EA005621B1 - Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина - Google Patents

Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина Download PDF

Info

Publication number
EA005621B1
EA005621B1 EA200300180A EA200300180A EA005621B1 EA 005621 B1 EA005621 B1 EA 005621B1 EA 200300180 A EA200300180 A EA 200300180A EA 200300180 A EA200300180 A EA 200300180A EA 005621 B1 EA005621 B1 EA 005621B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydroisobenzofuran
methylglycine
propyl
chlorophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
EA200300180A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300180A1 (ru
Inventor
Айнер Кнуд Молтсен
Гаррик Пол Смит
Кристиан Крог-Енсен
Клаус Петер Бегесе
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200300180A1 publication Critical patent/EA200300180A1/ru
Publication of EA005621B1 publication Critical patent/EA005621B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы Iгде значение для каждого заместителя определено в приложении. Данные соединения полезны в качестве ингибиторов транспортера глицина и полезны для лечения заболеваний, чувствительных к подавлению транспортера глицина. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше, и использованию соединений, определенных выше, для производства лекарственных средств для лечения заболеваний, чувствительных к лигандам транспортера глицина.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы I и их использованию в качестве ингибиторов транспортеров глицина.
Предпосылки создания изобретения
Глютаминовая кислота является основной возбуждающей аминокислотой в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих и действует через два вида рецепторов, ионотропные и метаботропные рецепторы, соответственно. Ионотропные глютаматные рецепторы делятся на три подтипа на основе сродства агонистов к этим рецепторам, а именно рецепторы Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), (К,8)-2амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропановой кислоты (АМПК) и каиновой кислоты (или каината).
ΝΜΌΑ рецепторы содержат сайты связывания для модуляторных соединений, таких как глицин и полиамины. Связывание глицина с его рецепторами усиливает активацию рецепторов ΝΜΌΑ. Такая активация рецепторов ΝΜΌΑ может быть потенциальной мишенью для лечения шизофрении и других заболеваний, связанных с дисфункцией рецепторов ΝΜΌΑ. Активация может быть достигнута с помощью ингибитора транспортера глицина.
Молекулярное клонирование выявило существование двух типов глициновых рецепторов, О1уТ-1 и О1уТ-2, где О1уТ-1 могут быть дополнительно подразделены на О1уТ-1а, 01уТ-1Ь и О1уТ-1с. Рецепторы ΝΜΌΑ блокируются такими соединениями, как фенциклидин, вызывающий психическое состояние, которое напоминает шизофрению. Подобно этому ΝΜΌΑ антагонисты, такие как кетамин, вызывают негативные и познавательные симптомы, сходные с шизофренией. Это указывает на то, что дисфункция рецепторов ΝΜΌΑ связана с патофизиологией шизофрении. С рецепторами ΝΜΌΑ связан ряд заболеваний, таких как боль (УаЫ1 Раш 1989, 37, 111-123), спастичность, миоклония и эпилепсия (Тгиопд е) а1. Μоνетеηΐ Эхзогбегз 1988, 3, 77-87), а также обучаемость и память (КИоп е) а1. №иго8ст ВюЬейау. Кеу. 1995, 19, 533-552).
Таким образом, антагонисты или ингибиторы транспортеров глицина, как полагают, будут в высокой степени полезны при лечении шизофрении, включая как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении, другие психозы, слабоумие, и для улучшения познавательной способности при патологических состояниях, когда познавательные процессы снижены, т.е. болезни Альцгеймера, слабоумии, связанном с множественными инфарктами, слабоумии, связанном со СПИДом, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе или болезнях, когда мозг поражается посредством внутреннего или наружного воздействия, такого как травма головы или инсульт.
Сообщалось о клинических испытаниях с глицином (.Ιηνίΐΐ е) а1. Αт. I. РнусГ1а1гу 1994, 151, 12341236), (Ьехбегшап е) а1. Βίοί. РзусЫайу 1996, 39, 213-215). Лечение высокими дозами глицина, как сообщается, облегчает симптомы шизофрении. Существует потребность в более эффективных соединениях, в качестве лигандов транспортера глицина, для лечения связанных с ΝΜΌΑ заболеваний.
Соединения данного изобретения являются сильными лигандами транспортера глицина.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I
где
К1 представляет водород, С1-6-алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
К2 и К3 независимо представляют водород, галоген, С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-6-алкил или К2 и К3 вместе образуют С3-8-циклоалкил;
К4, К5 или К6 представляют водород, С1-6алкил, СИ галоген, СГ3 или фенил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкилом, С1-6алкокси, галогенами, СГ3; или
К4, К5 или К6 представляют тиенил, необязательно замещенный одним или более галогенами; где К4 и К5, или К5 и К6 вместе образуют конденсированный фенил;
К7 представляет водород;
К8, К9, К10, К11 и К12 независимо представляют водород, галоген, СГ3, С1-6алкил, С1-6алкокси;
Υ представляет О, 8, СН2 или СН, и когда Υ представляет СН, то пунктирная линия представляет связь;
п равно 2 или 3;
О представляет С;
- 1 005621
X представляет ОН или С1_6алкокси;
К29 и К30 представляют водород, С1-6алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
Данные соединения полезны в качестве ингибиторов транспортера глицина и полезны при лечении заболеваний, чувствительных к ингибированию транспортера глицина.
Подробное описание изобретения
В предпочтительном воплощении данного изобретения О является С.
Другими предпочтительными воплощениями являются те, где η равно 2 или 3.
Другим предпочтительным воплощением является то, где К1 является СН3.
Еще одним предпочтительным воплощением является то, где X представляет ОН или С1-6алкокси; более предпочтительно, когда X является ОН, ОСН3 или ОС2Н5.
Другими предпочтительными воплощениями являются те, где К7 представляет водород, а К4, К5 или К6 представляют водород, С1-6алкил, СЫ, галоген, СЕ3 или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, С1-6алкилом, С1-6алкокси, СЕ3, или К4, К5 или К6 представляют тиенил, необязательно замещенный одним или более галогенами; или
К4 и К5, или К5 и К6 вместе образуют конденсированный фенил;
Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является то, где К8, К9, К10, К11 и К12 независимо представляют водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси.
В более предпочтительном воплощении один или два из К8, К9, К10, К11 и К12 представляют галоген, С1-6алкил, СЕ3 или С1-6алкокси.
В более предпочтительном воплощении данного изобретения К4, К6, К7, К8, К9 и К12 все представляют водород и К5 представляет галоген, СЕ3, СЫ, С1-6алкил, С1-6алкокси; и К10 и К11 представляют водород, галоген, СЕ3 или СЫ, при условии, что по меньшей мере один из К10 и К11 не является водородом.
К11 и К12 независимо представляют водород или С1-6алкил, или К11 и К12 вместе образуют С3-8циклоалкил.
Другими предпочтительными воплощениями данного изобретения являются следующие соединения:
Ы-{3-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}глицина этиловый эфир, Ы-{3-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицина этиловый эфир,
Ы-{3-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}глицин, Ы-{3-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(3-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ν-{3-[1-(3 -трифторметилфенил)- 1,3-дигидроизобензофуран-1 -ил] -1 -пропил }-Ы-метил( 1 -этил)глицин, Ы-{3-[1-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилаланин, Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метил(1-этил)глицин, Ы-{3-[4-хлор-1-(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин, Ы-{3-[6-хлор-1-(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[6-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[6-хлор-1-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил] -1-пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[6-хлор-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил] -1-пропил}-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-фтор-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-фтор-1 -(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил] -1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-трифторметил-1-(4-фторфенил)- 1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
Ы-{3-[5-трифторметил-1-(4-фторфенил)- 1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин,
Ы-{3-[5-циано-1-(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
Ы-{3-[5-циано-1-(4-цианофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин, Ы-{3-[5-циано-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицин, Ы-{2-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-индан-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-индан-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин,
Ы-{3-[3-цикло-1 -(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-[3-(3,3-диметил-1-фенил-1,3-дигидробензо[с]тиофен-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, Ы-[3-(3,3-диметил-1 -фенил-1,3 -дигидробензо [с ]тиофен-1-ил )-пропил]-Ν-метилаланин,
- 2 005621 №{3-[1-(4-фторфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-Ы-метилглицин, №{3-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил}-Ы-метилглицин, №{2-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин,
N-[3 -(3-метил-1 -фенил-1 Н-инден-1-ил)-ироиил]-Ы-метилглицин,
N-[3 -(5-хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метилглицин,
N-[3 -(5-хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метил(1 -этил)глицин, №[3-(3-метил-1 -фенил-1,3 -дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метилаланин, №[3-(3-метил-1 -фенил-1,3 -дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метил(1-этил)глицин,
N-[3 -(3,3-диметил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-этил]-Ы-метилаланин,
N-[3 -(3,3-диметил-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил) этил]-Ы-метилаланин,
N-[3 -(3,3-диметил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-этил]-Ы-метил-(1-этил)глицин,
N-[3 -(3,3-диметил-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-этил]-Ы-метил-( 1 -этил)глицин,
N-[3 -(3,3-диэтил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метилаланин,
N-[3 -(3,3-диэтил-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метилаланин, №[3-(3,3-диэтил-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-Ы-метилглицин,
N-[3 -(1-фенил-1,3-дигидробензо [с]тиофен-1-ил)-пропил]-Ы-метилаланин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметилиндан-1-ил] -пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилаланин, №{2-(3 -метил-1 -фенилиндан-1-ил)-этил]-амино }-Ы-метилаланин, №[3-(1-фенил-(1Н)-инден-1-ил)-пропил]-Ы-метилаланин, №{3-[1-(4-фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин, №{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)-индан-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)-индан-1-ил]-пропил}-Ы-метилаланин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-тиофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{2-[1-(4-хлорфенил)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин или их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно
- 3 005621 аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Данное изобретение относится также к использованию соединений, представленных выше, для производства лекарственных средств для лечения заболеваний, чувствительных к лигандам транспортера глицина.
Данное изобретение относится к способу лечения заболеваний, чувствительных к лигандам транспортера глицина.
В предпочтительных осуществлениях данного изобретения лиганды являются антагонистами транспортера глицина.
Фармацевтически приемлемыми аддитивными солями являются соли, которые образуют фармакологически приемлемые анионы, такие как анионы малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, виннокаменной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, паминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8галогентеофиллинов, например, 8-бромтеофиллина. Примерами таких неорганических солей являются соли с соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Соединение данного изобретения можно вводить любым подходящим путем, таким как пероральный, парентеральный, и оно может быть представлено в любой подходящей форме для такого введения, например, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекций. Предпочтительно, и в соответствии с целью данного изобретения соединение вводят в форме твердого фармацевтического препарата, соответственно в виде таблетки или капсулы, или в форме суспензии, раствора или дисперсии для инъекций.
Способы приготовления твердых фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам. Так, таблетки могут быть изготовлены смешиванием активных ингредиентов с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и затем прессованием смеси в подходящей таблетирующей машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Можно также использовать любые другие вспомогательные вещества или добавки, такие как подкрашивающие вещества, отдушки, консерванты и подобные, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В основном, для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Некоторые из соединений данного изобретения имеют хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (например, энантиомеров). Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например, разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и выделением оптически активного амина соединения обработкой основанием.
Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения данного соединения, таким образом, могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией б- и 1- (тартраты, манделаты или камфорсульфонаты) солей. Соединения данного изобретения могут быть также разделены путем получения диастереомерных производных.
Можно использовать дополнительные методы разделения оптических изомеров, известные опытным специалистам. Такие методы включают те, которые обсуждались в иас.|ис5. Л.Со11с1. апб 8.^йеп ίη Епап1ютег8, Расета1е5 апб ЯекоШбопк, 1ойп ^йеу апб 8опз, Ыете Уогк (1981).
Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных веществ.
Определение заместителей
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Предпочтительными галогенами являются Г и С1.
Термин С1-балкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Предпочтительными алкилами являются метил и этил.
Подобным же образом С2-6алкенил и С2-6алкинил, соответственно, означают группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие одну двойную и тройную связь, соответственно такие, как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термин С3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от трех до восьми атомов С, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные.
Термин С3-8-циклоалкилалкил означает циклоалкил, определенный выше, и алкил, определенный выше.
- 4 005621
Термины С1-6алкокси и С1-6алкилтио обозначают такие группы, в которых алкильная группа представляет собой С1-6алкил, определенный выше.
Термин арил означает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.
Термин гетероарил относится к моно- или бициклической гетероциклической ароматической группе, содержащей по меньшей мере один атом Ν, 8 или О, такой как фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, тетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, индолил. Предпочтительные гетеороарилы являются моноциклическими гетероарилами. Особенно предпочтительным является тиенил.
Примеры получения
Соединения данного изобретения могут быть получены следующим образом:
1) алкилирование амина формулы II алкилирующим агентом формулы I
С является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген или мезилат.
заместители КЗ-К,12, η, Υ и X имеют значения, указанные выше;
2) алкилирование амина формулы III алкилирующим агентом формулы IV
К12 (IV)
цю где заместители К1-К12, η, Υ и X имеют значения, указанные выше;
3) присоединение арильного заместителя формулы VI к арилбромидному производному формулы
7 1 3 8 12
V, где заместители К -К являются галогенами, К -К и К -К , η, Υ и X имеют значения, указанные выше
4) гидролиз сложноэфирной группы соединения формулы VII производного карбоновой кислоты с получением соответствующего
- 5 005621
Я7
1 (VII)
Г
А
Я9 |
Я«
заместители К1-К12, η и Υ имеют значения, указанные выше, и X является ОН в конечном продукте.
Алкилирование по методам 1 и 2 удобно проводить в инертном растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, или в тетрагидрофуране, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) при температуре кипения. Альтернативно, алкилирование может проводиться при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения одного из упомянутых выше растворителей или в диметилформамиде, диметилсульфоксиде или Х-метилпирролидин-2-оне, предпочтительно в присутствии основания.
Реагенты формулы I получают по методам, описанным в литературе, см., например, ϋ8 3549656, ОБ 1166711 и Букйга е! а1. 1. Ме4. Сйет. 1967, 10(3), 418-28.
Производные глицина формулы II хорошо описаны в литературе.
Амины формулы III получают, как описано в В1§1ег е! а1. Еиг. 1. Мей Сйет. 1977, 12, 289.
Биарильные производные формулы IV получают реакцией сочетания Сузуки арилбороновой кислоты с желаемым галогенидом в диметоксиэтане, тетрагидрофуране или толуоле, содержащем неорганическое основание, такое как карбонат натрия, и палладиевый катализатор, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.
Гидролиз по методу 4 удобно проводить в спирте, имеющем соответствующую температуру кипения, в присутствии водного раствора основания, такого как, например, гидроксид натрия, при комнатной температуре. Исходные вещества формулы V получают по методам 1 или 2.
Экспериментальная часть
Температуры плавления определены на аппарате ВисЫ 8МР-20 и не откорректированы. Данные аналитической ЖХ-МС получены на приборе РЕ 8с1ех ΑРI 150ЕХ, оборудованном источником Щп8ргау и системой ЖХ 8Ыта07и ЕС-8А/8БС-10А. Условиями ЖХ (50x4,6 мм ΥМС ΟΌ8-Α с размером частиц 5 мкм) были элюирование линейным градиентом вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 7 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием записи УФ (254 нм). Время удерживания (К!) выражали в минутах.
Масс-спектры получали методом переменного сканирования для получения информации о молекулярном весе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком выходном напряжении (5-20 В) и фрагментированием при высоком выходном напряжении (100 В).
Препаративное разделение ЖХ-МС выполняли на том же приборе. Условиями ЖХ (50x20 мм ΥМС ΟΌ8-Α с размером частиц 5 мкм) было элюирование линейным градиентом вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с (80:20:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций выполняли с помощью детекции МС разделения потока.
Спектр 'ΐ I ЯМР регистрировали при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΚ.Χ500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег АС250. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8%Ό) или диметилсульфоксид (99,9%Ό). ТМС использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химических сдвигов выражали в миллионных долях (м.д.) Для обозначения мультиплетности сигналов ЯМР использовали следующие аббревиатуры: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квадруплет, кви=квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, дк=двойной квадруплет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет, шс=широкий синглет. Сигналы ЯМР, соответствующие кислотным протонам, обычно опускаются. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Стандартные методики обработки относятся к экстракции указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, высушиванию объединенных органических экстрактов (безводным М§8О4 или Ха28О4), фильтрованию и выпариванию растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1езе1де1 60, 230-400 меш. А8ТМ. Для ионообменной хроматографии использовали 8СХ, 1 г, \'апап Меда Βοηά Е1и!®, Сйготраск сак Νο. 220776. Перед использованием колонки 8СХ предварительно кондиционировали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
- 6 005621
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Они, однако, не должны толковаться как ограничивающие.
Пример 1.
1а. Этиловый эфир Ы-(3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)глицина
Перемешиваемую смесь 3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропиламина (1,5 г), карбоната калия (1,3 г) и этанола (15 мл) по каплям обрабатывали раствором этилбромацетата (0,75 г) в этаноле (15 мл) при комнатной температуре. После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Стандартная обработка этилацетатом давала масло, которое очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/этилацетат/триэтиламин 26:70:4). Соединение, названное в заголовке, получали в виде прозрачного масла (0,77 г).
ЖХ/МС (м/з) 383 (МН+), чистота (УФ): >99%.
Пример 2.
2а. Этиловый эфир Ы-(3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)-Ыметилглицина
Перемешиваемую смесь 3 -(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1пропилиодида (3,1 г), этил-Ы-метилглицината (4,4 г) и диэтилизопропиламина (4,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Стандартная обработка этилацтетатом давала масло, которое очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/этилацетат/триэтиламин 64:32:4), давшей соединение, названное в заголовке в виде прозрачного масла (1,4 г).
ЖХ/МС (м/з) 397 (МН+), чистота (УФ): >99%.
Пример 3
а. Ы-3-(5-Циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)глицина гидрохлорид
Смесь этилового эфира Ы-(3-(5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1пропил)глицина (0,7 г), метанола (6 мл) и 6 М гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Доведение рН до <6,5 разбавленной соляной кислотой с последующей стандартной обработкой этилацетатом давало соединение, названное в заголовке, в виде масла (0,2 г).
ЖХ/МС (м/з) 355 (МН+), чистота (УФ): >90%.
Подобным же образом получали следующие соединения:
3Ь. N-(3-(5-Циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-1-пропил)метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 369 (МН+), чистота (УФ): >90%.
с. Пример 4:
N-{3-[1-(3-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-N-метилглицина гидрохлорид ЖХ/МС (м/з) 360 (МН+), чистота (УФ 90%).
36. Пример 5:
Ы-{3-[1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 79%).
е. Пример 6:
Ы-{3-[1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метил(1этил)глицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 422 (МН+), чистота (УФ 79%).
3ί. Пример 7:
Ы-{3-[1-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицина гидрохлорид ЖХ/МС (м/з) 378 (МН+), чистота (УФ 91%).
3д. Пример 8:
Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицина гидрохлорид ЖХ/МС (м/з) 344 (МН+), чистота (УФ 81%).
311. Пример 9: Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилаланина гидрохлорид ЖХ/МС (м/з) 358 (МН+), чистота (УФ 81%).
31. Пример 10:
Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метил(1-этил)глицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 372 (МН+), чистота (УФ 86%).
3_). Пример 11:
Ы-{3-[4-хлор-1-(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 392 (МН+), чистота (УФ 86%).
- 7 005621
3к. Пример 12:
П-{3-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 98%).
31. Пример 13:
Ы-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропилΙ-Ν-метилаланина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 408 (МН+), чистота (УФ 85%).
т. Пример 14:
Ы-{3-[6-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 99%).
зп. Пример 15:
Ы-{3-[6-хлор-1-(4-метилфенил)-1,З-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 374 (МН+), чистота (УФ 76%).
30. Пример 16:
№{3-[6-хлор-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-№метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 390 (МН+), чистота (УФ 98%).
зр. Пример 17:
Ы-{3-[5-фтор-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 378 (МН+), чистота (УФ 85%).
зс. |. Пример 18:
Ы-{3-[5-фтор-1 -(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 378 (МН+), чистота (УФ 99%).
г. Пример 19:
Ы-{3-[5-трифторметил-1-(4-фторфенил)- 1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 412 (МН+), чистота (УФ 81%).
3§. Пример 20:
Ы-{3-[5-трифторметил-1-(4-фторфенил)- 1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 426 (МН+), чистота (УФ 98%).
31. Пример 21:
Ы-{3-[5-циано-1-(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 383 (МН+), чистота (УФ 83%).
3и. Пример 22:
П-{3-[5-циано-1-(4-цианофенил)-индан-1-ил]-1 -пропил Ι-Ν-метилаланина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 388 (МН+), чистота (УФ 80%).
3ν. Пример 23:
№{3-[5-циано-1-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-№метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 381 (МН+), чистота (УФ 81%).
х. Пример 24:
№{3-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-№метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 369 (МН+), чистота (УФ 98%).
3у. Пример 25:
№{2-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-№метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 355 (МН+), чистота (УФ 94%).
3ζ. Пример 26:
№{3-[5-Хлор-1 -(4-хлорфенил)-индан-1-ил]пропил}-№метилглицина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 392 (МН+), чистота (УФ 98%).
аа. Пример 27:
№{3-[5-Хлор-1 -(4-хлорфенил)-индан-1-ил]пропил}-№метилаланина гидрохлорид
ЖХ/МС (м/з) 406 (МН+), чистота (УФ 95%).
- 8 005621
3аЬ. Пример 28:
Ν-{3-[3 -спироциклопентил-1-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Νметилглицина гидрохлорид
3ас. Пример 29:
N-[3 -(3,3-Диметил-1 -фенил-1,3-дигидробензо [с]тиофен-1-ил)пропил]-№метилглицина гидрохлорид
3ай. Пример 30:
N-[3 -(3,3-Диметил-1 -фенил-1,3-дигидробензо [с]тиофен-1-ил)пропил]-№метилаланин
ЖХ/МС (м/з) 370 (МН+), чистота (УФ 96%).
3ае. Пример 32:
№{3-[5-бром-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}-№метилглицин ЖХ/МС (м/з) 440 (МН+), чистота (Ε1.5Ι) 93%).
3аГ. Пример 33: №{2-[1-(4-Хлорфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил] -этил}-№метилглицин ЖХ/МС (м/з) 374 (МН+), чистота (УФ 72%).
3ад. Пример 34:
N-[3 -(3-метил-1 -фенил-1 Н-инден-1-ил)пропил Ι-Ν-метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 336 (МН+), чистота (УФ 85%).
3а11. Пример 35:
N-[3 -(5-Хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-№метилаланин
ЖХ/МС (м/з) 380 (МН+), чистота (УФ 85%).
3а1. Пример 36:
N-[3 -(5-Хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-№метил(1 -этил)глицин ЖХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 80%).
3аф Пример 37:
N-[3 -(3-Метил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-пропил]-№метилаланин
ЖХ/МС (м/з) 354 (МН+), чистота (УФ 78%).
3ак. Пример 38:
N-12-63- Метил-1 -фенилиндан-1- ил )-этил -метилаланин
ЖХ/МС (м/з) 451, чистота (УФ 92%).
3а1. Пример 39:
№{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-№метилглицин Пример 4.
4а, №{3-[5-Бромхлор-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидробензофуран-1-ил]-1-этил}-№метилглицина этиловый эфир (226 мг, 0,5 ммоль) растворяли в смеси 1: 1 тетрагидрофурана и диметоксиэтана (3 мл), содержащей тетракис(трифенилфосфин)палладий в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 4хлорфенилбороновую кислоту (102 мг, 0,75 ммоль) и 0,5 М водный раствор карбоната натрия (2 мл, 1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 18 ч. Раствор разбавляли водой (5 мл) и этилацетатом (7 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (5 мл). Органические экстракты объединяли и промывали насыщенным раствором соли (7 мл) перед выпариванием в присутствии 1 г силикагеля. Неочищенный продукт, абсорбированный на силикагеле, выливали в картридж с 20 г силикагеля и элюировали с помощью градиентной системы растворителей от гептана до гептана/этилацетата (1:1) в течение 37 мин. Продукт выделяли в виде легкого масла (135 мг, 64%). ЖХ/МС 479.
Соединение гидролизовали, как описано в экспериментальной части 3а, с получением N метилглицингидрохлоридного производного.
ЖХ/МС (м/з) 436, чистота (УФ 92%)
Аналогичным образом получали следующие соединения:
4Ь. Пример 40 №{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-№метилглицин ЖХ/МС (м/з) 452, чистота (УФ 94%).
4с. Пример 41 №{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2-тиофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-№метилглицин ЖХ/МС (м/з) 428, чистота (УФ 96%).
4ά. Пример 42 №{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-№метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 450, чистота 91%.
4е. Пример 43 №{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-№метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 466, чистота (УФ 95%).
- 9 005621
4ί. Пример 44
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин
ЖХ/МС (м/з) 504, чистота (УФ 89%).
4д. Пример 45
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин ЖХ/МС (м/з) 456, чистота 96%.
411. Пример 46
Х-{2-[1-(4-Хлорфенил)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 462, чистота 74%.
41. Пример 47
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин ЖХ/МС (м/з) 436, чистота УФ 94%.
4|. Пример 48
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы-метилглицин ЖХ/МС (м/з) 436 (МН+), чистота (УФ 91%).
4к. Пример 49
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ыметилглицин
ЖХ/МС (м/з) 490, чистота 94%.
41. Пример 50
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ыметилглицин
ЖХ/МС (м/з) 490, чистота 89%.
4т. Пример 51
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин
ЖХ/МС (м/з) 506, чистота 91%.
4п. Пример 52
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ыметилглицин
ЖХ/МС (м/з) 490, чистота 89%.
40. Пример 53
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин ЖХ/МС (м/з) 470, чистота (УФ 94%).
4р. Пример 54
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 450, чистота 96%.
4ц. Пример 55
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 450, чистота 93%.
4г. Пример 56
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 506, чистота 91%.
48. Пример 57
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ы-метилглицин
ЖХ/МС (м/з) 504, чистота 95%.
41. Пример 58
Х-{3-[1-(4-Хлорфенил)-5-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}-Ыметилглицин
ЖХ/МС (м/з) 504, чистота 78%.
Фармакологические испытания
Соединения данного изобретения испытывали в хорошо известном и надежном испытании с количественным определением захвата глицина.
Захват [3Н] -глицина
Клетки, трансфицированные человеческими С1уТ-1Ь. высевали в 96-ячеечные планшеты. Перед экспериментом клетки дважды промывали НВ8 (10 мМ Нере8-трис (рН 7,4)/ 2,5 мМ КС1, 1 мМ СаС12, 2,5
- 10 005621 мМ М§804) и предварительно инкубировали с испытуемым соединением в течение 6 мин. Затем в каждую ячейку добавляли 10 нМ 3Н-глицина и инкубацию продолжали в течение 15 мин. Клетки дважды промывали НБ8. Добавляли сцинтилляционную жидкость и планшеты считывали на сцинтилляционном счетчике Тп1их (Ша11ас).
Результаты испытания следующие:
Подавление транспорта глицина И01уТ-
Соединение Название соединения 1С5о С1уТ-1Ь
3£ N-{3-[1-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ν-метилглицин 5400
Зк N-{3-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Νметилглицин 4100
31 N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Νметилаланин 5500
Зт N-{3-[6-хлор-1-(4-хлорфенил)-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропилΙ-Νметилглицин 7200
Зп N-{3-[6-хлор-1-(4-метилфенил)-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Νметилглицин 9600
ЗЕ N-{3-[5-циано-1-(З-метил-4-фторфенил)- 1,З-дигидроизобензофуран-1-ил]-1пропил}-Ν-метилглицин 5700
3ν N-{3-[5-циано-1-(4-метоксифенил)-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Νметилглицин 8600
3ζ N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-индан-1- 1100
- 11 005621
ил]-пропил}-Ν-метилглицин
Заа N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-индан-1- ил]-пропил}-Ν-метилаланин 470
Зае N-{3-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Νметилглицин 4000
За£ N-{2-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,3дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ыметилглицин 3500
Зак Ν-[2-(3-метил-1-фенилиндан-1-ил)-этил]амино}-Ν-метилаланин 2200
3а1 N-{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)- 1,З-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Иметилглицин 2200
4с N-{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-тиофенил)- 1,З-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Иметилглицин 1200
4ά N-{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)- 1,З-дигидроизобензофуран-1-ил]-пропил}- Ν-метилглицин 1500
43 N-{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)- 1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-этил}-Ы- метилглицин 710
4к N-{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5дихлорфенил)-1,З-дигидроизобензофуран-1ил]-этил}-Ν-метилглицин 950
Вышеприведенные результаты показывают, что соединения данного изобретения способны подавлять захват глицина синаптосомами в микромолярных концентрациях.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К1 представляет водород, С1-6алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
    К2 и К3 независимо представляют водород, галоген, С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкилС1-6алкил или К2 и К3 вместе образуют С3-8циклоалкил;
    К4, К5 или К6 представляют водород, С1-6алкил, СN, галоген, СЕ3 или фенил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкилом, С1-6алкокси, галогенами, СЕ3; или
    К4, К5 или К6 представляют тиенил, необязательно замещенный одним или более галогенами;
    - 12 005621 где Я4 и Я5 или Я5 и Я6 вместе образуют конденсированный фенил;
    Я7 представляет водород;
    Я8, Я9, Я10, Я11 и Я12 независимо представляют водород, галоген, СЕ3, С1_6алкил, С1_6алкокси;
    Υ представляет О, 8, СН2 или СН, и когда Υ представляет СН, то пунктирная линия представляет связь;
    η равно 2 или 3;
    О представляет С;
    X представляет ОН или С1-6алкокси;
    Я29 и Я30 представляют водород, С1_6алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
    или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я1 является СН3.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где X представляет ОН, метокси или этокси.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где один или два из Я8, Я9, Я10, Я11 или Я12 представляют галоген, СЕ3, С1-6алкил или С1-6алкокси.
  5. 5. Соединение по пп.1-4, где η равно 3.
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой
    Ы-{3-[5-циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}глицина этиловый эфир,
    Ы-{3-[5-циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}-Ы-метилглицина этиловый эфир,
    Ы-{3-[5-циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил}глицин, Ы-{3-[5-циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(3-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метил(1-этил)глицин,
    Ы-{3-[1-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    М-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин, М-{3-[1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метил(1-этил)глицин,
    Ы-{3-[4-хлор-1 -(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[4-хлор-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин,
    Ы-{3-[6-хлор-1 -(3 -метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[6-хлор-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[6-хлор-1 -(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[6-хлор-1 -(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-фтор-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-фтор-1 -(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-трифторметил-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[5-трифторметил-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин,
    М-{3-[5-циано-1-(3-метил-4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1-пропил}-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[5-циано-1 -(4-цианофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин, Ы-{3-[5-циано-1 -(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-циано-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин, М-{2-[5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, Ы-{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)индан-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    Ы-{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)индан-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилаланин,
    Ν-{3-[3 -цикло-1 -(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-1 -пропил }-Ы-метилглицин,
    N-[3 -(3,3-диметил-1 -фенил-1,3-дигидробензо [с]тиофен-1-ил)пропил]-№метилглицин,
    N-[3 -(3,3-диметил-1 -фенил-1,3-дигидробензо [с]тиофен-1-ил)пропил]-№метилаланин, №{3-[1-(4-фторфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил}-№метилглицин, №{3-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропил}-№метилглицин, №{2-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-№метилглицин, N-[3 -(3-метил-1-фенил-1Н-инден-1-ил)пропил]-№метилглицин,
    N-[3 -(5-хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-№метилглицин,
    N-[3 -(5-хлор-1-тиофен-2-ил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-№метил(1-этил)глицин,
    N-[3 -(3-метил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-№метилаланин,
    N-[3 -(3-метил-1-фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)пропил]-№метил(1-этил)глицин,
    N-[3 -(3,3-диметил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-№метилаланин,
    - 13 005621
    N-[3 -(3,3-диметил-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-М-метилаланин,
    N-[3 -(3,3-диметил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-№метил-( 1 -этил)глицин,
    N-[3 -(3,3-диметил-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)этил]-№метил-(1-этил)глицин,
    N-[3 -(3,3-диэтил-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)ироиил]-Ы-метилаланин,
    N-[3 -(3,3-диэтил-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)ироиил]-Ы-метилаланин,
    N-[3 -(3,3-диэтил-1 -(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)ироиил]-Ы-метилглицин, №[3-(1-фенил-1,3-дигидробензо [с]тиофен-1-ил)ироиил]-Ы-метилаланин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-3,3 -диметилиндан-1-ил] ироиил }-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилаланин, №{ [2-(3 -метил-1-фенилиндан-1-ил)этил] амино }-Ы-метилаланин, №[3-(1-фенил-(1Н)-инден-1-ил)ироиил]-Ы-метилаланин, №{3-[1-(4-фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ыметилглицин, №{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)индан-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[5-хлор-1 -(4-хлорфенил)индан-1-ил]ироиил}-Ы-метилаланин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-тиофенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{2-[1-(4-хлорфенил)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ыметилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]этил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-метилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ы-метилглицин, №{3-[1-(4-хлорфенил)-5-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]ироиил}-Ыметилглицин или их фармацевтически ириемлемая аддитивная соль.
  7. 7. Фармацевтическая комиозиция, содержащая ио меньшей мере одно соединение ио любому из иредшествующих иунктов или его фармацевтически ириемлемую кислотно-аддитивную соль в тераиевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически ириемлемыми носителями или разбавителями.
  8. 8. Применение соединения ио любому из ии.1-6 в качестве активного вещества для ироизводства лекарственного средства для лечения заболевания, чувствительного к модуляции трансиортера глицина.
  9. 9. Применение ио и.8, где заболевание чувствительно к антагонизму трансиортера глицина.
  10. 10. Применение ио любому из ии.8 или 9, где заболевание выбрано из груииы, включающей иоложительные и отрицательные симитомы шизофрении, исихозы, слабоумие, боль, улучшение иознавательной сиособности, болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное с множественными инфарктами, слабоумие, связанное со СПИДом, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или заболевания, в которых головной мозг иоражен внутренним или наружным воздействием, таким как травма головы или удар.
  11. 11. Сиособ лечения заболевания, чувствительного к модуляции трансиортера глицина введением иациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения ио любому из ии.1-6.
  12. 12. Сиособ ио и.11, где заболевания чувствительны к антагонизму трансиортера глицина.
    - 14 005621
  13. 13. Способ по п.11 или 12, где заболевание, которое нужно лечить, выбрано из группы, включающей положительные и отрицательные симптомы шизофрении, психозы, слабоумие, боль, улучшение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное с множественными инфарктами, слабоумие, связанное со СПИДом, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или заболевания, в которых головной мозг поражен внутренним или наружным воздействием, таким как травма головы или удар.
EA200300180A 2000-07-21 2001-07-19 Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина EA005621B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001124 2000-07-21
PCT/DK2001/000510 WO2002008216A1 (en) 2000-07-21 2001-07-19 Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300180A1 EA200300180A1 (ru) 2003-06-26
EA005621B1 true EA005621B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=8159626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300180A EA005621B1 (ru) 2000-07-21 2001-07-19 Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6921774B2 (ru)
EP (1) EP1301502B1 (ru)
JP (1) JP2004504393A (ru)
KR (1) KR20030015889A (ru)
CN (1) CN100509791C (ru)
AR (1) AR032358A1 (ru)
AT (1) ATE295844T1 (ru)
AU (2) AU2001281740B2 (ru)
BG (1) BG107530A (ru)
BR (1) BR0113011A (ru)
CA (1) CA2416447A1 (ru)
CZ (1) CZ2003396A3 (ru)
DE (1) DE60110914T2 (ru)
EA (1) EA005621B1 (ru)
ES (1) ES2238466T3 (ru)
HR (1) HRP20030053A2 (ru)
HU (1) HUP0302778A3 (ru)
IL (2) IL153988A0 (ru)
IS (1) IS6693A (ru)
MX (1) MXPA03000642A (ru)
NO (1) NO20030243L (ru)
NZ (1) NZ523720A (ru)
PL (1) PL364439A1 (ru)
PT (1) PT1301502E (ru)
SK (1) SK2022003A3 (ru)
UA (1) UA75081C2 (ru)
WO (1) WO2002008216A1 (ru)
ZA (1) ZA200300514B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006524642A (ja) * 2003-04-30 2006-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 芳香族オキシフェニルおよび芳香族スルファニルフェニル誘導体
US20060223857A1 (en) * 2003-08-21 2006-10-05 Michael Didriksen Combination of a serotonin reuptake inhibitor and a glycine transporter type 1 inhibitor for the treatment of depression
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
JP2007528879A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット フェニルインダン誘導体
WO2005100301A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
WO2006000222A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 H. Lundbeck A/S The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia
EP2042480B1 (en) 2006-07-18 2013-05-01 Astellas Pharma Inc. Aminoindan derivative or salt thereof
KR101097533B1 (ko) * 2006-08-30 2011-12-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｇｌｙｔ-1 억제제
US20100083581A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-08 Mattice Douglas A Environmental brush seal
ES2615884T3 (es) 2009-01-20 2017-06-08 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Ácido sórbico y benzoico y sus derivados que aumentan la actividad de un neurofármaco
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US9700563B2 (en) * 2012-09-06 2017-07-11 MediSynergies, LLC Kappa opioid receptor compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1166711A (en) * 1966-03-28 1969-10-08 Kefalas As Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives
US3549656A (en) 1967-12-28 1970-12-22 Kefalas As Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
WO1993010228A1 (en) 1991-11-12 1993-05-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding a glycine transporter and uses thereof
US5824486A (en) 1996-05-31 1998-10-20 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter-transfected cells and uses thereof
US6008015A (en) 1997-04-11 1999-12-28 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301502B1 (en) 2005-05-18
NO20030243L (no) 2003-03-06
DE60110914T2 (de) 2005-10-27
CZ2003396A3 (cs) 2003-05-14
AU2001281740B2 (en) 2006-02-16
IL153988A0 (en) 2003-07-31
IS6693A (is) 2003-01-20
EP1301502A1 (en) 2003-04-16
DE60110914D1 (de) 2005-06-23
PT1301502E (pt) 2005-09-30
ZA200300514B (en) 2004-08-20
NO20030243D0 (no) 2003-01-17
ES2238466T3 (es) 2005-09-01
JP2004504393A (ja) 2004-02-12
NZ523720A (en) 2004-07-30
HUP0302778A3 (en) 2005-02-28
ATE295844T1 (de) 2005-06-15
AU8174001A (en) 2002-02-05
US20030181445A1 (en) 2003-09-25
UA75081C2 (en) 2006-03-15
MXPA03000642A (es) 2003-06-06
HUP0302778A2 (hu) 2003-12-29
BG107530A (bg) 2003-09-30
HRP20030053A2 (en) 2005-02-28
US6921774B2 (en) 2005-07-26
EA200300180A1 (ru) 2003-06-26
CA2416447A1 (en) 2002-01-31
KR20030015889A (ko) 2003-02-25
IL153988A (en) 2006-10-05
PL364439A1 (en) 2004-12-13
BR0113011A (pt) 2003-07-01
AR032358A1 (es) 2003-11-05
CN100509791C (zh) 2009-07-08
WO2002008216A1 (en) 2002-01-31
CN1662519A (zh) 2005-08-31
SK2022003A3 (en) 2003-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
US8394828B2 (en) Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
AU2005250197B2 (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
EP1737840A1 (fr) Dérivés de la 1-amino-phthalazine, leur préparation, et leur application en thérapeutique
KR20070043998A (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의 피페리딘 유도체
KR20070038136A (ko) 우울증 치료를 위한 신규 피페리딘 유도체
KR20070039118A (ko) 우울증 치료를 위한 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의신규 피페리딘 유도체
JP4704353B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物
EA005621B1 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина
EP2334181A1 (en) Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
AU2001281740A1 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
JP2003513970A (ja) 中枢神経系障害の治療のための［（インドール−３−イル）−シクロアルキル］−３−置換アゼチジン
JP2000169451A (ja) ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
FR2750991A1 (fr) Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
WO2022111473A1 (en) Compounds as mrgprx2 antagonists
JP2004535448A (ja) 新規インドール誘導体
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
PL207979B1 (pl) Nowy związek, pochodna alkoholoaminy i jej optycznie czynne enancjomery
KR20050016991A (ko) Ｍｃｈｉｒ 길항제
PL212030B1 (pl) Nowy związek, pochodna alkoholoaminy i jej optycznie czynne enancjomery

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM