CN113549006B - 一种酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种酰胺衍生物及其应用。本发明提供的一种酰胺衍生物如式I所示化合物，作用于5‑HT2A、5‑HT2C受体，对5‑HT2A的选择性优于或与哌吗色林类似。用于治疗精神分裂症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本申请化合物抗精神病活性与哌吗色林相当，镇静副作用、运动恶化副作用小于哌吗色林,且心脏毒性小于哌吗色林。

Description

一种酰胺衍生物及其应用
本申请要求要求2020年4月26日提交的题为“一种酰胺衍生物及其应用”的202010330895.0号中国申请的优先权，其内容整体援引加入本文。
技术领域
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种酰胺衍生物及其应用。
背景技术
精神分裂症(Schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者；现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。
传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮、利培酮等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5- HT1A、2A、2c)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力远比对D2受体的要高，导致D2/5-HT2A的比值较低。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和 NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如奥氮平、阿立哌唑等)对5-HT1AR的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和 GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT1A和5- HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受体与体重增加密切相关。
哌吗色林是一种对5-HT2A和5-HT2C具有高亲和力的反相激动剂，体外实验结果显示，其对5-HT2A受体的亲和力[抑制常数(Ki)为0.4nm]较5-HT2C高(Ki＝16nm)，对5-HT2B受体、多巴胺受体(包括D2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(Ki>300nm)。该药于2016年4月被美国食品药品管理局批准上市，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。
因此，需要寻找一种对阳性、阴性症状都有效，且能改善认知障碍此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病；并能减少体重增加的抗精神分裂症药。
发明内容：
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于，提供一种酰胺衍生物，如式I所示化合物：
其中，n1为0-2的整数，
Z为C、O；
R1为氢、式V化合物或式VI化合物、取代的苯基或取代的苄基、C1-C3的烷基，所述取代的苯基或取代的苄基的取代基为卤素、C1-C3的烷基；
R2为氢、C1-C3的烷基，取代的苯基，所述取代的苯基的取代基为卤素，C1-C3 的烷基；R3为C1-C5的直链或支链烷基；
R4为式II、III化合物或N-甲基哌啶基时；
表示存在或不存在；
当Z为O时，键表示不存在，R1为氢、式V化合物或式VI化合物、取代的苯基或取代的苄基，所述取代的苯基或取代的苄基的取代基为卤素，C1-C3 的烷基，R4为式II、III化合物或N-甲基哌啶基；
当Z为C时，键表示以单键形式存在时，R2为氢、C1-C3的烷基，取代的苯基，所述取代的苯基的取代基为卤素，C1-C3的烷基；R4为式II、III化合物或N-甲基哌啶基时；R1为氢、式V化合物或式VI化合物，且上述R1、R2不同时为氢；
R5为C1-C3的直链或支链烷基；
n4为0-2的整数，R6为C1-C3的直链或支链烷基；
R7为C1-C3的直链或支链烷基或氢；
式III中，n2、n3为1-2的整数。
在上述的式I化合物中，当n1为0时，R4为式III化合物时，式I所以的化合物为式IV所示化合物：
其中，
n2、n3分别选自1、2；
R3为C1-C5的直链或支链烷基；
R7为C1-C3的直链或支链烷基或氢。
R1为氢、式V化合物或式VI化合物；取代的苯基取代的苄基，所述取代的苯基或取代的苄基的取代基为卤素，C1-C3的烷基；
n4为0-2的整数，R6为C1-C3的直链或支链烷基。
在上述的式I化合物中，所述的式I化合物中，当Z为O时，键表示不存在，式I所示的化合物为式VII所示化合物：
R1为氢、式V化合物或式VI化合物；取代的苯基、取代的苄基，所述取代的苯基或取代的苄基的取代基为卤素，C1-C3的烷基；
R3为C1-C5的直链或支链烷基；
R8为C1-C3的直链或支链烷基或氢；
n4为0-2的整数，R6为C1-C3的直链或支链烷基。
在上述的式I化合物中，当Z为O时，n1为1，键表示不存在， R4为N-甲基哌啶基。
在上述的式I化合物中，当Z为C时，n1为1-2的整数，键表示以单键形式存在，R2为氢或C1-3的烷基、取代的苯基，所述取代的苯基的取代基为卤素，C1-C3的烷基或取代的苄基，所述取代的苄基的取代基为卤素，C1-C3的烷基，或式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物；R4式II化合物或N-甲基哌啶基。
在上述的式I化合物中所述的C1-C3的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基；所述的卤素为氟、氯、溴、碘，所述的取代苯基为氟代苯基，取代的苄基为氟代苄基。所述的C1-C5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。
在上述的式I化合物中，所述化合物选自如下所示任意一个化合物：
(S)-2-(4-氟苯基)-N-(4-异丁氧基苄基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基) 乙酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺；
1-甲基哌啶-4-基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸酯；
N-(4-异丁氧基苄基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-甲基哌啶- 4-基)乙酰胺；
1-甲基哌啶-4-基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的所述的式I所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种式I所述化合物及其药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。所述精神类疾病为精神分裂症、精神病。所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
术语解释：
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C3烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5 烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)；术语“C1-C5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、 -CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(- CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2- 甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)等。
本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0～3之间的任意一个整数”包括例如 0～2的任意一个整数、2～3的任意一个整数等，例如1、2、3。
表述“一个或多个”可以表示1、2、3、4、5、6个或更多个。
术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
键为单键/>或不存在中的任意一种。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的化合物作用于5-HT2A、5-HT2C受体、对5-HT2A的选择性优于或与哌吗色林类似。用于治疗精神分裂症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本申请化合物抗精神病活性与哌吗色林相当，镇静副作用、运动恶化副作用小于哌吗色林,且心脏毒性小于哌吗色林。
附图说明
图1：细胞hERG钾电流的电压刺激方案图
具体实施方法
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
表1化合物结构
合成方面的实施例
实施例1.(S)-2-(4-氟苯基)-N-(4-异丁氧基苄基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰胺(1)
反应式1
1.1(S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸的制备
降温至0℃，将三乙胺(5.98g，59.117mmol)缓慢滴加入(S)-氨基(4-氟苯基)乙酸(5.00g，29.559mmol)的乙腈：水(75mL:25mL)的悬浮液中，搅拌 30分钟，缓慢分批加入Boc2O(7.74g，35.470mmol)，室温反应5小时。反应完毕，反应体系中加入冰水淬灭反应，用1M HC1溶液调节pH至5。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，得到化合物(S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸7.6g，收率94.32％，白色固体。
1.2N-[(S)-(4-氟苯基)([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨甲酰)甲基]氨基甲酸酯的制备
将(S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸(3.00g，11.141mmol)，1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基胺(2.00g，11.141mmol)，HATU(6.35g，16.712mmol) 和DIEA(2.88g，22.282mmol)加入到30mL DMF溶液中，室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯 (PE:EA＝3:1)，得到化合物N-[(S)-(4-氟苯基)([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨甲酰)甲基]氨基甲酸酯3g，收率62.55％，黄色固体。
1.3(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺的制备
在30mL的4M HCl/二氧六环中，加入N-[(S)-(4-氟苯基)([[4-(2-甲基丙氧基) 苯基]甲基]氨甲酰)甲基]氨基甲酸酯(3.00g，6.977mmol)，室温搅拌2小时，反应完毕，加压蒸除溶剂，得到(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基] 甲基]乙酰胺粗品3g，收率130.43％。
1.4(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基] 乙酰胺的制备
将(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺(3.00g， 9.080mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(1.03g，9.080mmol)和4mL HOAc溶于20mL 乙醇中，分批加入NaBH3CN(0.86g，13.620mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入NaHCO3饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(MeOH:DCM＝1:10)，得到化合物(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基) 氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺2g，收率51.52％，白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.60(s,1H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6 Hz,1H),6.87–6.79(m,1H),5.02(s,1H),4.33(q,J＝14.6Hz,1H),3.71(d,J＝6.5 Hz,1H),3.59(s,1H),3.09(s,1H),2.87(s,1H),2.35(s,1H),2.12–1.94(m,1H),1.03 (d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(ES,m/z):428[M+H]+。
实施例2.N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺(2)
反应式2
2.1[(4-氟苯基)甲基]([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基])胺的制备
在50mL3颈圆底烧瓶中分别加入1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲烷胺(2.00g，11.157mmol)，4-氟苯甲醛(1384.71mg，11.157mmol)，硫酸镁(5371.68mg， 44.627mmol)，NaBH3CN(1402.23mg，22.314mmol)和20.00mL乙醇，氮气保护。室温搅拌反应2小时，反应完毕，过滤，得到滤液，用乙酸乙酯萃取 (3x50mL)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干溶剂，得到[(4-氟苯基)甲基]([[4- (2-甲基丙氧基)苯基]甲基])胺1.8g，收率56.14％，黄色油状物，未提纯直接进行下步反应。
2.2N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺的制备
向50mL 3颈圆底烧瓶中分别加入[(4-氟苯基)甲基]([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基])胺(200.00mg，0.696mmol)，三光气(82.60mg，0.278mmol)，7-甲基 -2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷(117.11mg，0.835mmol)和10.00mL二氯甲烷，氮气保护，降温至0℃搅拌30分钟。反应完毕，用二氯甲烷萃取(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离提纯(MeOH:DCM＝1:20)，得到N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺35.3mg，收率 11.20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.15(dd,J ＝10.1,7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.93–6.80(m,1H),4.22(d,J＝13.1Hz, 2H),3.72(d,J＝6.5Hz,1H),3.60(s,2H),2.15(d,J＝34.5Hz,3H),1.63(t,J＝5.3Hz,2H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(ES,m/z):454[M+H]+。
实施例3.N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺 (3)
将反应原料7-甲基-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷替换为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(3) 所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.27–7.06(m,5H),6.93–6.85 (m,2H),4.23(d,J＝13.1Hz,4H),3.72(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(s,5H),2.78(d,J＝ 6.0Hz,4H),2.00(d,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.71–1.64(m,4H),0.98(d,J＝6.7Hz, 6H).LCMS(ES,m/z):440[M+H]+。
实施例4.N-(4-氟苄基)-N-(4-异丁氧基苄基)-6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺(4)
将反应原料7-甲基-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷替换为2-甲基-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷，按实施例2的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(4)所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.22(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.15(t, J＝8.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(d,J＝13.8Hz, 4H),3.94(s,4H),3.72(d,J＝6.5Hz,3H),3.24(s,3H),2.17(s,3H),1.98(d,J＝6.5 Hz,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(ES,m/z):426[M+H]+。
实施例5. 1-甲基哌啶-4-基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸酯(5)
反应式3
5.1N-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺的制备
向50mL 3颈圆底烧瓶中分别加入1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲烷胺 (500.00mg，2.789mmol)，硫酸镁(1342.92mg，11.157mmol)，1-甲基-1H- 吡唑-3-乙醛(307.14mg，2.789mmol)，15mL乙醇和NaBH4(211.05mg,5.578 mmol)，氮气保护，室温反应2小时，反应完毕，用二氯甲烷萃取(2x50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离提纯(DCM： MeOH＝20：1)，得到化合物N-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺0.43g，收率86.17％。
5.2 1-甲基哌啶-4-基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中分别加入1-甲基-4-哌啶醇(117.02mg，1.016mmol)，二氯甲烷(15mL)，三乙胺(342.70mg，3.387mmol)，三光气(33.99mg，0.452 mmol)和N-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(320.00mg， 1.129mmol)，氮气保护，降温至0℃反应30分钟。反应完毕，缓慢加入水淬灭反应反应，用二氯甲烷萃取反应液(3x50mL)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(DCM：MeOH＝30：1)，得到化合物1-甲基哌啶-4- 基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸酯400mg，收率83.05％，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(dd,J＝2.61Hz,1H),7.65(s,2H),6.93–6.83 (m,2H),4.63(s,1H),4.26(d,J＝34.4Hz,4H),3.80(s,3H),3.72(d,J＝65Hz,2H), 2.40(s2H),2.24-2.07(s,5H),1.79(s,2H),1.59(s 2H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS (ES,m/z):415[M+H]+。
实施例6.N-(4-异丁氧基苄基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(6)
将反应原料1-甲基-4-哌啶醇替换为(1-甲基哌啶-4-基)乙酸，按实施例5的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(6)所示。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ10.11(s,1H),7.63(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),7.18–7.06(m,2H),6.97–6.84(m, 2H),6.06(dd,J＝16.5,2.2Hz,1H),4.43(d,J＝12.2Hz,4H),3.80(d,J＝14.7Hz, 5H),3.35(d,J＝12.2Hz,2H),2.94(d,J＝11.6Hz,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,3H), 2.46(d,J＝6.7Hz,1H),2.32(d,J＝6.8Hz,1H),2.00(dtd,J＝13.2,6.6,2.8Hz,2H), 1.86(d,J＝13.9Hz,2H),1.44(q,J＝15.3,14.4Hz,2H),0.98(dd,J＝6.7,2.0Hz, 6H).LCMS(ES,m/z):413[M+H]+。
实施例7. 1-甲基哌啶-4-基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(7)
将反应原料1-甲基-1H-吡唑-3-乙醛替换为1-甲基-1H-吡唑-4-乙醛，按实施例7的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(7)所示。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.60(d,J＝12.5Hz,2H),7.18(s,2H),6.95–6.86(m,2H), 4.92(s,1H),4.36(d,J＝16.4Hz,3H),4.10(s,1H),3.79(s,3H),3.77–3.70(m,2H), 3.41(s,1H),3.21(s,1H),3.08(d,J＝11.7Hz,1H),2.72(d,J＝4.9Hz,3H),2.59(s, 1H),2.00(dtd,J＝13.1,6.6,1.2Hz,5H),0.98(dd,J＝6.7,1.2Hz,6H).LCMS(ES, m/z):415[M+H]+。
实施例8体外受体结合实验
8.1实验方法
8.1.1实验所需溶液的配制
A：(用于制备5-HT2C受体膜)：50mM的Tris-HCl缓冲液：取96.8g Tris溶于双蒸水中总体积为4000ml，用HCl调PH为7.5，稀释到16000mL，pH＝7.4
B：(用于制备5-HT2A受体膜)：称取11.7mgEDTA，380.84mg MgCl2，加入50mM Tris-HCl缓冲液总体积为400mL，调整pH＝7.4。使其终浓度分别为EDTA0.1mM、 MgCl2 10mM。
C：(用于制备Dopamine受体膜)：称取2.978gHEPES，1.17g NaCl,0.119g MgCl2，36.5mg EDTA加入纯水总体积为250ml，调整pH＝7.4。使其终浓度分别为50mM HEPES,50mMNaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH 7.4。
8.1.2受体膜的制备
1)CHO-5-HT2A受体膜的制备
CHO-5-HT2A细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻,在2000g，4℃下离心15分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加B液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入B液混匀，50000g，4℃离心25min离心。沉淀-80℃储存。
2)5-HT2C膜的制备
-80℃冰箱取出大鼠皮层自然解冻，加入A液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入A液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，重复两次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
3)CHO-D2受体膜的制备
细胞CHO-D2由-80℃冰箱取出后自然解冻，2000g离心15min，沉淀加入匀浆液C，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，取沉淀，再次加入C缓冲液洗涤离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
8.1.3受体竞争结合实验
1)5-HT2A受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液B制成10mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入 Methysergide100μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管
(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin 10μL，终浓度2.98nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/C板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μL闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
2)5-HT2C受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液B制成210mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入Ketanserin (终浓度1.0×10-5M)100μL，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Mesulergine 10μL，终浓度3nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的 Tris缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
3)CHO-D2受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液C制成8mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL C液，非特异性结合管(NB)加入100μLHaloperidol(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物结合管(CB)加入 100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Spiperone 10μL，终浓度1.176nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/B板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μL闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将抽滤板放入液闪计数仪计数。
8.2实验结果
哌吗色林5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.036、2.94nM，化合物1对5- HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.04、2.94nM，优于哌吗色林。详见下表。
哌吗色林5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.036、2.94nM，化合物5 5- HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.42、3.88nM，与哌吗色林相当。详见下表。
实施例9.体外hERG实验
9.1化合物配制
a.用DMSO将测试化合物储液依次稀释为0.3mM,1mM以及3mM的稀释液。
b.用细胞外液稀释待测试化合物储液，得到浓度为0.3μΜ,1μΜ,3μM,10μΜ, 30μΜ的待测试化合物工作液，所有待测试化合物工作液进行超声20min。西沙必利(阳性化合物)
c.将10mg西沙必利用2002.42μL二甲基亚砜(DMSO)配制成10.113mM的储液。
d.用二甲基亚砜(DMSO)将西沙必利储液依次稀释为1μM,10μM,100μM以及1mM。
e.每个浓度各取10μL加入到10mL的细胞外液中，确保DMSO浓度为0.1％。
f.西沙必利最终的工作液浓度为1nM,10nM,100nM以及1000nM。
g.所有测试工作液浓度，裸眼观察，都没有可见沉淀。
9.2细胞系信息
本实验中，我们采用了hERG钾通道稳定表达的HEK-293细胞系进行实验检测。
稳定表达hERG钾通道的HEK-293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8 mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为 5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入0.5mL TrypLETM Express溶液，37℃孵育1分钟。当细胞从皿底脱离，加入3mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，300G离心5分钟收集细胞。将细胞接种于6 厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿接种量为1*105个细胞(最终体积：5mL)，用于扩增或维持培养。
若用于膜片钳检测，将5*103个细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养 (最终体积：500μL)，18个小时后，进行实验检测。为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
9.3膜片钳检测
在倒置显微镜下，操纵玻璃电极微操纵器(微操)将记录电极接触到细胞，然后给予负压作用，促进细胞形成GΩ封接。形成GΩ封接后，进行快速电容补偿，然后持续给予负压作用，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。在全细胞记录模式下，进行慢速电容补偿并记录膜电容及串联电阻的数值。
细胞hERG钾电流的电压刺激方案如下：细胞膜钳制电压为-80mV，然后由 -80mV除极至+30mV维持2.5秒，然后迅速保持在-50mV维持4秒，激发出hERG 通道的尾电流。每隔10秒重复采集数据。以-50mV为漏电流检测。见附图1。
将种植细胞的盖玻片，放置于倒置显微镜的记录小室中，阴性对照以及测试化合物利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度，依次流经记录小室从而快速作用于细胞。在记录中，利用真空泵进行外液的持续循环。以每个细胞阴性对照中，检测到的电流，作为细胞自己的对照组。每个药物浓度作用5分钟或者至电流稳定。所有实验在室温下进行。
9.4数据分析
首先标准化每一个药物浓度作用后的电流然后计算对应的抑制率/>对每一个浓度计算基本统计量，包括平均数(Mean)，保准差(SD)，标准误差(SE)以及重复例数(n)。用以下的方程拟合剂量依赖曲线，并计算测试化合物的半抑制浓度(IC50)：
其中C代表测试化合物浓度，IC50代表半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用GraphPad Prism 5.0软件完成。
9.5数据质量标准
(1)串联电阻≤10MΩ
(2)封接电阻≥1GΩ，在膜电位为-80mV漏电流≤100pA)
(3)起始尾电流峰值≥500pA
(4)尾电流没有明显的自发性衰减(5分钟内自发性衰减小于5％)
9.6实验结果
哌吗色林hERG实验IC50为208nM，NH-K-L19007 hERG实验IC50为2252nM，该化合物心脏毒性小于哌吗色林。结果见下表。
化合物编号 hERG(nM)
5 2252
哌吗色林 208
实施例10.动物实验
10.1试验方法
10.1.1对MPTP+MK-801帕金森精神病小鼠模型的影响实验(抗PDP药效模型)
动物每天上午接受腹腔注射给予不同剂量的MPTP，连续给药5天，在第5 天上午注射MPTP后间隔1.5h后腹腔注射哌吗色林或NS，再间隔0.5h后腹腔注射MK-801 0.3mg/kg(或NS)，后再隔0.25h，将小鼠放入自主活动箱(规格为29cm×29cm×30cm的黑色聚乙烯箱)进行录像，录像时间为20min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
10.1.2对MPTP+APO诱导雄性小鼠攀爬行为的影响(DA运动恶化模型)
动物每天上午接受腹腔注射给予不同剂量的MPTP，连续给药5天，在第5 天上午注射MPTP后间隔1.5h后腹腔注射哌吗色林、氯氮平、喹硫平或NS，再间隔0.5h后皮下注射1mg/kg的APO(给药容积为0.1ml/10g体重)，皮下注射后立即放入攀爬笼中(攀爬笼为本公司自制，是一圆柱形的笼具，直径13cm，高15cm，由直径为0.1cm左右的不锈钢丝网制成，底是半透明的聚乙烯板，笼盖为不锈钢笼盖)，观察注射APO后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分。
评分标准为：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。
10.1.3镇静副作用考察实验(抗镇静模型)
取合格的SPF级C57BL/6j小鼠，随机分为13组，每组8只：空白组、哌吗色林1、3、10、30mg/kg组，化合物组。根据各组不同剂量，分别配制不同浓度溶液进行腹腔注射给药，最终给药体积为10ml/kg。
哌吗色林等化合物给药45min后所有组进行自主活动检测，视频记录0- 20min的运动情况，Top Scan3.00软件分析20min运动路程。计算各组给药后相对空白组的抑制率，同时结合统计学结论，综合评价化合物的镇静作用。
10.2试验结果
通过实验可知，哌吗色林PDP药效、镇静、运动恶化ED50分别为0.37、 6.79、＞30mg/kg，其镇静/PDP药效比值为18.35，运动恶化/PDP药效比值为＞ 81.08；NH-K-L19007PDP药效为＞10mg/kg。
/>

Claims (5)

1.1-甲基哌啶-4-基(4-异丁氧基苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸酯。
2.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
3.权利要求1任一项所述的化合物或者权利要求2所述的药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病是精神分裂症。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱或精神病。
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