CN106170485A - 对位取代的不对称脲及其医疗用途 - Google Patents

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Abstract

披露了用于预防和/或治疗由胃饥饿素受体病理生理学介导的疾病的化合物、组合物和方法。该化合物具有通式(I)：或其药学上可接受的盐。

Description

对位取代的不对称脲及其医疗用途
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月7日提交的美国临时申请序列号61/949/664的优先权，其通过引用被整体并入本文。
技术领域
本发明涉及新型不对称脲化合物，其医疗用途，特别是在治疗由胃饥饿素受体调节的医学疾病中的医疗用途。
发明背景
生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节许多生理过程，包括生长激素(GH)释放、新陈代谢和食欲。其内源性配体是胃饥饿素，一种主要由胃中的内分泌细胞产生的循环激素。胃饥饿素是具有生物活性所需的酰基侧链的28个氨基酸肽(Kojima等人,Nature,402,656-660,1999)。胃饥饿素已显示出在中枢和外周施用时，刺激生长激素(GH)释放并且增加食物摄取量(Wren等人,Endocrinology,141,4325-4328,2000)。
胃饥饿素的内源性水平在人类禁食后升高并在重新进食后回落(Cummings等人,Diabetes,50,1714-1719,2001)。胃饥饿素似乎也在保持长期能量平衡和食欲调节中发挥作用。对啮齿类动物慢性给药胃饥饿素导致摄食过量和体重增加，而这均与生长激素分泌无关(Tschop等人,Nature,407,908-913,2000)。循环胃饥饿素水平响应于慢性过食而下降以及响应于与厌食或运动有关的慢性负能量平衡而升高。根据身体在减少热量摄入方面的生理反应，肥胖的人通常具有低血浆胃饥饿素水平(Tschop等人,Diabetes,50,707-709,2001)。静脉内的胃饥饿素有效地刺激人类对食物的摄取。最近的一项研究显示出，相比盐水对照组，胃饥饿素输注组在自助餐中28％的食物摄取量增加率(Wren等人,J.Clin.Endocrinology and Metabolism,86,5992,2001)。
鉴于上述的实验证据，调节胃饥饿素受体活性的化合物已被提出用于预防和/或治疗与胃饥饿素受体生理学相关的紊乱。例如，也许有一天会开发出胃饥饿素受体拮抗剂，以减少食欲，减少食物摄取量，诱导体重减轻并治疗肥胖症，而不会影响或降低循环生长激素水平。另一方面，也许还会开发出胃饥饿素受体激动剂，用于刺激食物摄取并因而可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症；或治疗癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶病质。胃饥饿素激动剂还可以用作胃肠促动力剂，其可以通过增加小肠中收缩的频率或使其更剧烈，却不中断它们的节奏而加强胃肠能动性。胃肠促动力剂被用于缓解胃肠道症状，例如上腹部不适、腹胀、便秘、烧心、恶心和呕吐，以及被用于治疗许多胃肠道紊乱包括但不限于过敏性肠综合征、胃炎、反酸疾病、胃轻瘫和功能性消化不良。此外，调节胃饥饿素受体活性的化合物也可能被用来预防或治疗与物质滥用，例如酒精或药物(如安非他明、巴比妥类、苯二氮类、可卡因、甲喹酮和阿片类药物)滥用相关的疾病，该物质滥用是指对不被视为依赖性的物质的使用的不良适应方式。
作用于该胃饥饿素受体的许多化合物已在文献中报道。例如，YIL-781是来自Bayer的小分子胃饥饿素受体拮抗剂，据报道，其改善葡萄糖耐受性，抑制食欲并促进体重减轻(Esler等人,Endocrinology 148(11):5175-5185)；LY444711是来自Lilly的口服活性胃饥饿素受体激动剂，据报道，其通过刺激食物消费并节约脂肪利用率而引起肥胖症(Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2004,14,5873-5876)；阿拉莫林是来自Helsinn Therapeutics的可口服的胃饥饿素受体小分子激动剂，其在临床试验中被用于治疗癌症患者的厌食症和恶病质。基于不对称脲的胃饥饿素受体激动剂和拮抗剂被公开于US2012/0220629，其通过引用被整体并入本文。其他的小分子胃饥饿素受体调节剂可以在WO 2008/092681、US2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473和US 2009/0186870中找到。
鉴于上述情况，希望找到调节胃饥饿素受体活性的新化合物。
发明概述
本发明提供式I的化合物：
其中X、Z、R1-R8、r、s和n如本文所定义；及其药学上可接受的盐。
式I的化合物，在本文中也被称为不对称脲，特别被用于预防和/或治疗对象体内与该胃饥饿素受体病理生理学相关的疾病。相应地，在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗由该胃饥饿素受体介导的疾病的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐。
还披露了用于预防和/或治疗对象体内与胃饥饿素受体病理生理学相关的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1显示初次吃到高度适口性食物(HPF)后大鼠在不同时间点的HPF摄取量。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。与对照组(非限制的+非应激的；NR+NS)的统计差异：**P<0.01。
图2显示狂食的大鼠模型中托吡酯(60mg/kg)或溶媒的影响。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S(限制且应激的)溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*P<0.05；**P<0.01。
图3显示了狂食的大鼠模型中化合物H0816(3和30mg/kg)或溶媒的影响。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*P<0.05。
图4显示狂食的大鼠模型中化合物H0860(3和30mg/kg)或溶媒的影响。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。与溶媒处理的大鼠的统计差异不是统计学显著的。
图5显示狂食的大鼠模型中化合物H0847(3和30mg/kg)或溶媒的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：**P<0.01；*P<0.05。
图6显示狂食的大鼠模型中化合物H0900(3和30mg/kg)或溶媒的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：**P<0.01；*P<0.05。
图7显示在狂食测试期间和之后托吡酯、化合物H0816、H0860、H0847、H0900和溶媒对2h(A)和24h(B)饲料食物摄取量的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*p<0.05，**P<0.01。
图8显示狂食的大鼠模型中H0816(3、10和30mg/kg)或溶媒的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*p<0.05；**P<0.05。
图9显示msP大鼠中化合物H0847对酒精自我取食的影响。
图10显示msP大鼠中化合物H0860对酒精自我取食的影响。
图11显示msP大鼠中化合物H0816对酒精自我取食的影响。
图12显示msP大鼠中化合物H0900对酒精自我取食的影响。
发明详述
在本发明的化合物之前，组合物、物品、装置和/或方法被公开和描述，应当理解，除非另有规定，否则它们不限于具体的合成方法或具体的治疗方法；或除非另有规定，否则它们不限于特定的试剂，因为这当然可能会变化。也应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定的实施方式的目的，并不意图进行限制。
在第一主实施方式中，本发明提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
虚线表示可选的键；
X为CH或N；
Z是NR9、CR10R11或O；
R1是H、C1-6烷基、苄基、OH或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧基可选地被选自卤代、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1-6烷基)，以及C1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为H、CN、卤代、CHO或CO2H；或可选地被取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷基环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)或CONR12R13；
或R3和R4与它们所连接的C原子一起形成3-6元环；
R5是卤代、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可选地被如下取代：选自卤代、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO和CO2H的1-3个取代基；或可选地被取代的CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH＝NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
R6不存在或为H；
R7是H、CN或卤代；
或两个R7可以与它们所连接的原子一起形成5-6元环；
或R5和R7与它们所连接的原子一起形成可选地被取代的5-6元环；
R8是H或C1-6烷基；
R9是H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H或CO2(C1-6烷基)；
R10和R11各自独立地为H、C1-6烷基或卤代；
R12和R13各自独立地为H或C1-6烷基；
R14和R15各自独立地为H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CO(杂芳基)、杂芳基或环烷基；
r是1或2；
s是0-4；以及
n是0-3。
在该第一主实施方式中，以及下文所讨论的第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，X是CH。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，X是N。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，Z是NR9。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，Z是N(C1-6烷基)。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，Z是NCH3。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，Z是CR10R11。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，Z是CF2。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，Z是O。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R1是C1-6烷基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R1是CH3。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R1是苄基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述苄基可选地被CO2(C1-6烷基)或C1-6羟烷基取代。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R1是OH。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R1是C1-6烷氧基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6烷氧基是甲氧基,乙氧基或丙氧基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R2是H。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、CN、C1-6烷基环烷基、C1-6羟烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基和CONH2。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6烷基是甲基或乙基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6烷基环烷基是C1烷基环丙基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6羟烷基是C1羟烷基，其可选地被被取代的或未被取代的苄基基团取代。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述CO2(C1-6烷基)是CO2CH3。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6卤代烷基是CF3。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成3-6元环。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成环丙基环。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成四氢吡喃基环。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是卤代、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可选地被如下取代：选自卤代、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO和CO2H的1-3个取代基；或可选地被取代的CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH＝NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
在一些实施方式中，R5不是H；
在一些实施方式中，R5不是烷氧基；
在一些实施方式中，R5不是甲氧基；
在一些实施方式中，R5不是OH；
在一些实施方式中，R5不是卤代；
在一些实施方式中，R5不是氟代；
在一些实施方式中，R5不是氯代；
在一些实施方式中，R5不是SO2Me；
在一些实施方式中，R5不是氨基；
在一些实施方式中，R5不是NHAc；
在一些实施方式中，R5不是N(Me)2；
在一些实施方式中，R5不是烷基；
在一些实施方式中，R5不是甲基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是卤代；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是CN；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是CHO；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是CO2H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是CO(C1-6烷基)；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是CO2(C1-6烷基)；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是NR14R15；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是NHCONR14R15；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是CONR14R15；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C1-6烷氧基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C1-6卤代烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C1-6羟烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C2-6烯基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C2-6炔基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是芳基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是环烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是杂芳基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是杂环烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5是C1-6卤代烷基、杂芳基、芳基、卤代、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基或杂环烷基，
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述环烷基是环丙基、环己烷基或环己烯基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6卤代烷基是CHF2。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或呋喃基，
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述芳基是苯基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述卤代是Cl或I。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C1-6烷氧基是甲氧基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述CO2(C1-6烷基)是CO2Me。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C2-6炔基是C2炔基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述C2-6烯基是C2烯基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R6不存在。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R6是H。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R7是卤代。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，所述卤代是Cl或F。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，2个R7一起形成苯基基团。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R5和R7一起形成5元杂环环。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R8是H。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R8是C1-6烷基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R8是甲基。
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R10是H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R10是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R10是卤代；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R11是H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R11是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R11是卤代；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R12是H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R12是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R13是H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R13是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R14是H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R14是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R14是CO(C1-6烷基)；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R14是CO(杂芳基)；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R14是杂芳基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R14是环烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R15是H；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R15是C1-6烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R15是CO(C1-6烷基)；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R15是CO(杂芳基)；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R15是杂芳基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，R15是环烷基；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，r是1；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，r是2；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，s是0；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，s是1；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，s是2；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，s是3；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，s是4；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，n是0；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，n是1；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，n是2；
在该第一、第二和第三主实施方式中，在一个子实施方式中，n是3。
在第二主实施方式中，该化合物具有式II的结构：
或其药学上可接受的盐。
在第三主实施方式中，该化合物具有式III的结构：
或其药学上可接受的盐。
在第四和第五主实施方式中，该化合物具有式IIIa或IIIb的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R16是H、环丙基或噻唑基；以及
R17是H或卤代。
在一些形式中，如目前披露的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该式I的化合物是选自由以下组成的组的化合物：
在本说明书中各处，本发明的化合物的取代基以组或范围的形式披露。具体意图在于本发明包括这类组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”的具体意图在于单独地披露甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中不止一次出现变量的本发明化合物，每个变量可以是选自定义该变量的马库什组的不同的部分。例如，当描述一种结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时，该两个R基团可以表示选自定义R的马库什组的不同的部分。
进一步理解的是，为清楚起见，在单独的实施方式的情境下描述的本发明的某些特征，也可以在单个的实施方式中组合提供。相反，为简洁起见，在单个的实施方式的情境下描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何合适的子组合形式提供。
如本文所用，术语“烷基”意在指直链或支链的饱和的烃基。示例性烷基基团包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以含有1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1到约6、1至约4或1至约3个碳原子。
如本文所用，“链烯基”是指具有一个或多个双碳-碳键的烷基基团。示例性链烯基基团包括乙烯基，丙烯基，环己烯等。
如本文所用，“炔基”是指具有一个或多个三碳-碳键的烷基基团。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基等。
如本文所用，“卤代烷基”是指具有一种或多种卤代取代基的烷基基团。示例性卤代基基团包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCI2、C2CI5等。
如本文所用，“羟烷基”是指具有一种或多种OH取代基的烷基基团。示例性羟烷基基团包括CH2OH、C2CH4OH、C3H6OH等。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环(如具有2、3或4个稠环)的芳烃类，作为举例，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方式中，芳基基团具有6至约20个碳原子。
如本文所用，“环烷基”指非芳族碳环，其包括环化烷基、烯基和炔基基团。环烷基基团可包括单环或多环(如具有2、3或4个稠环)环系和螺环系。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基等。环烷基的定义中也包括具有稠合至环烷基环(即与环烷基环具有共同的键)的一种或多种芳环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。在一些实施方式中，环烷基基团可具有约3至约10或约3至约7个成环碳原子。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的环烃，其中该环烃的一种或多种该成环碳原子被杂原子，如O、S或N替换。杂环基基团可以是芳族(如“杂芳基”)或非芳族(如“杂环烷基”)的。杂环基基团也可以对应于氢化和部分氢化的杂芳基基团。杂环基基团可包括单环或多环(如具有2、3或4个稠环)环系。杂环基基团可以以具有3-14或3-7个成环原子为特征。在一些实施方式中，除了至少一种杂原子之外，杂环基基团还可包含约1至约13、约2至约10或约2至约7个碳原子以及可以通过碳原子或杂原子连接。在进一步的实施方式中，该杂原子可以被氧化(如具有氧代取代基)或氮原子可以被季铵化。杂环基基团的例子包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等，以及下面针对“杂芳基”和“杂环烷基”列出的任何基团。进一步的示例性杂环包括嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、3,6-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、氮苯基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-硫代-二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基、八氢-异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并-噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、癸-氢喹啉基、2H,6H-1,5,2二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚美辛基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基和异噁唑基。杂环进一步的例子包括吖丁啶-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、哌啶-l基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、异喹啉-2-基、吡-1-基、3,6-二氢吡啶-1-基、2,3-二氢吲哚-1-基、1,3,4,9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基、3,4,10,10a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基、1,2,4,4a,5,6-六氢-吡嗪并[l,2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4,5,6-四氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、1,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3,3a,8,8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊[a]茚-2-基，以及2,3,4,7-四氢]-1H-吖庚因-1-基、氮杂环庚烷-1-基。
如本文所用，“杂芳基”基团是指具有至少一个杂原子环成员，如硫、氧或氮的芳香杂环。杂芳基基团包括单环和多环(如具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基基团的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(氧杂茂基)、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方式中，该杂芳基基团具有1至约20个碳原子，以及在进一步的实施方式中，约3至约20个碳原子。在一些实施方式中，该杂芳基基团含有3至约14，3至约7或5至6个成环原子。在一些实施方式中，该杂芳基基团具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。
如本文所用，“杂环烷基”是指非芳族杂环，其包括环化烷基，烯基以及炔基，其中一种或多种成环碳原子被杂原子，例如O、N或S原子替换。示例性“杂环烷基”基团包括吗啉代，硫代吗啉代，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，2,3-二氢苯并呋喃基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的定义中也包括具有稠合至非芳族杂环环(即与非芳族杂环环具有共同的键)的一种或多种芳环的部分，例如邻苯二甲酰亚胺、萘二甲酰亚胺基，以及杂环(如吲哚美辛和异吲哚美辛基团)的苯并衍生物。在一些实施方式中，该杂环烷基基团具有1至约20个碳原子，以及在进一步的实施方式中，约3至约20个碳原子。在一些实施方式中，该杂环烷基基团含有3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在一些实施方式中，该杂环烷基基团具有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。在一些实施方式中，该杂环烷基基团含有0至3个双键。在一些实施方式中，该杂环烷基基团含有0至2个三键。
如本文所用，“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文所用，“烷氧基”是指-O-烷基基团。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所用，“硫代烷氧基”是指-S-烷基基团。
如这里所用，“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基基团。示例性卤代烷氧基基团是OCF。
如本文所用，“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
如本文所用，“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。
如本文所用，“环烷基烷基”是指被环烷基基团取代的烷基基团。
如本文所用，“杂环基烷基”是指被杂碳环基基团取代的烷基部分。示例性杂环基烷基基团包括“杂芳基烷基”(由杂芳基取代的烷基)和“杂环烷基烷基”(由杂环烷基取代的烷基)。在一些实施方式中，杂环基烷基基团除了至少一种成环杂原子之外，还具有3至24个碳原子。
如本文所用，“氧代”是指＝O。
本文所述的化合物可以是不对称的(如具有一个或多个立体中心)。对化合物进行说明，而没有指定其立体化学，意在获得立体异构体的混合物以及该属内涵盖的各个个别的立体异构体。
本发明的化合物也可包括中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子数但不同的质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
短语“药学上可接受的”在本文中被用于指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而使母体化合物改性。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(如胺类)的矿物或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐；以及诸如此类。本发明的药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或形成自，例如无毒无机或有机酸的母体化合物的季铵盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的合适的碱或酸，在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可见于Remington's PharmaceuticalSciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)，其每一个通过引用被整体并入本文。
合成
本发明的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备以及可以根据众多可能的合成路线的任何一种来合成。
用于制备本发明的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，有机合成领域中的技术人员可以容易地选择该溶剂。合适的溶剂可以是在该反应进行的温度下，例如，在范围可以从该溶剂的冷冻温度至该溶剂的沸腾温度的温度下，与起始物料(反应物)、中间体或产物基本上非反应性的。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。可以根据特定的反应步骤选择适合该特定的反应步骤的溶剂。
本发明的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要，以及适当的保护基团的选择。保护基团的化学可见于，例如T.W.Green和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其通过引用被整体并入本文。
反应可根据本领域中已知的任何合适的方法进行监测。例如，产物形成可通过光谱手段，如核磁共振光谱法(如1H或13C)红外分光术、分光光度法(如UV-可见)或质谱法；或通过色谱法，如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测。
药物组合物
进一步提供用于预防和/或治疗对象的药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的”赋形剂是不是生物学上或其他方面不希望的赋形剂，即材料可施用于对象，而不会引起任何不希望的生物作用或以有害方式与包含它的药物组合物任何其他组分相互作用。如本领域的技术人员所熟知的，可选择载体以使活性成分的任何降解最小化并使该对象体内的任何不良副作用最小化。该载体可以是固体、液体或两者。
所披露的化合物可通过任何合适的途径，优选以适合这种途径的药物组合物的形式并且以对预期治疗或预防有效的剂量施用。例如，活性化合物和组合物可以口部、直肠、胃肠外、经眼、吸入或局部给药。具体地，给药可以是表皮、吸入、灌肠、结膜、滴眼剂、滴耳剂、肺泡、鼻、鼻内、阴道、阴道内、经阴道、眼、眼内、经眼、肠内、口部、口内、经口、肠道、直肠、直肠内、经直肠、注射、输注、静脉内、动脉内、肌内、大脑内、心室内、脑室内、心脏内、皮下、骨内、真皮内、鞘内、腹膜内、膀胱内、海绵体内、髓内、眼内、颅内、经皮、经粘膜、经鼻、吸入、池内、硬脑膜外、硬膜外、玻璃体内给药等。
合适的载体及其制剂被描述于Remington:The Science and Practice ofPharmacy(19th ed.)ed.A.R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1995。固体剂型的口服可以，例如以分立的单位而呈现，如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的至少一种所披露的化合物或组合物。在一些形式中，口服可以是粉末或颗粒形式。在一些形式中，口服剂型是舌下的，作为举例，例如锭剂。在这类固体剂型中，该式I的化合物通常与一种或多种佐剂组合。这类胶囊或片剂可含有控释制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂或可以用肠溶衣制备。
在一些形式中，口服可以是液体剂型。用于口服的液体剂型包括，例如含有本领域通常使用的惰性稀释剂(如水)的药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。这类组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂、混悬剂、调味剂(如甜味剂)和/或芳香剂。
在一些形式中，所披露的组合物可包含胃肠外剂型。“胃肠外给药”包括，例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射的制剂(如无菌可注射的水性或油性混悬液)可根据已知技术，使用适当的分散剂、润湿剂和/或混悬剂来配制。通常，将合适量的药学上可接受的载体用于制剂以使制剂等渗。该药学上可接受的载体的例子包括但不限于盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其他可接受的赋形剂包括但不限于增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。
在一些形式中，所披露的组合物可包含外用剂型。“局部给药”包括，例如经皮给药，如通过经皮贴剂或离子电渗疗法装置；眼内给药；或鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物还包括，例如外用凝胶剂、喷雾剂、软膏和乳膏。外用制剂可包括增强活性成分通过皮肤或其他受侵袭的区域的吸收或渗透的化合物。当该化合物和组合物通过透皮装置施用时，施用将使用贮库和多孔膜类型或者固体基质品种的贴剂来实现。用于此目的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括酒精、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂--见，例如Finnin和Morgan，J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。
适于局部给药至眼睛的制剂包括，例如滴眼剂，其中所披露的化合物或组合物溶解或悬浮在合适的载体中。适于眼部或耳部给药的典型制剂可以是含于等渗的，pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适于眼部和耳部给药的其他制剂包括软膏、生物可降解的(如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，如囊泡或脂质体。聚合物，如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(如gelan胶)可以与防腐(如苯扎氯铵)一起掺入。这类制剂也可通过离子电渗疗法递送。
也可使用制药领域已知的其他载体材料和给药方式。所披露的药物组合物可以通过任何熟知的药学技术，如有效的配制和施用程序制备。关于有效的配制和施用程序的上述考虑为本领域所熟知并且在标准教科书中有描述。药物的配制在，例如Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975；Liberman,等人,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Kibbe,等人,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3.sup.rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中进行了讨论。
所披露的化合物可单独或与其他治疗剂组合，被用于各种病症或疾病状态的治疗或预防。两种或多种化合物的“组合”施用意指足够紧密及时地施用两种化合物，以致于一种的存在改变了另一种的生物效应。该两种或多种化合物可以同时、并行或序贯施用。
披露了药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物或其药学上接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可进一步包含附加药剂。这些组合物可用于调节胃饥饿素受体的活性，从而提高胃饥饿素受体相关性人类疾病(如肥胖症和/或代谢紊乱)的预防和治疗。
方法
本发明的所有的方法可以单独用本发明的化合物或与其他药剂组合实施。
上述化合物和组合物可用于在病理生理学上由该胃饥饿素受体调节的疾病的抑制、减少、预防和/或治疗。因此，在一些形式中，披露了预防和/或治疗在病理生理学上由该胃饥饿素受体调节的疾病的方法，其包括向对象施用治疗如以上所披露的有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐。
适合的对象可以包括哺乳动物对象。哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类、灵长类动物等，以及涵盖在子宫内的哺乳动物。在一些形式中，人类是该对象。人类对象可以是任何性别且处于任何发育阶段的。
由该胃饥饿素受体调节的，并且潜在地通过本文披露的方法可治疗的疾病包括肥胖症、超重、进食障碍、糖尿病、代谢综合征、癌症导致的恶病质、充血性心脏衰竭、老化或AIDS所致的消瘦、慢性肝功能衰竭、慢性阻塞性肺病、胃肠疾病、胃紊乱或物质滥用。潜在地通过本发明的方法可治疗的代谢紊乱包括糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、高血压和周围血管疾病。潜在地通过本发明的方法可治疗的胃紊乱包括手术后肠梗阻(POI)、糖尿病性胃轻瘫和阿片类药物诱发的肠功能紊乱。潜在地通过本发明的方法可治疗的胃肠道疾病包括肠易激综合征、胃炎、酸返流疾病、胃轻瘫和功能性消化不良。潜在地通过本发明的方法可治疗的物质滥用包括酒精和药物滥用，以及所说的药物包括安非他明、巴比妥类、苯二氮类、可卡因、甲喹酮和阿片类药物。
在本发明的一些实施方式中，该式I的化合物可用于治疗一种通常涉及15号染色体的遗传性疾病：帕-魏二氏综合征。帕-魏二氏的特点是罹患这种疾病的孩子肥胖，肌张力低下或肌肉张力较差，以及显著发育迟缓。
在本发明的一些实施方式中，该式I的化合物可用于治疗过食症。过食症是一种复杂的进食强迫症。进食可以是过度的(强迫过食)；可以包括正常的饮食，穿插有净化行为(purging)的情节；或者可以包括狂食和净化行为的循环。最普遍的过食症是神经性贪食症。另一种广泛和迅速传播的过食症是强迫性过食症，也被称为狂食症(BED)。在一些实施方式中，该式I的化合物被用于BED的治疗。
在一些实施方式中，该式I的化合物可用于帕金森诱发性便秘和胃动力障碍的治疗。在一些实施方式中，该式I的化合物可用于化疗诱发性恶心和呕吐(CINV)的治疗。
在一些实施方式中，该式I的化合物可用于炎症、急性和慢性疼痛和晕动病(motion sickness)的治疗。
在一些实施方式中，该式I的化合物可用于药物和酒精滥用的治疗。在一些方法中，该式I的化合物是胃饥饿素受体调节剂。在一些其他的方法中，该式I的化合物是胃饥饿素受体激动剂。在一些方法中，该式I的化合物是胃饥饿素受体拮抗剂。在一些方法中，该式I的化合物或其药学上可接受的盐通过选自由以下组成的组的一种或多种途径施用：直肠、口腔、舌下、静脉内、皮下、皮内、经皮、腹膜内、口部、滴眼剂、胃肠外和局部给药。在一些其他的方法中，施用通过施用口服形式的该式I的化合物或其药学上可接受的盐来实现。
治疗有效量可根据疾病的严重程度，对象的年龄和相对健康状况，所用化合物的效力和其他因素，而广泛变化。治疗有效量的式I的化合物的范围可为每日大约0.01μg/Kg(μg/Kg)体重至每日约100mg/Kg体重；或约0.1μg/Kg/日至约10mg/Kg/日；或约1μg/Kg/日至约5mg/Kg/日；或约10μg/Kg/日至约5mg/Kg/日；或约100μg/Kg/日至约5mg/Kg/日；或约500μg/Kg/日到约5mg/Kg/日。
术语的定义
整个本申请中引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用特此被整体并入本申请中，以便更充分地描述本申请所属的领域的状态。对于所披露的参考文献中所含的且把本参考作为依据的句子中所讨论的资料，该参考文献也单独地和具体地通过引用被并入本文。
1.一种、该
如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及的“一种药物载体”包括两种或多种这类载体等的混合物。
2.缩写
也可以使用本领域的普通技术人员所熟知的缩写(如小时为“h”或“hr”，克为“g”或“gm”，毫升为“mL”，以及室温为“RT”，纳米为“nm”，摩尔为“M”，以及类似的缩写)。
3.约
当术语“约”被用于修饰组合物中成分的量时，在描述本披露的实施方式中采用的浓度、体积、工艺温度、工艺时间、收率、流速、压力和类似的值及其范围是指可以由，例如用于制造化合物、组合物、浓缩物或用途制剂的测量和处理程序；在这些程序中无意的错误；用来执行该方法的起始物料或成分的制造、来源或纯度的差异；以及类似的考虑带来的数值量的变化。术语“约”还涵盖由于具有特定初始浓度的组合物或制剂或混合物老化而不同的量，以及由于具有特定初始浓度的组合物或制剂或混合物的混合或加工而不同的量。不论是否被术语“约”修饰，本文所附的权利要求均包括这些量的当量。
4.包括
在整个说明书和本说明书的权利要求中，词语“包括”和该词语的变体，如“包含”和“含有”，意在包括但不限于，并且不旨在排除，例如其他的添加剂、组分、整数或步骤。
5.胃饥饿素受体激动剂
胃饥饿素受体激动剂是结合并激活细胞中的该胃饥饿素受体的任何分子。
6.胃饥饿素受体拮抗剂
胃饥饿素受体拮抗剂是结合并抑制胃饥饿素受体的活性的任何分子。
7.在病理生理学上由胃饥饿素受体介导的
如果该胃饥饿素受体参与身体内与疾病或损伤相关联或者由其引起的功能变化，那么说这种事情是“在病理生理学上由该胃饥饿素受体介导的”。
8.肥胖症
肥胖症是这样一种医学病症，其中多余的体脂肪已经积累到可能对健康有不利影响，从而降低预期寿命和/或增加健康问题的程度。肥胖症治疗包括诱导减重，减少体重，减少食物摄入量，减少食欲，增加新陈代谢率，减少脂肪摄入量，减少对碳水化合物的渴望；或诱导饱足感。本文的肥胖症相关性紊乱与肥胖症相关，由其引起或由其导致。肥胖症相关性紊乱的例子包括过食、狂食，以及贪食症、高血压、糖尿病、高血浆胰岛素浓度和胰岛素抗性、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏疾病、异常心脏节律和心律失常、心肌梗塞、充血性心脏衰竭、冠状动脉心脏疾病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、帕-魏二氏综合征、弗勒利希氏综合征、GH缺乏对象、正常变异矮身材、特纳氏综合征，以及根据无脂肪总量的百分比，显示减小的新陈代谢活性或降低的静息能量消耗量的其他病理学病症，例如儿童急性淋巴细胞白血病。肥胖症相关性紊乱的进一步的例子是代谢综合征、胰岛素抗性综合征、性和生殖功能障碍(如不育、男性性腺功能减退和女性多毛症)、胃肠蠕动障碍(如肥胖症相关性胃食管反流)、呼吸障碍(如肥胖症-通气不足综合症(匹克威克综合征))、心血管障碍、炎症(如脉管系统全身性炎症)、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾病、痛风，以及肾癌、尼古丁成瘾、物质成瘾和酒精中毒。本发明的组合物还可用于减少肥胖症的次要结果的风险，如减少左心室肥大的风险。
9.代谢紊乱
代谢紊乱是新陈代谢的紊乱，如糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、高血压和周围血管疾病。
10.充血性心脏衰竭
充血性心脏衰竭(CHF)是这样一种病症，其中心脏作为泵来提供富氧血液到身体的功能不足以满足身体的需要。充血性心脏衰竭可能是由弱化心脏肌肉的疾病；或引起心肌硬化的疾病；或增加身体组织的需氧量超出心脏递送能力的疾病导致的。许多疾病都可能损害心室的泵送作用。例如，心脏病发作或感染(心肌炎)可能弱化心室的肌肉。肌肉弱化导致的心室的泵送能力变小被称为收缩功能障碍。每个心室收缩后，心室肌肉需要放松，以允许来自心房的血液填充心室。心室的这种松弛称为舒张。诸如血色病或淀粉样变性的疾病可导致心肌硬化并损害心室的放松和填充能力；这被称为舒张功能障碍。这种情况最常见的原因是长期高血压导致心脏增厚(肥大)。另外，在一些患者中，尽管心脏的泵送作用和填充能力可能是正常的，人体组织异常高的需氧量(如甲状腺功能亢进症)可能使得心脏难以供给充足的血流量(称为高输出心脏衰竭)。在一些患者中，可能存在一个或多个这些因素，从而导致充血性心脏衰竭。充血性心脏衰竭可影响身体的许多器官。例如，弱化的心肌可能无法提供足够的血液到肾脏，然后肾脏开始失去其正常的排盐(钠)和水的能力。这种肾功能的变少会导致身体保留更多的流体。肺部可能充塞有流体(肺水肿)并且人的锻炼能力下降。流体可同样积聚在肝脏中，从而损害其清除体内毒素和产生必需的蛋白质的能力。肠子在吸收营养物质和药物方面的效率可能变得较低。随着时间的推移，未治疗的恶化的充血性心脏衰竭会影响体内几乎所有的器官。
11.激动作用
激动作用是指导致受体的激活的分子与该受体结合，从而触发与针对该受体的已知激动剂的细胞响应类似的细胞响应。
12.拮抗作用
拮抗作用是指导致受体的抑制的分子与该受体的结合。
13.调节
以调节或其各种形式意指增加、减少或保持通过细胞靶介导的细胞活性。理解的是，只要使用这些词语的一个，也被披露的便是相对对照物，1％、5％、10％、20％、50％、100％、500％或1000％的增加；或它可以是相对对照物，1％、5％、10％、20％、50％或100％的减少。
14.可选的
“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件或情况可能发生，可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及其中所述事件或情况没有发生的例子。
15.或
词语“或”或类似的术语意指特定列表的任何一个成员并且还包括该列表的成员的任意组合。
16.出版物
整个本申请中引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用特此被整体并入本申请中，以便更充分地描述本申请所属的领域的状态。对于所披露的参考文献中所含的且把本参考作为依据的句子中所讨论的资料，该参考文献也单独地和具体地通过引用被并入本文。
17.对象
如通篇使用，“对象”是指个体。因此，该“对象”可以包括，例如驯养的动物(如猫、狗等)、家畜(如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验室动物(如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)哺乳动物、非人类哺乳动物、灵长类动物、非人类灵长类动物、啮齿动物、鸟类、爬行类、两栖类、鱼类、以及任何其他动物。该对象可以是哺乳动物，如灵长类动物或人。该对象也可以是非人类。
18.治疗
“治疗”或“疗法”是指意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病症或紊乱而对患者的医疗管理。这些术语包括积极疗法，即特别旨在改善疾病、病理病症或紊乱的疗法，并且还包括病因疗法，即旨在除去相关的疾病、病理病症或紊乱的病因的疗法。这些术语可意指减少基础疾病的症状；和/或减少引起该症状的潜在的细胞、生理或生物化学的病因或机制的一种或多种。理解的是，如在这种情况下使用的减少意在相对于该疾病的状态，包括该疾病的分子状态，而不只是该疾病的生理状态。在某些情况下，治疗会无意中造成伤害。此外，这些术语包括姑息性疗法，即经设计以缓解症状，而不是治愈该疾病、病理病症或紊乱的疗法；预防性疗法，即旨在最小化或部分或完全抑制相关的疾病、病理病症或紊乱的进展的疗法；以及支持性疗法，即被采用以补充旨在改善相关的疾病、病理病症或紊乱的具体疗法的疗法。这些术语既指具有治愈或减轻的目的疗法，又指具有预防目的疗法。治疗可以急性或慢性地进行。理解的是，治疗可以指相对于对照物，一种或多种症状或特征的至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％的、99％、99.9％、99.99％、100％的减少。在这些术语的上下文中，预防是指化合物或组合物(如所披露的化合物和组合物)预防被诊断为患有疾病或有罹患这类疾病的风险的患者体内的本文中被确认的疾病的能力。在这种情况下，预防包括相对于对照物，延迟疾病的发作。这些术语并不要求治疗实际上能有效地产生任何预期的结果。想要得到该结果就足够了。
19.治疗有效的
术语“治疗有效的”意指所使用的组合物的量为如本文所定义的，治疗对象的足够的量。
20.毒性
毒性是物质、分子能够损害已暴露于该物质或分子的诸如细胞、组织、器官或整个生物体的东西的程度。例如某些物质可以损害肝脏或肝脏内的细胞、肝细胞。本发明的方法优选地是无毒的。
将通过具体的实施例对本发明进行更详细的说明。提供下面的实施例用于说明的目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易地认识到，可以改变或修饰各种非关键参数以获得基本上相同的结果。
实施例
实施例1
中间体1k的合成
步骤1：
于0℃向1a(100g，0.62mol)DMF(1.2L)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(110g，0.62mol)。室温下搅拌混合物达4h，然后添加水(800mL)并将所得的混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。用石油醚研磨残余物以提供作为棕色固体的1b(133.7g，89％收率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.30(d,1H),6.59(d,1H),4.22(br,2H).LC-MS:241[M+1]+。
步骤2：
于室温下在20分钟的时间段内向1b(133.7g，0.55mol)的干燥的CH2Cl2(1.5L)溶液中逐滴添加乙酸酐(110g，0.62mol)。室温下搅拌混合物过夜，然后用CH2Cl2(300mL)稀释并用水(150mL)和盐水(200mL)清洗。将该有机层分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。用石油醚(300mL)研磨残余物以提供作为白色固体的化合物1c(143.0g，91％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.26(d,1H),7.63(br,1H),7.54(d,1H),2.26(s,3H).LC-MS:280[M-1]-。
步骤3：
N2下于130℃将含于DMSO(1.2L)的化合物1c(50.0g，0.18mol)、丁基乙烯基醚(1d，89.0g，0.89mol)、双(1,3-二苯基膦基)丙烷(DPPP，22.0g，0.053mol)、TEA(100mL，0.71mol)和Pd(Oac)2(6.4g，0.027mol)的混合物加热过夜。反应完成之后，将该混合物冷却至0℃并在30分钟的时间段内逐滴添加2N HCl(480mL)。然后，用EtOAc(3×100mL)萃取该混合物。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc：PE＝1：10)纯化残余物以提供作为黄色固体的1e(19.5g，45％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.46(d,1H),7.82(br,1H),7.51(d,1H),2.63(s,3H),2.29(s,3H).LC-MS:244[M-1]-。
步骤4：
于室温下向1e(21.9g，89.4mmol)的MeOH(350mL)溶液中添加2N NaOH溶液(350mL)。于50℃将混合物加热过夜，然后冷却并减压浓缩。用水(100mL)研磨所得的固体达30min并过滤以提供作为棕色固体的1f(18.0g，98％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.48(d,1H),6.68(d,1H),4.56(br,2H),2.62(s,3H).LC-MS:202[M-1]-。
步骤5：
在30分钟的时间段内向含于浓缩的HCl(180mL)的化合物1f(18.0g，89.2mmol)和冰(360g)的混合物中逐滴添加NaNO2(9.2g，133.7mmol)的水(20mL)溶液，以及在冰浴中将所得的混合物搅拌达30min。于0℃在45min之内添加逐滴KI(74.0g，446mmol)的水(360mL)溶液。将该混合物搅拌达30min，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc：PE＝1：40)纯化残余物以提供作为黄色固体的1g(23.9g，86％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.6(d,1H),7.06(d,1H),2.62(s,3H)。
步骤6：
于0℃向1g(23.9g，76.1mmol)的MeOH(100mL)/THF(100mL)溶液中缓慢添加NaBH4(2.9g，76.1mmol)。室温下搅拌混合物达5min，然后用水(100mL)淬灭。用EtOAc(3×100mL)萃取该混合物。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc：PE＝1：10)纯化残余物以提供作为白色固体的1h(22.4g，93％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.81(d,1H),7.26(d,1H),5.23(q,1H),2.17(br,1H),1.47(d,3H)。
步骤7：
在N2保护下于室温下向含于干燥的THF(450mL)的1h(22.4g，70.9mmol)、邻苯二甲酰亚胺(12.5g，85.0mmol)和PPh3(22.3g，85.0mmol)的混合物中添加DIAD(21.5g，106.3mmol)。室温下搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc：PE＝1：15)纯化残余物以提供作为白色固体的1i(18.5g，58％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.78-7.84(m,3H),7.70-7.73(m,2H),7.41-7.43(d,1H),5.76-5.81(q,1H),1.84(d,3H)。
步骤8：
将1i(7.2g，16.2mmol)和水合肼(98％，4.0g，80.9mmol)的MeOH(150mL)溶液回流加热达2h，然后冷却并减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并浓缩减压以得到作为白色固体的1j(3.8g，75％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.81(d,1H),7.25(d,1H),4.55(q,1H),1.36-1.38(d,3H).LC-MS:316[M+1]+。
步骤9：
于45℃向1j(41.0g，0.13mol)的甲基叔-丁基醚(750mL)溶液中缓慢添加D-扁桃酸(7.8g，0.052mol)的甲基叔-丁基醚(110mL)溶液。于这种温度下将混合物搅拌达30min，然后冷却并过滤。将获得的白色固体分配在5％NaOH溶液(300mL)和甲基叔-丁基醚(300mL)之间。分离双相并用甲基叔-丁基醚(300mL)萃取水相。将合并的有机层浓缩以提供作为白色固体的中间体lk(12g，58.5％收率)(ee％＝98.0％,Chiralpak AD-H,5μm,4.6*250mm,流动相:Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2),保留时间＝6.408min)。
实施例2
化合物2b的合成
在H2气氛(50psi)下于60℃将N-甲基-4-哌啶酮2a(13.3g，58.6mmol)、NH2Me(30％含于MeOH，100mL)和Pd/C(0.66g)的MeOH(200mL)悬浮液加热过夜，然后冷却并过滤。将滤出物减压浓缩并将残余物溶解于含于二噁烷的HCl(3N，100mL)并搅拌达30min。将沉淀物过滤并用EtOAc(50mL)清洗以提供作为白色粉末的2b(7.7g，54％收率)。1H-NMR(DMSO,400MHz):δ＝9.50(br,2H),3.48(d,2H),3.15-3.16(m,1H),2.96-3.01(m,2H),2.70(s,3H),2.51(s,3H),2.22-2.28(m,2H),1.94-2.02(m,2H),LC-MS:129[M+1]+。
实施例3
化合物H0603的合成
步骤1：
于0℃向1k(1.83g，5.8mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中添加TEA(5.6mL，40.6mmol)和三光气(1.29g，4.4mmol)。将混合物搅拌达20min，然后添加2b(1.14g，6.97mmol)。除去冰浴并将该混合物搅拌达30min，然后减压浓缩。将残余物分配在CH2Cl2(50mL)和饱和的NaHCO3溶液(50mL)之间。将有机相分离，用盐水清洗，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用EtOAc(1mL)和石油醚(20mL)的混合物研磨以提供作为白色固体的化合物3a(2.31g，85％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.74(d,1H),6.94(d,1H),5.19-5.21(m,1H),4.95(d,1H),4.48-4.51(m,1H),3.54-3.57(m,2H),2.72-2.84(m,8H),2.20-2.27(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.45(d,3H).LC-MS:470[M+1]+。
步骤2：
在N2下于80℃将含于TEA(60mL)的3a(3g，6.38mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.1g，31.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)和CuI(85mg，0.45mmol)的混合物加热过夜，然后冷却，用CH2Cl2(40mL)稀释并过滤。将滤出物减压浓缩并将残余物分配在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间。将有机相分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供2.4g淡黄色固体，将该固体溶解于K2CO3(0.75g，5.45mmol)的MeOH(40mL)悬浮液并在室温下搅拌达30min。将混合物过滤并浓缩减压以及将残余物分配在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间。将有机相分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以提供作为白色粉末的H0603(1.9g，82％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.43(d,1H),7.21(d,1H),5.27-5.31(m,1H),4.81(d,1H),4.09-4.17(m,1H),3.38(s,1H),2.86-2.91(m,2H),2.80(s,3H),2.27(s,3H),1.98-2.09(m,2H),1.61-1.65(m,2H),1.48-1.52(m,2H),1.46(d,3H).LC-MS:368[M+1]+。
实施例4
化合物H0700的合成
在N2下于100℃将含于1,2-二甲氧基乙烷(60mL)的3a(3.0g，6.38mmol)、3b(3.54g，9.57mmol)、CuI(243mg，1.27mmol)和Pd(PPh3)4(1.47g，1.27mmol)的混合物加热过夜，然后用CH2Cl2(100mL)稀释并过滤。将滤出物用盐水(100mL)清洗。将有机相分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH：CH2Cl21：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0700(1.3g，48％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.90(d,1H),8.66-8.67(m,1H),8.58(d,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),5.35-5.39(m,1H),4.87(d,1H),4.13-4.14(m,1H),2.85-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.26(s,3H),1.98-2.05(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.51(d,3H).LC-MS:422[M+1]+。
实施例5
化合物H0722的合成
将含于干燥的甲苯(100mL)的化合物4a(1.39g，4.08mmol)、2b(1.0g，6.1mmol)、DPPA(1.23g，4.5mmol)和TEA(3mL)的混合物加热回流过夜，然后冷却并减压浓缩。将残余物分配在EtOAc(50mL)和饱和的Na2CO3溶液(50mL)之间。将有机相分离，用盐水(50mL)清洗，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：40，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0722(1.03g，55％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.89(d,1H),8.66-8.67(m,1H),8.58(d,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),5.35-5.38(m,1H),5.21(d,1H),4.15-4.17(m,1H),2.85-2.90(m,2H),2.83(s,3H),2.26(s,3H),1.97-2.05(m,2H),1.66-1.80(m,6H),0.68-0.70(m,1H),0.50-0.54(m,2H),0.14-0.15(m,2H)LC-MS:462[M+1]+。
实施例6
化合物H0751的合成
步骤1：
在N2下于80℃将含于TEA(150mL)的5a(5g，30.5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.6g，36.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)和CuI(85mg，0.45mmol)的混合物加热达3h，然后冷却，用Et2O(100mL)稀释并用盐水(100mL)清洗。将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚1：15)纯化残余物以提供作为黄色油的5b(4.3g，79％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.74(d,1H),7.53(d,1H),0.26(s,9H)
步骤2：
于室温下向化合物5b(4.1g，22.5mmol)的TBME(100mL)溶液中添加Bu4NF(含于THF的1M)(22.5ml，22.5mmol)。室温下搅拌混合物达30min，然后用水(100mL)淬灭。将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并过滤以得到含于TBME的粗制化合物7c(80mL)，其不经进一步纯化直接用于下一个步骤。
步骤3：
将粗制化合物5c的TBME溶液添加到含于DMF(50ml)和TEA(10mL)的3a(3g，6.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(660mg，0.95mmol)、CuI(180mg，0.95mmol)的混合物中。在密封管中N2下于110℃将该混合物加热过夜，然后冷却，用CH2Cl2(100mL)稀释并过滤。将滤出物用盐水(100mL)清洗并将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为黄色固体的H0751(1.18g，40％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.76(d,1H).7.59(d,1H),7.42(d,1H),7.16(d,1H),5.22-5.26(m,1H),4.73-4.74(d,1H),4.03-4.09(m,1H),2.81(br,2H),2.73(s,3H),2.19(s,3H),1.91-1.99(m,2H),1.63-1.69(m,2H),1.52-1.62(m,2H),1.41(d,3H).LC-MS:451[M+1]+。
实施例7
化合物H0754的合成
在N2下于65℃将含于TEA(50mL)的H0603(2.2g，6mmol)、6a(2.97g，18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66g，0.9mmol)和CuI(264mg，1.38mmol)的混合物加热过夜，然后冷却，用CH2Cl2(100mL)稀释并过滤。将滤出物减压浓缩并将残余物分配在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。将有机相分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0754(990mg，37％收率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.91(d,1H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.22(d,1H),5.32-5.26(m,1H),4.99(d,1H),4.47-4.60(m,1H),3.40-3.62(m,2H),2.88(s,3H),2.76-2.91(m,2H),2.82(s,3H),1.70-1.90(m,4H),1.51(d,3H).LC-MS:451[M+1]+。
实施例8
化合物H0761的合成
于110℃将含于干燥的甲苯(200mL)的化合物4a(2.3g，6.78mmol)、DPPA(1.86g，6.78mmol)和TEA(10.2mL)的混合物搅拌达2h，然后冷却至室温并添加化合物7a(1.75g，13.56mmol)。室温下搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。将残余物分配在EtOAc(100mL)和饱和的Na2CO3溶液(100mL)之间。将有机相分离，用盐水(100mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0761(1.4g，48.3％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝10.11(s,1H),8.91(d,1H),8.66(m,1H),8.57(d,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),6.84(d,1H),5.35(m,1H),3.97-4.04(m,1H),2.86-2.93(m,2H),2.25(s,3H),1.93-2.13(m,4H),1.79-1.86(m,1H),1.64-1.72(m,2H),1.55-1.58(d,1H),0.65-0.70(m,1H),0.46-0.50(m,2H),0.11-0.14(m,2H).LC-MS:464[M+1]+。
实施例9
化合物H0764的合成
在N2下于室温下向含于干燥的THF(10mL)和TEA(1.8g，17mmol)的3a(2.0g，4.26mmol)和8b(1.4g，21.2mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(597mg，0.85mmol)和CuI(220mg，1.16mmol)。在密封管中于80℃将混合物加热过夜，然后冷却，用CH2Cl2(50mL)稀释并过滤。将滤出物用盐水(50mL)清洗并将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0764(990mg，37％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.27(d,1H),7.12(d,1H),5.24-5.29(m,1H),4.78(d,1H),4.07-4.14(m,1H),2.74-2.88(m,2H),2.76(s,3H),2.24(s,3H),1.96-2.04(m,2H),1.40-1.73(m,5H),1.38(d,3H),0.70-0.90(m,4H).LC-MS:408[M+1]+。
实施例10
化合物H0795的合成
步骤1：
在20分钟的时间段内向在N2保护下被冷却至–78℃的正丁基锂(40mL,0.1mol)的无水THF(250mL)2.5M溶液中逐滴添加TMP(2,2,6,6-四甲基哌啶，15g，0.106mol)。通过用冰浴替换干冰/丙酮浴该混合物温热至0℃并搅拌达1.5h。将该混合物冷却回至–78℃以及在10min添加含于50mL干燥的THF的9a(3g，0.03mol)和氯化三丁基锡(10g，0.03mol)的溶液。于-78℃将该混合物搅拌达6h，然后通过用干冰/乙腈浴替换干冰/丙酮浴温热至–40℃。添加35％HCl、乙醇和THF(1：4：5)的溶液。将该混合物温热至室温以及用饱和的NaHCO3溶液(100mL)清洗并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc：石油醚＝1：15)纯化残余物以提供作为淡黄色油的9b(3.4g，29％收率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.41(d,1H),8.17(d,1H),1.8-0.53(m,27H)。
步骤2：
在N2下于室温下向3a(2.0g，4.4mmol)和9b(3.4g，9.35mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(200mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(800mg，0.69mmol)和CuI(40mg，0.21mmol)。然后于90℃将混合物加热过夜，然后冷却，用CH2Cl2(100mL)稀释并过滤。将滤出物用盐水(100mL)清洗并将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH：CH2Cl2，1：30，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的化合物H0795(1.0g，51％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.83(d,1H),8.44(d,1H),7.46(d,1H),7.22(d,1H),5.26-5.30(m,1H),4.99(d,1H),4.47-4.60(m,1H),2.90-2.95(m,2H),2.83(s,3H),2.32(s,3H),2.10-2.17(m,2H),1.78-1.83(m,2H),1.59-1.64(m,2H),1.51(d,3H).LC-MS:440[M+1]+。
实施例11
H0816的合成
步骤1：
于r.t.向1k(12.0g，38.1mmol)、饱和的NaHCO3溶液(120mL)的THF(480mL)溶液中添加(Boc)2(16.6g，76.2mmol)。然后于r.t.将该混合物搅拌过夜。将乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)添加到该混合物中。将有机层分离，用盐水(500mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：5)纯化残余物以提供作为白色固体的10b(15.4g，97.5％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.76(d,1H),6.99(d,1H),5.05(s,1H),4.97(s,1H),1.27(s,12H)。
步骤2：
在N2下于r.t.向10b(5.0g，12.0mmol)和3b(5.3g，14.4mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(150mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(1.39g，2.4mmol)、CuI(228mg，2.4mmol)和LiCl(50.4mg，2.1mmol)。然后于105℃将混合物加热过夜，然后冷却并减压浓缩。将乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)添加到以上的混合物中，然后将该混合物过滤。将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：10)纯化残余物以提供作为黄色固体的化合物10c(3.47g，78.5％收率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.93(d,1H),8.69-8.70(m,1H),8.60(d,1H),7.48-7.51(m,1H),7.42-7.45(m,1H),5.19-5.23(m,1H),5.06(s,1H),1.45(s,12H)。
步骤3：
向被冷却至0℃的10c(3.47g，9.5mmol)的DCM(100mL)溶液中逐滴添加TFA(35mL)。于r.t将混合物搅拌达1h，然后减压浓缩。将DCM(100mL)添加到以上残余物中并冷却至0℃。于0℃将饱和的Na2CO3溶液逐滴添加到以上混合物中直至pH＝8。将有机层分离，用盐水(200mL)清洗，然后在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH：DCM＝1：100)纯化残余物以提供作为黄色固体的10d(1.7g，68.0％收率)。LC-MS:268[M+1]+。
步骤4：
于0℃向10d(1.7g，6.4mmol)和TEA(17mL)的DCM(340mL)溶液中分批添加三光气(1.42g，4.8mmol)。然后将该溶液温热至r.t.并搅拌达0.5h。于r.t.下将2b(1.57g，9.6mmol)添加到以上混合物中。然后将该混合物搅拌达另外的0.5h，以及最后减压蒸发。将EtOAc(150mL)添加到残余物中并用水(100mL)和盐水(100mL)清洗。将分离的有机相在无水Na2SO4之上干燥并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH：DCM＝1：10)纯化残余物以提供作为黄色固体的H0816(2.04g，75.8％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.82(s,1H),8.60(s,1H),8.51(d,1H),7.36-7.38(m,1H),7.29-7.31(m,1H),5.28-5.31(m,1H),4.79(d,1H),4.04-4.10(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.74(s,2H),2.19(s,3H),1.91-1.99(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.47-1.57(m,2H),1.44(d,3H).LC-MS:422[M+1]+。
实施例12
H0824的合成
步骤1：
于0℃向1j(2g，6.36mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.75g，12.72mmol)的THF(30mL)溶液中添加饱和的水性Na2CO3溶液(5mL)。然后室温下将混合物搅拌达1h，以及最终用乙酸乙酯(40mL)稀释。将所得的混合物用盐水(10mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。用石油醚(40mL)研磨残余物以提供作为白色固体的11b(1.86g，70％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.76(d,1H),7.00(d,1H),4.96-5.06(m,2H),1.41-1.43(m,12H).LC-MS:416[M+1]+。
步骤2：
在N2的保护下于室温下向1b(1.8g，4.5mmol)和3b(2.4g，6.5mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(160mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(780mg，0.67mmol)和CuI(90mg，0.45mmol)。然后将该混合物加热至90℃并于这种温度下搅拌过夜。随后将其冷却并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚1：10)将残余物纯化以提供作为白色固体的11c(1.2g，73％收率)。LC-MS:368[M+1]+。
步骤3：
于0℃向11c(600mg，1.63mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三氟乙酸(5mL)。添加之后，室温下搅拌混合物达2h，然后减压浓缩。将残余物分配在饱和的水性NaHCO3溶液(15mL)和二氯甲烷(20mL)之间。将有机层分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩以提供作为无色油的11d(350mg，80％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.92(d,1H),8.69(dd,1H),8.59(d,1H),7.69(d,1H),7.49(d,1H),4.67-4.69(m,1H),1.43(d,3H).LC-MS:268[M+1]+。
步骤4：
于0℃向化合物11d(60mg，0.225mmol)和TEA(0.5mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三光气(46mg，0.158mmol)。然后室温下将混合物搅拌达15min，之后添加11e(53mg，0.337mmol)。然后搅拌达另外的30min，用二氯甲烷(10mL)稀释，用盐水(10mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并浓缩减压。将残余物用硅胶柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：40，1％NH4OH)纯化以提供作为白色固体的H0824(60mg，57％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.84(dd,1H),8.61(d,1H),8.51(d,1H),7.37(dd,1H),7.30(dd,1H),5.23-5.27(m,1H),4.82(dd,1H),4.02(d,1H),2.86(d,2H),2.80(s,3H),2.23(d,3H),1.90-2.01(m,2H),1.76(d,1H),1.45(d,3H),1.40(d,1H),1.05(s,3H),0.70(s,3H).LC-MS:450[M+1]+。
实施例13
H0890(H0824的对映异构体)的合成
步骤1-4：化合物H0890以与H0824类似的方式合成(来自1k的总收率31％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.91(dd,1H),8.68(d,1H),8.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.40(dd,1H),5.30-5.34(m,1H),4.86(d,1H),4.09(d,1H),2.95(d,2H),2.87(s,3H),2.40(d,3H),2.46-2.51(m,2H),2.22(s,3H),2.01-2.09(m,2H),1.84(d,1H),1.51(d,3H),1.47(d,1H),1.08(s,3H),0.76(s,3H).LC-MS:450[M+1]
实施例14
H0826的合成
步骤1：
在H2(50psi)下于60℃将含于MeOH(50mL)的13a(3g，26.5mmol)、EtNH2.HCl(11.2g，132.7mmol)、TEA(5mL)和Pd/C(300mg)的混合物加热过夜，然后冷却并过滤。将滤出物减压浓缩并将残余物溶解于HCl/二噁烷(4N，100mL)并搅拌达30min。将沉淀物过滤并用乙酸乙酯(50mL)清洗以提供作为白色粉末的13b(4.1g，87％收率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝9.12(br,2H),3.72(d,2H),3.25-3.29(m,1H),3.04(q,2H),2.84-2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.22-2.28(m,2H),1.94-2.02(m,2H),1.26(t,3H),LC-MS:129[M+1]+。
步骤2：
于0℃向11d(60mg，0.225mmol)和TEA(0.5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三光气(46mg，0.158mmol)。添加之后，室温下搅拌混合物达15min，然后添加13b(60mg，0.337mmol)。于室温下将所得的混合物搅拌达另外的30min，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，用盐水(10mL)清洗。将有机层分离，在无水Na2SO4之上干燥并真空下浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：40，1％NH4OH)将残余物纯化以提供H0826(44mg，45％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.89(d,1H),8.66(dd,1H),8.57(d,1H),7.45(d,1H),7.36(d,1H),5.36-5.39(m,1H),4.85(d,1H),4.13-4.18(m,1H),3.22(q,2H),2.84-2.88(m,2H),2.25(s,3H),1.95-2.03(m,2H),1.55-1.73(m,4H),1.53(d,3H),1.24(t,3H)..LC-MS:436[M+1]+。
实施例15
H0889(H0826的对映异构体)的合成
H0889(49mg.30％收率)的合成与H0826的合成类似。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.90(d,1H),8.67(dd,1H),8.57(d,1H),7.45(d,1H),7.37(d,1H),5.35-5.39(m,1H),4.85(d,1H),4.11-4.17(m,1H),3.22(q,2H),2.85-2.88(m,2H),2.25(s,3H),1.97-2.04(m,2H),1.54-1.73(m,4H),1.52(d,3H),1.23(t,3H).LC-MS:436[M+1]+。
实施例16
H0830的合成
步骤1：
于室温下向14a(3.1g，7.88mol)的二氯甲烷(60mL)溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(5.0g，11.83mmol)。室温下搅拌混合物达2h，然后真空下浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：15)纯化残余物以提供作为淡黄色固体的14b(3.05g，99％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝10.40(s,1H),7.97(d,1H),7.52(d,1H)。
步骤2：
在N2的保护下于室温下向14b(1.5g，3.8mmol)和3b(2.12g，5.7mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(40mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(887mg，0.76mmol)和CuI(147mg，0.76mmol)。于90℃将该混合物加热过夜，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：10)纯化残余物以提供作为淡黄色固体的14c(826mg，86％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝10.55(s,1H),8.97(d,1H),8.74(dd,1H),8.66(d,1H),7.98(d,1H),7.64(d,1H).LC-MS:253[M+1]+。
步骤3：
于0℃向14c(980mg，3.5mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.1g，7.8mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢添加TBAF(1M的THF溶液，5.8mL，5.8mmol)。室温下搅拌混合物过夜之后，添加水(30mL)。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得的混合物。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：5)纯化残余物以提供作为白色固体的14d(640mg，52％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.92(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),7.75(d,1H),7.53(d,1H),5.70(q,1H),3.68(br,1H).LC-MS:323[M+1]+。
步骤4：
于0℃向14d(750mg，2.33mmol)和TEA(709mg，7.02mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加甲磺酰氯(320mg，2.8mmol)。添加完成之后，室温下搅拌混合物达20min，然后用二氯甲烷(50mL)稀释。将该混合物用饱和的水性NaHCO3溶液(40mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并真空下浓缩以提供作为无色油的粗制品14e(910mg，97％收率)，其不经进一步纯化而被用于下一步骤。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.96(d,1H),8.73(dd,1H),8.67(d,1H),7.74(d,1H),7.64(d,1H),6.54(q,1H),3.15(s,3H)。
步骤5：
于室温下向化合物14e(910mg，2.27mmol)的DMSO(20mL)溶液中添加NaN3(296mg，4.55mmol)。于100℃将该混合物搅拌过夜，然后冷却并添加水(100mL)。将所得的混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并真空下浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：5，v：v)纯化残余物以提供作为黄色油的14f(340mg，44％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.89(d,1H),8.78(dd,1H),8.62(d,1H),7.74(d,1H),7.60(d,1H),6.02(q,1H).LC-MS:348[M+1]+。
步骤6：
向14f(34.7mg，0.1mmol)、HCOOH(46mg，1.0mmol)和N2H4.H2O(50mg，1.0mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加阮内镍(50mg)。于室温下将该混合物搅拌达1h，然后过滤并真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(15mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并真空下浓缩以提供作为无色油的14g(30mg，93％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.92(d,1H),8.67(dd,1H),8.61(d,1H),7.67(d,1H),7.55(d,1H),5.17(q,1H),1.86(br,2H).LC-MS:322[M+1]+。
步骤7：
于室温下向14g(24mg，0.07mmol)、2b(14.7mg，0.09mmol)和TEA(0.5mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三光气(46mg，0.158mmol)。在N2的保护下于35℃将所得的混合物搅拌达2h，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。将该混合物用饱和的水性Na2CO3溶液(10mL)和盐水(10mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并真空下浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：40，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0830(10mg，28％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.85(d,1H),8.62(dd,1H),8.55(d,1H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),6.22-6.26(m,1H),5.21(d,1H),4.38-4.45(m,1H),3.30-3.12(m,2H),2.84(s,3H),2.59-2.71(m,5H),1.61-1.66(m,2H),1.01-1.05(m,2H).LC-MS:476[M+1]+。
实施例17
H0847的合成
步骤1：
于N2下于r.t.下向12b(10.4g，25mmol)和9b(19.4g，50mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(1.2L)溶液中添加Pd(PPh3)4(4.54g，3.92mmol)和CuI(227mg，1.19mmol)。于90℃将该混合物加热过夜，然后冷却，用CH2Cl2(800mL)稀释并过滤。将滤出物用盐水(600mL)清洗并将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc：石油，1：3)纯化残余物以提供作为黄色固体的粗制化合物15a(10.3g，约100％收率)。LC-MS:386[M+1]+。
步骤2：
向被冷却至0℃的15a(10.3g，26mmol)的DCM(500mL)溶液中逐滴添加TFA(100mL)。添加完成之后，将混合物搅拌达3h，然后用饱和的Na2CO3溶液(400mL)碱化并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH：CH2Cl2：NH4OH，1：20：0.01)纯化残余物以提供作为红色固体的15b(4.1g，57％收率)。LC-MS:440[M+1]+1
步骤3：
于0℃向15b(2.0g，7.1mmol)和TEA(80mL)的CH2Cl2(220mL)溶液中分批添加三光气(1.52g，5.1mmol)。添加完成之后，将该溶液搅拌达45min。然后将2b(2.7g，7.1mmol)添加到以上溶液中。将所得的溶液搅拌达2h，然后用CH2Cl2(100mL)稀释并用水性Na2CO3溶液(100mL)和盐水(100mL)清洗。将有机层在无水Na2SO4之上干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅：CH2Cl2：CH3OH＝10/1)纯化残余物以提供作为白色固体的H0847(2.0g，65％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.77(d,1H),8.38(d,1H),7.40(d,1H),7.31(d,1H),5.26-5.30(m,1H),4.78(d,1H),4.10-4.00(m,1H),2.79-2.84(m,2H),2.75(s,3H),2.20(s,3H),1.94-2.05(m,2H),1.57-1.69(m,2H),1.47-1.64(m,2H),1.41(d,3H).LC-MS:440[M+1]+.ee％＝98.5％.(Chiralpak,5μm,4.6*250mm,相:Hex:EtOH:DEA＝90:10:0.2),保留时间＝12.829min)。
实施例18
H0829和H0860的合成
步骤1：
于0℃向16a(100g，0.54mol)的DMF(1400mL)溶液中缓慢添加N-氯代琥珀酰亚胺(73g，0.54mol)。于40℃将所得的混合物加热达12h，然后倒入水(1600mL)中。通过过滤收集沉淀物，溶解于乙酸乙酯(1000mL)中并用盐水(1000mL)清洗。蒸发溶剂，得到残留物，在乙醇中将该残留物重结晶以得到粗制品16b(80g)并将其直接用于下一步骤。步骤2：
于0℃向含于干燥的THF(4L)的16b(80g，0.365mol)的充分搅拌的溶液中缓慢添加LiAlH4(27.6g，0.73mol)。于0℃将该混合物搅拌达2h。然后于0℃缓慢添加冰-水(600mL)并将该混合物过滤。将滤出物浓缩并在乙酸乙酯/石油醚(1：2)中通过重结晶将残余物纯化以得到作为淡黄色固体的16c(39g，两个步骤中56％总收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.15(d,1H),6.68(d,1H),4.68(d,2H),4.12(br,2H),2.03(br,1H)LC-MS:192[M+1]+。
步骤3：
于0℃向含于浓缩的HCl(200mL)的16c(39g，0.2mol)和冰(450g)的混合物中逐滴添加NaNO2(21.2g，0.3mol)的水(30mL)溶液。于0℃将该混合物搅拌达30min，然后于0℃逐滴添加KI(169.4g，1.02mol)的水(400mL)溶液。于0℃将该混合物搅拌达40min，然后添加乙酸乙酯(1000mL)并相继用水(500mL)、NaHSO3溶液(500mL)和盐水(500mL)清洗有机相。将有机相分离，用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：15)纯化残余物以提供16d(50g，收率：81％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.81(d,1H),7.17(d,1H),4.75(d,2H),2.02(br,1H)。
步骤4：
于0℃向含于干燥的CH2Cl2(900mL)的16d(50g，166mmol)和TEA(50g，497.0mmol的混合物中逐滴添加甲磺酰氯(22.8g，199.0mmol)。于0℃将该混合物搅拌达另外的90min，然后用乙酸乙酯(800mL)稀释并用盐水(600mL)清洗。将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并浓缩以得到粗制品16e(59g)，其不经进一步纯化直接用于下一个步骤。
步骤5：
向粗制品16e(59g，160mmol)的EtOH(1200mL)溶液中添加NaCN(11.4g，230.0mmol)的H2O(250mL)溶液。将所得的混合物回流加热过夜，然后冷却并浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间。将有机相分离，用盐水清洗，在无水Na2SO4之上干燥并浓缩以得到作为棕色固体的粗制品16f(40g)，其不经进一步纯化直接用于下一个步骤。
步骤6：
于0℃向16f(40g，129mmol)的MeOH(360mL)溶液中逐滴添加浓缩的H2SO4(114mL)。然后将混合物回流加热过夜，然后冷却并浓缩。于0℃将水性Na2CO3溶液(50mL)添加到残余物中并通过添加Na2CO3粉末将该混合物调节至pH＝9-10。用乙酸乙酯(3x300mL)萃取该混合物并将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：20)将残余物纯化为作为黄色固体的16g(22g，收率：70.5％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.75(d,1H),6.93(d,1H),3.78(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤7：
于0℃向16g(22g，32mmol)的DMF(150mL)溶液中缓慢添加NaH(60％，2.8g，2.2mmol)。于r.t.下将混合物搅拌达30min，然后添加EtI(10g，64mmol)。于r.t.将该混合物搅拌达另外的1.5h，然后倒入冰水(600mL)。用乙酸乙酯(3x400mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并真空下浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：50)纯化残余物以提供16h(20g，84％收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.76(d,1H),7.00(d,1H),4.06(t,1H),3.67(s,3H),2.05-2.12(m,1H),1.75-1.82(m,1H),0.91(t,3H)。
步骤8：
在N2的保护下于r.t.向16h(22g，53.7mmol)和3b(25.9g，69.9mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(660mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(15.5g，13.4mmol)、LiCl(0.46g，13.4mmol)和CuI(2.06g，10.8mmol)。然后于105℃将该混合物加热过夜，冷却并真空下浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：8)纯化残余物以提供作为黄色固体的16i(12mg，69％收率)。
步骤9：
于r.t.下将含于MeOH(480mL)和H2O(120mL)的16i(12g，37.0mmol)和LiOH.H2O(9.3g，22.2mmol)的混合物搅拌过夜，然后真空下浓缩。将残余物用1N HCl酸化至pH＝2，用二氯甲烷(3x200mL)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4之上干燥并浓缩以提供作为白色固体的16j(10.8g，94％收率)。LC-MS:310[M-1]-。
步骤10：
于125℃将含于甲苯(400mL)的16j(10.8g，34.8mmol)、2b(8.6g，52mmol)、DPPA(11.5mg，41.8mmol)和TEA(48mL)的混合物搅拌过夜，然后冷却并真空下浓缩。将残余物分配在饱和的水性Na2CO3溶液(150mL)和二氯甲烷(300mL)之间。将有机相分离，用盐水(200mL)清洗，用无水Na2SO4干燥并真空下浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH：二氯甲烷1：50，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0829(6g，41％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.91(d,1H),8.68(d,1H),8.59(d,1H),7.45(d,1H),7.34(d,1H),5.17-5.22(m,1H),4.93(d,1H),4.11-4.17(m,1H),2.85-2.92(m,2H),2.82(s,3H),2.27(s,3H),1.58-2.05(m,8H),1.00(t,3H).LC-MS:436[M+1]+。
步骤11：
H0860(2.0，66.7％)通过对H0829的手性分离获得(Chiralpak,5μm,4.6*250mm,Hex:EtOH:DEA＝80:20:0.2,保留时间:10.76min)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.89(d,1H),8.66(d,1H),8.57(d,1H),7.43(d,1H),7.32(d,1H),5.16-5.21(m,1H),4.92(d,1H),4.11-4.17(m,1H),2.87-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.26(s,3H),1.48-2.01(m,8H),0.97(t,3H).LC-MS:436[M+1]+。
实施例19
H0837和H0862的合成
步骤1
在H2(50psi)下于60℃将17a(5g，27.0mmol)、含于甲醇(50mL)的30％甲胺和含于甲醇(50mL)的5％Pd/C(500mg)的混合物加热过夜，然后冷却并过滤。真空下浓缩滤出物并通过硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1：40)纯化残余物以提供17b(2.8g，52％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝9.99(s,1H),3.79-3.83(m,1H),3.61-3.72(m,3H),3.40(d,1H),2.71(s,3H),2.33-2.36(m,2H),1.75(s,9H),LC-MS:201[M+1]+
步骤2：
于0℃向12c(300mg，1.12mmol)和TEA(3.6g，40.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三光气(283mg，0.95mmol)。添加完成之后，室温下搅拌混合物达30min，之后添加17b(270mg，1.35mmol)。室温下将所得的混合物搅拌达1h，然后真空下浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(50mL)和饱和的NaHCO3溶液(50mL)之间。将有机相分离，用盐水清洗，用无水Na2SO4干燥并真空下浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：40，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为黄色固体的17c(330mg，60％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.82(s,1H),8.63(d,1H),8.51(dd,1H),7.38(d,1H),7.33(d,1H),5.23-5.26(m,1H),4.99(d,1H),4.80-4.83(m,1H),3.31-3.32(m,2H),3.03-3.23(m,2H),2.80(s,3H),1.97-2.03(m,1H),1.76-1.84(m,1H),1.64(s,9H),1.45(d,3H).LC-MS:494[M+1]+。
步骤3：
于0℃向17c(330mg，0.67mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中逐滴添加三氟乙酸(5mL)。室温下搅拌混合物达1h，然后真空下浓缩。将残余物分配在水性NaHCO3溶液和二氯甲烷之间。将有机层在无水Na2SO4之上干燥并浓缩以提供作为黄色固体的17d(252mg，96％收率)。LC-MS:394[M+1]+。
步骤4：
于室温下向含于MeOH(15mL)的17d(252mg，0.64mmol)和37％水性HCHO溶液(250mg，3.1mmol)的混合物中添加NaOAc(600mg，7.3mmol)、AcOH(1mL，50mmol)和NaBH3CN(121mg，1.9mmol)。室温下搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(50mL)和饱和的NaHCO3溶液(50mL)之间。将有机相分离，用盐水清洗，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷1：50，1％NH4OH)纯化残余物以提供作为白色固体的H0837(200mg，77％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.82(d,1H),8.60(dd,1H),8.50(d,1H),7.97(br,1H),7.38(d,1H),7.28-7.31(m,1H),5.26-5.31(m,1H),4.08-4.10(m,1H),3.03-3.06(m,1H),2.95-2.99(m,2H),2.90(s,3H),2.19-2.35(m,5H),1.94-1.98(m,2H),1.37-1.40(m,3H).LC-MS:408[M+1]+。
步骤5：
H0862通过H0837的手性分离获得(Chiralcel OJ-H,5μm,4.6x250mm,Hex:EtOH:DEA＝90:10:0.3,保留时间:11.34min)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.82(d,1H),8.60(dd,1H),8.51(d,1H),7.98(br,1H),7.37(d,1H),7.30(d,1H),5.28-5.31(m,1H),4.07-4.10(m,1H),3.06-3.10(m,1H),2.99-3.06(m,1H),2.90(s,3H),2.20-2.35(m,5H),1.96-2.05(m,2H),1.38(d,3H).LC-MS:408[M+1]+。
实施例20
H0900的合成
步骤1：
于0℃向含于干燥的CH2Cl2(800mL)的16d(32g，120mmol)的混合物中分批添加戴斯-马丁高过氧化物试剂(76g，180mmol)。室温下搅拌混合物达1h，然后用DCM(800mL)稀释，用水性NaHCO3溶液(300mL)和盐水(300mL)清洗。将有机相分离，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩以提供粗制品18a(31.4g)其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
于室温下向18a(12g，40mmol)和3b(22.2g，60mmol)的DME(560mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(9.25g，8mmol)和CuI(1.52g，8mmol)。于90℃将混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：5)纯化残余物以提供作为白色固体的18b(8.0g，79.3％)。LC-MS:253[M+1]+。
步骤3：
于室温下向含于干燥的THF(200mL)的18b(7g，27.7mmol)和(S)-叔-丁基亚磺酰胺(7.27g，30.56mmol)的溶液中逐滴添加Ti(i-OPr)4(15.7g，55.4mmol)。于80℃将混合物搅拌过夜，然后冷却。添加乙酸乙酯(40mL)，将所得的混合物过滤并将滤出物减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：5)纯化残余物以提供作为黄色固体的18c(6.8g，69％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝9.10(s,1H),8.97(s,1H),8.72(s,1H),8.64(d,1H),8.12(d,1H),7.59(d,1H),1.30(s,9H).LC-MS:356[M+1]+。
步骤4：
于-65℃向含于干燥的THF(250mL)的18c(6.8g，19mmol)和四丁基铵二氟代三苯基硅酸盐(15.8g，29mmol)的搅拌溶液中添加TMSCF3(11g，77mmol)的无水THF(50mL)溶液。然后于-65℃将混合物搅拌达2h，此时，添加水性NH4Cl溶液(250mL)。将该混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用盐水(250mL)清洗，在无水Na2SO4之上干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，EA：PE＝1：2)纯化残余物以作为黄色固体的提供18d(4.3g，52％)。LC-MS:426[M+1]+。
步骤5：
于室温下向18d(4.3g，10.1mmol)的MeOH(40mL)搅拌溶液中添加HCl/MeOH(4N，40mL)的溶液。将该混合物搅拌达1h，然后减压浓缩。用乙酸乙酯(40mL)研磨残余物以提供粗制品18e(4.3g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:322[M+1]+。
步骤6：
于0℃向18e(2.7g，7.1mmol)、2b(3.4g，21.3mmol)和TEA(80mL)的DCM(220mL)溶液中逐滴添加含于DCM(40mL)的三光气(3.15g，10.6mmol)。将该溶液温热至环境温度并搅拌达1h，然后用DCM(100mL)稀释并用水性Na2CO3溶液(100mL)和盐水(100mL)清洗。将有机层分离，在无水Na2SO4之上干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(二氧化硅，DCM：CH3OH＝10：1)纯化残余物以提供粗制品H0900(2.13g，ee％＝92.5％)，其通过手性分离被进一步纯化以得到作为白色固体的H0900(1.6g，49％收率)。(ee％＝98.5％,Chiralpak IC 5um,4.6*250mm,相:Hex:EtOH:DEA＝90:10:0.2),保留时间＝12.829min.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.86(d,1H),8.63(dd,1H),8.55(d,1H),7.47(d,1H),7.40(d,1H),6.28(m,1H),5.18(d,1H),4.12(m,1H),2.88(t,2H),2.77(s,3H),2.22(s,3H),2.05(m,2H),2.48(m,2H),1.52(m,2H),1.73-1.49(m,4H).LC-MS:476[M+1]+。
实施例A
钙FLIPR分析
细胞内钙测定在384孔格式FLIPRTM(Molecular Device)HEK293/GHSR1a细胞系中进行。在该实验前24hr按最佳的密度/孔接种细胞。在室温或37℃下用选定的钙染料进行的预孵育持续30-60min。在适当的时候加入溶解于DMSO的测试化合物并孵育15min，随后用FlexStation或FLIPR加入胃饥饿素。通过FLIPRTM Molecular Device监测相对荧光。使用GraphPad Prism软件根据剂量-反应数据估算EC50和IC50值。在t＝20sec时加入该化合物以检查GHSR-1a激动作用并随后进行2分钟钙反应。在t＝20sec时将该化合物和胃饥饿素(10nM)加入到细胞中以检查GHSR-1a拮抗作用以及测量钙反应达2分钟。拮抗剂的效力通过其降低胃饥饿素反应的能力算得。制成相关拮抗剂的剂量-反应曲线。
实施例B
对小鼠食物摄取试验中的GHSRla拮抗剂的评价
使18-22g体重的雄性C57BL/6J小鼠禁食过夜(化合物给药前16小时)并将其放置在有规律的光暗循环(6：00-18：00光/18：00-6：00暗)环境中。1周驯化后，基于体重将动物分成两组(每组n＝6，每笼2只)。第1组中的动物用溶媒进行处理以及第2组中的动物用测试试剂进行处理(每组n＝6)。药物或溶媒处理后1、2、4、8和24hr评价累积食物摄取量。食物摄取量通过用初始预先称量的食物减去吃剩的食物进行测量。
下表用包括体外胃饥饿素拮抗剂/激动剂活性(实施例A)和小鼠食物摄取量结果(实施例B)的生物数据显示了代表性式I的化合物。该数据清楚地证实，式I的化合物是胃饥饿素受体调节剂并且可用于预防和/或治疗与胃饥饿素受体有关的疾病，例如肥胖症。
表1
*NSE：无显著的影响
实施例C
式I的胃饥饿素拮抗剂对非发情雌性大鼠的狂食的影响
在本实施例中，对化合物进行关于其抑制狂食的能力的治疗潜力的测试。所使用的动物模型的开发是为了探索食物限制和应激的组合。下面披露的结果表明，经受食物限制以及在测试当天，暴露于高度适口性食物(HPF)15分钟却吃不到的雌性大鼠，显示了HPF摄入量方面明显的和统计学上显著的上升。考虑到该模型的可靠性和鲁棒性，其适用于测试本发明的化合物。在这个程序中确认了用作参考化合物的托吡酯的抑制作用。此外，结果表明，在H0900、H0816和H0847的急性施用后，R+S组中显示出减少的狂食发作。所考虑的剂量的H0860没有显著减少暴露于相同的程序的动物的HPF摄入量。
动物和房：
共使用N＝117，52日龄的雌性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)。在单独的笼子中驯化大鼠；该笼子带有金属墙壁，由金属网格制成的地板和前壁。笼底的尺寸为30cm×30cm；笼子高30cm。由金属网格制成的前门(30cm×20cm)被放置在该笼子的前壁中以能进入该笼子的内部；该前壁的其余部分配备有饮用滴管。
在12-h光照/黑暗周期(上午08:00光照)下将大鼠置于恒温(20-22℃)和恒湿(45-55％)的室内，随意进食饲料饮水。
所有的程序都依据欧盟关于实验动物的护理和使用的指令进行。
饮食：
向大鼠提供食物颗粒，4RF18,Mucedola,Settimo Milanese,Italy(2.6kcal/g)。高度适口性食物(HPF)通过混合如下制备：
a)Nutella Ferrero巧克力奶油(5.33kcal/g；碳水化合物、脂肪和蛋白质分别为56％、31％和7％)：52％
B)磨碎的食物颗粒4RF18,Mucedola,Settimo Milanese,Italy：33％
c)水：15％
实验设计：
将大鼠按重量匹配成两个组，因此组间平均体重没有显著差异：
第1组：非受限并且不暴露于应激(NR+NS):N＝9
第2组：受限并暴露于应激(R+S):N＝108
大鼠一旦被分配给这些组之一，在整个研究中便呆在该组中。在与不暴露于应激的组不同的房间中对暴露于应激的大鼠进行驯化。
使大鼠暴露于3个连续的8日循环，继之以在第25天进行最后的测试：a)对照组(NR+NS)已经随意进食饲料4天，在第5-6天，接收饲料+HPF2h；在第7-8天，随意进食饲料；在第25天，不暴露于应激；b)第二组(R+S)进食饲料，被限制在正常摄入量的66％达4天，在第5-6天向其提供饲料和HPF(2h)并且在第7-8天只进食饲料；在第25天，不暴露于应激。
该8日循环被重复三次，但在第三个循环中，动物们吃不到HPF。
截止重新进食的最后一天，受限大鼠的体重和食物摄取量与非受限大鼠的那些相比没有统计学差异，从而排除饥饿或能量不足的潜在致混淆影响。
每天记录体重和食物摄取量。食物摄取量被表达为每kg摄入的平均千卡±SEM。
在测试日(第25天)将动物们分为示于表2的以下组：
表2
动物编号 程序 处理
8 NR NS 溶媒
9 R S 溶媒
9 R S H0816 3mg/kg
9 R S H0816 30mg/kg
9 R S H0860 3mg/kg
9 R S H0860 30mg/kg
9 R S H0847 3mg/kg
9 R S H0847 30mg/kg
9 R S H0900 3mg/kg
9 R S H0900 30mg/kg
9 R S 托吡酯60mg/kg
据申请人(Micioni Di B等人2010)报告，在卵巢周期的发情期，调整模型中的雌性大鼠没有表现出BE；而在卵巢周期的所有其他三个阶段，它们显示出BE而没有显著的强度差异。因此，在第25天的试验后，立即收集阴道涂片并在显微镜下分析，以评估卵巢阶段，以及来自发情期的大鼠的数据不包括在统计分析中。阴道涂片由对处理情况一无所知的有经验的实验者进行分析。
应激程序：
将含有HPF的容器(陶瓷咖啡杯)放置在该笼子外15min；将容器手柄钩到该笼子的顶部丝网壁(wire wall)上，置于中空部分，食物颗粒通常提供在这里。在这些条件下，动物能够看到该杯子，并在前两个循环中在第5、6、13和14天接收其中的HPF，能够看到部分HPF本身，并且能够闻到其气味。在这15min期间，大鼠的前爪、头部和躯干忙于反复动作，意图获得该HPF，但它够不到。大鼠在上午10.00到12.00期间经受了紧张的过程。15min后，将该杯子放置在应激组(R+S)大鼠的笼子内，从而使大鼠能够吃到HPF。
化合物制备：
将每种化合物(H0816、H0860、H0847和H0900)精确称量100mg并悬浮于13.33ml的0.5％羧甲基纤维素钠盐(CMC,Sigma-Aldrich货号C4888，批号120M0216V)溶液中。通过用0.5％CMC溶液稀释30mg/ml悬浮液制备较低剂量的溶液。悬浮液在测试日新鲜制备。溶媒由0.5％羧甲基纤维素钠盐的溶液组成并通过将1g CMC溶解于200ml的蒸馏水中得以制备。精确称量180mg托吡酯并悬浮于12ml的0.5％CMC溶液中。在吃到HPF之前一小时，通过管饲法施用体积为4ml/kg体重的化合物(溶媒和活性成分)。
数据分析：
如图例中所述，所有数据均表示为平均值±s.e.m.并且每个值反映了每组动物的平均数。用方差分析(ANOVA)，然后在合适时用事后(Bonferroni)测试来评估数据。将统计学显著性设定为P<0.05。用于图形的软件是Origin7.0。用于统计分析的软件是SYSTAT13.0。
狂食模型：
ANOVA揭示了溶媒施用之后2组大鼠中2-h HPF摄入量的高度显著性差异[F(1,12)＝18.9；P<0.01]。如图1中所示，溶媒施用之后，该R+S组中的HPF摄取量显著比对照(NR+NS)组的高。在食用HPF的前15min，R+S大鼠的HPF摄入量是非常显著的；这些动物从来没有忙于竞争行为，但却一直在含HPF的杯子上方并一心想摄入。在吃到HPF后高达120min时，R+S组中的累积HPF摄入量显著地高于对照组。
托吡酯对狂食的影响：
ANOVA揭示了用60mg/kg剂量的托吡酯处理的R+S大鼠中2-h HPF摄入量的显著差异[F(1,11)＝16.2；P<0.01]。如图2中所示，事后比较揭示了托吡酯的影响在展示出BE的整个周期的所有时间点上，是统计学显著的。
H0816对狂食的影响：
ANOVA揭示了用3和30mg/kg剂量的H0816处理的R+S大鼠中2-hHPF摄入量的显著差异[F(2,19)＝3.9；P<0.05]。如图3中所示，事后比较揭示了H0816(30mg/kg)的影响在15min的时间点上是统计学显著的(Ρ<0.05)。H0816处理(两种剂量)并没有影响2-h测试期间动物的总体行为。
H0860对狂食的影响：
如图4中所示，3和30mg/kg剂量的H0860没有影响该R+S组中的HPF摄取量[F(2,19)＝0.6；P>0.05]。
H0847对狂食的影响：
ANOVA揭示了用3和30mg/kg剂量的H0847处理的R+S大鼠中2-hHPF摄入量的显著差异[F(2,19)＝8.7；P<0.01]。如图5中所示，事后比较揭示了在吃到HPF后15、30和60min，H0847(3mg/kg)的影响是统计学显著的。30mg/kg剂量的H0847在展示出BE的整个周期的所有时间点上，显著地(P<0.01)减少了HPF摄入量。在2-h的测试期间，用H0847(3mg/kg)处理的两只动物和用30mg剂量处理的一只动物呈轻度镇静状态。
H0900对狂食的影响：
ANOVA揭示了用3和30mg/kg剂量的H0900处理的R+S大鼠中2-hHPF摄入量的显著差异[F(2,18)＝12.2；P<0.05]。如图6中所示，事后比较揭示了H0900(30mg/kg)的影响在展示出BE的整个周期的所有时间点上，是统计学显著的(Ρ<0.01)。H0900处理(两种剂量)并没有影响2-h测试期间动物的总体行为。
狂食测试期间托吡酯、H0816、H0860、H0847、H0900及溶媒对2-h饲料食物摄入量的影响：
统计分析表明，托吡酯[F(1,11)＝0.9；P>0.05]或H0816[F(2,19)＝0.3；P>0.05]或H0900[F(2,18)＝2.2；P>0.05]的急性施用没有改变2-h饲料摄入量。如图7A中所述，H0860[F(2,19)＝22.9；P<0.01]和H0847[F(2,19)＝3.9；P<0.05]的急性施用显著地增加了2-h饲料摄入量。
统计分析表明，托吡酯[F(1,11)＝0.00；P>0.05]或H0816[F(2,19)＝1.2；P>0.05]或H0900[F(2,18)＝2.7；P>0.05]的急性施用没有改变24-h饲料摄入量。
如图7中所示，H0860[F(2,19)＝14.2；P<0.01]和H0847[F(2,19)＝24.3；P<0.01]的急性施用显著增加了24-h饲料摄入量。
H0816对狂食的影响(第二测试)：
为了确认H0816对BE的影响，在十天后进行第二次测试。本研究中使用117只动物中，53(相同的8只大鼠NR+NS和45只大鼠R+S)只被用于第二测试。第一次测试结束休息一天之后，这些大鼠组获得额外的8日循环：NR+NS组随意吃8天饲料，而R+S组吃4天饲料，限制为正常摄入量的66％，接着随意吃4天饲料。在这个额外的循环中，各组都吃不到HPF。翌日，使R+S组暴露于应激，而NR+NS组没有。在这一天，在吃到HPF之前1-h，通过管饲法施用H0816(3、10和30mg/kg)和托吡酯(60mg/kg)或溶媒。ANOVA揭示了溶媒施用之后2组大鼠中2-hHPF摄入量的高度显著性差异[F(1,12)＝28.1；P<0.01]。在吃到HPF后高达120min时，R+S组中的累积HPF摄入量显著地高于对照组(数据未显示)。统计分析表明用60mg/kg剂量的托吡酯处理的R+S大鼠中2-h HPF摄入量的显著差异[F(1,12)＝47.1；P<0.01]。事后比较揭示了托吡酯的影响在所有时间点上，即在展示出BE的整个周期内，是统计学显著的(数据未显示)。ANOVA揭示了用3、10和30mg/kg剂量的H0816处理的R+S大鼠中2-hHPF摄入量的显著差异[F(3,25)＝3.3；P<0.05]。如图8中所示，事后比较揭示了H0816(10mg/kg)的影响在15min的时间点上是统计学显著的(P<0.05)以及30mg/kg的剂量在15min时完全阻断了(P<0.01)BE发作。H0816处理(两种剂量)并没有影响2-h测试期间动物的总体行为。统计分析表明，托吡酯[F(1,12)＝2.3；P>0.05]或H0816[F(3,25)＝0.2；P>0.05]的急性施用没有改变2-h和24-h([F(1,12)＝0.03；P>0.05]；[F(3,25)＝0.5；P>0.05])饲料摄入量(数据未显示)。
包含在实验设计中作为阳性对照的托吡酯在剂量为60mg/kg时便完全消除了BE发作。在相同的实验中，急性施用后，H0900、H0816和H0847显著降低了R+S组中的BE行为，这证实了狂食者中选择性GHS-R1a拮抗作用的治疗潜力。
在第二个实验中，证实了H0816对BE有剂量依赖性的选择性抑制作用，对生理馈送没有影响。令人惊讶地，H0847和H0860显著增加了相同的动物中2-h和24-h的饲料食物摄取量，这表明并非具有作为GHS-R1a拮抗剂的完美属性(clean profile)。
实施例D
式(I)的化合物对Marchigian Sardinian嗜酒精(msP)大鼠中自发反应乙醇自我取食的影响的表征
在本实验中，根据固定比率1强化时间表(其中每个反应导致0.1mL流体的递送)，在30min的每日课程中训练msP-大鼠(N＝24)自我取食10％(v/v)乙醇溶液。训练一直持续到达到稳定的酒精反应的基线。此时，在治疗开始之前，训练大鼠连续三天(预处理阶段)经受管饲给药程序，期间它们接受药物溶媒。此时，对动物进行胃饥饿素拮抗剂对10％(v/v)乙醇自我取食的影响的测试。使用组内拉丁方设计，对第一组msP大鼠(N＝12)进行H0847(0.0、1.0和3.0mg/kg)的效果的测试，而用H0816(0.0、3.0和10.0mg/kg)处理第二组(N＝12)。
一旦完成实验便将动物留在居住笼中几天，以清空药物。然后，采用相同的大鼠来测试剩余的胃饥饿素拮抗剂化合物H0900(0.0、3.0和30.0mg/kg)和H0860(0.0、3.0和30.0mg/kg)。一旦达到稳定的自我给药基线，便根据针对先前所测试的药物所述的相同的实验程序开始处理。
所有的药物(或溶媒)均在自发反应期间开始前1小时口服。杆处的反应激活递送机制，但没有导致酒精的递送。
动物和房
使用经遗传选择的Marchigian Sardinian嗜酒精(msP)雄性大鼠(N＝24)。在实验时间，它们的体重范围在350到400g之间。按每笼4只将它们置于温度为20-22℃以及湿度为45-55％的反向的12：12h光照/黑暗循环下的房间里(上午9:30关灯)。大鼠可自由饮用自来水并食用食物颗粒(4RF18,Mucedola,Settimo Milanese,Italy)。所有程序的进行都依据欧盟关于实验动物的护理和使用的指令以及国立研究院关于实验动物的关怀和使用的健康指南。
化合物配制：
将H0900和H0860的每种精确称量75mg并悬浮于10ml的0.5％羧甲基纤维素钠盐溶液(CMC,Sigma-Aldrich货号C4888，批号120M0216V)中。通过用0.5％CMC溶液稀释30mg/ml悬浮液制备较低剂量的溶液。
将H0861精确称量37.5mg并悬浮于15ml的0.5％羧甲基纤维素钠盐溶液(CMC,Sigma-Aldrich货号C4888，批号120M0216V)中。通过用0.5％CMC溶液稀释mg/ml悬浮液制备较低剂量的溶液。
将H0847精确称量11.25mg并悬浮于15ml的0.5％羧甲基纤维素钠盐溶液(CMC,Sigma-Aldrich货号C4888，批号120M0216V)中。通过用0.5％CMC溶液稀释mg/ml悬浮液制备较低剂量的溶液。
悬浮液在测试日新鲜制备。溶媒由0.5％羧甲基纤维素钠盐的溶液组成并通过将1g CMC溶解于200ml的蒸馏水中得以制备。在喝到10％酒精溶液之前1小时，通过管饲法施用体积为4ml/kg体重的溶媒和药物。每两天通过在饮用水中稀释95％(v/v)酒精溶液(F.L.CARSETTI s.n.c-CAMERIN)制备10％(v/v)乙醇溶液。
设备：
自我取食站由声音衰减、通风环境下的隔间包围的操作性条件反射室(MedAssociate,Inc)组成。每个室装备有饮用容器(体积容量：0.2)，其被定位在该室的前面板中心处的网格板上方4cm处；两个可伸缩的杆，其位于该饮用容器的3cm处(一个向右，另一个向左)；以及白色信号灯，其位于该杆上方6cm处。右侧或活动的杆上的反应激活输注泵，而左侧或不活动的杆上的反应被记录，但没有导致该泵的激活。该泵的激活导致了0.1ml流体的递送。如果编程有超时，在此期间的压杆被计数，但没有导致进一步的输注。IBM兼容电脑控制流体的递送(输注泵的激活)，视觉刺激的呈现和行为数据的记录。
实验步骤：
使用操作性自我取食室(Med Associates)，训练msP大鼠压杆获得10％酒精(v/v)，直至达到稳定的反应基线。进行了16项自我取食培训课程来训练动物。自发反应课程持续了30分钟并在光照黑暗循环的黑暗阶段每天进行一次。对活动和不活动(控制)的杆反应进行了监测。
在建立酒精自我取食的稳定的基线后，采用组内设计对msP大鼠施用2个不同剂量的溶媒或本发明化合物。监测了活动和不活动的杆反应：根据指示，在自我取食课程开始之前注射药物。
强化方案是FR1-LITO(固定比率-1轻微超时)。在5秒的超时(强化的RR之后)期间，房间的灯开着。根据组内设计(其中将药物治疗(剂量)视作重复因子)进行了测试。对活动和不活动的杆反应的总数进行统计评价。每四天进行药物测试。每种药物测试前2天，测试大鼠不会进行酒精自我取食课程。
统计分析：
针对重复测量，通过单因素(处理)ANOVA进行数据分析。合适的时候，进行方差分析，继之以Newman–Keuls检验。将统计显著性设定为p<0.05。
如图9中所示，H0847对对酒精的自发响应(operant responding)没有影响[F(2,11)＝0.53；p>0.05]。没有改变不活动的控制杆处的反应[F(2,11)＝0.53；p>0.05]。
如图10中所示，H0860显著降低了对酒精的自发响应[F(2,11)＝4.19；p<0.05]。事后分析揭示了用较高剂量(30mg/kg)处理之后酒精自我取食的显著减少(*p<0.05)。没有改变不活动的控制杆处的反应[F(2,11)＝0.15；p>0.05]。
如图11所示，H0816对对酒精的自发响应没有影响[F(2,11)＝0.75；p>0.05]。没有改变不活动的控制杆处的反应[F(2,11)＝0.30；p>0.05]。
如图12所示，H0900显著降低了对酒精的自发响应[F(2,11)＝8.62；p<0.01]。事后分析揭示了用3mg/kg(*p<0.05)和30mg/kg(**p<0.01)处理之后酒精自我取食的显著减少。没有改变不活动的控制杆处的反应[F(2,11)＝1.03；p>0.05]。
总之，数据表明，在msP大鼠中，H0900和H0860的急性口服诱导了乙醇自我取食在统计学上的显著减少。对于H0900，所测试的两种剂量(3和30mg/kg)均有效果。对于H0860，只有较高剂量(30mg/kg)减少了乙醇自我取食。与此相反，在相同的实验条件下，H0847(1或3mg/kg)和H0816(3或10mg/kg)对乙醇反应没有影响。

Claims (61)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
虚线表示可选的键；
X为CH或N；
Z是NR9、CR10R11或O；
R1是H、C1-6烷基、苄基、OH或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧基可选地被选自卤代、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1-6烷基)，以及C1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为H、CN、卤代、CHO或CO2H；或可选地被取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷基环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)或CONR12R13；
或R3和R4与它们所连接的C原子一起形成3-6元环；
R5是卤代、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可选地被如下取代：选自卤代、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO和CO2H的1-3个取代基；或可选地被取代的CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH＝NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
R6不存在或为H；
R7是H、CN或卤代；
或两个R7可以与它们所连接的原子一起形成5-6元环；
或R5和R7与它们所连接的原子一起形成可选地被取代的5-6元环；
R8是H或C1-6烷基；
R9是H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H或CO2(C1-6烷基)；
R10和R11各自独立地为H、C1-6烷基或卤代；
R12和R13各自独立地为H或C1-6烷基；
R14和R15各自独立地为H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CO(杂芳基)、杂芳基或环烷基；
r是1或2；
s是0-4；以及
n是0-3。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
3.权利要求1所述的化合物，其中X是N。
4.权利要求1所述的化合物，其中Z是NR9。
5.权利要求1所述的化合物，其中Z是N(C1-6烷基)。
6.权利要求1所述的化合物，其中Z是NCH3。
7.权利要求1所述的化合物，其中Z是CR10R11。
8.权利要求1所述的化合物，其中Z是CF2。
9.权利要求1所述的化合物，其中Z是O。
10.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R1是CH3。
12.权利要求1所述的化合物，其中R1是苄基。
13.权利要求12所述的化合物，其中所述苄基可选地被CO2(C1-6烷基)或C1-6羟烷基取代。
14.权利要求1所述的化合物，其中R1是OH。
15.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷氧基。
16.权利要求15所述的化合物，其中所述C1-6烷氧基是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
17.权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
18.权利要求1所述的化合物，其中R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、CN、C1-6烷基环烷基、C1-6羟烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基和CONH2。
19.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6烷基是甲基或乙基。
20.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6烷基环烷基是C1烷基环丙基。
21.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6羟烷基是可选地被被取代的或未被取代的苄基基团取代的C1羟烷基。
22.权利要求18所述的化合物，其中所述CO2(C1-6烷基)是CO2CH3。
23.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6卤代烷基是CF3。
24.权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的C原子一起形成3-6元环。
25.权利要求24所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的C原子一起形成环丙基环。
26.权利要求24所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的C原子一起形成四氢吡喃基环。
27.权利要求1所述的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基、杂芳基、芳基、卤代、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基或杂环烷基。
28.权利要求27所述的化合物，其中所述环烷基是环丙基、环己烷基或环己烯基。
29.权利要求27所述的化合物，其中所述C1-6卤代烷基是CHF2。
30.权利要求27所述的化合物，其中所述杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或呋喃基。
31.权利要求27所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
32.权利要求27所述的化合物，其中所述卤代是Cl或I。
33.权利要求27所述的化合物，其中所述C1-6烷氧基是甲氧基。
34.权利要求27所述的化合物，其中所述CO2(C1-6烷基)是CO2Me。
35.权利要求27所述的化合物，其中所述C2-6炔基是C2炔基。
36.权利要求27所述的化合物，其中所述C2-6烯基是C2烯基。
37.权利要求1所述的化合物，其中R6不存在。
38.权利要求1所述的化合物，其中R6是H。
39.权利要求1所述的化合物，其中R7是卤代。
40.权利要求39所述的化合物，其中所述卤代是Cl或F。
41.权利要求1所述的化合物，其中2个R7一起形成苯基基团。
42.权利要求1所述的化合物，其中R5和R7一起形成5元杂环环。
43.权利要求1所述的化合物，其中R8是H。
44.权利要求1所述的化合物，其中R8是C1-6烷基。
45.权利要求1所述的化合物，其中R8是甲基。
46.权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其药学上可接受的盐。
47.权利要求1所述的化合物，其具有式III：
或其药学上可接受的盐。
48.权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa或IIIb：
或其药学上可接受的盐，其中：
R16是H、环丙基或噻唑基；以及
R17是H或卤代。
49.一种化合物，其选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
50.一种化合物，其选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
51.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物；
以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
52.一种调节人类对象体内胃饥饿素受体活性的方法，其包括向所述
对象施用有效量的权利要求1所述的化合物。
53.一种治疗人类对象体内与胃饥饿素受体的表达或活性相关的疾病的方法，其包括向所述对象施用有效量的权利要求1所述的化合物。
54.权利要求53所述的方法，其中所述疾病是肥胖症、超重、进食障碍、糖尿病、代谢综合征、癌症导致的恶病质、充血性心脏衰竭、老化或AIDS所致的消瘦、慢性肝功能衰竭、慢性阻塞性肺病、胃肠疾病、胃紊乱或物质滥用。
55.权利要求54所述的方法，其中所述代谢综合征选自：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、高血压和周围血管疾病。
56.权利要求54所述的方法，其中所述胃紊乱选自：手术后肠梗阻(POI)、糖尿病性胃轻瘫和阿片类药物诱发的肠功能紊乱。
57.权利要求54所述的方法，其中所述胃肠道疾病选自：肠易激综合征、胃炎、酸返流疾病、胃轻瘫和功能性消化不良。
58.权利要求54所述的方法，其中所述物质滥用包括酒精或药物滥用。
59.权利要求58所述的方法，其中所述药物选自：安非他明、巴比妥类、苯二氮类、可卡因、甲喹酮和阿片类药物。
60.权利要求53所述的方法，其中所述疾病选自：帕-魏二氏综合征、狂食症、帕金森诱发性便秘和胃动力障碍、化疗诱发性恶心和呕吐、炎症、疼痛和晕动病。
61.权利要求53所述的方法，其中所述疾病是狂食症。
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