JP2017507116A - p−置換非対称尿素及びその医薬的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2014年3月7日に出願された米国特許仮出願第61/949,664号の優先権を請求し、該出願は参照によってその全内容が本明細書に取り込まれる。
本発明は新規の非対称尿素化合物、その医学的使用、特にグレリン受容体によって調節される医学的状態の治療におけるその医学的使用に関する。
本化合物、組成物、物品、デバイス及び/又は方法が開示されそして記載される前に、特段の指定がないかぎり、それは特定の合成方法又は特定の処置方法に限定されず、又は、特段の指定がないかぎり、特性の試薬に限定されず、このように、もちろん、変更可能であることが理解されるべきである。本明細書中に使用される用語は特定の実施形態を説明するためだけであり、そして限定することを意図しないことも理解されるべきである。
XはCH又はNであり、
ZはNR9, CR10R11又はOであり、
R1 はH, C1-6 アルキル、ベンジル、OH又はC1-6アルコキシであり、ここで、前記C1-6 アルキル、ベンジル又はC1-6 アルコキシは、ハロ、OH, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ヒドロキシアルキル、CO(C1-6 アルキル)、CHO, CO2H, CO2(C1-6 アルキル)及びC1-6 ハロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基によって場合により置換されていてよく、
R2 はH又はC1-6 アルキルであり、
R3 及びR4 は互いに独立して、H, CN, ハロ、CHO又はCO2Hであり、又は、場合により置換されていてよいC1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 アルキルシクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、CO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)又はCONR12R13であり、
又は、R3 及びR4 はそれらが結合しているC原子とともに一緒になって、3〜6-員環を形成し、
R5 はハロ、CN, CHO, CO2H, CO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)、NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記CO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)、NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、ハロ、CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO及びCO2Hから選ばれ、又は、場合により置換されていてよいCO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)、NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基によって場合により置換されていてよく;
R6 は存在しないか又はHであり、
R7 はH, CN又はハロであり、
又は、2つのR7 はそれらが結合している原子とともに一緒になって、5〜6-員環を形成することができ、
又は、R5 及びR7 はそれらが結合している原子とともに一緒になって、場合により置換されていてよい5〜6-員環を形成し、
R8 はH又はC1-6 アルキルであり、
R9 はH、C1-6 アルキル、CO(C1-6 アルキル)、CHO, CO2H又はCO2(C1-6 アルキル)であり、
R10 及びR11 は各々独立して、H, C1-6 アルキル又はハロであり、
R12 及びR13 は各々独立して、H又はC1-6 アルキルであり、
R14 及びR15 は各々独立して、H, C1-6 アルキル、CO(C1-6 アルキル)、CO(ヘテロアリール)、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
r は1又は2であり、
s は0〜4であり、そして
n は0〜3である)の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、XはNである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、ZはN(C1-6 アルキル)である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、ZはNCH3である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、ZはCR10R11である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、ZはCF2である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、ZはOである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R1 はCH3である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R1 はベンジルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記ベンジルはCO2(C1-6 アルキル)又はC1-6 ヒドロキシアルキルによって場合により置換されていてよい。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R1 はOHである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R1 はC1-6 アルコキシである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 アルコキシはメトキシ、エトキシ又はプロポキシである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 アルキルはメチル又はエチルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 アルキルシクロアルキルはC1 アルキルシクロプロピルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 ヒドロキシアルキルは置換もしくは非置換ベンジル基によって場合により置換されていてよいC1 ヒドロキシアルキルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記CO2(C1-6 アルキル)はCO2CH3である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 ハロアルキルはCF3である。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R3 及びR4 はそれらが結合しているC-原子とともに一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R3 及びR4 はそれらが結合しているC-原子とともに一緒になって、テトラヒドロピラニル環を形成する。
幾つかの実施形態において、R5 はHでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はアルコキシでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はメトキシでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はOHでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はハロでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はフルオロでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はクロロでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はSO2Meでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はアミノでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はNHAcでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はN(Me)2でなく、
幾つかの実施形態において、R5はアルキルでなく、
幾つかの実施形態において、R5 はメチルでない。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はCNであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はCHOであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はCO2Hであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はCO(C1-6 アルキル)であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はCO2(C1-6 アルキル)であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はNR14R15であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はNHCONR14R15であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はCONR14R15であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC1-6 アルコキシであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC1-6 ハロアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC1-6 ヒドロキシアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC2-6 アルケニルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC2-6 アルキニルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はアリールであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はシクロアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はヘテロアリールであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はヘテロシクロアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 はC1-6 ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロ、C1-6 アルコキシ、CO2(C1-6 アルキル)、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記シクロアルキルはシクロプロピル、シクロヘキサニル又はシクロヘキセニルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 ハロアルキルはCHF2であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記ヘテロアリールはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はフラニルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記アリールはフェニルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記ハロはCl又はIである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C1-6 アルコキシはメトキシである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記CO2(C1-6 アルキル)はCO2Meである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C2-6 アルキニルはC2 アルキニルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記C2-6 アルケニルはC2 アルケニルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R6 はHである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、前記ハロはCl又はFである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、2つのR7 は一緒になってフェニル基を形成する。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R5 及びR7 は一緒になって5-員複素環を形成する。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R8 はC1-6 アルキルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R8 はメチルである。
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R10 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R10 はハロであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R11 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R11 はハロであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R12 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R13 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R14 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R14 はCO(C1-6 アルキル)であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R14 はCO(ヘテロアリール)であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R14 はヘテロアリールであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R14 はシクロアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R15 はC1-6 アルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R15 はCO(C1-6 アルキル)であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R15 はCO(ヘテロアリール)であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R15 はヘテロアリールであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、R15 はシクロアルキルであり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、rは2であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、sは1であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、sは2であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、sは3であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、sは4であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、nは1であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、nは2であり、
第一、第二及び第三の主要な実施形態において、1つの副次実施形態では、nは3である。
R16 はH、シクロプロピル又はチアゾリルであり、そして
R17 はH又はハロである。
塩を含めた本発明の化合物は既知の有機合成技術を用いて調製することができ、そして種々の任意の可能な合成経路により合成されうる。
対象を予防及び/又は治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式Iの化合物、又はその医薬上許容される塩及び1つ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物はさらに提供される。
本発明の全ての方法は本発明の化合物を単独で、又は、他の薬剤との組み合わせで実施されうる。
幾つかの実施形態では、式Iの化合物は薬物及びアルコールの乱用の治療に有用である。幾つかの実施形態では、式Iの化合物はグレリン受容体モジュレーターである。幾つかの他の方法では、式Iの化合物はグレリン受容体アゴニストである。幾つかの方法では、式Iの化合物はグレリン受容体アンタゴニストである。幾つかの方法では、式Iの化合物又はその医薬上許容される塩は、直腸、頬側、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼、非経口及び局所投与からなる群より選ばれる1つ以上の経路で投与される。幾つかの他の方法では、投与は、式Iの化合物又はその医薬上許容される塩の経口剤形を投与することによって行われる。
本出願全体を通して、多様な刊行物が参照される。これらの刊行物のそれら全体における開示は当該技術の現状水準をより十分に説明するために、本出願での参照によって本明細書中に取り込まれる。開示される文献はその参照がある文中で議論されるものの中に含まれる材料についても、参照により、個別かつ具体的に本明細書中に取り込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲の中で使用されるときに、単数形「a」、「an」及び「the」は文脈が他の意味を明確に示していない限り、複数形の指示対象を包含する。したがって、例えば、「医薬キャリア(a pharmaceutical carrier)」の言及は2つ以上のかかるキャリアの混合物などを包含する。
当業者に周知の略語(例えば、時間については「h」又は「hr」、グラムについては「g」又は「gm」、ミリリットルについては「mL」、そして室温については「rt」、ナノメートルについては「nm」、モル濃度については「M」などの略語)は使用されうる。
用語「約」は本開示の実施形態を記載するときに使用される組成物中の成分の量、濃度、体積、工程温度、工程時間、収率、流速、圧力などの数値ならびにそれらの範囲を修飾するために使用されるときに、例えば、化合物、組成物、濃縮物又は使用製剤を製造するために使用される典型的な測定及び取扱い手順、本方法を実施するために使用される出発原料又は成分の製造、源又は純度の差異などの考察点により生じうる数量の変動を指す。用語「約」は、特定の初期濃度又は混合物を有する組成物又は製剤の経時変化により異なる量、及び、特定の初期濃度又は混合物を有する組成物又は製剤を混合又は処理することにより異なる量も包含する。用語「約」によって修飾されるかどうかにかかわらず、本明細書に添付される特許請求の範囲はこれらの量と等価の量を包含する。
本明細書の記載及び特許請求の範囲全体を通して、用語「含む(comprise)」及び該単語の変化形「含む(comprising)及び(comprises)など)は、「限定しないで含む」ことを意味し、そして、例えば、他の添加剤、化学成分、整数又は工程を排除することを意図しない。
グレリン受容体アゴニストは、細胞中のグレリン受容体に結合しそしてグレリン受容体を活性化する任意の分子である。
グレリン受容体アンタゴニストは、グレリン受容体に結合しそしてグレリン受容体の活性を阻害する任意の分子である。
グレリン受容体が、疾患又は傷害に関連し又は疾患又は傷害の結果として生じる身体における機能的変化に関与するならば、「グレリン受容体により病態生理学的に媒介される」ということである。
肥満は健康に有害な影響を有し、短縮された平均寿命及び/又は増加した健康問題をもたらす程度まで過剰な体脂肪が蓄積された医学的状態である。肥満治療としては体重減量の誘導、体重の減量、食物摂取の減少、食欲減退、代謝率の増加、脂肪摂取の減少、炭水化物渇望の減少又は満腹の誘導が挙げられる。本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連し、肥満によって引き起こされ、又は肥満から生じる。肥満関連障害の例としては、過食、多食及び食欲亢進、高血圧症、糖尿病、上昇した血漿中インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠損対象、正常変異型低身長症、ターナー症候群、及び、代謝活性低下又は安静時エネルギー消費量の低下を総除脂肪量のパーセントとして示す他の病的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例は、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的及び生殖機能障害(例えば、不妊、男性における性腺機能低下症及び女性における多毛症)、胃腸運動障害(例えば、肥満関連胃食道逆流)、呼吸器障害(例えば、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)など)、心血管障害、炎症(例えば、脈管構造の全身性炎症)、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風及び腎臓癌、ニコチン中毒、物質中毒及びアルコール依存症である。本発明の組成物は、左室肥大のリスクを低減するなどの肥満の二次転帰のリスクを低減するためにも有用でもある。
代謝障害は、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群X、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、高血圧症及び末梢血管疾患などの代謝の障害である。
鬱血性心不全(CHF)とは、酸素に富む血液を体に送達するためのポンプとしての心機能が体の要求を満たすには不十分である状態である。鬱血性心不全は、心筋が弱まった疾患、又は、心筋の硬化を引き起こす疾患、又は、心臓の送達能を超えて体内組織による酸素要求を増加する疾患によって引き起こされることができる。多くの疾患は心室のポンプ作用を損なうことがある。例えば、心室の筋肉は、心臓発作又は感染症(心筋炎)によって弱められることがある。筋肉の衰えによる心室の減少したポンプ能は収縮機能障害と呼ばれる。それぞれの心室収縮(心収縮)の後に、心室筋は心房からの血液で心室を満たすために弛緩する必要がある。この心室の弛緩は心臓拡張期と呼ばれる。ヘモクロマトーシス又はアミロイドーシスなどの疾患は心筋の硬化を引き起こし、そして心室の弛緩及び充填能を損なわせることがある。これは拡張機能障害と呼ばれる。これの最も一般的な原因は肥厚した(肥大した)心臓をもたらす長期に及ぶ高血圧である。さらに、ある患者では、心臓のポンプ作用及び充填能は正常であることができるけれども、身体の組織による異常に高い酸素要求(例えば、甲状腺機能亢進症による)は、心臓が十分な血流を供給するのを困難にすることがある(高拍出量性心不全と呼ばれる)。ある患者では、1つ以上のこれらの要因が存在して、鬱血性心不全を引き起こすことがある。鬱血性心不全は身体の多くの臓器に影響を及ぼしうる。例えば、弱くなった心筋は、十分な血液を腎臓に供給し得ず、それは、その後に塩(ナトリウム)及び水を排出するそれらの正常な能力を失い始める。この減少した腎機能は身体により多くの体液を留める原因になり得る。肺は体液で充満され始める可能性があり(肺水腫)、そしてその人の運動能力は低下する。同様に体液は肝臓に蓄積し、それにより身体から毒物を取り除きそして必須タンパク質を産生する能力を損なうことがある。腸は栄養及び薬の吸収における効率が悪くなり始めることがある。時間とともに、未治療で、悪化している鬱血性心不全は、事実上、身体中の全ての臓器に影響を及ぼすであろう。
アゴニズム作用は受容体の活性化を導き、このようにして、公知の受容体のアゴニストへの細胞応答に類似する細胞応答を引き起こす、分子の受容体への結合を指す。
アンタゴニズム作用は、受容体の阻害を導く、分子の受容体への結合を指す。
調節すること(modulate)又はその変形は細胞標的を介して媒介される細胞活性を増加させ、減少させ又は維持させることのいずれかを意味する。これらの用語の1つがどこで使用されていても、対照物から1%、5%、10%、20%、50%、100%、500%又は1000%増加され、又は、対照物から1%、5%、10%、20%、50%又は100%減少されうることも開示されていることが理解される。
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起こっても、又は、起こらなくてもよいことを意味し、そしてその記載は前記事象又は状況が起こる場合の事例及びそうでない場合の事例を包含する。
用語「又は」などは、本明細書において使用されるときに、特定のリストの任意の1つの構成員を意味し、そしてそのリストの構成員の任意の組み合せも包含する。
本出願全体を通して、多様な刊行物が参照される。これらの刊行物のそれら全体における開示は当該技術の現状水準をより十分に説明するために、本出願での参照によって本明細書中に取り込まれる。開示される文献はその参照がある文中で議論されるものの中に含まれる材料についても、参照により、個別かつ具体的に本明細書中に取り込まれる。
全体を通して使用されるときに、「対象」は個体を意味する。したがって、「対象」としては、例えば、ネコ、イヌなどの飼いならされた動物、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど)、哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、は虫類、両生類、魚及び任意の他の動物を挙げることができる。対象は霊長類又はヒトなどの哺乳動物であることができる。対象は非ヒトでもありうる。
「処置(治療)すること(treating)」又は「処置(治療)(treatmet)」は疾患、病状障害を治癒させ、改善し、安定させ又は予防することを目的とする患者の医学的管理を意味する。これらの用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病状又は障害の改善に具体的に向けられる治療を包含し、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病状又は障害の原因の除去に向けられる治療も包含する。これらの用語は、基礎疾患の徴候が減少すること、及び/又は徴候を引き起こす1つ以上の根本にある細胞的、生理学的又は生化学的原因又はメカニズムが減少することを意味することができる。この関係で使用されるときに、減少するとは、疾患の生理学的状態だけではなく、疾患の分子状態を含めた疾患の状態に対する意味と理解される。特定の状況では、治療は意図せずに悪影響を及ぼすことがある。さらに、これらの用語は、一時的に和らげる治療、すなわち、疾患、病状又は障害の治癒でなく、むしろ徴候の軽減のために設計された治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病状又は障害の進行を最小化し、又は部分的もしくは完全に抑制することに向けられた治療、及び、補助的治療、すなわち、関連する疾患、病状又は障害の改善に向けられた他の特定の療法を補うために使用される治療を包含する。これらの用語は、治癒目的又は軽減目的を有する治療、及び、予防目的を有する治療の両方を意味する。治療は急性又は慢性のいずれでもなしうる。治療は、対照物と比較して、1つ以上の徴候又は特徴の少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%、100%までの減少を意味することができることが理解される。これらの用語の関係では、予防は、本明細書において特定された疾患を有すると診断された患者、又は、かかる疾患の進行の危険がある患者において、その疾患を予防する化合物又は組成物(例えば、本開示化合物及び組成物)の能力を指す。本関係では、予防するとは、対照物と比較して、疾患の発症を遅らせることを含める。これらの用語は、実際に治療が任意の意図された結果を生むほど有効であることを要求しない。
用語「治療に有効」は使用される組成物の量が、本明細書において規定されるとおりに対象を治療するのに十分な量であることを意味する。
毒性は、物質、分子が、その物質又は分子に曝されると細胞、組織、器官又は全生物などの何かを損傷することができる程度である。例えば、肝臓、又は、肝臓中の細胞、肝細胞は特定の物質によって損傷されうる。本発明の方法は、好適には非毒性である。
1a (100 g, 0.62 mol)のDMF (1.2 L)中の溶液にN-ブロモスクシンイミド(110 g, 0.62 mol)を0℃にて添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、その後、水(800 mL)を添加し、そして得られた混合物をEtOAc (3 × 500 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水 Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテルで研和し、1b (133.7 g, 89%収率)を褐色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 7.30 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.22 (br, 2 H)。 LC-MS: 241 [M+1]+。
1b (133.7 g, 0.55 mol)の乾燥CH2Cl2 (1.5 L)中の溶液に、無水酢酸(110 g, 0.62 mol)を滴下して、20分の時間にわたって室温にて添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、CH2Cl2 (300 mL)で希釈し、そして水(150 mL)及びブライン(200 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル(300 mL)で研和し、化合物1c (143.0 g, 91%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.26 (d, 1 H), 7.63 (br, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 2.26 (s, 3 H)。 LC-MS: 280 [M-1]-。
化合物1c (50.0 g, 0.18 mol)、ブチルビニルエーテル(1d, 89.0 g, 0.89 mol)、ビス (1,3-ジフェニルホスフィノ)プロパン (DPPP, 22.0 g, 0.053 mol)、TEA (100 mL, 0.71 mol)及びPd(OAc)2 (6.4 g, 0.027 mol)のDMSO (1.2 L)中の混合物を130℃でN2 下に一晩加熱した。反応が完了した後に、混合物を0℃に冷却し、そして2N HCl (480 mL)を滴下して30分の時間にわたって添加した。その後、混合物をEtOAc (3 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc: PE=1:10)により精製し、1e (19.5 g, 45% 収率)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.46 (d, 1 H), 7.82 (br, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。 LC-MS: 244 [M-1]-。
1e (21.9 g, 89.4 mmol)のMeOH (350 mL)中の溶液に、2N NaOH溶液(350 mL)を室温にて添加した。混合物を50℃で一晩加熱し、その後、冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた固形分を水(100 mL)で30分間研和し、そしてろ過し、1f (18.0 g, 98%収率)を褐色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.48 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.56 (br, 2 H), 2.62 (s, 3 H)。 LC-MS: 202[M-1]-。
化合物1f (18.0 g, 89.2 mmol)及び氷(360 g)の濃HCl (180 mL)中の混合物に、NaNO2 (9.2 g, 133.7 mmol)の水(20 mL)中の溶液を滴下して、 30分の時間にわたって添加し、そして得られた混合物をアイスバス中で30分間撹拌した。KI (74.0 g, 446 mmol)の水(360 mL)中の溶液を滴下して45分にわたって0℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、EtOAc (3 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc: PE=1:40)により精製し、1g (23.9 g, 86%収率)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.6 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 2.62 (s, 3 H)。
1g (23.9 g, 76.1 mmol)のMeOH (100 mL)/THF (100 mL)中の溶液に、NaBH4 (2.9 g, 76.1 mmol)を0℃にてゆっくりと添加した。混合物を室温にて5分間撹拌し、その後、水(100 mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (3 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc: PE=1:10)により精製し、1h (22.4 g, 93%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.17 (br, 1 H), 1.47 (d, 3 H)。
1h (22.4 g, 70.9 mmol)、フタルイミド(12.5 g, 85.0 mmol)及びPPh3 (22.3 g, 85.0 mmol)の乾燥THF (450 mL)中の混合物に、DIAD (21.5 g, 106.3 mmol)を室温にてN2 保護下に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc: PE=1:15)により精製し、1i (18.5 g, 58% 収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.78-7.84 (m, 3 H), 7.70-7.73 (m, 2 H), 7.41-7.43 (d, 1 H), 5.76-5.81 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H)。
1i (7.2 g, 16.2 mmol)及びヒドラジン水和物(98%, 4.0 g, 80.9 mmol)のMeOH (150 mL)中の溶液を還流下に2時間加熱し、その後、冷却しそして減圧下に濃縮した。残留物を水(100 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、1j (3.8 g, 75%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.55 (q, 1 H), 1.36-1.38 (d, 3 H)。 LC-MS: 316 [M+1]+。
1j (41.0g, 0.13 mol)のメチルtert-ブチルエーテル(750 mL)中の溶液に、D-マンデル酸(7.8 g, 0.052 mol)のメチルtert-ブチルエーテル(110 mL)中の溶液をゆっくりと、45℃にて添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後、冷却しそしてろ過した。得られた白色固形分を5% NaOH 溶液(300 mL)と、メチルtert-ブチルエーテル(300 mL)との間で分割した。二相を分離し、そして水性相をメチルtert-ブチルエーテル(300 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、中間体1k(12 g, 58.5%収率)を白色固形分として提供した。(ee%=98.0%, Chiralpak AD-H, 5 μm, 4.6*250mm, 移動相: Hex: EtOH : DEA=80 : 20 : 0.2), 保持時間= 6.408 min)。
1k (1.83 g, 5.8 mmol)のCH2Cl2 (70 mL)中の溶液に、TEA (5.6 mL, 40.6 mmol)及びトリホスゲン(1.29 g, 4.4 mmol)を0℃にて添加した。混合物を20分間撹拌し、その後、2b (1.14 g, 6.97 mmol)を添加した。アイスバスを取り外し、混合物を30分間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をCH2Cl2 (50 mL)と飽和NaHCO3 溶液(50 mL)との間で分割した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAc (1 mL)及び石油エーテル(20 mL)の混合物で研和し、化合物3a (2.31 g, 85%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.74 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.19-5.21 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.48-4.51 (m, 1 H), 3.54-3.57 (m, 2 H), 2.72-2.84 (m, 8 H), 2.20-2.27 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H)。LC-MS: 470 [M+1]+。
3a (3 g, 6.38 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(3.1 g, 31.9 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.3 mmol)及びCuI (85 mg, 0.45 mmol)のTEA (60 mL)中の混合物を80℃にてN2 下に一晩加熱し、その後、冷却し、CH2Cl2 (40 mL)で希釈しそしてろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして残留物をEtOAc (40 mL)及び水(40 mL)の間で分割した。有機相を分離し、無水Na2SO4 で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン1:30, 1% NH4OH)により精製し、2.4 gの淡黄色固形分を提供し、それをK2CO3 (0.75 g, 5.45 mmol)のMeOH (40 mL)中の懸濁液中に溶解し、そして室温にて30分間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下に濃縮し、そして残留物をEtOAc (40 mL)と水(40 mL)との間で分割した。有機相を分離し、無水Na2SO4 で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、H0603 (1.9 g, 82%収率)を白色粉末として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.86-2.91 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 1.61-1.65 (m, 2 H), 1.48-1.52 (m, 2 H), 1.46 (d, 3 H)。LC-MS: 368 [M+1]+。
5a (5 g, 30.5 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(3.6 g, 36.6 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.3 mmol)及びCuI (85 mg, 0.45 mmol)のTEA (150 mL)中の混合物を80℃にて3時間、N2下に加熱し、その後、冷却し、Et2O (100 mL)で希釈し、そしてブライン(100 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテル1:15)で精製し、5b (4.3 g, 79%収率)を黄色オイルとして提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)。
化合物5b (4.1g, 22.5 mmol)のTBME (100 mL)中の溶液に、室温にてBu4NF (THF中1 M) (22.5 ml, 22.5 mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、水(100 mL)でクエンチした。有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そしてろ過して、粗製化合物7c をTBME (80 mL)中で提供し、それを更なる精製なしに次の工程において直接使用した。
粗製化合物5cのTBME中の溶液を、3a (3 g, 6.3 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (660 mg, 0.95 mmol)、CuI (180 mg, 0.95 mmol)のDMF (50 ml)及びTEA(10 mL)中の混合物に添加した。混合物を110℃にてN2 下に一晩、シールされたチューブ中で加熱し、その後、冷却し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈しそしてろ過した。ろ液をブライン(100 mL)で洗浄し、そして有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン1:30, 1% NH4OH)により精製し、H0751 (1.18 g, 40% 収率)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.76 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.22-5.26 (m, 1 H), 4.73-4.74 (d, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H), 2.81 (br, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 2 H), 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H)。 LC-MS: 451 [M+1]+。
-78℃にN2 保護下に冷却した、n-ブチルリチウム(40 mL, 0.1 mol)の無水THF (250 mL)中の2.5Mの溶液に、 TMP (2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、15 g, 0.106 mol)を滴下して20分にわたって添加した。乾燥ドライアイス/アセトンバスをアイスバスで置き換えることにより、混合物を0℃に温め、そして1.5時間撹拌した。混合物を冷却して-78℃に戻し、そして9a (3 g, 0.03 mol)及びトリブチルスズクロリド(10 g, 0.03 mol)の50 mLの乾燥THF中の溶液を10分間にわたって添加した。混合物を-78℃にて6時間撹拌し、その後、ドライアイス/アセトンバスをドライアイス/アセトニトリルバスで置き換えることにより-40℃に温めた。35% HCl、エタノール及びTHF (1:4:5)の溶液を添加した。混合物を室温に温め、そして飽和NaHCO3 溶液(100 mL)で洗浄し、そしてEtOAc (3 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水 Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc: 石油エーテル=1:15)により精製し、9b (3.4 g, 29%収率)を淡黄色オイルとして提供した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 8.41 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 1.8-0.53 (m, 27 H)。
3a (2.0 g, 4.4 mmol)及び9b (3.4 g, 9.35 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(200 mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (800 mg, 0.69 mmol)及びCuI (40 mg, 0.21 mmol)を室温にてN2下に添加した。その後、混合物を90℃にて一晩加熱し、その後、冷却し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈しそしてろ過した。ろ液をブライン(100 mL)で洗浄し、そして有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH:CH2Cl2, 1:30, 1% NH4OH)により精製し、化合物H0795 (1.0 g, 51% 収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.83 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 2.90-2.95 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 1.78-1.83 (m, 2 H), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H)。 LC-MS: 440 [M+1]+。
1k (12.0 g, 38.1 mmol)、飽和NaHCO3 溶液(120 mL)のTHF (480 mL)中の溶液に、(Boc)2O (16.6g, 76.2 mmol)を室温にて添加した。その後、混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル(500 mL)及び水(500 mL)を混合物に添加した。有機層を分離し、ブライン(500 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA:PE=1:5)により精製し、10b (15.4 g, 97.5%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.76 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.27 (s, 12H)。
10b (5.0 g, 12.0 mmol)及び3b (5.3 g, 14.4 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(150 mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (1.39 g, 2.4 mmol)、CuI (228 mg, 2.4 mmol)及びLiCl (50.4 mg, 2.1 mmol)を室温にてN2下に添加した。混合物を、その後、105℃にて一晩加熱し、その後、冷却し、そして減圧下に濃縮した。酢酸エチル(200 mL)及び水(200 mL)を上記混合物に添加し、その後、それをろ過した。有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA: PE=1:10)により精製し、化合物10c (3.47 g, 78.5%収率)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 8.93 (d, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 1.45 (s,12 H)。
0℃に冷却した、10c (3.47g, 9.5 mmol)のDCM (100 mL)中の溶液に、TFA (35 mL)を滴下して添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。DCM (100 mL)を上記残留物に添加し、そして0℃に冷却した。飽和Na2CO3 溶液を滴下してpH=8となるまで上記混合物に0℃にて添加した。有機層を分離し、ブライン(200 mL)で洗浄し、その後、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH : DCM =1:100)により精製し、10d (1.7 g, 68.0%収率)を黄色固形分として提供した。LC-MS: 268 [M+1]+。
10d (1.7 g, 6.4 mmol)及びTEA (17 mL)のDCM (340 mL)中の溶液に、トリホスゲン (1.42 g, 4.8 mmol)を小分けして0℃で添加した。その後、溶液を室温に温め、そして0.5時間撹拌した。2b (1.57 g, 9.6 mmol)を上記混合物に室温にて添加した。その後、混合物をさらに0.5時間撹拌し、そして最終的に減圧下に蒸発させた。EtOAc (150 mL)を 残留物に添加し、そして水(100 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄した。分離された有機相を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH: DCM =1:10)により精製し、H0816 (2.04 g, 75.8%収率)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H),5.28-5.31 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.44 (d, 3H)。 LC-MS: 422 [M+1]+。
1j (2 g, 6.36 mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(2.75 g, 12.72 mmol)のTHF (30 mL)中の溶液に、飽和Na2CO3 水溶液(5 mL)を0℃にて添加した。混合物を、その後、室温にて1時間撹拌し、最終的に酢酸エチル (40 mL)で希釈した。得られた混合物をブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル(40 mL)で研和し、11b (1.86 g, 70%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7.76 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.96-5.06 (m, 2 H), 1.41-1.43 (m, 12 H)。LC-MS: 416 [M+1]+。
1b (1.8 g, 4.5 mmol)及び3b (2.4 g, 6.5 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(160 mL) 中の溶液に、Pd(PPh3)4 (780 mg, 0.67 mmol)及びCuI (90 mg, 0.45 mmol)を室温にてN2の保護下に添加した。その後、混合物を90℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル1:10)により精製し、11c (1.2 g, 73%収率)を白色固形分として提供した。LC-MS: 368 [M+1]+。
11c (600 mg, 1.63 mmol)のジクロロメタン(15 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を0℃にて添加した。添加後に、混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)とジクロロメタン(20 mL)との間で分割した。有機層を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、11d (350 mg, 80%収率)を無色オイルとして提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.67-4.69 (m, 1 H), 1.43 (d, 3 H)。LC-MS: 268 [M+1]+。
化合物11d (60 mg, 0.225 mmol)及びTEA (0.5 mL)のジクロロメタン(10 mL)中の溶液に、トリホスゲン (46 mg, 0.158 mmol)を0℃にて添加した。その後、混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、11e (53 mg, 0.337 mmol)を添加した。その後、さらに30分撹拌し、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン、1:40, 1% NH4OH)により精製し、H0824 (60 mg, 57%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.84 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 5.23-5.27 (m, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 2.86 (d, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.23 (d, 3 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.45 (d, 3 H), 1.40 (d, 1 H), 1.05 (s, 3 H), 0.70 (s, 3 H)。 LC-MS: 450 [M+1]+。
化合物H0890 をH0824 と同様に合成した(1kから全体収率31%)。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.91 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 5.30-5.34 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 2.95 (d, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.40 (d, 3 H), 2.46-2.51 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01-2.09 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.51 (d, 3 H), 1.47 (d, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H)。 LC-MS: 450 [M+1]。
13a (3g, 26.5 mmol)、EtNH2 .HCl (11.2 g, 132.7 mmol)、 TEA (5 ml)及びPd/C (300 mg)のMeOH (50 mL)中の混合物を60℃にてH2 (50 psi)下に一晩加熱し、その後、冷却しそしてろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして残留物をHCl/ジオキサン(4 N, 100 mL)中に溶解し、そして30分間撹拌した。沈殿物をろ過し、そして酢酸エチル (50 mL)で洗浄し、13b (4.1 g, 87%収率)を白色粉末として提供した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ= 9.12 (br, 2 H), 3.72 (d, 2 H), 3.25-3.29 (m, 1 H), 3.04 (q, 2 H), 2.84-2.90 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H), LC-MS: 129 [M+1]+ 。
11d (60 mg, 0.225 mmol)及びTEA (0.5 mL)のジクロロメタン(5 mL)中の溶液に、トリホスゲン (46 mg, 0.158 mmol)を0℃にて添加した。添加後に、混合物を室温にて15 分間撹拌し、その後、13b (60 mg, 0.337 mmol)を添加した。得られた混合物をさらに30分間室温にて撹拌し、その後、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、ブライン(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン、1:40, 1% NH4OH)により精製し、H0826 (44 mg, 45%収率)を提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=8.89 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 5.36-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.84-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.95-2.03 (m, 2 H), 1.55-1.73 (m, 4 H), 1.53 (d, 3 H), 1.24 (t, 3 H)。 LC-MS: 436 [M+1]+。
14a (3.1 g, 7.88 mol)のジクロロメタン(60 mL)中の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(5.0 g, 11.83 mmol)を室温にて添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル=1:15)により精製し、14b (3.05 g, 99% 収率)を淡黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.40 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H)。
14b (1.5 g, 3.8 mmol)及び3b (2.12 g, 5.7 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(40 mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (887 mg, 0.76 mmol)及びCuI (147 mg, 0.76 mmol)を室温にてN2の保護下に添加した。混合物を90℃にて一晩撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル=1:10)により精製し、14c (826 mg, 86%収率)を淡黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.55 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H)。LC-MS: 253 [M+1]+。
14c (980 mg, 3.5 mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.1 g, 7.8 mmol)のTHF (20 mL)中の溶液に、ゆっくりとTBAF (THF中1 M溶液、5.8 mL, 5.8 mmol,)を0℃にて添加した。混合物を室温にて一晩加熱した後に、水(30 mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル (30 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル=1:5)により精製し、14d (640 mg, 52 %収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 3.68(br, 1 H)。 LC-MS: 323 [M+1]+。
14d (750 mg, 2.33 mmol)及びTEA (709 mg, 7.02 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(320 mg, 2.8 mmol)を0℃にて添加した。添加の終了後に、混合物を室温にて20分間撹拌し、その後、ジクロロメタン (50 mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、粗製14e (910 mg, 97% 収率)を無色オイルとして提供し、更なる精製なしに次の工程で使用した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.96 (d, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 6.54 (q, 1 H), 3.15(s, 3 H)。
化合物14e (910 mg, 2.27 mmol)のDMSO (20 mL)中の溶液に、NaN3 (296 mg, 4.55 mmol)を室温にて添加した。混合物を100℃にて一晩撹拌し、その後、冷却し、そして水添加した(100 mL)。得られた混合物を酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル=1:5, v:v)により精製し、14f (340 mg, 44%収率)を黄色オイルとして提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.02 (q, 1 H)。 LC-MS: 348 [M+1]+。
14f (34.7 mg, 0.1 mmol)、HCOOH (46 mg, 1.0 mmol)及びN2H4 .H2O (50 mg, 1.0 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ラネー-Ni (50 mg)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、ろ過しそして真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、14g (30 mg, 93%収率)を無色オイルとして提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 5.17 (q, 1 H), 1.86 (br, 2 H)。LC-MS: 322 [M+1]+。
14g (24 mg, 0.07 mmol)、2b (14.7 mg, 0.09 mmol)及びTEA (0.5 mL)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液に、トリホスゲン (46 mg, 0.158 mmol)を室温にて添加した。得られた混合物を35℃でN2 の保護下に2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン (10 mL)で希釈した。混合物を飽和Na2CO3 水溶液(10 mL)及びブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン 1:40, 1% NH4OH)により精製し、H0830 (10 mg, 28%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.85 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.71 (m, 5H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H)。 LC-MS: 476 [M+1]+。
12b (10.4 g, 25 mmol)及び9b (19.4 g, 50 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(1.2 L)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (4.54 g, 3.92 mmol)及びCuI (227 mg, 1.19 mmol)を室温にてN2下に添加した。混合物を90℃にて一晩加熱し、 その後、冷却し、CH2Cl2 (800 mL)で希釈しそしてろ過した。ろ液をブライン(600 mL)で洗浄し、そして有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc: 石油, 1:3)により精製し、粗製化合物15a (10.3 g, 約100%収率)を黄色固形分として提供した。LC-MS: 386 [M+1]+。
0℃に冷却した、15a (10.3 g, 26 mmol)のDCM (500 mL)中の溶液に、TFA (100 mL)を滴下して加えた。添加が完了した後に、混合物を3時間撹拌し、その後、飽和Na2CO3 溶液(400 mL)で塩基性化し、そしてDCM (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH : CH2Cl2 : NH4OH, 1:20:0.01)により精製し、15b (4.1 g, 57%収率)を赤色固形分として提供した。LC-MS: 440 [M+1]+1。
15b (2.0 g, 7.1 mmol)及びTEA (80 mL)のCH2Cl2 (220 mL)中の溶液に、トリホスゲン (1.52 g, 5.1 mmol)を小分けして0℃にて添加した。添加が完了した後に、溶液を45分間撹拌した。2b (2.7 g, 7.1 mmol)を、その後、上記混合物に添加した。得られた溶液を2時間撹拌し、その後、CH2Cl2 (100 mL)で希釈し、そしてNa2CO3 水溶液(100 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ: CH2Cl2 : CH3OH=10/1)により精製し、H0847 (2.0 g, 65%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)。 LC-MS: 440 [M+1]+。 ee%=98.5% (Chiralpak, 5 μm, 4.6*250mm, 相: Hex: EtOH: DEA = 90: 10: 0.2), 保持時間=12.829 min)。
16a (100 g, 0.54 mol)のDMF (1400 mL)中の溶液に、N-クロロスクシンイミド(73 g, 0.54 mol)をゆっくりと0℃にて添加した。得られた混合物を40℃で12時間加熱し、その後、水(1600 mL)中に注いだ。沈殿物をろ過により回収し、酢酸エチル(1000 mL)中に溶解し、そしてブライン(1000 mL)で洗浄した。溶媒の蒸発により、残留物を提供し、それをエタノール中で再結晶化し、粗製物 16b (80 g)を提供し、そしてそれを次の工程で直接的に使用した。
16b (80 g, 0.365 mol)の乾燥THF (4 L)中のよく撹拌された溶液に、LiAlH4 (27.6 g, 0.73 mol)をゆっくりと0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。その後、氷水 (600 mL)をゆっくりと0℃で添加し、そして混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル/石油エーテル (1:2)中の再結晶化により精製し、16c (39 g, 2つの工程で56%の全体収率)を淡黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.15 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.12 (br, 2H), 2.03 (br, 1H) LC-MS: 192 [M+1]+。
16c (39 g, 0.2 mol)及び氷(450 g)の濃HCl (200 mL)中の混合物に、NaNO2 (21.2 g, 0.3 mol)の水(30 mL)中の溶液を滴下して0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、KI (169.4 g, 1.02 mol)の水(400 mL)中の溶液を滴下して0℃で添加した。混合物を0℃で40分間撹拌し、その後、酢酸エチル(1000 mL)を添加し、そして有機相を水(500 mL)、NaHSO3 溶液(500 mL)及びブライン(500 mL)で順次に洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4 で乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA: PE=1:15)により精製し、16d (50 g, 収率:81%)を提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.02 (br, 1H)。
16d (50 g, 166 mmol)及びTEA (50 g, 497.0 mmol)の乾燥CH2Cl2 (900 mL)中の混合物に、メタンスルホニルクロリド(22.8 g, 199.0 mmol)を滴下して0℃で添加した。混合物を0℃でさらに90分間撹拌し、その後、酢酸エチル (800 mL)で希釈し、そしてブライン(600 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、粗製物16e (59 g)を提供し、それを更なる精製なしに次の工程で直接的に使用した。
粗製物16e (59 g, 160 mmol)のEtOH (1200 mL)中の溶液に、NaCN (11.4 g, 230.0 mmol)のH2O (250 mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を還流下に一晩加熱し、その後、冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル(500 mL)と水(500 mL)の間で分割した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮し、粗製物16f (40 g)を褐色固形分として提供し、それを更なる精製なしに次の工程で直接的に使用した。
16f (40 g, 129 mmol)のMeOH (360 mL)中の溶液に、濃H2SO4 (114 mL)を滴下して0℃にて添加した。その後、混合物を還流下に一晩加熱し、その後、冷却しそして濃縮した。Na2CO3 水溶液(50 mL)を残留物に0℃にて添加し、そして混合物をNa2CO3 粉末の添加によりpH=9〜10に調節した。混合物を酢酸エチル(3 x 300 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA: PE =1:20)により精製し、16g (22 g, 収率:70.5%)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.75 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
16g (22 g, 32 mmol)のDMF (150 mL)中の溶液に、ゆっくりと、NaH (60%, 2.8 g, 2.2 mmol)を0℃にて添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、EtI (10 g, 64 mmol)を添加した。混合物を室温にてさらに1.5時間撹拌し、その後、氷水(600 mL)中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル (3 x 400 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル=1:50)により精製し、16h (20 g, 84%収率)を提供した。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7.76 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 0.91 (t, 3H)。
16h (22 g, 53.7 mmol)及び3b (25.9 g, 69.9 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(660 mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (15.5 g, 13.4 mmol)、LiCl (0.46 g, 13.4 mmol)及びCuI (2.06 g, 10.8 mmol)を室温にてN2 の保護下に添加した。混合物を、その後、105℃で一晩加熱し、冷却しそして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル: 石油エーテル=1:8)により精製し、16i (12 mg, 69 %収率)を黄色固形分として提供した。
16i (12 g, 37.0 mmol)及びLiOH.H2O (9.3 g, 22.2 mmol)のMeOH (480 mL)及びH2O (120 mL)中の混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、真空下に濃縮した。残留物を1N HClによりpH=2に酸性化し、それをジクロロメタン (3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮し、16j (10.8 g, 94%収率)を白色固形分として提供した。LC-MS: 310 [M-1]-。
16j (10.8 g, 34.8 mmol)、2b (8.6 g, 52 mmol)、DPPA (11.5 mg, 41.8 mmol)及びTEA (48 mL)のトルエン(400 mL)中の混合物を125℃にて一晩撹拌し、その後、冷却しそして真空下に濃縮した。残留物を飽和Na2CO3 水溶液(150 mL)とジクロロメタン (300 mL)との間で分割した。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH: ジクロロメタン 1:50, 1% NH4OH)により精製し、H0829 (6 g, 41%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.91 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.17-5.22 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.58-2.05 (m, 8 H), 1.00 (t, 3H)。 LC-MS: 436 [M+1]+。
H0860 (2.0, 66.7%)をH0829 のキラル分離(Chiralpak, 5μm, 4.6* 250 mm, Hex:EtOH:DEA=80:20:0.2, 保持時間: 10.76 min)により得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.48-2.01 (m, 8 H), 0.97 (t, 3H)。 LC-MS: 436 [M+1]+。
17a (5g, 27.0 mmol)、30%のメチルアミン(メタノール中)(50 mL)及び5% Pd/C (500 mg)(メタノール中)(50 mL)の混合物を60℃にてH2 (50 psi)下に一晩加熱し、冷却し、そしてろ過した。ろ液を真空下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン =1:40)により精製し、17b (2.8 g, 52 %収率)を提供した。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 9.99 (s, 1 H), 3.79 -3.83 (m, 1 H), 3.61-3.72 (m, 3 H), 3.40 (d, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33-2.36 (m, 2 H), 1.75 (s, 9 H), LC-MS: 201 [M+1]+。
12c (300 mg, 1.12 mmol)及びTEA (3.6 g, 40.3 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、トリホスゲン (283 mg, 0.95 mmol)を0℃にて添加した。添加が完了した後に、混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、17b (270 mg, 1.35 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン (50 mL)と飽和NaHCO3 溶液(50 mL)との間で分割した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水 Na2SO4 で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン 1:40, 1% NH4OH)により精製し、17c (330 mg, 60%収率)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 5.23-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 3.03-3.23 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H), 1.64 (s, 9 H), 1.45 (d, 3 H)。 LC-MS: 494 [M+1]+。
17c (330 mg, 0.67 mmol)のジクロロメタン (15 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を滴下して0℃で添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、真空下に濃縮した。残留物をNaHCO3 水溶液とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、17d (252 mg, 96%収率)を黄色固形分として提供した。LC-MS: 394 [M+1]+。
17d (252 mg, 0.64 mmol)及び37% HCHO 水溶液(250 mg, 3.1 mmol)のMeOH (15 mL)中の溶液に、NaOAc (600 mg, 7.3 mmol)、AcOH (1 mL, 50 mmol)及びNaBH3CN (121 mg, 1.9 mmol)を室温にて添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン (50 mL)と飽和NaHCO3 溶液(50 mL)との間で分割した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール: ジクロロメタン 1:50、1% NH4OH)により精製し、H0837 (200 mg, 77%収率)を白色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.97 (br, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 5.26-5.31 (m, 1 H), 4.08-4.10 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 2 H), 2.90 (s, 3H), 2.19-2.35 (m, 5 H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 3 H)。 LC-MS: 408 [M+1]+。
H0862 をH0837 のキラル分離(Chiralcel OJ-H, 5μm, 4.6 x 250 mm, Hex:EtOH:DEA=90:10:0.3, 保持時間: 11.34 min)により得た。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.98 (br, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.28-5.31 (m, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.06-3.10 (m, 1 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 5 H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.38 (d, 3 H)。 LC-MS: 408 [M+1]+。
16d (32 g, 120 mmol)の乾燥CH2Cl2 (800 mL)中の混合物に、デスマーチンペルオキシド試薬(76 g, 180 mmol)を小分けして0℃で添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、DCM (800 mL)で希釈し、NaHCO3 水溶液(300 mL)及びブライン(300 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗製18a (31.4 g)を提供し、それを更なる精製なしに次の工程で直接的に使用した。
18a (12 g, 40 mmol)及び3b (22.2 g, 60 mmol)のDME (560 mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (9.25 g, 8 mmol)及びCuI (1.52 g, 8 mmol)を室温にて添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA : PE = 1:5)により精製し、18b (8.0 g, 79.3%)を白色固形分として提供した。LC-MS: 253 [M+1]+。
18b (7 g, 27.7 mmol)及び (S)-tert-ブチルスルフィンアミド(7.27 g, 30.56 mmol)の乾燥THF (200 mL)中の溶液に、Ti(i-OPr)4 (15.7 g, 55.4 mmol)を滴下して室温にて添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、その後、冷却した。酢酸エチル (40 mL)を添加し、得られた混合物をろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA:PE =1:5)により精製し、18c (6.8 g, 69%)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, 1H),8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 1.30 (s, 9H)。LC-MS: 356 [M+1]+。
18c (6.8 g, 19 mmol)及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート(15.8 g, 29 mmol)の乾燥THF (250 mL)中の撹拌されている溶液に、TMSCF3 (11 g, 77 mmol)の無水THF (50 mL)中の溶液を-65℃で添加した。その後、混合物を-65℃で2時間撹拌し、そしてその時点で、NH4Cl水溶液(250 mL)を添加した。混合物を酢酸エチル (250 mL)で希釈し、ブライン(250 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、EA : PE=1:2)により精製し、18d (4.3 g, 52%)を黄色固形分として提供した。LC-MS: 426 [M+1]+。
18d (4.3 g, 10.1 mmol)のMeOH (40 mL)中の撹拌されている溶液に、HCl/MeOH (4N, 40 mL)の溶液を室温にて添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル (40 mL)で研和し、粗製18e (4.3g)を提供し、それを更なる精製なしに次の工程で直接的に使用した。LC-MS: 322 [M+1]+。
18e (2.7 g, 7.1 mmol)、2b (3.4 g, 21.3 mmol)及びTEA (80 mL)のDCM (220 mL)中の溶液に、DCM (40 mL)中のトリホスゲン(3.15 g, 10.6 mmol)を滴下して0℃にて添加した。溶液を周囲温度に温め、そして1時間撹拌し、その後、DCM (100 mL)で希釈し、そしてNa2CO3 水溶液(100 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM : CH3OH=10 : 1)により精製し、粗製 H0900 (2.13 g, ee%=92.5%)を提供し、それをキラル分離によりさらに精製し、H0900 (1.6 g, 49%収率)を白色固形分として提供した(ee%=98.5%, Chiralpak IC 5um, 4.6*250mm, 相: Hex: EtOH: DEA=90:10:0.2)。保持時間=12.829分。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.86 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H)。 LC-MS: 476 [M+1]+。
カルシウムFLIPRアッセイ
384ウェルフォーマットFLIPR(商標)(Molecular Device)HEK293/GHSR1a細胞株において細胞内カルシウムアッセイを実施した。実験の24時間前に、ウェルごとに最適な密度で細胞を播種した。選定カルシウム染色によるプレインキュベーションを、30〜60分間、室温又は37℃で持続させた。DMSO中に溶解させた試験化合物を適切な時刻で添加し、そして15分間インキュベートし、次いで、Flexstation又はFLIPRとともにグレリンを添加した。FLIPR(商標)モレキュラーデバイスにより相対蛍光をモニターした。GraphPad Prismソフトウェアを用いてEC50及びIC50値を用量応答データから評価した。GHSR-1aアゴニズムをチェックするために化合物をt=20秒で添加し、そしてカルシウム応答を2分間追跡した。GHSR-1aアンタゴニズムをチェックするために化合物及びグレリン(10nM)をt=20秒で細胞に添加し、そしてカルシウム応答を2分間測定した。グレリン応答を減少させる能力によってアンタゴニストの効力を算出した。関連のアンタゴニストの用量応答曲線を作成した。
マウスの食物摂取試験におけるGHSR1aアンタゴニストの評価
18〜22gの体重の雄C57BL/6Jマウスを、一晩絶食させ(化合物投与前16時間)、そして規則的な明暗サイクル(6:00〜18:00 明/18:00〜6:00暗)に置いた。1週間の順化後に、体重に基づいて動物を2群に分けた(各々n=6、ケージごとに2匹)。群1の動物をビヒクルで処理し、そして群2の動物を試験試薬で処理した(各群でn=6)。累積食物摂取量を薬剤又はビヒクル処理後1、2、4、8及び24時間で評価した。当初の事前測定した食物から未摂取食物を減算することによって食物摂取量を測定した。
以下の表はインビトロでのグレリンアンタゴニスト/アゴニスト活性を含む生物学的データ(例A)及びマウス食物摂取結果(例B)と共に代表的な式Iの化合物を示す。データは、式Iの化合物がグレリン受容体モジュレーターであり、そしてグレリン受容体に関連する疾患、例えば肥満を予防及び/又は治療するのに有用であることを明確に実証している。
非発情雌ラットのむちゃ食いに対する式Iのグレリンアンタゴニストの効果
本例において、化合物の治療潜在力を、むちゃ食いを阻害するその能力について試験した。使用した動物モデルは食物制限とストレスの組み合わせを調査するために開発されたものであった。下記に開示の結果は、食物制限すること、及び、高美味食(HPF)へ試験日までアクセスせずにHPFへ15分間暴露させることのサイクルに供された雌ラットは顕著でかつ統計的に有意なHPF摂取の増加を示したことを示している。このモデルの信頼性及び健全性を考慮して、本発明の化合物を試験するためにそれを採用した。参照化合物として使用されるトピラメート(Topiramate)はこの手順でのその阻害効果を確認した。さらに、結果は、急性投与後に、H0900, H0816及びH0847はむちゃ食い事象の減少をR + S群で示した。想定される用量でのH0860は同手順に暴露された動物においてHPF摂取を有意に低減しなかった。
合計でN = 117である、52日齢の雌のSprague-Dawley系ラット(175〜200 g)を使用した。ラットを金属壁;金属グリッドから作られたフロア及びフロント壁を有する個々のケージに順応化させた。ケージフロアの寸法は30 cm×30 cmであり、ケージは30 cm高さである。金属グリッドから作られたフロントドア(30 cm×20 cm)はケージの前方壁に配置されており、ケージの内側へのアクセスがなされ、フロント壁の残りの部分は飲料ビュレットを備えていた。
a) Nutella Ferreroチョコレートクリーム(5.33 kcal/g; 炭水化物、脂肪及びタンパク質をそれぞれ56%, 31%及び7%): 52 %
b)細砕食物ペレット4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy: 33 %
c)水: 15 %
を混合することにより調製した。
ラットを2つの群のうちの1つに体重適合させて、それらの群の間に平均体重の有意な差異がないようにした。
群 1: 制限せず、ストレスにさらしていない(NR + NS): N = 9
群2:制限し、ストレスにさらした(R + S): N = 108。
a) 対照群(NR + NS)は、4日間自由に固形飼料をとり、第5〜6は日に、固形飼料+HPFを2時間受け、第7〜8日に、自由に固形飼料をとり、第25日に、ストレスを受けなかった。
b) 第二の群(R + S)は、4日間、通常摂食量の66%への固形飼料制限を受け、第5〜6日に、固形飼料及びHPF (2 h)を受け、第7〜8日に、固形飼料のみを受け、第25日、ストレスを受けなかった。
15分間、HPFを含む容器(磁器コーヒーカップ)をケージの外側に置き、容器ハンドルを、食物ペレットが通常に与えられる中空部分にあるケージの上部ワイヤ壁に引っ掛ける。これらの条件において、動物は最初の2サイクルの第5、6、13及び14日に、HPFを受け入れたカップを見ることができ、HPF自体を部分的に見ることができ、そしてその匂いをかぐことができる。この15分の時間に、ラットはHPFを得ようとして、前足、頭及び胴体を繰り返し動かすが、それに到達できない。ラットは10.00〜12.00 amにストレス手順を経験する。15分後に、ストレス群(R + S)のラットのケージの内側にカップを置き、それにより、HPFはラットにアクセス可能になった。
100 mgの各化合物(HO816, H0860, H0847及びH0900)を正確に計量し、そして13.33 ml の0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lot 120M0216V)溶液中に懸濁させた。低用量溶液を0.5% CMC溶液での30 mg/ml懸濁液の希釈により調製した。懸濁液は試験の日に新鮮に調製した。ビヒクルは0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウム塩の溶液により構成され、1 gのCMCを200 mlの蒸留水中に溶解させることにより調製した。180 mgのトピラメート(Topiramate)を正確に計量し、そして12 mlの0.5% CMC溶液中に懸濁させた。化合物(ビヒクル及び有効成分)を、HPFへのアクセスの1時間前に4 ml/kg体重で経管栄養法により投与した。
すべてのデータは平均± s.e.m.として表現し、各値はレジェンドに記載のとおりの平均動物数/群を反映している。データ評価では、分散分析(ANOVA)を使用し、次いで、適切なときに、ポストホック(ボンフェローニ)試験を使用した。統計的有意性はP < 0.05で設定した。グラフ用に使用されるソフトウエアはOrigin 7.0であった。統計分析用ソフトウエアはSYSTAT 13.0であった。
ANOVAはビヒクル投与後の2つのラット群における2−hHPF摂取量に非常に有意な差異を示した[F(1,12) = 18.9; P < 0.01]。図1に示すように、R + S群のビヒクル投与後のHPF摂取量は対照(NR + NS)群のものよりも顕著に高かった。R + S ラットのHPF摂取量はHPFへのアクセスの最初の15分で非常に顕著であった。これらの動物は決して競争的振る舞いをしないが、HPFを含むカップ上に継続的に残り、そして摂取に注意を集中した。R + S群の累積的なHPF摂取量はHPSにアクセスした120分後までは対照より有意に高かった。
ANOVAは60 mg/kgの用量でトピラメートにより処理されたR + Sラットにおける2−hHPF摂取量に有意な差異を示した [F(1,11) = 16.2; P < 0.01]。図2に示すように、ポストホック比較はトピラメートの効果がBEを示した全期間の全時点で統計的に有意であることを示した。
ANOVAは3及び30 mg/kgの用量でH0816により処理したR + Sラットにおける2−hHPF摂取量に有意な差異を示した [F(2,19) = 3.9; P < 0.05]。図3に示されるように、ポストホック比較は、15分時点で、H0816 (30 mg/kg)の効果が統計的に有意であることを示した(P < 0.05)。H0816処理(両方の用量)は2−h試験の間に動物の全体挙動に影響を及ぼさなかった。
図4に示されるように、3及び30 mg/kgの用量でのH0860はR + S群におけるHPF摂取量に影響を及ぼさなかった[F(2,19) = 0.6; P > 0.05]。
ANOVAは3及び30 mg/kgの用量でH0847により処理したR + Sラットにおける2−hHPF摂取量に有意な差異を示した[F(2,19) = 8.7; P < 0.01]。図5に示されるように、ポストホック比較は、HPFアクセス後の15、30及び60分時点で、H0847 (3 mg/kg)の効果が統計的に有意であることを示した。30 mg/kgの用量で、H0847はBEを示した全期間のすべての時点でHPF摂取量を有意に低減させた(P < 0.01)。H0847 (3 mg/kg)で処理した2つの動物は及び30 mg/kgの用量で処理した1つの動物は2−h試験の間に緩やかな鎮静作用を示した。
ANOVAは3及び30 mg/kgの用量でH0900により処理したR + Sラットにおける2−hHPF摂取量に有意な差異を示した[F(2,18) = 12.2; P < 0.01]。図6に示されるように、ポストホック比較はH0900 (30 mg/kg)の効果がBEを示した全期間のすべての時点で統計的に有意であることを示した(P < 0.01)。H0900処理(両方の用量)は2−h試験の間に動物の全体挙動に影響を及ぼさなかった。
統計分析は、トピラメート[F(1,11) = 0.9; P > 0.05]又はH0816 [F(2,19) = 0.3; P > 0.05]又はH0900 [F(2,18) = 2.2; P > 0.05]の急性投与が2−h固形飼料摂取量を変化させないことを示した。図7Aに示されるように、H0860 [F(2,19) = 22.9; P < 0.01]及びH0847 [F(2,19) = 3.9; P < 0.05]の急性投与は2−h固形飼料摂取量を有意に増加した。
統計分析は、トピラメート [F(1,11) = 0.00; P > 0.05]又はH0816 [F(2,19) = 1.2; P > 0.05]又はH0900 [F(2,18) = 2.7; P > 0.05]の急性投与が24−h固形飼料摂取量を変化させないことを示した。
図7に示されるように、H0860 [F(2,19) = 14.2; P < 0.01]及びH0847 [F(2,19) = 24.3; P < 0.01]の急性投与は24−h固形飼料摂取量を有意に増加した。
BEに対するH0816の効果を確認するために、第二の試験を10日後に行った。この研究で使用した117匹の動物のうち、53匹(8匹の同一のラットNR+NS及び45匹のラットR+S)を第二の試験に用いた。第一の試験の終了の1日後に、ラットのこれらの群は追加の8日サイクルを受け、NR +NS群は8日の固形飼料自由摂取を行い、一方、R + S群は通常摂食の66%に制限した4日の固形飼料摂取、次いで、4日の固形飼料自由摂取を行った。この追加のサイクルでは、すべての群はHPFにアクセスしなかった。次の日に、R + S群はストレスにさらされ、一方、NR +NS群はさらされなかった。この日に、H0816 (3, 10及び30 mg/kg)及びトピラメート(60 mg/kg)又はビヒクルを、HPFへのアクセスの1−h前に経管栄養法で投与した。ANOVAはビヒクル投与の後のラットの2つの群に非常に有意な差異を示した[F(1,12) = 28.1; P < 0.01]。R + S 群における累積的なHPF 摂取はHPFへのアクセス後の120分まで対照物よりも有意に高かった(データを示していない)。統計的な分析は60 mg/kgの用量でトピラメートにより処理したR + S ラットにおける2−hHPF摂取に有意な差異を示した[F(1,12) = 47.1; P < 0.01]。ポストホック比較は、トピラメートの効果が、BEを示したすべての時点、すなわち、全期間で統計的に有意であることを示した。
マーチジアンサルジニアンアルコール嗜好(Marchigian Sardinian alcohol-preferring (msP))ラットにおけるオペラントエタノール自己投与に対する式(I)の化合物の効果の特徴化
この実験では、msP-ラット(N=24)を、各応答が0.1mLの流体のデリバリーをもたらす強化の固定比率1スケジュール下に30分の一日セッションにおいて10% (v/v)エタノール溶液を自己投与するように訓練した。アルコール応答の安定なベースラインが得られるまで訓練を継続した。この時点で、処理の開始前に、ラットが薬物ビヒクルを受ける間に3日連続で(事前処理段階)の経管栄養法投与手順にラットを訓練した。この時点で、10% (v/v) エタノール自己投与に対するグレリンアンタゴニストの効果に関して動物を試験した。対象内ラテン方格法(within-subject Latin square design)を用いて、msP ラットの第一群(N=12)を、H0847 (0.0, 1.0及び3.0 mg/kg)の効果に関して試験し、一方、第二の群(N=12)をH0816 (0.0, 3.0及び10.0 mg/kg)で処理した。
すべての薬物(又はビヒクル)を、オペラントセッションを開始する1時間前に経口的に投与した。レバーでの応答はデリバリー機構を活性化したが、アルコールのデリバリーをもたらさなかった。
雄の遺伝的に選択されたアルコール嗜好マーチジアンサルジニアン(msP)ラットを用いた(N=24)。実験時に、それらの体重は350〜400gの範囲であった。室内で4匹/ケージで入れて、逆12:12h 明/暗サイクル(9:30 a.m.に消灯)、温度20〜22℃及び湿度45〜55%とした。ラットは水道水及び食物ペレット(4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy)に自由にアクセスが与えられた。すべての手順を、実験動物の管理と使用に関する欧州共同体理事会指令(European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animals)及び実験動物の管理と使用に関する健康ガイドの国立研究所(the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って行った。
75 mgの各H0900及びH0860を正確に計量し、10 mlの0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウム塩溶液(CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lot 120M0216V)中に懸濁させた。低用量溶液を30 mg/ml懸濁液を0.5% CMC溶液を用いて希釈することにより調製した。
37.5 mgのH0816を正確に計量し、15 mlの0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩溶液(CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lot 120M0216V)中に懸濁させた。低用量溶液をmg/ml懸濁液を0.5% CMC溶液を用いて希釈することにより調製した。
11.25 mgのH0847を正確に計量し、15 mlの0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩溶液(CMC, Sigma-Aldrich Cat. C4888, lot 120M0216V)中に懸濁させた。低用量溶液をmg/ml懸濁液を0.5% CMC溶液を用いて希釈することにより調製した。
懸濁液を試験の日に新鮮に調製した。ビヒクルは0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩の溶液から構成され、1gのCMCを200mlの蒸留水中に溶解することにより調製した。ビヒクル及び薬物を10%アルコール溶液へのアクセスの1時間前に、4 ml/kg体重の体積で経管栄養法により投与した。10% (v/v)エタノール溶液は一日置きに、95% (v/v)エタノール溶液(F.L. CARSETTI s.n.c - CAMERINO)を飲料水中に希釈することにより調製した。
自己投与ステーションは音減衰性換気環境キュービクル中に包囲されたオペラントコンディショニングチャンバー(Med Associate, Inc)からなった。各チャンバーは、チャンバーのフロントパネルの中央でグリッドフロアの上方4cmにある飲料リザーバ(体積容量:0.2)、飲料容器の3cmのところにある2つのリトラクタブルレバー(一方が右、他方が左)、及び、レバーの上方6cmにある白色きっかけ表示灯を備えていた。輸液ポンプは右の、すなわち、活性レバーに応答して作動し、一方、左の、すなわち、不活性レバーに対する応答は記録したが、ポンプの作動をもたらさなかった。ポンプの作動により、0.1mlの流体のデリバリーをもたらした。もし小休止がプログラムされている場合には、この間のレバー押しは計数されたが、更なる輸液をもたらさなかった。IBM-コンパチブルコンピュータは流体のデリバリー(シリンジポンプの作動)、視覚刺激の表示及び挙動データの記録を制御した。
オペラント自己投与チャンバー(Med Associates)を用いて、msPラットは応答の安定なベースラインが得られるまで10%アルコール(v/v)のためにレバー押しする訓練をされた。16回の自己投与訓練セッションを行って、動物を訓練した。オペラントセッションを30分間続け、そして明暗サイクルの暗段階の間に一日一回行った。活性及び不活性(対照)レバー応答をモニターした。
強化プログラムはFR1-LITO (固定比率-1 ライトタイムアウト)であった。5秒間の小休止の間に(強化RRに従う)、ハウスライトのスイッチを入れた。試験を対象内法により行い、ここで、薬物処理(投与)は繰り返し要因として処理した。活性及び不活性レバー応答の合計数を統計的評価に付した。薬物試験を4日毎に行った。各薬物試験前の2日間は、ラットをアルコール自己投与セッションに受けさせなかった。
繰り返し測定の1ファクター(処理)ANOVAの手段によりデータを分析した。分散分析に次いで、適切な場合にはニューマン-コイルス(Newman-Keuls)試験を行った。統計有意性はp<0.05に設定した。
図9に示すように、H0847はアルコールのオペラント応答に効果がなかった[F(2,11) = 0.53; p>0.05]。不活性対照レバーでの応答は変化されなかった[F(2,11) = 0.53; p>0.05]。
図10に示すように、H0860はアルコールのオペラント応答を有意に低減した[F(2,11) = 4.19; p<0.05]。ポストホック分析は高用量(30 mg/kg)での処理後にアルコール自己投与の有意な低減を示した (*p<0.05)。不活性対照レバーでの応答は変化されなかった[F(2,11) = 0.15; p>0.05]。
図11に示すように、H0816はアルコールのオペラント応答に効果がなかった[F(2,11) = 0.75; p>0.05]。不活性対照レバーでの応答は変化されなかった[F(2,11) = 0.30; p>0.05]。
図12に示すように、H0900はアルコールのオペラント応答を有意に低減した[F(2,11) = 8.62; p<0.01]。ポストホック分析は3 mg/kg (*p<0.05)及び30 mg/kg(**p<0.01)での処理後にアルコール自己投与の有意な低減を示した。不活性対照レバーでの応答は変化されなかった[F(2,11) = 1.03; p>0.05]。
Claims (61)
- 式I:
XはCH又はNであり、
ZはNR9, CR10R11又はOであり、
R1はH, C1-6 アルキル、ベンジル、OH又はC1-6 アルコキシであり、前記C1-6 アルキル、ベンジル又はC1-6 アルコキシはハロ、OH, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ヒドロキシアルキル、CO(C1-6 アルキル)、CHO, CO2H, CO2(C1-6 アルキル)及びC1-6 ハロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基によって場合により置換されていてよく、
R2 はH又はC1-6 アルキルであり、
R3 及びR4 は各々独立して、H, CN, ハロ、CHO又はCO2H、又は、場合により置換されていてよいC1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 アルキルシクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、CO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)又はCONR12R13であり、
又は、R3 及びR4 はそれらが結合しているC原子と一緒になって、3〜6-員環を形成し、
R5 はハロ、CN, CHO, CO2H, CO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)、NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、前記CO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)、NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルはハロ、CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO及びCO2Hから選ばれ、又は、場合により置換されていてよいCO(C1-6 アルキル)、CO2(C1-6 アルキル)、NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基によって場合により置換されていてよく、
R6 は存在しないか又はHであり、
R7 はH, CN又はハロであり、
又は、2つのR7 はそれらが結合している原子と一緒になって、5〜6-員環を形成することができ、
又は、R5 及びR7 はそれらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてよい5〜6-員環を形成することができ、
R8 はH又はC1-6 アルキルであり、
R9 はH, C1-6 アルキル、CO(C1-6 アルキル)、CHO, CO2H又はCO2(C1-6 アルキル)であり、
R10 及びR11 は各々独立して、H, C1-6 アルキル又はハロであり、
R12 及びR13 は各々独立して、H又はC1-6 アルキルであり、
R14 及びR15 は各々独立して、H, C1-6 アルキル、CO(C1-6 アルキル)、CO(ヘテロアリール)、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
rは1又は2であり、
sは0〜4であり、そして
nは0〜3である)の化合物又はその医薬上許容される塩。 - XはCHである、請求項1記載の化合物。
- XはNである、請求項1記載の化合物。
- Z はNR9である、請求項1記載の化合物。
- ZはN(C1-6 アルキル)である、請求項1記載の化合物。
- ZはNCH3である、請求項1記載の化合物。
- ZはCR10R11である、請求項1記載の化合物。
- ZはCF2である、請求項1記載の化合物。
- ZはOである、請求項1記載の化合物。
- R1 はC1-6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1 はCH3である、請求項1記載の化合物。
- R1 はベンジルである、請求項1記載の化合物。
- 前記ベンジルはCO2(C1-6 アルキル)又はC1-6 ヒドロキシアルキルによって場合により置換されていてよい、請求項12記載の化合物。
- R1 はOHである、請求項1記載の化合物。
- R1 はC1-6 アルコキシである、請求項1記載の化合物。
- 前記C1-6 アルコキシはメトキシ、エトキシ又はプロポキシである、請求項15記載の化合物。
- R2 はHである、請求項1記載の化合物。
- R3 及びR4 は各々独立して、C1-6 アルキル、CN, C1-6 アルキルシクロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、CO2(C1-6 アルキル)、C1-6 ハロアルキル及びCONH2から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 前記C1-6 アルキルはメチル又はエチルである、請求項18記載の化合物。
- 前記C1-6 アルキルシクロアルキルはC1 アルキルシクロプロピルである、請求項18記載の化合物。
- 前記C1-6 ヒドロキシアルキルは置換もしくは非置換ベンジル基によって場合により置換されていてよいC1 ヒドロキシアルキルである、請求項18記載の化合物。
- 前記CO2(C1-6 アルキル)はCO2CH3である、請求項18記載の化合物。
- 前記C1-6 ハロアルキルはCF3である、請求項18記載の化合物。
- R3 及びR4 はそれらが結合しているC-原子と一緒になって、3〜6-員環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R3 及びR4 はそれらが結合しているC-原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項24記載の化合物。
- R3 及びR4 はそれらが結合しているC-原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル環を形成する、請求項24記載の化合物。
- R5 はC1-6 ハロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロ、C1-6 アルコキシ、CO2(C1-6 アルキル)、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- 前記シクロアルキルはシクロプロピル、シクロヘキサニル又はシクロヘキセニルである、請求項27記載の化合物。
- 前記C1-6 ハロアルキルはCHF2である、請求項27記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はフラニルである、請求項27記載の化合物。
- 前記アリールはフェニルである、請求項27記載の化合物。
- 前記ハロはCl又はIである、請求項27記載の化合物。
- 前記C1-6 アルコキシはメトキシである、請求項27記載の化合物。
- 前記CO2(C1-6 アルキル)はCO2Meである、請求項27記載の化合物。
- 前記C2-6 アルキニルはC2 アルキニルである、請求項27記載の化合物。
- 前記C2-6 アルケニルはC2 アルケニルである、請求項27記載の化合物。
- R6 は存在しない、請求項1記載の化合物。
- R6 はHである、請求項1記載の化合物。
- R7 はハロである、請求項1記載の化合物。
- 前記ハロはCl又はFである、請求項39記載の化合物。
- 2つのR7 は一緒になって、フェニル基を形成する、請求項1記載の化合物。
- R5 及びR7 は一緒になって、5-員複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R8 はHである、請求項1記載の化合物。
- R8 はC1-6 アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R8 はメチルである、請求項1記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1記載の化合物及び1種以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1記載の化合物をヒト対象に投与することを含む、前記対象におけるグレリン受容体活性を調節する方法。
- 有効量の請求項1記載の化合物をヒト対象に投与することを含む、前記対象におけるグレリン受容体の発現又は活性に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患は肥満、過体重、摂食障害、糖尿病、代謝症候群、癌からもたらされる悪液質、鬱血性心不全、加齢又はAIDSによる消耗、慢性肝不全、慢性閉塞性肺疾患、消化管疾患、胃障害又は物質乱用である、請求項53記載の方法。
- 前記代謝疾患は糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、加齢、症候群X、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、高血圧症及び末梢血管疾患からなる群より選ばれる、請求項54記載の方法。
- 前記胃障害は術後イレウス(POI)、糖尿病性胃不全まひ及びオピオイド誘発性腸機能障害からなる群より選ばれる、請求項54記載の方法。
- 前記消化管疾患は過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流性疾患、胃不全まひ及び機能性消化不良からなる群より選ばれる、請求項54記載の方法。
- 前記薬物乱用はアルコール又は薬物乱用である、請求項54記載の方法。
- 前記薬物はアンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、メタカロン及びオピオイドからなる群より選ばれる、請求項58記載の方法。
- 前記疾患はプラダー・ウィリー症候群、むちゃ食い障害、パーキンソン誘発性便秘及び胃運動障害、化学療法誘発性悪心及び嘔吐、炎症、疼痛及び乗り物酔いからなる群より選ばれる、請求項53記載の方法。
- 前記疾患はむちゃ食い障害である、請求項53記載の方法。
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