MD4780C1 - Urei asimetrice p-substituite şi utilizările medicale ale acestora - Google Patents

Urei asimetrice p-substituite şi utilizările medicale ale acestora Download PDF

Info

Publication number
MD4780C1
MD4780C1 MDA20160100A MD20160100A MD4780C1 MD 4780 C1 MD4780 C1 MD 4780C1 MD A20160100 A MDA20160100 A MD A20160100A MD 20160100 A MD20160100 A MD 20160100A MD 4780 C1 MD4780 C1 MD 4780C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
methylpiperidin
urea
dichloro
phenyl
Prior art date
Application number
MDA20160100A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4780B1 (ro
MD20160100A2 (ro
Inventor
Клаудио Джулиано
РУБИО Силвина ГАРСИЯ
Антуан ДЕНА
Анджело ГУАЙНАЦЦИ
Клаудио Пьетра
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52706292&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4780(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa filed Critical Helsinn Healthcare Sa
Publication of MD20160100A2 publication Critical patent/MD20160100A2/ro
Publication of MD4780B1 publication Critical patent/MD4780B1/ro
Publication of MD4780C1 publication Critical patent/MD4780C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la urei asimetrice p-substituite şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, la compoziţii şi metode pentru prevenirea şi/sau tratamentul bolilor, care sunt mediate patofiziologic de receptorul grelin. Compuşii au formula generală I:Iunde X, Z, R1-R8, r, s şi n sunt definiţi în descrierea invenţiei.

Description

REFERINŢE ÎNCRUCIŞATE LA CERERI ÎNRUDITE
Prezenta cerere revendică prioritatea Cererii Provizorii SUA nr. de serie 61/949/664, depusă la 7 martie 2014, care este inclusă aici în întregime ca referinţă.
DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la compuşi asimetrici noi ai ureei, utilizările medicale ale acestora, îndeosebi în tratamentul stărilor medicale modulate de receptorul ghrelin.
PREMISELE INVENŢIEI
Receptorul ce stimulează secreţia hormonului de creştere (GHS-R) reglează un şir de procese fiziologice, inclusiv eliberarea hormonului de creştere (GH), metabolismul şi pofta de mâncare. Ghrelinul, un hormon circulant produs predominant de celulele endocrine în stomac, este ligandul său endogen. Ghrelinul reprezintă o peptidă cu 28 de aminoacizi cu un lanţ acilic lateral necesar pentru activitatea biologică (Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). S-a demonstrat că ghrelinul stimulează eliberarea hormonului de creştere (GH) şi creşte consumul de hrană, atunci când este administrat atât central cât şi periferic (Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
În organismul uman nivelurile endogene ale ghrelinului cresc în timpul înfometării şi coboară în timpul reînceperii alimentării (Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). De asemenea, se consideră că ghrelinul joacă un anumit rol în menţinerea echilibrului energetic de lungă durată şi reglarea poftei de mâncare. Administrarea constantă a ghrelinului la rozătoare duce la hiperfagie şi creşterea în greutate, care nu sunt dependente de secreţia hormonului de creştere (Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). Nivelurile ghrelinului circulant scad ca răspuns la hrănirea excesivă constantă şi cresc ca răspuns la echilibrul energetic negativ constant asociat cu anorexie sau exerciţiu fizic. Persoanele obeze au, în general, niveluri joase ale ghrelinului în plasmă (Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001), corespunzător reacţiei fiziologice a organismului în timpul reducerii consumului de calorii. Ghrelinul intravenos stimulează eficient consumul de alimente la oameni. Un studiu recent a demonstrat o creştere de 28% a consumului de alimente în timpul unei mese uşoare cu o injectare de ghrelin comparativ cu controlul salin (Wren et al., J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
Ţinând cont de dovezile experimentale de mai sus, compuşii care modulează activitatea receptorului ghrelin au fost propuşi pentru prevenirea şi/sau tratarea tulburărilor asociate cu fiziologia receptorului ghrelin. De exemplu, într-o zi ar putea fi elaboraţi antagonişti ai receptorului ghrelin pentru a reduce pofta de mâncare, reduce consumul de alimente, induce pierderea în greutate şi trata obezitatea, fără a afecta sau reduce nivelurile hormonului de creştere circulant. Pe de altă parte, ar putea fi elaboraţi, de asemenea, agonişti ai receptorului ghrelin pentru stimularea consumului de alimente şi, astfel, ar fi utili în tratarea tulburărilor de alimentaţie, de exemplu anorexiei nervoase sau în tratarea caşexiei cauzată de cancer, SIDA sau bronhopneumopatiei cronice obstructive (BPOC). Agoniştii ghrelinului pot fi, de asemenea, utili ca agenţi gastroprocinetici, care pot spori motilitatea gastrointestinală prin creşterea frecvenţei contracţiilor în intestinul subţire sau făcându-le mai puternice, dar fără a afecta ritmul acestora. Agenţii gastroprocinetici sunt utilizaţi pentru ameliorarea simptomelor gastrointestinale, cum ar fi disconfortul abdominal, balonare, constipaţie, arsură, greaţă şi vomă, şi sunt utilizaţi pentru a trata o serie de tulburări gastrointestinale, inclusiv dar fără a se limita la sindromul colonului iritabil, gastrită, boala de reflux gastroesofagian, gastropareză şi dispepsie funcţională. În plus, compuşii care modulează activitatea receptorului ghrelin ar putea fi utilizaţi, de asemenea, pentru a preveni sau trata bolile legate de abuzul de substanţe, de exemplu, abuzul de alcool sau droguri (de ex., amfetamine, barbiturice, benzodiazepine, cocaină, metaqualonă şi opioide), care se referă la un model neadaptativ de utilizare a unei substanţe care nu este considerată dependentă.
Un şir de compuşi care acţionează asupra receptorului ghrelin este descris în literatură. YIL-781, de exemplu, este un antagonist cu greutate moleculară mică al receptorului ghrelin de la compania Bayer, care potrivit relatărilor sporeşte toleranţa la glucoză, suprimă pofta de mâncare şi stimulează pierderea în greutate [1]; LY444711 este un agonist oral activ al receptorului ghrelin de la compania Lilly, care potrivit relatărilor induce obezitatea prin stimularea consumului de alimente şi economisirea utilizării grăsimilor [2]; anamorelin este un agonist cu greutate moleculară mică al receptorului ghrelin, disponibil oral, de la compania Helsinn Therapeutics, care se află în studii clinice pentru tratamentul anorexiei şi caşexiei la pacienţii ce suferă de cancer. Agoniştii şi antagoniştii receptorului ghrelin, disponibil oral, de la compania Helsinn Therapeutics, care se află în studii clinice pentru tratamentul anorexiei şi caşexiei la pacienţii ce suferă de cancer. Agoniştii şi antagoniştii receptorului ghrelin pe bază de uree asimetrice sunt descrişi în [3]. Alţi modulatori cu greutate moleculară mică ai receptorului ghrelin pot fi găsiţi în [4], [5], [6], [7], [8] şi [9], precum şi [10]. Derivaţi ai ureei substituiţi variabil la atomii lor de azot au fost, de asemenea descrişi, de ex. ca liganzi ai receptorilor de histamină H3 (WO2006/014136 and Berlin et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 20(7), 2010, 2359-2364), inhibitori solubili ai epoxidhidrolazei (US2998/0227780), modulatori ai receptorilor de serotonină (WO2009/039461 şi WO2004/064738), antagonişti ai receptorilor CCR5 (Li et al, Bioorganic şi Medicinal Chemistry Letters, 20(17), 2010, 5334-5336), sau agenţi pentru tratarea tulburărilor mediate de chemokine (WO2011/060397 şi US 6,399,619).
Având în vedere cele relatate mai sus, există necesitatea de a găsi noi compuşi care să moduleze activitatea receptorului ghrelin.
REZUMAT
Prezenta invenţie propune compuşi cu formula I:
I,
cu X, Z, R1-R8, r, s, şi n având definiţiile indicate în prezentul document, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Compuşii cu formula I, denumiţi, de asemenea, în prezenta urei asimetrice, sunt îndeosebi utili pentru prevenirea şi/sau tratarea bolilor asociate din punct de vedere patofiziologic cu receptorul ghrelin la un subiect. Corespunzător, într-o altă variantă de realizare invenţia dezvăluie compuşii sus-menţionaţi cu formula I pentru utilizarea într-o metodă de tratare a unei boli mediată de receptorul ghrelin, precum este definit în prezenta, care cuprinde administrarea subiectului menţionat a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus cu formula I, sau unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia.
De asemenea, sunt dezvăluite compoziţii farmaceutice cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic de compus cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
DESCRIEREA SUCCINTĂ A DESENELOR
În figura 1 este prezentat consumul de hrană foarte gustoasă (HFG) la şobolani la intervale de timp diferite după accesul iniţial la HFG. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţele statistice de martori (nerestricţionat + nestresat; NR + NS): ** P < 0,01.
În figura 2 este prezentat efectul topiramatului (60 mg/kg) sau vehiculului într-un model de şobolani caracterizat prin consumul excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa între vehiculul R + S (restricţionat şi stresat) şi şobolanii trataţi R + S: *P <0,05; ** P <0,01.
În figura 3 este prezentat efectul compusului H0816 (3 şi 30 mg/kg) sau vehiculului într-un model de şobolani caracterizat prin consumul excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa între vehiculul R + S şi şobolanii trataţi R + S: *P <0,05.
În figura 4 este prezentat efectul compusului H0860 (3 şi 30 mg/kg) sau vehiculului într-un model de şobolani caracterizat prin consumul excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa statistică de şobolanii trataţi cu vehicul nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
În figura 5 este prezentat efectul compusului H0847 (3 şi 30 mg/kg) sau vehiculului într-un model de şobolani caracterizat prin consumul excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa între vehiculul R + S şi şobolanii trataţi R + S: ** P <0,01; * P <0,05.
În figura 6 este prezentat efectul compusului H0900 (3 şi 30 mg/kg) sau vehiculului într-un model de şobolani caracterizat prin consumul excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa între vehiculul R + S şi şobolanii trataţi R + S: ** P <0,01; * P <0,05.
În figura 7 este prezentat efectul topiramatului, compuşilor H0816, H0860, H0847, H0900 şi vehiculului la 2 ore (A) şi 24 ore (B) de consum de hrană în timpul şi după testul de consum excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa între vehiculul R + S şi şobolanii trataţi R + S: * P <0,05,** P <0,01.
În figura 8 este prezentat efectul H0816 (3, 10 şi 30 mg/kg) sau vehiculului într-un model de şobolani caracterizat prin consumul excesiv de hrană. Valorile prezentate constituie media ± ESM (eroarea standard a mediei) consumului de HFG. Diferenţa între vehiculul R + S şi şobolanii trataţi R + S: *P <0,05; **P <0,05.
În figura 9 este prezentat efectul compusului H0847 asupra autoadministrării de alcool la şobolanii ce preferă alcool (msP).
În figura 10 este prezentat efectul compusului H0860 asupra autoadministrării de alcool la şobolanii msP.
În figura 11 este prezentat efectul compusului H0816 asupra autoadministrării de alcool la şobolanii msP.
În figura 12 este prezentat efectul compusului H0900 asupra autoadministrării de alcool la şobolanii msP.
DESCRIEREA DETALIATĂ
Într-o primă variantă de realizare principală, invenţia prezentă dezvăluie compuşi cu formula I:
I,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde:
o linie punctată indică o legătură opţională;
X reprezintă CH;
Z reprezintă NR9;
R1 reprezintă H, alchil C1-6, benzil, OH sau alcoxi C1-6, unde alchil C1-6, benzil sau alcoxi C1-6 menţionat nu este substituit sau este substituit cu 1-3 substituenţi selectaţi dintre halo, OH, alchil C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialchil C1-6, CO(alchil C1-6), CHO, CO2H, CO2(alchil C1-6) şi haloalchil C1-6;
R2 reprezintă H;
R3 şi R4 reprezintă fiecare, în mod independent, H, CN, halo, CHO, CO2H, alchil C1-6, hidroxialchil C1-6, alchilcicloalchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, CO(alchil C1-6), CO2(alchil C1-6), sau CONR12R13;
sau R3 şi R4 luaţi împreună cu atomul C de care sunt ataşaţi formează un ciclu din 3-6 membri;
R5 reprezintă piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil sau alchinil C2-6, fiecare nesubstituit sau substituit cu 1-3 substituenţi selectaţi dintre halo, CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO şi CO2H, sau CO(alchil C1-6), CO2(alchil C1-6), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, hidroxialchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril, cicloalchil, heteroaril şi heterocicloalchil;
R6 reprezintă H;
R7 reprezintă halo;
R8 reprezintă metil;
R9 reprezintă H, alchil C1-6, CO(alchil C1-6), CHO, CO2H sau CO2(alchil C1-6);
R12 şi R13 reprezintă fiecare, în mod independent, H sau alchil C1-6;
R14 şi R15 reprezintă fiecare, în mod independent, H, alchil C1-6, CO(alchil C1-6), CO(heteroaril), heteroaril sau cicloalchil;
r reprezintă 2;
s reprezintă 0-4; şi
n reprezintă 0-3.
Într-o subvariantă de realizare, Z reprezintă N(alchil C1-6).
Într-o subvariantă de realizare, Z reprezintă NCH3.
Într-o subvariantă de realizare, R1 reprezintă alchil C1-6.
Într-o subvariantă de realizare, R1 reprezintă CH3.
Într-o subvariantă de realizare, R1 reprezintă benzil.
Într-o subvariantă de realizare, benzilul menţionat este substituit opţional cu CO2(alchil C1-6) sau hidroxialchil C1-6.
Într-o subvariantă de realizare, R1 reprezintă OH.
Într-o subvariantă de realizare, R1 reprezintă alcoxi C1-6.
Într-o subvariantă de realizare, alcoxi C1-6 menţionat reprezintă metoxi, etoxi sau propoxi.
Într-o subvariantă de realizare, R3 şi R4 sunt, fiecare independent, selectaţi dintre alchil C1-6, CN, alchilcicloalchil C1-6, hidroxialchil C1-6, CO2(alchil C1-6) şi haloalchil C1-6.
Într-o subvariantă de realizare, alchil C1-6 menţionat reprezintă metil sau etil.
Într-o subvariantă de realizare, alchilcicloalchil C1-6 menţionat reprezintă alchilciclopropil C1.
Într-o subvariantă de realizare, CO2(alchil C1-6) menţionat reprezintă CO2CH3.
Într-o subvariantă de realizare, haloalchil C1-6 menţionat reprezintă CF3.
Într-o subvariantă de realizare, R3 şi R4 luaţi împreună cu atomul C de care sunt ataşaţi formează un ciclu din 3-6 membri.
Într-o subvariantă de realizare, R3 şi R4 sunt luaţi împreună cu atomul C de care sunt ataşaţi pentru a forma un ciclu ciclopropil.
Într-o subvariantă de realizare, R3 şi R4 sunt luaţi împreună cu atomul C de care sunt ataşaţi pentru a forma un ciclu tetrahidropiranil.
Într-o subvariantă de realizare, R5 reprezintă alchinil C2-6.
Într-o subvariantă de realizare, cicloalchilul menţionat reprezintă ciclopropil, ciclohexanil sau ciclohexenil.
Într-o subvariantă de realizare, haloalchilul C1-6 menţionat reprezintă CHF2.
Într-o subvariantă de realizare, heteroarilul menţionat reprezintă piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, oxadiazolil sau furanil.
Într-o subvariantă de realizare, arilul menţionat reprezintă fenil.
Într-o subvariantă de realizare, halo menţionat reprezintă Cl sau I.
Într-o subvariantă de realizare, alcoxi C1-6 menţionat reprezintă metoxi.
Într-o subvariantă de realizare, CO2(alchil C1-6) menţionat reprezintă CO2Me.
Într-o subvariantă de realizare, alchinil C2-6 menţionat reprezintă alchinil C2.
Într-o subvariantă de realizare, halo menţionat reprezintă Cl sau F.
Într-o subvariantă de realizare, R12 reprezintă H;
Într-o subvariantă de realizare, R12 reprezintă alchil C1-6;
Într-o subvariantă de realizare, R13 reprezintă H;
Într-o subvariantă de realizare, R13 reprezintă alchil C1-6;
Într-o subvariantă de realizare, R14 reprezintă H;
Într-o subvariantă de realizare, R14 reprezintă alchil C1-6;
Într-o subvariantă de realizare, R14 reprezintă CO(alchil C1-6);
Într-o subvariantă de realizare, R14 reprezintă CO(heteroaril);
Într-o subvariantă de realizare, R14 reprezintă heteroaril;
Într-o subvariantă de realizare, R14 reprezintă cicloalchil;
Într-o subvariantă de realizare, R15 reprezintă H;
Într-o subvariantă de realizare, R15 reprezintă alchil C1-6;
Într-o subvariantă de realizare, R15 reprezintă CO(alchil C1-6);
Într-o subvariantă de realizare, R15 reprezintă CO(heteroaril);
Într-o subvariantă de realizare, R15 reprezintă heteroaril;
Într-o subvariantă de realizare, R15 reprezintă cicloalchil;
Într-o subvariantă de realizare, s reprezintă 0;
Într-o subvariantă de realizare, s reprezintă 1;
Într-o subvariantă de realizare, s reprezintă 2;
Într-o subvariantă de realizare, s reprezintă 3;
Într-o subvariantă de realizare, s reprezintă 4;
Într-o subvariantă de realizare, n reprezintă 0;
Într-o subvariantă de realizare, n reprezintă 1;
Într-o subvariantă de realizare, n reprezintă 2;
Într-o subvariantă de realizare, n reprezintă 3.
În a doua variantă de realizare principală, compuşii au structura cu formula II:
II,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
În a treia variantă de realizare principală, compuşii au structura cu formula III:
III,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
În alte variante de realizare, compuşii au structura cu formula IIIa sau IIIb:
IIIa IIIb,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde:
R16 reprezintă H, ciclopropil sau tiazolil; şi
R17 reprezintă H sau halo.
În unele forme, compuşii dezvăluiţi în prezenta invenţie reprezintă compuşi cu formula I, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, unde compusul cu formula I este un compus selectat din grupul ce constă din:
Nr. compusului Structura chimică Denumirea chimică H0496 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0539 4-((3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)metil)benzoat de metil H0546 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-(4-(hidroximetil)benzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0527 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-metiluree H0497 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0650 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0849 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0511 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0820 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0613 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0614 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-fluoropiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0635 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)nicotinat de metil H0636 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0637 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(difluorometil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0638 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(fluorometil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0639 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-metilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0642 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-formilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0704 3-(1-(4-(5-aminopiridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0707 3-(1-(4-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0711 3-(1-(4-(5-(1H-imidazol-4-il)piridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0716 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(tiazol-5-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0717 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(tiofen-2-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0718 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-ciclopentilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0719 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0715 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-etilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0706 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-vinilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0710 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-etinilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0666 3-(ciano(2,3-dicloro-4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)metil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0739 3-((4-(5-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il)-2,3-diclorofenil)(ciano)metil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0667 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0646 (E)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-((hidroxiimino)metil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0516 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0649 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0797 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-hidroxipirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0798 3-(1-(4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0800 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-fluoropirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0801 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-cloropirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0802 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-cianopirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0803 3-(1-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-5-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0804 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0805 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0806 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0854 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0813 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0703 3-(1-ciano-1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0709 3-(ciano(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)metil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0663 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0624 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0662 2-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-2-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)acetat de metil H0670 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0673 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)ciclopropil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0631 3-(ciano(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)metil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0686 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0619 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0768 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0808 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metilpirimidin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0700 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0816 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0817 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0743 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0750 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-etoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0756 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0824 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0890 3-((S)-1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0858 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0865 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0825 1-benzil-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0826 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0889 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0896 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0827 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1-propiluree H0829 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0859 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0860 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0922 2-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)acetat de metil H0924 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0830 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0899 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0900 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0909 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0856 3-(1-(3-cloro-2-fluoro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0815 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metilpirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0831 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-metilpirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0843 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-metilpirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0738 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metoxipirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0780 3-(1-(4-(6-aminopirazin-2-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree
H0786 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-(clorometil)pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0791 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-cloropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0795 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0847 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0848 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0863 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0908 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0840 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0910 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0788 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0789 6-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)pirazină-2-carboxilat de metil H0760 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)pirazină-2-carboxamidă H0769 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)pirazină-2-carboxilat de metil H0771 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)-N,N-dimetilpirazină-2-carboxamidă H0770 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0729 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridazin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0783 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridazin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0607 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-metoxipiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0695 3-(1-(4-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0635 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)nicotinat de metil H0690 3-(1-(4-(5-acetilpiridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0735 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0746 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(furan-3-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0747 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(tiofen-3-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0765 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0766 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-nitropiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0608 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-izopropoxipiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0616 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-cianopiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0618 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0602 3-(1-(2,3-dicloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0603 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0832 3-(1-(2,3-dicloro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0852 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-metilbut-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0701 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-oxobut-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0733 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-hidroxibut-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0755 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0757 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3,3-dietoxiprop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0734 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0737 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiofen-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0762 3-(1-(2,3-dicloro-4-(furan-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0751 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiazol-4-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0763 3-(1-(4-((1H-imidazol-4-il)etinil)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0759 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiofen-3-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0785 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-(tiofen-2-il)prop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0754 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiazol-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0753 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0609 3-(1-(2,3-dicloro-4-(feniletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0764 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopropiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0818 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopropiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0819 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopropiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0855 3-(1-(3-cloro-4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0811 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopentiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0742 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0745 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0749 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-etoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În diferite locuri din prezenta descriere, substituenţii compuşilor invenţiei sunt dezvăluiţi în grupe sau sub formă de intervale. Se intenţionează, în mod specific, că invenţia include orice subcombinaţie individuală a membrilor unor astfel de grupări şi intervale. De exemplu, termenul ”alchil C1-6” este destinat specific pentru a dezvălui în mod individual metil, etil, alchil C3, alchil C4, alchil C5, şi alchil C6.
Pentru compuşii invenţiei în care o variabilă apare mai mult de o singură dată, fiecare variabilă poate fi o fracţiune diferită selectată din gruparea Markush ce defineşte variabila. De exemplu, atunci când se descrie o structură având două grupări R, care sunt prezente simultan pe acelaşi compus, cele două grupări R pot reprezenta diferite fracţiuni selectate din gruparea Markush definită pentru R.
Se consideră în continuare că anumite caracteristici ale invenţiei, care sunt, pentru claritate, descrise în contextul variantelor de realizare separate pot fi, de asemenea, prezentate în combinaţie într-o singură variantă de realizare. Dimpotrivă, diverse caracteristici ale invenţiei care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unei singure variante de realizare, pot fi, de asemenea, prezentate separat sau în oricare subcombinaţie adecvată.
Aşa cum este utilizat aici, prin termenul "alchil" se înţelege referinţa la o grupare de hidrocarbură saturată, care este liniară sau ramificată. Exemple de grupări alchil includ metil (Me), etil (Et), propil (de ex., n-propil şi izopropil), butil (de ex., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (de ex., n-pentil, izopentil, neopentil), şi altele.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "alchinil" se referă la o grupare alchil având una sau mai multe legături triple de carbon-carbon. Exemple de grupări alchinil includ etinil, propinil şi altele.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "haloalchil" se referă la o grupare alchil având unul sau mai mulţi substituenţi de halogen. Exemple de grupări haloalchil includ CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCI2, C2CI5, şi altele.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "hidroxialchil" se referă la o grupare alchil având unul sau mai mulţi substituenţi OH. Exemple de grupări hidroxialchil includ CH2OH, C2CH4OH, C3H6OH şi altele.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „aril" se referă la hidrocarburi aromatice, monociclice sau policiclice (de ex., având 2, 3 sau 4 cicluri condensate), cum ar fi, de exemplu, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil şi altele. În unele variante de realizare, grupările aril au de la 6 până la circa 20 atomi de carbon.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "cicloalchil" se referă la carbocicluri nearomatice, inclusiv grupări alchil, alchenil şi alchinil ciclizate. Grupările cicloalchil pot include sisteme ciclice mono- sau policiclice (de ex., cu 2, 3 sau 4 cicluri condensate), precum şi sisteme ciclice spiro. Exemple de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, adamantil şi altele. De asemenea, definiţia de cicloalchil cuprinde fracţiuni care au unul sau mai multe cicluri aromatice condensate (de ex. având o legătură în comun) cu ciclul cicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo ai pentanului, pentenului, hexanului şi altele. În unele variante de realizare, grupările cicloalchil pot avea de la circa 3 până la circa 10, sau circa 3 până la circa 7 atomi de carbon ce formează ciclul.
Aşa cum este utilizat aici, termenii "heterociclil" sau "heterociclu" se referă la o hidrocarbură ciclică saturată sau nesaturată, în care unul sau mai mulţi atomi de carbon, ce formează ciclul, ai hidrocarburii ciclice este înlocuit cu un heteroatom cum ar fi O, S, sau N. Grupările heterociclil pot fi aromatice (de ex., "heteroaril") sau nearomatice (de ex., "heterocicloalchil"). Grupările heterociclil pot corespunde, de asemenea, grupărilor heteroaril hidrogenate şi parţial hidrogenate. Grupările heterociclice pot include sisteme ciclice mono- sau policiclice (de ex., cu 2, 3 sau 4 cicluri condensate). Grupările heterociclil pot fi caracterizate ca având 3-14 sau 3-7 atomi ce formează ciclul. În unele variante de realizare, grupările heterociclil pot conţine, pe lângă, cel puţin, un heteroatom, de la circa 1 până la circa 13, circa 2 până la circa 10, sau circa 2 până la circa 7 atomi de carbon şi pot fi ataşate printr-un atom de carbon sau heteroatom. În alte variante de realizare, heteroatomul poate fi oxidat (de ex., avea un substituent oxo) sau un atom de azot poate fi cuaternizat. Exemple de grupări heterociclil includ morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioxol, benzo-l,4-dioxan, piperidinil, pirolidinil, izoxazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil şi altele, precum şi oricare dintre grupările menţionate mai jos pentru "heteroaril" şi "heterocicloalchil". Alte exemple de heterocicluri includ pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, 3,6-dihidropiridil, 1,2,3,6-tetrahidropiridil, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizochinolinil, tetrahidrochinolinil, tetrazolil, 6H-l,2,5-tia-diazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1 ,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, thienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, xantenil, octahidro-izochinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, chinazolinil, chinolinil, 4H-chinolizinil, chinoxalinil, chinuclidinil, acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzo-tiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoxazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, metilendioxifenil, morfolinil, naftiridinil, deca-hidrochinolinil, 2H,6H-l,5,2ditiazinil, dihidrofuro [2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromanil, cromenil, cinolinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izocromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izochinolinil, izotiazolil şi izoxazolil. Alte exemple de heterocicluri includ azetidin-1-il, 2,5-dihidro-lH-pirol-l-il, piperindin-lil, piperazin-1-il, pirolidin-1-il, izochinol-2-il, piridin-1-il, 3,6-dihidropiridin-l-il, 2,3-dihidroindol-l-il, l, 3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-6-il, 3,4,10,10a-tetrahidro-lH-pirazino[l,2-a]indol-2-il, l,2,4,4a,5,6-hexahidro-pirazino[l,2-a]chinolin-3-il, pirazino[l,2-a] chinolin-3-il, diazepan-1-il, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo [fJizochinolin-3-il, 1,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-benzo[f] izochinolin-3-il, 3,3a,8,8a-tetrahidro-1H-2-aza-ciclopenta[a]inden-2-il şi 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-il, azepan-1-il.
Aşa cum este utilizat aici, grupările "heteroaril“ se referă la un heterociclu aromatic având, cel puţin, un membru al ciclului heteroatom cum ar fi sulf, oxigen sau azot. Grupările heteroaril includ sisteme monociclice şi policiclice (de ex., cu 2, 3 sau 4 cicluri condensate). Exemplele de grupări heteroaril includ, fără limitare, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil (furanil), chinolil, izochinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, carbazolil, benzimidazolil, indolinil, şi altele. În unele variante de realizare, gruparea heteroaril are de la 1 până la circa 20 atomi de carbon, iar în alte variante de realizare de la circa 3 până la circa 20 atomi de carbon. În unele variante de realizare, gruparea heteroaril conţine 3 până la circa 14, 3 până la circa 7, sau 5 până la 6 atomi ce formează ciclul. În unele variante de realizare, gruparea heteroaril are 1 până la circa 4, 1 până la circa 3, sau 1 până la 2 heteroatomi.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „heterocicloalchil" se referă la heterocicluri nearomatice, inclusiv grupări ciclizate alchil, alchenil şi alchinil, unde unul sau mai mulţi atomi de carbon ce formează ciclul este înlocuit cu un heteroatom cum ar fi un atom O, N sau S. Exemple de grupări ”heterocicloalchil” includ morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioxol, benzo- 1,4-dioxan, piperidinil, pirolidinil, izoxazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil şi altele. De asemenea, definiţia de heterocicloalchil cuprinde fracţiuni care au unul sau mai multe cicluri aromatice condensate (de ex. având o legătură în comun) cu ciclul heterociclic nearomatic, de exemplu, ftalimidil, naftalimidil şi derivaţi benzo ai heterociclurilor cum ar fi grupările indolen şi izoindolen. În unele variante de realizare, gruparea heterocicloalchil are de la 1 până la circa 20 atomi de carbon, iar în alte variante de realizare de la circa 3 până la circa 20 atomi de carbon. În unele variante de realizare, gruparea heterocicloalchil conţine 3 până la circa 14, 3 până la circa 7, sau 5 până la 6 atomi ce formează ciclul. În unele variante de realizare, gruparea heterocicloalchil are 1 până la circa 4, 1 până la circa 3, sau 1 până la 2 heteroatomi. În unele variante de realizare, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 3 legături duble. În unele variante de realizare, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 2 legături triple.
Aşa cum este utilizat aici, ”halo” sau ”halogen” include fluoro, cloro, bromo şi iodo.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "alcoxi" se referă la o grupare -O-alchil. Exemple de grupări alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi (de ex. n-propoxi şi izopropoxi), t-butoxi, şi altele.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „tioalcoxi" se referă la o grupare -S-alchil.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „haloalcoxi" se referă la o grupare -O-haloalchil. Un exemplu de grupare haloalcoxi reprezintă OCF.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „cicloalchiloxi" se referă la -O-cicloalchil.
Aşa cum este utilizat aici, ”aralchil” se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare aril.
Aşa cum este utilizat aici, ”cicloalchilalchil” se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare cicloalchil.
Aşa cum este utilizat aici, ”heterociclialchil” se referă la o fracţiune alchil substituită cu o grupare heterocarbociclil. Exemple de grupări heterociclialchil includ „heteroarilalchil" (alchil substituit cu heteroaril) şi „heterocicloalchilalchil" (alchil substituit cu heterocicloalchil). În unele variante de realizare, grupările heterociclialchil au de la 3 până la 24 atomi de carbon pe lângă, cel puţin, un heteroatom ce formează ciclul.
Aşa cum este utilizat aici, termenul “oxo” se referă la =O.
Compuşii descrişi în prezenta pot fi asimetrici (de ex., au unul sau mai mulţi stereocentri). Descrierea unui compus fără a specifica stereochimia sa are ca scop obţinerea amestecurilor de stereoizomeri, precum şi fiecare stereoizomer individual cuprins de gen.
Compuşii conform invenţiei pot include, de asemenea, toţi izotopii atomilor care se întâlnesc în intermediari sau compuşii finali. Izotopii includ acei atomi care au acelaşi număr atomic, însă diferite numere de masă. De exemplu, izotopii de hidrogen includ tritiu şi deuteriu.
Fraza ”acceptabil farmaceutic” este utilizată aici pentru a se referi la compuşi, materiale, compoziţii şi/sau forme de dozare care, în baza unei evaluări medicale solide, sunt adecvate pentru utilizarea în contact cu ţesuturi de origine umană şi animală fără toxicitate excesivă, iritaţie, reacţie alergică sau alte probleme ori complicaţii, corespunzător unui raport rezonabil beneficiu/risc.
Prezenta invenţie include, de asemenea, săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi în prezenta. Aşa cum este utilizat în prezenta, "săruri acceptabile farmaceutic" se referă la derivaţi ai compuşilor descrişi, unde compusul iniţial este modificat prin transformarea unei fracţiuni acide sau bazice existente în forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la sărurile acizilor minerali sau organici ale reziduurilor bazice, cum ar fi aminele; sărurile alcaline sau organice ale reziduurilor acide, cum ar fi acizii carboxilici; şi altele. Sărurile acceptabile farmaceutic conform prezentei invenţii includ săruri convenţionale netoxice sau săruri de amoniu cuaternare ale compusului iniţial format, de exemplu, din acizi anorganici sau organici netoxici. Sărurile acceptabile farmaceutic conform prezentei invenţii pot fi sintetizate din compusul iniţial, care conţine o fracţiune bazică sau acidă prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin punerea în reacţie a formelor acide sau bazice libere ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvat în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al acestora; în general, se preferă medii neapoase cum ar fi eter, acetat de etil, etanol, izopropanol, sau acetonitril. Liste de săruri adecvate pot fi găsite în publicaţiile Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), fiecare dintre acestea fiind inclusă aici în întregime ca referinţă.
Sinteză
Compuşii conform invenţiei, inclusiv sărurile acestora, pot fi preparaţi cu ajutorul tehnicilor de sinteză organică cunoscute şi pot fi sintetizaţi conform oricăror dintre numeroasele căi de sinteză posibile.
Reacţiile pentru prepararea compuşilor invenţiei pot fi efectuate în solvenţi adecvaţi, care pot fi uşor selectaţi de un specialist în domeniul sintezei organice. Solvenţi adecvaţi pot fi substanţial nereactivi cu materialele iniţiale (reactanţii), intermediarii sau produsele la temperaturile la care se efectuează reacţiile, de ex., temperaturi care pot varia de la temperatura de solidificare a solventului până la temperatura de fierbere a solventului. O anumită reacţie poate fi efectuată într-un solvent sau un amestec din mai mulţi solvenţi. În funcţie de etapa de reacţie specifică, pot fi selectaţi solvenţi adecvaţi pentru o etapă de reacţie specifică.
Prepararea compuşilor invenţiei poate include protejarea şi deprotejarea diverselor grupări chimice. Necesitatea de protejare şi deprotejare, precum şi selectarea grupurilor de protecţie corespunzătoare poate fi determinată cu uşurinţă de un specialist în domeniu. Chimia grupurilor de protecţie poate fi găsită, de exemplu, în publicaţia T.W. Green şi P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), care este inclusă aici în întregime ca referinţă.
Reacţiile pot fi monitorizate conform oricărei metode adecvate cunoscute în domeniu. De exemplu, formarea produsului poate fi monitorizată prin mijloace spectroscopice, cum ar fi spectrometria de rezonanţă magnetică nucleară (de ex., 1H sau 13C), spectroscopia în infraroşu, spectrofotometria (de ex., UV-vizibilă), sau spectrometria de masă, sau prin cromatografie, cum ar fi cromatografia lichidă de înaltă performanţă (CLIP) sau cromatografia în strat subţire.
Compoziţii farmaceutice
În continuare, sunt prezentate compoziţii farmaceutice pentru prevenirea şi/sau tratarea unui subiect, care cuprind o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Un excipient "acceptabil farmaceutic" este acel care nu este indezirabil din punct de vedere biologic sau altfel, de ex., materialul poate fi administrat unui subiect fără a provoca efecte biologice nedorite sau fără a interacţiona într-un mod nociv cu oricare dintre celelalte componente ale compoziţiei farmaceutice în care se conţine. Purtătorul poate fi selectat pentru a minimiza orice degradare a ingredientului activ şi pentru a minimiza orice efecte secundare adverse în organismul subiectului, după cum va fi bine cunoscut unui specialist în domeniu. Purtătorul poate fi un solid, un lichid sau şi unul şi altul.
Compuşii dezvăluiţi pot fi administraţi pe orice cale adecvată, de preferinţă sub forma unei compoziţii farmaceutice adaptate pentru o asemenea cale şi într-o doză eficientă pentru tratarea sau prevenirea destinată. Compuşii şi compoziţiile active, de exemplu, poate fi administrate pe cale orală, rectală, parenterală, oculară, prin inhalare, sau local. În special, administrarea poate fi epicutanată, prin inhalare, prin clismă, conjunctivală, sub formă de picături pentru ochi, picături pentru urechi, alveolară, nazală, intranazală, vaginală, intravaginală, transvaginală, oculară, intraoculară, transoculară, enterală, orală, intraorală, transorală, intestinală, rectală, intrarectală, transrectală, prin injectare, prin infuzie, intravenoasă, intraarterială, intramusculară, intracerebrală, intraventriculară, intracerebroventriculară, intracardiacă, subcutanată, intraosoasă, intradermică, intratecală, intraperitoneală, intravezicală, intracavernosală, intramedulară, intraoculară, intracraniană, transdermică, transmucozală, transnazală, prin inhalare, intracisternală, epidurală, peridurală, intravitroasă, etc.
Purtători adecvaţi şi formele lor preparative sunt descrise în publicaţia Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995. Administrarea orală a unei forme de dozare solidă poate fi, de exemplu, prezentată în unităţi individuale, cum ar fi capsule solide sau moi, pilule, caşete, dropsuri sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de, cel puţin, unul din compusul sau compoziţiile dezvăluite. În anumite forme, administrarea orală poate fi sub formă de pudră sau granule. În anumite forme, forma de dozare orală este sublinguală, cum ar fi, de exemplu, o tabletă. În asemenea forme de dozare solide, compuşii cu formula I sunt combinaţi, în mod obişnuit, cu unul sau mai mulţi adjuvanţi. Astfel de capsule sau tablete pot conţine o formă preparativă cu eliberare controlată. În cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, formele de dozare pot cuprinde, de asemenea, agenţi de tamponare sau pot fi preparate cu învelişuri enterice.
În anumite forme, administrarea orală poate fi sub formă de dozare lichidă. Formele de dozare lichidă pentru administrarea orală includ, de exemplu, emulsii, soluţii, suspensii, siropuri şi elixiruri acceptabile farmaceutic, care conţin diluanţi inerţi utilizaţi în mod obişnuit în stadiul tehnicii (de ex., apă). Astfel de compoziţii pot cuprinde, de asemenea, adjuvanţi, cum ar fi agenţi de umezire, emulsifiere, suspendare, aromatizare (de ex. de îndulcire), şi/sau agenţi de parfumare.
În anumite forme, compoziţiile dezvăluite pot cuprinde o formă de dozare parenterală. "Administrarea parenterală" include, de exemplu, injecţii subcutanate, injecţii intravenoase, pe cale intraperitoneală, injecţii intramusculare, injecţii intrasternale şi infuzie. Produsele injectabile (de ex., suspensiile apoase sau uleioase sterile injectabile) pot fi preparate în conformitate cu stadiul cunoscut al tehnicii cu utilizarea agenţilor de dispersare, de umectare şi/sau de suspendare. De obicei, în forma preparativă se foloseşte o cantitate corespunzătoare de un purtător acceptabil farmaceutic pentru a o face izotonică. Exemple de purtător acceptabil farmaceutic includ, dar nu se limitează la soluţia salină, soluţia Ringer şi soluţia de dextroză. Alţi excipienţi acceptabili includ, dar nu se limitează la agenţii de îngroşare, diluanţi, substanţele tampon, conservanţi, agenţii tensioactivi şi altele.
În anumite forme, compoziţiile dezvăluite pot cuprinde o formă de dozare locală. "Administrarea locală" include, de exemplu, administrarea transdermică, cum ar fi prin plasturi transdermici sau dispozitive pentru iontoforeză, administrare intraoculară, sau intranazală sau administrare prin inhalare. Compoziţiile pentru administrare locală includ, de asemenea, de exemplu, geluri, sprayuri, unguente şi creme pentru uz local. O formă preparativă locală poate include un compus care sporeşte absorbţia sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau alte zone afectate. Când compuşii şi compoziţiile sunt administrate printr-un dispozitiv transdermic, administrarea va fi realizată cu ajutorul unui plasture fie de tip rezervor şi membrană poroasă sau o varietate de matrice solidă. Formele preparative tipice utilizate pentru acest scop includ: geluri, hidrogeluri, loţiuni, soluţii, creme, unguente, pulbere de presurat, pansamente, spume, pelicule, plasturi dermici, vafe, implanturi, bureţi, fibre, bandaje şi microemulsii. Pot fi utilizaţi şi lipozomi. Purtătorii tipici includ alcool, apă, ulei mineral, vaselină lichidă, vaselină albă, glicerină, polietilenglicol şi propilenglicol. Se poate de inclus potenţiatori de penetrare - a se vedea, de exemplu, publicaţia J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
Forme preparative adecvate pentru administrare locală în ochi includ, de exemplu, picături pentru ochi în care compusul sau compoziţia descrisă este dizolvată sau suspendată într-un purtător adecvat. O formă preparativă tipică adecvată pentru administrare în ochi sau urechi poate fi sub formă de picături de o suspensie micronizată sau soluţie în soluţie salină sterilă, izotonică, cu pH ajustat. Alte forme preparative adecvate pentru administrarea în ochi şi urechi includ unguente, implanturi biodegradabile {de ex. bureţi de gel absorbabili, colagen) şi nebiodegradabile (de ex. din silicon), gofre, lentile şi sisteme din particule sau veziculare, cum ar fi niozomii sau lipozomii. Un polimer, cum ar fi acidul poliacrilic reticulat, polivinilalcoolul, acidul hialuronic, polimerul celulozic, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloza, hidroxietilceluloza, sau metilceluloza, sau un polimer heteropolizaharidic, de exemplu, guma gelan, poate fi inclus împreună cu un conservant, cum ar fi clorura de benzalconiu. Asemenea forme preparative pot fi livrate, de asemenea, prin iontoforeză.
Pot fi utilizate şi alte materiale purtătoare şi moduri de administrare cunoscute în domeniul farmaceutic. Compoziţiile farmaceutice dezvăluite pot fi preparate prin oricare din tehnicile bine cunoscute în domeniul farmaceutic, cum ar fi proceduri eficiente de preparare şi administrare. Consideraţiile de mai sus cu privire la procedurile eficiente de preparare şi administrare sunt bine cunoscute în stadiul tehnicii şi sunt descrise în manuale standard. Prepararea medicamentelor este tratată, spre exemplu, în publicaţiile Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Compuşii dezvăluiţi pot fi utilizaţi, de sine stătător sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici, în tratamentul sau prevenirea diverselor condiţii sau stări de boală. Administrarea a doi sau mai mulţi compuşi "în combinaţie" semnifică că cei doi compuşi sunt administraţi suficient de aproape în timp, astfel încât prezenţa unuia modifică efectele biologice ale celuilalt. Cei doi sau mai mulţi compuşi pot fi administraţi simultan, concomitent sau consecutiv.
Sunt dezvăluite compoziţii farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă de un compus al invenţiei sau o sare acceptată farmaceutic a acestuia; şi un purtător sau vehicul acceptabil farmaceutic. Aceste compoziţii pot cuprinde, în plus, agenţi suplimentari. Aceste compoziţii sunt utile pentru modularea activităţii receptorului ghrelin, aşadar pentru a îmbunătăţi prevenirea şi tratamentul bolilor la oameni asociate cu receptorul ghrelin, cum ar fi obezitatea şi/sau tulburările de metabolism.
Utilizări medicale
Toate utilizările medicale conform invenţiei pot fi realizate cu un compus al invenţiei de sine stătător, sau în combinaţie cu alţi agenţi.
Compuşii şi compoziţiile descrise mai sus sunt utile pentru inhibarea, reducerea, prevenirea, şi/sau tratamentul bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul ghrelin. Corespunzător, în unele forme, sunt dezvăluiţi compuşi cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora pentru utilizarea în metodele de prevenire şi/sau tratare a bolilor care sunt modulate patofiziologic de receptorul ghrelin.
Subiecţi adecvaţi pot include mamifere. Mamiferele includ, dar nu se limitează la canine, feline, bovine, caprine, cabaline, ovine, porcine, rozătoare, lagomorfe, primate, şi altele, şi cuprind mamifere in utero. În unele forme, subiecţii sunt fiinţe umane. Subiecţii umani pot fi de orice sex şi în orice stadiu de dezvoltare.
Bolile modulate de receptorul ghrelin, şi potenţial tratabile prin procedeele descrise aici, includ obezitatea, excesul de greutate, tulburările de alimentaţie, diabetul, sindromul metabolic, caşexia cauzată de cancer, insuficienţa cardiacă congestivă, epuizare cauzată de îmbătrânire sau SIDA, insuficienţă hepatică cronică, bronhopneumopatia cronică obstructivă, bolile gastrointestinale, tulburările gastrice sau abuzul de substanţe. Tulburările metabolice potenţial tratabile cu ajutorul procedeelor descrise în prezenta invenţie includ diabetul, diabetul de tip I, diabetul de tip II, toleranţă inadecvată la glucoză, rezistenţa la insulină, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obezitatea, îmbătrânirea, sindromul X, ateroscleroza, afecţiunile cardiace, accidentul vascular cerebral, hipertensiunea şi afecţiunea vasculară periferică. Tulburările gastrice potenţial tratabile cu ajutorul procedeelor descrise în prezenta includ ileus postoperatoriu (POI), gastropareza diabetică şi disfuncţia intestinală indusă de opioide. Bolile gastrointestinale potenţial tratabile cu ajutorul procedeelor descrise în prezenta includ sindromul colonului iritabil, gastrita, boala de reflux gastroesofagian, gastropareza şi dispepsia funcţională. Abuzul de substanţe potenţial tratabil cu ajutorul procedeelor descrise în prezenta include abuzul de alcool şi de medicamente, şi medicamentele menţionate includ amfetamine, barbiturice, benzodiazepine, cocaină, metaqualon şi opioide.
În unele variante de realizare a invenţiei, compusul cu formula I este util în tratamentul sindromului Prader-Willi, o tulburare genetică care implică, de obicei, cromozomul 15. Prader-Willi se caracterizează prin obezitate, hipotonie sau tonus muscular slab şi întârzieri de dezvoltare semnificative la copiii care suferă de această tulburare.
În unele variante de realizare a invenţiei, compusul cu formula I este util în tratamentul unei tulburări de alimentaţie excesivă. O tulburare de supraalimentaţie constituie o constrângere complexă de a mânca. Alimentaţia poate fi excesivă (supraalimentaţie compulsivă); poate include o alimentaţie normală cu episoade de purjare; sau poate include cicluri de consum excesiv şi purjare. Cea mai răspândită tulburare de supraalimentaţie este bulimia nervoasă. O altă tulburare de supraalimentaţie ce se răspândeşte rapid şi pe larg este supraalimentaţia compulsivă, numită, de asemenea, tulburare de alimentaţie excesivă (Binge Eating Disorder - BED). În unele variante de realizare, compusul cu formula I este utilizat în tratamentul BED.
În unele variante de realizare, compusul cu formula I este util în tratamentul constipaţiei indusă de boala Parkinson şi dereglării motilităţii gastrice. În unele variante de realizare, compusul cu formula I este util în tratamentul greţei şi vomei induse de chimioterapie (CINV).
În unele variante de realizare, compusul cu formula I este util în tratamentul inflamaţiei, durerii acute si cronice, şi răului de mişcare.
În unele variante de realizare, compusul cu formula I este util în tratamentul abuzului de substanţe şi alcool. În unele procedee compusul cu formula I este un modulator al receptorului ghrelin. În alte procedee compusul cu formula I este un agonist al receptorului ghrelin. În unele procedee compusul cu formula I este un antagonist al receptorului ghrelin. În unele procedee, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrat pe una sau mai multe căi selectate din grupul ce constă din administrarea rectală, bucală, sublinguală, intravenoasă, subcutanată, intradermică, transdermică, intra-peritoneală, orală, parenterală, locală, şi sub formă de picături de ochi. În alte procedee, administrarea se efectuează prin intermediul unei forme orale a compusului cu formula I sau unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia.
O cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic poate varia în limite largi în funcţie de severitatea bolii, vârsta şi sănătatea relativă a subiectului, potenţa compusului utilizat şi alţi factori. Cantităţile eficiente terapeutic de compuşi cu formula I pot varia de la circa 0,01 microgram per kg (µg/kg) greutate corporală pe zi până la circa 100 mg/kg greutate corporală pe zi, sau de la circa 0,1 µg/kg/zi până la circa 10 mg/kg/zi, sau de la circa 1 µg/kg/zi până la circa 5 mg/kg/zi, sau de la circa 10 µg/kg/zi până la circa 5 mg/kg/zi, sau de la circa 100 µg/kg/zi până la circa 5 mg/kg/zi, sau de la circa 500 µg/kg/zi până la circa 5 mg/kg/zi.
Definiţiile termenilor
1. Formele de singular ”un”, ”o”, articolul hotărât
Aşa cum este utilizat în descriere şi revendicările anexate, formele de singular ”un”, ”o”, articolul hotărât includ referiri de plural, dacă contextul nu indică expres altfel. Astfel, de exemplu, referirea la "un purtător farmaceutic" include amestecuri de doi sau mai mulţi de astfel de purtători, şi alţii.
2. Abrevieri
Pot fi utilizate abrevieri, care sunt bine cunoscute unui specialist cu nivel mediu de pregătire în domeniu (de ex. "h" sau "hr" pentru oră sau ore, "g" sau "gm" pentru gram(e), "ml" pentru mililitri, şi "tc" pentru temperatura camerei, "nm" pentru nanometri, "M" pentru molar, şi alte abrevieri asemănătoare).
3. Circa
Termenul "circa", atunci când este folosit pentru a modifica cantitatea unui ingredient într-o compoziţie, concentraţii, volume, temperatura procesului, durata procesului, randamente, debite, presiuni, şi alte valori asemănătoare şi variaţii ale acestora, utilizat în descrierea variantelor de realizare a invenţiei, se referă la variaţia în cantitatea numerică, care poate apărea, de exemplu, prin proceduri tipice de măsurare şi manipulare folosite pentru fabricarea compuşilor, compoziţiilor, concentratelor sau formulelor de utilizare; prin eroare accidentală în aceste proceduri; prin diferenţe în fabricarea, sursa, sau puritatea materiilor prime sau ingredientelor utilizate pentru efectuarea metodelor; şi alte consideraţii asemănătoare. Termenul "circa" cuprinde, de asemenea, cantităţi care diferă din cauza oxidării unei compoziţii sau unei forme preparative cu o anumită concentraţie sau amestec iniţial, şi cantităţi care diferă din cauza amestecării sau prelucrării unei compoziţii sau forme preparative cu o anumită concentraţie sau amestec iniţial. Dacă sunt modificate de termenul "circa" revendicările anexate la prezenta includ termeni echivalenţi ai acestor cantităţi.
4. A cuprinde
În descrierea şi revendicările prezentei invenţii, cuvântul "a cuprinde" şi variaţiile acestuia, cum ar fi "cuprinzând" şi „cuprinde" înseamnă "inclusiv, dar fără a se limita la," şi nu intenţionează să excludă, de exemplu, alţi aditivi, componente, numere întregi sau etape.
5. Agonistul receptorului ghrelin
Un agonist al receptorului ghrelin este orice moleculă care se leagă de receptorul ghrelin şi îl activează în celule.
6. Antagonistul receptorului ghrelin
Un antagonist al receptorului ghrelin este orice moleculă care se leagă de receptorul ghrelin şi inhibă activitatea acestuia.
7. Mediat patofiziologic de receptorul ghrelin
Ceva este „mediat patofiziologic de receptorul ghrelin" dacă receptorul ghrelin este implicat în modificările funcţionale în organism asociate cu sau care rezultă dintr-o boală sau leziune.
8. Obezitate
Obezitatea este o stare medicală în care excesul de grăsime corporală s-a acumulat în măsura în care aceasta ar putea avea un efect advers asupra sănătăţii, ducând la speranţă de viaţă redusă şi/sau creşterea problemelor de sănătate. Tratamentul obezităţii include inducerea pierderii în greutate, reducerea greutăţii corporale, reducerea consumului de alimente, reducerea apetitului, creşterea vitezei metabolismului, reducerea consumului de grăsimi, reducerea poftei de carbohidraţi; sau inducerea saţietăţii. Tulburările legate de obezitate din prezenta sunt asociate, cauzate sau rezultă din obezitate. Exemple de tulburări legate de obezitate includ supraalimentaţia, consumul excesiv de alimente si bulimia, hipertensiunea, diabetul, concentraţii ridicate ale insulinei în plasmă şi rezistenţa la insulină, dislipidemii, hiperlipidemie, cancer endometrial, mamar, de prostată şi de colon, osteoartrită, apnee obstructivă de somn, colelitiază, calculi biliari, afecţiune cardiacă, ritm cardiac anormal şi aritmii, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă coronariană, moarte subită, accident vascular cerebral, boala ovarului polichistic, craniofaringiom, sindromul Prader Willi, sindromul Frohlich, subiecţi cu deficit de GH, varianta normală de nanism, sindromul Turner şi alte stări patologice care prezintă activitate metabolică redusă sau o scădere a consumului de energie în stare de repaus ca procent al masei totale fără grăsimi, de ex., copiii cu leucemie limfoblastică acută. Alte exemple de tulburări legate de obezitate sunt sindromul metabolic, sindromul de rezistenţă la insulină, disfuncţia sexuală şi reproductivă, cum ar fi infertilitatea, hipogonadismul la barbati şi hirsutismul la femei, tulburări ale motilităţii gastrointestinale, cum ar fi refluxul gastro-esofagian legat de obezitate, tulburările respiratorii, cum ar fi sindromul obezitate-hipoventilaţie (sindromul Pickwick), tulburările cardiovasculare, inflamaţia, cum ar fi inflamaţia sistemică a vasculaturii, arterioscleroza, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dureri ale zonei lombare, afecţiuni ale vezicii biliare, gută şi cancer renal, dependenţa de nicotină, dependenţa de substanţe şi alcoolism. Compoziţiile conform prezentei invenţii sunt, de asemenea, utile pentru reducerea riscului rezultatelor secundare ale obezităţii, cum ar fi reducerea riscului hipertrofiei ventriculare stângi.
9. Tulburare metabolică
O tulburare metabolică reprezintă o tulburare a metabolismului, cum ar fi diabetul, diabetul de tip I, diabetul de tip II, toleranţă inadecvată la glucoză, rezistenţa la insulină, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obezitatea, îmbătrânirea, sindromul X, ateroscleroza, bolile de inimă, accidentul vascular cerebral, hipertensiunea şi afecţiunea vasculară periferică.
10. Insuficienţă cardiacă congestivă
Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) reprezintă o afecţiune în care funcţia inimii în calitate de pompă pentru livrarea sângelui bogat în oxigen către organism este inadecvată pentru a satisface nevoile organismului. Insuficienţa cardiacă congestivă poate fi cauzată de boli care slăbesc muşchiul cardiac, sau boli care provoacă rigiditatea muşchilor inimii, sau boli care cresc cererea de oxigen de către ţesutul din corp dincolo de capacitatea inimii de a-l furniza. Mai multe boli pot afecta acţiunea de pompare a ventriculelor. De exemplu, muşchii ventriculelor pot fi slăbiţi de atacurile de cord sau infecţii (miocardită). Capacitatea de pompare redusă a ventriculelor din cauza slăbirii muşchilor se numeşte disfuncţie sistolică. După fiecare contracţie ventriculară (sistolă), muşchii ventriculari trebuie să se relaxeze pentru a permite sângelui din atrii să umple ventriculele. Această relaxare a ventriculelor se numeşte diastolă. Astfel de boli ca hemocromatoza sau amiloidoza pot provoca rigiditatea muşchiului inimii şi afectează capacitatea ventriculelor de a se relaxa şi a se umple; acest lucru este denumit disfuncţie diastolică. Cea mai frecventă cauză a acesteia este tensiunea arterială înaltă îndelungată care duce la formarea unei inimi mărite (hipertrofiate). În plus, la unii pacienţi, deşi acţiunea de pompare şi capacitatea de umplere a inimii poate fi normală, cererea anormal de mare de oxigen de către ţesuturile corpului (de exemplu, cu hipertiroidism) poate face dificilă pentru inimă de a furniza un flux adecvat de sânge (numită insuficienţă cardiacă hipersistolică). La unii pacienţi unul sau mai mulţi dintre aceşti factori pot fi prezenţi provocând insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă congestivă poate afecta mai multe organe ale corpului. De exemplu, muşchii slăbiţi ai inimii nu pot fi capabili de a furniza o cantitate suficientă de sânge rinichilor, care apoi încep să-şi piardă capacitatea lor normală de a excreta sare (sodiu) şi apă. Această funcţie renală diminuată poate duce la reţinerea unei cantităţi mai mari de lichid de către organism. Plamânii pot fi umpluţi cu lichid (edem pulmonar) şi se reduce capacitatea persoanei faţă de exerciţiul fizic. Lichidul se poate acumula, de asemenea, în ficat, afectând astfel capacitatea sa de a evacua toxinele din organism şi de a produce proteine esenţiale. Intestinele pot deveni mai puţin eficiente în absorbţia substanţelor nutritive şi medicamentelor. În timp, insuficienţa cardiacă congestivă netratată, agravată, va afecta practic fiecare organ al organismului.
11. Acţiunea agonistă
Acţiunea agonistă se referă la legarea unei molecule cu un receptor, fapt ce duce la activarea receptorului, declanşând astfel un răspuns celular similar cu răspunsul celular pentru un agonist cunoscut pentru receptor.
12. Acţiunea antagonistă
Acţiunea antagonistă se referă la legarea unei molecule cu un receptor care duce la inhibarea receptorului.
13. A modula
A modula, sau forme ale acestui cuvânt, semnifică fie creşterea, reducerea sau menţinerea unei activităţi celulare mediată printr-o ţintă celulară. Se înţelege că ori de câte ori se foloseşte unul dintre aceste cuvinte se are în vedere, de asemenea, că o astfel de activitate ar putea fi crescută cu 1%, 5%, 10%, 20%, 50%, 100%, 500% sau 1000% comparativ cu un martor, sau ar putea fi redusă cu 1%, 5%, 10%, 20%, 50% sau 100% comparativ cu un martor.
14. Opţional
"Opţional" sau "în mod opţional" semnifică că evenimentul sau circumstanţa descrisă ulterior poate sau nu poate avea loc, şi că descrierea include cazuri în care evenimentul sau circumstanţa are loc şi cazuri în care nu are loc.
15. Sau
Cuvântul "sau" sau termeni asemănători, precum sunt utilizaţi aici, semnifică orice membru dintr-o anumită listă şi include, de asemenea, orice combinaţie de membri din această listă.
16. Publicaţii
În prezenta cerere se face referinţă la diverse publicaţii.
17. Subiectul
Aşa cum este folosit în text, prin "subiect" se înţelege un individ. Astfel, "subiectul" poate include, de exemplu, animale domestice, cum ar fi pisici, câini, etc., animale din gospodărie (de ex., vite, cai, porci, oi, capre, etc.), animale de laborator (de ex., şoareci, iepuri, şobolani, cobai, etc.), mamifere, mamifere neumane, primate, primate neumane, rozătoare, păsări, reptile, amfibieni, peşti, precum şi orice alte animale. Subiectul poate fi un mamifer, cum ar fi un primat sau o fiinţă umană. Subiectul poate fi, de asemenea, neuman.
18. Tratare
Prin termenul "tratare" sau "tratament" se înţelege monitorizarea medicală a unui pacient cu scopul de a vindeca, ameliora, stabiliza sau preveni o boală, o stare patologică sau o tulburare. Aceşti termeni includ tratamentul activ, adică, tratamentul orientat anume spre îmbunătăţirea unei boli, stări patologice sau tulburări, şi include, de asemenea, un tratament cauzal, adică, tratamentul orientat spre eliminarea cauzei unei boli, stări patologice sau tulburări asociate. Aceşti termeni pot însemna că simptomele bolii principale sunt reduse şi/sau că una sau mai multe dintre cauzele principale celulare, fiziologice sau biochimice sau mecanismele care cauzează simptomele sunt reduse. Se înţelege că ”redus”, aşa cum este utilizat în acest context, semnifică în raport cu starea bolii, inclusiv starea moleculară a bolii, nu doar starea fiziologică a bolii. În anumite situaţii un tratament poate dăuna, în mod neintenţionat. În plus, aceşti termeni includ tratamentul paliativ, adică, tratamentul destinat ameliorării simptomelor, şi nu vindecării bolii, stării patologice sau tulburării; tratamentul preventiv, adică, tratamentul destinat reducerii la minimum sau inhibării parţiale sau complete a evoluţiei bolii, stării patologice sau tulburării asociate; şi tratamentul de susţinere, adică, tratamentul folosit pentru a suplimenta o altă terapie specifică orientată spre ameliorarea bolii, stării patologice sau tulburării asociate. Aceşti termeni semnifică atât tratamentul cu scop de vindecare sau atenuare şi tratamentul cu scop de prevenire. Tratamentul poate fi efectuat în mod urgent sau cronic. Se va înţelege că tratamentul poate însemna o reducere a unui sau mai multe simptome sau caracteristici cu, cel puţin, 5% 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,9%, 99,99%, 100% comparativ cu martorul. În contextul acestor termeni, prevenire se referă la capacitatea unui compus sau compoziţie (cum ar fi compuşii şi compoziţiile descrise), de a preveni o boală identificată aici la pacienţii diagnosticaţi cu boala sau care au riscul de a dezvolta o astfel de boală. În acest context, prevenire include întârzierea apariţiei bolii în raport cu un martor. Aceşti termeni nu solicită ca tratamentul să fie, în realitate, eficient pentru a obţine oricare din rezultatele vizate. Este suficient că rezultatele sunt vizate.
19. Eficient terapeutic
Termenul "eficient terapeutic" înseamnă că cantitatea de compoziţie utilizată este o cantitate suficientă pentru a trata un subiect aşa cum este definit aici.
20. Toxicitate
Toxicitatea este gradul în care o substanţă, moleculă, este capabilă să distrugă ceva, cum ar fi o celulă, un ţesut, un organ sau un organism întreg, care a fost expus la substanţă sau moleculă. De exemplu, ficatul, sau celulele din ficat, hepatocitele, pot fi afectate de anumite substanţe. Procedeele din prezenta invenţie sunt, de preferinţă, netoxice.
Invenţia va fi descrisă mai detaliat prin intermediul unor exemple concrete.
EXEMPLE
Exemplul 1
Sinteza compusului intermediar 1k
Etapa 1:
La o soluţie de 1a (100 g, 0,62 mol) în DMF (1,2 l) s-a adăugat N-bromosuccinimidă (110 g, 0,62 mol) la 0 °C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore, apoi s-a adăugat apă (800 ml) şi amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 500 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu eter de petrol în vederea obţinerii 1b (133,7 g, randament 89%) sub formă de solid de culoare brună. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ= 7.30 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.22 (br, 2 H). CL-SM: 241 [M+1]+.
Etapa 2:
La o soluţie de 1b (133,7 g, 0,55 mol) în CH2Cl2 uscat (1,5 l) s-a adăugat prin picurare anhidridă acetică (110 g, 0,62 mol) timp de 20 minute la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de o noapte, apoi s-a diluat cu CH2Cl2 (300 ml) şi s-a spălat cu apă (150 ml) şi saramură (200 ml). Stratul organic s-a separat, s-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu eter de petrol (300 ml) în vederea obţinerii compusului 1c (143,0 g, randament 91%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.26 (d, 1 H), 7.63 (br, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 2.26 (s, 3 H). CL-SM: 280 [M-1]-.
Etapa 3:
Un amestec de compus 1c (50,0 g, 0,18 mol), eter butilvinilic (1d, 89,0 g, 0,89 mol), bis(1,3-difenilfosfino)propan (DPPP, 22,0 g, 0,053 mol), TEA (100 ml, 0,71 mol) şi Pd(OAc)2 (6,4 g, 0,027 mol) în DMSO (1,2 l) a fost încălzit la 130 °C sub N2 timp de o noapte. După ce reacţia s-a încheiat, amestecul a fost răcit până la 0 °C şi s-a adăugat, prin picurare, 2N HCl (480 ml) într-o perioadă de 30 de minute. Apoi, amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc: PE=1:10) în vederea obţinerii 1e (19,5 g, randament 45%) sub formă de solid de culoare galbenă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.46 (d, 1 H), 7.82 (br, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). CL-SM: 244 [M-1]-.
Etapa 4:
La o soluţie de 1e (21,9 g, 89,4 mmol) în MeOH (350 ml) s-a adăugat soluţie de 2N NaOH (350 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost încălzit la 50 °C timp de o noapte, apoi s-a răcit şi s-a concentrat sub presiune redusă. Solidul rezultat a fost triturat cu apă (100 ml) timp de 30 min şi s-a filtrat în vederea obţinerii 1f (18,0 g, randament 98%) sub formă de solid de culoare brună. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.48 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.56 (br, 2 H), 2.62 (s, 3 H). CL-SM: 202[M-1]-.
Etapa 5:
La un amestec de compus 1f (18,0 g, 89,2 mmol) şi gheaţă (360 g) în HCl conc. (180 ml) s-a adăugat prin picurare o soluţie de NaNO2 (9,2 g, 133,7 mmol) în apă (20 ml) timp de 30 de minute, iar amestecul rezultat a fost agitat într-o baie de gheaţă timp de 30 minute. S-a adăugat prin picurare o soluţie de KI (74,0 g, 446 mmol) în apă (360 ml) timp de 45 min la 0° C. Amestecul a fost agitat timp de 30 minute şi apoi s-a extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc: PE=1:40) în vederea obţinerii 1g (23,9 g, randament 86%) sub formă de solid de culoare galbenă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.6 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 2.62 (s, 3 H).
Etapa 6:
La o soluţie de 1g (23,9 g, 76,1 mmol) în MeOH (100 ml)/THF (100 ml) s-a adăugat lent NaBH4 (2,9 g, 76,1 mmol) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 min, şi apoi s-a stins cu apă (100 ml). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc: PE=1:10) în vederea obţinerii 1h (22,4 g, randament 93%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.17 (br, 1 H), 1.47 (d, 3 H).
Etapa 7:
La un amestec de 1h (22,4 g, 70,9 mmol), ftalimidă (12,5 g, 85,0 mmol) şi PPh3 (22,3 g, 85,0 mmol) în THF uscat (450 ml) s-a adăugat DIAD (21,5 g, 106,3 mmol) la temperatura camerei sub protecţia N2. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de noapte şi apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc: PE=1:15) în vederea obţinerii 1i (18,5 g, randament 58%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.78-7.84 (m, 3 H), 7.70-7.73 (m, 2 H), 7.41-7.43 (d, 1 H), 5.76-5.81 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H).
Etapa 8:
O soluţie de 1i (7,2 g, 16,2 mmol) şi hidrat de hidrazină (98%, 4,0 g, 80,9 mmol) în MeOH (150 ml) a fost încălzită sub reflux timp de 2 ore, apoi s-a răcit şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu apă (100 ml) şi extras cu CH2Cl2 (3 × 100 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă în vederea obţinerii 1j (3,8 g, randament 75%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7,81 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 4,55 (q, 1 H), 1,36-1,38 (d, 3 H). CL-SM: 316 [M+1]+.
Etapa 9:
La o soluţie de 1j (41,0g, 0,13 mol) în eter metil-terţ-butilic (750 ml) s-a adăugat lent o soluţie de acid D-mandelic (7,8 g, 0,052 mol) în eter metil-terţ-butilic (110 ml) la 45°C. Amestecul a fost agitat la această temperatură timp de 30 min, apoi s-a răcit şi filtrat. Solidul alb obţinut a fost separat în soluţie de NaOH de 5% (300 ml) şi eter metil-terţ-butilic (300 ml). Bi-fazele au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă cu eter metil-terţ-butilic (300 mL). Stratul organic combinat a fost concentrat în vederea obţinerii compusului intermediar lk (12 g, randament 58,5%) sub formă de solid alb (ee% = 98,0%, Chiralpak AD-H, 5 µm, 4,6*250mm, fază mobilă: Hex: EtOH : DEA=80 : 20 : 0,2), timp de retenţie = 6,408 min).
Exemplul 2
Sinteza compusului 2b
O suspensie de N-metil-4-piperidonă 2a (13,3 g, 58,6 mmol), NH2Me (30% în MeOH, 100 ml) şi Pd/C (0,66 g) în MeOH (200 ml) a fost încălzită la 60 °C sub atmosferă de H2 (50 psi) timp de o noapte, apoi a fost răcită şi filtrată. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost dizolvat în HCl în dioxan (3N, 100 mL) şi s-a agitat timp de 30 min. Precipitatul a fost filtrat şi spălat cu EtOAc (50 mL) în vederea obţinerii 2b (7,7 g, randament 54%) sub formă de pulbere albă. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ= 9,50 (br, 2 H), 3,48 (d, 2 H), 3,15-3,16 (m, 1 H), 2,96-3,01 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,22-2,28 (m, 2 H), 1,94-2,02 (m, 2 H), CL-SM: 129 [M+1]+ .
Exemplul 3
Sinteza compusului H0603
Etapa 1:
La o solutie de 1k (1,83 g, 5,8 mmol) în CH2Cl2 (70 ml) s-a adăugat TEA (5,6 mL, 40,6 mmol) şi trifosgen (1,29 g, 4,4 mmol) la 0 °C. Amestecul a fost agitat timp de 20 min, apoi s-a adăugat 2b (1,14 g, 6,97 mmol). Baia de gheaţă a fost înlăturată şi amestecul s-a agitat timp de 30 min, apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat în CH2Cl2 (50 ml) şi soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură, uscată cu Na2SO4anhidră şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu un amestec de EtOAc (1 ml) şi eter de petrol (20 ml) în vederea obţinerii compusul 3a (2,31 g, randament 85%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7,74 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,19-5,21 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 4,48-4,51 (m, 1 H), 3,54-3,57 (m, 2 H), 2,72-2,84 (m, 8 H), 2,20-2,27 (m, 2 H), 1,70-1,77 (m, 2 H), 1,45 (d, 3 H). CL-SM: 470 [M+1]+.
Etapa 2:
Un amestec de 3a (3 g, 6,38 mmol), trimetilsililacetilenă (3,1 g, 31,9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,3 mmol) şi CuI (85 mg, 0,45 mmol) în TEA (60 ml) s-a încălzit la 80 °C sub N2 timp de o noapte, apoi s-a răcit, diluat cu CH2Cl2 (40 ml) şi s-a filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat în EtOAc (40 ml) şi apă (40 ml). Faza organică a fost separată, uscată cu Na2SO4 anhidră şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, metanol: diclormetan 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii 2,4 g de solid galben-deschis, care a fost dizolvat într-o suspensie de K2CO3 (0,75 g, 5,45 mmol) în MeOH (40 ml) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul a fost filtrat şi concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat în EtOAc (40 ml) şi apă (40 ml). Faza organică a fost separată, uscată cu Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă în vederea obţinerii H0603 (1,9 g, randament 82 %) sub formă de pulbere de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.86-2.91 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 1.61-1.65 (m, 2 H), 1.48-1.52 (m, 2 H), 1.46 (d, 3 H). CL-SM: 368 [M+1]+.
Exemplul 4
Sinteza compusului H0700
Un amestec de 3a (3,0 g, 6,38 mmol), 3b (3,54 g, 9,57 mmol), CuI (243 mg, 1,27 mmol) şi Pd(PPh3)4 (1,47 g, 1,27 mmol) în 1,2-dimetoxietan (60 ml) a fost încălzit la 100 °C sub N2 timp de o noapte, apoi s-a diluat cu CH2Cl2 (100 ml) şi s-a filtrat. S-a spălat filtratul cu saramură (100 ml). Faza organică a fost separată, uscată cu Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, MeOH: CH2Cl2 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii H0700 (1,3 g, randament 48%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.90 (d, 1 H), 8.66-8.67 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 4.13-4.14 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.98-2.05 (m, 2 H), 1.69-1.77 (m, 2 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H). CL-SM: 422 [M+1]+.
Exemplul 5
Sinteza compusului H0722
Un amestec de compus 4a (1,39 g, 4,08 mmol), 2b (1,0 g, 6,1 mmol), DPPA (1,23 g, 4,5 mmol) şi TEA (3 ml) în toluen uscat (100 ml) a fost încălzit sub reflux timp de o noapte, apoi s-a răcit şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat în EtOAc (50 ml) şi soluţie saturată de Na2CO3 (50 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură (50 ml), uscată cu Na2SO4 anhidră şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, metanol: diclormetan 1:40, 1% NH4OH) în vederea obţinerii H0722 (1,03 g, randament 55%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.66-8.67 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 5.35-5.38 (m, 1 H), 5.21 (d, 1 H), 4.15-4.17 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97-2.05 (m, 2 H), 1.66-1.80 (m, 6 H), 0.68-0.70 (m, 1 H), 0.50-0.54 (m, 2 H), 0.14-0.15 (m, 2 H) CL-SM: 462 [M+1]+.
Exemplul 6
Sinteza compusului H0751
Etapa 1:
Amestecul de 5a (5 g, 30,5 mmol), trimetilsililacetilenă (3,6 g, 36,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,3 mmol) şi CuI (85 mg, 0,45 mmol) în TEA (150 ml) a fost încălzit la 80 °C timp de 3 ore sub N2, apoi s-a răcit, diluat cu Et2O (100 ml) şi s-a spălat cu saramură (100 ml). Faza organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidră şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc/eter de petrol 1:15) în vederea obţinerii 5b (4,3 g, randament 79%) sub formă de ulei galben. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
Etapa 2:
La o soluţie de compus 5b (4,1 g, 22,5 mmol) în TBME (100 ml) la temperatura camerei s-a adăugat Bu4NF (1M în THF) (22,5 ml, 22,5 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, apoi s-a stins cu apă (100 ml). Faza organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi filtrată în vederea obţinerii compusului brut 7c în TBME (80 ml), care a fost utilizat direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Etapa 3:
O soluţie de compus brut 5c în TBME a fost adăugată la un amestec de 3a (3 g, 6,3 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (660 mg, 0,95 mmol), CuI (180 mg, 0,95 mmol) în DMF (50 ml) si TEA (10 ml). Amestecul a fost încălzit la 110 °C sub N2 timp de o noapte într-un tub sigilat, apoi s-a răcit, diluat cu CH2Cl2 (100 ml) şi s-a filtrat. Filtratul a fost spălat cu saramură (100 ml) şi fază organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, metanol: diclormetan 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii H0751 (1,18 g, randament 40%) sub formă de solid galben. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8,76 (d, 1 H). 7.59 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.22-5.26 (m, 1 H), 4.73-4.74 (d, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H), 2.81 (br, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 2 H), 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H). CL-SM: 451 [M+1]+.
Exemplul 7
Sinteza compusului H0754
Un amestec de H0603 (2,2 g, 6 mmol), 6a (2,97 g, 18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,66 g, 0,9 mmol) şi CuI (264 mg, 1,38 mmol) în TEA (50 ml) a fost încălzit la 65 °C sub N2 timp de o noapte, apoi s-a răcit, diluat cu CH2Cl2 (100 ml) şi s-a filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat în EtOAc (50 ml) şi apă (50 ml). Faza organică a fost separată, uscată cu Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, metanol: diclormetan 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii H0754 (990 mg, randament 37%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ= 7.91 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 3.40-3.62 (m, 2 H) , 2.88 (s, 3 H), 2.76-2.91 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H), 1.51 (d, 3 H). CL-SM: 451 [M+1]+.
Exemplul 8
Sinteza compusului H0761
Un amestec de compus 4a (2,3 g, 6,78 mmol), DPPA (1,86 g, 6,78 mmol) şi TEA (10,2 ml) în toluen uscat (200 ml) a fost agitat la 110°C timp de 2 ore, apoi s-a răcit până la temperatura camerei şi s-a adăugat compusul 7a (1,75 g, 13,56 mmol). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de o noapte şi apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat în EtOAc (100 ml) şi soluţie saturată de Na2CO3 (100 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură (100 ml), uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, metanol: diclormetan 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii H0761 (1,4 g, randament 48,3%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.11 (s, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 3.97-4.04 (m, 1 H), 2.86-2.93 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.93-2.13 (m, 4 H), 1.79-1.86 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.55-1.58 (d, 1 H), 0.65-0.70 (m, 1 H), 0.46-0.50 (m, 2 H), 0.11-0.14 (m, 2 H). CL-SM: 464 [M+1]+.
Exemplul 9
Sinteza compusului H0764
La o soluţie de 3a (2,0 g, 4,26 mmol) şi 8b (1,4 g, 21,2 mmol) în THF uscat (10 ml) şi TEA (1,8 g, 17 mmol) s-a adăugat Pd(PPh3)2Cl2(597 mg, 0,85 mmol) şi CuI (220 mg, 1,16 mmol) la temperatura camerei sub N2. Amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de o noapte într-un tub sigilat, apoi s-a răcit, diluat cu CH2Cl2 (50 ml) şi s-a filtrat. Filtratul a fost spălat cu saramură (50 ml) şi fază organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, metanol: diclormetan 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii H0764 (990 mg, randament 37%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.27 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.24-5.29 (m, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.07-4.14 (m, 1 H), 2.74-2.88 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 1.40-1.73 (m, 5 H), 1.38 (d, 3 H), 0.70-0.90 (m, 4 H). CL-SM: 408 [M+1]+.
Exemplul 10
Sinteza compusului H0795
Etapa 1:
La o soluţie 2,5 M de n-butillitiu (40 ml, 0,1 mol) în THF anhidru (250 ml) răcită până la -78 °C sub protecţia N2 s-a adăugat, prin picurare, TMP (2,2,6,6-tetrametilpiperidină, 15 g, 0,106 mol) într-o perioadă de 20 de minute. Amestecul a fost încălzit până la 0 °C prin înlocuirea băii de gheaţă uscată/acetonă cu o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. S-a răcit din nou amestecul până la -78 °C şi s-a adăugat o soluţie de 9a (3 g, 0,03 mol) şi clorură de tributiltin (10 g, 0,03 mol) în 50 ml de THF uscat timp de 10 min. Amestecul s-a agitat la -78 °C timp de 6 ore, apoi s-a încălzit până la -40 °C prin înlocuirea băii de gheaţă uscată/acetonă cu o baie de gheaţă uscată/acetonitril. S-a adăugat o soluţie de HCl 35%, etanol şi THF (1:4:5). Amestecul s-a încălzit până la temperatura camerei şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml) şi s-a extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc/eter de petrol=1:15) în vederea obţinerii 9b (3,4 g, randament 29%) sub formă de ulei de culoare galben-deschis. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ= 8.41 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 1.8-0.53 (m, 27 H).
Etapa 2:
La o soluţie de 3a (2,0 g, 4,4 mmol) şi 9b (3,4 g, 9,35 mmol) în 1,2-dimetoxietan (200 ml) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (800 mg, 0,69 mmol) şi CuI (40 mg, 0,21 mmol) la temperatura camerei sub N2. Amestecul a fost ulterior încălzit la 90 °C timp de o noapte, apoi s-a răcit, diluat cu CH2Cl2 (100 ml) şi s-a filtrat. Filtratul a fost spălat cu saramură (100 ml) şi fază organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, MeOH:CH2Cl2, 1:30, 1% NH4OH) în vederea obţinerii compusului H0795 (1,0 g, randament 51%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.83 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 2.90-2.95 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 1.78-1.83 (m, 2 H), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H). CL-SM: 440 [M+1]+.
Exemplul 11
Sinteza H0816
Etapa 1:
La o soluţie de 1k (12,0 g, 38,1 mmol), soluţie sat. de NaHCO3 (120 ml) în THF (480 ml), s-a adăugat (Boc)2O (16,6g, 76,2 mmol) la temperatura camerei. Apoi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de o noapte. La amestec s-a adăugat acetat de etil (500 ml) şi apă (500 ml). Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură (500 ml), uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EA: PE=1:5) în vederea obţinerii 10b (15,4 g, randament 97,5%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.76 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.27 (s, 12H).
Etapa 2:
La o soluţie de 10b (5,0 g, 12,0 mmol) şi 3b (5,3 g, 14,4 mmol) în 1,2-dimetoxietan (150 ml) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (1,39 g, 2,4 mmol), CuI (228 mg, 2,4 mmol) şi LiCl (50,4 mg, 2,1 mmol) la temperatura camerei sub N2. Amestecul a fost apoi încălzit la 105°C timp de o noapte, apoi s-a răcit şi concentrat sub presiune redusă. La amestecul de mai sus s-a adăugat acetat de etil (200 ml) şi apă (200 ml), după care a fost filtrat. Faza organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EA: PE=1:10) în vederea obţinerii compusului 10c (3,47 g, randament 78,5%) sub formă de solid de culoare galbenă. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ= 8.93 (d, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 1.45 (s,12 H).
Etapa 3:
La o soluţie de 10c (3,47 g, 9,5 mmol) în DCM (100 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat, prin picurare, TFA (35 ml). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi apoi s-a concentrat sub presiune redusă. La reziduul de mai sus s-a adăugat DCM (100 ml) şi s-a răcit până la 0 °C. La amestecul dat s-a adăugat, prin picurare, soluţie sat. de Na2CO3 la 0 °C până la pH=8. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură (200 ml), apoi uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, MeOH: DCM =1:100) în vederea obţinerii 10d (1,7 g, randament 68,0%) sub formă de solid de culoare galbenă. CL-SM: 268 [M+1]+.
Etapa 4:
La o solutie de 10d (1,7 g, 6,4 mmol) şi TEA (17 ml) în DCM (340 ml) s-a adăugat trifosgen (1,42 g, 4,8 mmol) în porţii la 0 °C. Soluţia a fost apoi încălzită până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 0,5 ore. La amestecul de mai sus s-a adăugat 2b (1,57 g, 9,6 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost apoi agitat timp de încă 0,5 ore şi, în cele din urmă, a fost evaporat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat EtOAc (150 ml) şi s-a spălat cu apă (100 ml) şi saramură (100 ml). Faza organică separată a fost uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, MeOH: DCM =1:10) în vederea obţinerii H0816 (2,04 g, randament 75,8%) sub formă de solid de culoare galbenă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H),5.28-5.31 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). CL-SM: 422 [M+1]+.
Exemplul 12
Sinteza H0824
Etapa 1:
La o soluţie de 1j (2 g, 6,36 mmol) şi dicarbonat di-terţ-butil (2,75 g, 12,72 mmol) în THF (30 ml) s-a adăugat soluţie saturată apoasă de Na2CO3 (5 ml) la 0 °C. Amestecul a fost apoi agitat la temperatura camerei timp de o oră, şi, în cele din urmă, s-a diluat cu acetat de etil (40 ml). Amestecul rezultat a fost spălat cu saramură (10 ml), uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu eter de petrol (40 ml) în vederea obţinerii 11b (1,86 g, randament 70%) sub formă de solid de culoare albă. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ=7.76 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.96-5.06 (m, 2 H), 1.41-1.43 (m, 12 H). CL-SM: 416 [M+1]+.
Etapa 2:
La o soluţie de 1b (1,8 g, 4,5 mmol) şi 3b (2,4 g, 6,5 mmol) în 1,2-dimetoxietan (160 ml) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (780 mg, 0,67 mmol) şi CuI (90 mg, 0,45 mmol) la temperatura camerei sub protecţia N2. Amestecul a fost apoi încălzit până la 90 °C şi s-a agitat timp de o noapte la această temperatură. Ulterior acesta a fostă răcit şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, acetat de etil: eter de petrol 1:10) în vederea obţinerii 11c (1,2 g, randament 73%) sub formă de solid de culoare albă. CL-SM: 368 [M+1]+.
Etapa 3:
La o soluţie de 11c (600 mg, 1,63 mmol) în diclormetan (15 ml) s-a adăugat acid trifluoroacetic (5 ml) la 0 °C. După adăugare, amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore şi apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (15 ml) şi diclormetan (20 ml). Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat sub presiune redusă în vederea obţinerii 11d (350 mg, randament 80%) sub formă de ulei incolor. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.67-4.69 (m, 1 H), 1.43 (d, 3 H). CL-SM: 268 [M+1]+.
Etapa 4:
La o solutie de compus 11d (60 mg, 0,225 mmol) şi TEA (0,5 ml) în diclormetan (10 ml) s-a adăugat trifosgen (46 mg, 0,158 mmol) la 0 °C. Amestecul a fost apoi agitat la temperatura camerei timp de 15 min înainte de adăugarea 11e (53 g, 0,337 mmol). Apoi a fost agitat timp de încă 30 min, s-a diluat cu diclormetan (10 ml), s-a spălat cu saramură (10 ml), s-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, metanol: diclormetan 1:40, NH4OH 1%) în vederea obţinerii H0824 (60 mg, randament 57%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.84 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 5.23-5.27 (m, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 2.86 (d, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.23 (d, 3 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.45 (d, 3 H), 1.40 (d, 1 H), 1.05 (s, 3 H), 0.70 (s, 3 H). CL-SM: 450 [M+1]+.
Exemplul 13
Sinteza H0890 (enantiomerul H0824)
Etapa 1-4: Compusul H0890 a fost sintetizat într-un mod similar ca şi H0824 (randament total 31% din 1k). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.91 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 5.30-5.34 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 2.95 (d, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.40 (d, 3 H), 2.46-2.51 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01-2.09 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.51 (d, 3 H), 1.47 (d, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H). CL-SM: 450 [M+1]
Exemplul 14
Sinteza H0826
Etapa 1:
Un amestec de 13a (3g, 26,5 mmol), EtNH2 .HCl (11,2 g, 132,7 mmol), TEA (5 ml) şi Pd/C (300 mg) în MeOH (50 ml) a fost încălzit la 60 °C sub H2 (50 psi) timp de o noapte, apoi s-a răcit şi filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost dizolvat în HCl/dioxan (4 N, 100 ml) şi s-a agitat timp de 30 min. Precipitatul a fost filtrat şi spălat cu acetat de etil (50 ml) în vederea obţinerii 13b (4,1 g, randament 87%) sub formă de pulbere albă. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ= 9.12 (br, 2 H), 3.72 (d, 2 H), 3.25-3.29 (m, 1 H), 3.04 (q, 2 H), 2.84-2.90 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H), CL-SM: 129 [M+1]+ .
Etapa 2:
La o soluţie de 11d (60 mg, 0,225 mmol) şi TEA (0,5 ml) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat trifosgen (46 mg, 0,158 mmol) la 0 °C. După adăugare, amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 min înainte de adăugarea 13b (60 mg, 0,337 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat timp de încă 30 min la temperatura camerei, apoi s-a diluat cu diclormetan (10 ml), s-a spălat cu saramură (10 ml). Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, metanol: diclormetan 1:40, NH4OH 1%) în vederea obţinerii H0826 (44 mg, randament 45%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ=8.89 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 5.36-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.84-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.95-2.03 (m, 2 H), 1.55-1.73 (m, 4 H), 1.53 (d, 3 H), 1.24 (t, 3 H). CL-SM: 436 [M+1]+.
Exemplul 15
Sinteza H0889 (enantiomerul H0826)
Sinteza H0889 (49 mg. randament 30%) este similară cu cea a H0826. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.90 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.11-4.17 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.85-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.97-2.04 (m, 2 H), 1.54-1.73 (m, 4 H), 1.52 (d, 3 H), 1.23 (t, 3 H). CL-SM: 436 [M+1]+.
Exemplul 16
Sinteza H0830
Etapa 1:
La o soluţie de 14a (3,1 g, 7,88 mmol) în diclormetan (60 ml) s-a adăugat periodinan Dess-Martin (5,0 g, 11,83 mmol) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi s-a concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, acetat de etil : eter de petrol=1:15) în vederea obţinerii 14b (3,05 g, randament 99%) sub formă de solid de culoare galben-deschis. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.40 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H).
Etapa 2:
La o soluţie de 14b (1,5 g, 3,8 mmol) şi 3b (2,12 g, 5,7 mmol) în 1,2-dimetoxietan (40 ml) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (887 mg, 0,76 mmol) şi CuI (147 mg, 0,76 mmol) la temperatura camerei sub protecţia N2. Amestecul a fost încălzit la 90 °C timp de o noapte, şi apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, acetat de etil: eter de petrol=1:10) în vederea obţinerii 14c (826 mg, randament 86%) sub formă de solid de culoare galben-deschis. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.55 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H). CL-SM: 253 [M+1]+.
Etapa 3:
La o soluţie de 14c (980 mg, 3,5 mmol) şi (trifluorometil)trimetilsilan (1,1 g, 7,8 mmol) în THF (20 ml) s-a adăugat lent TBAF (soluţie 1 M în THF, 5,8 ml, 5,8 mmol) la 0 °C. După ce amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de o noapte, s-a adăugat apă (30 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (30 ml x 3). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, acetat de etil: eter de petrol=1:5) în vederea obţinerii 14d (640 mg, randament 52%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 3.68(br, 1 H). CL-SM: 323 [M+1]+.
Etapa 4:
La o soluţie de 14d (750 mg, 2,33 mmol) şi TEA (709 mg, 7,02 mmol) în diclormetan (20 ml) s-a adăugat clorură de metansulfonil (320 mg, 2,8 mmol) la 0 °C. După ce adăugarea s-a încheiat, amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 min, apoi s-a diluat cu diclormetan (50 ml). S-a spălat amestecul cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (40 ml), s-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat sub vid în vederea obţinerii 14e (910 mg, randament 97%) sub formă de ulei incolor, care a fost utilizat în următoarea etapă fără purificare ulterioară. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.96 (d, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 6.54 (q, 1 H), 3.15(s, 3 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 14e (910 mg, 2,27 mmol) în DMSO (20 ml) s-a adăugat NaN3 (296 mg, 4,55 mmol) la temperatura camerei. S-a agitat amestecul la 100 °C timp de o noapte, apoi s-a răcit şi s-a adăugat apă (100 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (50 ml x 3). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, acetat de etil: eter de petrol=1:5, v:v) în vederea obţinerii 14f (340 mg, randament 44%) sub formă de ulei galben. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.02 (q, 1 H). CL-SM: 348 [M+1]+.
Etapa 6:
La o soluţie de 14f (34,7 mg, 0,1 mmol) HCOOH (46 mg, 1,0 mmol) şi N2H4 .H2O (50 mg, 1,0 mmol) în EtOH (10 ml) s-a adăugat Raney-Ni (50 mg). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi s-a filtrat şi concentrat sub vid. S-a diluat reziduul cu diclormetan (20 ml), s-a spălat cu apă (15 ml), s-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat sub vid în vederea obţinerii 14g (30 mg, randament 93%) sub formă de ulei incolor. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 5.17 (q, 1 H), 1.86 (br, 2 H). CL-SM: 322 [M+1]+.
Etapa 7:
La o solutie de 14g (24 mg, 0,07 mmol), 2b (14,7 mg, 0,09 mmol) şi TEA (0,5 ml) în diclormetan (10 ml) s-a adăugat trifosgen (46 mg, 0,158 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat s-a agitat la 35 °C sub protecţia N2 timp de 2 ore, apoi s-a diluat cu diclormetan (10 ml). Amestecul a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (10 ml) şi saramură (10 ml), s-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, metanol: diclormetan 1:40, NH4OH 1%) în vederea obţinerii H0830 (10 mg, randament 28%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.85 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.71 (m, 5H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H). CL-SM: 476 [M+1]+.
Exemplul 17
Sinteza H0847
Etapa 1:
La o soluţie de 12b (10,4 g, 25 mmol) şi 9b (19,4 g, 50 mmol) în 1,2-dimetoxietan (1,2 l) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (4,54 g, 3,92 mmol) şi CuI (227 mg, 1,19 mmol) la temperatura camerei sub N2. Amestecul a fost încălzit la 90 °C timp de o noapte, apoi s-a răcit, diluat cu CH2Cl2 (800 ml) şi s-a filtrat. Filtratul a fost spălat cu saramură (600 ml) şi fază organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EtOAc: Petrol, 1:3) în vederea obţinerii compusul brut 15a (10,3 g, randament ca. 100%) sub formă de solid de culoare galbenă. CL-SM: 386 [M+1]+.
Etapa 2:
La o soluţie de 15a (10,3 g, 26 mmol) în DCM (500 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat, prin picurare, TFA (100 ml). După ce s-a încheiat adăugarea, amestecul a fost agitat timp de 3 ore, apoi s-a alcalinizat cu soluţie saturată de Na2CO3 (400 ml) şi s-a extras cu DCM (3 x 100 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice,MeOH: CH2Cl2 : NH4OH, 1:20:0,01) în vederea obţinerii 15b (4,1 g, randament 57%) sub formă de solid de culoare roşie. CL-SM: 440 [M+1]+1
Etapa 3:
La o solutie de 15b (2,0 g, 7,1 mmol) şi TEA (80 ml) în CH2Cl2 (220 ml) s-a adăugat, în porţii, trifosgen (1,52 g, 5,1 mmol) la 0 °C. După ce s-a încheiat adăugarea, soluţia a fost agitată timp de 45 min. La soluţia de mai sus s-a adăugat apoi 2b (2,7 g, 7,1 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat timp de 2 ore, apoi s-a diluat cu CH2Cl2 (100 ml) şi s-a spălat cu soluţie apoasă de Na2CO3 (100 ml) şi saramură (100 ml). Stratul organic s-a uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice: CH2Cl2 : CH3OH=10/1) în vederea obţinerii H0847 (2,0 g, randament 65%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). CL-SM: 440 [M+1]+. ee%=98,5%. (Chiralpak, 5 µm, 4.6*250mm, Faza: Hex: EtOH: DEA = 90: 10: 0,2), timpul de retenţie = 12,829 min).
Exemplul 18
Sinteza H0829 şi H0860
Etapa 1:
La o soluţie de 16a (100 g, 0,54 mol) în DMF (1400 ml) s-a adăugat lent N-clorosuccinimidă (73 g, 0,54 mol) la 0 °C. Amestecul rezultat s-a încălzit la 40 °C timp de 12 ore, apoi s-a turnat în apă (1600 ml). Precipitatul s-a colectat prin filtrare, s-a dizolvat în acetat de etil (1000 ml) şi s-a spălat cu saramură (1000 ml). În urma evaporării solventului s-a obţinut reziduul, care a fost recristalizat în etanol în vederea obţinerii compusului brut 16b (80 g) şi s-a utilizat direct în următoarea etapă.
Etapa 2:
La o soluţie bine agitată de 16b (80 g, 0,365 mol) în THF uscat (4 l) s-a adăugat lent LiAlH4 (27,6 g, 0,73 mol) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore. Ulterior, s-a adăugat lent apă rece ca gheaţă (600 ml) la 0 °C şi amestecul s-a filtrat. Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin recristalizare în acetat de etil/eter de petrol (1:2) în vederea obţinerii 16c (39 g, randament total 56% în două etape) sub forma unui solid galben deschis. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.15 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.12 (br, 2H), 2.03 (br, 1H) CL-SM: 192 [M+1]+.
Etapa 3:
La un amestec de 16c (39 g, 0,2 mmol) şi gheaţă (450 g) în HCl conc. (200 ml) s-a adăugat prin picurare o soluţie de NaNO2 (21,2 g, 0,3 mmol) în apă (30 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 minute, apoi s-a adăugat prin picurare o soluţie de KI (169,4 g, 1,02 mmol) în apă (400 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 40 minute, apoi s-a adăugat acetat de etil (1000 ml) şi faza organică s-a spălat succesiv cu apă (500 ml), soluţie de NaHSO3 şi saramură (500 ml). Faza organică a fost separată, uscată cu Na2SO4 anhidru şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EA: PE=1:15) în vederea obţinerii 16d (50 g, randament: 81%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.02 (br, 1H).
Etapa 4:
La un amestec de 16d (50 g, 166 mmol) şi TEA (50 g, 497,0 mmol) în CH2Cl2 uscat (900 ml) s-a adăugat, prin picurare, clorură de metansulfonil (22,8 g, 199,0 mmol) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de încă 90 min, apoi s-a diluat cu acetat de etil (800 ml) şi s-a spălat cu saramură (600 ml). Faza organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată în vederea obţinerii compusului brut 16e (59 g), care s-a utilizat direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Etapa 5:
La o soluţie de compus brut 16e (59 g, 160 mmol) în EtOH (1200 ml) s-a adăugat o soluţie de NaCN (11,4 g, 230,0 mmol) în H2O (250 ml). Amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux timp de o noapte, apoi s-a răcit şi s-a concentrat. Reziduul a fost separat în acetat de etil (500 ml) şi apă (500 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată în vederea obţinerii compusului brut 16f (40 g) sub formă de solid brun, care a fost utilizat direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Etapa 6:
La o soluţie de 16f (40 g, 129 mmol) în MeOH (360 ml) s-a adăugat, prin picurare, H2SO4 conc. (114 ml) la 0 °C. Amestecul a fost apoi încălzit la reflux timp de o noapte, apoi s-a răcit şi s-a concentrat. La reziduu s-a adăugat soluţie apoasă de Na2CO3 (50 ml) la 0 °C şi amestecul a fost ajustat până la pH=9-10 prin adăugarea pulberii de Na2CO3. Amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 300 ml) şi straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, EA: PE =1:20) în vederea obţinerii 16g (22 g, randament: 70,5%) sub formă de solid galben. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.75 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
Etapa 7:
La o soluţie de 16g (22 g, 32 mmol) în DMF (150 ml) s-a adăugat lent NaH (60%, 2,8 g, 2,2 mmol) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, şi apoi s-a adăugat EtI (10 g, 64 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de încă 1,5 ore, apoi s-a turnat în apă rece ca gheaţa (600 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 400 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, acetat de etil : eter de petrol=1:50) în vederea obţinerii 16h (20 g, randament 84%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ=7.76 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 0.91 (t, 3H).
Etapa 8:
La o soluţie de 16h (22 g, 53,7 mmol) şi 3b (25,9 g, 69,9 mmol) în 1,2-dimetoxietan (660 ml) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (15,5 g, 13,4 mmol), LiCl (0,46 g, 13,4 mmol) şi CuI (2,06 g, 10,8 mmol) la temperatura camerei sub protecţia N2. Amestecul a fost apoi încălzit la 105 °C timp de o noapte, răcit şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, acetat de etil: eter de petrol=1:8) în vederea obţinerii 16i (12 mg, randament 69%) sub formă de solid galben.
Etapa 9:
Amestecul de 16i (12 g, 37,0 mmol) şi LiOH.H2O (9,3 g, 22,2 mmol) în MeOH (480 ml) şi H2O (120 ml) s-a agitat la t.c. timp de o noapte, apoi s-a concentrat sub vid. Reziduul a fost acidulat cu HCl 1N până la pH=2, care a fost extras cu diclormetan (3 x 200 ml). Straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru şi s-au concentrat în vederea obţinerii 16j (10,8 g, randament 94%) sub formă de solid de culoare albă. CL-SM: 310 [M-1]-.
Etapa 10:
Amestecul de 16j (10,8 g, 34,8 mmol), 2b (8,6 g, 52 mmol), DPPA (11,5 mg, 41,8 mmol) şi TEA (48 ml) în toluen (400 ml) a fost agitat la 125 °C timp de o noapte, apoi s-a răcit şi concentrat sub vid. Reziduul a fost separat în soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (150 ml) şi diclormetan (300 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură (200 ml), uscată cu Na2SO4 anhidru şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (silice, MeOH: diclormetan 1:50, NH4OH 1%) în vederea obţinerii H0829 (6 g, randament 41%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.91 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.17-5.22 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.58-2.05 (m, 8 H), 1.00 (t, 3H). CL-SM: 436 [M+1]+.
Etapa 11:
H0860 (2,0, 66,7%) a fost obţinut prin separarea chirală a H0829 (Chiralpak, 5µm, 4.6* 250 mm, Hex:EtOH:DEA=80:20:0.2, timp de retenţie: 10,76 min). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.48-2.01 (m, 8 H), 0.97 (t, 3H). CL-SM: 436 [M+1]+.
Exemplul 19
Sinteza H0837 şi H0862
Etapa 1
Amestecul de 17a (5g, 27,0 mmol), 30% de metilamină în metanol (50 ml) şi Pd/C 5% (500 mg) în metanol (50 ml) a fost încălzit la 60 °C sub H2 (50 psi) timp de o noapte, apoi s-a răcit şi filtrat. Filtratul a fost concentrat sub vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (metanol:diclormetan =1:40) în vederea obţinerii 17b (2,8 g, randament 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 9.99 (s, 1 H), 3.79 -3.83 (m, 1 H), 3.61-3.72 (m, 3 H), 3.40 (d, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33-2.36 (m, 2 H), 1.75 (s, 9 H), CL-SM: 201 [M+1]+
Etapa 2:
La o soluţie de 12c (300 mg, 1,12 mmol) şi TEA (3,6 g, 40,3 mmol) în diclormetan (20 ml) s-a adăugat trifosgen (283 mg, 0,95 mmol) la 0 °C. După ce adăugarea s-a încheiat, amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min înainte de adăugarea 17b (270 mg, 1,35 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi s-a concentrat sub vid. Reziduul a fost separat în diclormetan (50 ml) şi soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură, uscată cu Na2SO4 anhidru şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, metanol: diclormetan 1:40, NH4OH 1%) în vederea obţinerii 17c (330 mg, randament 60%) sub formă de solid galben. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 5.23-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 3.03-3.23 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H), 1.64 (s, 9 H), 1.45 (d, 3 H). CL-SM: 494 [M+1]+.
Etapa 3:
La o soluţie de 17c (330 mg, 0,67 mmol) în diclormetan (15 ml) s-a adăugat, prin picurare, acid trifluoroacetic (5 ml) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi s-a concentrat sub vid. Reziduul a fost separat în soluţie apoasă de NaHCO3 şi diclormetan. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat în vederea obţinerii 17d (252 mg, randament 96%) sub formă de solid galben. CL-SM: 394 [M+1]+.
Etapa 4:
La un amestec de 17d (252 mg, 0,64 mmol) şi soluţie apoasă de HCHO 37% (250 mg, 3,1 mmol) în MeOH (15 ml) s-a adăugat NaOAc (600 mg, 7,3 mmol), AcOH (1 ml, 50 mmol) şi NaBH3CN (121 mg, 1,9 mmol) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de o noapte şi apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat în diclormetan (50 ml) şi soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml). Faza organică a fost separată, spălată cu saramură, uscată cu Na2SO4anhidru şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, metanol: diclormetan 1:50, NH4OH 1%) în vederea obţinerii H0837 (200 mg, randament 77%) sub formă de solid alb. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.97 (br, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 5.26-5.31 (m, 1 H), 4.08-4.10 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 2 H), 2.90 (s, 3H), 2.19-2.35 (m, 5 H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 3 H). CL-SM: 408 [M+1]+.
Etapa 5:
H0862 a fost obţinut prin separarea chirală a H0837 (Chiralcel OJ-H, 5µm, 4,6 x 250 mm, Hex:EtOH:DEA=90:10:0,3, timp de retenţie: 11,34 min). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.98 (br, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.28-5.31 (m, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.06-3.10 (m, 1 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 5 H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.38 (d, 3 H). CL-SM: 408 [M+1]+.
Exemplul 20
Sinteza H0900
Etapa 1:
La un amestec de 16d (32 g, 120 mmol) în CH2Cl2 uscat (800 ml) s-a adăugat, în porţii, reactiv de peroxid Dess-Martin la 0 °C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi s-a diluat cu DCM (800 ml), s-a spălat cu soluţie apoasă de NaHCO3 (300 ml) şi saramură (300 ml). Faza organică a fost separată, uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată sub presiune redusă în vederea obţinerii compusului brut 18a (31,4 g), care a fost utilizat direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Etapa 2:
La o soluţie de 18a (12 g, 40 mmol) şi 3b (22,2 g, 60 mmol) în DME (560 ml) s-a adăugat Pd(PPh3)4 (9,25 g, 8 mmol) şi CuI (1,52 g, 8 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 90 °C timp de o noapte, apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, EA : PE=1:5) în vederea obţinerii 18b (8,0 g, 79,3%) sub formă de solid de culoare albă. CL-SM: 253 [M+1]+.
Etapa 3:
La o soluţie de 18b (7 g, 27,7 mmol) şi (S)-terţ-butilsulfinamidă (7,27 g, 30,56 mmol) în THF uscat (200 ml) s-a adăugat, prin picurare, Ti(i-OPr)4 (15,7 g, 55,4 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de o noapte şi apoi s-a răcit. S-a adăugat acetat de etil (40 ml), amestecul rezultat a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, EA:PE =1:5) în vederea obţinerii 18c (6,8 g, 69%) sub formă de solid galben. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ= 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, 1H),8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 1.30 (s, 9H).CL-SM: 356 [M+1]+.
Etapa 4:
La o soluţie agitată de 18c (6,8 g, 19 mmol) şi tetrabutilamoniu difluorotrifenilsilicat (15,8 g, 29 mmol) în THF uscat (250 ml) s-a adăugat o soluţie de TMSCF3 (11 g, 77 mmol) în THF anhidru (50 ml) la -65 °C. Amestecul a fost apoi agitat la -65 °C timp de 2 ore, şi în acel interval de timp s-a adăugat soluţie apoasă de NH4Cl (250 ml). Amestecul a fost diluat cu acetat de etil (250 ml), spălat cu saramură (250 ml), uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, EA : PE=1:2) în vederea obţinerii 18d (4,3 g, 52%) sub formă de solid galben. CL-SM: 426 [M+1]+.
Etapa 5:
La o soluţie agitată de 18d (4,3 g, 10,1 mmol) în MeOH (40 ml) s-a adăugat o soluţie de HCl/MeOH (4N, 40 ml) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat timp de o oră, apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu acetat de etil (40 ml) în vederea obţinerii compusului brut 18e (4,3g), care a fost utilizat direct în următoarea etapă fără purificare ulterioară. CL-SM: 322 [M+1]+.
Etapa 6:
La o solutie de 18e (2,7 g, 7,1 mmol), 2b (3,4 g, 21,3 mmol) şi TEA (80 ml) în DCM (220 ml) s-a adăugat, prin picurare, trifosgen (3,15 g, 10,6 mmol) în DCM (40 ml) la 0 °C. Soluţia a fost încălzită până la temperatura ambiantă şi s-a agitat timp de 1 oră, apoi s-a diluat cu DCM (100 ml) şi s-a spălat cu soluţie apoasă de Na2CO3 (100 ml) şi saramură (100 ml). Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (silice, DCM : CH3OH=10 : 1) în vederea obţinerii H0900 brut (2,13 g, ee%=92,5%), care a fost purificat ulterior prin separare chirală în vederea obţinerii H0900 (1,6 g, randament 49%) sub formă de solid alb. (ee%=98,5%, Chiralpak IC 5um, 4.6*250mm, Faza: Hex: EtOH: DEA=90:10:0.2), timp de retenţie =12.829 min. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.86 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H). CL-SM: 476 [M+1]+.
Exemplul A
Testul FLIPR pe calciu
Testul pe calciu intracelular a fost realizat într-un format cu 384 de godeuri FLIPRTM (Molecular Device) folosind linia celulară HEK293/GHSR1a. Celulele au fost însămânţate cu 24 ore înainte de experimente cu o densitate optimă per godeu. Preincubarea cu colorant de calciu selectat a durat timp de 30-60 min la temperatura camerei sau 37°C. Compuşii testaţi, dizolvaţi în DMSO, s-au adăugat la momentul potrivit şi s-au incubat timp de 15 min, după care s-a adăugat ghrelin cu FlexStation sau FLIPR. Fluorescenţa relativă a fost monitorizată cu ajutorul dispozitivului FLIPR Molecular Device. Valorile EC50 şi IC50 au fost estimate din datele referitoare la raportul doză-efect utilizând software-ul GraphPad Prism. Pentru a verifica agonismul GHSR-1a s-a adăugat compusul la t=20 sec. şi efectul calciului a fost urmărit timp de 2 minute. Pentru a verifica antagonismul GHSR-1a compusul şi ghrelinul (10 nM) s-au adăugat la celule la t=20 sec. şi efectul calciului a fost măsurat timp de 2 minute. Potenţa antagonistului a fost calculată după capacitatea sa de a reduce efectul ghrelinului. Curbele doză-efect au fost executate pentru antagoniştii relevanţi.
Exemplul B
Evaluarea antagoniştilor GHSR1a în testul de consum de hrană la şoareci
Şoarecii masculi C57BL/6J, cu greutatea corporală 18-22 g, au fost înfometaţi timp de o noapte (cu 16 ore înainte de administrarea compusului) şi plasaţi într-un ciclu regulat de lumină-întuneric (6:00-18:00 lumină/18:00-6:00 întuneric). După o săptămână de aclimatizare, animalele au fost sortate în două grupuri (n=6 fiecare, câte 2 în cuşcă) în funcţie de greutatea corporală. Animalele din grupul 1 au fost tratate cu vehicul şi animalele din grupul 2 au fost tratate cu agentul de testare (n=6 pentru fiecare grupă). Consumul de alimente cumulativ a fost evaluat la 1, 2, 4, 8 şi 24 ore după tratamentul cu medicament sau vehicul. Consumul de alimente a fost măsurat prin scăderea hranei neconsumate din hrana iniţială, măsurată în prealabil.
Tabelul de mai jos prezintă compuşii reprezentativi cu formula I împreună cu datele biologice, care includ activitatea antagonistă/agonistă a ghrelinului in vitro (Exemplul A) şi rezultatele consumului alimentar al şoarecilor (Exemplul B). Datele demonstrează în mod expres că compuşii cu formula I sunt modulatori ai receptorului ghrelin şi sunt utili în prevenirea şi/sau tratarea bolilor asociate cu receptorul ghrelin, de exemplu, obezităţii.
TABELUL 1
Nr. compusului Structura chimică Activitatea Stabilitatea metabolică (H = om; M= şoarece) Consumul alimentar al şoarecilor (% de inhibare; dozele ca mg/kg i.p.)* H0496 IC50= 10 nM EC50 >30 µM H medie M ridicată NES (10 mg/kg) H0539 IC50= 9 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0546 IC50= 8 nM EC50 >30 µM H medie M medie Nu s-a efectuat H0527 IC50= 19 nM EC50 >30 µM H medie M medie Nu s-a efectuat H0497 IC50= 24 nM EC50 >30 µΜ H medie M medie NES (30 mg/kg) H0650 IC50= 4 nM EC50 =9 nM Emax = 2150 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0849 IC50= 37 nM EC50 =51 nM Emax = 1383 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0511 IC50= 98 nM EC50 >30 µM H medie M medie 94% la 1h inhibare până la 24 h (30 mg/kg)) H0820 IC50= 5.7 nM EC50 =9 nM Emax = 3955 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0613 IC50= 20 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată NES (10 mg/kg ) PO: inhibare la 1h, până la 2 h IP+ANAM 30 mpk PO: inhibare la 1h până la 24h H0614 IC50= 12 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Nu s-a efectuat IP, PO: NES H0635 IC50= 1090 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0636 IC50= 90 nM EC50 >30 µM H ridicată M medie Nu s-a efectuat H0637 IC50= 85 nM EC50 >30 µM H medie M medie Nu s-a efectuat H0638 IC50= 57 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0639 IC50= 48 nM EC50 >30 µM H medie M medie NES (10 mg/kg) H0642 IC50= 78 nM EC50 >30 µM H foarte scăzută M foarte scăzută Nu s-a efectuat H0704 IC50= 19 nM EC50 >30 µM H ridicată M medie Inhibare 32% la 2 h (10 mg/kg) H0705 IC50= 53 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Nu s-a efectuat H0707 IC50= 185 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0711 IC50= 1.85µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0716 IC50= 15nM EC50 >30 µM H scăzută M medie Nu s-a efectuat H0717 IC50= 396 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0718 IC50= 499 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0719 IC50= 780 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0712 IC50= 420 nM EC50 = 220 nM Emax = 1962 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0715 IC50= 57 nM EC50 = 42nM Emax = 2479 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0706 IC50= 116 nM EC50 = 91 nM Emax = 2111 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0710 IC50= 275 nM EC50 = 395nM Emax = 1621 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0666 IC50 =8 nM EC50 = 21 nM Emax = 4927 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0739 IC50= 39 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0667 IC50 <1 nM EC50 = 3 nM Emax = 4887 H ridicată M ridicată Inhibare 76% la 1h; activitate până la 4h (10 mg/kg) H0646 IC50= 541 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0516 IC50= 41 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 88% la 1h; Activitate până la 24h (30 mg/kg) PO: niciun efect H0579 IC50= 1 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0649 IC50= 18 nM EC50 = 64 nM Emax = 1400 H ridicată M ridicată Inhibare 48% la 1h şi 2h (10 mg/kg) H0797 IC50= 594 nM EC50 = 1.8 µM Emax = 2879 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0798 IC50= 162 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0800 IC50= 1.3 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0801 IC50= 20 nM EC50 = 45 nM Emax = 3915 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0802 IC50= 99 nM EC50 =153 nM Emax = 4149 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0803 IC50= 171 nM EC50 = 149 nM Emax = 2364 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0804 IC50= 375 nM EC50 = 263 nM Emax = 2740 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0805 IC50= 4 nM EC50 = 9 nM Emax = 5433 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0806 IC50= 1.2 nM EC50 = 6.8 nM Emax = 5751 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0807 IC50= 14 nM EC50 = 24 nM Emax = 3669 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0854 IC50= 65 nM EC50 =24 nM Emax = 3246 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0813 IC50= 644 nM EC50 = 528 nM Emax = 1605 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0703 IC50= 695 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0709 IC50= 676 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0663 IC50= 274 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0624 IC50= 253 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0662 IC50= >1 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0670 IC50= 523 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0673 IC50 >1 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0631 IC50 = 719 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0686 IC50 = 14 nM EC50 >30 µM H medie M ridicată Inhibare 61% la 2h şi 4h (10 mg/kg) PO: NES H0619 IC50= 13 nM EC50 = 39 nM H ridicată M ridicată Inhibare 34% la 1h şi 2h (10 mg/kg) H0768 IC50= 279 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0808 IC50= 674 nM EC50 = 90 nM Emax = 1494 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0700 IC50= 7 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 41% la 2h; activitate până la 4h (10 mg/kg) Inhibare 71% la 1 h, activitate până la 2 h (Fed, 10 mg/kg) PO SC: inhibare la 1, 2 h H0816 IC50= 5.1 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat 12% inhibare 30 mg/kg PO şoareci înfometaţi H0817 IC50= 94 nM EC50 >30 µ M Nu s-a efectuat 30 mg/kg PO şoareci înfometaţi NES H0743 IC50= 94 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0750 IC50= 177 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0756 IC50= 13 nM EC50 = 13 nM Emax = 1729 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0824 IC50= 3 nM EC50 >30 µM H ridicată M medie PO 30 mg/kg + şoareci ANA: NES H0890 IC50= 1.6 nM EC50 >30 µΜ H ridicată M ridicată Nu s-a efectuat H0858 IC50= 8 nM EC50 >30 µM H medie M medie Nu s-a efectuat H0865 IC50= 6 nM EC50 >30 µM H medie M scăzută R medie Nu s-a efectuat H0825 IC50= 10 nM EC50 >30 µM H medie M medie R medie Nu s-a efectuat H0826 IC50= 5 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată R ridicată D medie Nu s-a efectuat H0889 IC50= 6 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Nu s-a efectuat H0896 IC50= 7 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0827 IC50= 35 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0829 IC50= 3nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci: NES H0859 IC50= 2.2 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0860 IC50= 3nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată 68% inhibare la 1 h PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci H0922 IC50= 2.8 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0924 IC50= 300 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0830 IC50= 3nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată R ridicată D medie Nu s-a efectuat Urmează să fie determinat H0899 IC50= 1.6 µM EC50 >30 µM H ridicată M medie Nu s-a efectuat H0900 IC50= 3nM EC50 >30 µM H medie M ridicată Inhibare 60% la 1 h PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci hrăniţi Inhibare 91% la 1 h PO 30 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci hrăniţi Inhibare 26% la 1 h PO 30 mg/kg şoareci înfometaţi Inhibare 90% la 1 h PO 30 mg/kg şoareci înfometaţi H0909 IC50= 12nM EC50 >30 µM H medie M ridicată Nu s-a efectuat H0856 IC50= 339nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat
H0837 (diasteromeric mixture) IC50= 2nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată R ridicată D ridicată Creştere 180% în 2h şoareci 30 mg/kg PO PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci: NES H0861 (single diastereoisomer) IC50= 189 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0862 (single diastereoisomer) IC50= 3nM EC50 >30 µM H ridicată M medie PO (10 mg/kg) + ANA: nicio activitate la şoareci H0815 IC50= 176 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0831 IC50= 1.2 µM EC50 >30 µM H0843 IC50= 35 nM EC50 = 51 nM Emax = 1910 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0738 IC50= 696 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0780 IC50= 63 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0786 IC50= 855 nM EC50 = 242 nM Emax = 980 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0791 IC50= 75 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0795 IC50= 4 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată PO: NES PO + ANA: inhibare la şoareci, nicio activitate la şobolani H0847 (S enantiomer) IC50= 2 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci: NES H0848 (R enantiomer) IC50= 432 nM EC50 >30 µM H medie M ridicată PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci: NES H0863 IC50= 3 nM EC50 >30 µM H medie M ridicată Nu s-a efectuat H0908 IC50= 8nM EC50 >30 µM H medie M ridicată Nu s-a efectuat H0840 IC50= 47 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat PO 10 mg/kg + ANA 30 mg/kg şoareci: NES H0910 IC50= 125 nM EC50 = 19 nM Emax = 1359 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0788 IC50= 88 nM EC50 = 20 nM Emax = 1230 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0789 IC50= 284 nM EC50 = 26 nM Emax = 1137 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0760 IC50= 6.2 µM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0769 IC50= 318 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0771 IC50= 9 nM EC50 = 9 nM Emax = 4662 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0770 IC50= 700 nM EC50 = 294 nM Emax = 1783 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0729 IC50= 100 nM EC50 = 95 nM Emax = 2818 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0783 IC50= 681 nM EC50 = 30 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0793 IC50= 21 nM EC50 = 22 nM Emax = 3501 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0607 IC50= 6 nM EC50 =31 nM Emax = 3000 H medie M medie NES (10 mg/kg H0695 IC50= 78 nM EC50 =5 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0635 IC50= 1 µM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0690 IC50= 980 nM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0735 IC50= 209 nM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0746 IC50= 216 nM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0747 IC50= 84 nM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0748 IC50= 554 nM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0765 IC50= 61nM EC50 =137 nM Emax = 2810 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0766 IC50= 171nM EC50 > 30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0608 IC50= 69 nM EC50 =422 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0616 IC50= 132 nM EC50 =580 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0618 IC50= 40 nM EC50 =130 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0623 IC50= 71 nM EC50 >30 µM H medie M redusă Nu s-a efectuat H0610 IC50= 101 nM EC50 >30 µM H medie M medie Nu s-a efectuat H0517 IC50= 19 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0518 IC50= 841 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0512 IC50= 495 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0513 IC50= 544 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0514 IC50= 16 nM EC50 = 38nM H medie M medie Nu s-a efectuat H0515 IC50= 40 nM EC50 = 885 nM Nu s-a efectuat H0520 IC50= 202 nM EC50 =394nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0787 IC50= 12 µM EC50 = 3 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0582 IC50= 15 nM EC50 = 20 nM Emax = 2069 H medie M medie H0571 IC50= 154 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat H0605 IC50= 31 nM EC50 = 96 nM Emax = 1833 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0573 IC50= 36 nM EC50 >30 µM H ridicată M medie PO: NES (30 mg/kg) H0574 IC50=67 nM EC50 =81 nM Emax = 2489 H medie M medie Nu s-a efectuat H0575 IC50= 32 nM EC50 = 28 nM Emax = 3533 H medie M medie Nu s-a efectuat H0576 IC50= 180 nM EC50 >30 µΜ Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0577 IC50= 233 nM EC50 >30 µΜ Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0591 IC50= 11 nM EC50 =126 nM H medie M medie Nu s-a efectuat H0597 IC50= 24 nM EC50 >30 µΜ H redusă M redusă Nu s-a efectuat H0598 IC50= 63 nM EC50 =271 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0599 IC50= 212 nM EC50 =478 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0790 IC50= 35 nM EC50 =32 nM Emax = 2810 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0381 IC50= 12 nM EC50 >30 µM H medie M medie IP: niciun efect H0519 IC50= 3 nM EC50 = 6 nM H medie M medie H0629 IC50= 3 nM EC50 = 1 nM Emax = 5075 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0658 IC50= 6 nM EC50 = 9 nM Emax = 2400 H medie M medie Nu s-a efectuat H0669 IC50= 1 nM EC50 = 5 nM Emax = 4961 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0671 IC50= 34 nM EC50 = 60 nM Emax = 3748 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0659 IC50=390 nM EC50 =353 nM Emax = 200 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0521 IC50= 20 nM EC50 = 19 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0602 IC50=8 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0603 IC50=2 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 71% la 1 h, activitate până la 24h (0.1mpk) Inhibare 65% la 1 h, activitate până la 24h (1mpk) Inhibare 34% la 1 h, activitate până la 4h (10mpk) Inhibare la şoareci hrăniţi după ANAM PO-SC NES H0677 (single enantiomer) IC50=5 nM EC50 >30 µM H ridicată M medie Inhibare până la 2h (10mg/kg) PO: NES H0678 (single enantiomer) IC50=55 nM EC50 >30 µM H medie M medie Inhibare 78% la 1h; activitate până la 24h (10 mg/kg PO: niciun efect H0832 IC50=11 nM EC50 >30 µM H0852 IC50=22 nM EC50 =18 nM Emax = 1683 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0701 IC50=20 nM EC50 >30 µM H scăzută M scăzută Nu s-a efectuat H0733 IC50= 95 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0755 IC50=12 nM EC50 =10 nM Emax = 2196 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0757 IC50= 159 nM EC50 = 654nM Emax = 2704 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0734 IC50= 202 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0737 IC50= 13 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 75% la 1h; activitate până la 4h (10 mg/kg PO: NES H0775 IC50= 74 nM EC50 >5 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0776 IC50= 120 nM EC50 >4 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0779 IC50= 429 nM EC50 = 4 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0762 IC50= 5 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 93% la 1h; activitate până la 4h (10 mg/kg PO şoareci şi şobolani: NESt H0751 IC50= 6 nM EC50 = 62 nM Emax = 1267 H ridicată M ridicată Inhibare 91% la 1h; activitate până la 24h (10 mg/kg PO şoareci şi şobolani (+ANA): niciun efect H0763 IC50= 835 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat
H0759 IC50= 7 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 85% la 1h, activitate până la 8h (10 mg/kg) PO: niciun efect H0785 IC50= 33 nM EC50 = 90 nM Emax = 2869 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0754 IC50= 11 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 74% la 1h, activitate până la 24h (10 mg/kg) PO şi PO+ANAM: niciun efect H0753 IC50= 60 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0609 IC50=517 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0764 IC50=10 nM EC50 = 14 nM Emax = 1352 H ridicată M ridicată Inhibare 91% la 1h, activitate până la 24 h (10 mg/kg) PO: Inhibare 70% la 2h (30 mg/kg), activitate până la 24h PO+ANAM: inhibare până la 24h CS: Inhibare 53% la 1h; (30 mg/kg) H0818 (single enantiomer) IC50=1.7 nM EC50 = 3.5 nM Emax = 1915 Nu s-a efectuat Inhibare 22% la 4h, 30 mg/kg PO şoareci înfometaţi H0819 (single enantiomer) IC50=65 nM EC50 =140 nM Emax = 1419 Nu s-a efectuat 30 mg/kg PO şoareci înfometaţi NES H0838 (diastereoisomer mixture) IC50=4 nM EC50 =21 nM Emax = 1340 Nu s-a efectuat Creştere 205% la 2h, activitate până la 8 ore, 30 mg/kg PO şoareci H0855 IC50=256 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0884 IC50= 197 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0811 IC50=36 nM EC50 = 95 nM Emax = 1320 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0812 IC50=1.2 µM EC50 =1.5 µM Emax = 871 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0740 IC50= 7 nM EC50 = 1.5 nM Emax = 3620 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0742 IC50= 54 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0745 IC50= 57 nM EC50 = 97 nM Emax = 2391 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0749 IC50= 111 nM EC50 = 397nM Emax = 1554 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0744 IC50= 33 nM EC50 = 45 nM Emax = 3536 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0626 IC50= 4 nM EC50 = 15 nM Emax = 3835 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0767 IC50= 37 nM EC50 >30 µM H ridicată M ridicată Inhibare 88% la 1h, activitate până la 4h (10 mg/kg) PO: NES H0772 IC50= 3 nM EC50 = 7 nM Emax = 3569 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0773 IC50= 608 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0784 IC50= 529 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0777 IC50= 715 nM EC50 = 600 nM Emax = 2288 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0846 IC50= 170 nM EC50 = 130 nM Emax = 3815 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0875 IC50= 91 nM EC50 = 50 nM Emax = 3751 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0628 IC50= 59 nM EC50 = 101 nM Emax = 4433 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0630 IC50= 3 nM EC50 = 9 nM Emax = 4714 H ridicată M ridicată Nu s-a efectuat H0633 IC50= 3 nM EC50 = 15 nM H ridicată M ridicată Nu s-a efectuat H0634 IC50= 13 nM EC50 = 37 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0640 IC50= 103 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0645 IC50= 133 nM EC50 = 287 nM Emax = 2761 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0641 IC50= 18 nM EC50 = 35 nM Emax = 1690 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0702 IC50= 96 nM EC50 = 1.1 µM Emax = 1940 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0643 IC50= 22 nM EC50 = 83 nM Emax = 2660 Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0522 IC50=201 nM EC50 =200 nM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0523 IC50=668 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat H0876 IC50=130 nM EC50 >30 µM Nu s-a efectuat Nu s-a efectuat
*NES: Niciun efect semnificativ
Exemplul C
Efectul antagoniştilor ghrelinului cu formula I asupra consumului excesiv de hrană la şobolanii femele fără ciclu estral
În acest exemplu, potenţialul terapeutic al compuşilor a fost testat cu privire la capacitatea lor de a inhiba consumul excesiv. Modelul folosit pe animale a fost elaborat pentru a explora combinaţia dintre restricţie alimentară şi stres. Rezultatele descrise mai jos arată că şobolanii femele supuse ciclurilor de restricţie alimentară şi expunere, în ziua testului, la hrană foarte gustoasă (HFG) timp de 15 minute, fără a avea acces la aceasta, au arătat o creştere pronunţată şi semnificativă din punct de vedere statistic a consumului de HFG. Având în vedere fiabilitatea şi robusteţea acestui model, acesta a fost adoptat pentru a testa compuşii conform invenţiei. Topiramatul, utilizat în calitate de compus de referinţă, a confirmat efectul său inhibitor în această procedură. Mai mult decât atât, rezultatele arată că, după administrarea acută, H0900, H0816 şi H0847, au redus episoadele de consum excesiv observat în grupul R + S. H0860, în dozele examinate, nu a redus semnificativ consumul de HFG la animalele expuse la aceleaşi proceduri.
Animalele şi adăpostirea:
S-au folosit un total de N = 117, şobolani femele Sprague-Dawley cu vârsta de 52 zile (175-200 g). Şobolanii au fost aclimatizaţi în cuşti individuale cu pereţi metalici; podeaua şi peretele frontal a fost executat din plasă metalică. Dimensiunile podelei cuştii fiind de 30 cmx30 cm; cuşca are o înălţime de 30 cm. O uşă frontală (30 cm x 20 cm) executată din plasă metalică a fost amplasată în peretele anterior al cuştii pentru a avea acces la interiorul cuştii; partea rămasă a peretelui frontal a fost echipată cu o biuretă pentru băut.
Şobolanii au fost ţinuţi într-o cameră la temperatură constantă (20-22°C) şi umiditate (45-55%) la un ciclu de 12 ore lumină/întuneric (lumina s-a aprins la ora 08:00) cu acces liber la hrană şi apă.
Toate procedurile au fost efectuate cu respectarea Directivei Comunităţii Europene privind îngrijirea şi utilizarea animalelor de laborator.
Regimul alimentar:
Şobolanilor li s-a oferit hrană granulată, 4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italia (2,6 kcal/g).
Hrana foarte gustoasă (HFG) a fost preparată prin amestecarea:
a) cremei de ciocolată Nutella Ferrero (5,33 kcal/g, 56%, 31% şi 7%, respectiv, din carbohidraţi, grăsimi şi proteine): 52 %
b) hranei granulate mărunţite 4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italia: 33 %
c) apei: 15 %
Modelul experimental:
Şobolanii au fost selectaţi conform masei în una dintre cele două grupuri, astfel încât nu a existat o diferenţă semnificativă în greutatea corporală medie dintre grupuri:
Grupa 1: nerestrictionată şi neexpusă la stres (NR + NS): N = 9
Grupa 2: restrictionată şi expusă la stres (R + S): N = 108
După repartizarea în una dintre aceste grupuri, şobolanii au rămas în acea grupă pe tot parcursul studiului. Şobolanii expuşi la stres au fost aclimatizaţi în camere diferite, spre deosebire de grupul care nu a fost expus la stres.
Şobolanii au fost expuşi la 3 cicluri consecutive a câte 8 zile, după care a urmat testul final în ziua 25:
a) grupul de control (NR + NS) a consumat hrană ad libitum (după voie) timp de 4 zile, în zilele 5-6 a primit hrană + HFG timp de 2 ore; în zilele de 7-8 a consumat hrană ad libitum; în ziua 25 nu a fost expus la stres;
b) al doilea grup (R + S) a consumat hrană restricţionată până la 66% din consumul normal timp de 4 zile, i s-a oferit hrană şi HFG (2 ore) în zilele 5-6 şi doar hrană în zilele 7-8; în ziua 25 nu a fost expus la stres.
Ciclul de 8 zile a fost repetat de trei ori, dar în al treilea ciclu animalele nu au avut acces la HFG.
Spre ultima zi a hrănirii repetate, greutatea corporală şi consumul de hrană al şobolanilor restricţionaţi nu a fost diferit statistic de cel al şobolanilor nerestricţionaţi, înlăturând astfel efectul potenţial intricat al senzaţiei de foame sau deficitului de energie.
Greutăţile corporale şi consumul de hrană au fost înregistrate zilnic. Consumul de hrană este exprimat ca media kilocaloriilor per kilogram ingerat ± ESM.
În ziua testului (ziua 25), animalele au fost împărţite în următoarele grupe după cum se arată în tabelul 2:
Tabelul 2
Nr. de animale Procedura Tratamentul 8 NR NS Vehicul 9 R S Vehicul 9 R S H0816 3 mg/kg 9 R S H0816 30 mg/kg 9 R S H0860 3 mg/kg 9 R S H0860 30 mg/kg 9 R S H0847 3 mg/kg 9 R S H0847 30 mg/kg 9 R S H0900 3 mg/kg 9 R S H0900 30 mg/kg 9 R S Topiramat 60 mg/kg
Solicitanţii (Micioni Di B et al. 2010) au raportat că în faza estrală a ciclului ovarian, şobolanii femele nu manifestă un consum excesiv de hrană în modelul adoptat; în timp ce în toate celelalte trei faze ale ciclului ovarian acestea prezintă un consum excesiv fără deosebiri semnificative în intensitate. Prin urmare, imediat după test în ziua 25, au fost colectate frotiuri vaginale, care apoi au fost analizate la microscop pentru a evalua faza ovariană, iar datele de la şobolani în faza estrală nu au fost incluse în analiza statistică. Frotiurile vaginale au fost analizate de către un experimentator cu experienţă, care nu cunoaşte condiţiile de tratament.
Procedura de stres:
Timp de 15 min, recipientul (ceaşcă de cafea chinezească) conţinând HFG este plasat în afara cuştii; mânerul recipientului este agâţat de peretele de sârmă superior al cuştii, în partea goală în interior, unde, de obicei, sunt oferite granulele de hrană. În aceste condiţii, animalul poate să vadă ceaşca în care a primit HFG în zilele 5, 6, 13 şi 14 din primele două cicluri, poate să vadă parţial însăşi HFG, şi poate să simtă mirosul ei. În această perioadă de 15 min, şobolanul face mişcări repetate ale labelor, capului şi trunchiului cu scopul de a obţine HFG, dar nu este capabil să ajungă la ea. Şobolanii sunt supuşi procedurii stresante între orele 10:00 şi 12:00. După 15 minute, ceaşca este plasată în interiorul cuştii şobolanilor din grupul de stres (R + S), astfel încât HFG devine accesibilă pentru şobolan.
Prepararea compusului:
100 mg de fiecare compus (HO816, H0860, H0847 şi H0900) s-au cântărit cu precizie şi s-au pus în suspensie în 13,33 ml de soluţie de sare de sodiu a carboximetilcelulozei 0,5% (CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lotul 120M0216V). Soluţia cu o doză mai mică a fost preparată prin diluarea a 30 mg/ml de suspensie cu soluţie de 0,5% CMC. Suspensiile au fost preparate proaspăt în ziua testării. Vehiculul a fost compus dintr-o soluţie de sare de sodiu a carboximetilcelulozei 0,5% şi a fost preparat prin dizolvarea a 1 g de CMC în 200 ml de apă distilată. 180 mg de topiramat au fost cântărite cu precizie şi puse în suspensie în 12 ml de soluţie de CMC 0,5%. Compuşii (vehiculul şi principiile active) au fost administraţi prin gavaj într-un volum de 4 ml/kg de greutate corporală cu o oră înainte de accesul la HFG.
Analiza datelor:
Toate datele sunt exprimate ca medie ± e.s.m.şi fiecare valoare reflectă numărul mediu de animale per grup, aşa cum se descrie în legende. Pentru evaluarea datelor, s-a utilizat analiza varianţei (ANOVA), urmată de testul ulterior (Bonferroni), după caz. Semnificaţia statistică a fost stabilită la P <0,05. Software-ul utilizat pentru grafice a fost Origin 7.0. Software-ul pentru analiza statistică a fost SYSTAT 13.0
Modelul consumului excesiv de hrană:
ANOVA a demonstrat o diferenţă foarte semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG în cele 2 grupuri de şobolani, în urma administrării vehiculului [F(1,12) = 18,9; P < 0,01]. Aşa cum se arată în figura 1, după administrarea vehiculului consumul de HFG în grupul R + S a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul de control (NR + NS). Consumul de HFG al şobolanilor R + S a fost foarte pronunţat în primele 15 min de acces la HFG; aceste animale niciodată nu s-au angajat în comportamente concurente, ci au rămas permanent deasupra ceştii ce conţinea HFG şi şi-au concentrat atenţia asupra consumului. Consumul cumulativ de HFG în grupul R + S a fost semnificativ mai mare decât în grupul de control până la 120 de minute după accesul la HFG.
Efectul topiramatului asupra consumului excesiv de hrană:
ANOVA a demonstrat o diferenţă semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG la şobolanii R + S trataţi cu topiramat în doză de 60 mg/kg [F(1,11) = 16,2; P < 0,01]. Aşa cum se arată în Figura 2, comparaţiile ulterioare au arătat că efectul topiramatului a fost semnificativ din punct de vedere statistic la toate intervalele de timp pe parcursul întregii perioade în care s-a expus consumul excesiv.
Efectul H0816 asupra consumului excesiv de hrană:
ANOVA a arătat o diferenţă semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG la şobolanii R + S trataţi cu H0816 în doze de 3 şi 30 mg/kg [F(2,19) = 3,9; P < 0,05]. Aşa cum se arată în Figura 3, comparaţiile ulterioare au arătat că efectul H0816 (30 mg/kg) a fost semnificativ din punct de vedere statistic (P < 0,05) la intervalul de timp de 15 min. Tratamentul cu H0816 (ambele doze) nu a afectat comportamentul grosolan al animalelor în timpul testului de 2 ore.
Efectul H0860 asupra consumului excesiv de hrană:
Aşa cum se arată în Figura 4, H0860 în doze de 3 şi 30 mg/kg nu a afectat consumul de HFG în grupul R + S [F(2,19) = 0,6; P > 0,05].
Efectul H0847 asupra consumului excesiv de hrană:
ANOVA a arătat o diferenţă semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG la şobolanii din grupul R + S trataţi cu H0847 în doze de 3 şi 30 mg/kg [F(2,19) = 8,7; P < 0,01]. Aşa cum se arată în Figura 5, comparaţiile ulterioare au arătat că efectul H0847 (3 mg/kg) a fost semnificativ din punct de vedere statistic la 15, 30 şi 60 min după accesul la HFG. În doză de 30 mg/kg, H0847 a redus semnificativ (P < 0,01) consumul de HFG la toate intervalele de timp pentru întreaga perioadă în care s-a expus consumul excesiv. Două animale tratate cu H0847 (3 mg/kg) şi un animal tratat cu doza de 30 mg/kg au demonstrat o calmare uşoară în timpul testului de 2 ore.
Efectul H0900 asupra consumului excesiv de hrană:
ANOVA a arătat o diferenţă semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG la şobolanii din grupul R + S trataţi cu H0900 în doze de 3 şi 30 mg/kg [F(2,18) = 12,2; P < 0,01]. Aşa cum se arată în Figura 6, comparaţiile ulterioare au arătat că efectul H0900 (30 mg/kg) a fost semnificativ din punct de vedere statistic (P < 0,01) la toate intervalele de timp pentru întreaga perioadă în care s-a expus consumul excesiv.
Tratamentul cu H0900 (ambele doze) nu a afectat comportamentul grosolan al animalelor în timpul testului de 2 ore.
Efectul topiramatului, H0816, H0860, H0847, H0900 şi vehiculului asupra consumului de hrană de 2 ore în timpul testului de consum excesiv:
Analiza statistică a indicat că administrarea acută a topiramatului [F(1,11) = 0,9; P > 0,05] sau H0816 [F(2,19) = 0,3; P > 0,05] sau H0900 [F(2,18) = 2.2; P > 0,05] nu a modificat consumul de hrană timp de 2 ore. Aşa cum se arată în Figura 7 A, administrarea acută a H0860 [F(2,19) = 22,9; P < 0,01] şi H0847 [F(2,19) = 3,9; P < 0,05] a sporit semnificativ consumul de hrană timp de 2 ore.
Analiza statistică a indicat că administrarea acută a topiramatului [F(1,11) = 0,00; P > 0,05] sau H0816 [F(2,19) = 1,2; P > 0,05] sau H0900 [F(2,18) = 2,7; P > 0,05] nu a modificat consumul de hrană timp de 24 ore.
Aşa cum se arată în Figura 7, administrarea acută a H0860 [F(2,19) = 14,2; P < 0,01] şi H0847 [F(2,19) = 24,3; P < 0,01] a sporit semnificativ consumul de hrană timp de 24 ore.
Efectul H0816 asupra consumului excesiv de hrană (al doilea test):
Pentru a confirma efectul H0816 asupra consumului excesiv de hrană s-a efectuat un al doilea test după zece zile. Din 117 animale folosite în acest studiu, 53 (aceiaşi 8 şobolani NR+NS şi 45 de şobolani R+S) au fost utilizate pentru cel de-al doilea test. După o zi de pauză la sfârşitul primului test, aceste grupuri de şobolani au primit un ciclu suplimentar de 8 zile: grupul NR +NS a avut 8 zile de hrană ad libitum, în timp ce grupul R + S a avut 4 zile de hrană restricţionată până la 66% din consumul normal, urmat de 4 zile de hrană ad libitum. În acest ciclu suplimentar, toate grupurile nu au avut acces la HFG. În următoarea zi, grupul R + S a fost expus la stres, în timp ce grupul NR +NS nu a fost. În această zi, H0816 (3, 10 şi 30 mg/kg) şi topiramatul (60 mg/kg) sau vehiculul au fost administrate prin gavaj cu 1 oră înainte de accesul la HFG.
ANOVA a demonstrat o diferenţă foarte semnificativă în consumul timp de 2 ore a HFG în cele 2 grupuri de şobolani, în urma administrării vehiculului [F(1,12) = 28,1; P < 0,01]. Consumul cumulativ de HFG în grupul R + S a fost semnificativ mai mare decât în grupurile de control până la 120 de minute după accesul la HFG (datele nu au fost prezentate).
Analiza statistică a demonstrat o diferenţă semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG la şobolanii R + S trataţi cu topiramat în doză de 60 mg/kg [F(1,12) = 47,1; P < 0,01]. Comparaţiile ulterioare au arătat că efectul topiramatului a fost semnificativ din punct de vedere statistic la toate intervalele de timp, adică pentru întreaga perioadă în care s-a expus consumul excesiv (datele nu au fost prezentate).
ANOVA a arătat o diferenţă semnificativă în consumul timp de 2 ore de HFG la şobolanii din grupul R + S trataţi cu H0816 în doze de 3, 10 şi 30 mg/kg [F(3,25) = 3,3; P < 0,05]. Aşa cum se arată în Figura 8, comparaţiile ulterioare au arătat că efectul H0816 (10 mg/kg) a fost semnificativ din punct de vedere statistic (P < 0,05) la intervalul de timp de 15 min şi doza de 30 mg/kg a blocat complet (P < 0.01) episodul de consum excesiv la intervalul de 15 min. Tratamentul cu H0816 (ambele doze) nu a afectat comportamentul grosolan al animalelor în timpul testului de 2 ore. Analiza statistică a indicat că administrarea acută a topiramatului [F(1,12) = 2,3; P > 0,05] sau H0816 [F(3,25) = 0,2; P > 0,05] nu a modificat consumul de hrană de 2 ore şi 24 ore ([F(1,12) = 0,03; P > 0,05]; [F(3,25) = 0,5; P > 0,05]) (datele nu au fost prezentate).
Topiramatul, inclus în modelul experimental în calitate de martor pozitiv, a înlăturat complet episodul de consum excesiv în doza de 60 mg/kg. În acelaşi experiment, H0900, H0816 şi H0847 a redus semnificativ comportamentul consumului excesiv în grupul R + S, după administrarea acută, confirmând potenţialul terapeutic al antagonismului selectiv al GHS-R1a la cei ce suferă de apetit alimentar crescut.
În cel de-al doilea experiment, H0816 a confirmat, în funcţie de doză, efectul său inhibitor selectiv asupra consumului excesiv de hrană, fără a avea vreun efect asupra hrănirii fiziologice. În mod surprinzător, H0847 şi H0860 au crescut semnificativ consumul de hrană de 2 şi 24 ore la aceleaşi animale, sugerând un profil necurat în calitate de antagonist GHS-R1a.
EXEMPLUL D
Caracterizarea efectului compuşilor cu formula (I) asupra autoadministrării operante a etanolului la şobolanii Marchigian Sardinian ce preferă alcool (msP)
În acest experiment, şobolanii msP (N = 24) au fost dresaţi să-şi autoadministreze soluţie de etanol 10% (v/v) în sesiuni zilnice de 30 de minute conform unei scheme 1 cu raport fix de întărire, în care fiecare răspuns a dus la livrarea a 0,1 ml de lichide. Dresarea a continuat până când s-a atins valoarea iniţială stabilă de reacţie la alcool. În acest moment, înainte de iniţierea tratamentelor, şobolanii au fost dresaţi cu privire la procedurile de administrare prin gavaj, timp de trei zile consecutive (faza de pretratament), în timpul cărora ei au primit vehiculul medicamentos. În acest moment, animalele au fost testate cu privire la efectul antagoniştilor ghrelin asupra autoadministrării etanolului de 10% (v/v). Folosind modelul de pătrat latin intergrupal, primul grup de şobolani msP (N=12) a fost testat pentru efectul H0847 (0,0, 1,0 şi 3,0 mg/kg), în timp ce al doilea grup (N=12) a fost tratat cu H0816 (0,0, 3,0 şi 10,0 mg/kg).
Odată ce experimentul a luat sfârşit, animalele au fost lăsate în cuştile lor timp de câteva zile pentru spălarea medicamentelor. Apoi, aceiaşi şobolani au fost folosiţi pentru testarea antagoniştilor rămaşi ai ghrelinului compuşii H0900 (0,0, 3,0 şi 30,0 mg/kg) şi H0860 (0,0, 3,0 şi 30,0 mg/kg).
Odată ce s-a atins o valoare iniţială stabilă de autoadministrare, au început tratamentele în conformitate cu aceleaşi proceduri experimentale descrise pentru medicamentele anterioare testate.
Toate medicamentele (sau vehiculele) au fost administrate pe cale orală cu 1 oră înainte de începerea sesiunii operante. Reacţiile la pârghie au activat mecanismul de livrare, însă nu a avut ca rezultat livrarea alcoolului.
Animalele şi adăpostirea:
S-au folosit şobolani masculi selectaţi genetic Marchigian Sardinian care preferă alcool (msP) (N=24). La momentul experimentelor greutatea lor corporală varia între 350 şi 400 g. Ei au fost adăpostiţi câte 4 în cuşcă într-o cameră cu un ciclu invers de lumină/întuneric de 12:12 ore (luminile erau stinse la ora 9:30), temperatura de 20-22°C şi umiditatea de 45-55%. Şobolanilor li s-a oferit acces liber la apă de robinet şi hrană granulată (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italia). Toate procedurile au fost efectuate cu respectarea Directivei Consiliului European privind îngrijirea şi utilizarea animalelor de laborator şi Ghidului Institutelor Naţionale de Sănătate privind îngrijirea şi utilizarea animalelor de laborator.
Prepararea compusului:
75 mg de H0900 şi H0860 fiecare au fost cântărite cu precizie şi puse în suspensie în 10 ml de soluţie de sare de sodiu a carboximetilcelulozei 0,5% (CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lotul 120M0216V). Soluţia cu o doză mai mică a fost preparată prin diluarea a 30 mg/ml de suspensie cu soluţie de 0,5% CMC.
37,5 mg de H0816 au fost cântărite cu precizie şi puse în suspensie în 15 ml de soluţie de sare de sodiu a carboximetilcelulozei 0,5% (CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lotul 120M0216V). Soluţia cu o doză mai mică a fost preparată prin diluarea a mg/ml de suspensie cu soluţie de CMC 0,5%.
11,25 mg de H0847 au fost cântărite cu precizie şi puse în suspensie în 15 ml de soluţie de sare de sodiu a carboximetilcelulozei 0,5% (CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lotul 120M0216V). Soluţia cu o doză mai mică a fost preparată prin diluarea a mg/ml de suspensie cu soluţie de CMC 0,5%.
Suspensiile au fost preparate proaspăt în ziua testării. Vehiculul a fost compus dintr-o soluţie de sare de sodiu a carboximetilcelulozei 0,5% şi a fost preparat prin dizolvarea a 1 g de CMC în 200 ml de apă distilată. Vehiculul şi medicamentele au fost administrate prin gavaj în volum de 4 ml/kg de greutate corporală cu o oră înainte de accesul la soluţia de alcool de 10%. S-a preparat soluţie de etanol de 10% (v/v) o dată la două zile prin diluarea soluţiei de etanol de 95% (v/v) (F.L. CARSETTI s.n.c - CAMERINO) în apă potabilă.
Echipamentul:
Statiile pentru autoadministrare au constat din camere de condiţionare operante (Med Associate, Inc), cuprinse în cabine ventilate, cu izolare fonică. Fiecare cameră a fost echipată cu un rezervor pentru băut (capacitatea de volum: 0,2) amplasat la 4 cm deasupra podelei din plasă în centrul panoului frontal al camerei, două pârghii retractabile amplasate la 3 cm (una spre dreapta şi cealaltă spre stânga) de recipientul pentru băut şi un semnal luminos alb situat la 6 cm deasupra pârghiei. O pompă de perfuzie a fost activată de reacţii în partea dreaptă, sau de pârghia activă, în timp ce reacţiile din partea stânga sau pârghia inactivă erau înregistrate, dar nu au dus la activarea pompei. Activarea pompei a dus la o livrare de 0,1 ml de lichid. Dacă era programată o pauză, în această perioadă s-au numărat apăsările pe pârghie, însă acest fapt nu a dus la infuzii suplimentare. Un computer compatibil cu IBM a controlat livrarea de lichide (activarea pompei seringii), prezentarea stimulilor vizuali şi înregistrarea datelor comportamentale.
Procedurile experimentale:
Cu ajutorul camerelor de autoadministrare operante (Med Associates), şobolanii msP au fost dresaţi să apese pe pârghie pentru alcool de 10% (v/v) până la atingerea valorii iniţiale stabile de reacţie. Au fost efectuate 16 sesiuni de dresare a autoadministrării pentru a dresa animalele. Sesiunile operante au durat 30 de minute şi au fost efectuate o dată pe zi în timpul fazei de întuneric a ciclului de lumină-întuneric. Reacţiile pe pârghia activă şi inactivă (de control) au fost monitorizate.
După ce s-a stabilit valoarea iniţială stabilă de autoadministrare a alcoolului, şobolanilor msP li s-a administrat vehiculul sau compuşii invenţiei în 2 doze diferite, folosind un model intergrupal. Reacţia pe pârghia activă şi inactivă a fost monitorizată: medicamentele au fost injectate înainte de începerea sesiunii de autoadministrare, conform indicaţiei.
Programul de întărire a fost FR1-LITO (raport fix - 1 pauză de lumină). Timp de 5 secunde de pauză (după RR întărit), s-a aprins lumina de casă. Testele au fost efectuate în conformitate cu un model intergrupal, unde tratamentul medicamentos (doze) a fost efectuat ca factori repetitivi. Numărul total de reacţii pe pârghiile active şi inactive a fost supus evaluării statistice. Testarea medicamentului a fost efectuată la fiecare patru zile. Timp de 2 zile înainte de fiecare test al medicamentului, şobolanii nu au fost supuşi unor sesiuni de autoadministrare a alcoolului.
Analiza statistică:
Datele au fost analizate prin intermediul tehnicii dintr-un singur factor (tratament) ANOVA pentru măsurări repetitive. Analiza varianţei a fost urmată de testul Newman-Keuls, după caz. Semnificaţia statistică a fost stabilită la p<0,05.
Aşa cum se arată în figura 9, H0847 nu a avut niciun efect asupra reacţiei operante la alcool [F(2,11) = 0,53; p>0,05]. Reacţiile pe pârghia de control inactivă nu au fost modificate [F(2,11) = 0,53; p>0,05].
Aşa cum se arată în figura 10, H0860 a redus semnificativ reacţia operantă la alcool [F(2,11) = 4,19; p<0,05]. Analiza ulterioară a arătat o reducere semnificativă a autoadministrării de alcool în urma tratamentului cu o doză mai mare (30 mg/kg) (*p<0,05). Reacţiile pe pârghia de control inactivă nu au fost modificate [F(2,11) = 0,15; p>0,05].
Aşa cum se arată în figura 11, H0816 nu a avut niciun efect asupra reacţiei operante la alcool [F(2,11) = 0,75; p>0,05]. Reacţiile pe pârghia de control inactivă nu au fost modificate [F(2,11) = 0,30; p>0,05].
Aşa cum se arată în figura 12, H0900 a redus semnificativ reacţia operantă la alcool [F(2,11) = 8,62; p< 0,01]. Analiza ulterioară a arătat o reducere semnificativă a autoadministrării de alcool în urma tratamentului atât cu 3 mg/kg (*p<0,05) şi 30 mg/kg (**p<0,01). Reacţiile pe pârghia de control inactivă nu au fost modificate [F(2,11) = 1,03; p>0,05].
În rezumat, datele arată că la şobolanii msP administrarea orală acută atât a H0900, cât şi a H0860 a indus o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a autoadministrării etanolului. Pentru H0900, efectul a fost observat pentru ambele doze testate (3 şi 30 mg/kg). Pentru H0860, doar doza mai mare (30 mg/kg) a redus autoadministrarea etanolului. Dimpotrivă, în aceleaşi condiţii experimentale, H0847 (1 sau 3 mg/kg) şi H0816 (3 sau 10 mg/kg) nu au avut niciun efect asupra reacţiilor la etanol.
1. William P. Esler et al. Small-molecule ghrelin receptor antagonists improve glucose tolerance, suppress appetite and promote weight loss. Endocrinology, vol. 148 (11), 2007, p. 5175-5185.
2. Charles W. Lugar. Synthesis and biological evaluation of an orally active ghrelin agonist that stimulates food consumption and adiposity in rats. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14 (23), 2004, p. 5873-5876.
3. US 2012/220629 A1 2012.08.30
4. WO 2008/092681 A1 2008.08.07
5. US 2009/253673 A1 2009.10.08
6. WO 2008/148853 A1 2008.12.11
7. WO 2008/148856 A1 2008.12.11
8. US 2007/270473 A1 2007.11.22
9. US 2009/186870 A1 2009.07.23
10. WO 2012/113103 A1 2012.08.30

Claims (21)

1. Compus cu formula I:
I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: linia punctată indică o legătură opţională; X reprezintă CH; Z reprezintă NR9; R1 reprezintă H, alchil C1-6, benzil, OH sau alcoxi C1-6, unde alchil C1-6, benzil sau alcoxi C1-6 menţionat nu este substituit sau este substituit cu 1-3 substituenţi selectaţi dintre halo, OH, alchil C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialchil C1-6, CO(alchil C1-6), CHO, CO2H, CO2(alchil C1-6) şi haloalchil C1-6; R2 reprezintă H; R3 şi R4 reprezintă fiecare, în mod independent, H, CN, halo, CHO, CO2H, alchil C1-6, hidroxialchil C1-6, alchilcicloalchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, CO(alchil C1-6), CO2(alchil C1-6), sau CONR12R13; sau R3 şi R4 luaţi împreună cu atomul C de care sunt ataşaţi formează un ciclu din 3-6 membri; R5 reprezintă piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil sau alchinil C2-6, fiecare nesubstituit sau substituit cu 1-3 substituenţi selectaţi dintre halo, CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO şi CO2H, sau CO(alchil C1-6), CO2(alchil C1-6), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, hidroxialchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril, cicloalchil, heteroaril şi heterocicloalchil; R6 reprezintă H; R7 reprezintă halo; R8 reprezintă metil; R9 reprezintă H, alchil C1-6, CO(alchil C1-6), CHO, CO2H sau CO2(alchil C1-6); R12 şi R13 reprezintă fiecare, în mod independent, H sau alchil C1-6; R14 şi R15 reprezintă fiecare, în mod independent, H, alchil C1-6, CO(alchil C1-6), CO(heteroaril), heteroaril sau cicloalchil; r reprezintă 2; s reprezintă 0-4; şi n reprezintă 0-3.
2. Compus conform revendicării 1, unde Z reprezintă N(alchil C1-6).
3. Compus conform revendicării 1, unde Z reprezintă NCH3.
4. Compus conform revendicării 1, unde R1 reprezintă CH3, metoxi, etoxi sau propoxi; sau R1 reprezintă benzil substituit opţional cu CO2(alchil C1-6) sau hidroxialchil C1-6.
5. Compus conform revendicării 1, unde R3 şi R4 sunt fiecare independent selectaţi dintre alchil C1-6, CN, alchilcicloalchil C1-6, hidroxialchil C1-6, CO2(alchil C1-6), haloalchil C1-6 şi CONH2.
6. Compus conform revendicării 5, unde alchil C1-6 sus-menţionat reprezintă metil sau etil.
7. Compus conform revendicării 5, unde alchilcicloalchil C1-6 sus-menţionat reprezintă alchilcilopropil C1.
8. Compus conform revendicării 5, unde hidroxialchil C1-6 sus-menţionat reprezintă hidroxialchil C1 substituit opţional cu o grupare benzil substituită sau nesubstituită.
9. Compus conform revendicării 5, unde CO2(alchil C1-6) sus-menţionat reprezintă CO2CH3.
10. Compus conform revendicării 5, unde haloalchil C1-6 sus-menţionat reprezintă CF3.
11. Compus conform revendicării 1, unde R3 şi R4 sunt luaţi împreună cu atomul C de care sunt ataşaţi pentru a forma un ciclu ciclopropil sau un ciclu tetrahidropiranil.
12. Compus conform revendicării 1, unde R7 reprezintă Cl sau F.
13. Compus conform revendicării 1, având formula II sau III:
II, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,
III, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
14. Compus conform revendicării 1, selectat din grupul ce constă din:
Nr. compusului Structura chimică Denumirea chimică H0496 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0539 4-((3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)metil)benzoat de metil H0546 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-(4-(hidroximetil)benzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0527 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-3-il)fenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-metiluree H0497 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0650 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0849 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0511 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0820 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0613 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0614 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-fluoropiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0635 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)nicotinat de metil H0636 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0637 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(difluorometil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0638 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(fluorometil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0639 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-metilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0642 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-formilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0704 3-(1-(4-(5-aminopiridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0707 3-(1-(4-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0711 3-(1-(4-(5-(1H-imidazol-4-il)piridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0716 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(tiazol-5-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0717 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(tiofen-2-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0718 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-ciclopentilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0719 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0715 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-etilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0706 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-vinilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0710 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-etinilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0666 3-(ciano(2,3-dicloro-4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)metil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0739 3-((4-(5-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il)-2,3-diclorofenil)(ciano)metil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0667 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0646 (E)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-((hidroxiimino)metil)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0516 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0649 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0797 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-hidroxipirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0798 3-(1-(4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0800 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-fluoropirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0801 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-cloropirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0802 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-cianopirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0803 3-(1-(4-(2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-5-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0804 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0805 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0806 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0854 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0813 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0703 3-(1-ciano-1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0709 3-(ciano(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)metil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0663 3-(1-(2,3-dicloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0624 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0662 2-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-2-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)acetat de metil H0670 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0673 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)ciclopropil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0631 3-(ciano(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)metil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0686 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0619 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0768 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0808 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metilpirimidin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0700 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0816 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0817 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0743 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0750 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-etoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0756 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0824 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0890 3-((S)-1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0858 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0865 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0825 1-benzil-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0826 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0889 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0896 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0827 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1-propiluree H0829 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0859 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0860 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0922 2-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)acetat de metil H0924 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0830 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0899 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0900 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0909 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0856 3-(1-(3-cloro-2-fluoro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0815 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metilpirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0831 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-metilpirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0843 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-metilpirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-((R)-1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)uree H0738 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-metoxipirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0780 3-(1-(4-(6-aminopirazin-2-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree
H0786 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-(clorometil)pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0791 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-cloropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0795 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0847 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0848 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0863 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0908 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0840 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0910 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0788 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-cianopirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0789 6-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)pirazină-2-carboxilat de metil H0760 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)pirazină-2-carboxamidă H0769 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)pirazină-2-carboxilat de metil H0771 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)-N,N-dimetilpirazină-2-carboxamidă H0770 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0729 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridazin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0783 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridazin-4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0607 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-metoxipiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0695 3-(1-(4-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0635 5-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)nicotinat de metil H0690 3-(1-(4-(5-acetilpiridin-3-il)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0735 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0746 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(furan-3-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0747 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-(tiofen-3-il)piridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0765 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0766 3-(1-(2,3-dicloro-4-(5-nitropiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0608 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-izopropoxipiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0616 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-cianopiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0618 3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0602 3-(1-(2,3-dicloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0603 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0832 3-(1-(2,3-dicloro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0852 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-metilbut-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0701 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-oxobut-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0733 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-hidroxibut-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0755 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0757 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3,3-dietoxiprop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0734 3-(1-(2,3-dicloro-4-(piridin-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0737 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiofen-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0762 3-(1-(2,3-dicloro-4-(furan-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0751 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiazol-4-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0763 3-(1-(4-((1H-imidazol-4-il)etinil)-2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0759 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiofen-3-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0785 3-(1-(2,3-dicloro-4-(3-(tiofen-2-il)prop-1-in-1-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0754 3-(1-(2,3-dicloro-4-(tiazol-2-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0753 3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirimidin-5-iletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0609 3-(1-(2,3-dicloro-4-(feniletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0764 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopropiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0818 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopropiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0819 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopropiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree (enantiomer unic) H0855 3-(1-(3-cloro-4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0811 3-(1-(2,3-dicloro-4-(ciclopentiletinil)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0742 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0745 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0749 3-(1-(2,3-dicloro-4-etinilfenil)etil)-1-etoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
15. Compus conform revendicării 1, selectat din grupul ce constă din:
H0816 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0900 (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0847 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(6-fluoropirazin-2-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree H0860 (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)propil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uree sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
16. Compoziţie farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform revendicării 1 şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
17. Compus conform revendicării 1 pentru utilizare într-o metodă de tratament a unei boli asociate cu expresia sau activitatea unui receptor grelin într-un subiect uman, unde boala menţionată reprezintă obezitatea, excesul de greutate, tulburările de alimentaţie, diabetul, sindromul metabolic, caşexia cauzată de cancer, insuficienţa cardiacă congestivă, epuizarea cauzată de îmbătrânire sau SIDA, insuficienţa hepatică cronică, boala pulmonară obstructivă cronică, boala gastrointestinală, tulburarea gastrică, abuzul de alcool sau substanţe, sindromul Prader-Willi, tulburarea de alimentaţie excesivă, constipaţia indusă de boala Parkinson şi dereglarea motilităţii gastrice, greaţa şi voma indusă de chimioterapie, inflamaţia, durerea şi răul de mişcare.
18. Compus pentru utilizare conform revendicării 17, unde sindromul metabolic sus-menţionat este selectat din grupul ce constă din diabet, diabet de tip I, diabet de tip II, toleranţă inadecvată la glucoză, rezistenţă la insulină, hiperglicemie, hiperinsulinemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, dislipidemie, obezitate, îmbătrânire, sindromul X, ateroscleroză, afecţiune cardiacă, accident vascular cerebral, hipertensiune şi afecţiune vasculară periferică.
19. Compus pentru utilizare conform revendicării 17, unde tulburarea gastrică sus-menţionată este selectată din grupul ce constă din ileus postoperator (IPO), gastropareză diabetică şi disfuncţie intestinală indusă de opioide.
20. Compus pentru utilizare conform revendicării 17, unde boala gastrointestinală sus-menţionată este selectată din grupul ce constă din sindromul colonului iritabil, gastrită, boala de reflux gastroesofagian, gastropareză şi dispepsie funcţională.
21. Compus pentru utilizare conform revendicării 17, unde substanţele sus-menţionate sunt selectate din grupul ce constă din amfetamine, barbiturice, benzodiazepine, cocaină, metaqualonă şi opioide.
MDA20160100A 2014-03-07 2015-03-06 Urei asimetrice p-substituite şi utilizările medicale ale acestora MD4780C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461949664P 2014-03-07 2014-03-07
PCT/US2015/019112 WO2015134839A1 (en) 2014-03-07 2015-03-06 P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20160100A2 MD20160100A2 (ro) 2017-01-31
MD4780B1 MD4780B1 (ro) 2021-12-31
MD4780C1 true MD4780C1 (ro) 2022-07-31

Family

ID=52706292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20160100A MD4780C1 (ro) 2014-03-07 2015-03-06 Urei asimetrice p-substituite şi utilizările medicale ale acestora

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9546157B2 (ro)
EP (1) EP3114118B1 (ro)
JP (2) JP2017507116A (ro)
KR (1) KR102354790B1 (ro)
CN (2) CN113527259A (ro)
AP (1) AP2016009415A0 (ro)
AR (1) AR099690A1 (ro)
AU (1) AU2015227011B2 (ro)
BR (1) BR112016020556B1 (ro)
CA (1) CA2931836C (ro)
CL (1) CL2016002267A1 (ro)
CR (1) CR20160458A (ro)
DK (1) DK3114118T3 (ro)
DO (1) DOP2016000161A (ro)
EA (1) EA032847B1 (ro)
ES (1) ES2820511T3 (ro)
GE (2) GEP20186908B (ro)
HR (1) HRP20201661T1 (ro)
HU (1) HUE050688T2 (ro)
IL (1) IL246844B (ro)
MD (1) MD4780C1 (ro)
MX (1) MX377506B (ro)
MY (1) MY187441A (ro)
NI (1) NI201600091A (ro)
PE (1) PE20161414A1 (ro)
PH (1) PH12016501483B1 (ro)
PT (1) PT3114118T (ro)
TN (1) TN2016000177A1 (ro)
TW (2) TWI703130B (ro)
UA (1) UA121029C2 (ro)
WO (1) WO2015134839A1 (ro)
ZA (1) ZA201605134B (ro)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI703130B (zh) * 2014-03-07 2020-09-01 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
JP7171728B2 (ja) * 2017-12-11 2022-11-15 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム （ｒ）－３－（１－（２，３－ジクロロ－４－（ピラジン－２－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－１－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ウレアのフマル酸塩、その調製方法及び使用
EP3542799A1 (en) 2018-03-22 2019-09-25 Helsinn Healthcare SA New centrally-active ghrelin agonist and medical uses thereof
CN114728933B (zh) * 2020-07-22 2023-06-16 山东绿叶制药有限公司 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用
US20240208923A1 (en) 2021-03-10 2024-06-27 Jnana Therapeutics Inc. Small molecule inhibitors of mammalian slc6a19 function
EP4346820B1 (en) 2021-06-02 2025-03-12 Helsinn Healthcare SA Piperidine urea derivatives for use as inotropic agents
WO2025029990A1 (en) * 2023-08-02 2025-02-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. 3-(4-cyclo-propoxybenzyl)-1-(2,4-difluorobenzyl)-1 -(1-methylpiperidin-4-yl)urea for use in the treatment of diseases associated with the serotonin-receptor 5-ht

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK171732B1 (da) * 1996-05-01 1997-04-21 Georg Fischer Disa As Indretning af støbeindløbssystem med efterfødningsreservoir i en indløbskanal til efterfødning af støbegods samt fremgangsmåde til udformning af støbeindløbssystem
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK2009000T3 (da) 2003-01-16 2011-09-05 Acadia Pharm Inc Selektive serotonin 2A/2C-receptor invers-agonister som terapeutika for neurodegenerative sygdomme
SE0401971D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
TW200837055A (en) * 2007-03-13 2008-09-16 Arete Therapeutics Inc Soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP2010540454A (ja) * 2007-09-21 2010-12-24 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与
CA2700332A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
CN103086925B (zh) * 2011-11-04 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
TWI703130B (zh) * 2014-03-07 2020-09-01 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017507116A (ja) 2017-03-16
AP2016009415A0 (en) 2016-08-31
EA032847B1 (ru) 2019-07-31
JP2020011996A (ja) 2020-01-23
GEP20186908B (en) 2018-10-25
TWI703130B (zh) 2020-09-01
JP6882419B2 (ja) 2021-06-02
US20190062352A1 (en) 2019-02-28
IL246844A0 (en) 2016-08-31
ZA201605134B (en) 2017-08-30
PE20161414A1 (es) 2016-12-31
GEAP201814255A (en) 2018-06-11
EP3114118B1 (en) 2020-07-22
PH12016501483B1 (en) 2022-03-23
US9926337B2 (en) 2018-03-27
PH12016501483A1 (en) 2016-08-22
MY187441A (en) 2021-09-22
BR112016020556B1 (pt) 2022-08-16
HK1231464A1 (en) 2017-12-22
BR112016020556A8 (pt) 2021-06-29
WO2015134839A1 (en) 2015-09-11
HUE050688T2 (hu) 2020-12-28
US20200262850A1 (en) 2020-08-20
AR099690A1 (es) 2016-08-10
EP3114118A1 (en) 2017-01-11
MX377506B (es) 2025-03-10
CR20160458A (es) 2016-12-20
MD4780B1 (ro) 2021-12-31
AU2015227011B2 (en) 2019-05-02
US10577384B2 (en) 2020-03-03
KR20160130218A (ko) 2016-11-10
TW201946901A (zh) 2019-12-16
AU2015227011A1 (en) 2016-05-26
DOP2016000161A (es) 2016-10-16
PT3114118T (pt) 2020-09-25
BR112016020556A2 (pt) 2017-08-15
TWI690512B (zh) 2020-04-11
ES2820511T3 (es) 2021-04-21
CA2931836A1 (en) 2015-09-11
CN113527259A (zh) 2021-10-22
MD20160100A2 (ro) 2017-01-31
NZ720467A (en) 2021-04-30
US20170145038A1 (en) 2017-05-25
HRP20201661T1 (hr) 2021-03-05
NI201600091A (es) 2017-01-11
CN106170485A (zh) 2016-11-30
UA121029C2 (uk) 2020-03-25
CN106170485B (zh) 2021-09-03
MX2016011535A (es) 2017-04-27
US20150252021A1 (en) 2015-09-10
IL246844B (en) 2019-07-31
EA201691796A1 (ru) 2017-04-28
TN2016000177A1 (en) 2017-10-06
US9546157B2 (en) 2017-01-17
DK3114118T3 (da) 2020-10-12
CA2931836C (en) 2022-04-19
TW201615622A (zh) 2016-05-01
KR102354790B1 (ko) 2022-01-21
CL2016002267A1 (es) 2017-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10577384B2 (en) Substituted asymmetric ureas as modulators of ghrelin receptor activity
KR102640774B1 (ko) 벤젠술포닐-비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도
HK1231464B (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
NZ720467B2 (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
OA17968A (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
WO2025162115A1 (zh) 一种杂环化合物及其制药用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued