HRP20030053A2 - Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors - Google Patents

Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030053A2
HRP20030053A2 HR20030053A HRP20030053A HRP20030053A2 HR P20030053 A2 HRP20030053 A2 HR P20030053A2 HR 20030053 A HR20030053 A HR 20030053A HR P20030053 A HRP20030053 A HR P20030053A HR P20030053 A2 HRP20030053 A2 HR P20030053A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
propyl
independently represent
chloro
Prior art date
Application number
HR20030053A
Other languages
English (en)
Inventor
Knud Moltzen Ejner
Garrick Smith Paul
Krog-Jensen Christian
Peter Bøgesø Klaus
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of HRP20030053A2 publication Critical patent/HRP20030053A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum predstavlja nove spojeve opće formule I i njihovu uporabu kao inhibitora prijenosa glicina.
Prethodno stanje struke
Glutaminska kiselina je najvažnija poticajna amino kiselina u centralnom živčanom sustavu (CNS) sisavaca, a djeluje preko dviju klasa receptora, ionotropskih odnosno metabotropskih receptora. Ionotropski receptori glutamata dijele se na tri podtipa na temelju afiniteta agonista tih receptora, to jest na receptore N-metil-D-aspartata (NMDA), (R,S)-2-amino-3-(3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-il)propanojske kiseline (AMPA) i kainične kiseline (ili kainata).
NMDA receptor sadrži vezne položaje za modulatorne spojeve poput glicina i poliamina. Vezivanje glicina na njegov receptor pospješuje aktiviranje NMDA receptora. To aktiviranje NMDA receptora moglo bi biti potencijalni cilj za liječenje shizofrenije i drugih bolesti vezanih na disfunkciju NMDA receptora. Aktivacija se može postići pomoću inhibitora prijenosnika glicina.
Molekularno kloniranje otkrilo je postojanje dvaju tipova receptora glicina, GlyT-1 i GlyT-2, pri čemu se GlyT-1 još dalje može podijeliti na GlyT-1a, GlyT-1b i GlyT-1c. NMDA receptor blokira se spojevima poput fenciklidina, što izaziva psihotično stanje slično shizofreniji. Isto tako, NMDA antagonisti, poput ketamina, izazivaju negativne i kognitivne simptome slične shizofreniji. To ukazuje na to da disfunkcija receptora NMDA igra ulogu u patofiziologiji shizofrenije. NMDA receptor povezuje se s nizom bolesti, kao što su bol (Yaksh Pain 1989., 37, 111-123), spastičnost, mioklonus i epilepsija (Truong i sur. Movement Disporders 1988., 3, 77-87), učenje i pamćenje (Rison i sur. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995., 19, 533-552).
Tako se za antagoniste ili inhibitore prijenosnika glicina vjeruje da su veoma djelotvorni kod liječenja shizofrenije, uključujući i pozitivne i negativne simptome shizofrenije, druge psihoze, demenciju, te poboljšanje shvaćanja u uvjetima u kojima su kognitivni procesi smanjeni, tj. kod Alzheimerove bolesti, multi-infarktne demencije, demencije uzrokovane AIDS-om, Huntingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotropske lateralne skleroze ili bolesti u kojima je mozak oštećen zbog unutrašnjih ili vanjskih utjecaja, poput traume glave ili moždanog udara.
Objavljeni su klinički pokusi s glicinom (Javitt i sur. Am. J. Psychiatry 1994., 151, 1234-1236), (Leiderman i sur. Biol. Psychiatry 1996., 39, 213-215). Opisano je da je liječenje glicinom u visokim dozama poboljšalo simptome shizofrenije. Javlja se potreba za učinkovitijim spojevima kao ligandima prijenosnika glicina za liječenje bolesti povezanih s NMDA.
Spojevi prema ovom izumu snažni su ligandi prijenosnika glicina.
Kratki opis izuma
Ovaj izum predstavlja novi spoj formule I:
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, C1-6-alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil;
R2 i R3 neovisno predstavljaju vodik, halogen, C1-6-alkil, C3-8-alkil ili C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil ili R2 i R3 zajedno tvore C3-8-cikloalkil;
R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavljaju vodik, halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, OH, SH, NR14R15, gdje R14 i R15 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; -COR16, gdje R16 predstavlja OH, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, NR17R18, gdje R17 i R18 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; aril ili heteroaril, gdje su aril i heteroaril jednom ili više puta zamijenjeni halogenom, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-6-alkilom, C2-6-alkenilom, C2-6-alkinilom, C3-8-cikloalkilom, C1-6-alkoksi, C1-6-tioalkilom, OH, SH ili NR24R25, gdje R24 i R25 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil;
ili R4 i R5, ili R5 i R6, ili R6 i R7 zajedno tvore kondenziran, aromatski, zasićen ili djelomično zasićen prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma poput O, N ili S;
R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, halogen, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, OH, SH, NR19R20, gdje R19 i R20 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; ili R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju –COR21, gdje R21 predstavlja OH, C1-6-alkoksi, NR22R23, gdje R22 i R23 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; ili R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju aril ili heteroaril, pri čemu su aril i heteroaril opcionalno jednom ili više puta supstituirani halogenom, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-6-alkilom, C2-6-alkenilom, C2-6-alkinilom, C3-8-cikloalkilom, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitijem, OH, SH, COR26, gdje R26 predstavlja OH, C1-6-alkoksi ili C1-6-alkil; ili NR30R31, gdje R30 i R31 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil;
R8 i R9, ili R9 i R10, ili R10 i R11, ili R11 i R12 zajedno tvore kondenziran, aromatski, zasićen ili djelomično zasićen prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma poput O, N ili S;
Y je O, C, CH2 ili CH, a kad Y znači CH točkasta crta je veza;
n je 2, 3, 4, 5 ili 6;
Q predstavlja C, P-OR29 ili S=O, gdje R29 predstavlja vodik ili C1-6-alkil;
X je OR13 ili NR27R28, gdje R13, R27 i R28 neovisno predstavljaju vodik, C1-6-alkil, aril ili aril-C1-6-alkil, gdje aril može biti supstituiran halogenom, CF3, OCF3, CN, NO2 ili C1-6-alkilom; opcionalno R27 i R28 zajedno tvore prsten koji može sadržavati još i atome dušika, kisika ili sumpora, a prsten može biti djelomično zasićen;
R29 i R30 predstavljaju vodik, C1-6-alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil
ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli.
Ti su spojevi korisni kao inhibitori prijenosnika glicina i korisni u liječenju bolesti odgovornih za inhibiciju prijenosnika glicina.
Detaljni opis izuma
U preferiranoj verziji ovog izuma Q je C;
Druge preferirane verzije su one u kojima je n 2 ili 3;
Daljnja preferirana verzija je ona u kojoj R1 znači CH3;
Još jedna preferirana verzija je ona u kojoj X znači OH ili C1-6-akoksi; još više je preferirana ona u kojoj X znači OH, OCH3 ili OC2H5.
Druge preferirane verzije su one u kojima R7 predstavlja vodik, a R4, R5 ili R6 predstavljaju vodik, CN, halogen, C1-6-alkil, CF3 ili fenil opcionalno jednom ili više puta supstituiran halogenom, C1-6-alkilom, C1-6-alkoksi, CF3, ili R4, R5 i R6 predstavljaju heteroaril opcionalno jednom ili više puta supstituiran halogenom ili gdje R4 i R5 ili R5 i R6 zajedno tvore kondenziran aril.
Još jedna preferirana verzija ovog izuma je ona u kojoj R8, R9, R10, R11 ili R12 neovisno predstavljaju vodik, halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, ili R8 i R9 ili R9 ili R10 zajedno tvore kondenziran aril.
U još više preferiranoj verziji jedan ili dva od R8, R9, R10, R11 ili R12 predstavljaju halogen, C1-6-alkil, CF3 ili C1-6-alkoksi.
U još više preferiranoj verziji ovog izuma R4, R6, R7, R8, R9 i R12 su svi vodik, a R5 predstavlja halogen, CF3, CN, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi ili –COR16, gdje R16 predstavlja C1-6-alkil; a R10 i R11 predstavljaju vodik, halogen, CF3 ili CN, pod uvjetom da bar jedan od R10 i R11 ne bude vodik;
R29 i R30 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil ili R2 i R3 zajedno tvore C3-8-cikloalkil.
Još jedna preferirana verzija ovog izuma je ona u kojoj su spojevi sljedeći:
N-{3-[5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]propil} glicin etil ester,
N-{3-[5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin etil ester,
N-{3-[5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}glicin,
N-{3-[5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[1-(3-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicin,
N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanin,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicin,
N-{3-[4-kloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[4-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1il]-1-propil}-N-metilalanin,
N-{3-[6-kloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[6-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[6-kloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[6-kloro-1-(4-metoksifenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoksifenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-}propil-N-metilglicin,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-trifluroometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanin,
N-{3-[5-cijano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-cijano-1-(4-cijanofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-propil}-N-metilalanin,
N-{3-[5-cijano-1-(4-metoksifenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-{2-[5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1-il]-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1-il]-propil}-N-metilalanin,
N-{3-[3-ciklo-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin,
N-[3-(3,3-Dimetil-1-fenil-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilglicin,
N-[3-(3,3-Dimetil-1-fenil-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-N-metilalanin,
N-{3-[1-(4-Fluoro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[5-Bromo-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-propil}-N-metilglicin,
N-{2-[1-(4-Kloro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicin,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1H-inden-1-il)-propil]-N-metilglicin,
N-[3-(5-Kloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilglicin,
N-[3-(5-Kloro-1-tiofen-1-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metil(1-etil)-glicin,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilalanin,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metil(1-etil)-glicin,
N-[3-(3,3-Dimetil-1-fenil-1,3-dihiro-izobenzofuran-1-il)-etil]-N-metilalanin,
N-[3-(3,3-Dimetil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-etil]-N-metilalanin,
N-[3-(3,3,-Dimetil-1-fenil-1,3-dihiro-izobenzofuran-1-il)-etil]-N-metil-(1-etil) glicin,
N-[3-(3,3-Dimetil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-etil]-N-metil-(1-etil)glicin,
N-[3-(3,3-Dietil-1-fenil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilalanin,
N-[3-(3,3-Dietil-1-(4-kloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilalanin,
N-[3-(3,3-Dietil-1-(4-kloro-fenil(-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilglicin,
N-[3-(1-fenil-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-N-metilalanin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-3,3-dimetil-indan-1-il]-propil}-N-metilglicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-3,3-dietil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-alanin,
N-[2-(3-metil-1-fenil-indan-1il)-etil]-amino}-N-metil alanin,
N-[3-(1-fenil-(1H)-inden-1-il)-propil]-N-metil-alanin,
N-{3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1il]-propil}-N-metil-alanin,
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-kloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{2-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(5-kloro-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2,5-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-1,3.dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3,4-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-kloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2,5-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3,4-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin,
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil glicin
ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli.
Ovaj izum daje farmaceutsku smjesu koja sadrži bar jedan spoj formule I prema gornjoj definiciji ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku sol u terapeutski djelotvornoj količini i u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili razrjeđivača.
Ovaj izum, osim toga, nudi uporabu gornjih spojeva za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti koje reagiraju na ligande prijenosnika glicina.
Ovaj izum nudi i način liječenja bolesti koje reagiraju na ligande prijenosnika glicina.
U preferiranim varijantama ovog izuma, ligandi su antagonisti prijenosnika glicina.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske soli su one koje tvore farmaceutski prihvatljive anione, poput maleinske, fumarne, benzojeve, askorbinske, jantarne, oksalne, bi-metilensalicilne, metansulfonske, etandisulfonske, octene, propionske, vinske, salicilne, limunske, glukonske, mliječne, jabučne, bademove, cinamične, citrakonske, asparaginske, stearinske, palmitinske, itakonske, glikolne, p-aminobenzojeve, glutaminske, benzensulfonske i teofilinske octene kiseline, kao i 8-haleofilina, na primjer 8-bromoteofilina. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, hidrobromnom, sumpornom, sulfaminskom, fosfornom i dušičnom kiselinom.
Spoj prema ovom izumu može se primjenjivati na bilo koji prikladan način poput oralnog ili parenteralnog, a može biti u bilo kojem obliku prikladnom za takvu primjenu, na primjer u obliku tableta, kapsula, prašaka, sirupa ili otopina ili disperzija za ubrizgavanje. Preferirano, i u skladu sa svrhom ovog izuma, spoj prema ovom izumu primjenjuje se u obliku krute farmaceutske tvorevine, prikladno kao tableta ili kapsula, ili u obliku suspenzije, otopine ili disperzije za ubrizgavanje.
Načini priprave krutih farmaceutskih pripravaka dobro su poznati struci. Tako se tablete mogu pripravljati miješanjem aktivnih tvari s običnim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima te potom komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari ili razrjeđivača su: škrobno brašno, laktoza, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivna sredstva i slično. Može se rabiti bilo koje drugo pomoćno sredstvo ili aditiv, poput boje, arome, konzervansa itd., pod uvjetom da bude kompatibilno s aktivnim tvarima.
Osim toga, spojevi prema ovom izumu mogu biti u netopivom kao i topivom obliku s farmaceutski prihvatljivim otapalima poput vode, etanola i sličnog. Općenito, za svrhe ovog izuma topivi se oblici smatraju ekvivalentom netopivih.
Neki od spojeva prema ovom izumu sadrže hiralne centre i takvi se spojevi javljaju u obliku izomera (npr. enantiomera). Ovaj izum uključuje sve takve izomere i bilo kakve njihove mješavine uključujući racemične mješavine.
Racemični oblici mogu se u optičke antipode pretvoriti na poznate načine, na primjer separacijom njihovih dijastereometričkih soli s optički aktivnom kiselinom i oslobađanjem spoja optički aktivnog amina tretiranjem s bazom. Drugi način pretvaranja racemata u optičke antipode temelji se na kromatografiji na optički aktivnoj matrici. Tako se racemični spojevi prema ovom izumu mogu pretvoriti u njihove optičke antipode npr. frakcionalnom kristalizacijom d- ili 1- (tartratnih, mandelatnih ili kamforsulfonatnih) soli.
Spojevi prema ovom izumu mogu se također pretvoriti i stvaranjem dijastereomeričkih derivata.
Za pretvaranje optičkih izomera mogu se primijeniti i drugi načini, poznati stručnjacima. Ti načini uključuju i one o kojima govore J. Jaques, A. Collet i S. Wilen u "Enantiomers, Racemtaes, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981.).
Optički aktivni spojevi mogu se pripraviti i iz optički aktivnih polaznih supstanci.
Definicija supstituenata
Halogen znači fluor, klor, brom ili jod. Preferirani halogeni su F i Cl.
Izraz C1-6-alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila i 2-metil-1-propila. Preferirani metili su metil i etil.
Slično tome, C2-6-alkenil odnosno C2-6-alkinil označavaju skupine koje imaju od dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izraz C3-8-cikloalkil označava monociklični ili biciklični C-prsten koji ima tri do osam atoma ugljika, poput ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila itd.
Izraz C3-8-cikloalkilalkil označava cikloalkil prema gornjoj definiciji i alkil prema gornjoj definiciji.
Izrazi C1-6-alkoksi i C1-6-alkitio označavaju skupine u kojima je alkilna skupina C1-6-alkil prema gornjoj definiciji.
Izraz aril označava aromatski ugljikovodik poput fenila ili naftila.
Izraz heteroaril odnosi se na mono- ili biciklične heterociklične aromatske skupine koje sadrže bar jedan N, S ili O atom, poput furila, pirolila, tienila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, tetrazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, indolila. Preferirani heteroarili su monociklični heteroarili. Posebno je preferiran tienil.
Primjeri pripravljanja
Spojevi prema ovom izumu mogu se pripraviti kako slijedi:
1) alkilacijom amina formule II s alkilirajućim agensom formule I
G je prikladni ostatak poput npr. halogena ili mesilata.
[image]
supstituenti R1-R12, n, Y i X su prema ranijoj definiciji;
2) alkilacijom amina formule III s alkilirajućim agensom formule IV
[image]
u kojoj su supstituenti R1-R12, n, Y i X prema ranijoj definiciji;
kopulacijom supstituenta arila formule VI s derivatom aril bromida formule V, u kojoj su supstituenti R4-R7 halogeni, R1-R3 i R8-R12, n, Y i X prema ranijoj definiciji
[image]
4) hidrolizom skupine estera spoja iz formule VII kako bi se dobio odgovarajući derivat karboksilne kiseline
[image]
supstituenti R1-R12, n i Y su prema ranijoj definiciji, a X je OH u finalnom proizvodu.
Alkilacije prema načinima 1 i 2 prikladno se provode u intertnom otapalu poput prikladno kipućeg alkohola ili ketona ili u tetrahidrofuranu, preferirano uz prisutnost organske ili anorganske baze (kalijev karbonat, diizopro-piletilamin ili trietilamin) na temperaturi refluksa. Alternativno, alikilacija se može provesti na fiksnoj temperaturi koja je različita od vrelišta u jednom od gore spomenutih otapala ili u dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu ili N-metilpirolidinu-2-jedan, preferirano uz prisutnost baze.
Reagensi formule I pripravljaju se na načine opisane u literaturi, vidi npr. US 3,549,656, GB 1166711 i Dykstra i sur. J. Med. Chem. 1967., 10(3), 418-28.
Derivati glicina formule II dobro su opisani u literaturi.
Amini formule III pripravljaju se prema opisu u Bigler i sur. Eur. J. Med. Chem. 1977., 12, 289.
Derivati biarila formule IV pripravljaju se suzuki tipom kopuliranja aril boronske kiseline sa željenim halidom u dimetoksietanu, tetrahidrofuranu ili toluenu koji sadrže anorgansku bazu poput natrijevog karbonata i paladijev katalizator, na temperaturi između sobne temperature i vrelišta otapala.
Hidroliza prema načinu 4 prikladno se provodi u primjereno kipućem alkoholu uz prisutnost u vodi otopljene baze poput npr. natrijevog hidroksida, na sobnoj temperaturi. Polazne supstance formule V pripravljaju se na načine 1 ili 2.
Pokusi
Tališta su određivana na uređaju Büchi SMP-20 i nisu korigirana. Analitički LC-MS podaci dobiveni su na instrumentu PE Sciex API 150EX opremljenom IonSpray izvorom i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sustavom. LC uvjeti (50 X 4,6 mm YMC ODS-A s veličinom čestica 5 μm) bili su linearna gradientna elucija s vodom/acetonitrilom/trifluorooctenom kiselinom (90:1=.0,05) u vodu/acetonitril/trifluorooctenu kiselinu (10:90:0,03) za 7 min pri 2mL/min. Čistoća je određivana integracijom UV traga (254 nm). Vremena retencije, Rt, izražena su u minutama.
Maseni spektri dobiveni su alternirajućom metodom skeniranja koja daje podatke o molekularnoj težini. Molekularni ion, MH+, dobiven je pri niskoj voltaži otvora (5-20V), a fragmentacija pri visokoj voltaži otvora (100V).
Preparativna LC-MS-separacija provedena je na istom istrumentu. LC uvjeti (50 X 20 mm YMC ODS-A s veličinom čestica 5 μm) bili su gradijentna elucija s vodom/acetonitrilom/trifluorooctenom kiselinom (80:20:0,05) u vodu/acetonitril/trifluorooctenu kiselinu (10:90:0,03) za 7 min pri 11,7 mL/min. Prikupljanje frakcije provedeno je "split-flow" MS detekcijom.
1H NMR spektri zabilježeni su pri 500,13 MHz na instrumentu Bruker Avance DRX500 ili pri 250,13 MHz na instrumentu Bruker AC 250. Kao otapala rabili su se deuterizirani kloroform (99,8%D) ili dimetil sulfoksid (99,9%D).TMS je korišten kao interni referentni standard. Vrijednosti kemijskih pomaka izražene su u ppm-vrijednostima. Za multiplicitet NMR signala koriste se sljedeće kratice: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet,dd=dvostruki dublet, dd=dvostruki triplet, dq=dvostruki kvartet, tt= trostuki triplet, m=multiplet, b=prošireni singlet. NMR signali koji odgovaraju kiselinskim protonima općenito su izostavljeni. Sadržaj vode u kristaliziranim sastojcima određen je Karl Fischerovom titracijom. Standardni procesi obrade odnose se na ekstrakciju s naznačenim organskim otapalom iz pravih vodenih otopina, sušenje kombiniranih organskih ekstrakta (bezvodni MgSO4 ili NaSO4), filtriranje i uparavanje otapala in vacuo. Za kromatografiju u koloni korišten je silikagel tipa Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. Za kromatografiju ionskom izmjenom korišten je SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. br. 220776. Prije uporabe SCX-kolona je prekondicionirana 10%-tnom otopinom octene kiseline u metanolu (3 mL).
Sljedeći primjeri još će bolje ilustrirati ovaj izum. Međutim, ne treba ih smatrati ograničavajućima.
Primjeri
Primjer 1
1a, N-(3-(5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)-1-propil) glicine.etil ester
Miješana mješavina 3-(5-cijano-1-(-4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)-1-propil amina (1,5 g), kalijevog karbonata (1,3 g) i etanola (15 mL) kap po kap je tretirana otopinom etil bromoacetata (0,75 g) u etanolu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon refluksa od 1,5 h, mješavina je ohlađena i koncentrirana in vacuo. Standardna obrada etil acetatom dala je ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom (eluent heptan/etil acetat/trietilamin 26:70:4). Spoj iz naslova dobiven je u obliku bistrog ulja (0,77 g). LC/MS (m/z) 383 (MH+), čistoća (UV): >99%.
Primjer 2
2a, N-(3-(5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)-1-propil)-N-metilglicin.etil ester
Miješana mješavina 3-(5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)-1-propil jodida (3,1 g), etil N-metilglicinata (4,4 g) i dietilizopropilamina (4,4 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) 16 je sati bila pod refluksom. Standardna obrada etil acetatom dala je ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom (eluent heptan/etil acetat/trietilamin 64:32:4) te je nastao spoj iz naslova u obliku bistrog ulja (1,4 g).
LC/MS (m/z) 397 (MH+), čistoća (UV): >99%.
Primjer 3
3a, N-(3-(5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)-1-propil) glicin hidroklorid
Mješavina N-(3-(5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3,-dihidroizobenzofuran-1-il)-1-propil)glicinetil estera (0,7 g), metanola (6 mL) i 6 M natrijevog hidroksida (2 mL) miješana je 2 h na sobnoj temperaturi. Podešavanjem pH na < 6,5 otopljenom solnom kiselinom, a potom standardnom obradom etil acetatom dobiven je spoj iz naslova u obliku ulja (0,2 g).
LC/MS (m/z) 355 (MH+), čistoća (UV): >90%.
Na sličan su način pripravljeni i sljedeći spojevi:
3b, N-(3-(5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidrpoizobenzofuran-1-il)-1-propil)-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS 8m/z) 369 (MH+), čistoća (UV): >90%
3c, primjer 4:
N-{3-[1-(3-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 360 (MH+), čistoća (UV 90%)
3d, primjer 5:
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistoća (UV 79%)
3e, primjer 6:
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 422 (MH+), čistoća (UV 79%)
3f, primjer 7:
N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistoća (UV 91%)
3g, primjer 8:
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 344 (MH+), čistoća (UV 81%)
3h, primjer 9:
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanin hidroklorid
LC/MS (m/z) 358 (MH+), čistoća (UV 81%)
3i, primjer 10
N-{3-[1-(4-fluorofenil(-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 372 (MH+), čistoća (UV 86%)
3j, primjer 11
N-{3-[4-kloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 392 (MH+), čistoća UV 86%)
3k, primjer 12
N-{3-[4-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistoća (UV 98%)
3l, primjer 13
N-{3-[5-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanin hidroklorid
LC/MS (m/z) 408, čistoća (UV 85%)
3m, primjer 14
N-{3-[6-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS(m/z) 394 (MH+), čistoća (UV 99%)
3n, primjer 15
N-{3-[6-kloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 374 (MH+), čistoća (UV 76%)
3o, primjer 16
N-{3-[6-kloro-1-(4-metoksifenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 390 (MH+), čistoća (UV 98%)
3p, primjer 17
N-{3-[5-(fluoro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid.
LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistoća (UV 85%)
3q, primjer 18
N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoksifenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 378 (MH+), čistoća (UV 99%)
3r, primjer 19
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 412 (MH+), čistoća (UV 81%)
3s, primjer 20
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanin hidroklorid
LC/MS (m/z) 426 (MH+), čistoća (UV 98%)
3t, primjer 21
N-{3-[5-cijano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 383 (MH+), čistoća (UV 83%)
3u, primjer 22
N-{3-[5-cijano-1-(cijanofenil)-indan-1-il]-1-propil}-N-metilalanin hidroklorid
LC/MS /m/z) 388 (MH+), čistoća (UV 80%)
3v, primjer 23
N-{3-[5-cijano-1-(4-metoksifenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 381 (MH+), čistoća (UV 81%)
3x, primjer 24
N-{3-[5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 369 (MH+), čistoća (UV 98%)
3y, primjer 25
N-{2-[5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 355 (MH+), čistoća (UV 94%)
3z, primjer 26
N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1-il]-propil}-N-metilglicin hidroklorid
LC/MS (m/z) 392 (MH+), čistoća (UV 98%)
3aa, primjer 27
N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1-il]-propil}-N-metilalanin hidroklorid
LC/MS (m/z) 406 (MH+), čistoća (UV 95%)
3ab, primjer 28
N-{3-[3-spirociklopentil-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin hidroklorid
3ac, primjer 29
N-[3-(3,3-Dimetil-1-fenil-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-N-metilglicin hidroklorid
3ad, primjer 30
N-[3-(3,3-Dimetil-1-fenil-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-1-il)]propil-N-metilalanin
LC/MS (m/z) 370, Čistoća (UV 96%)
3ae, primjer 32
N-{3-[5-Bromo-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin
LC/MS (m/z) 440 (MH+), čistoća (ELSD 93%)
3af, primjer 33
N-{2-[1-(4-Kloro-fenil)-3,3,-dimetil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicin
LC/MS (m/z) 374 (MH+), čistoća (UV 72%)
3ag, primjer 34
N-[3-(3-metil-1-fenil-1H-inden-1-il)-propil]-N-metilglicin
LC/MS (m/z) 336 (MH+), čistoća (UV 85%)
3ah, primjer 35
N-[3-(5-Kloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilalanin
LC/MS (m/z) 380 (MH+), čistoća (UV 85%)
3ai, primjer 26
N-[3-(5-Kloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metil(1-etil)-glicin
LC/MS (m/z) 394 (MH+), čistoća (UV 80%)
3aj, primjer 37
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il)-propil]-N-metilalanin
LC/MS (m/z) 354 (MH+), čistoća (UV 78%)
3ak, primjer 38
N-[2-(3-metil-1-fenil-indan-1-il)-etil]-amino}-N-metil alanin
LC/MS (m/z) 451, čistoća (UV 92%)
3al, primjer 39
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
Primjer 4
4a, N-{3-[5-Bromo-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicin etil ester (226 mg, 0,5 mmol) otopljen je u 1:1 mješavini tetrahidrofurana i dimetoksietana (3 mL) koja sadrži tetrakis (trifenilfosfin) paladij, u atmosferi dušika. Reakciji je dodan 4-klorofenil boronska kiselina (102 mg, 0,75 mmol) i 0,5M vodene otopine natrijevog karbonata (2 mL), 1 mmol), te je reakcija 18 sati grijana na 65°C. Otopina je razrijeđena vodom (5 mL) i etil acetatom (7 mL). Organski sloj je separiran, a vodeni sloj je ponovno ekstrahiran etil acetatom (5 mL). Organski ekstrakti su kombinirani i isprani zasićenom otopinom matičnog luga (7 mL) prije uparavanja uz prisutnost 1 g silikagela. Sirovi proizvod apsorbiran na silikagelu preliven je preko punjenja od 20 g silikagela i eluiran na sustavu gradijentnih otapala eluirajući se iz heptana u heptan/etil acetat (1:1) preko 37 minuta. Proizvod je izoliran kao lako ulje (135 mg, 64%). LC/MS 479.
Spoj je hidroliziran prema opisu za Primjer 3a te je dobiven derivat N-metilglicin hidroklorida.
LC/MS (m/z) 436, čistoća (UV 92%).
Na sličan način pripravljeni su sljedeći spojevi:
4b, primjer 40
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 452, čistoća (UV 94%)
4c, primjer 41
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 428m čistoća (UV 96%)
4d, primjer 42
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 450, čistoća 91%
4e, primjer 43
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metoksi-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 466, čistoća (UV 95%)
4f, primjer 44
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 504, čistoća (UV 89%)
4g, primjer 45
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-kloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 456, čistoća 96%
4h, primjer 46
N-{2-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(5-kloro-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 462, čistoća 74%
4i, primjer 47
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 436, čistoća 94%
4j, primjer 48
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 436, čistoća (UV 91%)
4k, primjer 49
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2,5-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 490, čistoća 94%
4l, primjer 50
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 490, čistoća 89%
4m, primjer 51
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 506, čistoća 91%
4n, primjer 52
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3,4-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 490, čistoća 89%
4o, primjer 53
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-kloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 470, čistoća (UV 94%)
4p, primjer 54
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 450, čistoća 96%
4q, primjer 55
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 450, čistoća 93%
4r, primjer 56
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2,5-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 506, čistoća 91%
4s, primjer 57
N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(3,4-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 504, čistoća 95%
4t, primjer 58
N-{3-[1-(4-kloro-fenil)-5-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin
LC/MS (m/z) 504, čistoća 78%
Farmakološka ispitivanja
Spojevi prema ovom izumu ispitani su u vrlo priznatim i pouzdanim testovima kojima se mjeri preuzimanje glicina:
Preuzimanje [3H]-glicina
Stanice u koje je bio prenesen ljudski GlyT-1b stavljene su u 96 posudica. Prije pokusa stanice su dvaput isprane u HBS (10 nM Hepes-tris (pH 7,4), 2,5 mK KCl, 1 mM CaCl2, 2,5 mM MgSO4) i 6 minuta predinkubirane ispitivanim spojem. Nakon toga, u svaku je posudicu dodano 10 nM 3H-glicina i inkubacija je nastavljena još 15 minuta. Stanice su dvaput isprane u HBS. Dodana je svjetlucava tekućina i posudice su potom ispitane pomoću Trilux (Wallac) uređaja za brojanje iskrenja.
Rezultati ispitivanja bili su sljedeći:
Inhibicija prijenosa glicina putem hGlyT-
Spoj Naziv spoja IC50 GlyT-1b
3f N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 5400
3k N-{3-[4-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 4100
3l N-{3-[5-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanin 5500
3m N-{3-[6-kloro-1-(4-klorofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 7200
3n N-{3-[6-kloro-1-(4-metilfenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 9600
3t N-{3-[5-cijano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 5700
3v N-{3-[5-cijano-1-(4-metoksifenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 8600
3z N-{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1-il]-propil}-N-metilalanin 1100
3aa N{3-[5-Kloro-1-(4-kloro-fenil)-indan-1-il]-propil}-N-metilalanin 470
3ae N-{3-[5-Bromo-1-(4-klorofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicin 4000
3af N-{2-[1-(4-Kloro-fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicin 3500
3ak N-[2-(3-metil-1-fenil-indan-1il)-etil]-amino}-N-metil alanin 2200
3al N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin 2200
4c N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin 1200
4d N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-propil}-N-metil-glicin 1500
4j N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin 710
4k N-{3-[1-(4-Kloro-fenil)-5-(2,5-dikloro-fenil)-1,3-dihidro-izobenzofuran-1-il]-etil}-N-metil-glicin 950
Gornji rezultati pokazuju da su spojevi prema ovom izumu sposobni inhibirati preuzimanje glicina u sinaptosome u mikromolarnim koncentracijama.

Claims (15)

1. Spoj naznačen time da je predstavljen općom formulom I [image] u kojoj R1 predstavlja vodik, C1-6-alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; R2 i R3 neovisno predstavljaju vodik, halogen, C1-6-alkil, C3-8-cikloalkil ili C3-8-cikloalkil-C1-6-alkil ili R2 i R3 zajedno tvore C3-8-cikloalkil; R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavljaju vodik, halogen, CF3, NO2, CN, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, OH, SH, NR14R15, pri čemu R14 i R15 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; -COR16 gdje R16 predstavlja OH, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, NR17R18, gdje R17 i R18 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; aril ili heteroaril, pri čemu su aril i heteroaril opcionalno jednom ili više puta supstituirani halogenom, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-6-alkilom, C2-6-alkenilom, C2-6-alkinilom, C3-8-cikloalkilom, C1-6-alkoksi, C1-6-tioalkil, OH, SH ili NR24R25, gdje R24 i R25 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; ili R4 i R5 ili R5 i R6 ili R6 i R7 zajedno tvore kondenziran, aromatski, zasićen ili djelomično zasićen prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma poput O, N ili S; R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, OH, SH, NR19R20, gdje R19 i R20 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; ili R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju –COR21, gdje R21 predstavlja OH, C1-6-alkoksi, NR22R23 gdje R22 i R23 neovisno predstavljaju vodik ilii C1-6-alkil; ili R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju aril ili heteroaril, s time da su aril i heteroaril opcionalno jednom ili više puta supstituirani halogenom, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-6-alkilom, C2-6-alkenilom, C2-6-alkinilom, C3-8-cikloalkilom, C1-6-alkoksi, C1-6-alkitio, OH, SH, COR26, gdje R26 predstavlja OH, C1-6-alkoksi ili C1-6-alkil; ili NR30R31, gdje R30 i R31 neovisno predstavljaju vodik ili C1-6-alkil; R8 i R9 ili R9 i R10 ili R10 i R11 ili R11 i R12 zajedno tvore kondenziran, aromatski, zasićen ili djelomično zasićen prsten koji opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma poput O, N ili S; Y je O, S, CH2 ili CH, a kad Y znači CH točkasta crta predstavlja vezu; n je 2, 3, 4, 5 ili 6; Q predstavlja C, P-OR29 ili S=O, gdje R29 predstavlja vodik ili C1-6-alkil, aril ili aril-C1-6-alkil, pri čemu aril može biti supstituiran halogenom, CF3, OCF3, CN, NO2 ili C1-6-alkilom; opcionalno R27 i R28 zajedno tvore prsten koji može sadržavati još atoma dušika, kisika i sumpora, a prsten može opcionalno biti djelomično zasićen; R29 i R30 predstavljaju vodik, C1-6-alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema prethodnom patentnom zahtjevu, naznačen time da n predstavlja 2 ili 3.
3. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time da R1 predstavlja CH3.
4. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time da Q znači C,
5. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time da X predstavlja OH ili C1-6-alkoksi.
6. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time da R7 predstavlja vodik, a R4, R5 ili R6 predstavljaju vodik, C1-6-alkil, CN, halogen, CF3 ili fenil opcionalno jednom ili više puta supstituiran halogenom, C1-6-alkilom, C1-6-alkoksi, CF3 ili R4, R5 i R6 predstavljaju heteroaril opcionalno jednom ili više puta supstituiran halogenom ili R4 i R5 ili R5 i R6 zajedno tvore kondenziran prsten.
7. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time da R8, R9, R10, R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, halogen, alkil, alkoksi ili R8 i R9 ili R9 i R10 zajedno tvore kondenziran aril.
8. Spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time da R8, R9, R10, R11 ili R12 neovisno predstavljaju vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi.
9. Farmaceutska smjesa naznačena time da sadrži bar jedan spoj prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku sol, u terapeutski djelotvornoj količini i u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nositelja ili razrjeđivača.
10. Uporaba spoja prema patentnim zahtjevima 1-8, naznačena time da je za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti koje reagiraju na modulaciju prijenosnika glicina.
11. Uporaba prema patentnom zahtjevu 10, naznačena time da bolest reagira na antagonizam prijenosnika glicina.
12. Uporaba prema patentnim zahtjevima 10 i 11, naznačena time da je bolest odabrana iz skupine koja se sastoji od pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, psihoza, demencije, boli, poboljšanja shvaćanja, Alzheimerove bolesti, multi-infarktne demencije, demencije uzrokovane AIDS-om, Huntingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotropne lateralne skleroze ili bolesti u kojima je mozak oštećen uslijed unutrašnjeg ili vanjskog utjecaja, poput traume glave ili moždanog udara.
13. Način liječenja bolesti koja reagira na modulaciju prijenosnika glicina, naznačen time da se bolesniku kojemu je to potrebno daje djelotvorna količina spoja prema patentnim zahtjevima 1-8.
14. Način prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time da bolesti reagiraju na antagonizam prijenosnika glicina.
15. Način prema patentnim zahtjevima 13 i 14, naznačen time da su bolesti koje će se liječiti izabrane iz skupine koja se sastoji od pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, psihoza, demencije, boli, poboljšanja shvaćanja, Alzheimerove bolesti, multi-infarktne demencije, demencije uzrokovane AIDS-om, Huntingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotropne lateralne skleroze ili bolesti u kojima je oštećen mozak uslijed unutrašnjih ili vanjskih utjecaja, poput traume glave ili moždanog udara.
HR20030053A 2000-07-21 2003-01-27 Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors HRP20030053A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001124 2000-07-21
PCT/DK2001/000510 WO2002008216A1 (en) 2000-07-21 2001-07-19 Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030053A2 true HRP20030053A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=8159626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030053A HRP20030053A2 (en) 2000-07-21 2003-01-27 Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6921774B2 (hr)
EP (1) EP1301502B1 (hr)
JP (1) JP2004504393A (hr)
KR (1) KR20030015889A (hr)
CN (1) CN100509791C (hr)
AR (1) AR032358A1 (hr)
AT (1) ATE295844T1 (hr)
AU (2) AU2001281740B2 (hr)
BG (1) BG107530A (hr)
BR (1) BR0113011A (hr)
CA (1) CA2416447A1 (hr)
CZ (1) CZ2003396A3 (hr)
DE (1) DE60110914T2 (hr)
EA (1) EA005621B1 (hr)
ES (1) ES2238466T3 (hr)
HR (1) HRP20030053A2 (hr)
HU (1) HUP0302778A3 (hr)
IL (2) IL153988A0 (hr)
IS (1) IS6693A (hr)
MX (1) MXPA03000642A (hr)
NO (1) NO20030243L (hr)
NZ (1) NZ523720A (hr)
PL (1) PL364439A1 (hr)
PT (1) PT1301502E (hr)
SK (1) SK2022003A3 (hr)
UA (1) UA75081C2 (hr)
WO (1) WO2002008216A1 (hr)
ZA (1) ZA200300514B (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004233942A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives
KR20060066729A (ko) * 2003-08-21 2006-06-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
EP1727785A1 (en) * 2004-03-12 2006-12-06 H.Lundbeck A/S Phenyl indan derivatives
WO2005100301A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
WO2006000222A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 H. Lundbeck A/S The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia
RU2429222C2 (ru) * 2006-07-18 2011-09-20 Астеллас Фарма Инк. Аминоиндановое производное или его соль
EP2069286B1 (en) * 2006-08-30 2012-09-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors for glyt-1
US20100083581A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-08 Mattice Douglas A Environmental brush seal
CA3037010A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Cente Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US9700563B2 (en) * 2012-09-06 2017-07-11 MediSynergies, LLC Kappa opioid receptor compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1166711A (en) * 1966-03-28 1969-10-08 Kefalas As Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives
US3549656A (en) * 1967-12-28 1970-12-22 Kefalas As Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
EP0614487A4 (en) 1991-11-12 1995-04-19 Synaptic Pharma Corp AND CODING A GLYCINE CONVEYOR AND ITS USES.
US5824486A (en) 1996-05-31 1998-10-20 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter-transfected cells and uses thereof
US6008015A (en) 1997-04-11 1999-12-28 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004504393A (ja) 2004-02-12
CN100509791C (zh) 2009-07-08
EA200300180A1 (ru) 2003-06-26
ZA200300514B (en) 2004-08-20
PT1301502E (pt) 2005-09-30
CN1662519A (zh) 2005-08-31
BR0113011A (pt) 2003-07-01
CZ2003396A3 (cs) 2003-05-14
ATE295844T1 (de) 2005-06-15
HUP0302778A2 (hu) 2003-12-29
EP1301502A1 (en) 2003-04-16
PL364439A1 (en) 2004-12-13
DE60110914D1 (de) 2005-06-23
KR20030015889A (ko) 2003-02-25
NZ523720A (en) 2004-07-30
EP1301502B1 (en) 2005-05-18
HUP0302778A3 (en) 2005-02-28
AU2001281740B2 (en) 2006-02-16
US20030181445A1 (en) 2003-09-25
ES2238466T3 (es) 2005-09-01
US6921774B2 (en) 2005-07-26
UA75081C2 (en) 2006-03-15
MXPA03000642A (es) 2003-06-06
EA005621B1 (ru) 2005-04-28
AU8174001A (en) 2002-02-05
NO20030243D0 (no) 2003-01-17
SK2022003A3 (en) 2003-06-03
WO2002008216A1 (en) 2002-01-31
CA2416447A1 (en) 2002-01-31
IL153988A0 (en) 2003-07-31
IS6693A (is) 2003-01-20
NO20030243L (no) 2003-03-06
DE60110914T2 (de) 2005-10-27
IL153988A (en) 2006-10-05
BG107530A (bg) 2003-09-30
AR032358A1 (es) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0655055B1 (en) Tachykinin antagonists
CN102066360B (zh) 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂
JP2007527363A (ja) バニロイドｖｒ１受容体のモジュレーターであるキノリン誘導アミド
PL167994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL
GB2271774A (en) Piperazine derivatives
HRP20030053A2 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
SK13532000A3 (sk) Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze
HRP980106A2 (en) Atropisomers of 3-aryl-4 (3h)-quinazolinones
DE69608551T2 (de) Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe
KR100207876B1 (ko) 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
AU2005250197A1 (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
AU2001281740A1 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
JP4173912B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
CA2179205A1 (en) Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans
SK160495A3 (en) Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
CA2112490A1 (en) Diamine derivatives having selective affinity for sigma receptors
EP0585116B1 (en) 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
EP1171416B1 (en) 3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkanes as serotonine reuptake inhibitors
JP2740296B2 (ja) アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物
KR101651994B1 (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2005021505A1 (en) The claimed invention relates to novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-ht2a receptor-related disorders

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040701

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn