TW201615622A - 對位取代的不對稱脲素及其醫療用途 - Google Patents

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古埃那濟安傑洛
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Abstract

本案揭示的是用於預防及/或治療病理生理學上由腦腸肽受體介導的疾病的化合物、組合物及方法。該化合物具有通式I： □ 或其醫藥學上可接受的鹽類。

Description

對位取代的不對稱脲及其醫療用途
本發明係關於新穎的不對稱脲化合物、其醫療用途，特定言之係關於其在受腦腸肽受體調節的醫療病症之治療中的醫療用途。
生長激素促泌素受體(growth hormone secretagogue receptor；GHS-R)調節大量的生理過程，包括生長激素(growth hormone；GH)釋放、代謝及食欲。腦腸肽是主要由胃內分泌細胞產生的循環型激素，是GHS-R的內源性配體。腦腸肽是含有28個胺基酸殘基的肽，具有生物活性所需的醯基側鏈(Kojima等人，《自然》，第402卷，第656-660頁，1999年)。腦腸肽已經表現為當集中及外周投與時促進生長激素(growth hormone；GH)釋放以及增進食物攝入(Wren等人，《內分泌學》，第141卷，第4325-4328頁，2000年)。
腦腸肽的內源性水平在人類禁食時上升並且在人類恢復進食時下降(Cummings等人，《Diabetes》，第50卷，第1714-1719頁，2001年)。腦腸肽亦看似作用於維持長期 能量平衡及食欲調節。對齧齒類動物長期投與腦腸肽會導致過食症及體重增加，過食症及體重增加與生長激素分泌無關(tschop等人，《自然》，第407卷，第908-913頁，2000年)。循環腦腸肽水平響應於長期過度攝食而降低並且響應於與厭食或鍛煉有關的長期負能量平衡而升高。肥胖人士一般與減少卡路里攝入量的機體的生理反應相對應地具有低血漿腦腸肽水平(Tschop等人，《糖尿病》，第50卷，第707-709頁，2001年)靜脈注射腦腸肽有效促進人類的食物攝入。近期研究顯示相較於生理鹽水對照，投與腦腸肽輸注造成自助餐中28%的食物攝入增長(Wren等人，《臨床內分泌學與代謝雜誌》，第86卷，第5992頁，2001年)。
鑒於上述實驗證據，已提議將調節腦腸肽受體活性的化合物用於預防及/或治療與腦腸肽受體生理學有關的紊亂。例如，腦腸肽受體的拮抗劑總有一天可發展成減退食欲、減少食物攝入、誘發體重減輕以及治療肥胖但不影響或減少該等循環生長激素水平。另一方面，腦腸肽受體的促效劑亦可發展成用於促進食物攝入以及因此可用於治療飲食失調(例如，神經性厭食症)或者治療由於癌症、艾滋病(AIDS)或慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease；COPD)導致的惡病質。腦腸肽促效劑亦可用作胃動力藥，該胃動力藥可藉由增快小腸的收縮頻率或者使小腸更強健，但不破壞小腸的節奏來增強胃腸蠕動。胃動力藥用於減輕消化系統症狀，諸如腹部不適、胃氣脹、便秘、燒心、反胃及嘔吐，並且用於治療大量的胃腸機能紊亂，包括但不限於過敏 性腸症候群、胃炎、胃食管反流病、胃輕癱及機能性消化不良。此外，調節腦腸肽受體活性的化合物亦可用於預防或治療與物質濫用(例如，酒精或者藥物(例如，安非他命、巴比妥類藥物、苯二氮平、可卡因、安眠酮及類鴉片)的濫用)相關的疾病，其涉及不被視為依賴性的物質的性不良適應使用模式。
已在文獻中報道了大量作用於腦腸肽受體的化合物。YIL-781例如是從拜耳公司(Bayer)購得的一種小分子腦腸肽受體拮抗劑，據報道改良葡糖耐量、抑制食欲以及促進體重減輕；LY444711是購自禮來公司(Lilly)的口服活性腦腸肽受體促效劑，該促效劑據報道藉由促進採食量及減少脂肪利用率來誘發肥胖(《生物有機化學與醫藥化學通訊》，2004年，第14卷，第5873-5876頁(Bioorg.& Med.Chem.Lett.、2004、14、5873-5876))；阿拉莫林是一種購自和欣治療公司的(Helsinn Therapeutics)可口服使用的小分子腦腸肽受體促效劑，該促效劑在臨床試驗中用於治療癌症患者的厭食症和惡病質。基於不對稱脲的腦腸肽受體促效劑和拮抗劑揭示於US 2012/0220629中，該專利以引用方式全部併入本文。其他小分子腦腸肽受體調節劑可發現於WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473和US 2009/0186870。
鑒於上述情形，期望發現調節腦腸肽受體活性的新穎化合物。
本發明提供式I化合物及其醫藥學上可接受的鹽類： 其中X、Z、R1-R8、r、s及n如本文所定義。
式I化合物在本文中亦被稱為不對稱脲，特別適用於預防及/或治療病理生理學上與受試者體內的腦腸肽受體相關的疾病。因此，在另一實施例中，本發明提供一種治療由腦腸肽受體介導的疾病的方法，包括向受試者投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類。
亦揭示了用於預防及/或治療病理生理學上與受試者體內的腦腸肽受體相關的疾病的醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類，以及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
第1圖圖示大鼠在初次採食特別美味的食物(Highly Palatable Food；HPF)之後的不同時期對HPF攝入。所圖示的值是HPF攝入的平均值±均值標準誤差(S.E.M.)。與對照(無限制+無應力(NR+NS))的統計學差異為：**P<0.01。
第2圖圖示托吡酯(Topiramate)(60mg/kg)或媒劑對暴食大鼠模型的影響。所圖示的值是HPF攝入的平均值±S.E.M.。R+S(受限並且有應力)媒劑與R+S經治療的大鼠之 間的差異：*P<0.05；**P<0.01。
第3圖圖示化合物H0816(3mg/kg與30mg/kg)或者媒劑對暴食大鼠模型的影響。所圖示的值是HPF攝入的平均值±S.E.M.。R+S媒劑與R+S經治療的大鼠之間的差異為：*P<0.05。
第4圖圖示化合物H0860(3mg/kg與30mg/kg)或者媒劑對暴食大鼠模型的影響。所圖示的值是HPF攝入的平均值±S.E.M.。與用媒劑治療的大鼠的統計學差異並無統計學上的顯著意義。
第5圖圖示化合物H0847(3mg/kg與30mg/kg)或者媒劑對暴食大鼠模型的影響。所圖示的值是HPF攝入的平均值±S.E.M.。R+S媒劑與R+S經治療的大鼠之間的差異是：**P<0.01；*P<0.05。
第6圖圖示化合物H0900(3mg/kg與30mg/kg)或者媒對暴食大鼠模型的影響。所圖示的值是HPF攝入的平均值±S.E.M.。R+S媒劑與R+S經治療的大鼠之間的差異是：**P<0.01；*P<0.05。
第7圖圖示托吡酯、化合物H0816、化合物H0860、化合物H0847、化合物H0900和媒劑在暴食測試期間或之後對2h(A)和24h(B)食物攝入的影響。所圖示的值是HPF攝入的平均值±S.E.M.。R+S媒劑與R+S經治療的大鼠之間的差異是：*P<0.05，**P<0.01。
第8圖圖示H0816(3mg/kg、10mg/kg與30mg/kg)或者媒劑對暴食大鼠模型的影響。所圖示的值是HPF攝入的 平均值±S.E.M.。R+S媒劑與R+S經治療的大鼠之間的差異是：*P<0.05；**P<0.05。
第9圖圖示化合物H0847對巨噬細胞刺激蛋白(macrophage-stimulating protein，msP)大鼠的酒精自我取食的影響。
第10圖圖示化合物H0860對msP大鼠的酒精自我取食的影響。
第11圖圖示化合物H0816對msP大鼠的酒精自我取食的影響。
第12圖圖示化合物H0900對msP大鼠的酒精自我取食的影響。
在揭示和描述本發明化合物、組合物、製品、裝置及/或方法之前，應理解的是，除非另有說明，否則本揭示案不限於特異性合成法或者特異性治療方法，或者除非另有說明，否則本揭示案不限於特定反應物，因而當然可變化。亦應理解，本文中所使用之術語僅用於描述特定實施例之目的且並非意欲為限制。
在第一主要實施例中，本發明提供式I化合物： 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中：虛線表示可選鍵；X是CH或N；Z是NR9、CR10R11，或者O；R1是H、C1-6烷基、苄基、OH或者C1-6烷氧基，其中該C1-6烷基、苄基或者C1-6烷氧基視需要經選自以下的1-3個取代基取代：鹵基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1-6烷基)，以及C1-6鹵烷基；R2是H或C1-6烷基；R3及R4分別獨立地為H、CN、鹵基、CHO或者CO2H，或者視需要經取代的C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷基環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)，或者CONR12R13；或者R3及R4與它們所連接的C原子一起形成3-6員環；R5是鹵基、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或者雜環烷基，其中CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或者雜環烷基視需要經選自以下的1-3個取代基取代：鹵基、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO，以及CO2H，或者視需要經取代的CO(C1-6烷基)、 CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH=NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6經烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基以及雜環烷基；R6不存在或者是H；R7是H、CN，或者鹵基；或者兩個R7可與它們所連接的原子一起形成5-6員環；或者R5及R7與它們所連接的原子一起形成視需要經取代的5-6員環；R8是H或C1-6烷基；R9是H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H，或者CO2(C1-6烷基)；R10及R11分別獨立地為H、C1-6烷基，或者鹵基；R12及R13分別獨立地為H或C1-6烷基；R14及R15分別獨立地為H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CO(雜芳基)、雜芳基，或者環烷基；r是1或2；s是0-4；以及n是0-3。
在第一主要實施例中，以及在如下所論述的第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中X是CH。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中X是N。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中Z是NR9。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中Z是N(C1-6烷基)。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中Z是NCH3。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中Z是CR10R11。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中Z是CF2。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中Z是O。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R1是C1-6烷基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R1是CH3。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R1是苄基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該苄基視需要經CO2(C1-6烷基)或C1-6羥烷基取代。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R1是OH。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R1是C1-6烷氧基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6烷氧基是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R2是H。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R3及R4分別獨立地選自：C1-6烷基、CN、C1-6烷基環烷基、C1-6羥烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6鹵烷基，以及CONH2。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6烷基是甲基或乙基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6烷基環烷基是C1烷基環丙基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6羥烷基是視需要經取代的或未經取代的苄基取代的C1羥烷基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該CO2(C1-6烷基)是CO2CH3。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6鹵烷基是CF3。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R3及R4與它們所連接的C原子一起形成3-6員環。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R3及R4與它們所連接的C原子一起形成環丙基環。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R3及R4與它們所連接的C原子一起形成四氫哌喃環。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是鹵基、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、 NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基，或者雜環烷基，其中該CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基，或者雜環烷基是視需要經選自以下的1-3個取代基取代：鹵基、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO，以及CO2H，或者視需要經取代的CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH=NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基，以及雜環烷基；在一些實施例中，R5不是H；在一些實施例中，R5不是烷氧基在一些實施例中，R5不是甲氧基；在一些實施例中，R5不是OH；在一些實施例中，R5不是鹵基；在一些實施例中，R5不是氟基；在一些實施例中，R5不是氯基；在一些實施例中，R5不是SO2Me；在一些實施例中，R5不是胺基；在一些實施例中，R5不是NHAc；在一些實施例中，R5不是N(Me)2；在一些實施例中，R5不是烷基；在一些實施例中，R5不是甲基； 在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是鹵基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是CN；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是CHO；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是CO2H；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是CO(C1-6烷基)；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是CO2(C1-6烷基)；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是NR14R15；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是NHCONR14R15；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是CONR14R15；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C1-6烷氧基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C1-6鹵烷基； 在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C1-6羥烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C2-6烯基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C2-6炔基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是芳基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是環烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是雜芳基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是雜環烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5是C1-6鹵烷基、雜芳基、芳基、鹵基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基，或者雜環烷基，在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該環烷基是環丙基、環己烷基或環己烯基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6鹵烷基是CHF2。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該雜芳基是吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或者呋喃基， 在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該芳基是苯基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該鹵基是Cl或I。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C1-6烷氧基是甲氧基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該CO2(C1-6烷基)是CO2Me。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C2-6炔基是C2炔基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該C2-6烯基是C2烯基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R6不存在。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R6是H。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R7是鹵基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中該鹵基是Cl或F。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中2個R7一起形成苯基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R5及R7一起形成5員雜環。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R8是H。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R8是C1-6烷基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R8是甲基。
在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R10是H；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R10是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R10是鹵基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R11是H；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R11是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R11是鹵基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R12是H；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R12是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R13是H； 在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R13是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R14是H；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R14是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R14是CO(C1-6烷基)；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R14是CO(雜芳基)；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R14是雜芳基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R14是環烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R15是H；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R15是C1-6烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R15是CO(C1-6烷基)；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R15是CO(雜芳基)；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R15是雜芳基； 在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中R15是環烷基；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中r是1；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中r是2；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中s是0；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中s是1；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中s是2；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中s是3；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中s是4；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中n是0；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中n是1；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中n是2；在第一、第二和第三主要實施例中，在一個子實施例中n是3。
在第二主要實施例中，該等化合物具有式II的結構： 或其醫藥學上可接受的鹽類。
在第三主要實施例中，該等化合物具有式III的結構： 或其醫藥學上可接受的鹽類。
在第四或第五主要實施例中，該等化合物具有式IIIa或式IIIb的結構： 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中：R16是H、環丙基或噻唑基；以及R17是H或鹵基。
在一些形式中，本文所揭示的化合物是式I化合物， 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中該式I化合物選自由以下組成的群組：
在本說明書的各處，本發明的化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。本發明特定言之意欲包括該等群組和範圍的每個成員以及該等成員的每一個別子組合。例如，術語「C1-6烷基」特定言之意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基，以及C6烷基。
對於其中變數出現不止一次的本發明的化合物，每一變數可為選自界定變數的Markush群組的不同部分。例如，在結構被描述為具有同時存在於相同化合物上的兩個R基團的情況下；該兩個R基團可表示選自針對R界定的Markush群組。
進一步瞭解到的是，為明晰起見，在獨立實施例的情境中描述的本發明的某些特徵結構亦可組合地提供於單一實施例中。反之，為簡便起見，描述於單一實施例的情境中的本發明的各種特徵結構亦可單獨地提供或者以任何合適的子組合提供。
如本文所使用的，術語「烷基」代表直鏈或支鏈的飽和烴基。示例性烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基與異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。烷基可含有從1至約20、從2至約20、從1至約10、從1至約8、從1至約6、從1至約4，或者從1至約3個碳原子。
如本文所使用的，「烯基」代表具有一或多個碳碳雙鍵的烷基。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、環己烯基，及其類似基團。
如本文所使用的，「炔基」代表具有一或多個碳碳參鍵的烷基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基，及其類似基團。
如本文所使用的，「鹵烷基」代表具有一或多個鹵素取代基的烷基。示例性鹵烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCI2、C2CI5，及其類似基團。
如本文所使用的，「羥烷基」代表具有一或多個OH取代基的烷基。示例性羥烷基包括CH2OH、C2CH4OH、C3H6OH，及其類似基團。
如本文所使用的，「芳基」代表單環或多環(例如，具有2、3或者4個稠環)芳烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基，及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有從6至約20個碳原子。
如本文所使用的，「環烷基」代表非芳族的碳環，包括環化烷基、環化烯基，以及環化炔基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2個、3個或者4個稠環)環系以及螺環系。示例性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯、降莰基(norbornyl)、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金剛烷基，及類似基團。環烷基的定義中還包括具有一或多個芳環稠合至環烷基環(亦即，具有與該環烷基環共用的鍵)的部分，例如戊烷、戊烯、己烷及其類似物的苯并衍生物。在一些實施例中，環烷基可具有從約3至約10，或者約3至約7個的成環碳原子。
如本文所使用的，「雜環(heterocyclyl/heterocycle)」代表飽和或者不飽和的環烴，其中該環烴的成環碳原子中的一或多個碳原子被諸如O、S或者N的雜原子取代。雜環基 可為芳族(例如，「雜芳基」)或者非芳族(例如，「雜環烷基」)。雜環基還可對應於氫化與部分氫化的雜芳基。雜環基可包括單環或多環(例如，具有2個、3個或者4個稠環)環系。雜環基可特徵化為具有3-14或者3-7個成環原子。在一些實施例中，除了至少一個雜原子之外，雜環基還可含有從約1至約13，約2至約10，或者約2至約7個碳原子，並且該等雜環基可以藉由碳原子或者雜原子連接。在其他實施例中，雜原子可以被氧化(例如，具有側氧基取代基)或者氮原子可以被季胺化。雜環基的實例包括嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪、四氫呋喃基、四氫噻吩、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基及類似基團，以及下文列出的任意「雜芳基」和「雜環烷基」基團。進一步的示例性雜環包括嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噻基(phenoxathiinyl)、啡基、呔基、哌嗪基、哌啶基、3,6-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-硫代-二嗪、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、 噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫噸基(xanthenyl)、八氫-異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、吖啶基、吖噌基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、噌喏啉基(cinnolinyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基和異噁唑基。雜環的進一步實例包括氮雜環丁-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、異喹啉-2-基、吡啶-1-基、3,6-二氫吡啶-1-基、2,3-二氫吲哚-1-基、1,3,4,9-四氫咔啉-2-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基、3,4,10,10a-四氫化-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基、1,2,4,4a,5,6-六氫化-吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、二氮雜環庚烷-1-基、1,4,5,6-四氫化-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、1,4,4a,5,6,10b-六氫化-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、3,3a,8,8a-四氫化-1H-2-氮雜-環戊[a]茚-2-基，以及2,3,4,7-四氫化-1H-氮雜卓-1-基、氮雜環庚烷-1-基。
如本文所使用的，「雜芳基」基團代表具有至少一個雜原子環成員(諸如，硫、氧或者氮)的芳族雜環。雜芳基基團包括單環系與多環(例如，具有2、3或者4個稠環)系。雜芳基基團的實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl/furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及類似基團。在一些實施例中，該雜芳基基團具有從1至約20個碳原子，以及在其他實施例中從約3至約20個碳原子。在一些實施例中，該雜芳基基團含有3至約14、3至約7，或者5至6個成環原子。在一些實施例中，該雜芳基基團具有1至約4、1至約3，或者1至2個雜原子。
如本文所使用的，「雜環烷基」代表非芳族雜環，包括環化烷基、環化烯基，以及環化炔基基團，其中該等成環碳原子中的一或多者經雜原子(諸如，O、N或者S原子)取代。示例性的「雜環烷基」基團包括嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂、苯并-1,4-二噁烷、哌啶、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基，及類似基團。雜環烷基的定義中亦包括具有一或多個芳環稠合至非芳族雜環(亦即，具有與該非芳族雜環共用的鍵)的部分，例如鄰苯二甲醯亞胺基(phthalimidyl)、萘二甲醯亞 胺基(naphthalimidyl)，以及雜環的苯并衍生物，諸如吲哚烯基(indolene)和異吲哚烯基(isoindolene)。在一些實施例中，該雜環烷基基團具有從1至約20個碳原子，以及在其他實施例中從約3至約20個碳原子。在一些實施例中，該雜環烷基基團含有3至約14、3至約7，或者5至6個成環原子。在一些實施例中，該雜環烷基基團具有1至約4、1至約3，或者1至2個雜原子。在一些實施例中，該雜環烷基基團含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，該雜環烷基基團含有0至2個參鍵。
如本文所使用的，「鹵基」或「鹵素」包括氟基、氯基、溴基，以及碘基。
如本文所使用的，「烷氧基」代表O-烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基；(例如，正丙氧基與異丙氧基)、第三丁氧基、及類似基團。
如本文所使用的，「硫代烷氧基」代表S-烷基。
如本文所使用的，「鹵烷氧基」代表O-鹵烷基基團。示例性的鹵烷氧基基團是OCF。
如本文所使用的，「環烷氧基」代表O-環烷基。
如本文所使用的，「芳烷基」代表由芳基取代的烷基。
如本文所使用的，「環烷基烷基」代表由環烷基取代的烷基。
如本文所使用的，「雜環基烷基」代表由雜碳環基取代的烷基部分。示例性的雜環基烷基基團包括「雜芳烷基」 (由雜芳基取代的烷基)與「雜環烷基烷基」(由雜環烷基取代的烷基)。在一些實施例中，除了至少一個成環雜原子之外，雜環烷基基團還具有從3至24個碳原子。
如本文所使用的，「側氧基」代表=O。
本文描述的化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。該不規定化合物的立體化學的化合物描述意欲包括各種立體異構物的混合物以及包含在同一屬中的每一個別立體異構物。
本發明的化合物亦可包括存在於中間產物或最終化合物中的各原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但是不同原子質量數的彼等原子。例如，氫的同位素包括氚與氘。
在本文使用的用語「醫藥學上可接受的」代表在需經深思熟慮之醫療決定範圍內，適用於與人類及動物組織接觸而不產生過度毒性、刺激性、過敏反應或者其他問題或併發症，與合理的利益/風險比率相對應的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本發明亦包括本文描述的化合物的醫藥學上可接受的鹽類。如本文所使用的，「醫藥學上可接受的鹽類」代表所揭示的化合物的衍生物，其中親體化合物是藉由將現有的酸或鹼部分轉化成其鹽類形式而修飾的。醫藥學上可接受的鹽類的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如，胺類)的礦物鹽類或者有機酸鹽類；酸性殘基的鹼鹽或有機鹽，及類似鹽類。本發明的醫藥學上可接受的鹽類包括從例如無毒的無機酸或 有機酸形成的親體化合物的習知無毒鹽類或季銨鹽。本發明的醫藥學上可接受的鹽類可以藉由習知化學方法從含有鹼性部分或者酸性部分的親體化合物合成。通常，此類鹽可藉由在水中或者在有機溶劑中，或者在水和有機溶劑的混合物中將該等化合物的游離酸或鹼形式與化學計量量的合適的鹼或酸反應而製備；如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之類的非水介質是較佳的。合適的鹽類的清單存在於《雷氏藥學大全》第17版，Mack出版社，伊斯頓，Pa.，1985年，第1418頁(Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418)與《藥物科學雜誌》，第66卷第2頁(1977年)(Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977))，《雷氏藥學大全》第17版與《藥物科學雜誌》之每一者以引用方式全部併入本文。
合成
本發明的化合物，包括該等化合物的鹽類，可以使用已知的有機合成技術製備，並且可以根據許多可能的合成路線中的任意者合成。
用於製備本發明的化合物的反應可以在合適的溶劑中執行，該等溶劑可由有機合成領域中的技術人員輕易地選擇。合適的溶劑可以實質上在反應執行的溫度處與起始材料(反應物)中間產物或者產物不發生反應，該等溫度為例如在溶劑的凝固溫度至溶劑的沸騰溫度的範圍內的溫度。可以在一種溶劑或者一種以上溶劑的混合物中執行給定的反應。 取決於特定的反應步驟，可以針對特定反應步驟選擇合適的溶劑。
本發明的化合物的製備可涉及各種化學基團的保護與去保護。對保護與去保護的需要，以及合適的保護基的選擇可由熟習此項技藝者輕易地決定。保護基的化學性質可存在於例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，約翰威立國際出版公司(Wiley & Sons,Inc.)，紐約(1999年)中，該文獻以引用方式全部併入本文。
可以根據任何合適的本領域內已知的方法來監測反應。例如，可以藉由光譜手段來監測產物形成，該等光譜手段為諸如核磁共振光譜測定法(例如，1H或者13C)、紅外光譜分析法、分光光度測定法(例如，紫外可見光分光光度測定法)，或者質譜分析法；或者藉由層析法來監測產物形成，該等層析法為諸如高效液相層析法(HPLC)或者薄層層析法。
醫藥組合物
亦提供了用於預防及/或治療受試者的醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類，以及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
「醫藥學上可接受的」賦形劑是非生物學的或者非所欲的材料，亦即，該物質可投與於受試者而不會引起任何不期望的生物學效應，或者以有害的方式與包含該賦形劑的該醫藥組合物中的任意其他組分相互作用。載劑可選擇為最 小化活性成分的任何降解，並且最小化如熟習此項技藝者所熟知的對受試者的任何不良副作用。該載劑可為固體、液體，或者固體和液體兩者。
所揭示的化合物可以任何合適的途徑投與，較佳地以適用於此途徑的醫藥組合物的形式投與，以及以可有效用於所欲的治療或者預防的劑量投與。該等活性化合物與組合物例如可以口服地、直腸地、非經腸地、經眼部地、吸入地或者局部地投與。特定言之，投藥可以是經上皮、吸入、灌腸、經結膜、滴眼劑、滴耳劑、肺泡內投藥、鼻腔投藥、鼻內投藥、陰道投藥、陰道內投藥、經陰道投藥、眼部投藥、眼內投藥、經眼投藥、腸內投藥、口服投藥、口內投藥、經口投藥、腸內投藥、直腸內投藥、經直腸投藥、注射、輸液、靜脈內投藥、動脈內投藥、肌內注射、腦內投藥、腦室內投藥(intraventricular)、側腦室投藥(intracerebroventricular)、心內投藥、皮下注射、骨內投藥、皮內投藥、鞘內投藥、腹腔內投藥、膀胱內投藥、海綿體內投藥、髓內投藥、眼內投藥、顱內投藥、經皮投藥、經黏膜投藥、經鼻投藥、吸入投藥、腦池內投藥、硬腦膜外投藥、硬膜外投藥、玻璃體內玻璃投藥等等。
合適的載劑及其調配物描述於Remington，《藥物科學和實踐》(第19版)，A.R.Gennaro編輯，Mack出版公司，伊斯頓，Pa.，1995年(Remington：The Science and Practice of Pharmacy(19th ed.)ed.A.R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1995)中。固體劑型的口服投 藥可以例如以離散單元提供，諸如硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、糖錠、或者錠劑，該等單元之每一者含有預定量的至少一種所揭示的化合物或組合物。在一些形式中，可以粉劑或者顆粒劑形式進行口服投藥。在一些形式中，該口服劑型是舌下的，諸如糖錠。在此類固體劑型中，式I化合物通常與一或多種助劑組合。此類膠囊劑或錠劑可含有控釋製劑。在膠囊劑、錠劑和丸劑的情形中，該等劑型亦可包括緩衝劑或者可製備有腸溶包衣。
在一些形式中，口服投藥可以是液體劑型。用於口服投藥的液體劑型包括例如醫藥學上可接受的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑，以及含有在本領域內常用的惰性稀釋劑(例如，水)的酏劑。此類組合物亦可包括助劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如，甜味劑)，及/或芳香劑。
在一些形式中，所揭示的組合物可包括非經腸的劑型。「非經腸投藥」包括例如皮下注射、靜脈注射、腹腔內注射、肌內注射、胸骨內注射，以及輸液。可注射的製劑(例如，可注射的無菌水性懸浮劑或油性懸浮劑)可以根據已知技術使用合適的分散劑、濕潤劑及/或助懸劑來配製。通常，在製劑中使用適當數量的醫藥學上可接受的載劑來使製劑等滲。該醫藥學上可接受的載劑的實例包括但不限於鹽水、林格氏液(Ringer's solution)，以及葡萄糖溶液。其他可接受的賦形劑包括但不限於增稠劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、表面活性劑，及其類似物。
在一些形式中，所揭示的組合物可包括局部投藥劑 型。「局部投藥」包括例如經皮投藥(諸如經由經皮貼劑或者離子電滲裝置)、眼內投藥，或者鼻內投藥或吸入投藥。用於局部投藥的組合物亦包括例如：局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏以及乳膏。局部投藥製劑可以包括增強活性成分穿透皮膚或者其他患病區的吸收或滲透的化合物。當藉由經皮裝置進行該化合物與組合物的投藥時，投藥將使用貯器和多孔膜類型或固體基質種類的貼劑完成。用於此目的的典型製劑包括凝膠劑、水凝膠、洗劑、液劑、乳膏、軟膏、撲粉、敷料劑、泡沫劑、膜劑、皮膚貼劑、粉片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶與微乳劑。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇與丙二醇。可併入滲透促進劑--參見例如，《製藥科學雜誌》，第88(10)卷，第955-958頁，作者Finnin和Morgan(1999年10月)(J Pharm Sci,88(10),955-958,by Finnin and Morgan(October 1999))。
適用於眼部局部投藥的製劑包括例如滴眼劑，其中所揭示的化合物或組合物溶解或者懸浮於合適的載劑中。適用於眼部或耳部投藥的典型製劑可為滴劑形式的、等滲的、pH可調的無菌鹽水的微粒化懸浮劑或溶液。適用於眼部及耳部投藥的其他製劑包括軟膏、生物可降解的(例如，易吸收的凝膠海綿、膠原)及不可生物降解的(例如，有機矽樹脂)植入物、粉片、鏡片、及顆粒或囊泡系統，諸如類脂囊泡或脂質體。諸如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素或者甲基纖 維素)的聚合物或者例如瓊脂糖樹膠的雜多糖聚合物可與防腐劑(諸如，苯基氯卡銨)一起併入。此類製劑亦可藉由離子電滲療法來遞送。
亦可使用醫藥領域中已知的其他載體材料及投藥方式。所揭示的醫藥組合物可以藉由任何熟知的製藥技術來製備，諸如有效製劑及投藥程序。關於有效製劑及投藥程序的上述考慮是本領域內熟知的並且在標準教科書中描述。藥物製劑在以下文獻中進行了論述：例如Hoover、John E.，《雷氏藥學大全》，Mack出版社，伊斯頓，Pa.，1975年；Liberman等人編輯的《藥物劑型》，Marcel Decker出版社，紐約，1980年；以及Kibbe等人編輯的《藥用輔料手冊》(最新第3版)，美國藥師協會，華盛頓，1999年(Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975；Liberman,et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；and Kibbe,et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3.sup.rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999)。
所揭示的化合物可以單獨或者與其他治療劑組合用於各種病症或疾病狀態的治療或預防。兩種或更多種化合物「組合」投藥意謂該兩種化合物在時間上足夠接近地進行投與，從而一種化合物的存在改變另一種的生物學效應。該兩種或更多種化合物可以同時地、並行地或者順序地投與。
本文揭示了包含有效量的本發明的化合物或其醫藥學上可接受的鹽類；以及醫藥學上可接受的載劑或媒劑的醫 藥組合物。該等組合物可進一步包括額外的試劑。該等組合物可有效用於調節腦腸肽受體的活性，從而改良腦腸肽受體相關的人類疾病(諸如，肥胖症及/或代謝紊亂)的預防及治療。
方法
本發明的所有方法可以與單獨的本發明的化合物一起實踐，或者與本發明的化合物與其他試劑的組合一起實踐。
上述化合物及組合物可有效用病理生理學上由腦腸肽受體調節的疾病的抑制、減輕、預防及/或治療。因此，在一些形式中，揭示了預防及/或治療病理生理學上由腦腸肽受體調節的疾病的方法，該等方法包括向受試者投與治療有效量的如上所揭示的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類。
合適的受試者可包括哺乳動物類受試者。哺乳動物包括但不限於犬科動物、貓科動物、牛科動物、山羊科動物、馬科動物、綿羊科動物、豬科動物、齧齒類動物、兔形目動物、靈長類動物等，以及包括哺乳動物胚胎。在一些形式中，人是受試者。人類受試者可為任何性別及處於任意發育階段。
由腦腸肽受體調節並且有可能藉由本文揭示的方法治療的疾病包括肥胖症、超重、進食障礙、糖尿病、代謝症候群、由癌症導致的惡病質、充血性心力衰竭、由於衰老或AIDS導致的消瘦、慢性肝功能衰竭、慢性阻塞性肺病、胃腸疾病或者物質濫用。可能用本發明的方法治療的代謝紊亂包括糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡糖耐量不足、胰島素耐受性、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血 症、高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症、衰老、X症候群、動脈粥樣硬化、心臟病、中風、高血壓以及末梢血管病。可能用本發明的方法治療的胃病包括術後腸梗阻(post-operative ileus；POI)、糖尿病性胃輕癱以及類鴉片物質引起的腸功能障礙。可能用本發明的方法治療的胃腸疾病包括過敏性腸症候群、胃炎、胃食管反流病、胃輕癱以及機能性消化不良。可能用本發明的方法治療的物質濫用包括酒精及藥物濫用，以及該藥物包括安非他命、巴比妥類藥物、苯二氮平、可卡因、安眠酮以及類鴉片。
在本發明的一些實施例中，式I化合物可有效用於治療普威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome)，普威二氏症候群是一種涉及染色體15遺傳病症。普威二氏症候群的特徵在於肥胖症、張力減退或者肌張力低下，以及受此種病症折磨的幼兒的顯著的發育延遲。
在本發明的一些實施例中，式I化合物可有效用於過食症的治療。過食症是複雜的攝食衝動。攝食可能是過度的(強迫性過食)；可包含被腹瀉急性發作不時打斷的正常攝食；或者可包含暴食與腹瀉的循環。最流行的過食症是心因性暴食症(Bulimia nervosa)。另一廣泛及快速傳播的過食症是強迫性過食，亦稱為暴食疾患(Binge Eating Disorder；BED)。在一些實施例中，式I化合物可有效用於BED的治療。
在一些實施例中，式I化合物可有效用於帕金森病誘發的便秘及胃動力障礙的治療。在一些實施例中，式I化合物可有效用於化療誘發的反胃及嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)的治療。
在一些實施例中，式I化合物可有效用於治療發炎、急性疼痛及慢性疼痛，及動暈症。
在一些實施例中，式I化合物可有效用於藥物濫用及酒精濫用的治療。在一些方法中，式I化合物是腦腸肽受體調節劑。在另一些方法中，式I化合物是腦腸肽受體促效劑。在一些方法中，式I化合物是腦腸肽受體拮抗劑。在一些方法中，式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類是藉由一或多種選自由以下組成的群組的途徑來投與的：直腸途徑、頰途徑、舌下途徑、靜脈內途徑、皮下途徑、皮內途徑、經皮途徑、腹膜內途徑、口服途徑、滴眼劑、非經腸途徑及局部途徑。在另一些方法中，投藥是藉由以口服方式投與式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類來完成的。
治療有效量可取決於疾病的嚴重程度、受試者的年齡及相對健康、所使用的化合物的效力以及其他因素而廣泛地變化。式I化合物的治療有效量可在以下範圍內：從每日大約0.01微克每公斤(μg/Kg)體重至每日約100毫克/公斤體重、或者從約0.1μg/Kg/天至約10mg/Kg/天、或者從約1μg/Kg/天至約5mg/Kg/天、或者從約10μg/Kg/天至約5mg/Kg/天、或者從約100μg/Kg/天至約5mg/Kg/天、或者從約500μg/Kg/天至約5mg/Kg/天。
術語的定義
在整個本申請案中參考各種出版物。該等出版物的 揭示內容因此以引用方式全部併入本申請案中以便更充分地描述本申請案所述領域的當前技藝水平。所揭示的參考文獻亦個別地以及特定地針對該等文獻中包含的材料以引用方式併入本文，該材料在參考所依賴的句子中論述。
1.一(a/an)、該(the)
如在本說明書及該隨附申請專利範圍中所使用的，除非上下文中另有清楚地限定，否則單數形式的「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個對象。因此，例如，對「醫藥載劑」的論及包括兩種或者更多種此類載劑之混合物，及其類似物。
2.縮寫
可以使用本領域一般技藝人士所熟知的縮寫(例如，「h」或者「hr」代表小時(hour/hours)，「g」或者「gm」代表公分，「mL」代表毫升，以及「rt」代表室溫，「nm」代表奈米，「M」代表莫耳，以及類似的縮寫)。
3.約
術語「約」當用於修飾應用來描述本揭示案的實施例的組合物中的成分數量、濃度、體積、製程溫度、製程時間、產率、流率、壓力以及類似值，以及該等值的範圍時，代表數值數量的變化可例如經由用於製備化合物、組合物、濃縮物或者使用劑型的典型量測與處理程序而存在；經由該等程序中疏忽的錯誤而存在：經由用於執行該等方法的起始物料或成分的製造、來源或者純度差異而存在；以及經由類似的因素而存在。術語「約」亦涵蓋由於具有特定初始濃度 或混合物的組合物或製劑的熟化(aging)而變化的量，以及由於具有特定初始濃度或混合物的組合物或製劑的混合或處理而變化的量。不論是否被術語「約」修飾，本文的隨附專利申請範圍包括該等參數值的等效值。
4.包括
在本說明書的所有描述及申請專利範圍中，用語「包括(comprise)」及該用語的變體(comprising/comprises)意謂「包括但不限於」，並且並非意欲排除例如其他添加劑、組分、整數或步驟。
5.腦腸肽受體促效劑
腦腸肽受體促效劑是結合至並且活化細胞中的腦腸肽受體的任意分子。
6.腦腸肽受體拮抗劑
腦腸肽受體拮抗劑是結合至腦腸肽受體並且抑制腦腸肽受體的活性的任意分子。
7.病理生理學上由腦腸肽受體介導
如果與疾病或創傷相關或者由疾病或創傷造成的機體功能性變化涉及腦腸肽受體，那麼某種病症是「病理生理學上由腦腸肽受體介導」的。
8.肥胖症
肥胖症是醫療病症，其中過量的體脂已積聚到可對健康具有不良影響的程度，導致預期壽命降低及/或健康問題增多。肥胖症治療包括誘發體重減輕、減肥、減少食物攝入、降低食欲、增強代謝率、降低脂肪攝入、降低對碳水化合物 的需求；或者誘發飽腹感。本文中肥胖症相關的病症是與肥胖症相關聯的，由肥胖症引發的或者因肥胖症而導致的。肥胖症相關的病症的實例包括過食、暴食，以及貪食症，高血壓、糖尿病、升高的血漿胰島素濃度與胰島素耐受性，血脂異常、高脂血症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌與結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽結石、膽囊結石、心臟病、不正常的心跳節律與心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風、多囊卵巢病、顱咽管瘤、普威二氏症候群、弗勒利希氏症候群(Frohlich's syndrome)、生長激素缺乏性受試者、正常變異矮身材、特納氏症候群(Turner's syndrome)，以及表現為減少的代謝活動或者作為總非脂肪物質百分比的靜息能量消耗減少的其他病理性病症，例如患有急性淋巴母細胞性白血病的幼兒。肥胖症相關病症的進一步實例是代謝症候群、胰島素抵抗症候群、性及生殖功能性障礙(諸如，不育症，男性性腺機能減退，以及女性多毛症)、胃腸動力障礙(諸如肥胖症相關的胃食管反流)、呼吸障礙(諸如，肥胖肺換氣不足症候群(匹克威克症候群(Pickwickian syndrome)))、心血管疾病、發炎(諸如，脈管系統的系統性發炎)、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下腰痛、膽囊疾病、痛風，以及腎癌、尼古丁成癮、物質成癮以及酗酒。本發明的組合物亦可有效用於減少肥胖症的繼發結果的風險，諸如減少左心室肥大的風險。
9.代謝失調
代謝失調是一種代謝病症，諸如糖尿病、I型糖尿病、 II型糖尿病、葡糖耐量不足、胰島素耐受性、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症、衰老、X症候群、動脈粥樣硬化、心臟病、中風、高血壓以及末梢血管病。
10.充血性心力衰竭
充血性心力衰竭(congestive heart failure；CHF)是其中心臟作為泵來遞送富氧血液至機體的功能不足以滿足機體需要的病症。充血性心力衰竭可由以下疾病造成：使心肌衰弱的疾病，或者使心肌硬化的疾病，或者使得機體組織的需氧量增大到超出心臟的遞送能力的疾病。許多疾病可損害心室的泵送作用。例如，心室肌肉可以由於心臟病發作或者心臟感染(心肌炎)而衰弱。由於肌肉衰弱而導致的心室泵送能力減少被稱為心臟收縮功能性障礙。在每次心室收縮(心縮期)之後，心室肌肉必須鬆弛以允許血液從心房流出以充盈心室。心室的鬆弛被稱為心臟舒張。諸如血色沉著病或澱粉樣變性的疾病可使得心肌硬化，並且損害心室的鬆弛及充盈能力；該種疾病被稱為舒張期功能障礙。該種疾病的最常見病因是長期高血壓導致變厚的(肥大的)心臟。另外，在一些患者中，雖然心臟的泵送作用及充盈能力可能是正常的，但是機體組織(例如，患有甲狀腺功能亢進症)的異常高氧需求可使得心臟難以供應充足的血流量(被稱為高輸出量心力衰竭)。在一些患者中，可存在該等因素中的一或多個因素而導致充血性心力衰竭。充血性心力衰竭可影響機體的許多臟器。例如，衰弱的心肌可能無法供應足夠的血液至腎， 腎因而開始失去其排泄鹽類(鈉)及水的正常能力。該減弱的腎功能可致使機體保留更多流質。肺可變得被流質阻塞(肺水腫)並且人的鍛煉能力降低。流質同樣亦可積聚於肝中，從而減弱肝清除機體毒素以及產生必需蛋白質的能力。腸吸取養份及藥品的效率可變低。隨著時間的推移，未治療的、惡化的充血性心力衰竭將實質上影響機體中的每一臟器。
11.促效作用
促效作用涉及分子結合至受體而導致受體活化，從而觸發與已知的受體促效劑觸發的細胞反應類似的細胞反應。
12.拮抗作用
拮抗作用涉及分子結合至受體而導致對該受體的抑制。
13.調節
調節或調節形式意謂升高、降低，或者維持經由細胞靶介導的細胞活性。應理解在任何使用該等用語之一的地方，亦揭示可相較於對照升高了1%、5%、10%、20%、50%、100%、500%或者1000%，或可相較於對照降低了1%、5%、10%、20%、50%或者100%。
14.可選
「可選(optional)」或「視需要(optionally)」意謂隨後描述之情況或情形可或可不發生，因而描述包括該等事件或者情況發生之情形及其不發生之情形。
15.或者
如本文所使用的用語「或者」或類似術語意謂特定列表中的一個成員，並且亦包括彼列表的成員的任意組合。
16.出版物
在整個本申請案中參考各種出版物。該等出版物的揭示內容因此以引用方式全部併入本申請案中以便更充分地描述本申請案所屬領域的當前技藝水平。所揭示的參考文獻亦個別地以及特定地針對該等文獻中所包含的材料以引用方式併入本文，該材料在參考所依賴的文句中論述。
17.受試者
如貫穿本說明書所使用的，「受試者」意謂個體。因此，「受試者」可包括例如馴化動物(諸如，貓、家犬等等)、家畜(例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊等等)、實驗動物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠等等)、哺乳動物、非人類哺乳動物、靈長類動物、非人類靈長類動物、齧齒動物、鳥、爬行動物、兩棲動物、魚，以及任何其他動物。受試者可以是哺乳動物，諸如靈長類動物或者人類。受試者亦可為非人類。
18.治療
「治療(treating/treatment)」意謂為了治癒、改善、穩定化或者預防疾病、病理性病症或紊亂的目的而對患者進行的醫療管理。該等術語包括積極療法，亦即治療特異性地針對疾病、病理性病症或者紊亂的改善，以及亦包括病因療法，亦即治療針對相關的疾病、病理性病症或者紊亂的病因的消除。該等術語可意謂原發疾病的症狀減少，及/或引起該 等症狀的基礎細胞、生理學或者生化的病因或機制減少。應理解如在上下文中所使用的減少意謂相對於相對於疾病的狀態，包括疾病的分子狀態，而不僅僅是疾病的生理狀態。在某些情況中，治療可無意中造成傷害。此外，該等術語包括舒減療法，亦即治療經設計用於緩減症狀而非治癒疾病、病理性病症或者紊亂；預防治療，亦即治療針對最小化或者部分或完全地抑制相關疾病、病理性病症或者紊亂的進展；以及支持療法，亦即治療用於補充另一針對改善相關疾病、病理性病症或者紊亂的特異療法。該等術語意謂具有治癒或者減輕目的的治療和具有預防目的的治療兩者。該等治療可為急救治療或者長期治療。應理解治療可意謂相對於對照，一或多種症狀或特徵減少至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%、100%。在該等術語的上下文中，預防代表化合物或者組合物(諸如所揭示的化合物和組合物)預防被診斷為患有一疾病或者具有患該種疾病風險的患者的、在本文辨識的該種疾病的能力。在此處上下文中，預防包括相對於對照延遲疾病的發作。該等術語不要求治療實際上有效於產生任何預期結果。只要結果是所期望的就足夠了。
19.治療有效的
術語「治療有效的」意謂所使用的組合物的量是治療如本文所界定的受試者的足夠量。
20.毒性
毒性是一物質、分子能夠損傷已暴露於該物質或分 子的某物(諸如，細胞、組織、臟器，或者整個有機體)的程度。例如，肝，或者肝中的細胞，肝細胞可被某些物質損傷。本發明方法較佳地是無毒的。
本發明將經由特定實例更詳細地描述。下列實例係為說明性目的而提供，並且並非意欲以任何方式限制本發明。彼等熟習此項技術者將容易地意識到可改變或修改各種非臨界參數已獲得實質上相同的結果。
實例
實例1
中間產物1k的合成
步驟1：
在0℃將N-溴代琥珀醯亞胺(110g，0.62mol)添加至1a(100g，0.62mol)在DMF(1.2L)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物4h，隨後添加水(800mL)，以及用EtOAc(3×500mL)萃取該所得混合物。將合併的有機層經由 無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。將殘餘物研磨並用石油醚溶解以提供褐色固體狀的1b(133.7g，89%產率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.30(d,1 H)，6.59(d,1 H)，4.22(br,2 H)。LC-MS：241[M+1]+。
步驟2：
在室溫下將乙酸酐(110g，0.62mol)逐滴添加至1b(133.7g，0.55mol)在無水CH2Cl2(1.5L)中的溶液中達20分鐘的時期。在室溫下攪拌該混合物隔夜，隨後用CH2Cl2(300mL)稀釋，然後用水(150mL)及鹽水(200mL)洗滌。分離有機層，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。將殘餘物研磨並用石油醚(300mL)溶解，以提供白色固體狀的化合物1c(143.0g，91%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.26(d,1 H)，7.63(br,1 H)，7.54(d,1 H)，2.26(s,3 H)。LC-MS：280[M-1]-。
步驟3：
在N2存在下將化合物1c(50.0g，0.18mol)、丁基乙烯醚(1d，89.0g，0.89mol)、雙(1,3-二苯基膦基)丙烷(DPPP，22.0g，0.053mol)、TEA(100mL，0.71mol)和Pd(OAc)2(6.4g，0.027mol)在DMSO(1.2L)中的混合物於130℃加熱隔夜。在反應完成之後，將該混合物冷卻到0℃，然後逐滴添加2N HCl(480mL)達30分鐘的時期。隨後，用EtOAc(3×100mL)萃取該混合物。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。將殘餘物用柱層析法(矽石，EtOAc：PE=1：10)純化以提供黃色固體狀的1e(19.5g， 45%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.46(d,1 H)，7.82(br,1 H)，7.51(d,1 H)，2.63(s,3 H),2.29(s,3 H)。LC-MS：244[M-1]-。
步驟4：
在室溫下將2N NaOH溶液(350mL)添加至1e(21.9g，89.4mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中。將該混合物在50℃加熱隔夜，隨後冷卻，以及減壓濃縮。將所得的固體研磨並用水(100mL)溶解達30分鐘，然後過濾以提供褐色固體狀的1f(18.0g，98%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.48(d,1 H)，6.68(d,1 H)，4.56(br,2 H)，2.62(s,3 H)。LC-MS：202[M-1]-。
步驟5：
將NaNO2(9.2g，133.7mmol)在水(20mL)中的溶液逐滴添加至化合物1f(18.0，89.2mmol)與冰(360g)在濃HCl(180mL)中的混合物中達30分鐘的時期，然後將所得在冰浴中攪拌30分鐘。在0℃逐滴地添加KI(74.0g，446mmol)在水(360mL)中的溶液達45分鐘。將該混合物攪拌30分鐘，以及隨後用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EtOAc：PE=1：40)純化殘餘物以提供黃色固體狀的1g(23.9g，86%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.6(d,1 H)，7.06(d,1 H)，2.62(s,3 H)。
步驟6：
在0℃將NaBH4(2.9g，76.1mmol)緩慢添加至1g (23.9g，76.1mmol)在MeOH(100mL)/THF(100mL)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，隨後用水(100mL)淬滅。用EtOAc(3×100mL)萃取該混合物。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EtOAc：PE=1：10)純化殘餘物以提供白色固體狀的1h(22.4g，93%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.81(d,1 H)，7.26(d,1 H)，5.23(q,1 H)，2.17(br,1 H)，1.47(d,3 H)。
步驟7：
在N2的保護下於室溫下將DIAD(21.5g，106.3mmol)添加至1h(22.4g，70.9mmol)、酞醯亞胺(12.5g，85.0mmol)與PPh3(22.3g，85.0mmol)在無水THF(450mL)中的混合物中。在室溫下攪拌該混合物隔夜，以及隨後減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EtOAc：PE=1：15)純化殘餘物以提供白色固體狀的1i(18.5g，58%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.78-7.84(m,3 H)，7.70-7.73(m,2 H)，7.41-7.43(d,1 H)，5.76-5.81(q,1 H)，1.84(d,3 H)。
步驟8：
將1i(7.2g，16.2mmol)與水合肼(98%，4.0g，80.9mmol)在MeOH(150mL)中的溶液回流加熱2h，隨後冷卻，以及減壓濃縮。用水(100mL)稀釋殘餘物，以及用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮以獲得白色固體狀的1j(3.8g，75%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.81(d,1 H)，7.25(d,1 H)，4.55(q,1 H)，1.36-1.38(d,3 H)。LC-MS：316[M+1]+。
步驟9：
在45℃將D-杏仁酸(7.8g，0.052mol)在甲基第三丁基醚(110mL)中的溶液緩慢添加至1j(41.0g，0.13mol)在甲基第三丁基醚(750mL)中的溶液中。在該溫度下攪拌該混合物達30分鐘，隨後冷卻並過濾。將所獲得的白色固體在5% NaOH溶液(300mL)與甲基第三丁基醚(300mL)之間分配。分離該兩個相，以及用甲基第三丁基醚(300mL)萃取水相。濃縮合併有機層以提供白色固體狀的中間產物1k(12g，58.5%產率)(ee%=98.0%，掌性柱(Chiralpak AD-H)，5μm，4.6 *250mm，流動相：Hex：EtOH：DEA=80：20：0.2，保留時間=6.408分鐘)。
實例2
化合物2b的合成
在H2氣氛(50psi)中將N-甲基-4-哌啶酮2a(13.3g，58.6mmol)、NH2Me(在100mL MeOH中30%的溶液)及Pd/C(0.66g)在MeOH(200mL)中的懸浮液於60℃加熱隔夜，隨後冷卻及過濾。將濾液減壓濃縮，以及將殘餘物溶於HCl在二噁烷中的溶液(3N，100mL)中，以及攪拌30分鐘。過濾沉澱物以及用EtOAc(50mL)洗滌從而提供白色粉末狀的2b(7.7g，54%產率)。1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=9.50(br,2 H)，3.48(d,2 H)，3.15-3.16(m,1 H)，2.96-3.01(m,2 H)，2.70(s,3 H)，2.51(s,3 H)，2.22-2.28(m,2 H)，1.94-2.02(m, 2 H)，LC-MS：129[M+1]+。
實例3
化合物H0603的合成
步驟1：
在0℃將TEA(5.6mL，40.6mmol)與三光氣(1.29g，4.4mmol)添加至1k(1.83g，5.8mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中。將該混合物攪拌20分鐘，隨後添加2b(1.14g，6.97mmol)。移除冰浴，以及攪拌該混合物達30分鐘，隨後減壓濃縮。將該殘餘物在CH2Cl2(50mL)與飽和NaHCO3溶液(50mL)之間分配。分離該有機相，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。將該殘餘物研磨並用EtOAc(1mL)與石油醚(20mL)的混合物溶解，以提供白色固體狀的化合物3a(2.31g，85%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.74(d,1 H)，6.94(d,1 H)，5.19-5.21(m,1 H)，4.95(d,1 H)，4.48-4.51(m,1 H)，3.54-3.57(m,2 H)，2.72-2.84(m,8 H)，2.20-2.27(m,2 H)，1.70-1.77(m,2 H)，1.45(d,3 H)。LC-MS：470[M+1]+。
步驟2：
在N2存在下將3a(3g，6.38mmol)、三甲基矽基 乙炔(3.1g，31.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)與CuI(85mg，0.45mmol)在TEA(60mL)的混合物於80℃加熱隔夜，隨後冷卻，用CH2Cl2(40mL)稀釋，以及過濾。減壓濃縮濾液，以及將殘餘物在EtOAc(40mL)與水(40mL)之間分配。分離該有機相，用無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供2.4g的淡黃色固體，將該固體溶於K2CO3(0.75g，5.45mmol)在MeOH(40mL)中的懸浮液中以及在室溫下攪拌30分鐘。過濾及減壓濃縮該混合物，以及將殘餘物在EtOAc(40mL)與水(40mL)之間分配。分離有機相，用無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮以提供白色粉末狀的H0603(1.9g，82%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.43(d,1 H)，7.21(d,1 H)，5.27-5.31(m,1 H)，4.81(d,1 H)，4.09-4.17(m,1 H)，3.38(s,1 H)，2.86-2.91(m,2 H)，2.80(s,3 H)，2.27(s,3 H)，1.98-2.09(m,2 H)，1.61-1.65(m,2 H)，1.48-1.52(m,2 H)，1.46(d,3 H)。LC-MS：368[M+1]+。
實例4
化合物H0700的合成
在N2存在下將3a(3g，6.38mmol)、3b(3.54g，9.57mmol)、CuI(243mg，1.27mmol)與Pd(PPh3)4(1.47g，1.27mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(60mL)中的混合物於100℃加熱隔夜， 隨後用CH2Cl2(100mL)稀釋，以及過濾。用鹽水(100mL)洗滌濾液。分離該有機相，用無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，MeOH：CH2Cl2=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0700(1.3g，48%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.90(d,1 H)，8.66-8.67(m,1 H)，8.58(d,1 H)，7.45(d,1 H)，7.38(d,1 H)，5.35-5.39(m,1 H)，4.87(d,1 H)，4.13-4.14(m,1 H)，2.85-2.90(m,2 H)，2.81(s,3 H)，2.26(s,3 H)，1.98-2.05(m,2 H)，1.69-1.77(m,2 H)，1.54-1.64(m,2 H)，1.51(d,3 H)。LC-MS：422[M+1]+。
實例5
化合物H0722的合成
將化合物4a(1.39g，4.08mmol)、2b(1.0g，6.1mmol)、DPPA(1.23g，4.5mmol)與TEA(3mL)在無水甲苯(100mL)中的混合物回流加熱隔夜，隨後冷卻，以及減壓濃縮。將該殘餘物在EtOAc(50mL)與飽和Na2CO3溶液(50mL)之間分配。分離該有機相，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：40，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0722(1.03g，55%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.89(d,1 H)，8.66-8.67(m,1 H)，8.58(d,1 H)，7.43(d,1 H)，7.37(d,1 H)，5.35-5.38(m,1 H)，5.21(d,1 H)，4.15-4.17(m,1 H)，2.85-2.90(m,2 H)，2.83(s,3 H)，2.26(s,3 H)，1.97-2.05(m,2 H)，1.66-1.80(m,6 H)，0.68-0.70(m,1 H)，0.50-0.54(m,2 H)，0.14-0.15(m,2 H)。LC-MS：462[M+1]+。
實例6
化合物H0751的合成
步驟1：
在N2的存在下將5a(5g，30.5mmol)、三甲基矽基乙炔(3.6g，36.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)與CuI(85mg，0.45mmol)在TEA(150mL)中的混合物在80℃加熱3h，隨後冷卻，用Et2O(100mL)稀釋，以及用鹽水(100mL)洗滌。分離該有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EtOAc/石油醚=1：15)純化殘餘物以提供黃色油狀的5b(4.3g，79%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.74(d,1H)，7.53(d,1H)，0.26(s,9H)。
步驟2：
在室溫下將Bu4NF(1M，溶於THF中)(22.5ml，22.5mmol)添加至化合物5b(4.1g，22.5mmol)在TBME (100mL)的溶液中。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，隨後用水(100mL)淬滅。分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及過濾以提供在TBME(80mL)中粗製的化合物7c，該TBME(80mL)中粗製的化合物7c在下一步驟中直接使用，不進行進一步的純化。
步驟3：
將粗製的化合物5c在TBME中的溶液添加至3a(3g，6.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(660mg，0.95mmol)、CuI(180mg，0.95mmol)在DMF(50ml)與TEA(10mL)中的混合物內。在N2存在下將該混合物於密封管中在110℃加熱隔夜，隨後冷卻，用CH2Cl2(100mL)稀釋，以及過濾。用鹽水(100mL)洗滌濾液，以及分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供黃色固體狀的H0751(1.18g，40%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.76(d,1 H)，7.59(d,1 H)，7.42(d,1 H)，7.16(d,1 H)，5.22-5.26(m,1 H)，4.73-4.74(d,1 H)，4.03-4.09(m,1 H)，2.81(br,2 H)，2.73(s,3 H)，2.19(s,3 H)，1.91-1.99(m,2 H)，1.63-1.69(m,2 H)，1.52-1.62(m,2 H)，1.41(d,3 H)。LC-MS：451[M+1]+。
實例7
化合物H0754的合成
在N2的存在下將H0603(2.2g，6mmol)、6a(2.97g，18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66g，0.9mmol)以及CuI(264mg，1.38mmol)在TEA(50mL)中的混合物在65℃加熱隔夜，隨後冷卻，用CH2Cl2(100mL)稀釋，以及過濾。減壓濃縮濾液，以及將殘餘物在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間分配。分離該有機相，用無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0754(990mg，37%產率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.91(d,1 H)，7.54(d,1 H)，7.46(d,1 H)，7.22(d,1 H)，5.32-5.26(m,1 H)，4.99(d,1 H)，4.47-4.60(m,1 H)，3.40-3.62(m,2 H)，2.88(s,3 H)，2.76-2.91(m,2 H)，2.82(s,3 H)，1.70-1.90(m,4 H)，1.51(d,3 H)。LC-MS：451[M+1]+。
實例8
化合物H0761的合成
在110℃攪拌化合物4a(2.3g，6.78mmol)、DPPA(1.86g，6.78mmol)與TEA(10.2mL)在無水甲苯(200mL)中的混合物達2h，隨後冷卻至室溫，以及添加化合物7a(1.75g，13.56mmol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜，以及隨後減壓濃縮。將該殘餘物在EtOAc(100mL)與飽和Na2CO3溶液(100mL)之間分配。分離該有機相，經由鹽水(100mL) 洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0761(1.4g，48.3%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=10.11(s,1 H)，8.91(d,1 H)，8.66(m,1 H)，8.57(d,1 H)，7.46(d,1 H)，7.36(d,1 H)，6.84(d,1 H)，5.35(m,1 H)，3.97-4.04(m,1 H)，2.86-2.93(m,2 H)，2.25(s,3 H)，1.93-2.13(m,4 H)，1.79-1.86(m,1 H)，1.64-1.72(m,2 H)，1.55-1.58(d,1 H)，0.65-0.70(m,1 H)，0.46-0.50(m,2 H)，0.11-0.14(m,2 H)。LC-MS：464[M+1]+。
實例9
化合物H0764的合成
在N2存在下於室溫下將Pd(PPh3)2Cl2(597mg，0.85mmol)與CuI(220mg，1.16mmol)添加至3a(2.0g，4.26mmol)與8b(1.4g，21.2mmol)在無水THF(10mL)與TEA(1.8g，17mmol)中的溶液中。將該混合物於密封管中在80℃加熱隔夜，隨後冷卻，用CH2Cl2(50mL)稀釋，以及過濾。用鹽水(50mL)洗滌濾液，以及分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0764(990mg，37%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.27(d,1 H)，7.12(d,1 H)，5.24-5.29(m,1 H)，4.78(d,1 H)，4.07-4.14(m,1 H)，2.74-2.88(m,2 H)，2.76(s,3 H)，2.24(s,3 H)，1.96-2.04(m,2 H)，1.40-1.73(m,5 H)，1.38(d,3 H)，0.70-0.90(m,4 H)。LC-MS：408[M+1]+。
實例10
化合物H0795的合成
步驟1：
在N2保護下將TMP(2,2,6,6-四甲基哌啶，15g，0.106mol)逐滴地添加至正丁基鋰(40mL，0.1mol)在無水THF(250mL)中的、冷卻至-78℃的2.5M溶液中達20分鐘的時期。藉由用冰浴替代乾冰/丙酮浴將該混合物加溫至0℃，以及攪拌1.5h。將該混合物冷卻回-78℃，以及添加9a(3g，0.03mol)與氯化三丁錫(10g，0.03mol)在50mL的無水THF中的溶液達10分鐘。在-78℃攪拌該混合物6h，隨後藉由用乾冰/乙腈浴替代乾冰/丙酮浴而將該混合物加溫至-40℃。添加35% HCl、乙醇與THF(1：4：5)的溶液。將該混合物加溫至室溫，用飽和的NaHCO3溶液(100mL)洗滌，以及用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併的有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EtOAc：石油醚=1：15)純化殘餘物以提供淡黃色油狀的9b(3.4g，29% 產率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.41(d,1 H)，8.17(d,1 H)，1.8-0.53(m,27 H)。
步驟2：
在N2存在下於室溫下將Pd(PPh3)4(800mg，0.69mmol)與CuI(40mg，0.21mmol)添加至3a(2.0g，4.4mmol)與9b(3.4g，9.35mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中。隨後將該混合物在90℃加熱隔夜，隨後冷卻，用CH2Cl2(100mL)稀釋，以及過濾。用鹽水(100mL)洗滌濾液，以及分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，MeOH：CH2Cl2=1：30，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的化合物H0795(1.0g，51%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.83(d,1 H)，8.44(d,1 H)，7.46(d,1 H)，7.22(d,1 H)，5.26-5.30(m,1 H)，4.99(d,1 H)，4.47-4.60(m,1 H)，2.90-2.95(m,2 H)，2.83(s,3 H)，2.32(s,3 H)，2.10-2.17(m,2 H)，1.78-1.83(m,2 H)，1.59-1.64(m,2 H)，1.51(d,3 H)。LC-MS：440[M+1]+。
實例11
H0816的合成
步驟1：
在室溫下將(Boc)2O(16.6g，76.2mmol)添加至1k(12.0g，38.1mmol)、飽和NaHCO3溶液(120mL)在THF(480mL)中的溶液中。隨後在室溫下將該混合物攪拌隔夜。將乙酸乙酯(500mL)與水(500mL)添加至該混合物中。分離該有機層，用鹽水(500mL)洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EA：PE=1：5)純化殘餘物以提供白色固體狀的10b(15.4g，97.5%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.76(d,1H)，6.99(d,1H)，5.05(s,1H)，4.97(s,1H)，1.27(s,12H)。
步驟2：
在N2存在下於室溫下將Pd(PPh3)4(1.39g，2.4mmol)、CuI(228mg，2.4mmol)與LiCl(50.4mg，2.1mmol)添加至10b(5.0g，12.0mmol)與3b(5.3g，14.4mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(150mL)中的溶液中。隨後將該混合物在105℃下加熱隔夜，隨後冷卻，以及減壓濃縮。將乙酸乙酯(200mL)與水(200mL)添加至上述混合物中，隨後過濾所述混合物。分離該有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EA：PE=1：10)純化殘餘物以提供黃色固體狀的化合物10c(3.47g，78.5%產率)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.93(d,1H)，8.69-8.70(m,1H)，8.60(d,1H)，7.48-7.51(m,1H)，7.42-7.45(m,1H)，5.19-5.23(m,1H)，5.06(s,1H)，1.45(s,12H)。
步驟3：
將TFA(35mL)逐滴添加至10c(3.47g，9.5mmol)在DCM(100mL)中的、冷卻至0℃的溶液中。在室溫下攪拌該混合物1h，以及隨後減壓濃縮。將DCM(100mL)添加至上述殘餘物中以及冷卻至0℃。在0℃將飽和Na2CO3溶液逐滴地添加至上述混合物中，直至pH=8。分離該有機層，用鹽水(200mL)洗滌，隨後經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，MeOH：DCM=1：100)純化殘餘物以提供黃色固體狀的10d(1.7g，68.0%產率)。LC-MS：268[M+1]+。
步驟4：
在0℃將三光氣(1.42g，4.8mmol)分批添加至10d(1.7g，6.4mmol)與TEA(17mL)在DCM(340mL)中的溶液中。隨後將該溶液加溫至室溫以及攪拌0.5h。在室溫下將2b(1.57g，9.6mmol)添加至上述混合物中。隨後攪拌該混合物另外的0.5h，以及最終減壓蒸發。將EtOAc(150mL)添加至該殘餘物中，以及用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。將分離的有機相經由無水Na2SO4乾燥，以及濃縮。用柱層析法(矽石，MeOH：DCM=1：10)純化殘餘物以提供黃色固體狀的H0816(2.04g，75.8%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.82(s,1H)，8.60(s,1H)，8.51(d,1H)，7.36-7.38(m,1H)，7.29-7.31(m,1H)，5.28-5.31(m,1H)，4.79(d,1H)，4.04-4.10(m,1H)，2.78-2.83(m,1H)，2.74(s,2H)，2.19(s,3H)，1.91-1.99(m,2H)，1.61-1.70(m,2H)，1.47-1.57(m,2H)，1.44(d,3H)。LC-MS：422[M+1]+。
實例12
H0824的合成
步驟1：
在0℃將飽和的水性Na2CO3溶液(5mL)添加至1j(2g，6.36mmol)與二碳酸二第三丁酯(2.75g，12.72mmol)在THF(30mL)中的溶液中。隨後在室溫下攪拌該混合物1h，以及最終用乙酸乙酯(40mL)稀釋。用鹽水(10mL)洗滌該所得混合物，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。研磨該殘餘物並用石油醚(40mL)溶解以提供白色固體狀的11b(1.86g，70%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.76(d,1 H)，7.00(d,1 H)，4.96-5.06(m,2 H)，1.41-1.43(m,12 H)。LC-MS：416[M+1]+。
步驟2：
在N2的保護下，於室溫下將Pd(PPh3)4(780mg，0.67mmol)與CuI(90mg，0.45mmol)添加至1b(1.8g，4.5mmol)與3b(2.4g，6.5mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(160mL)中的溶液中。隨後將該混合物加熱至90℃，以及在該溫度下攪拌隔夜。隨後將該混合物冷卻以及減壓濃縮。用矽膠 柱層析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：10)純化殘餘物以提供白色固體狀的11c(1.2g，73%產率)。LC-MS：368[M+1]+。
步驟3：
在0℃將三氟乙酸(5mL)添加至11c(600mg，1.63mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液內。在該添加之後，在室溫下攪拌該混合物2h，以及隨後減壓濃縮。在飽和的水性NaHCO3溶液(15mL)與二氯甲烷(20mL)之間分配該殘餘物。分離有機層，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮以提供無色油狀的11d(350mg，80%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.92(d,1 H)，8.69(dd,1 H)，8.59(d,1 H)，7.69(d,1 H)，7.49(d,1 H)，4.67-4.69(m,1 H)，1.43(d,3 H)。LC-MS：268[M+1]+。
步驟4：
在0℃將三光氣(46mg，0.158mmol)添加至化合物11d(60mg，0.225mmol)與TEA(0.5mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。隨後在添加11e(53mg，0.337mmol)之前，在室溫下攪拌該混合物15分鐘。隨後攪拌另外的30分鐘，用二氯甲烷(10mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：40，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0824(60mg，57%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.84(dd,1 H)，8.61(d,1 H)，8.51(d,1 H)，7.37(dd,1 H)，7.30(dd,1 H)，5.23-5.27(m,1 H)，4.82(dd,1 H)，4.02(d,1 H)，2.86(d,2 H)，2.80(s,3 H)，2.23(d,3 H)，1.90-2.01(m, 2 H)，1.76(d,1 H)，1.45(d,3 H)，1.40(d,1 H)，1.05(s,3 H)，0.70(s,3 H)。LC-MS：450[M+1]+。
實例13
H0890(H0824的鏡像異構物)的合成
步驟1-4：化合物H0890是按類似於H0824的方式合成的(從1k的總產率是31%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.91(dd,1 H)，8.68(d,1 H)，8.58(d,1 H)，7.46(dd,1 H)，7.40(dd,1 H)，5.30-5.34(m,1 H)，4.86(d,1 H)，4.09(d,1 H)，2.95(d,2 H)，2.87(s,3 H)，2.40(d,3 H)，2.46-2.51(m,2 H)，2.22(s,3 H)，2.01-2.09(m,2 H)，1.84(d,1 H)，1.51(d,3 H)，1.47(d,1 H)，1.08(s,3 H)，0.76(s,3H)。LC-MS：450[M+1]。
實例14
H0826的合成
步驟1：
在H2(50psi)的存在下，將13a(3g，26.5mmol)、 EtNH2.HCl(11.2g，132.7mmol)、TEA(5ml)與Pd/C(300mg)在MeOH(50mL)中的混合物於60攝氏度加熱隔夜，隨後冷卻及過濾。減壓濃縮濾液，以及將殘餘物溶於HCl/二噁烷(4N，100mL)中並攪拌30分鐘。過濾沉澱物以及用乙酸乙酯(50mL)沖洗以提供白色粉末狀的13b(4.1g，87%產率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=9.12(br,2 H)，3.72(d,2 H)，3.25-3.29(m,1 H)，3.04(q,2 H)，2.84-2.90(m,2 H)，2.70(s,3 H)，2.22-2.28(m,2 H)，1.94-2.02(m,2 H)，1.26(t,3 H)，LC-MS：129[M+1]+。
步驟2：
在0℃將三光氣(46mg，0.158mmol)添加至11d(60mg，0.225mmol)與TEA(0.5mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在該添加之後，以及在添加13b(60mg，0.337mmol)之前，在室溫下攪拌該混合物15分鐘。在室溫下攪拌所得混合物另外的30分鐘，隨後用二氯甲烷(10mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌。分離有機層，經由無水Na2SO4乾燥，以及以及真空濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：40，1% NH4OH)純化殘餘物以提供H0826(44mg，45%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.89(d,1 H)，8.66(dd,1 H)，8.57(d,1 H)，7.45(d,1 H)，7.36(d,1 H)，5.36-5.39(m,1 H)，4.85(d,1 H)，4.13-4.18(m,1 H)，3.22(q,2 H)，2.84-2.88(m,2 H)，2.25(s,3 H)，1.95-2.03(m,2 H)，1.55-1.73(m,4 H)，1.53(d,3 H)，1.24(t,3 H)。LC-MS：436[M+1]+。
實例15
H0889(H0826的鏡像異構物)的合成
H0889(49mg，30%產率)的合成類似於H0826的合成。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.90(d,1H)，8.67(dd,1 H)，8.57(d,1 H)，7.45(d,1 H)，7.37(d,1 H)，5.35-5.39(m,1 H)，4.85(d,1 H)，4.11-4.17(m,1 H)，3.22(q,2 H)，2.85-2.88(m,2 H)，2.25(s,3 H)，1.97-2.04(m,2 H)，1.54-1.73(m,4 H)，1.52(d,3 H)，1.23(t,3 H)。LC-MS：436[M+1]+。
實例16
H0830的合成
步驟1：
在室溫下將戴斯-馬丁過碘烷(5.0g，11.83mmol)添加至14a(3.1g，7.88mol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物2h，隨後真空濃縮。用柱層析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：15)純化殘餘物以提供淡黃色 固體狀的14b(3.05g，99%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=10.40(s,1 H)，7.97(d,1 H)，7.52(d,1 H)。
步驟2：
在N2的保護下，於室溫下將Pd(PPh3)4(887mg，0.76mmol)與CuI(147mg，0.76mmol)添加至14b(1.5g，3.8mmol)與3b(2.12g，5.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中的溶液中。將該混合物在90℃加熱隔夜，以及隨後減壓濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：10)純化殘餘物以提供淡黃色固體狀的14c(826mg，86%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=10.55(s,1 H)，8.97(d,1 H)，8.74(dd,1 H)，8.66(d,1 H)，7.98(d,1 H)，7.64(d,1 H)。LC-MS：253[M+1]+。
步驟3：
在0℃將TBAF(在THF中的1M溶液，5.8mL，5.8mmol)添加至14c(980mg，3.5mmol)與(三氟甲基)三甲矽烷(1.1g，7.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在將該混合物在室溫下攪拌在室溫下攪拌隔夜之後，添加水(30mL)。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得混合物。將合併有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：5)純化殘餘物以提供白色固體狀的14d(640mg，52%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.92(s,1 H)，8.72(s,1 H)，8.66(s,1 H)，7.75(d,1 H)，7.53(d,1 H)，5.70(q,1 H)，3.68(br,1 H)。LC-MS：323[M+1]+。
步驟4：
在0℃將甲磺醯氯化物(320mg，2.8mmol)添加至14d(750mg，2.33mmol)與TEA(709mg，7.02mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在該添加完成之後，在室溫下攪拌該混合物20分鐘，隨後用二氯甲烷(50mL)稀釋。用飽和的水性NaHCO3溶液(40mL)洗滌該混合，經由無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮以提供無色油狀的粗製14e(910mg，97%產率)，該粗製14e將不經進一步純化而用於下一步驟。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.96(d,1 H)，8.73(dd,1 H)，8.67(d,1 H)，7.74(d,1 H)，7.64(d,1 H)，6.54(q,1 H)，3.15(s,3 H)。
步驟5：
在室溫下將NaN3(296mg，4.55mmol)添加至化合物14e(910mg，2.27mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中。將該混合物在100℃攪拌隔夜，隨後冷卻以及添加水(100mL)。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所得混合物。將合併有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮。用柱層析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：5，v：v)純化殘餘物以提供黃色油狀的14f(340mg，44%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.89(d,1 H)，8.78(dd,1 H)，8.62(d,1 H)，7.74(d,1 H)，7.60(d,1 H)，6.02(q,1 H)。LC-MS：348[M+1]+。
步驟6：
將雷氏鎳(50mg)添加至14f(34.7mg，0.1mmol)、HCOOH(46mg，1.0mmol)與N2H4．H2O(50mg，1.0mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物1h， 隨後過濾，以及真空濃縮。用二氯甲烷(20mL)稀釋殘餘物，用水(15mL)洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮以提供無色油狀的14g(30mg，93%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.92(d,1 H)，8.67(dd,1 H)，8.61(d,1 H)，7.67(d,1 H)，7.55(d,1 H)，5.17(q,1 H)，1.86(br,2 H)。LC-MS：322[M+1]+。
步驟7：
在室溫下將三光氣(46mg，0.158mmol)添加至14g(24mg，0.07mmol)、2b(14.7mg，0.09mmol)與TEA(0.5mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在N2的保護下將所得混合物在35℃攪拌2h，隨後用二氯甲烷(10mL)稀釋。用飽和的水性的Na2CO3溶液(10mL)與鹽水(10mL)洗滌該混合物，經由無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：40，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0830(10mg，28%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.85(d,1H)，8.62(dd,1H)，8.55(d,1H)，7.48(d,1H)，7.40(d,1H)，6.22-6.26(m,1H)，5.21(d,1H)，4.38-4.45(m,1H)，3.30-3.12(m,2H)，2.84(s,3H)，2.59-2.71(m,5H)，1.61-1.66(m,2H)，1.01-1.05(m,2H)。LC-MS：476[M+1]+。
實例17
H0847的合成
步驟1：
在N2存在下於室溫下將Pd(PPh3)4(4.54g，3.92mmol)與CuI(227mg，1.19mmol)添加至12b(10.4g，25mmol)與9b(19.4g，50mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.2L)中的溶液中。將該混合物在90℃加熱隔夜，隨後冷卻，用CH2Cl2(800mL)稀釋，以及過濾。用鹽水(600mL)洗滌該濾液並且分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，EtOAc：石油=1：3)純化殘餘物以提供黃色固體狀的粗製化合物15a(10.3g，大約100%產率)。LC-MS：386[M+1]+。
步驟2：
將TFA(100mL)逐滴地添加至15a(10.3g，26mmol)在DCM(500mL)中的、冷卻至0℃的溶液中。在該添加完成之後，攪拌該混合物3h，隨後用飽和的Na2CO3溶液(400mL)鹼化，以及用DCM(3×100mL)萃取。將合併有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用柱層析法(矽石，MeOH：CH2Cl2：NH4OH=1：20：0.01)純化殘餘物以提供紅色固體狀的15b(4.1g，57%產率)。LC-MS：440[M+1]+1。
步驟3：
在0℃將三光氣(1.52g，5.1mmol)分批添加至15b(2.0g，7.1mmol)與TEA(80mL)在CH2Cl2(220mL)中的溶液中。在完成添加之後，攪拌該溶液45分鐘。隨後將2b(2.7g，7.1mmol)添加至上述溶液中。攪拌所得溶液2h，隨後用CH2Cl2(100mL)稀釋並且用水性Na2CO3溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。將有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，CH2Cl2：CH3OH=10/1)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0847(2.0g，65%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.77(d,1H)，8.38(d,1H)，7.40(d,1H)，7.31(d,1H)，5.26-5.30(m,1H)，4.78(d,1H)，4.10-4.00(m,1H)，2.79-2.84(m,2H)，2.75(s,3H)，2.20(s,3H)，1.94-2.05(m,2H)，1.57-1.69(m,2H)，1.47-1.64(m,2H)，1.41(d,3H)。LC-MS：440[M+1]+。ee%=98.5%。(掌性柱，5μm，4.6 *250mm，相：Hex：EtOH：DEA=90：10：0.2，保留時間=12.829分鐘)。
實例18
H0829及H0860的合成
步驟1：
在0℃將N-氯代琥珀醯亞胺(73g，0.54mol)緩慢地添加至16a(100g，0.54mol)在DMF(1400mL)中的溶液中。在40℃加熱所得混合物12h，隨後倒入水(1600mL)中。藉由過濾收集沉澱物，在乙酸乙酯(1000mL)中溶解，以及用鹽水(1000mL)洗滌。蒸發溶劑以獲得殘餘物，將該殘餘物在乙醇中重結晶以獲得粗製的16b(80g)，該粗製的16b在下一步驟中直接使用。
步驟2：
在0℃將LiAlH4(27.6g，0.73mol)緩慢地添加至16b(80g，0.365mol)在乾燥的THF(4L)中的充分攪拌的溶液中。在0℃攪拌該混合物2h。隨後在0℃緩慢地添加冰-水(600mL)，以及過濾該混合物。濃縮濾液，以及在乙酸乙酯/石油醚(1：2)中藉由重結晶純化該殘餘物以獲得淡黃色固體狀的16c(39g，兩步法中56%的總產率)。 1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.15(d,1H)，6.68(d,1H)，4.68(d,2H)，4.12(br,2H)，2.03(br,1H)。LC-MS：192[M+1]+。
步驟3：
在0℃將NaNO2(21.2g，0.3mol)在水(30mL)中的溶液逐滴地添加至16c(39g，0.2mol)及冰(450g)在濃縮HCl(200mL)中的混合物中。在0℃攪拌該混合物30分鐘，隨後在0℃逐滴地添加KI(169.4g，1.02mol)在水(400mL)中的溶液。在0℃攪拌該混合物40分鐘，隨後添加乙酸乙酯(1000mL)，以及用水(500mL)、NaHSO3溶液(500mL)及鹽水(500mL)依次洗滌有機相。分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及濃縮。用柱層析法(矽石，EA：PE=1：15)純化殘餘物以提供16d(50g，產率：99%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.81(d,1H)，7.17(d,1H)，4.75(d,2H)，2.02(br,1H)。
步驟4：
在0℃將甲磺醯氯(22.8g，199.0mmol)逐滴地添加至16d(50g，166mmol)與TEA(50g，497.0mmol)在乾燥的CH2Cl2(900mL)中的混合物中。在0℃攪拌該混合物另外的90分鐘，隨後用乙酸乙酯(800mL)稀釋以及用鹽水(600mL)洗滌。分離有機相，經由無水Na2SO4乾燥，以及濃縮以提供粗製的16e(59g)，該粗製的16e在下一步驟中直接使用而不進行進一步純化。
步驟5：
將NaCN(11.4g，230.0mmol)在H2O(250mL) 中的溶液添加至粗製的16e(59g，160mmol)在EtOH(1200mL)中的溶液中。將所得混合物回流加熱隔夜，隨後冷卻以及濃縮。在乙酸乙酯(500mL)與水(500mL)之間分配該殘餘物。分離有機相，用鹽水洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及濃縮以提供褐色固體狀的粗製16f(40g)，該粗製16f在下一步驟中直接使用而不進行進一步純化。
步驟6：
在0℃將濃縮的H2SO4(114mL)逐滴地添加至16f(40g，129mmol)在MeOH(360mL)中的溶液中。將所得混合物回流加熱隔夜，隨後冷卻以及濃縮。在0℃將水性Na2CO3溶液(50mL)添加至殘餘物中，以及藉由添加Na2CO3粉末將該混合物調節至pH=9-10。用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取該混合物，以及經由無水Na2SO4乾燥合併的有機層，以及濃縮。用柱層析法(矽石，EA：PE=1：20)純化殘餘物以獲得黃色固體狀的16g(22g，產率：70.5%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.75(d,1H)，6.93(d,1H)，3.78(s,2H)，3.72(s,3H)。
步驟7：
在0℃將NaH(60%，2.8g，2.2mmol)緩慢地添加至16g(22g，32mmol)在DMF(150mL)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，以及隨後添加EtI(10g，64mmol)。在室溫下攪拌該混合物另外的1.5h，隨後倒入冰水(600mL)中。用乙酸乙酯(3 x 400mL)萃取所得混合物。將合併有機層經由無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮。用柱層 析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：50)純化殘餘物以提供16h(20g，84%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.76(d,1H)，7.00(d,1H)，4.06(t,1H)，3.67(s,3H)，2.05-2.12(m,1H)，1.75-1.82(m,1H)，0.91(t,3H)。
步驟8：
在N2的保護下，於室溫下將Pd(PPh3)4(15.5g，13.4mmol)、LiCl(0.46g，13.4mmol)與CuI(2.06g，10.8mmol)添加至16h(22g，53.7mmol)與3b(25.9g，69.9mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(660mL)中的溶液中。在105℃下加熱該混合物隔夜，冷卻以及真空濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，乙酸乙酯：石油醚=1：8)純化殘餘物以提供黃色固體狀的16i(12mg，69%產率)。
步驟9：
將16i(12g，37.0mmol)與LiOH.H2O(9.3g，22.2mmol)在MeOH(480mL)與H2O(120mL)中的混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後真空濃縮。隨後用1N HCl將該殘餘物酸化至pH=2，用二氯甲烷(3 x 200mL)萃取該酸化的殘餘物。經由無水Na2SO4乾燥該合併有機層，以及濃縮以提供白色固體狀的16j(10.8g，94%產率)。LC-MS：310[M-1]-。
步驟10：
在125℃攪拌16j(10.8g，34.8mmol)、2b(8.6g，52mmol)、DPPA(11.5mg，41.8mmol)及TEA(48mL)在甲苯(400mL)中的混合物隔夜，隨後冷卻，以及真空濃縮。在飽和的水性Na2CO3溶液(150mL)與二氯甲烷(300mL) 之間分配該殘餘物。分離該有機相，用鹽水(200mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮。用柱層析法(矽石，MeOH：二氯甲烷=1：50，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0829(6g，41%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.91(d,1H)，8.68(d,1H)，8.59(d,1H)，7.45(d,1H)，7.34(d,1H)，5.17-5.22(m,1H)，4.93(d,1H)，4.11-4.17(m,1H)，2.85-2.92(m,2H)，2.82(s,3H)，2.27(s,3H)，1.58-2.05(m,8H)，1.00(t,3H)。LC-MS：436[M+1]+。
步驟11：
H0860(2.0，66.7%)是經由H0829的掌性分離(掌性柱，5μm，4.6 *250mm，Hex：EtOH：DEA=80：20：0.2，保留時間：10.76分鐘)獲得的。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.89(d,1H)，8.66(d,1H)，8.57(d,1H)，7.43(d,1H)，7.32(d,1H)，5.16-5.21(m,1H)，4.92(d,1H)，4.11-4.17(m,1H)，2.87-2.90(m,2H)，2.81(s,3H)，2.26(s,3H)，1.48-2.01(m,8 H)，0.97(t,3H)。LC-MS：436[M+1]+。
實例19
H0837及H0862的合成
步驟1：
在H2(50psi)的存在下於60℃加熱17a(5g，27.0mmol)、在甲醇(50mL)中的30%的甲胺及甲醇(50mL)中的5%的Pd/C(500mg)的混合物隔夜，隨後冷卻以及過濾。真空濃縮濾液，以及藉由矽膠柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1：40)純化殘餘物以提供17b(2.8g，52%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=9.99(s,1 H)，3.79-3.83(m,1 H)，3.61-3.72(m,3 H)，3.40(d,1 H)，2.71(s,3 H)，2.33-2.36(m,2 H)，1.75(s,9 H)，LC-MS：201[M+1]+。
步驟2：
在0℃將三光氣(283mg，0.95mmol)添加至12c(300mg，1.12mmol)與TEA(3.6g，40.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在該添加完成之後，以及在添加17b(270mg，1.35mmol)之前，在室溫下攪拌該混合物30 分鐘。在室溫下攪拌該所得混合物1h，隨後真空濃縮。在二氯甲烷(50mL)與飽和的NaHCO3溶液(50mL)之間分配該殘餘物。分離有機層，用鹽水洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及真空濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：40，1% NH4OH)純化殘餘物以提供黃色固體狀的17c(330mg，60%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.82(s,1 H)，8.63(d,1 H)，8.51(dd,1 H)，7.38(d,1 H)，7.33(d,1 H)，5.23-5.26(m,1 H)，4.99(d,1 H)，4.80-4.83(m,1 H)，3.31-3.32(m,2 H)，3.03-3.23(m,2 H)，2.80(s,3 H)，1.97-2.03(m,1 H)，1.76-1.84(m,1 H)，1.64(s,9 H)，1.45(d,3 H)。LC-MS：494[M+1]+。
步驟3：
在0℃將三氟乙酸(5mL)逐滴地添加至17c(330mg，0.67mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。在室溫下攪拌該混合物1h，隨後真空濃縮。在水性NaHCO3溶液與二氯甲烷之間分配該殘餘物。經由無水Na2SO4乾燥有機層，以及濃縮以提供黃色固體狀的17d(252mg，96%產率)。LC-MS：394[M+1]+。
步驟4：
在室溫下將NaOAc(600mg，7.3mmol)、AcOH(1mL，50mmol)及NaBH3CN(121mg，1.9mmol)添加至17d(252mg，0.64mmol)及MeOH(15mL)中的37%的水性HCHO溶液(250mg，3.1mmol)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物隔夜，以及隨後減壓濃縮。在二氯甲烷(50 mL)與飽和的NaHCO3溶液(50mL)之間分配該殘餘物。分離有機層，用鹽水洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，甲醇：二氯甲烷=1：50，1% NH4OH)純化殘餘物以提供白色固體狀的H0837(200mg，77%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.82(d,1 H)，8.60(dd,1 H)，8.50(d,1 H)，7.97(br,1 H)，7.38(d,1 H)，7.28-7.31(m,1 H)，5.26-5.31(m,1 H)，4.08-4.10(m,1 H)，3.03-3.06(m,1 H)，2.95-2.99(m,2 H)，2.90(s,3H)，2.19-2.35(m,5 H)，1.94-1.98(m,2H)，1.37-1.40(m,3 H)。LC-MS：408[M+1]+。
步驟5：
經由H0837的掌性分離(掌性柱(Chiralcel OJ-H)，5μm，4.6 x 250mm，Hex：EtOH：DEA=90：10：0.3，保留時間：11.34分鐘)獲得H0862。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.82(d,1 H)，8.60(dd,1 H)，8.51(d,1 H)，7.98(br,1 H)，7.37(d,1 H)，7.30(d,1 H)，5.28-5.31(m,1 H)，4.07-4.10(m,1 H)，3.06-3.10(m,1 H)，2.99-3.06(m,1 H)，2.90(s,3H)，2.20-2.35(m,5 H)，1.96-2.05(m,2H)，1.38(d,3 H)。LC-MS：408[M+1]+。
實例20
H0900的合成
步驟1：
在0℃將戴斯-馬丁過氧化物試劑(76g，180mmol)分批次添加至16d(32g，120mmol)在乾燥的CH2Cl2(800mL)中的混合物中。在室溫下攪拌該混合物1h，隨後用DCM(800mL)稀釋，用水性NaHCO3溶液(300mL)及鹽水(300mL)洗滌。分離有機相，經由脫水的Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮，以提供粗製18a(31.4g)，該粗製18a在下一步驟中直接使用而不經進一步純化。
步驟2：
在室溫下將Pd(PPh3)4(9.25g，8mmol)與CuI(1.52g，8mmol)添加至18a(12g，40mmol)與3b(22.2g，60mmol)在DME(560mL)中的溶液中。在90℃下攪拌該混合物隔夜，隨後減壓濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，EA：PE=1：5)純化殘餘物以提供白色固體狀的18b(8.0g，79.3%產率)。LC-MS：253[M+1]+。
步驟3：
在室溫下將Ti(i-OPr)4(15.7g，55.4mmol)逐滴地添加至18b(7g，27.7mmol)及(S)第三丁基亞磺酸胺(7.27g，30.56mmol)在乾燥的THF(200mL)中的溶液中。在80℃攪拌該混合物隔夜，以及隨後冷卻。添加乙酸乙酯(40mL)，過濾所得混合物，以及減壓濃縮濾液。用矽膠柱層析法(矽石，EA：PE=1：5)純化殘餘物以提供黃色固體狀的18c(6.8g，69%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=9.10(s,1H)，8.97(s,1H)，8.72(s,1H)，8.64(d,1H)，8.12(d,1H)，7.59(d,1H)，1.30(s,9H)。LC-MS：356[M+1]+。
步驟4：
在-65℃將TMSCF3(11g，77mmol)在無水THF(50mL)中的溶液添加至18c(6.8g，19mmol)及二氟三苯矽酸四丁銨(15.8g，29mmol)在乾燥的THF(250mL)中的經攪拌溶液中。隨後在-65℃攪拌該混合物2小時，以及在彼時刻添加水性的NH4Cl溶液(250mL)。用乙酸乙酯(250mL)稀釋該混合物，用鹽水(250mL)洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，以及減壓濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，EA：PE=1：2)純化殘餘物以提供黃色固體狀的18d(4.3g，52%)。LC-MS：426[M+1]+。
步驟5：
在室溫下將HCl/MeOH(4N，40mL)的溶液添加至18d(4.3g，10.1mmol在MeOH(40mL)中的經攪拌溶液中。在室溫下攪拌該混合物1h，隨後減壓濃縮。研磨殘餘物並用 乙酸乙酯(40mL)溶解以提供粗製18e(4.3g)，該粗製18e在下一步驟中直接使用而未經進一步純化。LC-MS：322[M+1]+。
步驟6：
在0℃將三光氣(3.15g，10.6mmol)在DCM(40mL)中的溶液逐滴地添加至18e(2.7g，7.1mmol)、2b(3.4g，21.3mmol)及TEA(80mL)在DCM(220mL)中的溶液中。將溶液加溫到環境溫度以及攪拌該溶液1h，隨後用DCM(100mL)稀釋，以及用水性Na2CO3溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。分離有機層，經由無水Na2SO4乾燥，以及濃縮。用矽膠柱層析法(矽石，DCM：CH3OH=10：1)純化殘餘物以提供粗製H0900(2.13g，ee%=92.5%)，該粗製H0900經由掌性分離進一步純化以提供白色固體狀的H0900(1.6g，49%產率)。(ee%=98.5%，掌性柱(Chiralpak)IC 5μm，4.6*250mm，相：Hex：EtOH：DEA=90：10：0.2)，保留時間=12.829分鐘。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.86(d,1H)，8.63(dd,1H)，8.55(d,1H)，7.47(d,1H)，7.40(d,1H)，6.28(m,1H)，5.18(d,1H)，4.12(m,1H)，2.88(t,2H)，2.77(s,3H)，2.22(s,3H)，2.05(m,2H)，2.48(m,2H)，1.52(m,2H)，1.73-1.49(m,4H)。LC-MS：476[M+1]+。
實例A
鈣FLIPR測定
在384孔形式的FLIPRTM(分子儀器公司)HEK293/GHSR1a細胞系中進行細胞內鈣測定。在實驗前24 小時將細胞以理想密度接種在每孔中。經由在室溫下或者37℃持續進行選擇的鈣染色30-60分鐘來進行預溫育。將溶於DMSO中的測試化合物在適當時刻添加並且溫育15分鐘，接著用FlexStation或者FLIPR添加腦腸肽。藉由FLIPRTM分子器件監控相對螢光。使用GraphPad Prism軟體來根據劑量-反應資料估算EC50及IC50值。為了檢驗GHSR-1a促效作用，在t=20秒時添加該化合物，以及接著進行2分鐘的鈣反應。為了檢驗GHSR-1a拮抗作用，在t=20秒時將該化合物和腦腸肽(10nM)添加至細胞中，以及進行2分鐘的鈣反應量測。藉由拮抗劑減少腦腸肽反應的能力來計算拮抗劑的效力。作出相關拮抗劑的劑量反應曲線。
實例B
GHSR1a拮抗劑對小鼠食物攝入測試的評估
使18-22g體重的雄性C57BL/6J小鼠禁食隔夜(在化合物投藥16h前)，以及將該小鼠置入規則的光暗循環(6：00-18：00光照/18：00-6：00黑暗)。在1週的馴化之後，根據體重將動物分為兩組(每組n=6，每籠2只)。第一組的動物用媒劑處理，以及第二組的動物用測試試劑(各組的n=6)處理。在藥物或者媒劑處理1小時、2小時、4小時、8小時以及24小時後評估總食物攝入。藉由從初始的預量測食物減去未食用的食物來量測食物攝入。
下表介紹代表性的式I化合物及其生物學資料，該資料包括體外的腦腸肽拮抗劑/促效劑活性(實例A)以及小鼠的食物攝入結果(實例B)。該等資料清楚地證明式I化合 物是腦腸肽受體調節劑並且可用於預防及/或治療與腦腸肽受體相關聯的疾病，例如肥胖。
實例C
式I的腦腸肽拮抗劑對非發情期雌性大鼠暴食的作用在本實例中，經由化合物抑制暴食的能力來測試該等化合物的治療潛力。所使用的動物模型是發展用於探索食物限制及壓力的組合。以下揭示的結果顯示經受食物限制及在測試當天暴露於特別美味的食物(Highly Palatable Food；HPF)15分鐘但不接近HPF的雌性大鼠顯示出明確的並且統計上顯著增長的HPF攝入。考慮到該模型的可靠性及穩健性，採用該模型來測試該發明性的化合物。用作參考化合物的托吡酯在該程序中證實了其抑制效果。此外，結果顯示在急性投藥之後，H0900、H0816及H0847減少了在R+S組中表現出的暴食發作。H0860在所考慮的劑量時不會顯著地減少暴露於相同程序的動物的HPF攝入。
動物及安置情況：
使用總共N=117，52天大的雌性史-道二氏大鼠(175-200g)。
使大鼠適應金屬壁的個別籠子；該籠子的底部及前壁是用金屬柵條製成的。籠子底部的尺寸是30cm×30cm；該籠子是30cm高。由金屬柵條製成的前門(30cm×20cm)位於籠子的前壁中以進入籠子內；前壁的其餘部分裝配有飲水滴管。
大鼠豢養在恆溫(20-22℃)及恆濕(45-55%)的場所中，處於12h光照/黑暗循環(上午08：00時開燈)下，無限供應食物及水。
遵循歐洲共同體實驗動物護理和使用指南 (European Community Directive for Care and Use of Laboratory Animals)來執行全部程序。
飲食：
向大鼠提供食物顆粒，4RF18，意大利塞蒂莫米拉內塞馬其頓(2.6kcal/g)。
特別美味的食物(Highly Palatable Food；HPF)是藉由混合以下物質製備的。
a)Nutella Ferrero巧克力漿(5.33kcal/g；其中分別56%、31%及7%來自糖類、脂肪及蛋白質)：52%
b)經研磨的食物顆粒4RF18，意大利塞蒂莫米拉內塞馬其頓：33%
c)水：15%
實驗設計：
將該等大鼠配重成兩組中的一組，以便該等組之間沒有顯著的平均體重差異：
組1：無限制並且不暴露於壓力(NR+NS)：N=9
組2：限制並且暴露於壓力(R+S)：N=108
一旦指派成該等組中的一組，該等大鼠將在研究中被保持在彼組中。相較於不暴露於壓力的組，暴露於壓力的大鼠適應不同的場所。
大鼠暴露於3個連續的8天循環，接著在第25天進行最終測試：
向對照組(NR+NS)無限制地提供食物4天，在第5-6天對照組接受食物+HPF 2h；在第7-8天向該對照組無限制 地提供食物；在第25天該對照組不暴露於壓力；
向第二組(R+S)提供限制為正常攝入66%的食物4天，在第5-6天向該第二組提供食物及HPF，以及在第7-8天僅向該第二組提供食物；在第25天該第二組不暴露於壓力。
重複8天循環三次，但是在第三次循環中動物不接近HPF。
到最後一天重飼喂時，受限制的大鼠在體重及食物攝入方面與無限制的大鼠在統計上並無不同，從而排除饑餓或者能量不足的潛在混淆影響。
每日記錄體重及食物攝入。食物攝入可以表示為所攝取的每公斤的平均千卡±SEM。
在測試日(第25天)動物被分成下列組，如表2所示：
已由申請人(MicioniDiB等人，2010年)報告：在卵巢週期的發情階段，雌性大鼠在所採用的模型中並不表現出BE；而在卵巢週期的所有三個其他階段，該等大鼠表現 出BE，但在強度方面並無顯著差異。所以，緊接第25天的測試，採集及顯微分析陰道塗片從而評價卵巢狀態，並且源自發情期階段的大鼠的資料不包括在統計分析中。由不瞭解處理條件的經驗豐富的實驗人員分析陰道塗片。
壓力程序：
將含有HPF的容器(咖啡瓷杯)放置在籠子外15分鐘；容器把手被鉤掛在籠子的頂端網壁上的中空部分中，通常在該中空部分中提供食物顆粒。在該等情形中，在頭兩個循環中的第5天、第6天、第13天及第14天動物能夠看到容納HPF的杯子，能夠看到部分HPF本身，以及能夠聞到HPF的氣味。在該15分鐘週期中，大鼠進行旨在獲得HPF的前爪、頭及軀幹的重複移動，但是該大鼠不能接觸到HPF。大鼠經歷在上午10：00及12：00之間的緊張程序。在15分鐘之後，將杯子放置在壓力組(R+S)大鼠的籠子內部，以便大鼠變得能夠接觸HPF。
化合物製備：
精確地稱量100mg的各化合物(H0816、H0860、H0847及H0900)並且將該等化合物懸浮於13.33ml的0.5%羧甲基纖維素鈉鹽(CMC，Sigma-Aldrich產品目錄C4888，批號120M0216V)溶液中。藉由用0.5% CMC溶液稀釋30mg/ml懸浮液來製備較低劑量的溶液。懸浮液是在測試日新鮮調配的。媒劑是由0.5%羧甲基纖維素鈉鹽溶液組成的，並且是藉由在200ml的蒸餾水中溶解1g的CMC調配的。精確地稱量180mg的托吡酯，以及將該托吡酯懸浮在12ml的0.5% CMC溶液中。在接觸HPF一小時前，藉由胃管灌食每公斤體重4ml體積的化合物來進行化合物(媒劑及有效成分)投與。
資料分析：
所有的資料被可表示為平均值±s.e.m.，並且每一值反映每組的動物平均數，如在圖例中所描述的。關於資料評估，使用方差分析(ANOVA)，接著在適當時進行事後分析(邦弗倫尼)測試。統計顯著性設置在P<0.05。用於圖解的軟體是Origin 7.0。用於統計分析的軟體是SYSTAT 13.0。
暴食模型：
該ANOVA顯示2組大鼠在媒劑投藥(F(1,12)=18.9；P<0.01)之後的2小時HPF攝入的高度顯著差異。如第1圖所示，在媒劑投藥之後，R+S組的HPF攝入顯著高於對照(NR+NS)組的HPF攝入。在接觸HPF的前15分鐘中R+S大鼠的HPF攝入是非常明顯的；該等動物從不參與競爭行為，但是持續保留對含有HPF的杯子的關注並且將它們的注意力集中於攝食。R+S組的總HPF攝入顯著高於對照組，直至接觸HPF 120分鐘之後。
托吡酯對暴食的作用：
該ANOVA顯示R+S大鼠在用60毫克/公斤[F(1,11)=16.2；P<0.01]的托吡酯處理之後的2小時HPF攝入的顯著差異。如第2圖所示，事後分析比較顯示在表現出BE的整體週期的全部時間點處托吡酯的作用是統計上顯著的。
H0816對暴食的作用：
該ANOVA顯示R+S大鼠在用3及30毫克/公斤 [F(2,19)=3.9；P<0.05]劑量的H0816處理之後的2小時HPF攝入的顯著差異。如第3圖所示，事後分析比較顯示在15分鐘的時間點處H0816(30mg/kg)的作用是統計上顯著的(P<0.05)。H0816處理(兩種劑量)不會影響動物在2小時測試期間的粗野行為。
H0860對暴食的作用：
如第4圖所示，3及30mg/kg劑量的H0860不會影響R+S組[F(2,19)=0.6；P>0.05]的HPF攝入。
H0847對暴食的作用：
該ANOVA顯示R+S大鼠在用3及30毫克/公斤[F(2,19)=8.7；P<0.01]劑量的H0847處理之後的2小時HPF攝入的顯著差異。如第5圖所示，事後分析比較顯示在HPF接觸15分鐘、30分鐘及60分鐘之後H0847(3mg/kg)的作用是統計上顯著的。在30毫克/公斤的劑量時，H0847顯著地(P<0.01)減少了表現出BE的整體週期的所有時間點處的HPF攝入。用H0847(3mg/kg)處理的兩隻動物以及用30mg/kg的劑量處理的一隻動物在2h測試期間顯示出輕度鎮靜。
H0900對暴食的作用：
該ANOVA顯示R+S大鼠在用3及30毫克/公斤[F(2,18)=12.2；P<0.01]劑量的H0900處理之後的2小時HPF攝入的顯著差異。如第6圖所示，事後分析比較顯示在其中表現出BE的整體週期的全部時間點處H0900(30mg/kg)的作用是統計上顯著的(P<0.01)。
H0900處理(兩種劑量)不會影響動物在2小時測試期間的粗野行為。
在暴食測試期間托吡酯、H0816、H0860、H0847、H0900及媒劑對2h食物攝入的作用：
統計分析顯示托吡酯[F(1,11)=0.9；P>0.05]或者H0816[F(2,19)=0.3；P>0.05]或者H0900[F(2,18)=2.2；P>0.05]的急性投藥不會改變2h食物攝入。如第7A圖所示，H0860[F(2,19)=22.9；P<0.01]及H0847[F(2,19)=3.9；P<0.05]的急性投藥顯著地增加2h食物攝入。
統計分析顯示托吡酯[F(1,11)=0.00；P>0.05]或者H0816[F(2,19)=1.2；P>0.05]或者H0900[F(2,18)=2.7；P>0.05]的急性投藥不會改變24h食物攝入。
如第7圖所示，H0860[F(2,19)=14.2；P<0.01]及H0847[F(2,19)=24.3；P<0.01]的急性投藥顯著地增加24h食物攝入。
H0816對暴食的作用(第二測試)：
為了證實H0816對BE的作用，在十天後執行第二測試。在該研究中使用的117只動物中，53只(相同的8只大鼠NR+NS與45只大鼠R+S)用於第二測試。在第一測試結束時休息一天之後，該等群組的大鼠接受額外的8天循環：NR+NS組具有8天的無限制食物，而R+S小組具有4天的限制為正常攝入的66%的食物，接著是4天無限制的食物。在該額外的週期中，所有小組皆不可接近HPF。翌日，R+S小組暴露於壓力，而NR+NS小組則不暴露於壓力。在該日，在 接觸HPF的1h前，藉由胃管灌食法投藥H0816(3、10及30mg/kg)與托吡酯(60mg/kg)或者媒劑。
ANOVA顯示該2組大鼠在媒劑投藥[F(1,12)=28.1；P<0.01]之後的2小時HPF攝入的高度顯著差異。R+S組的總HPF攝入顯著高於對照組，直至接觸HPF 120分鐘之後(資料未顯示)。
該統計分析顯示R+S大鼠在用60毫克/公斤[F(1,12)=47.1；P<0.01]的托吡酯處理之後的2小時HPF攝入的顯著差異。事後分析比較顯示在表現出BE的整體週期(資料未顯示)的全部時間點處托吡酯的作用是統計上顯著的。
該ANOVA顯示R+S大鼠在用3、10及30毫克/公斤[F(3,25)=3.3；P<0.05]劑量的H0816處理之後的2小時HPF攝入的顯著差異。如第8圖所示，事後分析比較顯示在15分鐘的時間點H0816(10mg/kg)的作用是統計上顯著的(P<0.05)，以及30mg/kg的劑量在15分鐘時完全阻斷(P<0.01)BE急性發作。H0816處理(兩種劑量)不會影響動物在2小時測試期間的粗野行為。統計分析顯示托吡酯[F(1,12)=2.3；P>0.05]或者H0816[F(3,25)=0.2；P>0.05]的急性投藥不會改變2-h及24-h([F(1,12)=0.03；P>0.05]；[F(3,25)=0.5；P>0.05])食物攝入(資料未顯示)。
包含在試驗設計中作為陽性對照的托吡酯在60mg/kg的劑量時完全消除BE急性發作。在相同的實驗中，H0900、H0816及H0847在急性投藥之後顯著地減少R+S小組的BE行為，證實選擇性GHS-R1a拮抗作用對過食症患者 的治療潛力。
在第二實驗中，已證實H0816對BE的選擇性抑制作用取決於劑量，對生理學飼喂沒有影響。令人驚訝地，H0847及H0860顯著地升高相同動物的2-h及24-h食物攝入，表明作為GHS-R1a拮抗劑的不清晰的分佈圖。
實例D
表徵式(I)化合物對Marchigian Sardinian嗜酒(msP)大鼠的自發反應性乙醇自我取食的作用
在該實驗中，msP大鼠(N=24)被訓練成按照固定比率1的強化時間表以30分鐘的每日例程自我取食10%(v/v)的乙醇溶液，在該強化時間表中每次應答導致0.1mL流體的輸送。訓練持續直至實現穩定的酒精應答基準線。在此刻，在開始處理前，大鼠被訓練成經受連續三天的胃管灌食投藥程序(預處理階段)，在該階段中大鼠接受藥物媒劑的處理。在此刻，測試腦腸肽拮抗劑對動物的10%(v/v)乙醇自我取食的作用。使用受試者內拉丁方格設計，測試H0847(0.0、1.0及3.0mg/kg)對第一組msP大鼠(N=12)的作用，而第二組大鼠(N=12)則用H0816(0.0、3.0及10.0mg/kg)處理。
一旦實驗結束，將動物保留在其居住籠中若干天，以便代謝掉藥物。隨後，使用相同的大鼠來測試殘留的腦腸肽拮抗劑化合物H0900(0.0、3.0及30.0mg/kg)及H0860(0.0、3.0及30.0mg/kg)。
一旦達到穩定的自我取食基準線，則根據與針對先前測試的藥物所描述的相同實驗步驟開始處理。
所有的藥物(或者媒劑)是在自發反應進程開始1小時前口服投藥的。反應在激活輸送機構的水平，但是不會導致酒精的輸送。
動物及安置情況：
使用雄性遺傳選擇的嗜酒Marchigian Sardinian(msP)大鼠(N=24)。在實驗時，該等大鼠的體重在350g與400g的範圍內。該等大鼠以每籠4只收容在一場所中，該場所具有可逆的12：12h光照/黑暗週期(在上午9：30時關燈)，溫度為20-22℃，以及濕度為45-55%。向大鼠提供自由接觸的飲用水與食物顆粒(4RF18，意大利塞蒂莫米拉內塞馬其頓)。所有的該等程序是遵循歐洲共同體實驗動物護理和使用指南(European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animals)以及美國國立衛生研究院實驗動物護理和使用指南(National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)進行的。
化合物製備：
分別精確地稱量75mg的H0900與H0860，並且將該等化合物懸浮於10ml的0.5%羧甲基纖維素鈉鹽溶液(CMC，Sigma-Aldrich產品目錄C4888，批號120M0216V)中。藉由用0.5% CMC溶液稀釋30mg/ml懸浮液來製備較低劑量的溶液。
精確地稱量37.5mg的H0816，並且將H0816懸浮於15ml的0.5%羧甲基纖維素鈉鹽溶液(CMC，Sigma-Aldrich 產品目錄C4888，批號120M0216V)中。藉由用0.5% CMC溶液稀釋mg/ml懸浮液來製備較低劑量的溶液。
精確地稱量11.25mg的H0847，並且將H0847懸浮於15ml的0.5%羧甲基纖維素鈉鹽溶液(CMC，Sigma-Aldrich產品目錄C4888，批號120M0216V)中。藉由用0.5% CMC溶液稀釋mg/ml懸浮液來製備較低劑量的溶液。
懸浮液是在測試日新鮮調配的。媒劑是由0.5%羧甲基纖維素鈉鹽溶液組成的，並且是藉由在200ml的蒸餾水中溶解1g的CMC調配的。在接觸10%酒精溶液1小時前，藉由胃管灌食每公斤體重4ml體積的媒劑與藥物來進行媒劑及藥物投藥。10%(v/v)乙醇溶液是藉由用飲用水稀釋95%(v/v)的乙醇溶液(F.L.CARSETTI s.n.c-CAMERINO)調配的。
設備：
自我取食站由封閉在消聲、通風環境的分隔間中的自發反應性調節室(MeDAssociate公司)組成。每一腔室配備有飲水儲器(容量：0.2)，該儲器安置在腔室前面板中心的柵格底板上方4cm處；兩個可收縮桿，位於飲水貯器(一個在該貯器右側並且另一個在該貯器左側)3cm處；以及白色提示燈，位於該桿上方6cm處。藉由右邊的反應或者活動桿啟動灌流泵，而左邊的反應或者不活動桿被記錄但是不會導致泵的激活。該泵的啟動導致0.1ml的流體的輸送。若程式設計有暫停時間，則在此期間的桿按壓被統計但是不會導致進一步的灌輸。IBM兼容的電腦控制流體的輸送(注射器泵的激活)，目視信號的呈現以及行為資料的記錄。
實驗程序：
使用自發反應性自我取食腔室(MeDAssociates公司)，將msP大鼠訓練成按壓桿以獲得10%酒精(v/v)，直至實現穩定的應答基準線。進行16次自我取食訓練期以訓練該等動物。在光暗循環的黑暗期期間自發反應期持續30分鐘並且一天進行一次。監控活動桿與不活動(對照)桿的應答。
在建立穩定的酒精自我取食基準線之後，使用受檢者內設計以2種不同劑量向msP大鼠投與媒劑或者發明性的化合物。監控活動桿與不活動桿的應答；在自我取食期開始之前，根據指示注射藥物。
強化方案是FR1-LITO(固定比率-1的光照暫停)。在5秒暫停期間(遵循經強化的RR)，接通場燈。根據受試者內設計進行該等測試，在受試者內設計中藥物治療(劑量)被視為重複因素。活動桿與不活動桿的總數經受統計計算。每隔三日進行藥物測試。在每次藥物測試2天前，大鼠不經受酒精自我取食期。
統計分析：
藉助於針對重複測量的單因素(治療)ANOVA分析資料。方差分析，接著在合適時進行Newman-Keuls測試。統計顯著性設置在p<0.05。
如第9圖所示，H0847對針對酒精的自發反應性應答無作用[F(2,11)=0.53；p>0.05]。在不活動的控制桿處的反應未被改變[F(2,11)=0.53；p>0.05]。
如第10圖所示，H0860顯著地減少針對酒精的自發 反應性應答[F(2,11)=4.19；p<0.05]。事後比較分析顯示在用較高劑量(30mg/kg)(*p<0.05)治療之後，酒精自我取食顯著減少。在不活動的控制桿處的反應未被改變[F(2,11)=0.15；p>0.05]。
如第11圖所示，H0816對針對酒精的自發反應性應答無作用[F(2,11)=0.75；p>0.05]。在不活動的控制桿處的反應未被改變[F(2,11)=0.30；p>0.05]。
如第12圖所示，H0900顯著地減少針對酒精的自發反應性應答[F(2,11)=8.62；p<0.01]。事後比較分析顯示在用3mg/kg(*p<0.05)與30mg/kg(**p<0.01)兩者處理之後，酒精自我取食顯著減少。在不活動的控制桿處的反應未被改變[F(2,11)=1.03；p>0.05]。
概括而言，資料顯示在msP大鼠中，H0900與H0860兩者的急性口服投藥誘發乙醇自我取食統計上顯著的降低。關於H0900，在所測試的兩種劑量(3及30mg/kg)時均見效。關於H0860，僅在較高劑量(30mg/kg)時減少乙醇自我取食。相反地，在相同的實驗條件下，H0847(1或者3mg/kg)及H0816(3或者10mg/kg)對乙醇反應無效。

Claims (61)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中：一虛線表示一可選鍵；X是CH或N；Z是NR9、CR10R11，或者O；R1是H、C1-6烷基、苄基、OH或者C1-6烷氧基，其中該C1-6烷基、苄基或者C1-6烷氧基視需要經選自以下的1-3個取代基取代：鹵基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1-6烷基)，以及C1-6鹵烷基；R2是H或C1-6烷基；R3及R4分別獨立地為H、CN、鹵基、CHO或者CO2H，或者視需要經取代的C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷基環烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)，或者CONR12R13；或者R3及R4與它們所連接的C原子一起形成3-6員環；R5是鹵基、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或者雜環烷基，其中該CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或者雜環烷基視需要經選自以下的1-3個取代基取代：鹵基、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO，以及CO2H，或者視需要經取代的CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH=NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基以及雜環烷基；R6不存在或者是H；R7是H、CN或者鹵基；或者兩個R7可與它們所連接的該等原子一起形成一5-6員環；或者R5及R7可與它們所連接的該等原子一起形成一視需要經取代的5-6員環；R8是H或C1-6烷基；R9是H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H，或者CO2(C1-6烷基)；R10及R11各自獨立地為H、C1-6烷基，或者鹵基；R12及R13各自獨立地為H或者C1-6烷基；R14及R15各自獨立地為H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CO(雜芳基)、雜芳基，或者環烷基；r是1或2； s是0-4；以及n是0-3。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中X是CH。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中X是N。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中Z是NR9。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中Z是N(C1-6烷基)。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中Z是NCH3。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中Z是CR10R11。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中Z是CF2。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中Z是O。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R1是C1-6烷基。
  11. 如請求項1所述之化合物，其中R1是CH3。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中R1是苄基。
  13. 如請求項12所述之化合物，其中該苄基視需要經CO2(C1-6烷基)或者C1-6羥烷基取代。
  14. 如請求項1所述之化合物，其中R1是OH。
  15. 如請求項1所述之化合物，其中R1是C1-6烷氧基。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中該C1-6烷氧基是甲氧基、乙氧基或者丙氧基。
  17. 如請求項1所述之化合物，其中R2是H。
  18. 如請求項1所述之化合物，其中R3及R4各自獨立地選自：C1-6烷基、CN、C1-6烷基環烷基、C1-6羥烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6鹵烷基以及CONH2。
  19. 如請求項18所述之化合物，其中該C1-6烷基是甲基或者乙基。
  20. 如請求項18所述之化合物，其中該C1-6烷基環烷基是C1烷基環丙基。
  21. 如請求項18所述之化合物，其中該C1-6羥烷基是C1羥 烷基，其視需要經取代的或者未經取代的苄基取代。
  22. 如請求項18所述之化合物，其中該CO2(C1-6烷基)是CO2CH3。
  23. 如請求項18所述之化合物，其中該C1-6鹵烷基是CF3。
  24. 如請求項1所述之化合物，其中R3及R4與它們所連接的該C原子一起形成一3-6員環。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中R3及R4與它們所連接的該C原子一起形成一環丙基環。
  26. 如請求項24所述之化合物，其中R3及R4與它們所連接的該C原子一起形成一四氫哌喃環。
  27. 如請求項1所述之化合物，其中R5是C1-6鹵烷基、雜芳基、芳基、鹵基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基，或者雜環烷基。
  28. 如請求項27所述之化合物，其中該環烷基是環丙基，環己烷基或者環己烯基。
  29. 如請求項27所述之化合物，其中該C1-6鹵烷基是CHF2。
  30. 如請求項27所述之化合物，其中該雜芳基是吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或者呋喃基。
  31. 如請求項27所述之化合物，其中該芳基是苯基。
  32. 如請求項27所述之化合物，其中該鹵基是Cl或者I。
  33. 如請求項27所述之化合物，其中該C1-6烷氧基是甲氧基。
  34. 如請求項27所述之化合物，其中該CO2(C1-6烷基)是CO2Me。
  35. 如請求項27所述之化合物，其中該C2-6炔基是C2炔基。
  36. 如請求項27所述之化合物，其中該C2-6烯基是C2烯基。
  37. 如請求項1所述之化合物，其中R6不存在。
  38. 如請求項1所述之化合物，其中R6是H。
  39. 如請求項1所述之化合物，其中R7是鹵基。
  40. 如請求項39所述之化合物，其中該鹵基是Cl或者F。
  41. 如請求項1所述之化合物，其中2個R7一起形成一苯基。
  42. 如請求項1所述之化合物，其中R5及R7一起形成一5員雜環。
  43. 如請求項1所述之化合物，其中R8是H。
  44. 如請求項1所述之化合物，其中R8是C1-6烷基。
  45. 如請求項1所述之化合物，其中R8是甲基。
  46. 如請求項1所述之化合物，具有式II： 或其醫藥學上可接受的鹽類。
  47. 如請求項1所述之化合物，具有式III： 或其醫藥學上可接受的鹽類。
  48. 如請求項1所述之化合物，具有式IIIa或IIIb： 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中：R16是H、環丙基或者噻唑基；以及R17是H或者鹵基。
  49. 一種化合物，選自由以下物質組成的群組： 或其醫藥學上可接受的鹽類。
  50. 一種化合物，選自由以下物質組成的群組： 或其醫藥學上可接受的鹽類。
  51. 一種醫藥組合物，包含一治療有效量的如請求項1所述之化合物，以及一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
  52. 一種如請求項1所述之化合物在製造調節一人類受試者體內的腦腸肽受體活性的一藥物中的用途。
  53. 一種如請求項1所述之化合物在製造用於治療與一人類受試者體內的一腦腸肽受體的表現或者或活性有關的一疾病的一藥物中的用途。
  54. 如請求項53所述之用途，其中該疾病是肥胖症、超重、飲食失調、糖尿病、代謝症候群、由於癌症導致的惡病質、充血性心力衰竭、由於衰老或AIDS造成的消瘦、慢性肝功能衰竭、慢性阻塞性肺病、胃腸疾病、胃病或者物質濫用。
  55. 如請求項54所述之用途，其中該代謝症候群選自由以下病症組成的群組：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡糖耐量不足、胰島素耐受、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症、衰老、X症候群、動脈粥樣硬化、心臟病、中風、高血壓以及末梢血管病。
  56. 如請求項54所述之用途，其中該胃病選自由以下病症組成的群組：術後腸梗阻(POI)、糖尿病性胃輕癱，以及類鴉片藥物誘發的腸功能障礙。
  57. 如請求項54所述之用途，其中該胃腸疾病選自由以下疾病組成的群組：過敏性腸症候群、胃炎、胃食管反流病、胃輕癱，以及機能性消化不良。
  58. 如請求項54所述之用途，其中該物質濫用是酒精或者藥物濫用。
  59. 如請求項58所述之用途，其中該藥物選自由以下藥物組 成的群組：安非他命、巴比妥類藥物、苯二氮平、可卡因、安眠酮，以及類鴉片。
  60. 如請求項53所述之用途，其中該疾病選自由以下疾病組成的群組：普威二氏症候群、暴食疾患、帕金森病誘發的便秘及胃動力障礙、化療誘發的反胃及嘔吐，發炎、疼痛以及動暈症。
  61. 如請求項54所述之用途，其中該疾病是暴食疾患。
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