) 355 (MH+), čistota (UV 94 %)
3z) Príklad 26
A/-{3-[5-Chlór-1 -(4-chlórfenyl)-indán-1 -yl]-1 -propyl}-A/-metylglycín, hydrochlorid LC/MS (m/z) 392 (MH+), čistota (UV 98 %)
3aa) Príklad 27 /V-{3-[5-Chlór-1 -(4-chlórfenyl)-indán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metylalanín, hydrochlorid
LC/MS (m/z) 406 (MH+), čistota (UV 95 %)
3ab) Príklad 28
A/-{3-[3-Spirocyklopentyl-1 -(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}/V-metylglycín, hydrochlorid
3ac) Príklad 29 /V-[3-(3,3-Dimetyl-1 -fenyl-1,3-dihydro-benzo[c]tiofén-1 -yl)-propyl]-/\/-metylg lycí n, hydrochlorid
3ad) Príklad 30
Λ/-[3-(3,3-Dimetyl-1 -fenyl-1,3-dihydro-benzo[c]tiofén-1 -yl)-propyl]-/V-metylalanín LC/MS (m/z) 370, čistota (UV 96 %)
3ae) Príklad 32
A/-{3-[5-Bróm-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín
LC/MS (m/z) 440 (MH+), čistota (ELSD 93 %)
-21 3af) Príklad 32
A/-{2-[1 -(4-Chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1-etyl}-A/-metylglycín
LC/MS (m/z) 374 (MH+), čistota (UV 72 %)
3ag) Príklad 34
A/-[3-(3-Metyl-1 -fenyl-1 /-/-indén-1 -yl)-propyl]-/V-metylglycín
LC/MS (m/z) 336 (MH+), čistota (UV 85 %)
3ah) Príklad 35
A/-[3-(5-Chlór-1 -tiofén-2-yl-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl)-propyl]-/V-metylalanín
LC/MS (m/z) 380 (MH+), čistota (UV 85 %)
3ai) Príklad 36
A/-[3-(5-Chlór-1 -tiofén-2-yl-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl )-propyl]-/V-metyl-( 1 -etyl )glycín
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistota (UV 80 %)
3aj) Príklad 37 /V-[3-(3-Metyl-1-fenyl-1 ^-díhydroizobenzofurán-l-yO-propyO-N-metylalanín
LC/MS (m/z) 354 (MH+), čistota (UV 78 %)
3ak) Príklad 38
A/-[2-(3-Metyl-1-fenyl-indán-1-yl)-etyl]-amino}-/V-metylalanín
LC/MS (m/z) 451, čistota (UV 92 %)
3al) Príklad 39
A/-{3-[1-(4-Chlórfenyl)-5-(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-A/-metylglycín
-22Príklad 4
4a) Etylester A/-{3-[5-bróm-chlór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-1etyl}-A/-metylglycínu (226 mg, 0,5 mmol) sa rozpustil 1:1 v zmesi tetrahydrofuranu a dimetoxyetánu (3 ml) obsahujúcom tetrakis(trifenylfosfín)paládium v dusíkovej atmosfére. Do reakcie sa pridala kyselina 4-chlórfenylborónová (102 mg, 0,75 mmol) a 0,5M vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml, 1 mmol) a reakcia sa ohrievala 18 hodín na 65 °C. Roztok sa zriedil vodou (5 ml) a etylacetátom (7 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa opäť vyextrahovala s etylacetátom (5 ml). Organické extrakcie sa zlúčili a premyli sa nasýteným roztokom soli (7 ml), potom sa odparili v prítomnosti 1 g silikagélu. Surový produkt absorbovaný na silikagéli sa vylial na 20 g silikagélovú náplň a eluoval sa systémom gradientového rozpúšťadla, ktorý eluoval z heptánu do heptán/etylacetátu (1:1) počas 37 minút. Produkt sa vyizoloval vo forme svetlého oleja (135 mg, 64 %). LC/MS 479.
Zlúčenina sa hydrolyzovala podľa opisu v experimentálnej časti, bod 3a, čím sa získal derivát /V-metylglycín, hydrochloridu.
LC/MS (m/z) 436, čistota (UV 92 %)
Analogickým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
4b) Príklad 40
Λ/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-etyl}-/Vmetylglycin
LC/MS (m/z) 452, čistota (UV 94 %)
4c) Príklad 41
A/-{3-[1 -(4-C hló rfe nyl )-5-(2-tiofe n y I))-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-etyl}-/V-metylglycín
LC/MS (m/z) 428, čistota (UV 96 %)
-234d) Príklad 42
A/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}-A/metylglycín
LC/MS (m/z) 450, čistota 91 %
4e) Príklad 43
A/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 466, čistota (UV 95 %)
4f) Príklad 44
Λ/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl )-5-(4-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}/V-metylglycín
LC/MS (m/z) 504, čistota (UV 89 %)
4g) Príklad 45
A/-{3-[1-(4-Chlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-A/-metylglycín
LC/MS (m/z) 456, čistota 96 %
4h) Príklad 46 /V-(2-[1-(4-Chlórfenyl)-5-(5-chlórtiofén-2-yl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-/\/metylglycín
LC/MS (m/z) 462, čistota 74 %
4i) Príklad 47
A/-{3-[ 1 -(4-Chlórfenyl)-5-(3-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-etyl}-/V-metylglycín
LC/MS (m/z) 436, čistota (UV 94 %)
-24 4j) Príklad 48
Λ/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/-metylglycín
LC/MS (m/z) 436, čistota (UV 91 %)
4k) Príklad 49 /\/-{3-[1-(4-Chlórfenyl)-5-(2,5-dichlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 490, čistota 94 %
4I) Príklad 50
A/-{3-[1-(4-Chlórfenyl)-5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-/\/metylglycín
LC/MS (m/z) 490, čistota 89 %
4m) Príklad 51
A/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}N-metylglycín
LC/MS (m/z) 506, čistota 91 %
4n) Príklad 52
Λ/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-etyl}-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 490, čistota 89 %
4o) Príklad 53
A/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 470, čistota (UV 94 %)
-254p) Príklad 54
Λ/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl )-5-(3-metylfenyl )-1,3-dihydroizobenzofurán-l -ylj-propy IJ-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 450, čistota 96 %
4q) Príklad 55
Λ/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 450, čistota 93 %
4r) Príklad 56 /V-{3-[ 1 -(4-Chlórfenyl)-5-(2,5-dichlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}-/Vmetylglycín
LC/MS (m/z) 506, čistota 91 %
4s) Príklad 57
A/-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propy Ι}-Λ/metylglycín
LC/MS (m/z) 504, čistota 95 %
4t) Príklad 58 /V-{3-[1 -(4-Chlórfenyl)-5-(2-trifluórmetylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-propyl}N-metylglycín
LC/MS (m/z) 504, čistota 78 %
Farmakologické testovanie
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované v dobre známom a spoľahlivom teste na meranie príjmu glycínu:
Absorpcia [3H]-glycínu
Bunky transfekované s ľudským GlyT-1b sa vysiali na 96-jamkové platničky.
Pred experimentom sa bunky dvakrát premyli v HBS (10 mM Hepes-tris (pH 7,4),
2,5 mM KCI, 1 mM CaCI2, 2,5 mM MgSO4) a predinkubovali sa 6 minút s testovanou zlúčeninou. Potom sa do každej jamky pridal 10 nM 3H-glycínu a inkubácia pokračovala ďalších 15 minút. Bunky sa premyli dvakrát v HBS. Pridala sa scintilačná kvapalina a platničky sa spočítali na scintilačnom počítači Trilux (Wallac).
V testoch sa získali sa nasledujúce výsledky:
Inhibícia glycínového prenosu prostredníctvom hGlyT-
| Zlúčenina | Názov zlúčeniny | IC50GlyT-1b |
| 3f | A/-{3-[1 -(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 propyl}-/V-metylglycín | 5400 |
| 3k | /V-{3-[4-chlór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1- yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín | 4100 |
| 3I | N-{3-[5-chlór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1yl]-1-propyl}-A/-metylalanín | 5500 |
| 3m | A/-{3-[6-chlór-1-(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1- yl]-1 -propyl}-/\/-metylglycin | 7200 |
| 3n | A/-{3-[6-chlór-1 -(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 yl]-1 -propyl}-/V-metylglycín | 9600 |
| 3t | A/-{3-[5-kyano-1-(3-metyl-4-fluórfenyl)-1,3dihydroizobenzofurán-1 -y I]-1 -p ro pyl}-/\/- mety Iglycí n | 5700 |
| 3v | A/-{3-[5-kyano-1 -(4-metoxyfenyl)-1,3dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -propyl}-N-metylglycín | 8600 |
| 3z | A/-{3-[5-ch lór-1 -(4-ch lórfe nyl )-i n d á n-1 -yl]-1 -pro pyl}-/Vmetylglycín | 1100 |
| 3aa | A/-{3-[5-chlór-1 -(4-chlórfenyl)-indán-1 -yl]-1 -propyl}-A/metylalanín | 470 |
| 3ae | /V-{3-[5-bróm-1 -(4-chlórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 yl]-1 -propyl}-A/-metylglycí n | 4000 |
| 3af | N-{2-[ 1 -(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-1 -etyl}-/V-metylglycí n | 3500 |
| 3ak | A/-[2-(3-metyl-1 -fenyl-indán-1 -yl)-etylamino]-/V-metylalanín | 2200 |
| 3al | /V-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-/\/-metylglycín | 2200 |
| 4c | Λ/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(2-tiofenyl ))-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]-etyl}-A/-metylglycí n | 1200 |
| 4d | A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl)-5-(4-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-propyl}-/V-metylglycín | 1500 |
| 4j | A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(2-metylfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-M-metylglycín | 710 |
| 4k | A/-{3-[1 -(4-chlórfenyl )-5-(2,5-d ich lórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]-etyl}-/\/-metylglycín | 950 |
Vyššie uvedené výsledky dokazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné potláčať absorpciu glycínu do synaptozómov v mikromolových koncentráciách.
Claims (15)
1. Inhibítory prenášača glycínu všeobecného vzorca I γρ loz - ζ&>3>
(D v ktorom
R1 znamená vodík, Ci-6-alkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl;
R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, Ci-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl alebo C3.8-cykloalkyl-Ci_6-alkyl alebo R2 a R3 spolu tvoria C3.8-cykloalkyl;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, CF3) NO2, CN, Cv6alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3.8-cykloalkyl, Ci-6-alkoxy, Ci-6-alkyltio, OH, SH, NR14R15, kde R14 a R15 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci.6-alkyl; -COR16, kde R16 znamená OH, C-|.6-alkyl, Ci-6-alkoxy, NR17R16, kde R17 a R18 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C-i.6-alkyl; aryl alebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jeden- alebo viackrát halogénom, CF3,
OCF3, CN, NO2, Ci.6-alkylom, C2-6-alkenylom, C2-6-alkinylom, C3.8-cykloalkylom, Ci.6-alkoxy, Ci-6-tioalkylom, OH, SH alebo NR24R25, kde R24 a R25 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci.6-alkyl;
alebo R4 a R5, alebo R5 a R6, alebo R6 a R7 spolu tvoria kondenzovaný, aromatický, nasýtený alebo čiastočne nasýtený kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy ako je napríklad O, N alebo S;
R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, CF3, OCF3 CN, NO2i Ci_6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3.8-cykloalkyl, Ci.6-alkoxy, Cve-alkyltio, OH, SH, NR19R20, kde R19 a R20 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C^alkyl; alebo R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle od seba znamenajú -COR21, kde R21
-29znamená OH, C^e-alkoxy, NR22R23, kde R22 a R23 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C^-atkyl; alebo R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle znamenajú aryl alebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jeden- alebo viackrát halogénom, CF3, OCF3, CN, NO2, Ci-6-alkylom, C2.6-alkenylom, C2.6-alkinylom, C3.8cykloalkylom, C-i-6-alkoxy, Ci-6-alkyltio, OH, SH, COR26, kde R26 znamená OH, ΟΊ.6alkoxy alebo Ci_6-alkyl; alebo NR30R31, kde R30 a R31 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Cve-alkyl;
R8 a R9, alebo R9 a R10, alebo R10 a R11, alebo R11 a R12 spolu tvoria kondenzovaný, aromatický, nasýtený alebo čiastočne nasýtený kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy ako je napríklad O, N alebo S;
Y znamená O, S, CH2 alebo CH, a ak Y znamená CH, vtedy prerušovaná čiara znamená väzbu;
n je 2, 3, 4, 5 alebo 6;
Q znamená C, P-OR29, alebo S=O, kde R29 znamená vodík alebo C-i-6-alkyl;
X znamená OR13 alebo NR27R28, kde R13, R27 a R28 nezávisle od seba znamenajú vodík, Ci_6-alkyl, aryl alebo aryl-Ci_6-alkyl, kde aryl môže byť substituovaný halogénom, CF3, OCF3, CN, NO2 alebo Ci.6-alkylom; voliteľne R27 a R28 spolu tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry a kruh môže byť voliteľne Čiastočne nasýtený;
R29 a R30 znamenajú vodík, Ci-6-alkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli.
2. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde n je 2 alebo 3.
3. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená CH3. 4 *
4. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Q znamená C.
5. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená OH alebo Ci_6-alkoxy.
6. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R7 znamená vodík, a R4, R5 alebo R6 znamenajú vodík, Ci_e-alkyl, CN, halogén, CF3 alebo fenyl voliteľne substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci_6-alkylom, Cre-alkoxylom, CF3) alebo R4, R5, alebo R6 znamenajú heteroaryl voliteľne substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, alebo kde R4 a R5, alebo R5 a R6 spolu tvoria kondenzovaný aryl.
7. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8, R9, R10, R11 alebo R12 nezávisle od seba znamenajú vodík, halogén, alkyl, alkoxy, alebo R8 a R9, alebo R9 a R10 spolu tvoria kondenzovaný aryl.
8. Inhibítory prenášača glycínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8, R9, R10, R11 alebo R12 nezávisle od seba znamenajú halogén, Ci.6alkyl, Ci-6-alkoxy.
9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v terapeuticky účinnom množstve spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
10. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8 na výrobu lieku na liečenie chorôb, ktoré reagujú na moduláciu glycínového prenášača.
11. Použitie podľa nároku 10, kde choroba reaguje na antagonizmus glycínového prenášača.
12. Použitie podľa nárokov 10 a 11, kde choroba sa volí zo skupiny pozostávajúcej z pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, psychóz, r
- 31 demencie, bolesti, zlepšujúcej sa kognície, Alzheimerovej choroby, multiinfarktovej demencie, demencie súvisiacej s AIDS, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy alebo chorôb, v ktorých mozog je poškodený v dôsledku vnútorného alebo vonkajšieho vplyvu, ako je napríklad úraz hlavy alebo mŕtvica.
13. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 8 na použitie na liečenie choroby, ktorá reaguje na moduláciu glycínového prenášača.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde choroby reagujú na antagonizmy glycínového prenášača.
15. Zlúčenina podľa nároku 13 a 14, kde liečené choroby sa volia zo skupiny pozostávajúcej z pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, psychóz, demencie, bolesti, zlepšujúcej kognície, Alzheimerovej choroby, multiinfarktovej demencie, demencie spojenej s AIDS, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy alebo chorôb, kde mozog je poškodený v dôsledku vnútorných alebo vonkajších vplyvov, ako je napríklad úraz hlavy alebo mŕtvica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001124 | 2000-07-21 | ||
| PCT/DK2001/000510 WO2002008216A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2022003A3 true SK2022003A3 (en) | 2003-06-03 |
Family
ID=8159626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK202-2003A SK2022003A3 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921774B2 (sk) |
| EP (1) | EP1301502B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004504393A (sk) |
| KR (1) | KR20030015889A (sk) |
| CN (1) | CN100509791C (sk) |
| AR (1) | AR032358A1 (sk) |
| AT (1) | ATE295844T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001281740B2 (sk) |
| BG (1) | BG107530A (sk) |
| BR (1) | BR0113011A (sk) |
| CA (1) | CA2416447A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003396A3 (sk) |
| DE (1) | DE60110914T2 (sk) |
| EA (1) | EA005621B1 (sk) |
| ES (1) | ES2238466T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030053A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0302778A3 (sk) |
| IL (2) | IL153988A0 (sk) |
| IS (1) | IS6693A (sk) |
| MX (1) | MXPA03000642A (sk) |
| NO (1) | NO20030243L (sk) |
| NZ (1) | NZ523720A (sk) |
| PL (1) | PL364439A1 (sk) |
| PT (1) | PT1301502E (sk) |
| SK (1) | SK2022003A3 (sk) |
| UA (1) | UA75081C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002008216A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300514B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100439330C (zh) * | 2003-04-30 | 2008-12-03 | H.隆德贝克有限公司 | 芳族羟苯基和芳族硫基苯基衍生物 |
| MXPA06002002A (es) * | 2003-08-21 | 2006-05-17 | Lundbeck & Co As H | La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y un inhibidor de transportador de glicina tipo 1 para el tratamiento de depresion. |
| US7163954B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| WO2005087708A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | H. Lundbeck A/S | Phenyl indan derivatives |
| WO2005100301A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors |
| WO2006000222A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | H. Lundbeck A/S | The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia |
| KR101389209B1 (ko) * | 2006-07-18 | 2014-04-24 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 아미노인단 유도체 또는 그의 염 |
| BRPI0715729A2 (pt) * | 2006-08-30 | 2013-09-24 | Hoffmann La Roche | inibidores para glyt-1 |
| US20100083581A1 (en) * | 2007-06-18 | 2010-04-08 | Mattice Douglas A | Environmental brush seal |
| EP3006023B1 (en) | 2009-01-20 | 2019-06-26 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center | Sorbic acid and derivatives thereof to enhance the activity of a neuropharmaceutical |
| EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
| US9700563B2 (en) * | 2012-09-06 | 2017-07-11 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1166711A (en) * | 1966-03-28 | 1969-10-08 | Kefalas As | Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives |
| US3549656A (en) | 1967-12-28 | 1970-12-22 | Kefalas As | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
| EP0614487A4 (en) | 1991-11-12 | 1995-04-19 | Synaptic Pharma Corp | AND CODING A GLYCINE CONVEYOR AND ITS USES. |
| US5824486A (en) | 1996-05-31 | 1998-10-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Glycine transporter-transfected cells and uses thereof |
| US6008015A (en) | 1997-04-11 | 1999-12-28 | Allelix Neuroscience Inc. | Glycine transporter |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US6566550B2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
-
2001
- 2001-07-19 PL PL01364439A patent/PL364439A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 EP EP01960184A patent/EP1301502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 CZ CZ2003396A patent/CZ2003396A3/cs unknown
- 2001-07-19 BR BR0113011-0A patent/BR0113011A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 DE DE60110914T patent/DE60110914T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 EA EA200300180A patent/EA005621B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 JP JP2002514122A patent/JP2004504393A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-19 CA CA002416447A patent/CA2416447A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-19 HU HU0302778A patent/HUP0302778A3/hu unknown
- 2001-07-19 AT AT01960184T patent/ATE295844T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 IL IL15398801A patent/IL153988A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 AU AU2001281740A patent/AU2001281740B2/en not_active Ceased
- 2001-07-19 SK SK202-2003A patent/SK2022003A3/sk unknown
- 2001-07-19 MX MXPA03000642A patent/MXPA03000642A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 NZ NZ523720A patent/NZ523720A/en unknown
- 2001-07-19 KR KR10-2003-7000851A patent/KR20030015889A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 UA UA2003010452A patent/UA75081C2/uk unknown
- 2001-07-19 ES ES01960184T patent/ES2238466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 AU AU8174001A patent/AU8174001A/xx active Pending
- 2001-07-19 PT PT01960184T patent/PT1301502E/pt unknown
- 2001-07-19 CN CNB018158579A patent/CN100509791C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 WO PCT/DK2001/000510 patent/WO2002008216A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 AR ARP010103460A patent/AR032358A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153988A patent/IL153988A/en unknown
- 2003-01-17 US US10/348,490 patent/US6921774B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 NO NO20030243A patent/NO20030243L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-20 IS IS6693A patent/IS6693A/is unknown
- 2003-01-20 ZA ZA200300514A patent/ZA200300514B/en unknown
- 2003-01-27 HR HR20030053A patent/HRP20030053A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-05 BG BG107530A patent/BG107530A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003355A3 (cs) | Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi | |
| JP2007527363A (ja) | バニロイドｖｒ１受容体のモジュレーターであるキノリン誘導アミド | |
| PL167994B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL | |
| US6008219A (en) | Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents | |
| SK2022003A3 (en) | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
| KR100207876B1 (ko) | 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체 | |
| KR20120084771A (ko) | 브래디키닌 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴-프로피온아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| AU2001281740A1 (en) | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
| US5747513A (en) | Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system | |
| US20040167120A1 (en) | Novel Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases | |
| JPH0533701B2 (sk) | ||
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| AU9751798A (en) | Aminomethyl-benzo{a}quinolizidine derivatives, preparation and therapeutic applications for neurodegenrative diseases | |
| KR20040019027A (ko) | 신규한 인돌 유도체 | |
| SU1447279A3 (ru) | Способ получени производного 9-карбамоилфлуорена | |
| WO2022111473A1 (en) | Compounds as mrgprx2 antagonists | |
| EP0781268B1 (en) | Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system | |
| FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| AU644493B2 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
| Vilums et al. | WHEN STRUCTURE–AFFINITY RELATIONSHIPS MEET STRUCTURE–KINETICS RELATIONSHIPS: 3-((INDEN-1-YL) AMINO)-1-ISOPROPYL |