EA032847B1 - П-замещенные асимметричные мочевины и их применение в медицине - Google Patents

П-замещенные асимметричные мочевины и их применение в медицине Download PDF

Info

Publication number
EA032847B1
EA032847B1 EA201691796A EA201691796A EA032847B1 EA 032847 B1 EA032847 B1 EA 032847B1 EA 201691796 A EA201691796 A EA 201691796A EA 201691796 A EA201691796 A EA 201691796A EA 032847 B1 EA032847 B1 EA 032847B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
urea
dichloro
phenyl
methylpiperidin
Prior art date
Application number
EA201691796A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691796A1 (ru
Inventor
Клаудио Джулиано
Сильвина Гарсиа-Рубио
Антуан Дена
Анджело Гуаинацци
Клаудио Пьетра
Original Assignee
Хелсинн Хелскеа Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52706292&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032847(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Хелсинн Хелскеа Са filed Critical Хелсинн Хелскеа Са
Publication of EA201691796A1 publication Critical patent/EA201691796A1/ru
Publication of EA032847B1 publication Critical patent/EA032847B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Описаны соединения, композиции и способы предупреждения и/или лечения заболеваний, которые физиологически опосредованы рецептором грелина. Соединения имеют общую формулу Iили их фармацевтически приемлемые соли.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
В данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США серийный № 61/949/664, поданной 7 марта 2014, содержание которой полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым асимметричным мочевинным соединениям, к их применению в медицине, в частности при лечении терапевтических состояний, модулированных рецептором грелина.
Предпосылки создания изобретения
Рецептор стимулятора секреции гормона роста (GHS-R) регулирует множество физиологических процессов, включая высвобождение гормона роста (GH), метаболизм и аппетит. Циркулирующий гормон грелин, вырабатываемый преимущественно эндокринными клетками в желудке, является его эндогенным лигандом. Грелин представляет собой 28-аминокислотный пептид с ацильной боковой цепью, необходимой для биологической активности (Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). Было установлено, что грелин стимулирует высвобождение гормона роста (GH) и увеличивает потребление пищи как при централизованном, так и периферическом введении (Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
У людей эндогенные уровни грелина повышаются при голодании и падают при возобновлении приема пищи (Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). Как предполагают, грелин также играет определенную роль в поддержании долгосрочного энергетического баланса и регуляции аппетита. Постоянное введение грелина грызунам приводит к гиперфагии и увеличению веса, которые не зависят от секреции гормона роста (Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). Уровни циркулирующего грелина снижаются в ответ на постоянное перекармливание и повышаются в ответ на хронический отрицательный энергетический баланс, связанный с анорексией или физическими нагрузками. Тучные люди, как правило, имеют низкий уровень грелина в плазме (Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001) соответственно физиологической реакции организма при снижении потребления калорий. Внутривенный грелин эффективно стимулирует потребление пищи в организме человека. Недавнее исследование показало 28% увеличение потребления пищи со шведского стола с инфузией грелина по сравнению контролем физиологическим раствором (Wren et al., J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
С учетом приведенных выше экспериментальных данных были предложены соединения, которые модулируют активность рецептора грелина для профилактики и/или лечения расстройств, связанных с физиологией рецептора грелина. Например, когда-нибудь могут быть разработаны антагонисты рецептора грелина для снижения аппетита, уменьшения потребления пищи, способствующие потере веса и лечению ожирения, не затрагивая или снижая уровни циркулирующего гормона роста. С другой стороны, также могут быть разработаны агонисты рецептора грелина для стимулирования потребления пищи и таким образом, быть полезными в лечении расстройств приема пищи, например, нервно-психической анорексии или при лечении кахексии в результате злокачественного новообразования, СПИДа или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Агонисты грелина могут быть также пригодными в качестве гастропрокинетическиз средств, которые могут улучшить моторику желудочно-кишечного тракта путем увеличения частоты сокращений в тонком кишечнике или делая их сильнее, но не нарушая их ритм. Гастропрокинетические средства используют для облегчения желудочно-кишечных симптомов, таких как дискомфорт в животе, вздутие, запор, изжога, тошнота и рвота, а также их применяют для лечения ряда расстройств желудочно-кишечного тракта, включая но не ограничиваясь только ними, синдром раздраженного кишечника, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Кроме того, соединения, модулирующие активность рецептора грелина могут быть также использованы для профилактики или лечения заболеваний, связанных со злоупотреблением веществами, например, алкоголем или наркотическими веществами (например, амфетаминами, барбитуратами, бензодиазепинами, кокаином, метаквалоном и опиоидами), относящимися к неадаптивному профилю применения вещества, который не рассматривают как зависимость.
В литературных источниках описан ряд соединений, действующих на рецептор грелина. YIL-781, например, представляет собой низкомолекулярный антагонист рецептора грелина от фирмы Bayer, который по имеющимся сведениям улучшает толерантность к глюкозе, подавляет аппетит и способствует потере веса (Esler et al., Endocrinology 148 (11):5175-5185); LY444711 представляет собой активный при пероральном приеме агонист рецептора грелина от фирмы Lilly, который по имеющимся сведениям вызывает ожирение путем стимулирования потребления пищи и экономя утилизацию жиров (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876); анаморелин представляет собой перорально доступный низкомолекулярный агонист рецептора грелина от фирмы Helsinn Therapeutics, который находится в клинических исследованиях для лечения анорексии и кахексии у онкологических больных. Агонисты рецептора грелина и антагонисты на основе асимметричных мочевин раскрыты в документе US 2012/0220629, который тем самым в его полном объеме включен в настоящую заявку путем ссылки. Другие низкомолекулярные модуляторы рецептора грелина можно найти в WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 и US 2009/0186870.
С учетом приведенного выше, желательно найти новые соединения, модулирующие активность ре
- 1 032847 цептора грелина.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I
в которой X, Z, R1-R8, r, s и n имеют значения, определенные в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I, также в настоящей заявке указаны как асимметричные мочевины, в особенности пригодны для профилактики и/или лечения у субъекта заболеваний, которые патофизиологически связаны с рецептором грелина. Следовательно, в другом варианте осуществления в изобретении предложен способ лечения заболевания, опосредованного рецептором грелина, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Также раскрыты фармацевтические композиции для профилактики и/или лечения у субъекта заболеваний, которые патофизиологически связаны с рецептором грелина, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и один или большее количество фармацевтически приемлемых наполнителей.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлено потребление высокоаппетитной пищи (ВАП) у крыс в различные периоды времени после начально доступа к ВАП. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Статистические различия от контролей (неограниченный + нестрессовый; NR + NS): ** P < 0.01.
На фиг. 2 представлен эффект топирамата (60 мг/кг) или лекарственной основы у модели крысы с перееданием. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Различие между R + S (ограниченный и стрессовый) лекарственной основы и R + S подвергшихся лечению крыс: * P <0.05; ** P <0.01.
На фиг. 3 представлен эффект соединения H0816 (3 и 30 мг/кг) или лекарственной основы в модели крысы с перееданием. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Различие между R + S лекарственной основы и R + S подвергшихся лечению крыс : * P <0.05.
На фиг. 4 представлен эффект соединения H0860 (3 и 30 мг/кг) или лекарственной основы в модели крысы с перееданием. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Статистическое отличие от крыс, которым ввели лекарственную основу, не было статистически значимым.
На фиг. 5 представлен эффект соединения H0847 (3 и 30 мг/кг) или лекарственной основы в модели крысы с перееданием. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Различие между R + S лекарственной основы и R + S подвергшихся лечению крыс: ** P <0.01; * P <0.05.
На фиг. 6 представлен эффект соединения H0900 (3 и 30 мг/кг) или лекарственной основы в модели крысы с перееданием. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Различие между R + S лекарственной основы и R + S подвергшихся лечению крыс: ** P <0.01; * P <0.05.
На фиг. 7 представлен эффект топирамата, соединений H0816, H0860, H0847H0900 и лекарственной основы в 2 ч. (А) и 24 ч. (В) приема пищевого корма во время и после исследования на переедание. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Различие между R + S лекарственной основы и R + S подвергшихся лечению крыс: * P <0.05,** P <0.01.
На фиг. 7 представлен эффект H0816 (3, 10 и 30 мг/кг) или лекарственной основы в модели крысы с перееданием. Представленные значения являются средним значением ± стандартная ошибка среднего значения потребления ВАП. Различие между R + S лекарственной основы и R + S подвергшихся лечению крыс: * P <0.05; ** P <0.05.
На фиг. 9 представлен эффект соединения H0847 на самостоятельный прием алкоголя у крыс, пред почитающих алкоголь.
На фиг. 10 представлен эффект предпочитающих алкоголь.
На фиг. 11 представлен эффект предпочитающих алкоголь.
На фиг. 12 представлен эффект соединения соединения соединения
H0860
H0816
H0900 на на на самостоятельный самостоятельный самостоятельный прием прием прием алкоголя алкоголя алкоголя крыс, крыс, крыс,
- 2 032847 предпочитающих алкоголь.
Подробное описание изобретения
До того как настоящие соединения, композиции, изделия, устройства, и/или способы раскрыты и описаны, следует понимать, что они не ограничены конкретными способами синтеза или конкретными способами лечения, если четко не указано иное, или конкретными реагентами, если не указано иное, так как естественно их можно варьировать. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая в настоящей заявке, предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления, а не для их ограничения.
В первом главном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемую соль, где пунктирная линия указывает необязательную связь;
X представляет собой CH или N;
Z представляет собой NR9;
R1 означает H, C1-6 алкил, бензил, OH или C1-6 алкокси, причем указанный C1-6 алкил, бензил или C1-6 алкокси является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OH, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, CO(C1-6 алкила), CHO, CO2H, CO2(C1-6 алкил) и C1-6 галогенал кила;
R2 означает Н или C1-6 алкил;
R3 и R4, каждый независимо, означают H, CN, галоген, CHO или CO2H, или C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкилциклоалкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 алкокси, CO(C1-6 алкил), CO2(C1-6 алкил) или CONR12R13;
или R3 и R4 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
R5 означает пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или C2-6 алкинил, каждый их которых является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OH, NO2, Si(CH3)3, CHO и CO2H, или CO(C1-6 алкил), CO2(C1-6 алкил), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкил, C1-6 гидроксиалкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил;
R6 означает Н;
R7 означает H, CN или галоген;
R8 означает Н или C1-6 алкил;
R9 означает H, C1-6 алкил, CO(C1-6 алкил), CHO, CO2H или CO2(C1-6 алкил);
R12 и R13, каждый независимо, означает Н или C1-6 алкил;
R14 и R15, каждый независимо, означает H, C1-6 алкил, CO(C1-6 алкил), ТО(гетероарил), гетероарил или циклоалкил;
r означает 1-2;
s означает 0-4; и n означает 0-3, и где указанный арил означает моноциклический или полициклический ароматический углеводород, имеющий от 6 до 20 атомов углерода;
указанный циклоалкил означает C3-10 циклоалкил;
указанный C1-6 алкилциклоалкил означает C1-6-алкил-C3-10-циклоалкил;
указанный гетероарил означает ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 20 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из серы, кислорода или азота;
указанный гетероциклоалкил означает неароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 20 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из серы, кислорода или азота.
В первом главном варианте осуществления, а также во втором и третьем главных вариантах осуществления рассматриваемых ниже, в одном подварианте осуществления X представляет собой CH.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, X представляет собой N.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, Z представляет собой N(C1-6 алкил).
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, Z представляет собой NCH3.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R1 представляет собой C1-6 алкил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществле
- 3 032847 ния, R1 представляет собой CH3.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R1 представляет собой бензил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный бензил представляет собой необязательно замещенный посредством CO2(C1-6 алкил) или C1-6 гидроксиалкила.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R1 представляет собой OH.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R1 представляет собой C1-6 алкокси.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный C1-6 алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R2 означает Н.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R3 и R4 каждый независимо выбирают из C1-6 алкила, CN, C1-6 алкилциклоалкила, C1-6 гидроксиалкила, CO2(C1-6 алкил), C1-6 галогеналкила и CONH2.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный C1-6 алкил представляет собой метил или этил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный C1-6 алкилциклоалкил представляет собой метилциклопропил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный C1-6 гидроксиалкил представляет собой гидроксиметил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный CO2(C1-6 алкил) представляет собой CO2CH3.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный C1-6 галогеналкил представляет собой CF3.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R3 и R4, взятые вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R3 и R4, взятые вместе с атомом С, к которому они присоединены, чтобы образовать циклопропильное кольцо.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R3 и R4, взятые вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиранильное кольцо.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R5 означает C2-6 алкинил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный C2-6 алкинил представляет собой C2 алкинил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R5 означает гетероарил, котрый представляет собой пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримиди нил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R7 означает галоген.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, указанный галоген представляет собой Cl или F.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R8 представляет собой Н.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R8 представляет собой C1-6 алкил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R8 представляет собой метил.
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R12 представляет собой Н;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R12 представляет собой C1-6 алкил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R14 представляет собой Н;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R14 представляет собой C1-6 алкил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R14 представляет собой CO(C1-6 алкил);
- 4 032847
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R14 представляет собой ОТ(гетероарил);
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R14 представляет собой гетероарил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R14 представляет собой циклоалкил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R15 представляет собой Н;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R15 представляет собой C1-6 алкил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R15 представляет собой CO(C1-6 алкил);
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R15 представляет собой ОТ(гетероарил);
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R15 представляет собой гетероарил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, R15 представляет собой циклоалкил;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, r означает 1;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, r означает 2;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, s означает 0;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, s означает 1;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, s означает 2;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, s означает 3;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, s означает 4;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, n означает 0;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, n означает 1;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, n означает 2;
В первом, втором и третьем главных вариантах осуществления, в одном подварианте осуществления, n означает 3.
Во втором главном варианте осуществления соединения имеют структуру формулы II
или их фармацевтически приемлемая соль.
В третьем главном варианте осуществления соединения имеют структуру формулы III
или их фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых формах соединения как раскрыто в данном контексте представляют собой соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, причем соединение формулы I представляет собой соединение, выбранное из группы, которая включает
- 5 032847
№ соед. Химическая структура Химическое название
Me'N^, О АЛм' Me Cl ΆΆ XCI 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идин-3 -
Н0496 Me Н и AS 4iA ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
“’'Ν', О АЛм' Me Cl AaA ^Cl метил 4-((3-(1-(2,3 -дихлор-4-(пиридин-
Н0539 1 н M 3 -ил)фенил)этил)-1 -(1 -метил-
хт as пиперидин-4-ил)уреидо)метил)бензоат
MeO2C^YY 4 A
Μθ'Ν^> О UA· 1 н Me Cl .Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идин-3 -
Н0546 SA ил)фенил)этил)-1-(4-(гидроксиметил)-
но^АА AS N бензил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Γ~ί О Me Ме'\Д A М Cl X .Cl
N N у 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идин-3 -
Н0526 Me Н L X ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
H \ A метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
АЛм' 1 н Me Cl X1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идин-3 -
Н0527 SA ил)фенил)этил)-1-(1,3-
Me диметилпиперидин-4-ил)-1 -
A j N ^Cl метилмочевина
Me'N^> О <ЛЛгГ· Me Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-4-
Н0497 Me Н u ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
W4 χΝ метилпиперидин-4-ил)мочевина
0 Me Cl /с| 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идин-2-
Н0650 Н SA ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
Me метилпиперидин-4-ил)мочевина
nA
0 Me Aav· 1 Cl A<CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-циклопропил-
Н0849 Me H MA X пиридин-2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
N i^A^
“’'Ν'-, О Me Ал«А Cl Arcl 3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-метоксипиридин-
Н0511 Me H 1 uC 3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
A метилпиперидин-4-ил)мочевина
N^OMe
О Me G/д Cl XC1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-циклопропил-
Н0820 ill. H I ЦА пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -
A n^>7 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me„
Ν η О Me Cl
AnAnA Acl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -цианопиридин-3 -
Н0613 Me H CN ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
θτ N метилпиперидин-4-ил)мочевина
О Me Anana Cl XC| 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-фторпир идин-3 -
Н0614 Me H ____ F ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
A N метилпиперидин-4-ил)мочевина
“’Ν'-, Ο Me АДА Cl Vci метил 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 -
Н0635 Mo H U J ^.CO2Me метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)-
Me Ί( фенил)никотинат
MS'N^> О Me UAY Cl Aa1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(гидроксиметил) -
Н0636 Me H LA пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -
Wz 'tr (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μθ'Ν^> О Me XV : Cl X^CI c 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(дифторметил)-
Н0637 Me H LA пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -
\X\, A'F XN (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
“’'N·, 0 Ml Anana i Cl Xci 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(фторметил)-
Н0638 Me H LA пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -
(AF N (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
MeV О Me Cl *·—Q-iiAA- ,CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -метилпир идин-3 -
Н0639 Me H UL Me T Ύ N ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
- 6 032847
Н0642 MeN^% О Me Cl Xa/a Μθ Н 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -формилпиридин- 3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0704 Me'N^% 0 Me Cl Me H 3-(1 -(4-(5 -аминопиридин-3 -ил)-2,3 дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0705 MeN^> О Me Cl AnAnJXci /Д Me H ^N^ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(циклопент-1 -ен- 1 -ил)пир идин-3 -ил)фенил)этил) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0707 Μ®'ΝΛ О Me Cl r^N Me H UL/yA/NH 3 -(1 -(4-(5 -(1Н-пиразол-4-ил)пир идин-3 ил)-2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0711 0 Me Cl CAAAAy n=\ Mo H U , / 3-(1-(4-(5-(1Н-имидазо л-4-ил)пиридин- 3 -ил)-2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0716 Me'NA О Me Cl У-ДЛ//1 s-/ ώ.н Ц-/А/ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(тиазол-5ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0717 Μβ'Ν^ О Me Cl ^V/V n Me АдА/^Хд/ 3-(1-(2,3-дихлор-4-(5-(тиофен-2ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0718 О Me Cl ύ. H UyyO 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -циклопе нтилпир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0719 О Me Cl CAAAA01 гл Me н /Д/1,,м·,/ ^isr 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(пирролидин-1 ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- 1-(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0712 Me'N^> 0 Me Cl lA.nAnAUv ci 1 Η H Me ___Μθ ΎΎ П С </ о N N-(5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пир идин-3 -ил)ацетамид
Н0715 Μβ'Ν^> О Me Cl <AanW Me H 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-этилпир идин-3 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0706 0 Me Cl ΆΛνΑΑ-01 ' н Μθ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-винилпир идин-3 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0710 “θ'Ν^ 0 Me Cl /ДАМ/1 ώβ H ЦЦчХ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-этинилпир идин-3 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0666 MeN^ О CN Cl ЦДАМ Me H ^N^ 3-(циано(2,3-дихлор-4-(5-циано- пир идин-3 -ил)фенил)метил) -1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0739 M®'N^> 0 CN Cl ^^Ν^Ν^γ^5^01 HN-л Me H \Ay%Xv 3-((4-(5-(1Н-пирро л-2-ил)пир идин-3 ил)-2,3-дихлорфенил)(циано)метил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0667 Μ®4ΝΛ 0 Me Cl <Α^Αγ θΗ H \AvvCN 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-цианопир идин-3 ил)фенил)этил)-1 -гидрокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
- 7 032847
Н0646 О Me ώ. Η ΐ Cl ф чф^ 'С1 Фн ιι ΪΤΗ N (Е)-3-(1 -(2,3-дихлор-4-(5((гидроксиимино)метил)пир идин-3 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0516 Ο Me Cl - H Ф Ф 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0649 %Φ О Me Фа Cl Ф чф'- .ci 1 A N OMe 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0797 О Me Ф/А Me H 1 Cl ό XCI I A N OH 3-(1-(2,3-дихлор-4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0798 О Me Фа Me H I Cl 6 XCI XI N NH2 3 -(1 -(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2,3 дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0800 Μ®'νΦ О Me АЛЛ Л н Me > Cl ύ XI VX 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-фторпиримидин5-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0801 ΜθΝ^% О Me φλ Л н Me Cl ό XI Тл Φ^Φι 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-хлорпиримидин5-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0802 Μ%φ 0 Me Фл Л н Me 1 Cl ό XCI XX N CN 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-цианопиримидин5-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0803 Φφ О Me ΦΝΛΝ\ ώ. Η IL Cl Фа фх Cl XX N о 3 -(1 -(4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0804 М®'мф О Me Фл ώβ H I Cl Фа ,φχ .Cl ЭА-Ме 3-(1-(2,3-дихлор-4-(2(диметиламино)пиримидин-5 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me
Н0805 Μθ'Ν% О Me АЛЛ ώβ Η I Cl Φ?Α фх Cl Xx A H 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5 -ил)фенил)этил) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0806 Μβ'Ν^ 0 Me АЛЛ Л н Me < Cl Фа ,φχ .Cl ф ^ΝΛΝ·Μβ Η 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0807 Ф% 0 Me Cl Φ»Φ «·H la. |Г ^N О фф N-(5-(2,3-дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пиримидин-2-ил)цикло пропанкар б оке амид
Н0854 ΜΘ'νΑ 0 Me Фа ώ. н ι Cl i /С1 Хх ф 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0813 Ф% О Me Фа Л Н Me < Cl Фа фх CI Хх 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-(пирролидин-1 ил)пиримидин-5 -ил)фенил)этил) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
- 8 032847
3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5 ил)фенил)этил)-1 -гидрокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ил )фенил )этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ил )фенил )этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина метил 2-(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил) -2 -(3 -метил-3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)уреидо)ацетат ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метилI -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(циано(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил)метил) -1 -метокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил) фенил) -2 -гидроксиэтил) -1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1метилмочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-метилпиримидин4-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил)циклопропил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(циано(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил)метил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -циано-1 -(2,3 -дихлор-4(пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
- 9 032847
ил)мочевина метил 2-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2метилпиперидин-4-ил)уреидо)ацетат
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил )фенил )этил)-1 -метокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил )фенил )этил)-1 -этокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил )фенил )этил)-1 -гидрокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-((5)-1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1-метил-1-((R)-1,3,3триметилпиперидин-4-ил) мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил) пропил) -1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил) пропил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-13 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -((R)-l ,3,3 триметилпиперидин-4-ил) мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)пропил)-1-метил-1-((R)-1,3,3триметилпиперидин-4-ил) мочевина
-бензил-3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин2-ил)фенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2 ил)фенил)пропил)-1-метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер)
3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин4-ил)-1-пропилмочевина (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер)
- 10 032847
Н0924 oHO8 ' н Me Cl ό XCI X: N 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- ил) фенил) -2 -гидроксиэтил) -1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me ΐΑ ? ТРз ϊ1 XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2-
Н0830 Me Н u ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-
u 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
MeO у χχ /d (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2-
Н0899 Me H u ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-
N 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μθ'ΐΆ u F3 ϊ1 /d (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2-
Н0900 Me Η и ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-
(R) N 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μθ'Ν^> О CF3 Cl XX^M ΎΑΑ, XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2-
Н0909 ; H Me и M ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-этил-1-
1D (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
DtA/ i F xd 3-(1-(3 -хлор-2-фтор-4-(пиразин-2 -
Н0856 Me H L J ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
Y: N метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me
Н0837 Ν-η 0 Me Cl Cl 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
№ H l! ,ι N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
О N (диастереомерная смесь)
Me
Н0861 N-д О Me ХАЛ Cl Cl 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
и H l! XL N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
(R/S) О (отдельный диастереоизомер)
Me N
Н0862 N-т О Me Cl Xv Cl 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
Λ H Me 1 xx N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
(R/S) V (отдельный диастереоизомер)
Me
К °ΜθΊ 1 H Cl Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2-
Н0857 и ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 -
Me I u метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
Me
<X л X3 1 H Cl Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2-
Н0871 M ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-
Me I .N. 1 -(1 -метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
Me'N^> О Me N Cl A^CI 3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-метилпиразин-2-
Н0815 Λ H Me 4. N Me (J ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
MeN^> О Me dNM < H Cl N xCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -метилпиразин-2-
Н0831 Ar ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
Me метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me'
Μθ'Ν^Ε О Me Cl GLa„aa. /Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -метилпиразин-2-
Н0843 H H J ύνί и л) фенил) эти л) -1 -мети л-1 - ((R) -1,3,3 -
Me триметилпиперидин-4-ил) мочевина
Me AlT
Μθ'Ν^^> 0 Me 'J/A. Cl Vci 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-метоксипиразин-
Н0738 ώβ H 1 1 OMe 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
MeN^> О Me UA\ Cl -Vе1 3-(1-(4-(6-аминопиразин-2-ил)-2,3-
Н0780 Me H IL XN NH2 1 J N дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 -
метилпиперидин-4-ил)мочевина
- 11 032847
3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин-2ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метилI -(1 -метилпиперидин-4-ил )мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-(хлорметил)пиразин-2-ил)фенил)этил)-1-метил-1(1 -метилпиперидин-4-ил )мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)фенил)этил)-1-метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил )мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2ил)фенил)пропил)-1-метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2ил)фенил)пропил)-1-метил-1-(1метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-хлорпиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
-(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2ил )фенил )этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин2-ил )фенил )этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(3-фторпиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-цианопиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пиразин-2-карбоксилат метил 5-(2,3-дихлор-4-( 1 -(3-метил-3-(1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
5-(2,3-дихлор-4-(1-(3-метил-3-(1метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)-М,1М-диметилпиразине-2карбоксамид
- 12 032847
Н0770 cv, Л н Me Me Cl fc ]l T n<A°h 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(гидроксиметил) пиразин-2 -ил) фенил)этил) -1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μθ~Ν''·· 0 Me Cl ,ci 3-(1-(4,5-дихлор-6-(пиразин-2-
Н0881 Me Η N N X ил)пиридин-3 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μβ'Ν^| 0 Me Cl Тала, N ,CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идазин-3 -
Н0729 Η II J ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
M n метилпиперидин-4-ил)мочевина
“θΝ'', О II АД/ /le Cl \Χ ,CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридазин-4-
Н0783 Mo Η V ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
О метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μβ-Ν^ι О Me N Cl A/Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -метоксипиридин-
Н0607 Me H AN I xOMe 3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
“'’Ν'', О ΑΛ·ν Me IN Cl Aci 3 -(1 -(4-(5-бромпир идин-3 -ил)-2,3 -
Н0695 Me H iij Br дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 -
T метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me'N^| О Me Cl Xci N метил 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 -
Н0635 N N Ί метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)-
Me [i <СО2Мв фенил)никотинат
Ay. Me Cl A<ci In о 3 -(1 -(4-(5-ацетилпир идин-3 -ил)-2,3 -
Н0690 Me H ][ A ^Me дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μβ·Ν·'··Ί О АД- Me Cl XC| X 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(пиримидин-2-
Н0735 Me H ил)пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-
Άγ In xx 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
О АД- Me Cl A<ci r-O 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(фуран-3 -
Н0746 Me Η I X/ ил)пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-
A X 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Μθ'Ν^ О Ά,/ν Vie Cl XaCI r-S 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(тиофен-3 -
Н0747 Me Н if Q> ил)пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-
IT N 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
ΜΧ^Τ О ΧΤΝ- Me Cl A<ci 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -циклопропил-
Н0765 Me Н JC г Άγ X пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Ме»^, о Me Cl A ^ci 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -нитропиридин-3 -
Н0766 Ί ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -
Me H Άγ ,no2 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Me'N^% О Me АДА Cl -Vе1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-изопропокси-
Н0608 Me H [1 A . пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -
Tl Ί Me (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
|l A
N Me
ΜΆ о Me Cl V 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-цианопиридин-3 -
Н0616 Me Η AT T A ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
kF 'CN
Μβ'Ν^| 0 <Ααν- Me Cl A/Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпир идин-3 -
Н0618 Me Η tX T X ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
NT 'F
- 13 032847
Н0602 О Me Cl ώθ H VL TMS 3-(1-(2,3-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенил)этил) -1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0603 О Me Cl -н LAy 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0677 MeN^% О Me Cl Ο,λαλ/-1 ι h Me R/S ^CH 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина (отдельный энантиомер)
Н0678 MeN^% О Me Cl Ο,λαλ/-1 Λ H Me R/S ^CH 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина (отдельный энантиомер)
Н0832 MeN^% О Me Cl ι Η Me Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(ргор-1 -ин-1 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0852 Ме·^^ 0 Me Cl ON%Vrcl Λ h Me Me Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -метилбут-1 -ин-1 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0701 MeN^V О Me Cl A/AV Λ h Me Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -оксобут-1 -ин-1 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0733 0 Me Cl 'Java Λ H Me OH Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -гидроксибут-1 ин-1 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0755 Me'N^ О Me Cl М-Л^А ώβн VL 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -гидроксипроп-1 ин-1 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0757 M®N^% О Me Cl J-aw Me Л\.°Е1 OEt 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3,3 -диэтоксипроп1 -ин-1 -ил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0734 M®N^% 0 Me Cl wA-V' Me H ILJL 3-(1-(2,3-дихлор-4-(пир идин-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0737 М%Л О Me Cl Jaw ώθн VL 3-(1-(2,3-дихлор-4-(тиофен-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0762 MeN^V 0 Me Cl ^n^n\Vci i H Me 3-(1-(2,3-дихлор-4-(фуран-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0751 MeN^% 0 Me Cl Ovvvv Λ h Me LJ\ N^/S 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиазол-4илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0763 MeN^A О Me Cl Фа\° Л н Me JJ4NH 3 -(1 -(4-(( 1Н-имидазол-4-ил)этинил)2,3 -дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
- 14 032847
Н0759 ΜβχΝ^| 0 Me Cl н vu |Е s 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиофен-3 илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0785 Μθ'Ν^| О Me Cl Me H S-л 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -(тиофен-2ил)ргор-1-ин-1-ил)фенил)этил)-1метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0754 MeN^% О Me Cl GAW Me H UL nE 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиазол-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0753 MeN^% О Me Cl □AW ' н Me Ίι N FT 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5 илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0609 Μθ'Ν^% О Me Cl ' Η Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(фенилэтинил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0764 ΜβΝ^% О Me Cl 1ДМАЭ%Г С' ' H Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(циклопропилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0818 MeN^% О Me Cl UAAAf ι Η Me (S/R) 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(циклопропилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер)
Н0819 Μ®Ν^% О Me Cl O.nanVyci Me (S/R) 7 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(циклопропилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер)
Н0838 Me N-η 0 Me Cl /AW ώβ н 12 3-((S)-1-(2,3-дихлор-4-(цикло пропилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпирро лидин-3 -ил)мочевина
Н0855 MeN^% О Me F Α,Λ,ΛΛα ώβ н 12 3 -(1 -(3 -хлор-4-(циклопропилэтинил)-2фторфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0884 ΜθΝ^Έ О Me Cl Μθ H LA A. 3 -(1 -(4,5-дихлор-6-(цикло пропилэтинил)пир идин-3 -ил)этил) -1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0811 MeN^% 0 Me Cl gaw ' н Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(циклопентилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0742 М%Л О Me Cl OMeH k^k^ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0745 Μβ'Ν^% О Me Cl 'Α,/,/Αγ3 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -гидрокси-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
Н0749 MeN^% О Me Cl Α2ΝΑΝ22γ01 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -этокси-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина
- 15 032847
Н0816 О Me Cl Me Н IJLyN (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0900 Me'N^% О CF3 Cl UAW Me H LzAx/N. 0 N (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил- 1-(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0847 О Me Cl Me H F (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин- 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина
Н0860 Me'N^, Cl ЦаЛЪ Me H u (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
В разных местах в настоящем описании изобретения заместители соединений согласно настоящему изобретению раскрыты в группах или в диапазонах. В частности предполагается, что изобретение включает все и любую индивидуальную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин C1-6 алкил в частности предназначен для индивидуального раскрытия метила, этила, C3 алкила, C4 алкила, C5 алкила и C6 алкила.
Для соединений в соответствии с изобретением, в которых переменная появляется более одного раза, каждая переменная может представлять собой другой фрагмент, выбранный из группы Маркуша, определяющей переменную. Например, там, где описана структура, имеющая две группы R, которые одновременно присутствуют на том же самом соединении; две группы R могут представлять различные фрагменты, выбранные из группы Маркуша, определенной для R.
Также следует принимать во внимание, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также быть представлены отдельно или в любой приемлемой подкомбинации.
Как используют в настоящей заявке, термин алкил предназначен для обозначения насыщенной углеводородной группы, которая является неразветвленной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают в себя метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, m-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до приблизительно 20, от 2 до приблизительно 20, от 1 до приблизительно 10, от 1 до приблизительно 8, от 1 до приблизительно 6, от 1 до приблизительно 4 или от 1 до приблизительно 3 атомов углерода.
Как используют в настоящей заявке, алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают в себя этенил, пропенил, циклогексенил и т.п.
Как используют в настоящей заявке, алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или большее количество тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают в себя этинил, пропинил, и т.п.
Как используют в настоящей заявке, галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или большее количество галогенных заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают в себя CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCI2, C2CI5 и т.п.
Как используют в настоящей заявке, гидроксилалкил относится к алкильной группе, имеющей один или большее количество заместителей OH. Примеры гидроксиалкильных групп включают в себя CH2OH, C2CH4OH, C3H6OH, и т.п.
Как используют в настоящей заявке, арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах осуществления, арильные группы имеют от 6 до приблизительно 20 атомов углерода.
Как используют в настоящей заявке, циклоалкил относится к неароматическим карбоциклам, включая циклизированный алкил, алкенил и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, а также спиро-кольцевые системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. Также в определение циклоалки
- 16 032847 ла включены фрагменты, которые имеют одно или большее количество ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильные группы могут иметь от приблизительно 3 до приблизительно 10, или приблизительно от 3 до приблизительно 7 образующих кольцо атомов углерода.
Как используют в настоящей заявке, термин гетероарильные группы относится к ароматическому гетероциклу, имеющему по меньшей мере один кольцевой член гетероатома, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, а в других вариантах осуществления от приблизительно 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7, или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3, или от 1 до 2 гетероатомов.
Как используют в настоящей заявке, гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам, включая циклизованный алкил, алкенил, и алкинильные группы, где один или большее количество образующих кольцо атомов углерода заменены гетероатомом, таким как атом О, N, или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо- 1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. Также в определение гетероциклоалкила включены фрагменты, имеющие одно или большее количество ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фталимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов, таких как группы индолена и изоиндолена. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, и в других вариантах осуществления от приблизительно 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7, или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3, или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей.
Как используют в настоящей заявке, гало или галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
Как используют в настоящей заявке, алкокси относится к -O-алкильной группе. Примеры алкокси групп включают в себя метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), m-бутокси и т.п.
Описанные в настоящей заявке соединения могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Описание соединения без обозначения его стереохимии для определения смесей стереоизомеров, а также каждый из индивидуальных стереоизомеров охвачен в пределах вида.
Соединения в соответствии с изобретением могут также включать все изотопы атомов, встречающиеся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Выражение фармацевтически приемлемый используют в настоящей заявке для обозначения соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения пригодны для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с приемлемым соотношением польза/риск.
Также настоящее изобретение включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящей заявке. Используемый в настоящей заявке термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем преобразования существующей кислоты или основного фрагмента в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ними, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходно
- 17 032847 го соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни пригодных солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждый из которых включен в настоящее описание в его полном объёме путем ссылки.
Синтез
Соединения в соответствии с изобретением, включая их соли, могут быть получены с применением известных методик органического синтеза, и могут быть синтезированы согласно любому из многочисленных возможных способов синтеза.
Реакции для получения соединений изобретения можно осуществлять в пригодных растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Пригодные растворители по существу могут быть нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными продуктами или продуктами при температурах, при которых проводят реакции, например, температурах, которые могут варьироваться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции могут быть выбраны пригодные растворители для конкретной стадии реакции.
Получение соединений в соответствии с изобретением может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты и снятия защиты, а также выбор соответствующих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), которая включена в настоящее описание в ее полном объеме путем ссылки.
Реакции можно контролировать в соответствии с любым пригодным способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать с помощью спектроскопических средств, таких как спектрометрия ядерного магнитного резонанса (например, 'H или 13C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая) или масс-спектрометрия или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Фармацевтические композиции
Кроме того предлагаются фармацевтические композиции для профилактики и/или лечения субъекта, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемую соль, и один или большее количество фармацевтически приемлемых наполнителей.
Термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает наполнитель, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е., вещество может быть введено субъекту, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой оно содержится. Носитель может быть выбран, чтобы свести к минимуму любой распад действующего вещества и минимизировать любые неблагоприятные побочные эффекты у субъекта, как было бы хорошо известно специалисту в данной области техники. Носитель может быть твердым, жидким, или и тем и тем.
Описанные соединения можно вводить любым подходящим способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения или профилактики. Действующие соединения и композиции, например, могут быть введены перорально, ректально, парентерально, в глаза, ингаляционно или местно. В частности, введение может быть накожным, ингаляционным, посредством клизмы, конъюнктивально, в виде глазных капель, ушных капель, альвеолярно, назально, интраназально, вагинально, интравагинально, трансвагинально, в глаза, внутриглазным способом, трансокулярно, энтерально, перорально, в полость рта, трансорально, резе кишечник, ректально, внутрипрямокишечным способом, трансректально, в виде инъекции, инфузии, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, интрацеребрально, внутрижелудочковым способом, интрацеребровентрикулярно, внутрисердечно, подкожно, внутрикостно, внутрикожно, интратекально, внутрибрюшинно, внутрипузырно, интракавернозно, интрамедуллярно, внутриглазным способом, внутричерепно, трансдермально, через слизистую оболочку, трансназально, ингаляционно, интрацистернально, эпидуральн, перидурально, интравитреально и т.п.
Пригодные носители и их составы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19-e изд.) ред. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут быть представлены, например, в отдельных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее установленное количество по меньшей мере одного раскрытого соединения или композиций. В некоторых формах пероральное введение можно осуществлять с помощью порошка или гранул. В некоторых фор
- 18 032847 мах, пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах, соединения формулы I обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферные вещества или могут быть получены с энтеросолюбильным покрытием.
В некоторых формах пероральное введение можно осуществлять с помощью жидкой лекарственной формы. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые (например, подсластители) и/или ароматизирующие средства.
В некоторых формах раскрытые композиции могут включать парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает в себя, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники, с использованием пригодных диспергирующих, смачивающих средств и/или суспендирующих средств. Типично, приемлемое количество фармацевтически пригодного носителя применяют в составе, чтобы сделать такой состав изотоническим. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают, но не ограничиваются ними, солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Другие приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются ними, загустители, разбавители, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и т.п.
В некоторых формах, раскрытые композиции могут содержать местную дозировочную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как осуществляемое через трансдермальные пластыри или устройства для ионтофореза, интраокулярное введение, или интраназальное введение или введение путем ингаляции. Композиции для местного введения также включают, например, гели, спреи, мази и кремы для местного применения. Состав для местного применения может содержать соединение, который усиливает абсорбцию или проникание активного компонента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения и композиции вводят с помощью трансдермального устройства, то введение совершают с применением пластыря или имеющего емкость и мембрану пористого типа, или являющегося разновидностью твердой матрицы. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, накожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения - см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
Составы, пригодные для местного введения в глаза включают, например, глазные капли, где раскрытое соединение или композицию растворяют или суспендируют в пригодном носителе. Типичный состав, пригодный для окулярного введения или введения в уши может находиться в виде капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, pH-отрегулированном, стерильном физиологическом растворе. Другие составы, пригодные для окулярного введения и введения в уши, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губчатые, коллагеновые) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и содержащие частицы или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включены совместно с консервантом, таким как бензалконий хлорид. Такие составы также могут доставляться с помощью ионтофореза.
Также могут применяться другие вещества - носители и способы введения, известные в области фармацевтики. Раскрытые фармацевтические композиции могут быть получены с помощью любой из хорошо известных методик фармации, таких как эффективные методики приготовления и введения. Приведенные выше рассмотрения в отношении эффективных методик приготовления и введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Составы лекарственных средств рассмотрены, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, и др., ред., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe, и др., ред., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3-е изд.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Раскрытые соединения, для лечения или предотвращения различных состояний или болезненных проявлений можно применять отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Введение двух или нескольких соединений в комбинации означает, что два соединения вводят достаточно близко во времени, так что присутствие одного изменяет биологическое действие другого. Два или несколько соединений могут быть введены совместно, одновременно или последовательно.
- 19 032847
Раскрываются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель или лекарственную основу. Данные композиции могут дополнительно содержать другие средства. Указанные композиции являются пригодными для модулирования активности рецептора грелина, таким образом, для улучшения предотвращения и лечения заболеваний человека, связанных с рецептором грелина, таких как ожирение и/или нарушения обмена веществ.
Способы
Все способы согласно изобретению могут быть осуществлены с соединением в соответствии с изобретением отдельно или в комбинации с другими средствами.
Описанные выше соединения и композиции пригодны для ингибирования, уменьшения, предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически модулируются рецептором грелина. Соответственно, в некоторых формах, раскрыты способы предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически модулируются рецептором грелина, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, раскрытого выше или его фармацевтически приемлемой соли.
Пригодные субъекты могут включать млекопитающих. Млекопитающие включают, но не ограничиваются перечисленным, представителей собачьих, кошачьих, жвачных, козьих, лошадиных, овечьих, свинских, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.п., и охватывают млекопитающих в утробе. В некоторых формах, субъектами являются люди. Субъекты - люди могут быть любого пола и в любой стадии развития.
Заболевания, модулируемые рецептором грелина и поддающиеся лечению с помощью способов, раскрытых в данной заявке, включают ожирение, избыточную массу тела, нарушения приема пищи, диабеты, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудочно-кишечного тракта или злоупотребление веществами. Нарушения обмена веществ, поддающиеся лечению с помощью способов в соответствии с настоящим изобретением, включают диабеты, диабет I типа, диабет II типа, нарушенную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, ожирение, старение, синдром X, атеросклероз, порок сердца, инсульт, гипертензию и заболевание периферических кровеносных сосудов. Расстройства желудочно-кишечного тракта, поддающиеся лечению с помощью настоящих способов, включают послеоперационную непроходимость кишечника (POI), диабетический гастропарез, и индуцированную опиоидами дисфункцию кишечника. Заболевания желудочно-кишечного тракта, поддающиеся лечению с помощью способов в соответствии с настоящим изобретением, включают синдром раздраженного кишечника, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Злоупотребление веществами, поддающееся лечению с помощью данных способов, включает злоупотребление алкоголем и лекарственными средствами, а указанные лекарственные средства включают амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, метаквалон и опиоиды.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение формулы I пригодно для лечения синдрома Прадера-Вилли, генетического нарушения, обычно вызванного аномалией 15 хромосомы. Прадер-Вилли характеризуется ожирением, гипотонией или слабым тонусом мышц и существенным отставанием в развитии у детей, пораженных этим недугом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение формулы I пригодно для лечения расстройства, связанного с перееданием. Расстройство, связанное с перееданием представляет собой комплексное принуждение к потреблению пищи. Потребление пищи может быть чрезмерным (принудительное перееданием); может включать нормальное принятие пищи перемежающееся эпизодами принятия слабительных средств; или может включать циклы обжорства и принятия слабительных средств. Наиболее распространенным расстройством переедания является нейрогенная булимия. Другим крайне и быстро распространенным расстройством переедания является компульсивное переедание, также обозначаемое импульсивное обжорство (BED). В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I применяют для лечения BED.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I пригодно для лечения запора, вызываемого болезнью Паркинсона и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I пригодно для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV).
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I пригодно для лечения воспаления, острой и хронической боли и морской болезни.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I пригодно для лечения злоупотребления наркотическими веществами и алкоголем. В некоторых способах соединение формулы I представляет собой модулятор рецептора грелина. В некоторых других способах соединение формулы I представляет собой агонист рецептора грелина. В некоторых способах соединение формулы I представляет собой
- 20 032847 антагонист рецептора грелина. В некоторых способах соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одним или несколькими способами, которые выбирают из группы, включающей ректальное, буккальное, сублингвальное, внутривенное, подкожное, внутрикожное, трансдермальное, внутрибрюшинное, пероральное, введение в виде глазных капель, парентеральное и местное введение. В некоторых других способах введение осуществляют путем введения пероральной формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широком диапазоне, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Терапевтически эффективные количества соединений формулы I могут находиться в пределах от приблизительно 0.01 микрограмм на кг (мкг/кг) массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, или от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
Определения терминов
По всему тексту данной заявки присутствуют ссылки на различные публикации. При этом описания этих публикации в их полном объеме включены в данную заявку путем ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится изобретение. Ссылки, раскрытые также по отдельности и конкретно включены в данную заявку путем ссылки на материал, содержащийся в них, что указывается в предложении, в котором приведена ссылка.
1. Формы единственного числа.
Как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, указание на фармацевтический носитель включает смеси двух или нескольких таких носителей и т.п.
2. Сокращения.
Могут применяться сокращения, которые хорошо известны специалисту в данной области среднего уровня подготовки (например, ч для часа или часов, г или мг для грамма (граммов) или миллиграмма, мл для миллилитров и к.т. для комнатной температуры, нм для нанометров, М для молярной (концентрации) и подобные сокращения).
3. Приблизительно.
Термин приблизительно, когда используется для изменения количества компонентов в композиции, концентраций, объемов, температуры процесса, продолжительности процесса, выходов, скоростей потока, давления и т.п. значений, и их диапазонов, используемых в описании вариантов осуществления, относится к изменению в численной величине, которое может иметь место, например, в силу типичных методик измерения и порядка обработки, используемых для получения соединений, композиций, концентратов или применения составов; в силу неизбежных ошибок в данных методиках; в силу различий в изготовлении, источника или чистоты исходных веществ или компонентов, используемых для осуществления способов; и подобных соображений. Термин приблизительно также охватывает количества, которые отличаются вследствие старения композиции или состава с определенной начальной концентрацией или смесью, и количества, которые отличаются вследствие смешивания или обработки композиции или состава с определенной начальной концентрацией или смесью. Определенная или не определенная термином приблизительно, прилагаемая формула изобретения включает эквиваленты этих количеств.
4. Включать.
По всему объему описания и формулы изобретения настоящей заявки, слово включать и вариации слова, такие, как включающий и включает, означают включающий, но не ограничивающийся, и не предназначены для исключения, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
5. Агонист рецептора грелина.
Агонист рецептора грелина представляет собой любую молекулу, которая связывается с рецептором грелина в клетках и активирует его.
6. Антагонист рецептора грелина.
Антагонист рецептора грелина представляет собой любую молекулу, которая связывается с рецептором грелина и ингибирует его активность.
7. Патофизиологически опосредованный рецептором грелина Что-либо патофизиологически опосредуется рецептором грелина, если рецептор грелина вовлечен в функциональные изменения в организме, связанные с или возникающие вследствие болезни или поражения.
8. Ожирение.
Ожирение представляет собой терапевтическое состояние, при котором избыточная жировая ткань накопилась до такой степени, что она может оказывать неблагоприятное влияние на здоровье, приводя к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни и/или увеличению проблем со здоровьем. Лечение ожирения включает индуцирование потери веса, уменьшение веса тела, уменьшение потребления пищи, уменьшение аппетита, увеличение скорости обмена веществ, уменьшение потребления жира, уменьше
- 21 032847 ние тяги к углеводам; или индуцирование чувства сытости. При этом связанные с ожирением нарушения, обусловлены, вызваны или являются следствием ожирения. Примеры связанных с ожирением нарушений включают переедание, неумеренную, постоянную потребность в еде и булимию, гипертензию, диабеты, повышенные концентрации инсулина в плазме крови и резистентность к инсулину, дислипидемию, гиперлипидемию, рак эндометрия, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки, остеоартрит, синдром обструктивного апноэ во сне, желчно-каменную болезнь, камни в желчном пузыре, порок сердца, аномальный ритм сердца и аритмии, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, коронарное заболевание сердца, внезапную смерть, инсульт, синдром поликистозных яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрелиха, дефицит ГР у субъектов, нормальный вариант низкорослости, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие сниженную активность обмена веществ или уменьшение расхода энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы тела без жира, например, детей с острым лимфобластным лейкозом. Дополнительными примерами связанных с ожирением нарушений являются метаболический синдром, синдром резистентности к инсулину, сексуальная и репродуктивная дисфункция, такая как бесплодие, гипогонадизм у мужчин и гирсутизм у женщин, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, такие как связанный с ожирением гастроэзофагеальный рефлюкс, респираторные нарушения, такие как синдром гиповентиляции вследствие ожирения (пикквикский синдром), сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боли в пояснице, заболевание желчного пузыря, подагра и рак почки, никотиновая зависимость, пристрастие к лекарственным средствам и алкоголизм. Композиции согласно настоящему изобретению также пригодны для уменьшения риска вторичных последствий ожирения, таких как уменьшение риска гипертрофии левого желудочка.
9. Нарушение обмена веществ.
Нарушение обмена веществ представляет собой нарушение метаболизма, такое как диабеты, диабеты I типа, диабеты II типа, нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, ожирение, старение, синдром X, атеросклероз, порок сердца, инсульт, гипертензия и заболевание периферических кровеносных сосудов.
10. Застойная сердечная недостаточность.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) представляет собой состояние, при котором функция сердца в качестве насоса для доставки обогащенной кислородом крови организму является недостаточной для удовлетворения потребностей организма. Застойная сердечная недостаточность может быть вызвана заболеваниями, которые ослабляют сердечную мышцу, или заболеваниями, которые придают сердечной мышце излишнюю жесткость, или заболеваниями, которые повышают потребность в кислороде тканью тела выше способности сердца доставлять его. Многие заболевания могут ослабить насосное действие желудочков. Например, мышцы желудочков могут быть ослаблены сердечными приступами или инфекциями (миокардит). Снижение насосной функции желудочков вследствие ослабления мышц называют систолической дисфункцией. После каждого сокращения желудочков (систолы) мышцам желудочков необходимо расслабиться, чтобы позволить крови из предсердий заполнять желудочки. Это расслабление желудочков называют диастолой. Заболевания, такие как гемохроматоз или амилоидоз, могут приводить к излишней жесткости мышцы сердца и ухудшают способность желудочков расслабляться и заполняться; это называют диастолической дисфункцией. Наиболее частой причиной этого является высокое кровяное давление, наблюдаемое длительное время, приводящее к увеличенному (гипертрофированному) сердцу. Кроме того, у некоторых пациентов, несмотря на то, что насосное действие и заполняющая способность сердца может быть нормальной, аномально высокая потребность в кислороде тканями организма (например, у пациентов с гипертироидизмом) может усложнить сердцу процесс обеспечения достаточного кровотока (что называется гиперсистолической сердечной недостаточностью). У некоторых пациентов могут присутствовать один или несколько из этих факторов, вызывая застойную сердечную недостаточность. Застойная сердечная недостаточность может повлиять на многие органы организма. Например, ослабленные мышцы сердца могут быть не способны снабжать кровью в достаточном количестве почки, которые затем начинают терять свою нормальную способность выделять соль (натриевую) и воду. Эта пониженная функция почек может приводить к удержанию в организме большего количества жидкости. Легкие могут стать переполненными жидкостью (отек легких) и способность человека к физической нагрузке уменьшается. Жидкость подобным образом может накапливать в печени, тем самым ослабляя ее способность выводить из организма токсины и вырабатывать эссенциальные белки. Кишечник может стать менее эффективным в отношении поглощения питательных веществ и лекарственных средств. С течением времени, без лечения, ухудшение застойной сердечной недостаточности затрагивает фактически каждый орган в организме.
11. Агонистическое действие.
Агонистическое действие относится к связыванию молекулы с рецептором, что приводит к активации рецептора, таким образом, запусканию клеточного ответа, подобному клеточному ответу на известный агонист для рецептора.
- 22 032847
12. Антагонистическое действие.
Антагонистическое действие относится к связыванию молекулы с рецептором, что приводит к ингибированию рецептора.
13. Модулировать.
Модулировать, или другие формы данного слова, означает или увеличение, уменьшение, или поддержание клеточной активности, опосредованной через клеточную мишень. При этом понимают, что там, где используют одно из этих слов, также имеется в виду, что такая активность может быть возросшей на 1, 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000% по сравнению с контролем, или она может быть сниженной на 1, 5, 10, 20, 50 или 100% по сравнению с контролем.
14. Необязательный.
Необязательный или необязательно означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда указанное событие или обстоятельство не возникает.
15. Или.
Слово или или подобные выражения, как используют в настоящей заявке, означает любой член из определенного списка, а также включает в себя любую комбинацию членов такого списка.
16. Публикации.
По всему объему данной заявки, присутствуют ссылки на различные публикации. При этом раскрытия этих публикации во всем их объеме включены в данную заявку посредством ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится изобретение. Раскрытые ссылки также по отдельности и конкретно включены в данную заявку посредством ссылки на материал, содержащийся в них, что указано в предложении, в котором приводится ссылка.
17. Субъект.
Используемый по всему объему заявки термин субъект подразумевает отдельного представителя. Таким образом, субъект может включать, например, одомашненных животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и т.д.), подопытных животных (например, мышь, кролика, крысу, морскую свинку и т.д.), млекопитающих, млекопитающих, которые не относятся к человеку, приматов, приматов, которые не относятся к человеку, грызунов, птиц, рептилий, амфибий, рыб и любое другое животное. Субъект может быть млекопитающим, таким как примат или человек. Субъект также может не относиться к человеку.
18. Лечение.
Под термином лечить или лечение подразумевают систему медицинских мер для пациента с намерением исцеления, улучшения, стабилизации или предотвращения заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины включают активное лечение, то есть, лечение, направленное конкретно на улучшение заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включают этиотропное лечение, то есть, лечение, направленное на устранение причины сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины могу означать, что.уменьшаются симптомы основного заболевания, и/или что уменьшается(-ются) одна или несколько основных клеточных, физиологических или биохимических причин или механизмов, вызывающих симптомы. Разумеется, что такие параметры являются уменьшенными, как используется в данном контексте, относительно состояния заболевания, включая молекулярное состояние заболевания, а не только физиологическое состояние заболевания. В некоторых ситуациях лечение может непреднамеренно причинить вред. Кроме того, эти термины включают паллиативное лечение, то есть, лечение, предназначенное для облегчения симптомов, а не исцеления от заболевания, патологического состояния или нарушения; профилактическое лечение, то есть, лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное подавление развития сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть, лечение, используемое для дополнения другой специфической терапии, направленное на улучшение сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины означают как лечение, имеющее целью исцеление или облегчение, так и лечение, имеющее профилактическую цель. Лечение может быть проведено или остро, или хронически. Разумеется, что лечение может означать уменьшение или одного, или нескольких симптомов или характеристик по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.9, 99.99, 100%, относительно контроля. В контексте этих терминов, предотвращение относится к способности соединения или композиции (таких как раскрытые соединения и композиции) предотвращать заболевание, идентифицированное в настоящей заявке, у пациентов с диагностированным заболеванием, или которые подвержены риску развития такого заболевания. В этом контексте, предотвращение включает задержку начала заболевания относительно контроля. Эти термины не требуют, чтобы лечение в действительности было эффективным для получения любых намеченных результатов. Достаточно того, что результаты намечены.
19. Терапевтически эффективный.
Термин терапевтически эффективный означает, что количество применяемой композиции, является достаточным количеством для лечения субъекта, как указано в настоящей заявке.
20. Токсичность.
- 23 032847
Токсичность является степенью, в которой вещество, молекула, способна повреждать что-либо, например, клетку, ткань, орган или весь организм, который подвергся воздействию вещества или молекулы. Например, печень, или клетки печени, гепатоциты могут быть повреждены определенными веществами. Способы согласно настоящему изобретению предпочтительно являются нетоксичными.
Изобретение будет описано более подробно при помощи конкретных примеров. Нижеследующие примеры предложены в целях иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Специалист в данной области техники сможет легко идентифицировать многообразие некритических параметров, которые можно изменять или модифицировать, чтобы по существу получить те же самые результаты.
Примеры
Пример 1. Синтез промежуточного соединения 1k
Стадия 1.
К раствору из 1а (100 r, 0.62 моль) в ДМФА (1.2 л) добавляли N-бромсукцинимид (110 r, 0.62 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после этого добавляли воду (800 мл) и полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x500 мл).
Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток растирали с петролейным эфиром с получением 1b (133.7 г, 89% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1И-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ = 7.30 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.22 (br, 2 H). ЖХ-МС: 241 [M+1]+.
Стадия 2.
К раствору из 1b (133.7 г, 0.55 моль) в сухом CH2Cl2 (1.5 л) добавляли уксусный ангидрид (110 г, 0.62 моль) по каплям в течение периода времени в 20 мин при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после этого разбавляли с CH2Cl2 (300 мл) и промывали водой (150 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток растирали с петролейным эфиром (300 мл) с получением соединения 1с (143.0 г, 91% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.26 (d, 1 H), 7.63 (br, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 2.26 (s, 3 H). ЖХ-МС: 280 [M-1]-.
Стадия 3.
Смесь из соединения 1с (50.0 г, 0.18 моль), бутил-винилового эфира (1d, 89.0 г, 0.89 моль), бис(1,3дифенилфосфино)пропана (DPPP, 22.0 г, 0.053 моль), TEA (100 мл, 0.71 моль) и Pd(OAc)2 (6.4 г, 0.027 моль) в ДМСО (1.2 L) нагревали при 130°C под N2 в течение ночи. После завершения реакции, смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли 2N HCl (480 мл) в течение периода времени в 30 мин. После этого, смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc: РЕ=1:10) с получением 1е (19.5 г, 45% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. 'H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 8.46 (d, 1 H), 7.82 (br, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). ЖХ-МС: 244 [M-1]-.
Стадия 4.
К раствору из 1е (21.9 г, 89.4 ммоль) в MeOH (350 мл) добавляли раствор 2N NaOH (350 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°C в течение ночи, после этого охлаждали и концентрировали под сниженным давлением. Полученное твердое вещество растирали с водой (100 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением 1f (18.0 г, 98% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Ы-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 7.48 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.56 (br, 2 H), 2.62 (s, 3 H). ЖХ-МС: 202[M-1]-.
Стадия 5.
К смеси из соединения 1f (18.0 г, 89.2 ммоль) и льда (360 г) в конц. HCl (180 мл) добавляли раствор NaNO2 (9.2 г, 133.7 ммоль) в воде (20 мл) по каплям в течение периода времени в 30 мин, и полученную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 30 мин. Раствор из KI (74.0 г, 446 ммоль) в воде (360 мл) добавляли по каплям в течение 45 мин при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем экстраги- 24 032847 ровали при помощи EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc: РЕ=1:40) с получением 1g (23.9 г, 86% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. 1HЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 7.6 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 2.62 (s, 3 H).
Стадия 6.
К раствору из 1g (23.9 г, 76.1 ммоль) в MeOH (100 мл)/ТГФ (100 мл) медленно добавляли NaBH4 (2.9 г, 76.1 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, и после этого гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc: РЕ=1:10) с получением 1h (22.4 г, 93% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ΊI-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 7.81 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.17 (br, 1 H), 1.47 (d, 3 H).
Стадия 7.
К смеси из 1h (22.4 г, 70.9 ммоль), фталимида (12.5 г, 85.0 ммоль) и PPh3 (22.3 г, 85.0 ммоль) в сухом ТГФ (450 мл) добавляли DIAD (21.5 г, 106.3 ммоль) при комнатной температуре под защитой N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc: РЕ=1:15) с получением 1i (18.5 г, 58% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ^-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 7.787.84 (m, 3 H), 7.70-7.73 (m, 2 H), 7.41-7.43 (d, 1 H), 5.76-5.81 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H).
Стадия 8.
Раствор из 1i (7.2 г, 16.2 ммоль) и гидразингидрат (98%, 4.0 г, 80.9 ммоль) в MeOH (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч., после этого охлаждали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток разбавляли с водой (100 мл) и экстрагировали при помощи CH2Cl2 (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением с получением 1j (3.8 г, 75% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ΊI-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 7.81 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.55 (q, 1 H), 1.36-1.38 (d, 3 H). ЖХ-МС: 316 [M+1]+.
Стадия 9.
К раствору из 1j (41.0 г, 0.13 моль) в метил-трет-бутиловом эфире (750 мл) добавляли медленно раствор D-миндальной кислоты (7.8 г, 0.052 моль) в метил-трет-бутиловом эфире (110 мл) при 45°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого охлаждали и фильтровали. Полученное твердое вещество белого цвета распределяли между 5% NaOH раствор (300 мл) и метилтрет-бутиловым эфиром (300 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи метилтрет-бутилового эфира (300 мл). Объединенный органический слой концентрировали с получением промежуточного соединения 1k (12 г, 58.5% выход) в виде твердого вещества белого цвета (эи%=98.0%, Chiralpak AD-H, 5 мкм, 4.6*250 мм, подвижная фаза: Hex: EtOH : DEA=80 : 20 : 0.2), время удерживания = 6.408 мин).
Пример 2. Синтез соединения 2b
Me.
ii HCl/диоксан
2a
i. MeNH2 Me.
Pd/C, H2 (50 ф./дм2)
NH.HCI
Суспензию из №метил-4-пиперидона 2а (13.3 г, 58.6 ммоль), NH2Me (30% в МеOH, 100 мл) и Pd/C (0.66 г) в MeOH (200 мл) нагревали при 60°C под атмосферой H2 (50 фунтов на квадратный дюйм) в течение ночи, после этого охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали под сниженным давлением, и остаток растворяли в HCl в диоксане (3N, 100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали и промывали посредством EtOAc (50 мл) с получением 2b (7.7 г, 54% выход) в виде порошка белого цвета. 'H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ= 9.50 (br, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.15-3.16 (m, 1 H), 2.96-3.01 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), ЖХ-МС: 129 [M+1]+ .
Пример 3. Синтез соединения H0603
Me.
Cl Me
Me.
NH2 трифосген, TEA
2b
Соединение lk
3a
TMS =
Стадия 1.
К раствору из 1k (1.83 г, 5.8 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли TEA (5.6 мл, 40.6 ммоль) и трифосген (1.29 г, 4.4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин, после этого добавляли 2b (1.14 г, 6.97 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 30 мин, после этого концентрировали под сниженным давлением. Остаток распределяли между CH2Cl2 (50 мл) и насыщенным раствором
- 25 032847
NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали посредством рассола, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток растирали со смесью EtOAc (1 мл) и петролейным эфиром (20 мл) с получением соединения 3a (2.31 г, 85% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 'H-ЯМР (CDClj, 400 МГц): δ= 7.74 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.19-5.21 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.48-4.51 (m, 1 H), 3.54-3.57 (m, 2 H), 2.72-2.84 (m, 8 H), 2.20-2.27 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H). ЖХ-МС: 470 [M+1]+.
Стадия 2.
Смесь из 3a (3 г, 6.38 ммоль), триметилсилилацетилена (3.1 г, 31.9 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (210 мг, 0.3 ммоль) и CuI (85 мг, 0.45 ммоль) в TEA (60 мл) нагревали при 80°C под N2 в течение ночи, после этого охлаждали, разбавляли с CH2Cl2 (40 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под сниженным давлением и остаток распределяли между EtOAc (40 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу разделяли, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, метанол: дихлорметан 1:30, 1% NH4OH) с получением 2.4 г твердого вещества светло-желтого цвета, которое растворяли в суспензии K2CO3 (0.75 г, 5.45 ммоль) в MeOH (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали и концентрировали под сниженным давлением и остаток распределяли между EtOAc (40 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу разделяли, сушили при помощи Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением с получением H0603 (1.9 г, 82% выход) в виде порошка белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.86-2.91 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 1.61-1.65 (m, 2 H), 1.48-1.52 (m, 2 H), 1.46 (d, 3 H). ЖХ-МС: 368 [M+1]+.
Пример 4. Синтез соединения H0700
Смесь из 3a (3.0 г, 6.38 ммоль), 3b (3.54 г, 9.57 ммоль), CuI (243 мг, 1.27 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1.47 г, 1.27 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (60 мл) нагревали при 100°C под N2 в течение ночи, после этого разбавляли с CH2Cl2 (100 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали посредством рассола (100 мл). Органическую фазу разделяли, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH: CH2Cl2 1:30, 1% NH4OH) с получением H0700 (1.3 г, 48% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.90 (d, 1 H), 8.66-8.67 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 4.13-4.14 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.98-2.05 (m, 2 H), 1.69-1.77 (m, 2 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H). ЖХ-МС: 422 [M+1]+.
Пример 5. Синтез соединения H0722
Смесь из соединения 4а (1.39 г, 4.08 ммоль), 2b (1.0 г, 6.1 ммоль), DPPA (1.23 г, 4.5 ммоль) и TEA (3 мл) в сухом толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после этого охлаждали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором Na2CO3 (50 мл). Органическую фазу разделяли, промывали посредством рассола (50 мл), сушили безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, метанол: дихлорметан 1:40, 1% NH4OH) с получением H0722 (1.03 г, 55% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.66-8.67 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 5.35-5.38 (m, 1 H), 5.21 (d, 1 H), 4.15-4.17 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97-2.05 (m, 2 H), 1.66-1.80 (m, 6 H), 0.68-0.70 (m, 1 H), 0.50-0.54 (m, 2 H), 0.14-0.15 (m, 2 H) ЖХ-МС: 462 [M+1]+.
Пример 6. Синтез соединения H0751
- 26 032847
Стадия 1.
Смесь из 5а (5 г, 30.5 ммоль), триметилсилилацетилена (3.6 г, 36.6 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (210 мг, 0.3 ммоль) и CuI (85 мг, 0.45 ммоль) в TEA (150 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч под N2, после этого охлаждали, разбавляли с Et2O (100 мл) и промывали посредством рассола (100 мл). Органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc/петролейный эфир 1:15) с получением 5b (4.3 г, 79% выход) в виде масла желтого цвета. 1И-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
Стадия 2.
К раствору из соединения 5b (4.1 г, 22.5 ммоль) в ТВМЕ (100 мл) при комнатной температуре добавляли Bu4NF (1М в ТГФ) (22.5 мл, 22.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после этого гасили водой (100 мл). Органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали с получением сырого соединения 7с в ТВМЕ (80 мл), которое применяли непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Раствор сырого соединения 5с в ТВМЕ добавляли к смеси из 3а (3 г, 6.3 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (660 мг, 0.95 ммоль), CuI (180 мг, 0.95 ммоль) в ДМФА (50 мл) и ТЕА(10 мл). Смесь нагревали при 110°C под N2 в течение ночи в герметичной пробирке, после этого охлаждали, разбавляли с CH2Cl2 (100 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали посредством рассола (100 мл) органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, метанол: дихлорметан 1:30, 1% NH4OH) с получением H0751 (1.18 г, 40% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.76 (d, 1 H). 7.59 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.22-5.26 (m, 1 H), 4.73-4.74 (d, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H), 2.81 (br, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 2 H), 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H). ЖХ-МС: 451 [M+1]+.
Пример 7. Синтез соединения H0754
Смесь из H0603 (2.2 г, 6 ммоль), 6а (2.97 г, 18 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (0.66 г, 0.9 ммоль) и CuI (264 мг, 1.38 ммоль) в TEA (50 мл) нагревали при 65°C под N2 в течение ночи, после этого охлаждали, разбавляли с CH2Cl2 (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под сниженным давлением, и остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу разделяли, сушили посредством безводного Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, метанол: дихлорметан 1:30, 1% NH4OH) с получением H0754 (990 мг, 37% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ= 7.91 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 3.40-3.62 (m, 2 H) , 2.88 (s, 3 H), 2.76-2.91 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H), 1.51 (d, 3 H). ЖХ-МС: 451 [M+1]+.
Пример 8. Синтез соединения H0761
Смесь из соединения 4а (2.3 г, 6.78 ммоль), DPPA (1.86 г, 6.78 ммоль) и TEA (10.2 мл) в сухом толуоле (200 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч., после этого охлаждали до комнатной температуры и добавляли соединение 7а (1.75 г, 13.56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрировали под сниженным давлением. Остаток распределяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным раствором Na2CO3 (100 мл). Органическую фазу разделяли, промывали посредством рассола (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением.
Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, метанол: дихлорметан 1:30, 1% NH4OH) с получением H0761 (1.4 г, 48.3% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 10.11 (s, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 3.97-4.04 (m, 1 H), 2.86-2.93 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.93-2.13 (m, 4 H), 1.79-1.86 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.55-1.58 (d, 1 H), 0.65-0.70 (m, 1 H), 0.46-0.50 (m, 2 H), 0.11-0.14 (m, 2 H). ЖХ-МС: 464 [M+1]+.
Пример 9. Синтез соединения H0764
К раствору из 3а (2.0 г, 4.26 ммоль) и 8b (1.4 г, 21.2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и TEA (1.8 г, 17
- 27 032847 ммоль) добавляли Pd(PPh3)2Cl2(597 мг, 0.85 ммоль) и CuI (220 мг, 1.16 ммоль) при комнатной температуре под N2. Смесь нагревали при 80°C в течение ночи в герметичной пробирке, после этого охлаждали, разбавляли с CH2Cl2 (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали посредством рассола (50 мл) и органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, метанол: дихлорметан 1:30, 1% NH4OH) с получением H0764 (990 мг, 37% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1И-ЯМР (CDCl3, 400
МГц): δ= 7.27 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.24-5.29 (m, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.07-4.14 (m, 1 H), 2.74-2.88 (m, 2 H),
2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 1.40-1.73 (m, 5 H), 1.38 (d, 3 H), 0.70-0.90 (m, 4 H). ЖХ-МС: 408 [M+1]+.
Пример 10. Синтез соединения H0795
9a
i) Bu3SnCl, n-BuLi, IMP, ТГФ, от -78 до -40 °C
ii) от -78 до -40 °C , ТГФ
Стадия 1.
К 2.5 М раствору из н-бутиллития (40 мл, 0.1 моль) в безводном ТГФ (250 мл) охлаждали до -78°C под защитой N2 по каплям добавляли ТМР (2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 15 г, 0.106 моль) в течение периода времени в 20 мин. Смесь нагревали до 0°C путем замены бани сухой лед/ацетон на ледяную баню, и перемешивали в течение 1.5 ч. Смесь охлаждали снова до -78°C и раствор из 9а (3 г, 0.03 моль) и хлорида трибутилолова (10 г, 0.03 моль) в 50 мл сухого ТГФ добавляли в течение 10 мин. Смесь перемешивали при -78°C в течение 6 ч, после этого нагревали до -40°C путем замены бани сухой лед/ацетон на баню с сухой лед/ацетонитрил. Добавляли раствор из 35% HCl, этанола и ТГФ (1:4:5). Смесь нагревали до комнатной температуры промывали посредством насыщенного раствора NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc: петролейный эфир=1:15) с получением 9b (3.4 г, 29% выход) в виде масла светло-желтого цвета. 'H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ= 8.41 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 1.8-0.53 (m, 27 H).
Стадия 2.
К раствору из 3a (2.0 г, 4.4 ммоль) и 9b (3.4 г, 9.35 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (200 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (800 мг, 0.69 ммоль) и CuI (40 мг, 0.21 ммоль) при комнатной температуре под N2. Смесь после этого нагревали при 90°C в течение ночи, после этого охлаждали, разбавляли с CH2Cl2 (100 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали посредством рассола (100 мл) и органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH:CH2Cl2, 1:30, 1% NH4OH) с получением соединения H0795 (1.0 г, 51% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.83 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 2.90-2.95 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 1.78-1.83 (m, 2 H), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H). ЖХ-МС: 440 [M+1]+.
Пример 11. Синтез H0816
Стадия 1.
К раствору из 1k (12.0 г, 38.1 ммоль), нас. раствор NaHCO3 (120 мл) в ТГФ (480 мл), добавляли (Boc)2O (16.6g, 76.2 ммоль) при к.т. После этого смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. К смеси добавляли этилацетат (500 мл) и воду (500 мл). Органический слой разделяли, промывали посредством рассола (500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕА: РЕ=1:5) с получением 10b (15.4 г, 97.5% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 7.76 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.27 (s, 12H).
- 28 032847
Стадия 2.
К раствору из 10b (5.0 г, 12.0 ммоль) и 3b (5.3 г, 14.4 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (150 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1.39 г, 2.4 ммоль), CuI (228 мг, 2.4 ммоль) и LiCl (50.4 мг, 2.1 ммоль) при к.т. под N2. Смесь после этого нагревали при 105°C в течение ночи, после этого охлаждали и концентрировали под сниженным давлением. Этилацетат (200 мл) и воду (200 мл) добавляли к указанной выше смеси, которую после этого фильтровали. Органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕА: РЕ=1:10) с получением соединения 10с (3.47 г, 78.5% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ= 8.93 (d, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 1.45 (s, 12H).
Стадия 3.
К раствору из 10с (3.47g, 9.5 ммоль) в ДХМ (100 мл) охлаждали до 0°C добавляли TFA (35 мл) по каплям. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем концентрировали под сниженным давлением. К указанному выше остатку добавляли ДХМ (100 мл) и охлаждали до 0°C. К указанной выше смеси добавляли по каплям нас. Na2CO3 раствор при 0°C до достижения pH 8. Органический слой разделяли, промывали посредством рассола (200 мл), после этого сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH : ДХМ =1:100) с получением 10d (1.7 г, 68.0% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС: 268 [M+1]+.
Стадия 4.
К раствору из 10d (1.7 г, 6.4 ммоль) и TEA (17 мл) в ДХМ (340 мл), добавляли трифосген (1.42 г, 4.8 ммоль) порциями при 0°C. После этого раствор нагревали до к.т. и перемешивали в течение 0.5 ч. 2b (1.57 г, 9.6 ммоль) добавляли к указанной выше смеси при к.т. Смесь после этого перемешивали в течение еще 0.5 ч, и в конце выпаривали под сниженным давлением. EtOAc (150 мл) добавляли к остатку и промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH: ДХМ =1:10) с получением H0816 (2.04 г, 75.8% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 5.28-5.31 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.611.70 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). ЖХ-МС: 422 [M+1]+.
Пример 12. Синтез H0824
Стадия 1.
К раствору из 1j (2 г, 6.36 ммоль) и ди-трет-бутил-бикарбоната (2.75 г, 12.72 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли насыщенный водный раствор Na2CO3 (5 мл) при 0°C. Смесь после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и в конце концов разбавляли с этилацетатом (40 мл). Полученную смесь промывали посредством рассола (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток растирали с петролейным эфиром (40 мл) с получением 11b (1.86 г, 70% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=7.76 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.96-5.06 (m, 2 H), 1.41-1.43 (m, 12 H). ЖХ-МС: 416 [M+1]+.
Стадия 2.
К раствору из 1b (1.8 г, 4.5 ммоль) и 3b (2.4 г, 6.5 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (160 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (780 мг, 0.67 ммоль) и CuI (90 мг, 0.45 ммоль) при комнатной температуре под защитой N2. Смесь после этого нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Впоследствии ее охлаждали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, этилацетат: петролейный эфир 1:10) с получением 11с (1.2 г, 73% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 368 [M+1]+.
Стадия 3.
К раствору из 11с (600 мг, 1.63 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при 0°C. После добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали под сниженным давлением. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением с получением 11d (350 мг, 80% выход) в виде бес
- 29 032847 цветного масла. 1И-ЯМР (CDCls, 400 МГц): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.67-4.69 (m, 1 H), 1.43 (d, 3 H). ЖХ-МС: 268 [M+1]+.
Стадия 4.
К раствору из соединения 11d (60 мг, 0.225 ммоль) и TEA (0.5 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифосген (46 мг, 0.158 ммоль) при 0°C. Смесь после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до добавления 11e (53 мг, 0.337 ммоль). После этого перемешивали в течение еще 30 мин, разбавляли с дихлорметаном (10 мл), промывали посредством рассола (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, метанол: дихлорметан 1:40, 1% NH4OH) с получением H0824 (60 мг, 57% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.84 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 5.23-5.27 (m, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 2.86 (d, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.23 (d, 3 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.45 (d, 3 H), 1.40 (d, 1 H), 1.05 (s, 3 H), 0.70 (s, 3 H). ЖХ-МС: 450 [M+1]+.
Пример 13. Синтез H0890 (энантиомер H0824)
Стадия 1-4. Соединение H0890 синтезировали подобным образом, как и H0824 (общий выход 31% от 1k). Ή-ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ = 8.91 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 5.30-5.34 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 2.95 (d, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.40 (d, 3 H), 2.46-2.51 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01-2.09 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.51 (d, 3 H), 1.47 (d, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H). ЖХМС: 450 [M+1]
Пример 14. Синтез H0826
Стадия 1.
Смесь из 13а (3 г, 26.5 ммоль), EtNH2-HCl (11.2 г, 132.7 ммоль), TEA (5 мл) и Pd/C (300 мг) в MeOH (50 мл) нагревали при 60°C под Н2 (50 фунтов на кв. дюйм) в течение ночи, после этого охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали под сниженным давлением, и остаток растворяли в HCl/диоксан (4 N, 100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали и промывали посредством этилацетата (50 мл) с получением 13b (4.1 г, 87% выход) в виде порошка белого цвета. Ή-ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): δ = 9.12 (br, 2 H), 3.72 (d, 2 H), 3.25-3.29 (m, 1 H), 3.04 (q, 2 H), 2.84-2.90 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H), ЖХ-МС: 129 [M+1]+.
Стадия 2.
К раствору из 11d (60 мг, 0.225 ммоль) и TEA (0.5 мл) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифосген (46 мг, 0.158 ммоль) при 0°C. После добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до добавления 13b (60 мг, 0.337 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре, после этого разбавляли с дихлорметаном (10 мл), промывали посредством рассола (10 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, метанол: дихлорметан 1:40, 1% NH4OH) с получением H0826 (44 мг, 45% выход). Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=8.89 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 5.36-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.84-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.95-2.03 (m, 2 H), 1.55-1.73 (m, 4 H), 1.53 (d, 3 H), 1.24 (t, 3 H).. ЖХ-МС: 436 [M+1]+.
Пример 15. Синтез H0889 (энантиомер H0826)
Синтез H0889 (49 мг. 30% выход) подобен синтезу H0826. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.90 (d, 1
- 30 032847
H), 8.67 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.11-4.17 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.85-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.97-2.04 (m, 2 H), 1.54-1.73 (m, 4 H), 1.52 (d, 3 H), 1.23 (t, 3 H). ЖХ-МС: 436 [M+1]+.
Пример 16. Синтез H0830
Стадия 1.
К раствору из 14а (3.1 г, 7.88 моль) в дихлорметане (60 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (5.0 г, 11.83 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., после этого концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат: петролейный эфир=1:15) с получением 14b (3.05 г, 99% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 10.40 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H).
Стадия 2.
К раствору из 14b (1.5 г, 3.8 ммоль) и 3b (2.12 г, 5.7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтан (40 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (887 мг, 0.76 ммоль) и CuI (147 мг, 0.76 ммоль) при комнатной температуре под защитой N2. Смесь нагревали при 90°C в течение ночи, и затем концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, этилацетат: петролейный эфир=1:10) с получением 14с (826 мг, 86% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 10.55 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H). ЖХ-МС: 253 [M+1]+.
Стадия 3.
К раствору из 14с (980 мг, 3.5 ммоль) и (трифторметил)триметилсилана (1.1 г, 7.8 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляли TBAF (1 М раствор в ТГФ, 5.8 мл, 5.8 ммоль,) при 0°C. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетат (30 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат: петролейный эфир=1:5) с получением 14d (640 мг, 52 % выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.92 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 3.68(br, 1 H). ЖХ-МС: 323 [M+1]+.
Стадия 4.
К раствору из 14d (750 мг, 2.33 ммоль) и TEA (709 мг, 7.02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (320 мг, 2.8 ммоль) при 0°C. После окончания добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, после этого разбавляли с дихлорметаном (50 мл). Смесь промывали посредством насыщенного водного раствора NaHCO3 (40 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого 14е (910 мг, 97% выход) в виде бесцветного масла, которое применяли в следующей стадии без дальнейшей очистки. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.96 (d, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 6.54 (q, 1 H), 3.15(s, 3 H).
Стадия 5.
К раствору из соединения 14е (910 мг, 2.27 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли NaN3 (296 мг, 4.55 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°C в течение ночи, после этого охлаждали и добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетат (50 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат: петролейный эфир=1:5, v:v) с получением 14f (340 мг, 44% выход) в виде масла желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.02 (q, 1 H). ЖХ-МС: 348 [M+1]+.
Стадия 6.
К раствору из 14f (34.7 мг, 0.1 ммоль), HCOOH (46 мг, 1.0 ммоль) и N2H4-H2O (50 мг, 1.0 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли Ni Ренея (50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после этого фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с дихлорметаном (20 мл),
- 31 032847 промывали посредством воды (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 14g (30 мг, 93% выход) в виде бесцветного масла. 1И-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 5.17 (q, 1 H), 1.86 (br, 2 H). ЖХ-МС: 322 [M+1]+.
Стадия 7.
К раствору из 14g (24 мг, 0.07 ммоль), 2b (14.7 мг, 0.09 ммоль) и TEA (0.5 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифосген (46 мг, 0.158 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 35°C под защитой N2 в течение 2 ч, после этого разбавляли с дихлорметаном (10 мл). Смесь промывали посредством насыщенного водного раствора Na2CO3 (10 мл) и рассола (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, метанол: дихлорметан 1:40, 1% NH4OH) с получением H0830 (10 мг, 28% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.85 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.71 (m, 5H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H). ЖХ-МС: 476 [M+1]+.
Пример 17. Синтез H0847
Стадия 1.
К раствору из 12b (10.4 г, 25 ммоль) и 9b (19.4 г, 50 ммоль) в 1,2-диметоксиэтан (1.2 L) добавляли Pd(PPh3)4 (4.54 г, 3.92 ммоль) и CuI (227 мг, 1.19 ммоль) при к.т. под N2. Смесь нагревали при 90°C в течение ночи, после этого охлаждали, разбавляли с CH2Cl2 (800 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали посредством рассола (600 мл), и органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, EtOAc: петролейный эфир, 1:3) с получением сырого соединения 15а (10.3 г, прибл. 100 % выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС: 386 [M+1]+.
Стадия 2.
К раствору из 15а (10.3 г, 26 ммоль) в ДХМ (500 мл) охлаждали до 0°C добавляли TFA (100 мл) по каплям. После полного добавления смесь перемешивали в течение 3 ч, после этого подщелачивали насыщенным раствором Na2CO3 (400 мл) и экстрагировали при помощи ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH : CH2Cl2 : NH4OH, 1:20:0.01) с получением 15b (4.1 г, 57% выход) в виде твердого вещества красного цвета. ЖХ-МС: 440 [M+1]+1.
Стадия 3.
К раствору из 15b (2.0 г, 7.1 ммоль) и TEA (80 мл) в CH2Cl2 (220 мл) добавляли трифосген (1.52 г, 5.1 ммоль) порциями при 0°C. После полного добавления, раствор перемешивали в течение 45 мин. После этого 2b (2.7 г, 7.1 ммоль) добавляли к указанному выше раствору. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, после этого разбавляли с CH2Cl2 (100 мл) м промывали посредством водного раствора Na2CO3 (100 мл) и рассола (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: CH2Cl2 : CH3OH=10/1) с получением H0847 (2.0 г, 65% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). ЖХ-МС: 440 [M+1]+. эи%=98.5%. (Chiralpak, 5 мкм, 4.6*250 мм, фаза: Hex: EtOH: DEA = 90: 10: 0.2), время удерживания =12.829 мин).
Пример 18. Синтез H0829 и H0860
- 32 032847
Стадия 1.
К раствору из 16а (100 г, 0.54 моль) в ДМФА (1400 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (73 г, 0.54 моль) медленно при 0°C. Полученную смесь нагревали при 40°C в течение 12 ч, после этого выливали в воду (1600 мл). Осадок собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате (1000 мл) и промывали посредством рассола (1000 мл). Выпаривание растворителя дало остаток, который перекристаллизовывали в этаноле с получением сырого 16b (80 г) и его применяли непосредственно в следующей стадии.
Стадия 2.
К хорошо перемешанному раствору 16b (80 г, 0.365 моль) в сухом ТГФ (4 л) медленно при 0°C добавляли LiAlH4 (27.6 г, 0.73 моль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. После этого медленно добавляли при 0°C ледяную воду (600 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали рекристаллизацией в этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением 16с (39 г, 56% общий выход в две стадии) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 7.15 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.12 (br, 2H), 2.03 (br, 1H) ЖХ-МС: 192 [M+1]+.
Стадия 3.
К смеси из 16с (39 г, 0.2 моль) и льда (450 г) в конц. HCl (200 мл) добавляли раствор из NaNO2 (21.2 г, 0.3 моль) в воде (30 мл) по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, после этого при 0°C добавляли по каплям раствор KI (169.4 г, 1.02 моль) в воде (400 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 мин., после этого добавляли этилацетат (1000 мл) и органическую фазу промывали последовательно водой (500 мл), раствором NaHSO3 (500 мл) и рассолом (500 мл). Органическую фазу разделяли, сушили посредством безводного Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕА: РЕ=1:15) с получением 16d (50 г, выход: 81%). Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 7.81 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.02 (br, 1H).
Стадия 4.
К смеси из 16d (50 г, 166 ммоль) и TEA (50 г, 497.0 ммоль) в сухом CH2Cl2 (900 мл) по каплям при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (22.8 г, 199.0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение еще 90 мин, после этого разбавляли с этилацетатом (800 мл) и промывали посредством рассола (600 мл). Органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 16е (59 г), которое применяли непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
К раствору из сырого 16е (59 г, 160 ммоль) в EtOH (1200 мл) добавляли раствор из NaCN (11.4 г, 230.0 ммоль) в Н2О (250 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после этого охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу разделяли, промывали посредством рассола, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением сырого 16f (40 г) в виде твердого вещества коричневого цвета которое применяли непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору из 16f (40 г, 129 ммоль) в MeOH (360 мл) добавляли конц. H2SO4 (114 мл) по каплям при 0°C. Смесь после этого нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после этого охлаждали и концентрировали. Водный раствор Na2CO3 (50 мл) добавляли к остатку при 0°C и смесь устанавливали до pH 9-10 с добавлением порошка Na2CO3. Смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3x300 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕА: РЕ =1:20) до получения 16g (22 г, выход: 70.5%) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 7.75 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
- 33 032847
Стадия 7.
К раствору из 16g (22 г, 32 ммоль) в ДМФА (150 мл) медленно добавляли NaH (60%, 2.8 г, 2.2 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. и после этого добавляли EtI (10 г, 64 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение еще 1.5 ч, после этого выливали в ледяную воду (600 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат: петролейный эфир=1:50) с получением 16h (20 г, 84% выход). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=7.76 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.751.82 (m, IH). 0.91 (t, 3H).
Стадия 8.
К раствору из 16h (22 г, 53.7 ммоль) и 3b (25.9 г, 69.9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (660 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (15.5 г, 13.4 ммоль), LiCl (0.46 г, 13.4 ммоль) и CuI (2.06 г, 10.8 ммоль) при к.т. под защитой N2. Смесь после этого нагревали при 105°C в течение ночи, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, этилацетат: петролейный эфир=1:8) с получением 16i (12 мг, 69 % выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 9.
Смесь из 16i (12 г, 37.0 ммоль) и LiOH-H2O (9.3 г, 22.2 ммоль) в MeOH (480 мл) и Н2О (120 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи, после этого концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли посредством IN HCl до pH 2, который экстрагировали при помощи дихлорметана (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 16j (10.8 г, 94% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 310 [M-1]-.
Стадия 10.
Смесь из 16j (10.8 г, 34.8 ммоль), 2b (8.6 г, 52 ммоль), DPPA (11.5 мг, 41.8 ммоль) и TEA (48 мл) в толуоле (400 мл) перемешивали при 125°C в течение ночи, после этого охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором Na2CO3 (150 мл) и дихлорметаном (300 мл). Органическую фазу разделяли, промывали посредством рассола (200 мл), сушили посредством безводного Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH: дихлорметан 1:50, 1% NH4OH) с получением H0829 (6 г, 41% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.91 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.17-5.22 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.58-2.05 (m, 8 H), 1.00 (t, 3H). ЖХ-МС: 436 [M+1]+.
Стадия 11.
H0860 (2.0, 66.7%) получали вследствие хирального разделения H0829 (Chiralpak, 5 мкм, 4.6* 250 мм, Hex:EtOH:DEA=80:20:0.2, время удерживания: 10.76 мин). Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 8.89 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.48-2.01 (m, 8 H), 0.97 (t, 3H). ЖХ-МС: 436 [M+1]+.
Пример 19. Синтез H0837 и H0862
Стадия 1.
Смесь из 17а (5 г, 27.0 ммоль), 30% метиламина в метаноле (50 мл) и 5% Pd/C (500 мг) в метаноле (50 мл) нагревали при 60°C под Н2 (50 фунтов на кв. дюйм) в течение ночи, после этого охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:дихлорметан =1:40) с получением 17b (2.8 г, 52 % выход). Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): д = 9.99 (s, 1 H), 3.79 -3.83 (m, 1 H), 3.61-3.72 (m, 3 H), 3.40 (d, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33-2.36 (m, 2 H), 1.75 (s, 9 H), ЖХ-МС: 201 [M+1]+
- 34 032847
Стадия 2.
К раствору из 12с (300 мг, 1.12 ммоль) и TEA (3.6 г, 40.3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифосген (283 мг, 0.95 ммоль) при 0°C. После окончательного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин до добавления 17b (270 мг, 1.35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после этого концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу разделяли, промывали посредством рассола, сушили посредством безводного Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, метанол: дихлорметан 1:40, 1% NH4OH) с получением 17с (330 мг, 60% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 5.23-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 3.03-3.23 (m, 2 h), 2.80 (s, 3 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H), 1.64 (s, 9 H), 1.45 (d, 3 H). ЖХ-МС: 494 [M+1]+.
Стадия 3.
К раствору из 17с (330 мг, 0.67 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., после этого концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 17d (252 мг, 96% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС: 394 [M+1]+.
Стадия 4.
К смеси из 17d (252 мг, 0.64 ммоль) и 37% водного раствора HCHO (250 мг, 3.1 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли NaOAc (600 мг, 7.3 ммоль), AcOH (1 мл, 50 ммоль) и NaBH3CN (121 мг, 1.9 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрировали под сниженным давлением. Остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу разделяли, промывали посредством рассола, сушили посредством безводного Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, метанол: дихлорметан 1:50, 1% NH4OH) с получением H0837 (200 мг, 77% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.97 (br, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 5.26-5.31 (m, 1 H), 4.08-4.10 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 2 H), 2.90 (s, 3H), 2.19-2.35 (m, 5 H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 3 H). ЖХ-МС: 408 [M+1]+.
Стадия 5.
H0862 получали вследствие хирального разделения H0837 (Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 4.6x250 мм, Hex:EtOH:DEA=90:10:0.3, время удерживания: 11.34 мин). Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): д = 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.98 (br, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.28-5.31 (m, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.06-3.10 (m, 1 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 5 H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.38 (d, 3 H). ЖХМС: 408 [M+1]+.
Пример 20. Синтез H0900
Стадия 1.
К смеси из 16d (32 г, 120 ммоль) в сухом CH2Cl2 (800 мл) порционно при 0°C добавляли реагент пероксид Десса-Мартина (76 г, 180 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после этого разбавляли с ДХМ (800 мл), промывали посредством водного раствора NaHCO3 (300 мл) и рассола (300 мл). Органическую фазу разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением с получением сырого 18а (31.4 г), который применяли непосредственно в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
- 35 032847
К раствору из 18а (12 г, 40 ммоль) и 3b (22.2 г, 60 ммоль) в DME (560 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (9.25 г, 8 ммоль) и CuI (1.52 г, 8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи, после этого концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, ЕА : РЕ = 1:5) с получением 18b (8.0 г, 79.3%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 253 [M+1]+.
Стадия 3.
К раствору из 18b (7 г, 27.7 ммоль) и ^)-трет-бутилсульфинамида (7.27 г, 30.56 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли Ti(i-OPr)4 (15.7 г, 55.4 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, и после этого охлаждали. Добавляли этилацетат (40 мл), полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, ЕА:РЕ =1:5) с получением 18с (6.8 г, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ= 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 1.30 (s, 9H). ЖХ-МС: 356 [M+1]+.
Стадия 4.
К перемешанному раствору 18с (6.8 г, 19 ммоль) и дифтортрифенилсиликата тетрабутиламмония (15.8 г, 29 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) добавляли раствор из TMSCF3 (11 г, 77 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -65°C. Смесь после этого перемешивали при -65°C в течение 2 ч., и при той точке добавляли водный NH4Cl раствор (250 мл). Смесь разбавляли с этилацетатом (250 мл), промывали посредством рассола (250 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, ЕА : РЕ=1:2) с получением 18d (4.3 г, 52%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС: 426 [M+1]+.
Стадия 5.
К перемешанному раствору 18d (4.3 г, 10.1 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляли раствор из HCl/MeOH (4N, 40 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч, после этого концентрировали под сниженным давлением. Остаток растирали с этилацетатом (40 мл) с получением сырого 18е (4.3 г), который применяли непосредственно в следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС: 322 [M+1]+.
Стадия 6.
К раствору из 18е (2.7 г, 7.1 ммоль), 2b (3.4 г, 21.3 ммоль) и TEA (80 мл) в ДХМ (220 мл) добавляли трифосген (3.15 г, 10.6 ммоль) в ДХМ (40 мл) по каплям при 0°C. The раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч., после этого разбавляли с ДХМ (100 мл) и промывали посредством водного раствор Na2CO3 (100 мл) и рассола (100 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, ДХМ : CH3OH=10 : 1) с получением сырого H0900 (2.13 г, эи%=92.5%), который дополнительно очищали посредством хирального разделения с получением H0900 (1.6 г, 49% выход) в виде твердого вещества белого цвета. (эи%=98.5%, Chiralpak IC 5 мкм, 4.6*250 мм, Фаза: Hex: EtOH: DEA=90:10:0.2), время удерживания =12.829 мин. Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 8.86 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H). ЖХ-МС: 476 [M+1]+.
Пример А. FLIPR анализ на кальций.
Анализ на внутриклеточный кальций проводили в 384-луночном формате FLIPR??? (Molecular Device) с применением клеточной линии HEK293/GHSRla. Клетки высевали за 24 ч до начала экспериментов с оптимальной плотностью на лунку. Предварительная инкубация с выбранным кальциевым красителем длилась 30-60 мин при комнатной температуре или 37°C. Исследуемые соединения, растворенные в ,dMCO, добавляли в соответствующее время и инкубировали в течение 15 мин с последующим добавлением грелина с помощью FlexStation или FLIPR. Относительную флуоресценцию контролировали с помощью прибора FLIPR® Molecular Device. Значения EC50 и IC50 оценивали из данных о зависимости между дозой и эффектом с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Для проверки GHSR-la агонизма, соединение добавляли при t=20 сек. и кальциевый ответ отслеживали в течение 2 мин. Для проверки антагонизма GHSR-la, соединение и грелин (10 нМ) добавляли к клеткам при t=20 с и кальциевый ответ измеряли в течение 2 мин. Силу антагониста рассчитывали по его способности снижать грелиновый ответ. Для значимых антагонистов строили кривую зависимости доза-эффект.
Пример В. Оценка антагонистов GHSR1a в тесте на потребление пищи на мышах.
Самцов мышей C57BL/6J, массой тела 18-22 г, не кормили в течение ночи (за 16 ч до введения соединения) и размещали в помещении с регулярным циклом света-темноты (6:00-18:00 свет/18:00-6:00 темнота). После акклиматизации в течение 1 недели, животных разделяли на две группы (n=6 каждая, 2 на клетку) исходя из массы тела. Животных в 1-й группе лечили лекарственной основой, а животных во 2-й группе лечили исследуемым средством (n=6 для каждой группы). Совокупное потребление пищи оценивали через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения лекарственного средства или лекарственной основы. Потребление пищи измеряли путем вычитания несъеденного корма от начального, предварительно отмеренного его количества.
- 36 032847
В нижеследующей таблице представлены репрезентативные соединения формулы I с биологическими данными, включая антагонистическую/агонистическую активность грелина in vitro (пример А) и результаты потребления пищи мышами (пример В). Эти данные четко показывают, что соединения формулы I являются модуляторами рецептора грелина и пригодны для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с рецептором грелина, например, ожирения.
Таблица 1
- 37 032847
Н0849
Н0578
Н0511
Н0820
Н0613
Н0614
Н0635
Н0636
Н0637
Н0638
Н0639
Н0642
Н0704
Н0705
Н0707
средняя Η средняя Μ
Ингибирова ние до 24 ч. (30 мг/кг)) высокая Η высокая Μ высокая Η высокая Μ высокая Η средняя Μ средняя Η средняя Μ высокая Η средняя Μ высокая Η высокая Μ ингибирован не за 1 ч., до 2ч ΙΡ+ΑΝΑΜ 30 мпк ПО: ингибирован
Н0711 0 Me Cl YSAAV1 Me H IC50= 1.85 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0716 0 Me Cl ^AVlV' r Me H IC50= 15 нМ EC50 >30 mkM низкая Η средняя Μ не выполнено
Н0717 M6nA О Me Cl M* H 1С50= 396 нМ EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0718 Μθ'Ν^| О Me Cl ГЛ IC50= 499 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0719 MeN^% О Me Cl г-Л Me H UU^O IC50= 780 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0712 Me'N^> 0 Me Cl 1Ν^.ΝΛ>γϋΙ Me H ___Me ΪΎ Π Э о N IC50= 420 нМ EC5o = 220 нМ Емакс = 1962 не выполнено не выполнено
Н0708 M®'N^% 0 Me Cl А^ЛДАГ01 Λ h Me Μ-γ^ροΜ. IC50= 1.37 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0714 Μ®'νΛ О Me Cl Me H IC50= 453 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0715 MeN^> 0 Me Cl ЦАМу Me H ΉΉγ^γ/Et IC50= 57 нМ EC5o = 42 нМ Емакс = 2479 не выполнено не выполнено
Н0706 ΜΘνΑ О Me Cl 'Аихв ;Аа Me ’·Λζγ5:. >l< IC50= 116 нМ EC50 = 91hM Емакс = 2111 не выполнено не выполнено
Н0710 Μ®'Ν^| О Me Cl %-nAnAUyci Me H ЦСчХ ^hT IC50= 275 нМ EC5o = 395 нМ Емакс = 1621 не выполнено не выполнено
Н0666 Μ®'Ν^| 0 CN Cl ЦАА-М1 Me H IC50 =8 нМ EC50 = 21hM Емакс = 4927 не выполнено не выполнено
Н0739 Μ®'Ν^ О CN Cl кААДУуС1 ΗΝγ Me ЦучА/ IC50= 39 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0667 ΜβΝ^> 0 Me Cl <ΑΛ ΝΑΛ<α ОН H IC50 <1 нМ EC50 = 3 нМ Емакс = 4887 высокая Н высокая М 76% ингибирован ие за 1 ч.; активность до 4 ч (10 мг/кг)
Н0821 Me'N^> О Me Cl A/AV Me H ^χ/^CN N N η A 1С50= 2.3 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0646 ΜθΝ^Χχ] О Me WNANA ώβ Η I Cl ,С! NzOH ji Tj H N IC50= 541 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0720 МетЛ о / waJ Cl >XCI IC50= 8 нМ средняя Η не
1 Η EC5o >30 mkM высокая Μ выполнено
Me
4
N
Н0721 Cl ,CI IC50= 20 нМ средняя Η не
Λ H ^WH2 η T EC50 >30 μΜ высокая Μ выполнено
Me И x^A
I J
N
Me'N^> О Me Cl UAW 88% ингибирован ия за 1 час.
Н0516 Me H IC50=41hM высокая Η Активность
η i EC5o >30 mkM высокая Μ до 24 ч
(30 мг/кг)
N ПО: эффект отсутствует
Н0579 Ό А r X w 'W IC50= 1 mkM не не
' н Me EC5o >30 mkM выполнено выполнено
Н0649 M®'N^ О Me UA\ Λ h Cl .Cl IC50= 18 нМ EC5o = 64 нМ высокая Н высокая М 48% ингибирован
Me 4 wk о Емакс = 1400 ие за 1 и 2 ч. (10 мг/кг)
N OMe
Н0797 MeN^% О Me UAA 1 H Cl (Sr XCI IC50= 594 нМ EC50=1.8 не не
Me n 1 w1· mkM выполнено выполнено
TX ЕМакс = 2879
N OH
Н0798 MeN^% О Me UAY Λ H Cl XI IC50= 162 нМ не не
Me 4 x^A y^N EC50 >30 mkM выполнено выполнено
l A N NH2
М%л О Me Cl dNANW I h Cl IC50= 5.4 нМ не не
Н0799 Me M EC50 =14 нМ
T A zx Емакс = 5031 выполнено выполнено
N N > UN-M,
Н0800 M®nW о Me wa ' H Me Cl ό XI IC5o= 1.3 mkM EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Tl A
О Me Cl XCI IC50= 20 нМ
Н0801 .1. η H 1 EC5o = 45 нМ не не
Me W^n Емакс = 3915 выполнено выполнено
XAci
Μθ'Ν^''·| 0 Me UAA Cl XCI IC50= 99 нМ не не
Н0802 Λ H T EC5o =153 нМ
Me 1 Wn Ε„3Κ = 4149 выполнено выполнено
I A
N CN
Μβ'Ν·'Ί 0 Me AW Cl Vci IC50= 171 нМ
Н0803 ώ, H IL. EC50 = 149 не не
An нМ выполнено выполнено
Άν^„ Емакс = 2364
A/n
M®'N% 0 Me UA\ Cl Cl IC50= 375 нМ
Н0804 ι h Me < wk EC5o = 263 нМ не выло л не но не выполнено
Cw Емакс = 2740
Me
- 40 032847
Н0805 Μ®Ν^> 0 Me Cl Me H л H IC50= 4 нМ EC50 = 9 нМ E„aKC = 5433 не выполнено не выполнено
Н0806 Me'N^% О Me Cl UAW -H Uf„ Un* H IC50= 1.2 нМ ECjo = 6.8 нМ E«kc = 5751 не выполнено не выполнено
Н0807 M®'nW О Me Cl Флу - H Ur„ 0 IC50= 14 нМ ECjo = 24 hM E«kc = 3669 не выполнено не выполнено
Н0854 “θ'Ν'Α 0 Me Cl Л н Μθ X IC50= 65 hM ECjo =24 hM E«kc = 3246 не выполнено не выполнено
Н0813 Μθ'Ν% О Me Cl ''J'»A NyY a ι h ^v>n IC50= 644 hM ECjo = 528 hM Емакс = 1605 не выполнено не выполнено
Н0814 M®'nW О Me Cl LY'NAN%Ar cl ' h Me IC50= 926 hM EC50 = 15 hM ЕМакс = 1097 не выполнено не выполнено
Н0703 Н0709 Н0584 Н0586 Н0587 Н0588 Н0663 Μθ'Ν^> О Me CN Cl н ιχ^Ν и Μθ'Ν^''·| Ο CN Cl Xn%Vyci v uu и УУ О Me Cl WNW - ” UWN M оУ О Me Cl Хлу - h UU M F F-f4) О Me Cl Xaw -н χΝ 0 Me'^'rV'·) о Me Cl ид\у н UL^n M®'nW О Me Cl OMe л.н (y.N I JL N OMe IC50= 695 hM EC5o >30 mkM IC50= 676 hM ECjo >30 mkM IC50= 1.1 mkM EC50 >30 mkM IC50= 4.2 mkM EC50 = 63 mkM IC50>30 mkM EC5o >30 mkM IC50 >30 mkM ECjo >30 mkM ICj0= 274 hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено
Н0620 Me'N^% О <° Cl °H UAW - H χΒ M ICj0=32 hM ECjo >30 mkM низкая Н низкая М не выполнено
- 42 032847
Н0817 0 1 Me H Че Ίί Cl ,CI 1 T Ί N: IV IC50= 94 нМ EC50 >30 mkM не выполнено 30 мг/кг ПО голодной мыши ЗЭО
Me'N^| 0 UA- 90% ингибирован
Н0722 Cl Д1 IC50= 13 нМ высокая Η не за 1 ч; активность
J. H [ί EC50 >30 mkM высокая Μ до 24 ч (10
Me A мг/кг)
X J ПО: ЗЭО (30
NF мг/кг)
Н0741 Μθ'Ν^ 0 ДА, Cl XCI IC50= 15 нМ не не
A.. H EC50 >30 mkM выполнено выполнено
OMe ДД A
|l J
Н0752 Μθ'Ν^ О Cl XCI IC50= 100 нМ не не
i H EC50 >30 mkM выполнено выполнено
OEt dd if A
|l J
Н0743 Μθ'Ν^ О <Λλν. OMe H Me Cl ά /С1 Ίί N: N IC50= 94 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0750 Μβ'ΝΊ 0 Α'νΑ' 1 H Me Cl XCI IC50= 177 нМ не не
OEt Π s^d~ X N: N EC50 >30 mkM выполнено выполнено
Me'N'''| 0 ДД Me Cl Ад XCI IC50= 13 нМ
Н0756 A.. H 1 A EC50 = 13 нМ не не
OH dd if ЕМакс = 1729 выполнено выполнено
[1 3
N 63%
Μβχ ингибирова-
О ид. Cl Ад /С1 ние за 1 ч; активность
А., н 1 до 8 ч. (10
ОН dd мг/кг)
j ПО: ЗЭО
N IC50= 0.2 нМ Отсутствие
Н0761 EC50 = 3 нМ высокая Н активности у
E«kc = 2907 высокая М сытой мыши ПО:215%Н повышение у сытой мыши. Отсутствие активности у голодной
мыши
Μβ'Ν^, 0 кЛл, Cl XCI IC50= 95 нМ
Н0781 он н 1 (S.R) 0 if A EC5o =420 нМ Емакс = 4210 не выполнено не выполнено
If J
N
(отдельный энантиомер)
Μθ'Ν^| 0 Cl XCI IC50= 5 нМ 93% ингибирован
Н0782 0н н 1 (S.R) u N: EC5Q =6 нМ Емакс = 1923 не выполнено не за 1 ч, активность до 24 ч (10
fM мг/кг)
(отдельный энантиомер)
Me
Ме^ ^\кМе
О Me Cl
1 .1 I XCI IC50= 3 нМ высокая Н ПО 30 мг/кг
Н0824 \'4N^N- rS + ANA
Me Н и N EC50 >30 mkM средняя М мыши: ЗЭО
Н0890 Мещ^РМео <Vn· Me Cl rd XCI IC50= 1.6 нМ высокая Н не
Me Н и A EC50 >30 mkM высокая М выполнено
Н0858 /Мес, <А>ААС| Me H А/ IC5Q- 8 нМ EC50 >30 mkM средняя H средняя M не выполнено
Н0865 ΜθΝΑΑ0 CFCI Флу Me H LA/N. О N IC5o~ 6 нМ EC5o >30 mkM средняя H низкая M средняя R не выполнено
Н0825 Me'N^% 0 Me Cl Φλϋ о Хэ IC50= 10 нМ EC50 >30 mkM средняя H средняя M средняя R не выполнено
Н0826 Μθ'Ν^Χ О Me Cl Флу Me> н[Фй N IC50= 5 нМ EC5o >30 mkM высокая H высокая M высокая R средняя D не выполнено
Н0889 ΜθΝ^Α 0 Me Cl АЛАА Me> U N IC5o~ 6 нМ EC50 >30 mkM высокая H высокая M не выполнено
Н0896 Μβ-Ν^ 0 Ad ΦΝΑφγα Me^ H Ф|Г/ N IC50= 7 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0827 Me'N^A О Me Cl Флу P H MS l'NJ IC50= 35 нМ EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0829 Me'N^ TS Cl Me H Ά\^Ν·.. о N IC50= 3 нМ EC50 >30 mkM высокая Н высокая М ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг мыши: ЗЭО
Н0859 “'S'V J*S Cl Xaaa^ Me H ΑΛλ А/ IC5o~ 2.2 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0860 “'S'V cPS Cl ΦλΑ Me H AA^N IC50= 3 нМ EC5o >30 mkM высокая Н высокая М 68% ингибирован не 1 ч ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг мыши
Н0922 Me'N'·, ОМв%°С| Me H AA\^N\ iD N IC5q~ 2.8 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0924 Μβ'Ν^ ΟΗ°Ί Cl o/aXc, Me H GAzN О N IC50= 300 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0830 Me'N^A 0 CF3 Cl ΦΑ^° Me H АА\/М\ v) IC5q~ 3 нМ EC50 >30 mkM высокая Н высокая М высокая R средняя D не выполнено TBD
Н0899 0 CF3 Cl Me H V) IC50= 1.6 mkM EC50 >30 mkM средняя H высокая M не выполнено
Н0900 Н0909 Н0856 Н0837 Н0861 ΜβΝ^% 0 CF3 Cl Me H u N 0 CF3 Cl Фхъ %н UL^ Me N Me'N^% О Me F Me H Me ,N—l 0 Me Cl Me H U N (диастереомерная смесь) Me ,Ν~η О Me Cl ад/ь Me H (R/S) Ύ Ί N (отдельный диастереоизомер) IC5o~ 3 нМ EC5o >30 mkM IC50= 12 нМ EC50 >30 mkM IC50= 339 нМ EC50 >30 mkM IC50= 2 нМ EC50 >30 mkM IC50= 189 нМ EC50 >30 mkM средняя H высокая M средняя H высокая M не выполнено высокая Η высокая Μ высокая R высокая D не выполнено 60% ингибирование 1 ч ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг сытой мыши 91% ингибирование 1 ч ПО 30 мг/кг + ANA 30 мг/кг сытой мыши 26% ингибирование 1 ч. ПО 30 мг/кг голодной мыши 90% ингибирование 1 ч. ПО 30 мг/кг сытой мыши не выполнено не выполнено 180% увеличение 2 ч. мыши 30 мг/кг ПО ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг мыши: ЗЭО не выполнено
Н0862 Me .М-д О Me Cl ОСТАН Me H (R/S) Ύ Ί (отдельный диастереоизомер) IC50= 3 нМ EC50 >30 mkM высокая Н средняя М ПО (10 мг/кг) + ANA: активность у мыши отсутствует
Н0857 Me 'Ν~η ΟΜθ> Cl Me H Ά,3 IC50= 10 нМ EC50 >30 mkM средняя Н Low М не выполнено
Н0871 Me ?T H ?Fs ?' АЛиХс1 Me H L·1 IC50= 9 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0874 Me /У Ν-η 0 ( Cl Me H u N IC50= 115 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0853 ΜθΝ^% О Me Cl Me H 11L,N N 1С50= 1.5 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0815 0 Me ώβ н ι Cl Cl N Me Q IC50= 176 hM EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0831 Μθ'Ν^> О Me Фл ώ. н Cl ό XCI у IC50= 1.2 mkM EC5o >30 mkM
Me
Н0843 Ο Me Cl »naa ώβ н V d 4 IC50= 35 hM EC5o = 51 hM E«KC= 1910 не выполнено не выполнено
мУУ
Н0844 Μβ·Ν-Ί О r Me Η ' Cl ύ Cl Ti ч IC50= 705 hM EC5o >30 mkM
Me'V
Н0738 Μθ'Ν^ О Me Фа ώβ н I Cl Vci OMe IC50= 696 hM EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0780 ΜθΝ^% О Me lie H I Cl V _^Φν_νη2 XZ IC50= 63 hM EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0786 Ме'ф О Me iie H I Cl Vci Л(У'С| N IC50= 855 hM EC5o = 242 hM Емакс = 980 не выполнено не выполнено
Н0791 0 Me lU.nana ώο H 1 Cl 4 Cl Cl ΪΧ N IC50= 75 hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0795 Me'N^> 0 Me '•J.nAnA ' H Me Cl ώ Cl F V IC50= 4 hM EC50 >30 mkM высокая Н высокая М ПО: ЗЭО ПО + ANA: ингибирование у мыши, активность у крысы отсутствует
Н0847 MeN^% 0 Me Фа Λ h Me Cl ώ Cl Φ N IC50= 2 hM EC50 >30 mkM высокая Н высокая М ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг mice: ЗЭО
(S энантиомер)
Н0848 Me'N^> О Me UAA lie H Cl ώ Cl u 1С50= 432 hM EC5o >30 mkM средняя Н высокая М ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг mice: ЗЭО
(R энантиомер)
Н0863 MeN^% 0 Et Фа ' H Me Cl ώ Cl φ N 1С50= 3 hM EC5o >30 mkM средняя Н высокая М не выполнено
Н0908 у I r Me H Cl a Cl F TX N IC5o~ 8 hM EC5o >30 mkM средняя Н высокая М не выполнено
Н0864 Me ,N~~1 О Et № H I Cl Vci 4NZ IC5o=718hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0872 Me 'Νη Ο Mi О-ЛЛ Me Н ί Cl ^Cl F IX N Ю5о— 6 нМ EC5o >30 мкМ высокая Н средняя М не выполнено
Н0840 Μβ·Ν-·Ί О Φ, ι Η Me Me Cl Yrcl IC50= 47 нМ EC5o >30 мкМ не выполнено ПО 10 мг/кг + ANA 30 мг/кг мыши: ЗЭО
F^IT
Н0910 ΜθΝ^Λ О Me Cl Л н Me \Л ,CI Cn CF3 XX N IC50= 125 нМ EC5o = 19 нМ Емакс = 1359 не выполнено не выполнено
О Me Cl N A N AA ,CI IC50= 88 нМ ЕС50 = 20 нМ Емакс = 1230 не не
Me 0N CN выполнено выполнено
Н0789 О Me <Aaa ύ. H I Cl & Cl 0 i0OMe N IC50= 284 нМ ЕС50 = 26 нМ Емакс = 1137 не выполнено не выполнено
Н0760 Me'N^% О Me А0АА Me H Cl ώ .Cl yX 1С50= 6.2 мкМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
0
Н0769 МеЩ^| О Me ЛДА Λ h Me 1 Cl & Cl Λ 1С5о=318нМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
ЧА»Ме
II 0
Н0771 О Me aXAA ώβ H ΐ Cl iV co. ι'ΑγΝ^ о 1С50= 9 нМ ЕС50 = 9 нМ Емакс = 4662 не выполнено не выполнено
Н0770 Ο Me ^ЛЛ Me Η Cl ό ,CI 1С50= 700 нМ ЕС50 = 294 нМ не не
¢0 Емакс = 1783
Н0828 ΜθΝ^Λ О Me Cl ώβ Η U .Cl Х1Э 1С50= 376 нМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
Н0822 О Me 1 ОЛА^ ώ. н ι Cl VC| yY, Ύ 1 TFA ν^νΛ М-И. 1С5о= 1.2 мкМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
Н0850 Μθ·Ν-> О Me H Me if О АЛ N 1С50= 1.2 мкМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
Н0881 “•N·-'- 0 Me H Me Cl Yrcl >10 it 1С5о=81ОнМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
Н0729 Μθ'Ν^ О лкл- ώβн Me Cl Vrcl W-N 1С50= ЮО нМ ЕС50 = 95 нМ Емакс = 2818 не выполнено не выполнено
Н0783 Μβ'Ν^! 0 Ήναν. ώβ Η Vie Cl д' A χι Ό IC50= 681 нМ ЕС50 = 30 нМ не выполнено не выполнено
Н0793 Μβ'Ν-> Ο Ήναν. ώβ Η Vie 1( Cl д' Ά4 χι Ύν,ν 1С50=21нМ ЕС5о = 22 нМ Емакс = 3501 не выполнено не выполнено
Н0796 Ο Me GAA Me Η Cl i rcl Г° Ύ Ύ ΝγΝ 0 1С50= 826 нМ ЕС50 = 3 мкМ Емакс = 1671 не выполнено не выполнено
Н0498 Μθ'Ν^ О UA Me H Me L Cl X- χΐ 1С50= 29 нМ ЕС50 >30 мкМ средняя Н высокая М 76% ингибирование за 1 ч., активность до 24 ч. (30 мг/кг)
Н0531 /—1 О Me Ме'\Д A I Me H Cl i ,CI V 1С50= 4 нМ ЕС50 = 5 нМ средняя Н низкая М не выполнено
S
A χ
Н0594 Me'N^| О Ή„αν· Me H <° |ΐ Cl Ar- он XI Χ> 1С50= 54 нМ ЕС50 >30 мкМ низкая Н средняя М не выполнено
Н0644 Μβ'Ν'Ί 0 ώθн ON Cl 1С50= 6 нМ ЕС50 = 28 нМ Емакс = 2822 средняя Н средняя М не выполнено
и /
Н0536 Μθ'Ν^ О ΉνΑν Л н Me Me I Cl χΐ IC5Q~ 3 нМ ЕС50 >30 мкМ средняя Н средняя М 76% ингибирование за 1 ч., активность до 24 ч. (30 мг/кг)
(racemic mixture)
Н0563 Μβ'Ν^, 0 Ήναν ' Η Me Me I Cl A A χΐ S-У IC50= 1 нМ ЕС50 = 3 нМ Емакс = 2100 средняя Н средняя М 65% ингибирован не за 1 ч. (10 мг/кг)
(отдельный энантиомер)
Н0564 О Me Cl <ΑΑΝΑγνα Me H R/S V > S-# (отдельный энантиомер) 1С50= 75 нМ ЕС50 = 124 нМ ЕМакс = 1987 не выполнено не выполнено
Н0627 Μθ'Ν^ О ΉνΑν. он н Me If Cl % XI S-У 1С50= 4 нМ ЕС50 = 1 нМ Емакс = 5289 высокая Н высокая М не выполнено
Н0660 Μθ'Ν^ О °' ΉνΑ, Me Н sOMe T Cl и ^ci и 1С50= 69 нМ ЕС50=180 нМ Емакс = 2100 не выполнено не выполнено
Н0661 “'•Ν'-·, О ΉνΑ, Me H ΌΗ I Cl V X1 ΑΧ S-У 1С50= 2 нМ ЕС50=6 нМ Емакс = 2280 не выполнено не выполнено
Н0672 cAan. Me H Tf Cl A χι ΊΟ* 1С50>1 нМ ЕС5о >30 мкМ не выполнено не выполнено
Н0651 Me'N^5 О Me Cl ώ. H Ud s \ CHO IC50= 4 hM EC5o = 11 hM Емакс = 2300 не выполнено не выполнено
Н0653 Me'N% О Me Cl dNAN^°' Me H s \ '—OH IC50= 4 hM EC50 = 9 hM Емакс= 1815 средняя Η средняя Μ не выполнено
Н0668 M®Nd О Me Cl 'Α'ϊΑ-'γγ01 “e H s \ F IC50= 8 hM ec50 = 10 hM Емакс = 2168 не выполнено не выполнено
Н0654 M®'Nd О Me Cl ώ. H Uv.. s \ /—F F IC50= 6 hM EC50 = 10 hM Емакс = 2200 высокая Н средняя М не выполнено
Н0655 Me'N% О Me Cl -Jvvy Me H S \ /—Me О IC50= 12 hM EC5o >30 mkM средняя Н средняя М 70% Ингибирование за 1 ч.; активность до 4 ч. (10 мг/кг)
Н0691 M®'Nd О Me Cl 'жАЛА Me H UL s \ /—NH2 О IC50= 5 hM EC50 >30 mkM высокая Н высокая М 62% Ингибирование за 2 ч.; активность до 24 ч. (10 мг/кг) ПО: не активно
Н0728 Μβ'Ν^ О / ci AAAAy0 Me H s \ /-nh2 0 IC50= 5 hM EC50 >30 mkM средняя Н средняя М не выполнено
Н0726 MeNA О Me Cl LV.NANAArc! Me H UL· H” /~NMe2 О IC50= 456 hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0689 M®'N^ 0 Me Cl ΆΛνΑΑ01 Me H ЦЕ Ц /-ОН 0 IC50 >1 mkM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0692 О Me Cl dNAN^a ώ. H UA\ s—Ϊ \ OMe У-N ° Me IC50= 550 hM EC5o >1 mkM не выполнено не выполнено
Н0656 Μ®4νΛ O Me Cl Aaax* Me H UL· s \ /—OH Mez IC50= 7 hM EC50 = 15 hM Емакс = 1350 средняя Н средняя М не выполнено
Н0652 M®'nA O Me Cl %>ΑΑγνα ώ. H UL· s \ CHO IC50= 7 hM EC5o = 5 hM Емакс = 1500 не выполнено не выполнено
- 50 032847
Н0569 Μθ'Ν^> О Me Cl Me H W IC50= 87 нМ EC5o >30 mkM средняя Η средняя Μ не выполнено
Н0565 Н0604 Н0595 Н0596 Н0851 Н0537 Н0529 Н0528 О Me Cl Me H ULn.N V Me'NW 0 Me Cl ™ н Wx \ NH n=n Μθ'Ν^% О Me Cl UAW Me H ΚΧΧ,Ο N'? M®'nW О Me Cl WAWa1 Me H XaX-O U N N— Me О Me Cl UAW Me H аДх^-0 T ?N M®'nW о Me Cl uaUq MeO2C'x^^Xl NH /η 0 Me Cl Me'N 1U1I г, vAnAnVvci ' H Me W\X\ X N ^NH Me'N^rMeO Me Cl UAW Me H Ц, T'.N Wh IC50=28 hM EC50 =30 hM IC50=12 hM EC50 =25 hM IC50=28 hM EC5o =43 hM IC50=9 hM EC50 =3 hM IC50=ll hM EC50 =6 hM Емакс = 3320 IC50= 13 hM EC5o >30 mkM IC50= 12 hM EC5o >30 mkM IC50= 34 hM EC50 >30 mkM высокая Η высокая Μ высокая Η высокая Μ не выполнено высокая Н высокая М не выполнено низкая Н низкая М средняя Н низкая М средняя Н средняя М не выполнено не выполнено не выполнено ЗЭО (10 мг/кг) не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено
Н0501 MS'nW O Me Cl UAW Me H Wx 1 N N, Me IC50= 13 hM EC5o = 22 hM высокая Н высокая М не выполнено
Н0507 MeAW O Me Cl UAW Me H ^o IC50= 8 hM EC50 =12 hM высокая Н высокая М не выполнено
Н0665 Μθ'Ν% 0 Me Cl WUUW ώ. H W 0 \ Me IC50= 4 hM EC50 =8 hM высокая Н средняя М не выполнено
Н0508 Me'NW O Me Cl UAW Λ H Me A^OMe IC50= 76 hM EC50 >30 mkM средняя Н высокая М не выполнено
Н0509 Me'N% О Me Cl UAW' ώβ H UL· IC50= 29 hM EC50 =2 mkM ЕМакс = 1790 высокая Н высокая М 66% ингибирования за 1 ч.; активность до 2 ч. (10 мг/кг)
Н0510 Μβ'Ν^Α 0 Me Cl Me H AuXaA/NH2 IC50= 14 hM EC50 >30 mkM высокая Н высокая М 35% ингибирование за 4 ч, активность до 24ч (30 мг/кг)
Н0606 Me'N^% 0 Me Cl UAW Me H X\/W>Me IC50= 24 hM EC50 =31 hM Емакс = 2336 не выполнено не выполнено
Н0810 Μ®νΛ 0 Me Cl Me H lyWW IC50= 20 нМ EC50 =22 нМ Емакс = 2339 не выполнено не выполнено
Н0696 Н0611 Н0612 Н0615 Н0809 Н0699 Н0607 “θ'ΝΑ О Me Cl UAY= л.H ΙΖθ/,ΟΗ F Μβ'Ν^% О Me Cl UAW Me H XX^y^OMe OMe Μθ'Ν^> О Me Cl UAW Me H \X\^y^CONH2 Me'Ny о Me Cl UAW i н Me АдА/у, Α\ονη2 ХА о Me Cl UAW ώ. H U-/,. XX M®nW О Me Cl 1 Α>/ί/Αο ώ.н uc^CN MeN^U О Me Cl uaw Me H ^X IC50= 120 нМ EC5o >30 mkM IC50= 2.3 mkM EC5o > 30 mkM IC50= 1.6 mkM EC50 > 30 mkM IC50= 107 нМ EC50 > 30 mkM IC50= 149 нМ EC5o =217 нМ Емакс = 2339 IC50= 171 нМ EC50 > 30 mkM IC50= 6 нМ EC50 =31 нМ Емакс = 3000 не выполнено не выполнено не выполнено высокая Н средняя М не выполнено не выполнено средняя Н средняя М не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено ЗЭО (10 мг/кг)
Н0695 M®nW о Me Cl UWnAW1 Me H ^дХ/^уВг ^X IC50= 78 нМ EC50 =5 нМ не выполнено не выполнено
Н0635 MS'nW O Me Cl uaw Me H Хду/^/СО2Ме ^X 1С50= 1 mkM EC50 > 30 mkM не выполнено не выполнено
Н0690 M®'nW O Me Cl UAW° 0 Μθ H UW„ ДД AA Me ^x IC50= 980 нМ EC50 > 30 mkM не выполнено не выполнено
Н0735 m®'nW o Me C| UAAAa n/-. - н TXwJ IC50= 209 нМ EC50 > 30 mkM не выполнено не выполнено
Н0746 Me'NW о Me Cl А--м а мДД,/С| _o ΜθH AX? ^X IC50=216hM EC50 > 30 mkM не выполнено не выполнено
Н0747 M®'nW о Me Cl '-AUA/1 rs Μ® H AW? ^X IC50= 84 нМ EC50 > 30 mkM не выполнено не выполнено
Н0748 Μθ'Ν^φ О Me AAA ώβ н и Cl Ф ХС1 Ό N / γ-Ν Д> IC50= 554 нМ EC50 > 30 mkM не выполнено не выполнено
Н0765 М®'ф О Me WA Л н Me U Cl Ay чф^ ХС1 фф IC50=61hM EC50 =137 нМ E«kc = 2810 не выполнено не выполнено
Н J N
Н0766 М®'|ф О Me WA Л н Me U Cl Ay чф^ ^С1 ФФ xno2 IC50= 171 нМ EC50 y 30 mkM не выполнено не выполнено
Н J N
Н0608 О Ме Фа Me н I Cl Фа ^φ CI Me IC50= 69 нМ EC5o =422 нМ не выполнено не выполнено
1 JL N (Фме
Н0616 О ме Ффф Л Н Ме < Cl 'Φ' ,С1 ФЕ IC50= 132 нМ EC50 =580 нМ не выполнено не выполнено
N CN
Н0618 О Ме Фал. lie Н ί CI Φα ^Φ CI ίΑ IC50= 40 нМ EC50 =130 нМ не выполнено не выполнено
И ,4 ^1\Ф F
Н0623 Μ6'ΝΛ О Me ΦνανΛ ώβ Η I Cl Фа Φ .CI γφ ф. IC50=71hM EC50 >30 mkM средняя Н низкая М не выполнено
|1 J ^i\r N N Η
Н0610 Μθ'ΝΛ O Me фА Me Н Cl ύ Ф1 Фф XCN IC50= 101 нМ EC5o >30 mkM средняя Н средняя М не выполнено
и
Н0517 О Me Фа ' Η Me Cl ώ ф1 фф IC50= 19 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
и %Н2
Н0518 Μθ'Ν% О Me Cl AW ώθ н А ,CI Τ Ύ IC50= 841 нМ EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
[1 Ффме2
Н0512 О Me Фаа lie H l! CI Φγ чф^ ХС1 Фа N zNMe IC50= 495 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
и
Н0513 Φφ O Me Фаа lie Η К Cl Φγ ХС1 Ya N zNH IC50= 544 нМ EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
и
Н0514 Μθ'φ 0 Me Φα lie H I Cl ό Ф1 ф^ rk> IC50= 16 нМ EC50 = 38 нМ средняя Н средняя М не выполнено
ф Y N H
Н0515 Μθ'Ν·^Α O Me Cl Φ»Μ lie H A ,CI к Фф An н IC50= 40 нМ EC5o = 885 нМ не выполнено
Н0520 Me'N% О Me Алл lie H I. Cl Фа ф\ CI Ό IC50= 202 нМ EC50 =394 нМ не выполнено не выполнено
- 54 032847
ингибирован ингибирован ингибирован активность
ANAM ПОИнгибирова (10 мг/кг) ингибирован активность высокая Н высокая М высокая Н средняя М средняя Н средняя М средняя Н средняя М ингибирован ей у сытой
ПО: эффект отсутствует
- 55 032847
Н0733 Ά'Χ о к Флэ Me Н 1e DI фс Αόη Me IC50= 95 нМ EC5o >30 мкМ не выполнено не выполнено
Н0755 Μ®φ О Me Cl ФфО i н II 1 IC50=12 ηΜ ECjo =10 нМ не не
Me ^он Емакс -2196 выполнено выполнено
Н0757 Μβ'Ν^ О Me Фа ' Η Me Cl ό XI IC50= 159 нМ ЕС5о = 654 нМ не выполнено не выполнено
xOEt ЕМакс = 2704
OEt
О Me Фа ώ. н ι Cl .Cl
Н0734 чф' Ф. N IC50= 202 нМ ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено
|ί Ф
Мещф Ο Μ ώ. н Cl 75% ингиби-
χφφ рование за 1
Н0737 XX IC50= 13 нМ ЕС50 >30 мкМ высокая Н высокая М ч, активность до 4 ч
АД A-S (10 мг/кг)
V ПО: ЗЭО
Н0775 Me'N% О Me Фаа ώ. н I Cl -V φχ Cl фс OH 1С50= 74 нМ ЕС50 >5 мкМ не выполнено не выполнено
Μθ'Νφ Ο Me АЛД Cl A .ci
Н0776 ' Η Me V nh2 Oh 1С50= 120 нМ ЕС50 >4 мкМ не выполнено не выполнено
о
Μ®'νΑ О Me Cl фАмАф«
Н0779 Me H L 1С50= 429 нМ не не
OMe ЕС50 = 4 мкМ выполнено выполнено
О
Me'Nd О Me ФФФФ Me H I Cl 93% ингиби-
Н0762 чф' .CI φ χ -О ф 1С50= 5 нМ ЕС50 >30 мкМ высокая Н высокая М рование за 1 ч, активность до 4 ч (10 мг/кг) ПО мышь и крыса: NSEt
Me'N% О Me Unan\ Cl 91% ингиби-
Фд CI рование за 1 ч, актив-
Н0751 Me H IL -чФ φ. 1С50= 6 нМ ЕС50 = 62 нМ высокая Н высокая М ность до 24 ч (10 мг/кг)
Ν</ Емакс = 1267 ПО мышь и
крыса (+ANA): эффект отсутствует
ΦΛ о Me Фа Cl фч /CI 1С50= 835 нМ
Н0763 Me H V ЕС50 >30 не не
Φφ NH мкМ выполнено выполнено
Ν^/
Н0759 Φφ О Me Ф/ ι Η Me Cl хфф τ .XI Фх ΊΦs 1С50= 7 нМ ЕС50 >30 мкМ высокая Н высокая М 85% ингибирование за 1 ч., активность до 8 ч. (10 мг/кг) ПО: эффект
отсутствует
Н0785 О Me Фаа ' н Cl XCI Ю5о= 33 нМ ЕС50 = 90 нМ не не
Me ч^А Фф φ Емакс = 2869 выполнено выполнено
Φ% Ο Me Фа ώ= н ι Cl ф .Cl 74% ингибирование за 1 ч.; актив-
Н0754 χΦ Νφ 1С50= 11нМ ЕС50 >30 мкМ высокая Н высокая М ность до 24 ч. (10 мг/кг) ПО и ΠΟ+ΑΝΑΜ:
эффект отсутствует
IC50= 60 нМ не
ЕС5о >30 мкМ выполнено
1С50=517 нМ не
ЕС50 >30 мкМ выполнено
1С5о=1О нМ ЕС5о = 14 нМ
Емакс =1352 высокая Н высокая М
Н0818
Н0819
Н0838
Н0855
Н0884
Н0811
Н0812
1С50=1.7нМ
ЕС50 = 3.5 нМ
Емакс = 1915
1С50=65 нМ
ЕС50 =140 нМ
Емакс = 1419
1С50=4 нМ
ЕС50 =21 нМ
Емакс = 1340
1С50=256 нМ
ЕС50 >30 мкМ
1С50= 197 нМ
ЕС50 >30 мкМ
1С50=36 нМ
ЕС50 = 95 нМ
Емакс = 1320
1С50=1.2мкМ
ЕС50=1.5 мкМ
Емакс = 871 не выполнено не выполнено
91% ингибирование за 1 ч, активность до 24 ч (10 мг/кг) ПО: 70% ингибирование за 2 ч. (30 мг/кг), активность до 24 ч ΠΟ+ΑΝΑΜ: ингибирование до 24 ч.
ПК: 53% ингибирование за 1 ч; (30 мг/кг) не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено
22% ингибирование за 4 ч, 30 мг/кг
ПО голодной мыши мг/кг ПО голодной мыши ЗЭО
205% увеличение за 2 ч., активность до 8 ч, 30 мг/кг ПО мышь не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено
1С50= 7 нМ
ЕС50= 1.5 нМ
Емакс = 3620
1С50= 54 нМ
ЕС50 >30 мкМ не выполнено не выполнено не выполнено не выполнено
- 57 032847
Н0745 ΜθΝ^Τ О Me Cl IC50= 57 hM EC5o = 97 hM E«kC = 2391 не выполнено не выполнено
Н0749 M®'nX О Me Cl »HX IC50= 111 hM EC50 = 397nM E«KC = 1554 не выполнено не выполнено
Н0744 Μβ'Νγ O/CI '-ανανλ >ci OEt H ДД X IC50= 33 hM EC50 = 45 hM E«KC = 3536 не выполнено не выполнено
Н0626 M®'nA О Me Cl Α/Λφ ώ» H W IC50= 4 hM EC50 = 15 hM Емакс = 3835 не выполнено не выполнено
Н0767 Me'NA О Me Cl Χ-ΑνΑΧ1 Me H IC5Q~ 37 hM EC50 >30 mkM высокая Н высокая М 88% ингибирование за 1 ч, активность до 4 ч (10 мг/кг) ПО: ЗЭО
Н0772 Me'N^T О Me Cl ^N^NZ^VCIO ώθH IC50= 3 hM EC5o = 7 hM Емакс = 3569 не выполнено не выполнено
Н0773 M®'N^ О Me Cl 1^anxN'AA<ci n Μθ H X V 1C5O= 608 hM EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0784 0 Me Cl ΧΧΧ,ΧΧ^α -H UA H H IC50= 529 hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0777 MeN^> 0 Me Cl Хл АЛ.С1 ώβH H IC50=715hM EC5o = 600 hM Εμ3№ = 2288 не выполнено не выполнено
Н0846 XX O Me Cl >a \v л - ” iana H IC50= 170 hM EC5o = 130 hM Емакс = 3815 не выполнено не выполнено
Н0875 Μθ'Ν^> О Me Cl Тах л ώ. н 1Д0А IC50= 91 hM EC5o = 50 hM Емакс = 3751 не выполнено не выполнено
Н0628 ΜΘ'νΧ О Me Cl АЛАА Me H АДА Me IC50= 59 hM ec50 = 101 hM Емакс = 4433 не выполнено не выполнено
Н0630 ΜΘ'νΧ О Me Cl Xa%V Me H XX^CN IC50= 3 hM EC5o = 9 hM Емакс = 4714 высокая Н высокая М не выполнено
Н0633 ΜΘ'νΧ О Me Cl Хлу Me H LA/OH IC50= 3 hM EC5o = 15 hM высокая Н высокая М не выполнено
Н0634 ΜΧχ 0 Me Cl Xav Me H IACH2F IC50= 13 hM EC5o = 37 hM не выполнено не выполнено
Н0640 M®'nX О Me Cl kNNAAfAci Me H lACHO IC50= 103 hM EC5o >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0645 ΜΘ'νΑ О Me Cl OAW “н LA.0 оА IC50= 133 нМ EC5o = 287 нМ E«kc = 2761 не выполнено не выполнено
Н0641 Μβ'Ν^| О Me Cl LAM/1 M® А*А^сО2Ме IC50= 18 нМ EC5o = 35 нМ E«KC = 1690 не выполнено не выполнено
Н0702 Me'N'x% О Me Cl ΑΝΛΝ^α “·н А-. Cl IC50= 96 нМ ec50 = 1.1 mkM E«KC = 1940 не выполнено не выполнено
Н0643 Ηθ'Ν'^ι Ο Me Cl <AAAAci Me H IC50= 22 нМ EC50 = 83 нМ E«KC = 2660 не выполнено не выполнено
Н0522 Μθ'Ν^% 0 Me Cl A/AV Me ^^xconh2 IC50=201 hM EC50 =200 hM не выполнено не выполнено
Н0523 Me'N^% О Me Cl АДМу01 H Acn IC50=668 hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
Н0876 О Me Cl ΥΑνΑΑΑγ1 -H TA IC50=130 hM EC50 >30 mkM не выполнено не выполнено
*ЗЭО - значимый эффект отсутствует.
Пример С. Действие антагонистов грелина формулы I на переедание у самок крыс без эстрального цикла.
В этом примере испытывали терапевтический потенциал соединений в отношении их способности ингибировать переедание. Используемая модель на животных была разработана, чтобы исследовать сочетание ограничения пищи и стресса. Описанные ниже результаты показывают, что у самок крыс, которых подвергали циклам ограничения пищи и предоставления, в день теста, высокоаппетитной пищи (ВАП) в течение 15 мин, не получая доступ к ней, обнаруживали выраженное и статистически значимое увеличение потребления ВАП. Учитывая достоверность и надежность этой модели, она была принята для тестирования соединений в соответствии с изобретением. Топирамат, используемый в качестве эталонного соединения, подтверждал его ингибирующее действие в этой процедуре. Кроме того, результаты подтверждают, что после острого введения, H0900, H0816, и H0847, снижали эпизоды переедания, подтвержденные в группе R + S. H0860, в рассматриваемых дозах, не снижало значительно потребление ВАП у животных, которых подвергали той же процедуре.
Животные и их содержание.
Сумма N = 117, использовали самок крыс Sprague-Dawley в возрасте 52-дней (175-200 г).
Крысы акклиматизировались в отдельных клетках с металлическими стенками; пол и передняя стенка выполнены из металлической сетки. Размеры пола клетки составляют 30 смх30 см; высота клетки составляет 30 см. Входная дверь (30x20 см), изготовленная из металлической сетки, была расположена в передней стенке клетки, чтобы получать доступ к внутренней части клетки; остальная часть передней стенки была снабжена питьевой бюреткой.
Крыс выдерживали в помещении при постоянной температуре (20-22°C) и влажности (45-55%) с 12-часовым циклом свет/темнота (включение света в 08:00) со свободным доступом к корму и воде.
Все процедуры были проведены при строгом соблюдении директивы Европейского сообщества по уходу и использованию лабораторных животных.
Корм.
Крысам предлагали гранулы корма, 4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Италия (2.6 ккал/г). Высокоаппетитную пищу (ВАП) готовили путем смешивания:
а) шоколадный крем Nutella Ferrero (5.33 ккал/г; 56%, 31% и 7%, соответственно, из углеводов, жира и белка): 52%;
б) измельченные гранулы корма 4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Италия: 33%;
в) вода: 15%.
Экспериментальное планирование.
Крыс подбирали по весу в одну из двух групп, так чтобы не было существенной разницы в средней массе тела между группами:
Группа 1: неограниченная и не подвергали стрессу (NR + NS): N = 9.
Группа 2: ограниченная и подвергали стрессу (R + S): N = 108.
После отнесения к одной из этих групп, крысы оставались в этой группе на протяжении всего исследования. Крысы, которых подвергали стрессу, акклиматизировались в разных комнатах, нежели группа, которую не подвергали стрессу.
- 59 032847
Крыс подвергали воздействию 3-х последовательных 8-суточных циклов с последующим конечным тестированием на 25 сутки:
а) контрольная группа (NR + NS) потребляла корм свободно в течение 4 дней, на 5-6 день она получала корм + ВАП в течение 2 ч.; на 7-8 день она потребляла корм свободно; на 25 сутки ее не подвергали воздействию стресса;
б) вторая группа (R + S) потребляла ограниченно до 66% от нормального потребления в течение 4 дней, ей предлагали корм и ВАП (2 ч.) на 5-6 день и только корм на 7-8 день; на 25 сутки ее не подвергали воздействию стресса.
8-суточный цикл повторяли три раза, но в третьем цикле животные не имели доступа к ВАП.
К последнему дню повторного кормления, вес тела и потребление пищи ограниченных крыс статистически не отличались от таковых неограниченных крыс, таким образом предотвращая потенциально затрудняющий интерпретацию эффект от голода или дефицита энергии.
Массу тела и потребление пищи регистрировали ежедневно. Прием пищи выражается как среднее количество килокалорий на килограмм съеденного ± стандартная ошибка среднего значения.
В день тестирования (25сутки) животные были разделены на следующие группы, как представлено в табл. 2.
Таблица 2
№ животного Процедура Обработка
8 NRNS Лекарственная основа
9 R S Лекарственная основа
9 R S Н0816 3 мг/кг
9 R S Н0816 30 мг/кг
9 R S Н0860 3 мг/кг
9 R S Н0860 30 мг/кг
9 R S Н0847 3 мг/кг
9 R S Н0847 30 мг/кг
9 R S Н0900 3 мг/кг
9 R S Н0900 30 мг/кг
9 R S топирамат 60 мг/кг
Заявителями сообщалось (Micioni Di В et al. 2010), что в эстральной фазе овариального цикла, самки крыс не проявляют переедания в принятой модели; в то время как во всех остальных трех фазах овариального цикла они проявляют переедание без существенных различий в интенсивности. Вследствие этого, тотчас же после теста на 25 сутки, были взяты вагинальные мазки и проанализированы под микроскопом, чтобы установить овариальную фазу, и данные от крыс в эстральной фазе не были включены в статистический анализ. Вагинальные мазки были проанализированы с помощью опытного экспериментатора, вслепую к условиям лечения.
Процедура стресса.
В течение 15 мин емкость (китайская кофейная чашка), содержащую ВАП размещают вне клетки; ручка емкости прицеплена к верхней проволочной стенке клетки в полой части, где обычно предлагаются гранулы корма. В этих условиях, животное способно видеть чашу, в которой оно получало ВАП на 5, 6, 13 и 14 дни первых двух циклов, и оно само способно видеть в некоторой степени ВАП, и может чувствовать ее запах. За этот 15-минутный период крыса начинает совершать повторные движения лап, головы и туловища, направленные на получение ВАП, но она не в состоянии добраться до нее. Крыс подвергают стрессовой процедуре между 10.00 и 12.00 утра. Через 15 мин чашку помещают внутрь клетки с крысами стрессовой группы (R + S), так что ВАП становится доступной для крыс.
Получение соединения.
100 мг каждого соединения (H0816, H0860, H0847 и H0900) точно отвешивали и суспендировали в 13,33 мл 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC, Sigma-Aldrich Кат. С4888, партия 120M0216V) раствор. Низкодозированный раствор получали путем разбавления 30 мг/мл суспензии с 0,5% раствором CMC. Суспензии были свежеприготовленными в день исследования. Лекарственная основа состояла из раствора 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и ее приготавливали путем растворения 1 г CMC в 200 мл дистиллированной воды. 180 мг топирамата точно отвешивали и суспендировали в 12 мл 0.5% раствора CMC. Соединения (лекарственная основа и действующие начала) вводили через желудочный зонд в объеме 4 мл/кг массы тела за один час до начала доступа к ВАП.
Данные анализа.
Все данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения, и каждое значение отражает среднее число животных в каждой группе, как это описано в условных обозначениях. Для оценки данных использовали дисперсионный анализ (ANOVA) при необходимости с последующим ретроспективным критерием (Бонферрони). Статистическая значимость была установлена на уровне P < 0.05. Программное обеспечение, используемое для графиков, представляло собой Origin 7.0. Программное обеспечение для статистического анализа представляло собой SYSTAT 13.0.
- 60 032847
Модель переедания.
ANOVA показал весьма существенное различие в 2-ч потреблении ВАП в 2 группах крыс после введения лекарственной основы [F(1,12) = 18.9; P < 0.01]. Как показано на фигуре 1, после введения лекарственной основы потребление ВАП в группе R + S было значительно выше, чем у контрольной группы (NR + NS). Потребление ВАП у крыс R + S было очень резко выраженным в течение первых 15 мин доступа к ВАП; эти животные никогда не занимались конкурирующим поведением, но постоянно оставались над чашей, содержащей ВАП, и сосредоточили свое внимание на поглощении пищи. Совокупное потребление ВАП в группе R + S группа было значительно выше, чем в контрольной группе до 120 мин после доступа к ВАП.
Действие топирамата на переедание.
ANOVA показал существенное различие в 2-ч. потреблении ВАП у крыс R + S, получавших топирамат в дозе 60 мг/кг [F(1,11) = 16.2; P < 0.01]. Как показано на фиг. 2, ретроспективные сравнения показали, что действие топирамата было статистически значимым во всех временных точках в течение всего периода, в котором был выставлен корм для переедания.
Действие H0816 на переедание.
ANOVA показал существенное различие в 2-ч. потреблении ВАП у крыс R + S, получавших H0816 в дозе 3 и 30 мг/кг [F(2,19) = 3.9; P < 0.05]. Как показано на фиг. 3, ретроспективные сравнения показали, что действие H0816 (30 мг/кг) было статистически значимым (Р < 0.05) в 15 мин момент времени. Введение H0816 (обе дозы) не влияет на грубое поведение животных во время 2-ч теста.
Действие H0860 на переедание.
Как показано на фиг. 4, H0860 в дозе 3 и 30 мг/кг не влияет на потребление ВАП в группе R + S [F(2,19) = 0.6; P > 0.05].
Действие H0847 на переедание.
ANOVA показал существенное различие в 2-ч. потреблении ВАП у крыс R + S, получавших H0847 в дозе 3 и 30 мг/кг [F(2,19) = 8.7; P < 0.01]. Как показано на фиг. 5, ретроспективные сравнения показали, что действие H0847 (3 мг/кг) было статистически значимым на 15, 30 и 60 мин. после доступа к ВАП. В дозе 30 мг/кг, H0847 значительно (Р < 0.01) снижал потребление ВАП во всех временных точках в течение всего периода, в котором был выставлен корм для переедания. Два животных, получавших H0847 (3 мг/кг) и одно животное, получавшее дозу 30 мг/кг, продемонстрировали умеренное успокоение в течение 2-ч. теста.
Действие H0900 на переедание.
ANOVA показал существенное различие в 2-ч. потреблении ВАП у крыс R + S, получавших H0900 в дозе 3 и 30 мг/кг [F(2,18) = 12.2; P < 0.01]. Как показано на фигуре 6, ретроспективные сравнения показали, что действие H0900 (30 мг/кг) было статистически значимым (Р < 0.01) во всех временных точках в течение всего периода, в котором был выставлен корм для переедания.
Введение H0900 (обе дозы) не влияет на грубое поведение животных во время 2-ч теста.
Действие топирамата, H0816, H0860, H0847, H0900 и лекарственной основы на 2 ч потребление пищевого корма во время теста на переедание.
Статистический анализ указывал, что острое введение топирамата [F(1,11) = 0.9; P > 0.05] или H0816 [F(2,19) = 0.3; P > 0.05] или H0900 [F(2,18) = 2.2; P > 0.05] не модифицировал 2-ч потребление корма. Как показано на фигуре 7 А, острое введение H0860 [F(2,19) = 22.9; P < 0.01] и H0847 [F(2,19) = 3.9; P < 0.05] значительно увеличивало 2 ч потребление корма.
Статистический анализ указывал, что острое введение топирамата [F(1,11) = 0.00; P > 0.05] или H0816 [F(2,19) = 1.2; P > 0.05] или H0900 [F(2,18) = 2.7; P > 0.05] не модифицировал 24 ч потребление корма.
Как показано на фиг. 7, острое введение H0860 [F(2,19) = 14.2; P < 0.01] и H0847 [F(2,19) = 24.3; P < 0.01] значительно увеличивало 24 ч потребление корма.
Действие H0816 на переедание (второе исследование).
Для подтверждения действия H0816 на переедание, второй тест осуществляли через десять дней. Из 117 используемых в этом исследовании животных, 53 (те же самые 8 крыс NR+NS и 45 крыс R+S) использовали для второго теста. После одного выходного дня в конце первого теста, эти группы крыс получали дополнительный 8-суточный цикл: группа NR +NS имела 8 дней корма в свободном доступе, тогда как группа R + S имела 4 дня корма, ограниченного до 66% от нормального потребления с последующими 4 днями корма в свободном доступе. В этом дополнительном цикле все группы не имели доступа к ВАП. На следующий день группу R + S подвергали стрессу, в то время как группу NR +NS не подвергали. В этот день H0816 (3, 10 и 30 мг/кг) и топирамат (60 мг/кг) или лекарственную основу вводили при помощи желудочного зонда за 1 ч. до начала доступа к ВАП.
ANOVA показал существенное различие в 2-ч потреблении ВАП в 2-х группах крыс, сопровождающееся введением лекарственной основы [F(1,12) = 28.1; P < 0.01]. Кумулятивное потребление ВАП в группе R + S было значительно выше, чем контроли до 120 мин после доступа к нему (данные не представлены).
Статистический анализ показывал существенное различие в 2-ч. потреблении ВАП у крыс R + S,
- 61 032847 получавших топирамат в дозе 60 мг/кг [F(1,12) = 47.1; P < 0.01]. Ретроспективные сравнения показали, что действие топирамата было статистически значимым во все моменты времени, это за весь период, в который показывали переедание (данные не представлены).
ANOVA показал существенное различие в 2 ч. потреблении ВАП у крыс R + S, получавших H0816 в дозе 3, 10 и 30 мг/кг [F(3,25) = 3.3; P < 0.05]. Как показано на фигуре 8, ретроспективные сравнения показали, что действие H0816 (10 мг/кг) было статистически значимым (Р < 0.05) в 15 мин момент времени и доза 30 мг/кг полностью блокировала (Р < 0.01) эпизод переедания в 15 мин. Введение H0816 (обе дозы) не влияет на грубое поведение животных во время 2 ч теста. Статистический анализ указывал, что острое введение топирамата [F(1,12) = 2.3; P > 0.05] или H0816 [F(3,25) = 0.2; P > 0.05] не модифицировало 2 и 24 ч ([F(1,12) = 0.03; P > 0.05]; [F(3,25) = 0.5; P > 0.05]) потребление корма (данные не представлены).
Топирамат, включенный в экспериментальное планирование в качестве положительного контроля, полностью устранял эпизод переедания в дозе 60 мг/кг. В том же самом эксперименте H0900, H0816, и H0847 значительно снижали поведение переедания в группе R + S, после острого введения, подтверждая терапевтический потенциал селективного антагонизма GHS-R1a у страдающих перееданием.
Во втором эксперименте, H0816 подтверждал, в зависимости от дозы, его селективное ингибирующее действие на переедание, с отсутствием действия на физиологическое питание. Неожиданным образом H0847 и H0860 значительно повышали 2 и 24 ч потребление пищевого корма у тех же самых животных, предполагая не чистый профиль в качестве антагониста GHS-R1a.
Пример D.
Определение действия соединений формулы (I) на оперантный самостоятельный прием этанола у предпочитающих алкоголь крыс Marchigian Sardinian (msP).
В этом эксперименте msP крыс (N=24) обучали самостоятельному приему 10% (об./об.) раствора этанола в течение 30 мин ежедневных сеансов в соответствии с фиксированным соотношением 1 схемы подкреплений, в которой каждый ответ приводил к доставке 0,1 мл жидкостей. Обучение продолжалось до достижения стабильного исходного уровня ответной реакции на алкоголь. В этот момент, перед началом введений крыс обучали процедурам принудительного откорма в течение трех последовательных дней (фаза предварительного введения), во время которых они получали лекарственную основу. В этот момент животных тестировали на действие антагонистов грелина на 10% (об./об.) самостоятельный прием этанола. Используя внутригрупповое исследование Метод латинских квадратов, первую группу крыс msP (N=12) протестировали на действие H0847 (0.0, 1.0 и 3.0 мг/кг), в то время как вторая (N=12) получала H0816 (0.0, 3.0 и 10.0 мг/кг).
После того, как эксперимент был закончен, животных оставляли в их домашних клетках в течение нескольких дней для выведения лекарственных средств. После этого тех же крыс использовали для тестирования оставшихся антагонистов грелина соединений H0900 (0,0, 3,0 и 30,0 мг/кг) и H0860 (0,0, 3,0 и 30,0 мг/кг).
После достижения стабильного исходного уровня самостоятельного приема, лечение начинали в соответствии с теми же экспериментальными процедурами, описанными для предыдущих тестируемых лекарственных средств.
Все лекарственные средства (или лекарственные основы) вводили перорально за 1 час до начала оперантного сеанса. Ответные реакции на рычаг активировали механизм доставки, но не приводили к доставке алкоголя.
Животные и их содержание.
Использовали самцов крыс генетически отобранных Marchigian Sardinian (msP) (N=24). Во время экспериментов их масса тела колебалась между 350 и 400 г. Они были размещены по 4 на клетку в помещение с обратным циклом 12:12 ч. свет/темнота (свет выключали в 9:30 утра), температурой 20-22°C и влажностью в 45-55%. Крысам дали свободный доступ к водопроводной воде и гранулам корма (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Италия). Все процедуры были проведены при строгом соблюдении с Директивой Совета Европейского Союза по уходу и использованию лабораторных животных и Руководством Национальных институтов здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных.
Получение соединения.
мг каждого H0900 и H0860 четко отвешивали и суспендировали в 10 мл 0.5% раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC, Sigma-Aldrich Кат. С4888, партия 120M0216V). Низкодозированный раствор получали путем разбавления 30 мг/мл суспензии с 0.5% раствором CMC.
37.5 мг H0816 точно отвешивали и суспендировали в 15 мл 0.5% раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC, Sigma-Aldrich Кат. С4888, партия 120M0216V). Низкодозированный раствор получали путем разбавления мг/мл суспензии с 0.5% раствором CMC.
11.25 мг H0847 точно отвешивали и суспендировали в 15 мл 0.5% раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC, Sigma-Aldrich Кат. С4888, партия 120M0216V). Низкодозированный раствор получали путем разбавления мг/мл суспензии с 0.5% раствором CMC.
Суспензии были свежеприготовленными в день исследования. Лекарственная основа состояла из раствора 0.5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и ее готовили путем растворения 1 г CMC в 200
- 62 032847 мл дистиллированной воды. Лекарственную основу и лекарственные средства вводили при помощи желудочного зонда в объеме 4 мл/кг массы тела за 1 ч. до начала доступа к 10% раствору спирта. 10% (об./об.) раствор этанола получали каждые два дня путем разбавления 95% (об./об.) раствора этанола (F.L. CARSETTI s.n.c - CAMERINO) в питьевой воде.
Оборудование.
Станции для самостоятельного приема состояли из оперантных камер кондиционирования (Med Associate, Inc), заключенных в вентилируемые климатические кабины со звукоизоляцией. Каждая камера была снабжена питьевым резервуаром (объем емкости: 0,2), расположенным на 4 см выше пола сетки в центре передней панели камеры, двумя выдвижными рычагами, расположенными в 3 см (один справа, а другой слева) от питьевого резервуара и белым командным светом, расположенным на 6 см выше рычага. Инфузионный насос активировали ответными реакциями справа, или активным рычагом, в то время как ответные реакции слева или неактивный рычаг были зарегистрированы, но не приводили к активации насоса. Активация насоса привела к доставке 0,1 мл жидкости. Если был запрограммирован простой, то надавливания рычагов в течение этого периода были подсчитаны, но не приводили к дальнейшим инфузиям. IBM-совместимый компьютер контролировал доставку жидкости (активацию шприцевого насоса), презентацию визуальных стимулов и запись поведенческих данных.
Экспериментальные процедуры.
Используя оперантные камеры для самостоятельного приема (Med Associates), крыс msP обучали нажатию на рычаг для 10% спирта (об./об.) до достижения стабильного исходного уровня реагирования. С целью обучения животных были осуществлены 16 обучающих сеансов для самостоятельного приема. Оперантные сеансы длились по 30 мин и их проводили один раз в сутки в течение темной фазы цикла свет-темнота. Контролировали активный и неактивный (контрольный) рычажный ответ.
После того, как был установлен стабильный исходный уровень самостоятельного приема алкоголя, крысам MSp вводили лекарственную основу или соединения в соответствии с изобретением в 2-х разных дозах, используя внутренний предметный план. Контролировали активный и неактивный рычажный ответ: лекарственные средства впрыскивали до начала сеанса самостоятельного приема, в соответствии с указанием.
Программа усиления представляла собой FR1-LITO (фиксированное соотношение - 1 выключение света). В течение 5 с выключения (в сопровождении усиленной RR) включали домашний свет. Тесты проводили в соответствии с внутренним предметным планом, где введение лекарственного средства (доз) осуществляли как повторяющиеся факторы. Общее количество активного и неактивного рычажного ответа подвергали статистической оценке. Тестирование лекарственного средства проводили каждые четыре дня. В течение 2 дней до начала каждого тестирования лекарственного средства крысам не проводили сеансы самостоятельного приема алкоголя.
Статистический анализ.
Данные анализировали при помощи однофакторной (обработки) ANOVA для повторяющихся измерений. При необходимости анализ вариантности сопровождали тестом Ньюмана-Коульса. Статистическая значимость представляла собой набор при р<0.05.
Как показано на фиг. 9, H0847 не имело действия на оперантный ответ на алкоголь [F(2,11) = 0.53; р>0.05]. Ответы при неактивном контрольном рычаге не были модифицированы [F(2,11) = 0.53; р>0.05].
Как показано на фигуре 10, H0860 значительно снижало оперантный ответ на алкоголь [F(2,11) = 4.19; р<0.05]. Ретроспективный анализ обнаруживал значительное снижение самостоятельного приема алкоголя, сопровождающееся введением более высокой дозы (30 мг/кг) (*р<0.05). Ответы при неактивном контрольном рычаге не были модифицированы [F(2,11) = 0.15; р>0.05].
Как показано на фиг. 11, H0816 не имело действия на оперантный ответ на алкоголь [F(2,11) = 0.75; р>0.05]. Ответы при неактивном контрольном рычаге не были модифицированы [F(2,11) = 0.30; р>0.05].
Как показано на фиг. 12, H0900 значительно снижало оперантную реакцию на алкоголь [F(2,11) = 8.62; р<0.01]. Ретроспективный анализ обнаруживал значительное снижение самостоятельного приема алкоголя, сопровождающееся введением как 3 мг/кг (*р<0.05), так и 30 мг/кг (**р<0.01). Ответы при неактивном контрольном рычаге не были модифицированы [F(2,11) = 1.03; р>0.05].
Подводя итог вышесказанному, данные показывают, что у msP крыс, острое пероральное введение как H0900, так и H0860 вызывало статистически существенное снижение самостоятельного приема этанола. Для H0900, действие наблюдали для обеих протестированных доз (3 и 30 мг/кг). Для H0860, только более высокая доза (30 мг/кг) снижала самостоятельный приема этанола. И наоборот, при тех же самых экспериментальных условиях, H0847 (1 или 3 мг/кг) и H0816 (3 или 10 мг/кг) не имело действия на ответные реакции на этанол.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия указывает необязательную связь;
    X представляет собой CH или N;
    Z представляет собой NR9;
    R1 означает H, C1-6 алкил, бензил, OH или C1-6 алкокси, причем указанный C1-6 алкил, бензил или C1-6 алкокси является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OH, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, CO(C1-6 алкила), CHO, CO2H, CO2(C1-6 алкила) и C1-6 галогеналкила;
    R2 означает Н или C1-6 алкил;
    R3 и R4, каждый независимо, означают H, CN, галоген, CHO или CO2H или C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкилциклоалкил, C1-6 галогеналкил, C1-6 алкокси, CO(C1-6 алкил), CO2(C1-6 алкил) или CONR12R13;
    или R3 и R4 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
    R5 означает пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или C2-6 алкинил, каждый их которых является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, OH, NO2, Si(CH3)3, CHO и CO2H, или COW алкил), CO2W алкил), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкил, C1-6 гидроксиалкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил;
    R6 означает Н;
    R7 означает H, CN или галоген;
    R8 означает Н или C1-6 алкил;
    R9 означает H, C1-6 алкил, CO(C1-6 алкил), CHO, CO2H или CO2(C1-6 алкил);
    R12 и R13, каждый независимо, означает Н или C1-6 алкил;
    R14 и R15, каждый независимо, означает H, C1-6 алкил, CO(C1-6 алкил), ОД^етероарил), гетероарил или циклоалкил;
    r означает 1-2;
    s означает 0-4;
    n означает 0-3, и где указанный арил означает моноциклический или полициклический ароматический углеводород, имеющий от 6 до 20 атомов углерода;
    указанный циклоалкил означает C3-10 циклоалкил;
    указанный C1-6 алкилциклоалкил означает Ci^-алкил-О^щ-циклоалкил;
    указанный гетероарил означает ароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 20 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из серы, кислорода или азота;
    указанный гетероциклоалкил означает неароматический гетероцикл, имеющий от 1 до 20 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из серы, кислорода или азота.
  2. 2. Соединение по п.1, где Z представляет собой N(C1-6 алкил).
  3. 3. Соединение по п.1, где Z представляет собой NCH3.
  4. 4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой CH3, метокси, этокси или пропокси или R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный CO2(C1-6 алкилом) или C1-6 гидроксиалкилом.
  5. 5. Соединение по п.1, где R3 и R4, каждый независимо, выбран из C1-6 алкила, CN, C1-6 алкилциклоалкила, C1-6 гидроксиалкила, CO2(C1-6 алкила), C1-6 галогеналкила и CONH2.
  6. 6. Соединение по п.5, где указанный C1-6 алкил представляет собой метил или этил.
  7. 7. Соединение по п.5, где указанный C1-6 алкилциклоалкил представляет собой метилциклопропил.
  8. 8. Соединение по п.5, где указанный C1-6 гидроксиалкил представляет собой гидроксиметил.
  9. 9. Соединение по п.5, где указанный CO2(C1-6 алкил) представляет собой CO2CH3.
  10. 10. Соединение по п.5, где указанный C1-6 галогеналкил представляет собой CF3.
  11. 11. Соединение по п.1, где R3 и R4 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
  12. 12. Соединение по п.1, где R7 представляет собой Cl или F.
  13. 13. Соединение по п.1, где R8 означает метил.
  14. 14. Соединение по п.1, имеющее формулу II или III
    - 64 032847 или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    № соед. Химическая структура Химическое название Н0496 О Me Cl > н 1 Me χΑχχ ΑΙΨ 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-3 ил) фенил) этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0539 ΜθΝ/% Ο Me Cl MeO2C'^D^ метил 4-((3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиридин- 3 -ил)фенил)этил)-1 -(1 -метил- пиперидин-4-ил)уреидо)метил)бензоат Н0546 0 Me Cl A? 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-3 ил)фенил)этил)-1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина Н0526 /—1 О Me Cl Me-N 1 JI 1 1 C| ^nan>YYci H UL· Ai\r 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-3 ил) фенил) этил) -1 -метил-1 -(1 метилпирро лидин-3 -ил)мочевина Н0527 Me'N-^yMeO Me Cl Me H A|\r 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-3 ил)фенил)этил)-1 -(1,3 диметилпиперидин-4 -ил) -1 метилмочевина Н0497 0 Me Cl ώθ H Uk/4. ХА 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-4ил) фенил) этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0650 Ηθ'Ν'Ύ О Me Cl DAW» 1 н Me χΥχ/χ ΝχΑ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридин-2ил) фенил) этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0849 Me'N^% Ο Me Cl UAAU i н Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-циклопропилпиридин-2-ил)фенил)этил)-1-метил-1(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
    - 65 032847
    Н0511 Me'N^> 0 Me AnanA Me H 1 Cl 3-( 1-(2,3-дихлор-4-(6-метоксипиридин- 3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевина 4nA Me /le ci Cl 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-циклопропил- Н0820 Me H пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 - о (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Me ci A1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -цианопиридин-3 - Н0613 Me H AN ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Ά метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'N^j О ΑΝΑΝ· Me Cl Ά A1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-фторпир идин-3 - Н0614 ' н Me F ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Ν^''ί ο Me Ддл Cl Cl метил 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 - Н0635 u. н [1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)- A^ T Ύ N фенил)никотинат Μβ'Ν·'', О αναν. Me Cl eCi 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(гидроксиметил) - Н0636 Me Η I пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 - ΥΎ N Дэн (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина MeN·. 0 aan Me Cl A1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(дифторметил)- Н0637 Me H 0 ΎΎ N т пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Ν^| О aan Me Cl AA Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(фторметил)- Н0638 I0le H и nj пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'N^. 0 Άα Me Cl si5; ,CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -метилпир идин-3 - Н0639 Me H L X Me ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Ν^| О Ад Me Cl ό N A 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -формилпир идин- Н0642 Mo H 3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Aa О метилпиперидин-4-ил)мочевина “•ν'-- 0 anan Me Cl N A1 3 -(1 -(4-(5 -аминопиридин-3 -ил)-2,3 - Н0704 Me H о Ό nh2 дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Ν^ 0 UA- Me Cl X N A 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(циклопент-1 -ен- Н0705 1 -ил)пир идин-3 -ил)фенил)этил) -1 - Me H Ό N 31 Ху/ метил-1 -(1-метилпиперидин-4ил)мочевина M°'N^| 0 Me AAA Cl -V< =N 3 -(1 -(4-(5 -(1Н-пиразол-4-ил)пир идин-3 - Н0707 Me H NH ил)-2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 - Qa (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина %A 0 Me UAA Cl k/θι 3-(1-(4-(5-(1Н-имидазол-4-ил)пир идин- Н0711 Me H к NH 3 -ил)-2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил- (r 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'Ny о Да Me H Me Cl IN Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(тиазол-5 - Н0716 If Ϋ v L N ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- о N 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 0 AVN- Me Cl Ί A 3-(1-(2,3-дихлор-4-(5-(тиофен-2- Н0717 Me H 1 ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- TT N 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
    - 66 032847
    Н0718 О Me Фл ώβ Η I Cl 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -циклопе нтилпир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина [ AJ N ΜθΑΧ 0 Me Фл Me H I Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(пирролидин-1 - Н0719 ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- I 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина ΜΘ'Ν^''·ί 0 Me Cl Xav N N-(5 -(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 - Н0712 Me H A H метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)- ΦγΜθ . J ° фенил)пир идин-3 -ил)ацетамид 0 Me UnAnA Cl N XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-этилпир идин-3 - Н0715 I H ϋ 1 ТУ* ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me метилпиперидин-4-ил)мочевина о Me U/A CI τΦα N XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -винилпир идин-3 - Н0706 ' H τ ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me ΤΓΦ метилпиперидин-4-ил)мочевина 0 Me XnAA CI Φα' N XI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-этинилпир идин-3 - Н0710 ' H ι 1 rA ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'N^, 0 CN Фл CI тФАг N XCI 3-(циано(2,3-дихлор-4-(5-циано- Н0666 ' H ί 1 П“ пиридин-3 -ил)фенил)метил) -1 -метил-1 - Me ха (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина M®N/X О CN UAA N Cl 4 οι 3-((4-(5-(1Н-пиррол-2-ил)пир идин-3- Н0739 γ HN-л ил)-2,3-дихлорфенил)(циано)метил)-1- Me H IL метил-1 -(1 -метилпиперидин-4- ГТ ил)мочевина Me'N'~'··. 0 Me UAA Cl ϊΦα χι 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -цианопиридин-3 - Н0667 Au H 1 ТФ N ил)фенил)этил)-1 -гидрокси-1 -(1 - OH метилпиперидин-4-ил)мочевина MeN^X О Me АДА CI A C.I он (Е)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(5- Н0646 N ((гидроксиимино)метил)пир идин-3- Me H 4 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - L ''ν метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Νφ О Me Cl Фал X1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5- Н0516 ' н Me Φν ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина V Me'N^ О Me Фа Cl 4xci 3-(1-(2,3-дихлор-4-(2-метокси- Н0649 Me H ί пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Λ N ОМе Me'N^V О Me Фаа Cl Cl 3-(1-(2,3-дихлор-4-(2-гидрокси- Н0797 Me H I пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- фм 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 1 A N ОН ФА 0 Me U/A Cl 3 -(1 -(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2,3 - Н0798 Л н Me Ч Φν дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина [1 J N ΝΗ2 Μβ'Ν·'·'ι 0 Me Фаа Cl /A Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-фторпиримидин- Н0800 Me Н ι T 5-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Φν метилпиперидин-4-ил)мочевина Та Me'N^| 0 Me >ЛА Cl гФ>< Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-хлорпиримидин- Н0801 Л н Me cc Φν 5-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Та,
    - 67 032847
    Н0802 О Me MAA· ώ» н Cl XCI 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-цианопиримидин- 5-ил)фенил)этил)-1 -метил-1-(1- метилпиперидин-4-ил)мочевина LA Гл N CN Н0803 О Me MAA··, Me H 1 Cl i XCI X % AnQ 3-(1 -(4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина Н0804 Me'N^% О Me AAA Me H Cl ύ Ml AN nA* 3-(1-(2,3-дихлор-4-(2(диметиламино)пиримидин-5 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Me Н0805 MeN^% О Me MnAnA i h Me Cl ό M' Ύ л H 3-(1-(2,3-дихлор-4-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5 -ил)фенил)этил) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина Н0806 Μ®Ν^Ι О Me Mnana ' H Me Cl ό Ml nA* H 3 -(1 -(2,3-дихлор-4-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0807 Μβ'ΝΛ О Me MnanM ώ= H f Cl VC| 0 4% N-(5 -(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пиримидин-2-ил)цикло пропанкар б оке амид Н0854 MeN^% О Me AAA Me H Cl ύ ,ci kfJ V 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0813 MeAd О Me AAA Λ h Me Cl ό Ml ^N ZO 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2-(пирролидин-1 ил)пиримидин-5 -ил)фенил)этил) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина Н0703 ΜθΝ^Μ 0 Me CN θΙ Λ h Me γΑ XCI l Д N 3 -(1 -циано-1 -(2,3 -дихлор-4- (пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0709 μ°'νΎ о MNAN, θ'Μβ CN I Cl Ί M~ ^Cl l Д N 3-(циано(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил)метил) -1 -метокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0584 ДА О Цх Me Н Vie I Cl Ί Λ Ml Ό N 1 -циклогексил-3 -(1-(2,3 -дихлор-4(пиримидин-5-ил)фенил)этил)-1метилмочевина Н0663 Me'N^ О Me Μνανλ Me H Cl ύ M 1 OMe άν Λ N OMe 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0624 MeN'~, О MnM OH H Vie I Cl Ar- м- Ml Ό N 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил)этил)-1 -гидрокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0662 MeA^A о °< AA. file H _MMe T Cl и M1 V% I / N метил 2-(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил) -2 -(3 -метил-3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)уреидо)ацетат Н0670 MeM^A о AL i H Me .OH 1 Cl и M1 I / N 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5- ил) фенил) -2 -гидроксиэтил) -1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
    - 68 032847
    3-((S)-l-(2,3-диxлop-4-(πиpaзин-2ил)φeнил)эτил)-l-мeτил-l-((R)-l,3,3триметилпиперидин-4-ил) мочевина
    3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -этокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ил )фенил )этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил1 -(1 -метилпиперидин-4-ил )мочевина
    3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -гидрокси-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    3-( 1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил-1((R )-1,3,3-триметилпиперидин-43-( 1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1-метил-1-((R)-1,3,3триметилпиперидин-4-ил) мочевина ил)фенил)циклопропил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    3-(циано(2,3-дихлор-4-(пиримидин-5ил)фенил)метил)-1-метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина
    3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-метилпиримидин4-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)пропил)-1-метил-1-((R)-1,3,3триметилпиперидин-4-ил) мочевина
    - 69 032847
    Н0825 Μβ'Ν^, 0 Да- Me L Cl ч^Д XCI Ίΰ XNZ 1 -бензил-3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин2-ил)фенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Μ6'νΎ 0 ΟχΑ Me Cl XCI 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0826 г н I ч^Д 0 N ил)фенил)этил)-1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина ''AV Me Cl A XCI (S)-3 -(1 -(2,3 -дихлор-4 -(пиразин-2 - Н0889 J н мГ 1 Ч^Д i: NT ил)фенил)этил)-1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Μβ'Ν^ 0 <VnГ Н Me ( Cl ΧΑχ ^Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0896 ч^Д i: N ил)фенил)пропил) -1 -этил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Μβ'Ν^, 0 Me Cl „С1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0827 L н L ч^Д ил)фенил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин- 4-ил)-1-пропилмочевина Me U MeN-'| Φν Cl „С1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0829 Me H ч^д x/Nx ι: N ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Me-N-'X (ГеЧ L 1 Л I Cl „С1 (R)-3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0859 N N' Ύ ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 - Me s хД 4^N метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер) <Jan, Cl „С1 (S)-3 -(1 -(2,3 -дихлор-4 -(пиразин-2 - Н0860 Ύ ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 - Me H ч хД метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер) '*N Φ. Ά0 Cl А/ ^Cl метил 2-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- Н0922 ι h iN: ил)фенил)-2-(3 -метил-3 -(1 - Me Ч^Д метилпиперидин-4-ил)уреидо)ацетат OH° Ο·Αν· Cl N XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0924 H 1 Y% ил) фенил) -2 -гидроксиэтил) -1 -метил-1 - Me ч^Д (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина 0 ‘•ΛΑ CF3 Cl N XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0830 Me H 1 ч^д \/Nx Ό ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина “θ'Ν'-, 0 А/И‘ QF3 Cl •A XCI (8)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- Н0899 Me H ч^Д n ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина “’Ν'', 0 Ο·Αν· CF3 Cl N XCI (R)-3-( 1 -(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- Н0900 Me H 1 ч^д ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил- (R) 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина '•’n . о Jan· CF3 Cl XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0909 L H Me 1 ч^д ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-этил-1- (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'N^, 0 Ο-Αν- Me F XCI 3-(1-(3 -хлор-2-фтор-4-(пиразин-2- Н0856 ' H Me 1 Х^Д 0 N ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Me N-, о Me Cl 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- Н0837 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me H 11 A N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина О XNZ (диастереомерная смесь)
    - 70 032847
    Н0861 Me Νχ О Сф Me H (tt Me S) Cl Arci 3-((S)-l-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил)фенил)этил)-1 -метил-1-(1метилпирро лидин-3 -ил)мочевина (отдельный диастереоизомер) 0 N Me Н0862 Νχ О ФА Me Cl A 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me н N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина (ttS) n N (отдельный диастереоизомер) Me ф оМе' Cl Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0857 Ί ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 - Me п i: N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина Me Νχ О CF3 Cl Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2- Н0871 Ί ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил- Me п i: N 1 -(1 -метилпирро лидин-3 -ил)мочевина Μβ'Νχ о Me Cl Ay Cl 3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-метилпиразин-2- Н0815 Me н ( N Me II ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Νχ О Me Cl О 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -метилпиразин-2- Н0831 A ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me Н ύνί метилпиперидин-4-ил)мочевина M( О aV 1 Me Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -метилпиразин-2- Н0843 4 и л) фенил) эти л) -1 -мети л-1 - ((R) -1,3,3 - триметилпиперидин-4-ил) мочевина Me# М%Х ο Me Cl V 31 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-метоксипиразин- Н0738 Me H .N .OMe QI 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина /le Cl Cl 3-(1-(4-(6-аминопиразин-2-ил)-2,3- Н0780 Me H A M l.l 1 дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - •^N<^NH2 II метилпиперидин-4-ил)мочевина Με'Ν''Ί О Me АЛЛ N Cl -Vе1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-(хлорметил)- Н0786 Me H (NFCI N пиразин-2 -ил) фенил)этил) -1 -метил-1 - (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'ΝΧ О Me Cl Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-хлорпиразин-2- Н0791 Me H I Д V%A' V ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина “•'N^ 0 Me Cl Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2- Н0795 Me H 1 m r- ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - V метилпиперидин-4-ил)мочевина “'νΛ о ΦΝ Me Cl Al (8)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин- Н0847 Me H J 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - χ/Νχ/F IX N метилпиперидин-4-ил)мочевина Μ9'νΛ о Unan Me Cl A Al (К)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин- Н0848 Me H iNxF N 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'NX 0 ил Et Cl Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2- Н0863 Me H J к. Г- ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 - IX X метилпиперидин-4-ил)мочевина Меф О CF3 Cl Λ Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2- Н0908 Me H M i- ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-1-метил- IX N 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина
    - 71 032847
    Н0864 Me 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпиразин-2ил)фенил)пропил) -1 -метил-1 -(1 метилпирро лидин-3 -ил)мочевина Ν-η О Et Фа Me Η 1 Cl rV LL z z \=/ Me О Me Cl 1 H Ж .Cl 3-((8)-1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин- Н0872 i T 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me 1 F tx N метилпирро лидин-3 -ил)мочевина О Ma Cl ЛАДА .Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -фторпиразин-2- Н0840 ι Η Me I N ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Ύ Ί метилпиперидин-4-ил)мочевина 1 Μβ'Ν^| 0 Me UAY Cl Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-(трифторметил)- Н0910 Me H IA CF3 V пиразин-2 -ил) фенил) этил) -1 -метил-1 - (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина ΜθΝ''''ι 0 Me ЛДА 1 Cl 0A .Cl 3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-цианопиразин-2- Н0788 Me H Q CN IX N ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Ν^''·| О Ma Cl Αφ n метил 6-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 - Н0789 ι h Me < 1 метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)пиразин-2-карбоксилат Me'N% 0 Me N Cl Αφ1 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 - Н0760 Me H H /N метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)- 1 1 MO фенил)пиразин-2-карбоксамид Ά ДД2 0 M®N^0 О Me Cl A .Cl γ 1 и метил 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 - Н0769 Me H IL A. метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)- [j фенил)пиразин-2-карбоксилат щДЛ 0 Me'N^> О Me ΛνΑνΑ Cl ДС| 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1- Н0771 ώ. н I X метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)- фенил)-М,М-диметилпиразине-2- H Λγ ΝΜβ= 0 карбоксамид М00 О Me АЛД Cl Aci 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -(гидроксиметил) - Н0770 Me H I! JL N пиразин-2 -ил) фенил)этил) -1 -метил-1 - QO°H (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Μβ'Ν^ О Me Cl Шлд .Cl 3-(1-(4,5-дихлор-6-(пиразин-2- Н0881 Me H [1 / Nz A ил)пиридин-3 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина MeN^A О Me Cl ШАУ c 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идазин-3 - Н0729 Me H ъ ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Μβ'Ν^| 0 Me Cl Oaa..a .Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиридазин-4- Н0783 Me H ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - V метилпиперидин-4-ил)мочевина Μθ'Ν^> О Me О^ЛмА Cl Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -метоксипир идин- Н0607 ώβ н ι La 3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - .ΚχΟΜε kN^ метилпиперидин-4-ил)мочевина ΜθΝ^Ο О Me U/A Cl Cl 3 -(1 -(4-(5-бромпир идин-3 -ил)-2,3 - Н0695 Me H 1 CX σΒΓ N дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Ά 0 Me АЛЛ Cl A .Cl метил 5-(2,3 -дихлор-4-( 1 -(3 -метил-3 -(1 - Н0635 N Ort ι H метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)- Me 4 C C?2 Μ θ XhT фенил)никотинат
    - 72 032847
    Н0690 О Me UAA Me H 1 Cl iV о 3-(1 -(4-(5-ацетилпиридин-3 -ил)-2,3 дихлорфенил)этил) -1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина \Wv TJ Ί t4 М%А 0 Me AAA Cl Xci a) 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(пир имидин-2- Н0735 Me H 1 UM If ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- A 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина M,'N^| 0 Me Cl Aw 'n 1 r-O 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(фуран-3 - Н0746 Me H 1 1 JL JJ> ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- TJ a 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Ме'мД О Me Anana Cl AyCI 'hl· r-S 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-(тиофен-3 - Н0747 ώ. H 1 о ил)пиридин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил- 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'N^| 0 Me 1 Cl Aw N 1 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5-циклопропил- Н0765 A H Me 1 w ]i a пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина MeN^% О Me UAA Cl T Al N I 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(5 -нитропиридин-3 - Н0766 и ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me I Wv TJ a ,NO2 метилпиперидин-4-ил)мочевина Me'N^> О Me ДАА Cl eWd 'n 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-изопропокси- Н0608 Me H I AL пир идин-3 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 - II W Me (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина H Ά Д A 1C > Me Μβ'Ν^, О Me ΑλνΑ Cl A/Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-цианопир идин-3 - Н0616 Me H 1 [I ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина 'ьг 4CN О Me ΉνανΑ Cl Arcl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(6-фторпир идин-3 - Н0618 ' H Me 1 LA [I ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина 'ΙΨ F M®'nA О Me Cl .Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-((триметилсилил)- Н0602 A H Me ‘TMS этинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0603 МДД О Me Cl AW, ,CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4- Me Д ил)мочевина Н0677 MeN% 0 Me Cl A 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4- Me ДА ил)мочевина (отдельный энантиомер) R/S ADH Н0678 M®'nA 0 Me Cl AVA Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- 1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4- Me ДА ил)мочевина (отдельный энантиомер) R/S ADH Н0832 М%А ° Me Cl Алд, A 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(ргор-1 -ин-1 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Me Да w Me Μβ'Ν^ 0 Me Cl Дала, Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -метилбут-1 -ин-1 - Н0852 IN IN A H T T ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - Me AW w Me метилпиперидин-4-ил)мочевина Me МелД ° Me Cl Ama ,CI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -оксобут-1 -ин-1 - Н0701 Me H ^.0 ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Me
    - 73 032847
    Н0733 0 Me Cl UAW Л н Me Хк,он Me 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -гидроксибут-1 ин-1 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0755 M®nW 0 Me Cl waaaa1 1 H Me 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3 -гидроксипроп-1 ин-1 -ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0757 O Me Cl Jaw .1. H Me Xw°Et OEt 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(3,3 -диэтоксипроп1 -ин-1 -ил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0734 M®nW О Me Cl wawa ώβ H LA 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пир идин-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0737 Me'N^U О Me Cl Ouww Me H LA Χγ s 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиофен-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0762 M®'nW О Me Cl WAWa Me H LA 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(фуран-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0751 M®W о Me Cl WAWa Me H LA Xu A> 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиазол-4илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0763 M®xN^L о Me Cl JAW ' н Me JW NH N^/ 3 -(1 -(4-(( 1Н-имидазол-4-ил)этинил)2,3 -дихлорфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0759 M®nW о Me Cl u»^w Λ h Me [ws 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиофен-3 илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0785 M®nW о Me Cl WAWa Me H ΚΧΧ S-л ХЛ/ 3-(1-(2,3-дихлор-4-(3-(тиофен-2ил)ргор -1 -ин-1 -ил) фенил) этил) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина Н0754 M®nW O Me Cl JAW Me H LA Xw-S N-^ 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(тиазол-2илэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0753 M®'nW о Me Cl WnW Λ h Me О N 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиримидин-5 илэтинил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0609 Μ®Ν/Χ> О Me Cl Jaw ώθ H ^Wq 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(фенилэтинил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0764 M®nW O Me Cl UAW Μ® H LA 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(цикло пропилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    - 74 032847
    Н0818 %А О Me ΆνΑνΑ ι н Me (S/R) Cl ACI 3-(1 -(2,3 -дихлор-4-(цикло пропилэтинил)фенил)этил) -1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина (отдельный энантиомер) A._ MeN^% О Me Ала Cl .Cl 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(цикло пропил- Н0819 il Ί этинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 - Me Aa метилпиперидин-4-ил)мочевина (S/R) (отдельный энантиомер) Me N-i О Me AnanA 1 H Cl .Cl 3-((S)-1-(2,3-дихлор-4-(цикло пропил- Н0838 v/ этинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 - Me < A. метилпирро лидин-3 -ил)мочевина MeN^A 0 Me Anana F .Cl 3 -(1 -(3 -хлор-4-(циклопропилэтинил)-2- Н0855 Me H G фторфенил)этил) -1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина MeN^> 0 Me AnAnA Cl .Cl 3-(1-(4,5-дихлор-6-(цикло пропил- Н0884 Me H L x этинил)пир идин-3 -ил)этил) -1 -метил-1 - (1 -метилпиперидин-4-ил)мочевина M®'N^ 0 Me Anana Cl XCI 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(циклопентил- Н0811 Me H К этинил)фенил)этил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина Tie Cl A Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил) - Н0742 Az 1 -метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4- OMe H ил)мочевина О Г AnAn. He Cl 1 ci 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил)- Н0745 || 1 -гидрокси-1 -(1 -метилпиперидин-4- oh H |l ил)мочевина О » Алд le i L . Cl A Al 3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-этинилфенил)этил) - Н0749 Y Az 1 -этокси-1 -(1 -метилпиперидин-4- OEt H IL ил)мочевина A
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    Н0816 Me'N^> О Me Cl AnAnAAci Me H YiG/N О N (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2ил) фенил) этил) -1 -метил-1-(1метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0900 О CF3 Cl АЛАА Me H LSGn A (R)-3 -(1 -(2,3 -дихлор-4-(пиразин-2и л) ф ени л) -2,2,2 -трифто рэти л) -1 метил-1 -(1 -метилпиперидин-4ил)мочевина Н0847 Μ6'νΑ 0 Me Cl Α/ΛΑ,α Me H LA/N^F о N (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-(6-фторпиразин- 2-ил)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)мочевина Н0860 Ь'еГ OMe'1 C! ΑΝΑΝ1Α.α Me H LtA/A A (S)-3 -(1-(2,3-дихлор-4-(пиразин-2- ил) фенил) пропил) -1 -метил-1 -(1 метилпиперидин-4-ил)мочевина
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и один или большее количество фармацевтически приемлемых наполнителей.
  18. 18. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью рецептора грелина у человеческого субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1.
  19. 19. Способ по п.18, где указанное заболевание представляет собой ожирение, избыточный вес, нарушения питания, диабет, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение в результате старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь лёгких, заболевание желудоч
    - 75 032847 но-кишечного тракта, расстройство желудка, злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами, синдром Прадера-Вилли, расстройство переедания, запор, вызванный болезнью Паркинсона и нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, вызванные химиотерапией тошноту и рвоту, воспаление, боль или морскую болезнь.
  20. 20. Способ по п.19, где указанный метаболический синдром выбран из группы, которая включает диабет, диабет I типа, диабет II типа, неадекватную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, ожирение, старение, синдром X, атеросклероз, порок сердца, инсульт, гипертензию и заболевание периферических кровеносных сосудов.
  21. 21. Способ по п.19, где указанное расстройство желудка выбрано из группы, включающей послеоперационную непроходимость кишечника (POI), диабетический гастропарез и индуцированную опиоидами дисфункцию кишечника.
  22. 22. Способ по п.19, где указанное заболевание желудочно-кишечного тракта выбрано из группы, включающей синдром раздраженного кишечника, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию.
  23. 23. Способ по п.19, где указанное наркотическое вещество выбрано из группы, включающей амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, метаквалон и опиоиды.
EA201691796A 2014-03-07 2015-03-06 П-замещенные асимметричные мочевины и их применение в медицине EA032847B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461949664P 2014-03-07 2014-03-07
PCT/US2015/019112 WO2015134839A1 (en) 2014-03-07 2015-03-06 P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691796A1 EA201691796A1 (ru) 2017-04-28
EA032847B1 true EA032847B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=52706292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691796A EA032847B1 (ru) 2014-03-07 2015-03-06 П-замещенные асимметричные мочевины и их применение в медицине

Country Status (33)

Country Link
US (4) US9546157B2 (ru)
EP (1) EP3114118B1 (ru)
JP (2) JP2017507116A (ru)
KR (1) KR102354790B1 (ru)
CN (2) CN113527259A (ru)
AP (1) AP2016009415A0 (ru)
AR (1) AR099690A1 (ru)
AU (1) AU2015227011B2 (ru)
BR (1) BR112016020556B1 (ru)
CA (1) CA2931836C (ru)
CL (1) CL2016002267A1 (ru)
CR (1) CR20160458A (ru)
DK (1) DK3114118T3 (ru)
DO (1) DOP2016000161A (ru)
EA (1) EA032847B1 (ru)
ES (1) ES2820511T3 (ru)
GE (1) GEP20186908B (ru)
HK (1) HK1231464A1 (ru)
HR (1) HRP20201661T1 (ru)
HU (1) HUE050688T2 (ru)
IL (1) IL246844B (ru)
MD (1) MD4780C1 (ru)
MX (1) MX2016011535A (ru)
MY (1) MY187441A (ru)
NI (1) NI201600091A (ru)
PE (1) PE20161414A1 (ru)
PH (1) PH12016501483A1 (ru)
PT (1) PT3114118T (ru)
TN (1) TN2016000177A1 (ru)
TW (2) TWI690512B (ru)
UA (1) UA121029C2 (ru)
WO (1) WO2015134839A1 (ru)
ZA (1) ZA201605134B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI690512B (zh) 2014-03-07 2020-04-11 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
EP3724176B1 (en) * 2017-12-11 2022-01-26 Helsinn Healthcare SA Fumarate salt of (r)-3-(1-(2,3-dichloro-4-(pyrazin-2-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl) urea, methods of preparation, and uses thereof
EP3542799A1 (en) 2018-03-22 2019-09-25 Helsinn Healthcare SA New centrally-active ghrelin agonist and medical uses thereof
AU2022287225A1 (en) 2021-06-02 2023-11-30 Anacardio Ab Piperidine urea derivatives for use as inotropic agents

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399619B1 (en) * 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2004064738A2 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
WO2006014136A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands
US20080227780A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009039461A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK171732B1 (da) * 1996-05-01 1997-04-21 Georg Fischer Disa As Indretning af støbeindløbssystem med efterfødningsreservoir i en indløbskanal til efterfødning af støbegods samt fremgangsmåde til udformning af støbeindløbssystem
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2200610B1 (en) * 2007-09-21 2018-01-10 Acadia Pharmaceuticals Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
CN103086925B (zh) * 2011-11-04 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
TWI690512B (zh) 2014-03-07 2020-04-11 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399619B1 (en) * 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2004064738A2 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
WO2006014136A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands
US20080227780A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009039461A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERLIN, M. ; LEE, Y.J. ; BOYCE, C.W. ; WANG, Y. ; ASLANIAN, R. ; MCCORMICK, K.D. ; SOROTA, S. ; WILLIAMS, S.M. ; WEST, R.E. ; KORF: "Reduction of hERG inhibitory activity in the 4-piperidinyl urea series of H3 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 20, no. 7, 1 April 2010 (2010-04-01), AMSTERDAM, NL, pages 2359 - 2364, XP026971078, ISSN: 0960-894X *
LI, B. ; JONES, E.D. ; ZHOU, E. ; CHEN, L. ; BAYLIS, D.C. ; YU, S. ; WANG, M. ; HE, X. ; COATES, J.A.V. ; RHODES, D.I. ; PEI, G. ;: "Studies on the structure-activity relationship of 1,3,3,4-tetra-substituted pyrrolidine embodied CCR5 receptor antagonists. Part 2: Discovery of highly potent anti-HIV agents", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 20, no. 17, 1 September 2010 (2010-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 5334 - 5336, XP027207986, ISSN: 0960-894X *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016501483B1 (en) 2016-08-22
MX2016011535A (es) 2017-04-27
EA201691796A1 (ru) 2017-04-28
WO2015134839A1 (en) 2015-09-11
US20200262850A1 (en) 2020-08-20
KR102354790B1 (ko) 2022-01-21
IL246844B (en) 2019-07-31
JP2017507116A (ja) 2017-03-16
PE20161414A1 (es) 2016-12-31
US20190062352A1 (en) 2019-02-28
PH12016501483A1 (en) 2016-08-22
CN106170485B (zh) 2021-09-03
TW201615622A (zh) 2016-05-01
CA2931836C (en) 2022-04-19
HK1231464A1 (zh) 2017-12-22
HUE050688T2 (hu) 2020-12-28
UA121029C2 (uk) 2020-03-25
CL2016002267A1 (es) 2017-01-27
CR20160458A (es) 2016-12-20
CN106170485A (zh) 2016-11-30
TW201946901A (zh) 2019-12-16
US10577384B2 (en) 2020-03-03
US9926337B2 (en) 2018-03-27
US9546157B2 (en) 2017-01-17
EP3114118B1 (en) 2020-07-22
JP2020011996A (ja) 2020-01-23
BR112016020556A8 (pt) 2021-06-29
TWI690512B (zh) 2020-04-11
AR099690A1 (es) 2016-08-10
ES2820511T3 (es) 2021-04-21
IL246844A0 (en) 2016-08-31
TWI703130B (zh) 2020-09-01
EP3114118A1 (en) 2017-01-11
BR112016020556B1 (pt) 2022-08-16
MD20160100A2 (ru) 2017-01-31
NZ720467A (en) 2021-04-30
MD4780C1 (ru) 2022-07-31
US20170145038A1 (en) 2017-05-25
HRP20201661T1 (hr) 2021-03-05
NI201600091A (es) 2017-01-11
TN2016000177A1 (en) 2017-10-06
ZA201605134B (en) 2017-08-30
MY187441A (en) 2021-09-22
DK3114118T3 (da) 2020-10-12
AP2016009415A0 (en) 2016-08-31
KR20160130218A (ko) 2016-11-10
CA2931836A1 (en) 2015-09-11
AU2015227011A1 (en) 2016-05-26
BR112016020556A2 (pt) 2017-08-15
MD4780B1 (ru) 2021-12-31
DOP2016000161A (es) 2016-10-16
CN113527259A (zh) 2021-10-22
US20150252021A1 (en) 2015-09-10
AU2015227011B2 (en) 2019-05-02
JP6882419B2 (ja) 2021-06-02
GEP20186908B (en) 2018-10-25
PT3114118T (pt) 2020-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200262850A1 (en) Substituted asymmetric ureas as modulators of ghrelin receptor activity
US8729271B2 (en) Glycine transporter inhibiting substances
IL227941A (en) Asymmetric urea history and their pharmaceutical use
AU2021395477A1 (en) Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure
KR20220106069A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 효능제의 용도
AU2017239419B2 (en) Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof
US20220153735A1 (en) Orai Channel Inhibitors
OA17968A (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
KR20230139798A (ko) 비만의 예방 또는 치료용 병용 요법
KR20230120106A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 효능제의 희귀성 유전적 비만질환의 예방 또는 치료에서의 용도
NZ720467B2 (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof