CN1993325A - 作为组胺h3受体配体的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明制备下式化合物及其盐、其对映异构体，其中Ar1和Q如说明书中所定义，以及含有所述化合物的药物组合物。它们在治疗中是有效的，特别是在抑郁的治疗中是有效的。

Description

作为组胺H3受体配体的哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及组胺受体配体。更具体地，本发明涉及组胺H3受体配体、其制备和其用途。
背景技术
为开发新药物，目前关注组胺H3受体。该受体是突触前自身受体，位于中枢神经系统和外周神经系统中，皮肤中，以及器官，例如肺、肠，很可能脾脏和胃肠道中。近期证据表明，H3受体显示出体内和体外固有的、结构活性(即，在缺少激动剂的情况下，也是活性的)。起到反激动剂作用的化合物能够抑制这种活性。组胺H3受体已经被证实可调节组胺的释放，以及诸如5-羟色胺和乙酰胆碱等神经递质的释放。一些组胺H3配体，例如组胺H3受体激动剂或反激动剂，可能增加这些神经递质在脑内的释放，然而其它组胺H3配体，例如组胺H3受体激动剂，可能产生对组胺生物合成的抑制，以及对组胺释放的抑制，还有其它神经递质释放的抑制。这表明组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活性的介质。因此，组胺H3受体可能是新治疗法的靶向。
出版物中已经公开了咪唑衍生物组胺H3配体的制备和用途。但是，仍然需要其它的组胺H3配体。
发明内容
除非在本说明书中另有说明外，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中规定的实例和规则，在此将示例性的化学结构和命名化学结构的规则引入本文作为参考。
单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃”是指仅包括碳原子和氢原子且至多14个碳原子的任何结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃基团(hydrocarbonradical)”或“烃基(hydrocarbyl)”是指从烃去除一个或多个氢所产生的任何结构。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含l至约12个碳原子的一价直链或支链烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚烷基”是指包含1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基团，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并且包含至少2个至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并且包含至少2个至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的一价含环的烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并且包含至少3个至多约12个碳原子的一价含环的烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并且包含约7个至多约12个碳原子的一价含环的烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳基”是指具有一个或多个具有芳香性(例如4n+2离域电子)的多不饱和碳环并且包含5个至多约14个碳原子的一价烃基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚芳基”是指具有一个或多个具有芳香性(例如4n+2离域电子)的多不饱和碳环，并且包含5个至多约14个碳原子的二价烃基团，其用于将两个结构连接在一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环(heterocycle)”是指具有一个或多个多价杂原子作为环结构的一部分并且环中包括至少3个至多约20个原子的含环的结构或分子，所述杂原子独立地选自N、O、P和S。杂环可以为饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，并且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环(fusionring)通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有芳香性或不具有芳香性。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，“杂芳族”是指具有一个或多个多价杂原子作为环结构的一部分并且环中包含至少3个至多约20个原子的含环的结构或分子，所述杂原子独立地选自N、O、P和S，其中含环的结构或分子具有芳香性(例如4n+2离域电子)。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环状基团(heterocyclicgroup)”、“杂环状部分(heterocyclic moiety)”、“杂环状(heterocyclic)”或“杂环(heterocyclo)”是指从杂环去除一个或多个氢而得到的基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基(heterocyclyl)”是指从杂环去除一个氢原子而得到的一价基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环基团(heterocyclylene)”是指从杂环去除两个氢而得到的二价基团，其用于将两个结构连接到一起。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环烷基”是指不具有芳香性的杂环基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基团。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基团。
作为前缀使用时，术语“六元”是指具有含有六个环原子的环的基团。
作为前缀使用时，术语“五元”是指具有含有六个环原子的环的基团。
五元环杂芳基是具有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六元环杂芳基是具有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六元环杂芳基是吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
作为前缀使用时，术语“取代(的)”是指结构、分子或基团，其中一个或多个氢被一个或多个C1-6烃基或含有一个或多个杂原子的一个或多个化学基团所替代，所述杂原子选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。示例性的含有一个或多个杂原子的化学基团包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每个“R”为C1-6烃基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中所述硝基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯基环上的任何合适氢。
作为第一结构、分子或基团的后缀使用时，术语“取代(的)”(后面为一个或多个化学基团的名称)是指第二结构、分子或基团，其是用一个或多个指定化学基团代替第一结构、分子或基团中的一个或多个氢的结果。例如，“硝基取代的苯基”指硝基苯基。
杂环包括，例如单环杂环，例如：吖丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷(azetidine)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷(dioxane)、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚(indoline)、异二氢吲哚(isoindoline)、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满(chroman)、异色满(isochroman)、呫吨、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹诺里西定(quinolizidine)。
除了上述多环杂环以外，杂环包括多环杂环，其中在两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括，例如单环杂环基，如：吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二烷基、1，3-二烷基、二烷基(dioxanyl)、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和氧杂环庚烷基(hexamethylene oxidyl)。
此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
而且，杂环基包含多环杂环基(包括芳族或非芳族二者)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、菲噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹诺里西定基。
除了上述多环杂环基以外，杂环基包括多环杂环基，其中在两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基；和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基团。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基团。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团的前缀使用时，“卤化的”指所述基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素代替。
“RT”或“rt”是指室温。
在一方面，本发明提供式I化合物、其药学可接受的盐、其非对映异构体、对映异构体、及其混合物：
Figure A20058002627300181
其中
Ar1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C3-6环烷基、C3-6杂环基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；以及
Q是连接所述羰基和Ar1的二价或三价基团，其中所述二价或三价基团含有至少一个氮，所述氮与式I中的羰基直接相连，在它们之间形成酰胺键，并且所述三价基团与Ar1稠合。
在一实施方案中，本发明化合物可以是这样的式I化合物，其中Ar1如下式所示
Figure A20058002627300191
其中Ar选自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxiny)；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基；2，3-二氢-苯并呋喃基；2，3-二氢-异吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；
R1、R2和R3独立地选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C5-6环烷基、C3-5杂环基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、氰基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；
Q选自：
Figure A20058002627300201
或者Q可为与Ar1稠合的三价基团，例如
Figure A20058002627300202
其中Ar1是二价芳族基团，例如1，2-亚苯基。
在另一实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中Ar1选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基；1，2，3，4-四氢-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基；喹啉-2-基、异喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1进一步任选被一个或多个基团取代，所述基团选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-吗啉基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羟基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羟基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、环己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及
Q选自
Figure A20058002627300211
在另一实施方案中，本发明化合物选自：
Figure A20058002627300231
Figure A20058002627300241
及其药学可接受的盐。
应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。
还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。还可以理解，本发明包含式I化合物的互变异构体。
还可以理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式或者非溶剂化的形式存在。还可以理解，本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一个实施方式中，上述式I的化合物可以被转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的化合物在治疗其中与组胺H3受体的相互作用是有益的多种病症和疾病中是有效的。因此，该化合物可用于，例如治疗中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统中的疾病。
本发明的化合物在治疗中，特别是各种抑郁病症的治疗是有效的。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明的化合物在治疗以下疾病中是有效的：肥胖症、癫痫症、阿耳茨海默氏病、痴呆(dementia)、精神分裂症(schizophrenia)、认知缺陷(cognitivedefect)、鼻炎、认知障碍(cognition disorders)、中枢神经系统疾病(centralnervous system disease)、神经障碍(neurological disorder)、癫痫症(epilepsy)、注意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorder)、进食障碍(eatingdisorder)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏症(allergy)、炎症(inflammation)、偏头痛(migraine)、睡眠障碍(sleep disorder)、发作性睡病(narcolepsy)、焦虑障碍(anxiety disorder)、精神病症(psychiatric conditions)、抑郁(depression)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、焦虑症(anxiety)、双相性精神障碍(bipolardisorder)、中风(stroke)、睡眠障碍、精神障碍(mental disorder)、认知障碍(cognitive disorder)和非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependent diabetes)。
本发明的化合物可用作抗抑郁药。不同药剂的组合可用于实现治疗抑郁所需的效果平衡。
上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供上述式I的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在说明书中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明中的术语″治疗″还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
在用于治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规的药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一个实施方式中，给药路径可以为口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者最适合的个用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌，在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和硬化。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体并提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)由此被与之结合的载体包裹着。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。
口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。
此外，提供式I的任何化合物在制备用于治疗各种抑郁病症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药给需要这种治疗的患者。
此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗抑郁的药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
在另一方面，本发明提供制备式I化合物的方法，包括：
Figure A20058002627300281
使Ar1-Q-H与4-氨基-1-甲基哌啶和卤代甲酸酯反应，
其中Ar1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C3-6环烷基、C3-6杂环基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；以及
Q是连接所述羰基和Ar1的二价或三价基团，其中所述二价或三价基团含有至少一个氮，其中Q中的所述氮与Ar1-Q-H中的H连接形成氨基，以及所述三价基团与Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。
在一个实施方案中，制备式I化合物的方法包括：
使Ar1-Q-H与4-氨基-1-甲基哌啶和卤代甲酸酯结合，
其中Ar1选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基；1，2，3，4-四氢-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基；喹啉-2-基、异喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1进一步任选被一个或多个基团取代，所述基团选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-吗啉基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羟基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羟基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、环己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及
Q选自
以及其中上述结构Q中左侧的氮原子与Ar1-Q-H中的H连接形成氨基。
在具体的实施方案中，结合Ar1-Q-H与4-氨基-1-甲基哌啶和卤代甲酸酯的步骤可在环境温度和在有机碱，例如二异丙基乙胺的存在下进行。所述卤代甲酸酯可为氯甲酸(4-硝基苯基)酯。
生物学评价
发现本发明的化合物对温血动物(例如，人)中的H3受体具有活性。特别地，发现本发明的化合物是有效的H3受体配体。体外测定、红外证实了这些意料不到的活性。这些活性可能与体内活性相关，以及可能不与结合亲合性线性相关。在这些体外测定中，测试化合物对H3受体的活性，并且获得pIC50以确定具体化合物对H3受体的活性。
FLIPR测定鉴定人H3受体的拮抗剂
细胞培养：
H3受体响应组胺而激活，这调节了人H3受体转染的CHO-K1细胞中细胞内Ca2+动员。这种Ca2+的增加能够使用荧光成像板读数计(FLIPR)，利用Fluo-3AM装载的H3受体转染细胞来测定。在T225cm2组织培养瓶中，在补充有10％(v/v)热灭活的胎牛血清的NUT Hams(具有1％(v/v)谷氨酰胺)中培养CHO-H3-Gα16转染细胞，为单层形式，细胞在1mg/ml遗传霉素抗生素选择和1mg/ml Zeocin选择下生长。在具有5％CO2的潮湿气氛中，在37℃保持培养物，每三天传代。
测定缓冲液：
向1000mL Hanks平衡盐溶液中，加入4.8g HEPES和0.714g丙磺舒(其溶解在5mL 1M NaOH中，并加入所述溶液中)。用NaOH将该缓冲液的pH调节至7.4。对化合物制剂板，制备含有10％DMSO(v/v)的测定缓冲液。通常，200ml(含有20ml净DMSO)对12×384板是足够的。
装载缓冲液：
向120mL测定缓冲液中，加入100mg BSA和1小瓶MDC FLIPRCalcium测定试剂(溶解在测定缓冲液中)，然后立即装载细胞：
化合物载体对照缓冲液：
将400μL DMSO加到20mL测定缓冲液中，生成2％(v/v)溶液(最终浓度0.4％(v/v))
FLIPR测定
组胺EC50确定：使用1×离解溶液收获细胞，在聚-D-赖氨酸涂覆的FLIPR板上进行平板接种18-24小时，密度为1.0×104细胞/孔，然后进行实验。倾斜倒出细胞中的培养基，用薄纸轻轻地吸去板上任何过量的培养基。将30μL装载缓冲液加到全部孔中，在37℃保持90分钟。
准备96孔组胺EC50板，然后将40μL定位转移(index)至384孔板中的4个象限中。准备96孔化合物载体板，并定位转移至384孔板的一个象限。将板转移至FLIPR，并使用标准规程运行。使用结果计算组胺的EC50。
化合物测试：使用1×离解溶液收获细胞，在聚-D-赖氨酸涂覆的FLIPR板上进行平板接种18-24小时，密度为1.0×104细胞/孔，然后进行实验。倾斜倒出细胞中的培养基，用薄纸轻轻地吸去板上任何过量的培养基。将30μL装载缓冲液加到全部孔中，在37℃保持90分钟。准备96孔组胺板(×10EC50)，然后将60μL定位转移至384孔板中的4个象限中。准备96孔化合物载体板，并定位转移至384孔板的一个象限。在96孔板中准备ATP板，然后将60μL定位转移至384孔板中的4个象限中。将板转移至FLIPR，并使用标准规程运行。将装载缓冲液中的30μL细胞置于FLIPR 384板的各孔中；加入10μL化合物溶液，读取数值5分钟，以确定化合物作用；加入10μL激动剂溶液，读取数值，以确定激动剂响应；加入10μL ATP，读取数值5分钟，以确定ATP响应。
最终测定浓度：化合物浓度范围＝10μM至0.1μM；载体0.4％DMSO；组胺＝2×计算的EC50；ATP＝11μM
测定[3H]-组胺抑制剂对人重组H4受体的结合
利用结合测定，确定本发明化合物的pIC50值，这使得可以通过与来自过表达人重组H4受体的CHO细胞的膜结合来鉴定[3H]-组胺的抑制剂。适合进行这种测定的细胞是可商购的，例如获自Euroscreen的目录编号1220；适合进行这种测定的[3H]-组胺是可商购的，例如获自Amersham的目录编号TRK 631；
将化合物溶解在500μl DMSO中，并用DMSO稀释，得到基于所述化合物的化学式量的1mM储备液。将储备液半对数连续稀释在DMSO中，得到化合物浓度1000、300、100、30和10μM。通常，确定两个5点曲线。对于10点曲线而言，单个浓度通常为1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1和0.03μM。将测定缓冲液加入到上述各浓度中，得到10％(v/v)DMSO(1∶10稀释)。以1％(v/v)DMSO中最终化合物浓度范围为10、3、1、0.3和0.1μM，对5μl各稀释的化合物溶液进行测定，重复一次。以较低的浓度，测定更多的活性化合物。在96孔深孔板中进行测定；所述板含有0.1-10μM化合物或20μM组胺；0.015mg蛋白质/孔H4膜和3.9nM[3H]-组胺，最终体积为200μl。在室温下培养板1.5小时。过滤，并从过滤器上收集各孔中的内含物，用2×1mL Tris/EDTA洗涤缓冲液洗涤。将过滤器在60℃干燥约2小时，并且通过闪烁计数确定[3H]。
分析数据，作出抑制曲线，并且使用4参数的logistic模型，通过非线性回归估计pIC50。IC50为化合物相对于板对照物产生50％抑制时的浓度。在该测定中，使用噻普酰胺(thioperamide)作为标准化合物。
抑制百分比＝100-((试样读数-NSB读数)/(对照读数-NSB读数)×100)
pIC50＝-log(IC50)
实施例
通过下述实施例进一步更详细地描述本发明，所述实施例描述了可制备、纯化、分析和生物测试本发明化合物的方法，并且这些实施例不应解释为限制本发明。
下述实施例中所用的缩写和一般工艺条件：
aq.：含水；
atm：大气压；
BOC：1，1-二甲基乙氧基羰基；
ACN：乙腈；
DCM：二氯甲烷；
DMR：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EtOH：乙醇；
Et2O：乙醚；
EtOAc：乙酸乙酯；
h：小时；
HPLC：高效液相色谱；
EDC·HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
MS：质谱；
NMR：核磁共振；
psi：磅/平方英寸；
RT：室温；
sat.：饱和的；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃。
温度表示为摄氏度(℃)。除非另有说明外，操作是在室温或环境温度(18-25℃)进行的。
除非另有说明外，色谱是指硅胶快速柱色谱。溶剂混合物组合物表示为体积百分比或体积比。
在描述将最终化合物转换成柠檬酸盐时，将游离碱溶解在MeOH、DCM或ACN中，与柠檬酸(1.0当量)的甲醇溶液合并，减压浓缩，并真空干燥(25-60℃)。当指出从乙醚中过滤分离出所述盐时，将化合物的柠檬酸盐在乙醚中搅拌4-18小时，过滤回收，乙醚洗涤，并真空干燥(25-60℃)。
实施例1：1-(3，4-二氯-苯甲基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
向3，4-二氯苯甲基胺(0.195g，1.11mmol)和二异丙基乙胺(0.193mL，1.11mmol)在4mL THF中的溶液中，加入氯甲酸(4-硝基苯基)酯(0.223g，1.11mmol)在4mL THF中的预制溶液中。反应混合物在室温下搅拌3.5h。向上述溶液中加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.500g，4.38mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。减压除去溶剂，对残余物进行超临界液相色谱分析(21mm×150mm二醇-键合的SiO2(6μm粒径)，等度方法，25％MeOH(含有0.5％异丙胺)/CO2)，得到标题化合物(0.0744g，22％)，为白色固体。MSm/z 316.2(M+H)+；1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.39(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.94(t，J＝10.9Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，3.34-3.38(m，1H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，5.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.29(t，J＝6.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)。
上述步骤可用于合成下述化合物：
Figure A20058002627300361
Figure A20058002627300371
Figure A20058002627300391
Figure A20058002627300411
Figure A20058002627300431
Figure A20058002627300441
Figure A20058002627300451
Figure A20058002627300461
*高分辨分析型MS方法：在电喷雾正交飞行时间质谱仪上，以正离子电喷雾模式，采用约6500的分辨率，采取数据。利用反相HPLC进样进行测量，使用线性ACN/水梯度，使用0.1％甲酸作为改性剂。使用lockspray附件进行实验，使用利血平作为lock质量化合物。
此外，实施例1的操作可用于制备本发明书中以上描述的所有化合物。

Claims (10)

1.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、或其混合物：
其中
Ar1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C3-6环烷基、C3-6杂环基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；以及
Q是连接所述羰基和Ar1的二价或三价基团，其中所述二价或三价基团含有至少一个氮，所述氮与式I中的羰基直接相连，在它们之间形成酰胺键，并且所述三价基团与Ar1稠合，或者Ar1如下式所示
Figure A2005800262730002C2
其中Ar选自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基；2，3-二氢-苯并呋喃基；2，3-二氢-异吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；
R1、R2和R3独立地选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C5-6环烷基、C3-5杂环基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、氰基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；
Q选自：
或者Q可为与Ar1稠合的三价基团，例如
Figure A2005800262730003C2
其中Ar1是二价芳族基团，例如1，2-亚苯基。
2.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、或其混合物，其中Ar1如下式所示
其中Ar选自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基；2，3-二氢-苯并呋喃基；2，3-二氢-异吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；
R1、R2和R3独立地选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C5-6环烷基、C3-5杂环基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、氰基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；
Q选自：
Figure A2005800262730005C1
或者Q可为与Ar1稠合的三价基团，例如 其中Ar1是二价芳族基团，例如1，2-亚苯基。
3.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、或其混合物，其中Ar1选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基；1，2，3，4-四氢-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基；喹啉-2-基、异喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1进一步任选被一个或多个基团取代，所述基团选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-吗啉基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羟基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羟基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、环己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及
Q选自
Figure A2005800262730006C1
4.化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A2005800262730010C1
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其用作药物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-4中任一项的化合物和药学可接受的载体。
8.治疗温血动物抑郁的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物的步骤。
9.制备式I化合物的方法，所述方法包括：
Figure A2005800262730010C2
使Ar1-Q-H与4-氨基-1-甲基哌啶和卤代甲酸酯反应，
其中Ar1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地为氢、C3-6环烷基、C3-6杂环基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R进一步任选被选自甲基、甲氧基、羟基和卤素中的一个或多个基团取代；以及
Q是连接所述羰基和Ar1的二价或三价基团，其中所述二价或三价基团含有至少一个氮，其中Q中的所述氮与Ar1-Q-H中的H连接形成氨基，以及所述三价基团与Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。
10.制备式I化合物的方法，所述方法包括：
Figure A2005800262730011C1
使Ar1-Q-H与4-氨基-1-甲基哌啶和卤代甲酸酯结合，
其中Ar1选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基；1，2，3，4-四氢-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基；喹啉-2-基、异喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1进一步任选被一个或多个基团取代，所述基团选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺酰基、乙酰基、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-吗啉基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羟基、甲基氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羟基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、环己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺酰基甲基、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及
Q选自
以及其中上述结构Q中左侧的氮原子与Ar1-Q-H中的H连接形成氨基。
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