KR20070043998A - 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents

히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의 피페리딘 유도체 Download PDF

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KR20070043998A
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제임스 폴머
사이몬 프레이저 헌트
피터 햄리
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 염 및 거울상이성질체, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제조된다. 이들은 치료, 구체적으로는 우울증의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112007009988465-PCT00041
식 중, Ar1 및 Q는 명세서에 정의된 바와 같다.
히스타민 H3 수용체 리간드, 피페리딘 유도체, 우울증

Description

히스타민 Ｈ3 수용체 리간드로서의 피페리딘 유도체 {PIPERIDINE DERIVATIVES AS HISTAMINE H3 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 히스타민 수용체 리간드에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 리간드, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체는 신약 개발에 있어서 현재 관심의 대상이 되고 있다. 상기 수용체는 중추 및 말초 신경계, 피부, 및 폐, 장, 아마도 비장 및 위장관과 같은 기관에 존재하는 시냅스전 자가수용체 (presynaptic autoreceptor)이다. 상기 H3 수용체가 생체 내에서 뿐만 아니라 시험관 내에서도 고유의 본질적인 활성을 나타냄을 시사하는 증거가 최근 밝혀졌다 (즉, 상기 수용체는 효능제 없이도 활성을 가짐). 이러한 활성은 역효능제 (inverse agonist)로서 작용하는 화합물에 의해 억제될 수 있다. 히스타민 H3 수용체는 히스타민 뿐 아니라, 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절하는 것으로 입증되었다. 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제와 같은 특정 히스타민 H3 리간드는 이러한 신경전달물질의 뇌내 방출량을 증가시킬 수 있는 한편, 히스타민 H3 수용체 효능제와 같은 여타 히스타민 H3 리간드는 히스타민의 생합성을 억제하고, 히스타민 및 여타 신경전달물질의 방출을 억제할 수 있다. 이는 히스타민 H3 수용체 효능제, 역효능 제 및 길항제가 신경 활성의 매개자일 수 있음을 시사한다. 따라서, 히스타민 H3 수용체는 새로운 치료제를 위한 표적일 수 있다.
히스타민 H3 리간드인 이미다졸 유도체의 제조 방법 및 용도를 개시하는 문헌들은 이미 존재한다. 그러나, 또다른 히스타민 H3 리간드가 여전히 요구되고 있다.
본 명세서에서 달리 제시되어 있지 않다면, 본 명세서에서 이용된 명명법은 일반적으로, 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 서술된 용례와 규칙을 따르며, 상기 문헌은 그에 기재된 예시적인 화학적 구조의 명칭 및 화학적 구조의 명명 규칙과 관련하여 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
단독으로 사용되거나 선행어 (prefix)로서 사용되는 "Cm-n" 또는 "Cm-n기"란 용어는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 (suffix) 또는 선행어로서 사용되는 "탄화수소"란 용어는 탄소 원자와 수소 원자만을 포함하는 임의의 구조 (탄소 원자는 14개 이하임)를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "탄화수소기" 또는 "히드로카르빌"이란 용어는 탄화수소로부터 1개 이상의 수소가 제거되어 생성된 임의의 구조를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "알킬"이란 용어는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "알킬렌"이란 용어는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 나타내고, 알킬렌은 2개의 구조를 서로 연결하는 기능을 한다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "알케닐"이란 용어는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "알키닐"이란 용어는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "시클로알킬"이란 용어는 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리-함유 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "시클로알케닐"이란 용어는 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가의 고리-함유 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "시클로알키닐"이란 용어는 약 7 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가의 고리-함유 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "아릴"이란 용어는 5 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하고, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 다가-불포화 (polyunsaturated) 탄소 고리를 갖는 1가 탄화수소기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "아릴렌"이란 용어는 5 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하고, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 다가-불포화 탄소 고리를 갖는 2가 탄화수소기를 나타내고, 아릴렌은 2개의 구조를 서로 연결하는 기능을 한다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로사이클"이란 용어는 고리(들) 내에 3 내지 약 20개의 원자를 포함하고, N, O, P 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 다가 (multivalent) 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 갖는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타낸다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화 (1개 이상의 이중 결합 함유)일 수 있고, 헤테로사이클은 1개를 넘는 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 1개를 넘는 고리를 함유하는 경우, 그 고리들은 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 일반적으로, 융합된 고리란, 2개 이상의 고리가 이들 사이에 있는 2개의 원자들을 공유하는 경우를 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로방향족"이란 용어는 고리(들) 내에 3 내지 약 20개의 원자를 포함하고, N, O, P 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 다가 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 갖는 고리-함유 구조 또는 분자를 나타내고, 상기 고리-함유 구조 또는 분자는 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화 전자)을 갖는다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"란 용어는 헤테로사이클에서 1개 이상의 수소가 제거됨으로써 유도된 기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로시클릴"이란 용어는 헤테로사이클에서 1개의 수소가 제거됨으로써 유도된 1가의 기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로시클릴렌"이란 용어는 헤테로사이클에서 2개의 수소가 제거됨으로써 유도된 2가의 기를 나타내고, 헤테로시클릴렌은 2개의 구조를 서로 연결하는 기능을 한다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로시클로알킬"이란 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로아릴렌"이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "헤테로시클로알킬렌"이란 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 나타낸다.
선행어로서 사용되는 "6원"이란 용어는 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
선행어로서 사용되는 "5원"이란 용어는 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 나타낸다.
5원-고리 헤테로아릴이란 5개의 고리 원자 (1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
5원-고리 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있다.
6원-고리 헤테로아릴이란 6개의 고리 원자 (1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택됨)를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
6원-고리 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이 있다.
선행어로서 사용되는 "치환된"이란 용어는, 1개 이상의 수소가 1개 이상의 C1-6탄화수소기로, 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I 또는 P로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1개 이상의 화학기로 대체된 구조, 분자 또는 기를 나타낸다. 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학기의 예로는 -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S) 및 옥시미노 (=N-OR)가 포함되며, 여기서 각 "R"은 C1-6히드로카르빌이다. 예를 들어, 치환된 페닐은, 페닐 고리 상에 있는 임의의 적합한 수소가 니트로기, 메톡시기, 클로로기 및 아미노기로 대체된 니트로페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등을 나타낼 수 있다.
1차의 구조, 분자 또는 기의 선행어 (1개 이상의 화학기 명칭 다음에 옴)로서 사용되는 "치환된"이란 용어는 상기 1차의 구조, 분자 또는 기의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 화학기 명칭으로 대체된 결과물인 2차의 구조, 분자 또는 기를 나타낸다. 예를 들어, "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 나타낸다.
헤테로사이클의 예로는 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술포란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드가 포함된다.
또한, 헤테로사이클로는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸이 포함된다.
또한, 헤테로사이클에는 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린 (coumarin), 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘이 포함된다.
헤테로사이클에는 상기 기재된 폴리시클릭 헤테로사이클 이외에도, 2개 이상의 고리들간의 고리 융합에, 두 고리에 의해 공유되는 1개 초과의 결합 및 두 고리에 의해 공유되는 2개 초과의 원자가 포함된 폴리시클릭 헤테로사이클이 포함된다. 이러한 가교 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄이 포함된다.
헤테로시클릴의 예로는 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥소라닐, 술포라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌옥시딜이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴로는 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 및 비-방향족 둘 다 포함), 예를 들어 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
헤테로시클릴에는 상기 기재된 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에도, 2개 이상의 고리들간 고리 융합에, 두 고리에 의해 공유되는 1개 초과의 결합 및 두 고리에 의해 공유되는 2개 초과의 원자가 포함된 폴리시클릭 헤테로시클릴이 포함된다. 이러한 가교 헤테로시클릴의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "알콕시"란 용어는 R이 탄화수소기인 화학식 -O-R의 기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함된다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "아민" 또는 "아미노"란 용어는, R 및 R'가 수소 또는 탄화수소기로부터 독립적으로 선택되는 화학식 -NRR'의 기를 나타낸다.
할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
소정 기의 선행어로 사용되는 "할로겐화"는 그 기 상의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 할로겐으로 대체된 경우를 나타낸다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112007009988465-PCT00001
식 중,
Ar1은 C6-10아릴 또는 C2-9헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴은 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로, 수소, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 또한 상기 R은 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 카르보닐과 Ar1을 연결하는 2가 또는 3가의 기이고, 상기 2가 또는 3가의 기는 1개 이상의 질소를 함유하고, 상기 질소는 화학식 I의 카르보닐기에 직접 연결되어 그 사이에 아미드 결합을 형성하고, 상기 3가의 기는 Ar1과 융합된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Ar1이
Figure 112007009988465-PCT00002
이고, Ar이 페닐, 피리딜, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸; 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리디닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 인돌릴; 피로일, 벤조트리아졸릴; 벤조이미다졸릴, 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-일로부터 선택되고, R1, R2 및 R3이 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 독립적으로 선택되고, R이 독립적으로, 수소, C5-6시클로알킬, C3-5헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고, 또한 상기 R이 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q가
Figure 112007009988465-PCT00003
로부터 선택되거나, 또는
Figure 112007009988465-PCT00004
와 같이 Ar1과 융합된 3가의 기 (여기서, Ar1은 1,2-페닐렌과 같은 2가의 방향족기임)일 수 있는 화학식 I의 화합물일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Ar1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜; 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일; 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-5-일; 2-티에닐, 3-티에 닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-2-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일; 퀴놀-2-일, 이소퀴놀-5-일; 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-7-일, 1-피로일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-2-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 2-피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일로부터 선택되고, 또한 Ar1이 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알케닐옥시, 페녹시, 4-메톡시페녹시, 벤질, 아세토아미노, 메틸술포닐, 메톡시카르보닐, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 1-피로일, 2-메틸-피로-1-일, 아미노, 페닐술포닐, 아세토, 1-피페리디닐, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 4-모르폴리닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메틸티오, 시아노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸아미노술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 4-시아노-벤질, 4-히드록실-페닐, 디에틸아미노, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 시클로헥실, 1-피롤릴, 1H-피라졸-3-일, 5-테트라졸릴, 1-피페리디닐, 1-피라졸릴, 메틸술포닐메틸, 3,5-디메틸-피라졸릴 또는 피롤리딘-2-온-1-일로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q가
Figure 112007009988465-PCT00005
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112007009988465-PCT00006
Figure 112007009988465-PCT00007
Figure 112007009988465-PCT00008
Figure 112007009988465-PCT00009
또는 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 그 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 (또는 라세미 혼합물로서) 존재하거나 단리될 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 키랄 크로마토그래피에 의한 라세미체의 분리, 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성, 또는 하기 기재된 절차를 기반으 로 한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하이성질체 (예를 들어, 알켄의 E 및 Z 이성질체)로서 존재할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것을 알 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 비용매화물 형태 뿐만 아니라 용매화물 형태 (예를 들어, 수화물 형태)도 포함할 수 있음을 알 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 형태를 포함한다는 것을 알 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업게에 잘 알려져 있는 표준 절차에 의해, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물 (예를 들어, 알킬 아민)을 적합한 산 (예를 들어, HCl 또는 아세트산)과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 생성함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자 (예를 들어, 카르복실산 또는 페놀)를 갖는 본 발명의 화합물을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드 또는 알콕시드 (예를 들어, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예를 들어, 콜린 또는 메글루민)으로 수성 매질 중에서 처리한 후에 통상적인 정제 기술에 의해 처리하여 상응하는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염) 또는 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염)을 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 히스타민 H3 수용체와의 상호 작용이 유익한, 광범위한 증상 및 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 예를 들어, 중추 신경계, 말초 신경계, 심혈관계, 폐계, 위장계 및 내분비계의 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히, 다양한 우울 증상을 치료하기 위한 요법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히, 관절염과 같은 자가면역성 질환을 위한 면역조절제, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과적 요구를 위한 면역조절제, 콜라겐 질환 및 각종 알레르기를 위한 면역조절제, 항종양제 및 항바이러스제로 사용하기 위한 면역조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 비만증, 간질, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 치매, 정신분열증, 인지 결함, 비염, 인지 장애, 중추 신경계 질환, 신경계 장애, 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애, 섭식 장애, 알레르기성 비염, 알레르기, 염증, 편두통, 수면 장애, 기면증 (narcolepsy), 불안 장애, 정신 증상, 우울증, 다발성 경화증, 불안증, 양극성 장애, 뇌졸중, 수면 장애, 정신 장애, 인지 장애 및 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 항우울증제로서 유용하다. 상이한 특성을 갖는 작용제 들의 조합을 이용하여, 우울증의 치료에 필요한 조화로운 효과들을 달성할 수 있다.
또한, 상기 논의된 증상들 중 임의의 증상의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 증상들 중 임의의 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 그 증상을 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, "치료"란 용어는 달리 구체적으로 명시되어 있지 않다면, "예방"도 포함한다. "치료적"이란 용어도 그에 상응하게 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥상, "치료"란 용어는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 선재하는 질환 상태 (급성 또는 만성) 또는 재발 증상을 완화시키는 것을 더 포함한다. 또한, 이러한 정의는 재발 증상의 예방을 위한 예방적 처치 및 만성 장애를 위한 계속적인 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 온혈동물에서의 치료를 위해 사용되는 경 우, 경구, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내 (intrathoracial), 정맥내, 경막외, 경막내 및 뇌실내 경로를 비롯한 임의의 경로를 통하거나 관절 주사에 의해 통상적인 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로일 수 있다.
특정 환자를 위해 가장 적절한 개별적 요법 및 투여 수준을 결정하는 경우, 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당의에 의해 일반적으로 고려되는 여타 인자에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물으로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고상 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 (cachet) 및 좌약이 포함된다.
고상 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고, 또한 캡슐화재일 수 있다.
분말의 경우, 담체는 미분된 고체이고, 이는 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물 상태이다. 정제의 경우, 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 활성 성분을 적합한 비율로 혼합하여 원하는 형태와 크기로 압축한다.
좌약 조성물을 제조하는 경우, 우선 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저비점 왁스를 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 그 용융물에 분산시킨다. 이후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 응고시킨다.
적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토스, 설탕, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저비점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
또한, "조성물"이란 용어는, 활성 성분을 담체로서의 캡슐화재로 제형화시켜, 그 활성 성분이 (다른 담체의 존재 또는 부재 하에) 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐 (이로써 담체가 활성 성분과 함께 존재하게 됨)을 제공하는 경우를 포함한다. 카세제의 경우도 이와 마찬가지로 포함된다.
정제, 분말, 카세제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.
액상 조성물로는 용액, 현탁액 및 에멀션이 포함된다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액상 제제이다. 또한, 액상 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액 상태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 천연합성검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 잘 알려져 있는 여타 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 제약 조성물은 투여 방식에 따라, 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량％는 조성물 전체를 기준으로 함).
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은 각 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준에 따라 결정될 수 있고, 당업자는 치료하거나 예방할 질환에 따라 상기 치료 유효량을 다르게 해석할 수 있다.
의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 임의의 화합물의 용도는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 우울증 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 임의의 화합물의 용도는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 각종 우울 증상 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 증상들 중 임의의 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 그 증상을 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 치료, 보다 구체적으로는 우울증의 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 언급된 증상들 중 임의의 증상에 대해 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Ar1-Q-H를 4-아미노-1-메틸 피페리딘 및 할로포르메이트와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007009988465-PCT00010
식 중,
Ar1은 C6-10아릴 또는 C2-9헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴은 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로, 수소, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 또한 상기 R은 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 카르보닐과 Ar1을 연결하는 2가 또는 3가의 기이고, 상기 2가 또는 3가 의 기는 1개 이상의 질소를 함유하고, 상기 Q의 질소는 Ar1-Q-H의 H에 연결되어 아미노를 형성하고, 상기 3가의 기는 Ar1과 융합되고, 상기 Ar1-Q-H의 Q-H는 아미노기를 형성한다.
한 실시양태에서, Ar1-Q-H와 4-아미노-1-메틸 피페리딘 및 할로포르메이트를 화합시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112007009988465-PCT00011
식 중,
Ar1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜; 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일; 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-5-일; 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-2-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일; 퀴놀-2-일, 이소퀴놀-5-일; 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-7-일, 1-피로일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-2-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 2-피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일로부터 선택 되고, 또한 Ar1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알케닐옥시, 페녹시, 4-메톡시페녹시, 벤질, 아세토아미노, 메틸술포닐, 메톡시카르보닐, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 1-피로일, 2-메틸-피로-1-일, 아미노, 페닐술포닐, 아세토, 1-피페리디닐, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 4-모르폴리닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메틸티오, 시아노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸아미노술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 4-시아노-벤질, 4-히드록실-페닐, 디에틸아미노, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 시클로헥실, 1-피롤릴, 1H-피라졸-3-일, 5-테트라졸릴, 1-피페리디닐, 1-피라졸릴, 메틸술포닐메틸, 3,5-디메틸-피라졸릴 또는 피롤리딘-2-온-1-일로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는
Figure 112007009988465-PCT00012
로부터 선택되고, 상기 Q의 구조에서의 좌측 질소 원자는 Ar1-Q-H의 H에 연결되어 아미노기를 형성한다.
특정 실시양태에서, Ar1-Q-H와 4-아미노-1-메틸 피페리딘 및 할로포르메이트를 화합시키는 단계는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 상온에서 수행될 수 있다. 상기 할로포르메이트는 4-니트로페닐 클로로포르메이트일 수 있다.
생물학적 평가
본 발명의 화합물은 온혈동물, 예를 들어 인간에서 H3 수용체에 대해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 효과적인 H3 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 이러한 놀라운 활성은 하기 시험관내 분석에 의해 입증된다. 이러한 활성은 생체내 활성과 관련이 있을 수 있으나, 결합 친화도와 선형 상관관계는 없을 수 있다. 이들 시험관내 분석에서는, H3 수용체에 대한 활성에 관하여 화합물을 시험하였고, H3 수용체에 대한 특정 화합물의 활성을 결정하기 위해 pIC50값을 구하였다.
인간 H3 수용체의 길항제의 FLIPR 분석에 의한 식별
세포 배양:
히스타민에 반응하여 이루어지는 H3 수용체 활성화는 인간 H3 수용체-형질감염 CHO-K1 세포에서의 세포내 Ca2+ 이동을 매개한다. Ca2+ 증가량은 Fluo-3AM이 로딩된 H3 수용체-형질감염 세포를 이용하여 형광광도법 영상 플레이트 판독기 (FLIPR) 상에서 측정될 수 있다. T225 cm2 조직 배양 플라스크 내에서, CHO-H3-Gα16-형질감염 세포를 1％ (v/v) 글루타민-함유 NUT Hams 배지 (10％ (v/v) 열-불활성화 소 태아 혈청이 보강되고, 1 mg/mL 제네티신 (Geneticin) 항생제 선별 및 1 mg/mL 제오신 (Zeocin) 선별 하에 배양됨)에서 단층 배양하였다. 배양물을 37℃에서 5％ CO2의 습윤 분위기 하에 유지시키고, 3 일마다 계대 배양하였다.
분석 완충액:
1000 mL의 행크스 (Hanks) 평형 염 용액에 4.8 g의 HEPES 및 0.714 g의 프로베네시드 (probenecid) (1 M NaOH 5 mL에 용해되어 용액에 첨가되었음)를 첨가하였다. 이 완충액의 pH를 NaOH에 의해 7.4로 조정하였다. 화합물 제조용 플레이트에 사용하기 위한 분석 완충액 (10％ DMSO (v/v) 함유)을 제조하였다. 통상적으로, 12×384 플레이트에 200 mL (DMSO의 순함량: 20 mL)가 충분할 것이다.
로딩 완충액:
세포를 로딩하기 직전, 120 mL의 분석 완충액에 100 mg의 BSA 및 1 바이알의 MDC FLIPR 칼슘 분석 시약 (분석 완충액에 용해됨)을 첨가하였다.
화합물 비히클 제어용 완충액:
20 mL의 분석 완충액에 400 ㎕의 DMSO를 첨가하여 2％ (v/v) 용액을 생성하였다 (최종 농도 0.4％ (v/v)).
FLIPR 분석
히스타민 EC50의 측정: 실험 18 내지 24 시간 전, 1× 해리 용액을 사용하여 세포를 수거하고, 폴리-D-라이신이 코팅된 FLIPR 플레이트 상에 웰 당 1.0×104개의 세포를 평판 배양하였다. 배지를 팁핑 (tipping)하여 세포로부터 제거하고, 플레이트를 티슈 (tissue)로 덮어 서서히 빨아들이게 하여 모든 잉여량의 배지를 제거하였다. 90 분간 37 ℃에서 30 ㎕의 로딩 완충액을 모든 웰에 첨가하였다.
96웰 히스타민 EC50 플레이트를 제조한 후, 40 ㎕를 384웰 플레이트의 네 사분면 (quadrant)에 인덱싱하였다. 96웰 화합물 비히클 플레이트를 제조한 후에 384웰 플레이트의 한 사분면에 인덱싱하였다. 플레이트들을 FLIPR로 옮기고, 표준 프로토콜을 수행하였다. 결과를 이용하여 히스타민에 대한 EC50을 계산하였다.
화합물 시험: 실험 18 내지 24 시간 전, 1× 해리 용액을 사용하여 세포를 수거하고, 폴리-D-라이신이 코팅된 FLIPR 플레이트 상에 웰 당 1.0×104개의 세포를 평판 배양하였다. 배지를 팁핑하여 세포로부터 제거하고, 플레이트를 티슈로 덮어 서서히 빨아들이게 하여 모든 잉여량의 배지를 제거하였다. 90 분간 37 ℃에서 30 ㎕의 로딩 완충액을 모든 웰에 첨가하였다. 96웰 히스타민 플레이트 (×10 EC50)를 제조한 후, 60 ㎕를 384웰 플레이트의 네 사분면에 인덱싱하였다. 각각의 96웰 화합물 플레이트를 제조한 후에 384웰 플레이트의 한 사분면에 인덱싱하였다. ATP 플레이트를 96웰 플레이트에서 제조한 후, 60 ㎕를 384웰 플레이트의 네 사분면에 인덱싱하였다. 플레이트들을 FLIPR로 옮기고, 표준 프로토콜을 수행하였다. 로딩 완충액 중의 세포 30 ㎕를 FLIPR 384 플레이트의 각 웰에 넣고, 10 ㎕의 화합물 용액을 첨가하고, 5 분간 수치를 판독하여 화합물 효과를 측정하였으며, 10 ㎕의 효능제 용액을 첨가하고, 수치를 판독하여 효능제 반응을 측정하였고, 10 ㎕의 ATP를 첨가하고, 5 분간 수치를 판독하여 ATP 반응을 측정하였다.
최종 분석 농도: 화합물 농도 범위 = 10 내지 0.1 μM; 비히클 0.4％ DMSO; 히스타민= 계산된 EC50의 2배; ATP = 11 μM.
인간 재조합 H4 수용체에의 [ 3 H]-히스타민 결합의 억제제에 대한 분석
인간 재조합 H4 수용체를 과발현하는 CHO 세포의 막에 결합함으로써 [3H]-히스타민의 억제제를 식별하게 해주는 결합 분석을 이용하여 본 발명의 화합물의 pIC50값을 측정하였다. 이 분석의 수행에 적합한 세포는 예를 들어, 유로스크린 (Euroscreen)으로부터 카탈로그 번호 1220으로 시판되고 있고, 이 분석의 수행에 적합한 [3H]-히스타민은 예를 들어, 아머샴 (Amersham)으로부터 카탈로그 번호 TRK 631로 시판되고 있다.
화합물을 500 ㎕의 DMSO에 용해시키고, DMSO로 희석시켜, 그 화합물의 화학식량을 기준으로 1 mM의 원액을 생성하였다. 원액을 하프 로그 (half log) 단계에서 순차적으로 DMSO로 희석시켜 1000, 300, 100, 30 및 10 μM 농도의 화합물 농축액을 얻었다. 전형적으로, 5개 지점의 이중 (duplicate) 곡선이 결정되었다. 10개 지점 곡선의 경우, 단일 농축액의 농도는 통상적으로, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 및 0.03 μM이었다. 상기 각 농축액에 분석 완충액을 첨가하여 10％ (v/v) DMSO (1:10 희석액)를 생성하였다. 각 화합물 희석 용액 5 ㎕를 1％ (v/v) DMSO 중 10, 3, 1, 0.3 및 0.1 μM의 최종 화합물 농도 범위에서 2회 반복하여 분석하였다. 화합물의 활성이 높을수록 보다 낮은 농도에서 분석하였다. 0.1 내지 10μM의 화합물 또는 20 μM의 히스타민을 함유하는 96 딥 웰 (deep well) 플레이트에서 분석을 수행하였다 (0.015 mg 단백질/웰의 H4 막, 및 최종 부피 200 ㎕ 중 [3H]-히스타민 3.9 nM). 플레이트를 1.5 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 여과기 상에서 웰의 내용물을 포획하고, 트리스/EDTA 세척 완충액 (2×1 mL)으로 세척하였다. 여과기를 60 ℃에서 약 2 시간 동안 건조시키고, [3H]를 섬광 계수법에 의해 측정하였다.
데이터를 분석하여 억제 곡선을 작도하고, 4 파라미터 로지스틱 모델을 이용하여 비-선형 회귀법에 의해 pIC50을 추정하였다. IC50은 대조용 플레이트를 기준으로 50％의 억제율을 제공하는 화합물의 농도이다. 상기 분석에서는 티오퍼아미드가 표준 화합물로서 사용되었다.
억제율 (％) = 100-((샘플 판독값 - NSB 판독값)/(대조군 판독값 - NSB 판독값)×100)
pIC50 = -log(IC50)
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 제조, 정제, 분석 및 생물학적 시험할 수 있는 방법들이 기재된 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이나, 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기 실시예 및 일반적인 공정 조건에서 사용된 약어
aq.: 수성;
atm: 대기압;
BOC: 1,1-디메틸에톡시카르보닐;
ACN: 아세토니트릴;
DCM: 디클로로메탄;
DMR: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸 술폭시드;
EtOH: 에탄올;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
h: 시간;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
EDC·HCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸;
MeOH: 메탄올;
min: 분;
MS: 질량 스펙트럼;
NMR: 핵 자기 공명;
psi: 평방인치 당 파운드;
RT: 실온;
sat.: 포화;
TEA: 트리에틸아민;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라히드로푸란.
온도는 섭씨 온도 (℃)로 나타낸다. 달리 명시되어 있지 않다면, 실온 또는 상온 (18 내지 25 ℃)에서 작업을 수행하였다.
달리 명시되어 있지 않다면, 크로마토그래피란 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 의미한다. 용매가 혼합된 조성물은 부피 백분율 또는 부피비로서 나타낸다.
최종 화합물이 시트레이트 염으로 전환된 것으로 명시된 경우, 유리 염기를 MeOH, DCM 또는 ACN에 용해시키고, MeOH 중 시트르산 (1.0 당량)과 합하고, 감압 하에 농축하고, 진공 하에 건조시켰다 (25 내지 60 ℃). 염이 여과에 의해 Et2O로부터 단리된 것으로 명시된 경우, 화합물의 시트레이트 염을 4 내지 18 시간 동안 Et2O 중에 교반하고, 여과에 의해 회수하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다 (25 내지 60 ℃).
실시예 1: 1-(3,4-디클로로-벤질)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아
THF 4 mL 중 3,4-디클로로벤질아민 (0.195 g, 1.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.193 mL, 1.11 mmol)의 용액에 THF 4 mL 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.223 g, 1.11 mmol)의 용액 (사전 형성됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 4-아미노-1-메틸 피페리딘 (0.500 g, 4.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 초임계 유체 크로마토그래피 (21 mm×150 mm 디올-결합 SiO2 (입자 크기 6 ㎛), 등용매 (isocratic) 방법, 25％ MeOH (0.5％ 이소프로필 아민 함유), CO2 중)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.0744 g, 22％)로서 수득하였다.
Figure 112007009988465-PCT00013
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성할 수 있다:
Figure 112007009988465-PCT00014
Figure 112007009988465-PCT00015
Figure 112007009988465-PCT00016
Figure 112007009988465-PCT00017
Figure 112007009988465-PCT00018
Figure 112007009988465-PCT00019
Figure 112007009988465-PCT00020
Figure 112007009988465-PCT00021
Figure 112007009988465-PCT00022
Figure 112007009988465-PCT00023
Figure 112007009988465-PCT00024
Figure 112007009988465-PCT00025
*고해상도 분석용 MS 방법: 전자분무 직교형 비행시간 질량 분광계 (electrospray orthogonal time-of-flight mass spectrometer) 상에서 양이온 전자분무 방식 (해상도 약 6500)으로 데이터를 얻었다. 선형의 ACN/물 구배 (개질제로서 0.1％ 포름산 함유)를 이용하여 역상 HPLC 샘플을 도입하여 측정을 수행하였다. 락스프레이 (lockspray) 액세서리 (고정 질량 (lock mass) 화합물로서 레세르핀 사용)를 사용하여 실험을 수행하였다.
또한, 실시예 1의 절차를 이용하여 본 명세서에 앞서 기재된 모든 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007009988465-PCT00026
    식 중,
    Ar1은 C6-10아릴 또는 C2-9헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴은 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로, 수소, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 또한 상기 R은 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 카르보닐과 Ar1을 연결하는 2가 또는 3가의 기이고, 상기 2가 또는 3가의 기는 1개 이상의 질소를 함유하고, 상기 질소는 화학식 I의 카르보닐기에 직접 연결되어 그 사이에 아미드 결합을 형성하고, 상기 3가의 기는 Ar1과 융합되거나, 또는
    Ar1은
    Figure 112007009988465-PCT00027
    이고, Ar은 페닐, 피리딜, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸; 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리디닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 인돌릴; 피로일, 벤조트리아졸릴; 벤조이미다졸릴, 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-일로부터 선택되고, R1, R2 및 R3은 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 독립적으로 선택되고, R은 독립적으로, 수소, C5-6시클로알킬, C3-5헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고, 또한 상기 R은 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는
    Figure 112007009988465-PCT00028
    로부터 선택되거나, 또는
    Figure 112007009988465-PCT00029
    와 같이 Ar1과 융합된 3가의 기 (여기서, Ar1은 1,2-페닐렌과 같은 2가의 방향족기임)일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar1이
    Figure 112007009988465-PCT00030
    이고, Ar이 페닐, 피리딜, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로- 나프틸; 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리디닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 인돌릴; 피로일, 벤조트리아졸릴; 벤조이미다졸릴, 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-일로부터 선택되고, R1, R2 및 R3이 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 독립적으로 선택되고, R이 독립적으로, 수소, C5-6시클로알킬, C3-5헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이고, 또한 상기 R이 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q가
    Figure 112007009988465-PCT00031
    로부터 선택되거나, 또는
    Figure 112007009988465-PCT00032
    와 같이 Ar1과 융합된 3가의 기 (여기서, Ar1은 1,2-페닐렌과 같은 2가의 방향족기임)일 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜; 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일; 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-5-일; 2-티에닐, 3-티에 닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-2-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일; 퀴놀-2-일, 이소퀴놀-5-일; 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-7-일, 1-피로일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-2-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 2-피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일로부터 선택되고, 또한 Ar1이 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알케닐옥시, 페녹시, 4-메톡시페녹시, 벤질, 아세토아미노, 메틸술포닐, 메톡시카르보닐, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 1-피로일, 2-메틸-피로-1-일, 아미노, 페닐술포닐, 아세토, 1-피페리디닐, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 4-모르폴리닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메틸티오, 시아노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸아미노술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 4-시아노-벤질, 4-히드록실-페닐, 디에틸아미노, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 시클로헥실, 1-피롤릴, 1H-피라졸-3-일, 5-테트라졸릴, 1-피페리디닐, 1-피라졸릴, 메틸술포닐메틸, 3,5-디메틸-피라졸릴 또는 피롤리딘-2-온-1-일로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q가
    Figure 112007009988465-PCT00033
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. Figure 112007009988465-PCT00034
    Figure 112007009988465-PCT00035
    Figure 112007009988465-PCT00036
    Figure 112007009988465-PCT00037
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  6. 우울증 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 우울증의 치료가 필요한 온혈동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서의 우울증을 치료하는 방법.
  9. Ar1-Q-H를 4-아미노-1-메틸 피페리딘 및 할로포르메이트와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007009988465-PCT00038
    식 중,
    Ar1은 C6-10아릴 또는 C2-9헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C6-10아릴 및 C2-9헤테로아릴은 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2NR, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R 또는 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로, 수소, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, 페닐, 벤질, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 또한 상기 R은 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 카르보닐과 Ar1을 연결하는 2가 또는 3가의 기이고, 상기 2가 또는 3가의 기는 1개 이상의 질소를 함유하고, 상기 Q의 질소는 Ar1-Q-H의 H에 연결되어 아미노를 형성하고, 상기 3가의 기는 Ar1과 융합되고, 상기 Ar1-Q-H의 Q-H는 아미노기를 형성한다.
  10. Ar1-Q-H와 4-아미노-1-메틸 피페리딘 및 할로포르메이트를 화합시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007009988465-PCT00039
    식 중,
    Ar1은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜; 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일; 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-5-일; 2-티에닐, 3-티에 닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-2-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일; 퀴놀-2-일, 이소퀴놀-5-일; 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-7-일, 1-피로일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로-이소인돌-1-온-2-일; 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 2-피라지닐 또는 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일로부터 선택되고, 또한 Ar1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알케닐옥시, 페녹시, 4-메톡시페녹시, 벤질, 아세토아미노, 메틸술포닐, 메톡시카르보닐, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 1-피로일, 2-메틸-피로-1-일, 아미노, 페닐술포닐, 아세토, 1-피페리디닐, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 4-모르폴리닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메틸티오, 시아노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸아미노술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 4-시아노-벤질, 4-히드록실-페닐, 디에틸아미노, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 시클로헥실, 1-피롤릴, 1H-피라졸-3-일, 5-테트라졸릴, 1-피페리디닐, 1-피라졸릴, 메틸술포닐메틸, 3,5-디메틸-피라졸릴 또는 피롤리딘-2-온-1-일로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는
    Figure 112007009988465-PCT00040
    로부터 선택되고, 상기 Q의 구조에서의 좌측 질소 원자는 Ar1-Q-H의 H에 연결되어 아미노기를 형성한다.
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