CN105793237A - 用于治疗肌肉病症和疼痛并用于控制痉挛和震颤的苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗肌肉病症和疼痛并用于控制痉挛和震颤的苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：其中：n是0或1；R1选自H、烷基和芳烷基，其中所述烷基和所述芳烷基可任选地被一个或多个OH基团取代；X是选自以下基团中的基团：–C≡C–(CH2)p–；–C(R5)＝C(R6)–(CH2)q–；以及–C(R5)(R6)C(R7)(R8)–(CH2)r–；其中R5、R6、R7和R8各自独立地为H或烷基，并且p、q和r各自独立地为1、2、3、4或5；Y是选自以下基团中的基团：CN；COOR2；CONR3R4；SO2NR9R10；NR12COR13；NR14SO2R15；以及选自噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基的杂环基团；其中R2、R3和R4各自独立地为H或烷基；或R3和R4相连，并且R3和R4均与氮相连，以形成5元或6元杂环烷基或杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基基团可任选地包含一个或多个选自O、N、CO和S中的其他基团，并且其中R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为H或烷基。本发明的其他方面涉及该化合物在制备用于治疗肌肉病症、疼痛、或用于控制诸如MS中的痉挛之类的痉挛和震颤的药物中的用途。

Description

用于治疗肌肉病症和疼痛并用于控制痉挛和震颤的苯甲酰胺衍生物
本发明涉及用于治疗肌肉病症、或用于控制痉挛或震颤的化合物。
背景技术
多发性硬化症(MS)中的痉挛
痉挛是一种运动障碍，临床定义为由高兴奋性牵张反射引起的速度依赖的肌肉张力增加、对正常无害的感官刺激的抽搐和超敏反应。以痉挛为特征的间歇性或持续的不自主肌功能亢进与上运动神经元病变相关，其中上运动神经元病变可能位于沿着皮质脊髓(锥体)束的通路上的任何位置。这包括皮质、基底神经节、丘脑、小脑、脑干或脊髓的运动通路。
MS中的痉挛以因过度兴奋引起的一个或多个肌肉群的强直为特征。这种痉挛可能伴随往往有疼痛感的抽搐，并且控制动作变得困难。痉挛是MS的普遍特征，在不同研究(BarnesMP,KentRM,SemlyenJK,McMullenKM(2003),NeurorehabilNeuralRepair17:66-70；HemmettL,HolmesJ,BarnesM,RussellN(2004),QJM97:671-676；RizzoMA,HadjimichaelOC,PreiningerovaJ,VollmerTL(2004),MultScler10:589-595；CollonguesN,VermerschP(2013),ExpertRevNeurother13:21-25,2013；Oreja-GuevaraC,Gonzalez-SeguraD,VilaC(2013),IntJNeurosci123:400-408)中有40％-84％的MS患者报告有轻度到重度痉挛。MS中的痉挛关系到患者生活质量的下降。目前用于治疗痉挛的药物包括：巴氯芬(Baclofen)，其为一种GABAA激动剂；替扎尼定(Tizanidine)，一种α2肾上腺素激动剂；丹曲洛林(Dantrolene)，一种作用于肌肉基质片层(sarcolamella)的药物；以及Sativex，一种大麻素受体1(CB1)激动剂。所有这些药物都达不到对症状的最优控制并伴有中度至重度的副作用，如镇静状态、肌肉无力或有可能会被滥用。因此耐受性差和治疗不足导致不能满足MS痉挛管理的需求。
痉挛机制
对MS中的痉挛病因的研究一直相对较少。这与脊髓损伤所致的痉挛相反，最近已证实脊髓损伤所致的痉挛中氯稳态的控制是调节痉挛的主要机制(BoulenguezP,LiabeufS,BosR,BrasH,Jean-XavierC,BrocardC,StilA,DarbonP,CattaertD,DelpireE,MarsalaM,VinayL(2010),NatMed16:302-307)。由离子通道和转运蛋白的复杂系统控制脊髓中神经元兴奋与抑制的信号通讯。认为细胞内低氯离子浓度调控抑制信号，并通过钾/氯离子转运蛋白KCC2将氯浓度维持在低水平。低氯浓度使GABAA通道和甘氨酸通道开放，有助于增加氯浓度并导致超极化电流。脊髓损伤KCC2下调后，氯水平增加并且甘氨酸介导去极化。虽然许多细节仍有待澄清，但是整体效果是减少了导致过度兴奋、收缩和痉挛的肌肉抑制信号。因此，在称为痉挛小鼠的小鼠中，甘氨酸受体缺陷会导致早期幼年小鼠的神经功能异常(vonWegererJ,BeckerK,GlockenhammerD,BeckerCM,ZeilhoferHU,SwandullaD(2003),NeurosciLett345:45-48)。
为了研究MS相关痉挛，建立了慢性复发性EAE模型(BakerD,PryceG,CroxfordJL,BrownP,PertweeRG,HuffmanJW,LaywardL(2000),Nature404:84-87)。通过巴氯芬、内源性大麻酚类和大麻素类证明了该系统的有效性，并转化用于治疗MS。令人好奇的新证据指向甘氨酸通道(GlyRs)上的内源性大麻酚类调节位点(YevenesGE,ZeilhoferHU(2011),PLoSOne6:e23886)，并且这些可能有助于对痉挛的效果。在疼痛研究中已经主要研究了甘氨酸信号的功能，然而已经证明，甲酰胺基(methanandamide)—内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺的合成类似物—可以缓解慢性复发性EAE模型中的痉挛(BrooksJW,PryceG,BisognoT,JaggarSI,HankeyDJ,BrownP,BridgesD,LedentC,BifulcoM,RiceAS,DiMarzoV,BakerD(2002),EurJPharmacol439:83-92)。通过对花生四烯酸乙醇胺类似物的研究已经找到在慢性复发性EAE模型中具有显著抗痉挛活性的分子，如VSN16(见VisintinC,AlievAE,RiddallD,BakerD,OkuyamaM,HoiPM,HileyR,SelwoodDL(2005),OrgLett7:1699-1702.,2005；HoiPM,VisintinC,OkuyamaM,GardinerSM,KaupSS,BennettT,BakerD,SelwoodDL,HileyCR(2007),BrJPharmacol152:751-764)。
VSN-16在WO2005/080316(申请人为伦敦大学学院)中首次披露。初步研究表明VSN16在CREAE小鼠中对痉挛显示出明显的效果，该研究提供了有力的证据证明在不产生显著的CNS副作用的情况下，实现了对痉挛的选择性抑制。
关于甘氨酸在痉挛机制中的参与，如通过小鼠品系(Oscillator、Spasmodic和Spastic品系)的研究所示，研究证明了甘氨酸受体的突变在肌肉张力的控制中具有重要作用。原型甘氨酸拮抗剂士的宁(strychnine)引起严重的肌肉痉挛。在具有类似突变的人中观察到惊跳(Hyperekplexic)反应(对触觉或听觉刺激的过度受惊吓反应)。在甘氨酸转运蛋白GlyT2a具有突变的人中表现出类似的反应(ReesMI,HarveyK,PearceBR,ChungSK,DuguidIC,ThomasP,BeattyS,GrahamGE,ArmstrongL,ShiangR,AbbottKJ,ZuberiSM,StephensonJB,OwenMJ,TijssenMA,vandenMaagdenbergAM,SmartTG,SupplissonS,HarveyRJ(2006),NatGenet38:801-806)。
本发明旨在提供在肌肉病症的治疗中具有治疗作用、特别是用于控制痉挛和/或震颤的新型化合物。
发明内容
本发明第一方面涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物，
其中：
n是0或1；
R1选自H、烷基和芳烷基，其中所述烷基和芳烷基可任选地被一个或多个OH基团取代；
X是选自以下基团中的基团：
–C≡C–(CH2)p–；
–C(R5)＝C(R6)–(CH2)q–；以及
–C(R5)(R6)C(R7)(R8)–(CH2)r–；
其中R5、R6、R7和R8各自独立地为H或烷基，并且p、q和r各自独立地为1、2、3、4或5；
Y是选自以下基团中的基团：
CN；
COOR2；
CONR3R4；
SO2NR9R10；
NR12COR13；
NR14SO2R15；以及
选自噁二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基的杂环基团；
其中R2、R3和R4各自独立地为H或烷基；或R3和R4相连，并且R3和R4均与氮相连，以形成5元或6元杂环烷基或杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基基团可任选地包含一个或多个选自O、N、CO和S中的其他基团，并且其中各R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为H或烷基。
有利地，许多本发明所要求的化合物表现出以下一个或多个性质：更高的效能/活性，更高的选择性、更宽的分布、更高的水溶性或更低的亲脂性和/或更低的代谢率。
本发明的第二方面涉及用于治疗肌肉病症的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面涉及用于控制痉挛和震颤、或用于治疗膀胱痉挛的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面涉及用于治疗疼痛的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的第五方面涉及药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的上述限定的式I的化合物。
本发明的第六方面涉及制备式I的化合物的方法。
具体实施方式
化合物
本发明涉及本文所限定的式I的化合物，以及其药学上可接受的盐和前体药物。
此处所使用的术语“烷基”包括可被取代(单取代或多取代)或未取代的饱和直链和支链烷基。烷基优选为C1-20烷基，更优选为C1-15烷基，更优选为C1-10烷基，还更优选为C1-6烷基或C1-4烷基。尤其优选的烷基包括(例如)：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。适合的取代基包括(例如)：烷基、羟基、卤素基团、烷氧基、硝基、COOH、CO2-烷基、烯基、CN、NH2和CF3。
此处所用的术语“环烷基”是指可被取代(单取代或多取代)或未取代的环状烷基基团。环烷基基团优选为C3-6-环烷基基团。适合的取代基包括(例如)：烷基、羟基、卤素、烷氧基、硝基、COOH、CO2-烷基、烯基、CN、NH2和CF3。
此处所用的术语“烯基”是指含有一个或多个双键的支链或非支链基团，并且其可被取代(单取代或多取代)或未取代。烯基基团优选为C2-20烯基基团，更优选为C2-15烯基基团，更优选为C2-10烯基基团，或优选为C2-6烯基基团。适合的取代基包括(例如)：烷基、羟基、卤素基团、烷氧基、硝基、COOH、CO2-烷基、烯基、CN、NH2和CF3。
此处所用的术语“芳基”是指可被取代(单取代或多取代)或未取代的C6-10芳香基团。典型的例子包括苯基和萘基等。适合的取代基包括(例如)：烷基、羟基、卤素基团、烷氧基、硝基、COOH、CO2-烷基、烯基、CN、NH2和CF3。
此处所使用的术语“芳烷基”包括但不限于同时具有芳基和烷基官能度的基团。举例来说，该术语包括其中烷基中的一个氢原子被芳基取代的基团，例如，可任选地具有一个或多个取代基如卤基、烷基、烷氧基、羟基等的苯基。典型的芳烷基包括苯甲基、苯乙基等。
此处所使用的术语“杂环”(此处也称为“杂环基”和“杂环”)是指包含一个或多个选自N、O和S的杂环原子的被取代的(单取代或多取代)或未取代的饱和、不饱和或部分不饱和的环状基团，并且该环状基团还可任选地包含一个或多个CO基团。适合的取代基包括(例如)：卤基、烷基、烷氧基、羟基等。术语“杂环”同时包括如下限定的杂芳基和杂环烷基。
此处使用的术语“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的取代(单取代或多取代)或未取代的C2-12芳香基团。优选地，杂芳基是包含一个或多个选自N、O和S中的杂原子的C4-12芳香基团。适合的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、呋喃等。适合的取代基包括(例如)：烷基、羟基、卤素基团、烷氧基、硝基、COOH、CO2-烷基、烯基、CN、NH2、CF3和环状基团。
此处使用的术语“杂环烷基”是指包含一个或多个杂原子的取代(单取代或多取代)或未取代的环状脂烃基。优选的杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、和吗啉基。更优选地，杂环烷基选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-硫代吗啉基和N-吗啉基。
此处使用的术语“杂环烯基”是指包含一个或多个杂原子以及一个或多个碳-碳双键的取代(单取代或多取代)或未取代的环状基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是0或1；
R1选自H、烷基和芳烷基，其中所述烷基和芳烷基可任选地被一个或多个OH基团取代；
X是选自以下基团中的基团：
–C≡C–(CH2)p–；
–C(R5)＝C(R6)–(CH2)q–；以及
–C(R5)(R6)C(R7)(R8)–(CH2)r–；
其各R5、R6、R7和R8各自独立地为H或烷基，并且p、q和r各自独立地为2、3、或4；
Y是选自以下基团中的基团：
CN；
COOR2；
CONR3R4；
SO2NR9R10；以及
选自噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基的杂环基团；
其中R2、R3和R4各自独立地为H或烷基；或R3和R4相连，并且R3和R4均与氮相连，以形成5元或6元杂环烷基，所述杂环烷基可任选地包含一个或多个选自O、N和S中的其他杂原子，并且其中R9和R10各自独立地为H或烷基。
在一个优选的实施方案中，R1选自H、Me、Et、nPr、iPr、CH2-苯基、CH2-[4-(OH)-苯基]、CH2OH、CH(OH)CH3、CH(CH3)CH2CH3和CH2CH(CH3)2。更优选地，R1是H、CH2OH、Me、Et或CH2-苯基。
在一个优选的实施方案中，Y选自CN、CON(Me)2、CONHMe、CONHEt、SO2N(Me)2、N(Me)COMe、N(Me)SO2Me、CO-哌啶基、CO-吡咯烷基、噁二唑基和噻唑基。优选地，Y是噻唑-4-基。
在一个高度优选的实施方案中，Y是CON(Me)2。
在一个优选的实施方案中，p、q、r各自独立地为2、3或4。
在一个优选的实施方案中，X为–C≡C–(CH2)p–，其中p为1、2、3、4或5。
在一个优选的实施方案中，X-为顺式–C(R5)＝C(R6)–(CH2)q–，并且q为2、3或4。
在一个优选的实施方案中，X为–CH＝CH–(CH2)q–，并且q为2或3。
在一个优选的实施方案中，X为–C(R5)(R6)C(R7)(R8)–(CH2)r–，并且r是2、3或4。
在一个优选的实施方案中，X为–CH2-CH2-(CH2)r–，并且r是2或3。
在一个优选的实施方案中，R11为H。
在另一个优选的实施方案中，R11为C1-6-烷基，更优选为Me或Et，更进一步优选为Me。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、X、Y和n如上所定义。在一个优选的实施方案中，R11是H。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式Ib的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、X、Y和n如上所定义。在一个优选的实施方案中，R11是H。
在一个优选的实施方案中，n是0。
在一个优选的实施方案中，n是1。
在一个优选的实施方案中，R1是Me。
在一个优选的实施方案中，R1是CH2OH。
在一个优选的实施方案中，R1是CH2Ph。
在一个优选的实施方案中，R1是H。
在一个优选的实施方案中，n是0，R1是Me，并且X是–CH＝CH–(CH2)3–或–CH2-CH2-(CH2)3–。
在一个优选的实施方案中，n是1或2并且R1是H。
在一个优选的实施方案中，n是1并且R1是H。
本发明的化合物与现有技术的大麻素调节剂相比优选表现出更高的水溶性和/或更低的亲脂性。优选地，本发明的化合物跨越血-脑屏障的程度较低。
通过使用小鼠输精管的体内研究评价本发明的化合物。在随附的实施例部分中可以找到结合研究的进一步细节。
在本发明的一个优选的实施方式中，该化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐、前体药物和对映异构体，以及所述对映异构体的混合物：
在上表以及整个说明书所示的结构中，为了便于显示，并未总是示出酰胺氮上的氢。然而，有机化学领域的技术人员可以清楚理解所描述的化学结构的性质。
本发明特别优选的化合物选自以下化合物、及其药学上可接受的盐、前体药物和对映异构体，以及所述对映异构体的混合物。
在一个特别优选的实施方式中，该化合物是式[1]的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物：
有利地，基于小鼠输精管试验的研究，已证明与VSN-16R相比，化合物[1]具有10倍以上的效能(EC50)。
更优选的是，该化合物是式[1a]或[1b]的化合物，或其混合物：
在一个优选的实施方式中，该化合物是化合物[1a]和[1b]的外消旋混合物。
在另一个优选的实施方式中，该化合物选自以下化合物：[1]、[20]、[21]、[22]、[23]、[15]、[24]、[25]、[18]、[27]、[17]、[29]、[14]、[30]、[31]、[16]和[32]。
在另一个优选的实施方式中，该化合物选自以下化合物：[1]、[23]、[27]、[29]、[30]、[31]、[16]和[32]。
在另一个优选的实施方式中，该化合物选自以下化合物：[1]和[16]。
合成
本发明的另一个方面涉及制备式I的化合物的方法。
在一个优选的实施方案中，该方法用于制备上述式I的化合物，即式(VIII)，其中R1和n如上所限定，所述方法包括以下步骤：
(i)将式(V)的化合物与式(III)的化合物偶联以形成包含式(IIa)和(IIb)的化合物的混合物；
(ii)从步骤(i)中得到的混合物中分离出所述式(IIb)的化合物；
(iii)使用式(VI)的化合物对步骤(ii)中得到的式(IIb)的化合物进行处理，其中R1和n如权利要求1所限定，并且R'是烷基，以形成式(VII)的化合物；以及
(iv)将所述式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物。
在一个优选的实施方案中，步骤(i)包括在适合的溶剂(如二氯甲烷)中溶解所述式(III)的化合物，向其中加入六甲基二硅胺钾，然后向所形成的混合物中加入3-甲醛苯甲酸甲酯(V)的溶液。
在一个优选的实施方案中，步骤(ii)包括在乙酸乙酯中溶解(IIa)和(IIb)的混合物，并向其中加入溶于乙酸乙酯的二甲氨基吡啶(DMAP)溶液，将混合物回流，然后冷却至室温。
在一个优选的实施方案中，步骤(iii)包括在适合的溶剂(如DMF)中溶解所述式(IIb)的化合物，并向其中加入溶解于适合的溶剂(如DMF)中的所述式(VI)的化合物以及溶解于适合的溶剂(如DMF)中的六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，然后加入胺(优选N,N-二异丙基乙胺，DIPEA)。
在一个优选的实施方案中，步骤(iv)包括在适合的溶剂(优选THF)中溶解所述式(VII)的化合物，并将其加入到水中的氢氧化锂水合物中并搅拌。
本发明的可供选择的方面涉及制备上述限定的式I化合物—即式(VIII)—的方法，其中R1和n如权利要求1所限定，所述方法包括以下步骤：
(i)用二甲胺处理式(IX)的化合物以形成式(X)的化合物；
(ii)使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应以形成式(XII)的化合物；
(iii)将所述式(XII)的化合物氢化以形成式(IIb)的化合物。
(iv)使用式(VI)的化合物对所述式(IIb)的化合物进行处理，其中R1和n如权利要求1所限定，并且R'是烷基，以形成式(VII)的化合物；以及
(v)将所述式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物。
优选地，步骤(ii)包括在钯催化剂存在的条件下进行的Sonagashira偶联反应，该钯催化剂更优选为双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
治疗用途
本发明的另一方面涉及用于治疗肌肉病症、控制痉挛和震颤、或治疗膀胱痉挛的式I的化合物。
另一方面涉及根据本发明式I的化合物在制备用于治疗肌肉病症的药物中的用途。
优选地，该肌肉病症是神经肌肉病症。
此处所用的术语“药物的制备”包括将式I的化合物用在后续药物的筛选程序中或用在该药物制造过程的任何阶段中，此外还包括将式I的化合物直接用作为药物。
使用广义上的术语“肌肉病症”以便涵盖任何肌肉病症或疾病，特别是神经障碍或疾病，更特别是神经退行性疾病或涉及神经肌肉控制的不良病症。因此，该术语包括(例如)：胃运动过强、CREAE、多发性硬化症(MS)、痉挛、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、脊髓损伤(包括脊髓性痉挛)、癫痫、Tourette综合征和膀胱痉挛。尽管不清楚外周大麻素受体在控制多发性硬化症和EAE中的痉挛中的明确作用，但是在病变区域中，血液：CNS屏障消退并可为治疗药物提供选择性的入口[Butter,C.等人,J.Neurol.Sci.1991,104,9-12；Daniel,P.M.等人,J.Neurol.Sci.1983,60,367-376；Juhler,M.等人,BrainRes.1984,302,347-355]。
已知外周CB1受体调节胃肠运动、肠道分泌和胃保护。消化道包含内源性大麻素(花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油)，并且可以在肌间和粘膜下神经上发现大麻素CB1受体。在包括人回肠和结肠的各种分离的肠组织中，位于连接前/突触前的肠(肠道)CB1受体的激活产生对电刺激收缩的抑制作用(与抑制乙酰胆碱从肠神经的释放有关)。在上消化道中[Izzo,A.A.等人,Br.J.Pharmacol.2000,129,1627-1632；Landi,M.等人,Eur.J.Pharmacol.2002,450,77-83]以及结肠中[Pinto,L.等人,Gastroenterology2002,123,227-234]，大麻素激动剂抑制啮齿类动物体内的胃肠蠕动，并且这种效应至少部分地受到外周(即肠道)CB1受体激活的介导。因此，测量体内肠运动是评价外周作用的大麻素药物的一个有用模型。
除了上述病症之外，本发明也可应用于其它出现或证实有震颤或肌肉抽搐的领域，如小便失禁、哮喘、支气管痉挛、伴随打嗝的咳嗽等。
另一方面涉及根据本发明式I的化合物在制备控制痉挛和震颤或治疗膀胱痉挛的药物的中的用途。
膀胱痉挛(也被称为自动性膀胱、反射性膀胱)是由排尿反射中枢上的脊髓病变引起的一种神经性膀胱的一种形式。其标志为：丧失膀胱控制和膀胱感觉，膀胱过度活动，小便失禁，以及自动的、中断的、不完整的排尿。其通常是由创伤造成的，但也可能由肿瘤、多发性硬化症或创伤导致。
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗MS中的痉挛。
本发明的化合物也在治疗疼痛中具有治疗应用。优选地，疼痛是神经性疼痛或炎性疼痛。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含如上文所限定的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，并与药学上可接收的稀释剂、赋形剂或载体混合。
即使本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂化物)可以单独给药，但其通常是与药用载体、赋形剂或稀释剂混合给药，特别是用于人体治疗。该药物组合物可供人类或动物用作人药和兽药。
可以在由AWade和PJWeller编辑的《药用赋形剂手册》(HandbookofPharmaceuticalExcipients)第2版(1994)中找到此处所述的这种适用于多种不同形式的药物组合物的赋形剂的例子。
在药学领域中，治疗用的可接受的载体或稀释剂是众所周知的，并在例如由MackPublishing公司出版的《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceuticalSciences)(A.R.Gennaro编辑，1985)中有所描述。
适合的载体的例子包括：乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨醇。适合的稀释剂的例子包括乙醇、甘油和水。
可以根据预期的给药途径和标准的药学实践选择药用载体、赋形剂或稀释剂。药物组合物可以包含(或者除了载体、赋形剂或稀释剂以外，还包含)任何适合的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂层剂、增溶剂。
适和的粘结剂的例子包括：淀粉；明胶；天然糖，如葡萄糖、无水乳糖、自由流动(free-flow)乳糖、β-乳糖；玉米甜味剂；天然和人造橡胶，如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠；羧甲基纤维素和聚乙二醇。
适合的润滑剂的例子包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。
可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甚至调味剂。防腐剂的例子包括：苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可使用抗氧化剂和悬浮剂。
盐/酯
本发明的化合物可以盐或酯的形式存在，特别是药学上可接受的盐或酯。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括：适合的酸式加成盐或碱式加成盐。适合的药用盐的综述可见于Berge等人的JPharmSci,66,1-19(1977)。例如，可利用以下的酸形成盐：强无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如1至4个碳原子的未取代的或取代(如被卤素取代)的烷烃羧酸，如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸，如草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代的或取代(如被卤素取代)的(C1-C4)烷基-磺酸或芳基-磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
根据被酯化的官能团，通过使用有机酸或者使用醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括：羧酸，如1至12个碳原子的未取代的或取代(如被卤素取代)的烷烃羧酸，如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸，如草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代的或取代(如被卤素取代)的(C1-C4)烷基-磺酸或芳基-磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。适合的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括1-12个碳原子的未取代的或取代(如被卤素取代)的烷醇。
对映异构体/互变异构体
在本发明上述讨论过的所有方面中，本发明包括：式I的化合物的所有适合的对映异构体和互变异构体。本领域技术人员能够识别出具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可以通过现有技术中的已知方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。因此，本发明包括分离形式的对映异构体和/或互变异构体、或其混合物，例如，对映异构体的外消旋混合物。
立体异构体和几何异构体
本发明的一些具体药物可能存在立体异构体和/或几何异构体—例如它们可能有一个或多个不对称中心和/或几何中心，所以可能存在两个或更多的立体异构体和/或几何形式。本发明设想了这些抑制剂的所有立体异构物和几何异构体和其混合物的用途。权利要求中所使用的术语涵盖这些形式，前提是所述形式保留了适当的功能活性(虽然功能活性的程度并不一定相同)。
本发明还包括药物的所有适合的同位素变体或其药学上可接受的盐。本发明的药物的同位素变体或其药学上可接受的盐的定义为：其中至少一个原子被具有相同原子数但原子量不同于通常在自然界中发现的原子量的原子所取代。可以引入到药物和其药学上可接受的盐中的同位素的例子包括：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，(例如)分别为2H、3H、13C、14C、15N，17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。药物的某些同位素变体和其药学上可接受的盐(例如，其中引入有3H或14C等同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，这是因为其易于制备和检测。此外，用氘(即2H)等同位素置换可能获得更大的代谢稳定性，例如，更长的体内半衰期或更小的剂量需求，从而可提供一定的治疗优势，因此可能在某些情况下是优选的。本发明的药物的同位素变体和其药学上可接受的盐一般可通过常规方法并使用合适的反应物的适当同位素变体来进行制备。
溶剂化物
本发明还包括本发明化合物的溶剂化物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及本发明化合物的不同的晶型、多晶型和水合(无水)形式。在医药工业中已经公认的是，通过对这些化合物的合成制备过程中所使用的溶剂的纯化方法和/或分离形式稍作改变，便可以分离出呈任何上述形式的化合物。
前体药物
本发明还包括本发明的化合物的前体药物形式。这些前体药物一般是式I的化合物，其中一个或多个合适的基团经过修饰以便这些修饰在人类或哺乳动物对象的给药中逆转。尽管为了进行体内逆转，可以与该前体药物一起施用第二种药物，但是这种逆转通常是由天然存在于这些对象中的酶进行的。这类修饰的例子包括：酯(例如，任何上述例子，例如酸的甲酯或乙酯)，其中可能通过酯酶等进行逆转。对本领域技术人员而言其他此类系统是众所周知的。
在一个高度优选的实施方式中，前体药物是所述式I的化合物的酯，更优选为甲酯或乙酯。例如，将式I的化合物中的自由COOH基团酯化，形成COOR11基团，其中R11是C1-6烷基。
给药
本发明的药物组合物适于通过口服、直肠、阴道、肠外、肌注、腹腔、动脉内、鞘内、支气管、皮下、皮内、静脉、鼻腔、口腔或舌下途径给药。
对于口服给药而言，具体而言可利用压缩片剂、丸剂、片剂、胶囊剂(gellules)、滴剂和胶囊。优选地，这些组合物每单位剂量中含有1mg至250mg的活性成分，更优选为10mg至100mg。
其它形式的给药包括可以经由静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹腔或肌肉注射的溶液或乳液，其通过无菌或可灭菌的溶液制备。本发明的药物组合物也可以是栓剂、阴道栓剂、悬浮液、乳液、洗液、药膏、乳霜、凝胶、喷雾剂、溶液或敷粉的形式。
经皮给药的其他可选方法有皮肤贴片的使用。例如，可将活性成分包含在由聚乙二醇或液体石蜡的水乳液构成的膏体中。也可以将活性成分以1重量％至10重量％的浓度与可能需要的稳定剂和防腐剂一起包含在由白蜡或白软石蜡基构成的软膏中。
可注射的剂型每单位剂量可含有10mg-1000mg、优选10mg-250mg的活性成分。
组合物可以配制为单位剂型，即，配制为含有单位剂量、或单位剂量的倍数或次级单位的不连续部分(discreteportions)。此外，该组合物可以配制成缓释制剂。
剂量
本领域技术人员能够容易地确定给予对象的当前组合物之一的合适剂量而无需过度的试验。通常，医生将确定最适合个体患者的实际剂量，这取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度、以及个体承受治疗状况。这里公开的剂量是一般情况的示例。当然可以有更高或更低的剂量范围更为合适的个别情况，这也在本发明的范围内。
根据需要，药物的施用量为0.01mg/kg体重至30mg/kg体重，例如为0.1mg/kg到10mg/kg，更优选为0.1mg/kg体重至1mg/kg体重。
在示范性实施方案中，可以对患者施用10mg/天至150mg/天的一个或多个剂量。
组合
在特别优选的实施方式中，本发明的一种或多种化合物与一种或多种其他药物活性药物一起组合给药。在这种情况下，本发明的化合物可能与一种或多种其他药物活性药物连续给药、同时给药或相继给药。
将通过实施例的方式进一步描述本发明，并参考以下附图，其中：
图1示出了WIN55、VSN-22R和VSN-44对小鼠输精管的电刺激收缩的抑制作用。
图2示出了VNS-44(5mg/kg，静脉注射)给药后随时间对痉挛(相对于基线的痉挛％)的疗效。
图3示出了小鼠输精管中VSN-16R的剂量响应曲线。结果表明，野生型(wt)小鼠、CB1敲除小鼠和CB2敲除小鼠之间的EC50保持相对恒定。
实施例
一般程序
所有起始材料和溶剂均购自商业来源或根据文献制备。除非另有说明，否则所有反应均进行了搅拌。
通常在自动快速色谱系统如CombiFlashCompanion或CombiFlashRF系统上进行正相柱色谱。使用预填充二氧化硅(230-400目，40-63μm)的柱管对中间体进行纯化，并使用预填充GraceResolv快速色谱柱得到林德拉还原(Lindlarreduction)产物。SCX购自Supelco或Silicycle(尺寸40-63μm、上样量0.78mmol/g)。
分析方法
使用WatersXselectCSHC18(2.5μm，4.6x30mm)色谱柱，以0.1％甲酸的MeCN溶液-0.1％的甲酸水溶液进行梯度洗脱；使用WatersXbridgeBEHC18(2.5μm,4.6x30mm)色谱柱，以MeCN-10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱，从而进行HPLC分析。在Agilent1100系统上采用二极管阵列探测器或可变波长探测器测量洗脱峰的紫外光谱。
使用WatersXselectCSHC18(2.5μm，4.6x30mm)色谱柱，以0.1％甲酸的MeCN溶液-0.1％的甲酸水溶液进行梯度洗脱；或使用沃特式WatersXbridgeBEHC18(2.5μm,4.6x30mm)色谱柱，以MeCN-10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱，从而进行HPLC分析。在与具有正负离子电喷雾的6120单级四极杆质谱仪连用的Agilent1200或AgilentInfinity1260LCMS系统上，采用可变波长探测器来测定洗脱峰的UV和质谱。
使用WatersXselectCSHC18(5μm，19×50mm)色谱柱，以0.1％甲酸的MeCN溶液-0.1％的甲酸水溶液进行梯度洗脱，或者以MeCN-10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱；或者使用WatersXbridgeBEHC18(5μm，19×50mm)色谱柱，以MeCN-10mM碳酸氢铵水溶液进行梯度洗脱，从而进行制备型HPLC；或通过反相HPLC(Gilson)，使用制备型C-18柱(HypersilPEP100x21mm内径、5μm粒径、孔隙尺寸)将化合物纯化，并且进行等强梯度超过20分钟。通过以下方式进行检测，然后收集级分，其中所述检测方式为：在通过Gilson215制备型HPCL或VarianPrepStar制备型HPLC上的可变波长探测器测量的单波长处进行紫外检测；在通过配有正负离子电喷雾的ZQ单级四极杆质谱仪和WatersFractionLynxLCMS上的双波长探测器测量的单波长处进行质谱和紫外检测。
1HNMR谱：在BrukerAvanceIII光谱仪上，400MHz下获得1HNMR谱。使用二甲基亚砜-d6的中心峰作为参照。
缩写
AcOH冰乙酸
aq.水相
br广泛
d双峰
dd双双峰
ddd双双双峰
dt双三重峰
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
(ES+)电喷射离子化，正离子模式
Et乙基
Et3N三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl盐酸
HPLC高效液相色谱法
hr小时
Hz赫兹
LC液相色谱法
(M+H)+质子化分子离子
M摩尔
m多重谱线
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
MHz兆赫
min分钟
MS质谱法
m/z:质荷比
Na2SO4硫酸钠
NMR核磁共振(谱)
Ph苯基
ppm百万分率
q四重峰
qn五重峰
rt室温
HPLC高效液相色谱法
s单谱线
sat.饱和
SCX固载阳离子交换(树脂)
t三重峰
td三双峰
TEA三乙胺
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
wt％重量百分比
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们通常的含义：正、仲、异和叔。
酰胺偶联的一般方法：
向羧酸(1.0eq.)、胺或胺-盐酸盐(1.05-1.1eq.)和HATU(1.1-1.3eq.)的干燥DCM(10mL/g)悬浮液中加入DIPEA或TEA(2.0-3.0eq.)。在室温下搅拌该反应，直至通过LCMS证实反应完成。在真空中去除挥发物，并且残留物在EtOAc(20mL/g)与饱和氯化铵水相(20ml/g)之间分层。用EtOAc(2×20ml/g)提取水层，之后用饱和氯化铵水溶液(30mL/g)、水(30mL/g)、盐水(30mL/g)洗涤合并的有机提取物，进行干燥(用MgSO4或Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化原材料。
Sonogashira偶联的一般方法：
在氮气中，向芳基碘代物(1.0eq.)和二异丙胺(1.2eq.)的干燥THF(10mL/g)溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(4摩尔％)和碘化亚铜(I)(7摩尔％)。搅拌该反应5分钟，然后加入炔烃(1.1-1.5eq.)。然后在60℃下加热反应1小时，之后真空去除溶剂，并且残留物在EtOAc(20mL/g)和饱和氯化铵水相(20ml/g)之间分层。用EtOAc(2×20ml/g)提取水层，之后用饱和含水氯化铵(20mL/g)、水(20mL/g)、盐水(20mL/g)洗涤合并的有机提取物，进行干燥(用MgSO4)、过滤和浓缩。通过柱色谱法纯化原材料以得到所期望的偶联产物。
林德拉还原(Lindlarreduction)的一般方法：
在氮气下,向含有吸附于还原的硫酸钡(5％)上的钯(50重量％cf.炔烃)的烧瓶中的加入炔烃(1.0eq.)和喹啉(1.3eq.)的MeOH(40mL/g)溶液。将容器置于氢气环境中，直至通过TLC、HPLC或LCMS分析认定反应完成为止。通过硅藻土过滤去除催化剂，并通过SCX过滤去除喹啉(用MeOH洗涤几次)。滤液
酯皂化的一般方法：
向酯(1.0eq.)的THF(10ml/g)溶液中加入氢氧化锂(1.5-2.0eq.)水溶液(1ml/g)。反应在室温下搅拌，直至通过HPLC或LCMS分析判断反应完成为止。真空去除挥发物，并且残留物与EtOAc(10mL/g)分层。使用1N柠檬酸对水层进行酸化至pH1，并用EtOAc(3×10mL/g)进行提取。用水(2×10mL/g)和盐水(10mL/g)洗涤合并的有机提取物，进行干燥(用MgSO2)、过滤和真空浓缩。
将炔烃还原至烷烃的一般还原方法：
在氮气中，向含有溶解于EtOH(15-20ml/g)中的炔烃(1.0eq.)的烧瓶中加入吸附于碳(5重量％)上的钯(50重量％cf.炔烃)。将混合物置于氢气(2巴)气氛中，直至通过LCMS分析判断反应完成为止。通过硅藻土过滤去除催化剂并通过EtOH充分洗涤。真空浓缩滤液并通过色谱纯化以得到所需的烷烃产物。
VSN-44的制备
可由以下方法制备化合物VSN-44。其他式I的化合物可通过类似的方法并使用本领域技术人员所熟悉的市售起始材料和标准合成步骤制备，包括专利文献WO2005/080316号和专利文献WO2010/116116号中所述的那些。
3-[(1Z)-6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基]苯甲酸(3-[(1Z)-6-(dimethylamino)-6-oxohex-1-en-1-yl]benzoicacid)(IIb)
方案1
方案1:(a)(i)在N2环境下，无水CH2Cl2、六甲基二硅氮烷钾盐、THF，<10℃；(ii)NaOH、MeOH；(b)(i)DMAP(EtOAc、Et2O)；(ii)同分异构体的分离。
N,N-二甲氨基-4-(羧丁基)三苯基溴化膦(III)
将4-(羧丁基)三苯基溴化膦(140g、0.315摩尔、1当量)投入反应器中，并加入二氯甲烷(650ml、4.5体积)。将三乙胺(分子筛上干燥；95ml、2.1当量)投入反应器中，并且将反应混合物冷却至-10℃。滴加氯甲酸乙酯(40ml、1.05当量)，并在-10℃将混合物再搅拌15分钟。
制备包含溶于二氯甲烷(1000ml、7体积)中的二甲胺盐酸盐(从甲醇/醚中新结晶；78g、3当量)和三乙胺(200ml、4.5当量)的溶液。
将溶液在室温下搅拌40分钟，并在-10℃下逐滴加入反应混合物中。在整个加入过程中，温度保持在-10℃至15℃之间。反应升至室温。反应在室温下搅拌过夜。用2l饱和NaHCO3溶液处理混合物。用二氯甲烷(1x2l和2x1l)提取水相。合并有机物并用MgSO4干燥，然后过滤。真空去除挥发物。用350ml的乙醚将残留物磨碎(triturated)。用热乙醚将固体过滤并磨碎5小时。将悬浮液冷却并将固体过滤。将固体真空干燥至得到130.9g白色固体(III)(产率为90％)。
1HNMR(CDCl3)7.65-8.0(m,15H)；3.7(m,2H)；3.0(s,3H)；2.8(s,3H),2.5(t,J＝7Hz,2H)；1.9(m,2H),1.7(m,2H)。
3-[(1Z)-6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基]苯甲酸(IIb)
在氮气下，将N,N-二甲氨基-4-羧丁基三苯基膦(III)(61.9g，0.13摩尔，3当量)溶于干燥的二氯甲烷中(150ml，2.4体积)。将溶液冷却至0℃，并在0℃下滴加六甲基二硅胺钾(0.9M，溶于THF；45ml、5当量)。将反应混合物在0℃下继续搅拌45分钟。加入溶解于干燥THF(36ml，5体积)中的3-甲醛苯甲酸甲酯(7.16g，1当量)溶液，保持温度<4℃。混合物升至室温并搅拌18小时。用2MHCl(400ml)将反应物骤冷(quenched)，并用二氯甲烷(2×400ml和2×200ml)提取。合并有机物，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物溶解于氢氧化钠1M/甲醇(4:1)的混合物(440ml)中，并搅拌18小时。在混合物中加入水(100ml)，并且在真空状态下蒸发甲醇。用乙酸乙酯(400ml)提取水相。pH值调节至pH1，并且用二氯甲烷(2×400ml和2×200ml)提取混合物。有机物通过MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。M＝22.0g。粗产物通过快速色谱法纯化，洗脱剂使用二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝95/54。M＝10.6g，产率为93％。
异构体的分离
将酸(10.93g，0.042摩尔)溶于乙酸乙酯(20ml)，并将4-二甲氨基吡啶(6.13g,1.2当量)溶于温热的乙酸乙酯(20ml)中。将DMAP溶液加入到游离酸溶液中。在回流温度下将混合物搅拌10分钟。然后，将该溶液缓慢冷却至室温。生成棕色的盐，然后将其过滤除去。
加入乙醚/乙酸乙酯(9:1)(40ml)的混合物并加热溶液至回流。将混合物搅拌并冷却过夜。过滤出淡黄色固体并进行真空干燥。用HCl(1M)处理该固体，并用二氯甲烷(3×50ml)提取。将有机物通过MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥，以形成棕色油，其通过静置(standing)固化(IIb)。M＝3.88g(产率为35.5％)。
1HNMR(CDCl3)9.7(bs,1H)；8.0(m,2H)；7.5(m,2H)；6.5(d,J＝11Hz,1H)；5.75(m,1H)；3.0(s,6H)；2.4(m,4H)；1.9(m,2H)
VSN44的制备
向溶于DMF中的取代的苯甲酸(IIb)(139mg、1mmol)中加入溶于DMF(1mL)中的Ala(OMe)和溶于DMF(2ml)中的PyBOP(572mg、1.1mmol)。滴加DIPEA(142mg、191μL、1.1mmol)，该反应在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。对层进行搅拌(5分钟)、分离，并用盐水(2×100mL)洗涤乙酸乙酯层、干燥(Na2SO4)以得到粗产品(650mg)。对其进行快速色谱，使用25gPuriflash(二氧化硅)柱，以环己烷:丙酮15％-45％进行梯度洗脱。产率(IV)180mg，0.54mmol，54％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.71(dt,J＝1.6,7.4,1H),7.42–7.38(m,J＝7.4,1H),7.38–7.31(m,2H),6.46(d,J＝11.6,1H),5.74(dt,J＝7.7,11.6,1H),4.84–4.76(m,J＝7.2,1H),3.77(s,3H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),2.42–2.30(m,4H),1.83(p,J＝7.2,2H),1.64(s,2H),1.54(d,J＝7.2,3H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ173.78,172.63,167.13,137.88,134.10,133.23,132.09,128.90,128.53,127.12,125.77,52.54,48.67,37.30,35.54,32.60,28.30,24.99,18.31,17.66.
可以通过用其它市售的氨基酸酯替代上述方法中的Ala(OMe)来制备其它式I的化合物。
(Z)-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰)-D-丙氨酸[1](VSN-44)
将溶于THF(2ml)中的酯(IV)(135mg、0.41mmol)加入水(1ml)中的氢氧化锂水合物(84mg、2mmol)。反应在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发仪上去除THF，并且残留物溶解于10％的柠檬酸水溶液中(10ml)。用DCM(3×30mL)提取水性混合物，并通过Na2SO4进行干燥。粗产率为307mg。通过制备型LCMS(C18)纯化该产物，其中使用了：溶剂A，5％MeOH/95％H2O、0.1％HCOOH。溶剂B，95％MeOH/5％H2O、0.1％HCOOH。梯度10％至95％，8分钟。合并级分，并且在旋转蒸发器上去除挥发物。将最终水性混合物冻干。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.74(s,1H),7.73–7.67(m,J＝7.7,2H),7.38–7.34(m,1H),7.34–7.31(m,1H),6.43(d,J＝11.6,1H),5.70(dt,J＝7.7,11.6,1H),4.80–4.70(m,1H),2.96(s,3H),2.89(s,3H),2.35(t,J＝7.1,3H),2.32–2.22(m,1H),1.86–1.73(m,2H),1.54(d,J＝7.2,3H)。
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ175.39,173.51,168.12,137.75,133.65,132.95,132.31,128.96,128.62,127.07,126.06,49.28,37.55,35.84,32.64,28.27,25.08,17.84。
中间体(IIb)的替代性合成
(i)阶段1
将5-己炔酸(553g、4.91摩尔)和二氯甲烷(5.5L、10体积)投入10L的容器中，并冷却至-7℃。维持温度在-4.5℃和5.0℃之间达2小时，同时滴加草酰氯(0.475L、5.40摩尔)。用二氯甲烷洗涤加样装置，并在-5℃下搅拌10分钟。按比例加入二甲基甲酰胺，稍微产生气泡。将温度调至2℃并且将混合物搅拌2小时，然后加热至12℃并进一步搅拌16小时，直到观察不到可辨认出的反应为止。浓缩混合物以去除所有草酰氯。用二氯甲烷洗涤容器。向10L的容器中投入二甲胺盐酸盐(490g、5.89摩尔)和二氯甲烷(5.5L、10体积)。投入三乙胺(2.5L、15.70摩尔)并且将混合物冷却至-10℃。用二氯甲烷(0.3L、0.55体积)处理浓缩的酸氯(acidchloride)，滴加所得物并同时将温度保持低于6℃。用二氯甲烷(50ml,0.1体积)洗涤加样装置，并在-5℃下搅拌混合物15分钟，然后让其升至环境温度。当观察不到进一步的明显反应时。加入水(3L、5.5体积)，搅拌并分层。用二氯甲烷(2.5L、4.5体积)洗涤水相。合并有机层，然后用2M盐酸(2.5L、4.5体积)、1M氢氧化钠(2.5L、4.5体积)、水(3L、5.4体积)、盐水(2.5L、4.5体积)洗涤，并用MgSO4(100g，20重量％)干燥。过滤悬浮液并去除溶剂，以得到深色的油(X)(214g、83％)GF1218-47-128(568g、83％)
(ii)阶段2
向容器中加入3-溴苯甲酸(XI)(631g、3.14摩尔、1.0eq)和哌啶(1.55L)，发生轻微放热，并将混合物加热至85℃。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(44g、0.06摩尔)，随后缓慢加入N,N-二甲基六-5-酰胺(N,N-dimethylhex-5-ynamide)(X)(656g、4.71摩尔)，同时保持温度低于116℃(回流)。继续搅拌反应1小时直到观察不到进一步的反应为止，并将其冷却至环境温度。将所得的粘性混合物溶解于水(9L)中，并用5MHCl(4L)进行酸化，然后用乙酸乙酯提取(5.5L、3.5L以及3L)。将有机物合并，并用水(3升)和盐水(2L)洗涤，然后去除溶剂得到深色的油。将材料溶解于乙腈(2.5L)中并通过二氧化硅(1.5Kg)，用乙腈(2.5L)洗涤。所得到的溶液进行结晶，并收集固体(100g)。将液体(≈4L)浓缩并结晶，以得到所期望的固体产物(49g)。用乙酸乙酯(2L)洗脱二氧化硅，在浓缩后进一步获得产物(54g)。用另外三部分乙酸乙酯(2L)作为洗脱液，分别得到进一步的产品(40g、20g和17g)。合并级分并用乙腈(340ml)处理并用同样的溶剂重结晶，从而得到淡黄色固体(XII)(105g)。
(iii)阶段3
向容器中投入炔烃(XII)(105g、0.4摩尔、1.0eq)和5％Pd/BaSO4(5.25g、5重量％)、甲醇(25体积)和喹啉(3.68ml、0.035体积)。将容器排气，并用氢气置换气氛三次，然后氢气的正气压下，在室温下静置反应，直至观察不到起始材料。溶液进行除气，并用氮气取代空气。通过硅藻土过滤悬浮液并用甲醇(1L)洗涤。然后将该溶液浓缩干燥并溶于乙酸乙酯(5体积)中，并用2MHCl(3×2体积)和盐水(3体积)洗涤。去除溶剂，并将所得的油溶解于丙酮(3.3体积)中，搅拌并冷却直至发生结晶。将该产物过滤并用冷丙酮(0.5体积)洗涤，得到无色固体(IIb)(111g、61％)。
VSN45-47的合成
(R)-甲基-2-(3-碘代苯甲酰氨基)丙酸
按照描述酰胺偶联时的常规方法，溶于干燥DCM(200mL)中的3-碘代苯甲酸(22.3g、90mmol)、(R)-甲基-2-氨基丙酸酯盐酸盐(13.55g,97mmol)、HATU(37.6g,99mmol)和TEA(31.3ml,225mmol)进行反应得到标题中的化合物(R)-甲基-2-(3-碘代苯甲酰氨基)丙酸(41g、产率96％)，其为淡黄色油。无需纯化。
(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.3Hz),7.30(1H,t,J＝7.8Hz),7.89(1H,ddd,J＝1.1,1.6,7.8Hz),7.93(1H,ddd,J＝1.0,1.7,7.8Hz),8.25(1H,t,J＝1.6Hz),8.92(1H,d,J＝6.8Hz)ppm。
MS(ES+)m/z334.0(M+H)。
(R)-6-(3-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)己-5-炔酸
按照常规Sonogashira偶联的方法，将(R)-甲基-2-(3-碘代苯甲酰氨基)丙酸(15.0g，36.0mmol)与己-5-炔酸(4.57ml、41.4mmol)进行反应，然后通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到(R)-6-(3-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)己-5-炔酸(8.43g、产率69.3％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.78(2H,qn,J＝7.2Hz),2.39(2H,t,J＝7.3Hz),2.46–2.49(2H,m),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.3Hz),7.46(1H,t,J＝7.8Hz),7.56(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.82(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.92(1H,t,J＝1.5Hz),8.87(1H,d,J＝6.9Hz),12.16(1H,s)ppm。
MS(ES+)m/z318(M+H)。
(R)-甲基-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸酯VSN-45
按照所述的常规酰胺偶联方法，使(R)-6-(3-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)己-5-炔酸(0.8g、2.52mmol)、吡咯烷(0.22ml、2.65mmol)、DIPEA(1.35ml、7.56mmol)、HATU(1.15g、3.03mmol)和干燥DCM(10mL)进行反应，然后通过柱色谱(1％-4％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题化合物(R)-甲基-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸酯(0.6g、产率63.0％)，其为淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.69–1.93(6H,m),2.39(2H,t,J＝7.2Hz),2.44–2.52(2H,m),3.28(2H,t,J＝6.8Hz),3.41(2H,t,J＝6.8Hz),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.3Hz),7.46(1H,t,J＝7.7Hz),7.56(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.82(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.92(1H,t,J＝1.5Hz),8.87(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.65,18.23,32.56,38.22,45.21,45.84,48.28,51.89,80.20,91.12,123.20,127.08,128.74,130.03,133.91,133.98,165.41,169.67,173.05ppm。
MS(ES+)m/z371(M+H)。
(R,Z)-甲基-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸酯VSN-46
通过林德拉还原(Lindlarreduction)的一般方法，通过(R)-甲基-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸酯(0.5g，1.350mmol)的氢化得到标题产物及痕量的反式双键异构体和完全饱和产物(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.17g，33.1％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.60–1.76(4H,m),1.82(2H,qn,J＝6.6Hz),2.25(2H,t,J＝7.2Hz),2.31(2H,dq,J＝1.6,7.5Hz),3.22(2H,t,J＝6.9Hz),3.31–3.36(2H,m),3.64(3H,s),4.48(1H,qn,J＝7.3Hz),5.74(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.48(1H,d,J＝11.7Hz),7.42–7.49(2H,m),7.70–7.80(2H,m),8.81(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.70,23.89,24.44,25.55,27.66,33.03,45.15,45.79,48.25,51.86,125.69,127.47,128.25,128.36,131.35,133.30,133.74,137.11,166.14,169.98,173.12ppm。
MS(ES+)m/z373(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN-47
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-甲基-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸酯(0.15g，0.40mmol)与氢氧化锂(19mg、0.81mmol)进行反应，得到(R,Z)-2-(3-(6-氧代-6-(吡咯烷-1-基)己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(0.13g，产率88％)，其为白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.39(3H,d,J＝7.4Hz),1.68(4H,m),1.81(2H,qn,J＝6.6Hz),2.24(2H,t,J＝7.2Hz),2.27–2.37(2H,m),3.22(2H,t,J＝6.8Hz),3.32(2H,t,J＝6.8Hz),24.42(1H,qn,J＝7.3Hz),5.74(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.48(1H,d,J＝11.7Hz),7.41–7.50(2H,m),7.71–7.81(2H,m),8.71(1H,d,J＝7.3Hz),12.54(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.88,23.94,24.49,25.59,27.70,33.07,45.20,45.83,48.17,125.71,127.52,128.25,128.43,131.28,133.30,134.00,137.10,166.06,170.02,174.23ppm。
MS(ES+)m/z359(M+H)。
VSN48至-50的合成
6-(3-(甲氧羰基)苯基)己-5-炔酸
按照常规Sonogashira偶联的方法，将3-碘代苯甲酸甲酯(1.0g，3.82mmol)与己-5-炔酸(0.421ml、3.82mmol)进行反应，然后通过柱色谱(0-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到6-(3-(甲氧羰基)苯基)己-5-炔酸(0.78g、产率81％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.79(2H,qn,J＝7.2Hz),2.39(2H,t,J＝7.3Hz),2.45-2.49(2H,m),3.86(3H,s),7.47-7.55(1H,m),7.66(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.88–7.94(2H,m),12.07(1H,s)ppm。
MS(ES+)m/z247(M+H)。
3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(50mL)中6-(3-(甲氧羰基)苯基)己-5-炔酸(5.2g、21.12mmol)、二甲胺盐酸盐(2.07g、25.3mmol)、DIPEA(11.28ml、63.3mmol)和HATU(10.4g、27.5mmol)进行反应，得到3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(5.3g、87％产率)，其为橙色油。无需纯化。
δ(1H)DMSO-d6:1.77(2H,qn,J＝7.2Hz),2.36-2.49(4H,m),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.86(3H,s),7.47-7.54(1H,m),7.66(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.89–7.91(2H,m)ppm。
MS(ES+)m/z274(M+H)。
3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸
向溶于THF(40ml)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(5.30g、18.42mmol)溶液和水(20ml)中加入氢氧化锂(0.88g、36.8mmol)。反应在室温下搅拌直至通过HPLC分析判断反应完成。真空去除挥发物，并且残留物在水(60mL)与EtOAc(50mL)之间分层。然后使用1NHCl(水溶液)将水层酸化至pH1，并用EtOAc(3×100mL/g)提取。接下来，用水(2×75mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，将其干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将其与异己烷共沸，并在真空干燥器(45℃)中进行干燥得到3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(4.3g,产率88％)，其为橙色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.78(2H,qn,J＝7.2Hz),2.41–2.49(4H,m),2.83(3H,s),2.98(3H,s),7.46–7.52(1H,m),7.64(1H,td,J＝1.5,7.7Hz),7.87–7.91(2H,m),13.11(1H,s)ppm。
MS(ES+)m/z260(M+H)。
2-(3-(6-(二甲氨基-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯VSN-48
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(10mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(0.70g、2.65mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(0.38g、3.04mmol)、DIPEA(1.4ml、7.94mmol)和HATU(1.31g、3.44mmol)进行反应，然后通过色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物2-(3-(6-(二甲氨基-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯(0.86g、产率93％)，其为淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.77(2H,qn,J＝7.2Hz),2.42–2.48(4H,m),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.65(3H,s),4.01(2H,d,J＝5.8Hz),7.47(1H,t,J＝7.8Hz),7.57(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.81(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.89(1H,t,J＝1.5Hz),9.04(1H,t,J＝5.8Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:18.22,23.92,31.18,34.77,36.63,38.22,41.19,51.75,80.14,91.18,123.33,126.85,128.85,129.92,133.86and134.05,165.81,170.25,171.30ppm。
MS(ES+)m/z331(M+H)。
(Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯VSN-49
通过林德拉还原的一般方法，由2-(3-(6-(二甲氨基-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯(0.40g、1.21mmol)的氢化得到所命名的产物及痕量的反式双键异构体和充分饱和的产物(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.21g，产率51.1％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.65(2H,qn,J＝7.3Hz),2.27–2.36(4H,m),2.77(3H,s),2.92(3H,s),3.66(3H,s),4.02(2H,d,J＝5.9Hz),5.75(1H,dt,J＝7.4,11.7Hz),6.47(1H,brd,J＝11.7Hz),7.47(2H,dd,J＝1.2,4.0Hz),7.70–7.81(2H,m),8.98(1H,t,J＝5.8Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.73,27.73,31.69,34.74,36.62,41.23,51.72,125.53,127.21,128.29,128.40,131.50,133.34,133.65,137.20,166.50,170.35,171.65ppm。
MS(ES+)m/z333(M+H)。
(Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)乙酸VSN-50
按照常规皂化反应方法，将(Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯(0.1g，0.30mmol)与氢氧化锂(14mg、0.60mmol)进行反应，得到(Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)乙酸(76mg，产率77％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6:1.66(2H,qn,J＝7.3Hz),2.25–2.38(4H,m),2.78(3H,s),2.92(3H,s),3.94(2H,d,J＝5.9Hz),5.75(1H,dt,J＝7.4,11.7Hz),6.48(1H,d,J＝11.8Hz),7.47(2H,dd,J＝1.5,3.9Hz),7.71–7.77(1H,m),7.79(1H,s),8.87(1H,t,J＝5.8Hz),12.56(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.74,27.74,31.71,34.75,36.63,41.23,125.52,127.21,128.33,128.36,131.39,133.29,133.88,137.16,166.37,171.29,171.66ppm。
MS(ES+)m/z319(M+H)。
VSN51至VSN53的合成
(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯VSN51
按照所述的常规酰胺偶联方法，使溶于干燥DCM(10mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(0.70g、2.65mmol)、(S)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐(0.45g、2.91mmol)、DIPEA(1.18ml、6.61mmol)和HATU(1.16g、3.04mmol)进行反应，然后通过色谱(1％-5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.67g、产率68.9％)，其为淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.78(2H,qn,J＝7.2Hz),2.42–2.49(4H,m),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.65(3H,s),3.79(2H,t,J＝5.9Hz),4.52(1H,dt,J＝5.5,7.4Hz),5.04(1H,t,J＝6.2Hz),7.47(1H,t,J＝7.7Hz),7.57(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.83(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.93(1H,t,J＝1.5Hz),8.68(1H,d,J＝7.4Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:18.23,23.93,31.20,34.78,36.63,51.89,55.71,60.94,80.18,91.16,123.21,127.12,128.76,130.07,133.98,134.04,165.73,170.92,171.30ppm。
MS(ES+)m/z361(M+H)。
(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯VSN52
通过林德拉还原的一般方法，由(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.50g、1.39mmol)得到所命名的产物及反式双键异构体(10％)和充分饱和的产物(20％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.28g，产率54.6％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.65(2H,qn,J＝7.4Hz),2.26-2.35(4H,m),2.77(3H,s),2.91(3H,s),3.65(3H,s),3.79(2H,t,J＝5.8Hz),4.54(1H,dt,J＝5.4,7.4Hz),5.04(1H,t,J＝6.2Hz),5.75(1H,dt,J＝7.3,11.7Hz),6.48(1H,d,J＝11.7Hz),7.44–7.50(2H,m),7.71–7.81(2H,m),8.60(1H,d,J＝7.4Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.79,27.71,31.72,34.74,36.62,51.86,55.66,60.99,125.67,127.57,128.29,128.33,131.36,133.33,133.81,137.15,166.45,171.03,171.61ppm。
MS(ES+)m/z363(M+H)。
(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸VSN53
按照常规皂化反应方法，将(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.15g，0.42mmol)与氢氧化锂(20mg、0.83mmol)进行反应，得到(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸(75mg，产率51.0％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6:1.65(2H,qn,J＝7.4Hz),2.18–2.41(4H,m),2.77(3H,s),2.91(3H,s),3.80(2H,d,J＝5.2Hz),4.48(1H,dt,J＝7.7,5.2Hz),4.95(1H,brs),5.75(1H,dt,J＝7.3,11.7Hz),6.49(1H,d,J＝11.8Hz),7.47(2H,d,J＝5.0Hz),7.66–7.86(2H,m),8.42(1H,d,J＝7.7Hz),12.67(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.80,27.72,31.73,34.75,36.63,55.66,61.16,125.61,127.53,128.26,128.37,131.25,133.29,134.07,137.13,166.32,171.62,171.90ppm。
MS(ES+)m/z349(M+H)。
VSN54至VSN56的合成
(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯VSN54
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(10mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(0.70g、2.65mmol)、(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(0.60g、2.78mmol)、DIPEA(1.18ml、6.61mmol)和HATU(1.16g、3.04mmol)进行反应，然后通过色谱(1％-4％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题化合物(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.83g、产率72.4％)，其为淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.71–1.84(2H,m),2.42-2.48(4H,m),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.08(1H,dd,J＝10.1,13.8Hz),3.17(1H,dd,J＝5.3,13.8Hz),3.64(3H,s),4.66(1H,ddd,J＝5.3,7.8,10.1Hz),7.16–7.23(1H,m),7.24–7.32(4H,m),7.43(1H,t,J＝7.7Hz),7.54(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.73(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.83(1H,t,J＝1.5Hz),8.93(1H,d,J＝7.8Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:18.22,23.91,31.18,34.78,36.14,36.62,51.97,54.25,80.16,91.17,123.21,126.48,127.01,128.23,128.76,129.00,129.94,133.87,134.05,137.64,165.60,171.30,172.05ppm。
MS(ES+)m/z421(M+H)。
(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯VSN55
通过林德拉还原的一般方法，由(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.5g、1.19mmol)得到所命名的产物及反式双键异构体(5％)和充分饱和的产物(10％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-2％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.33g，产率64.4％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.64(2H,qn,J＝7.4Hz),2.23-2.36(4H,m),2.77(3H,s),2.90(3H,s),3.09(1H,dd,J＝10.3,13.7Hz),3.17(1H,dd,J＝5.1,13.7Hz),3.64(3H,s),4.66(1H,ddd,J＝5.2,7.9,10.2Hz),5.74(1H,dt,J＝7.3,11.8Hz),6.45(1H,brd,J＝11.7Hz),7.13–7.23(1H,m),7.24-7.33(4H,m),7.40–7.47(2H,m),7.61–7.69(2H,m),8.87(1H,d,J＝7.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.76,27.68,31.70,34.73,36.17,36.60,51.94,54.27,125.64,126.46,127.35,128.21,128.28,129.05,131.44,133.33,133.75,137.09,137.71,166.40,171.59,172.15ppm。
MS(ES+)m/z423(M+H)。
(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸VSN56
按照常规皂化反应方法，将(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.20g，0.47mmol)与氢氧化锂(23mg、0.95mmol)进行反应，得到(S,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸(131mg，产率66.4％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6:1.64(2H,qn,J＝7.4Hz),2.24–2.35(4H,m),2.77(3H,s),2.90(3H,s),3.06(1H,dd,J＝10.8,13.7Hz),3.19(1H,dd,J＝4.3,13.7Hz),5.73(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.45(1H,d,J＝11.8Hz),7.14–7.21(2H,m),7.24–7.28(2H,m),7.29–7.35(2H,m),7.42(2H,d,J＝5.3Hz),7.61–7.70(2H,m),8.72(1H,d,J＝8.2Hz),12.76(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.78,27.69,31.71,34.75,36.21,36.61,54.20,125.30,126.32,127.33,128.15,128.24,128.31,129.03,131.31,133.28,134.01,137.05,138.19,166.32,171.60,173.14ppm。
MS(ES+)m/z409(M+H)。
VSN57至VSN59的合成
(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯VSN57
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(10mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(0.70g、2.65mmol)、(R)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐(0.45g、2.91mmol)、DIPEA(1.4ml、7.94mmol)和HATU(1.21g、3.17mmol)进行反应，然后通过柱色谱(1-5％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题化合物(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.77g、产率79％)，其为粘性淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.78(2H,qn,J＝7.2Hz),2.42–2.49(4H,m),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.65(3H,s),3.79(2H,t,J＝5.9Hz),4.52(1H,dt,J＝5.5,7.4Hz),5.04(1H,t,J＝6.2Hz),7.47(1H,t,J＝7.7Hz),7.57(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.83(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.93(1H,t,J＝1.5Hz),8.68(1H,d,J＝7.4Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:18.24,23.93,31.20,34.78,36.63,51.88,55.71,60.94,80.18,91.16,123.21,127.12,128.76,130.07,133.99,134.04,165.73,170.92,171.30ppm。
MS(ES+)m/z361(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯VSN58
通过林德拉还原的一般方法，由(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.50g、1.39mmol)得到所命名的产物及反式双键异构体(5％)和充分饱和的产物(5％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.32g，产率62.4％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.66(2H,qn,J＝7.4Hz),2.20–2.39(4H,m),2.78(3H,s),2.92(3H,s),3.66(3H,s),3.80(2H,t,J＝5.8Hz),4.54(1H,dt,J＝5.4,7.4Hz),5.05(1H,t,J＝6.2Hz),5.76(1H,dt,J＝7.3,11.7Hz),6.49(1H,brd,J＝11.7Hz),7.42–7.53(2H,m),7.71–7.82(2H,m),8.60(1H,d,J＝7.5Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.78,27.71,31.72,34.74,36.62,51.86,55.66,60.99,125.66,127.56,128.28,128.33,131.36,133.33,133.81,137.15,166.44,171.02,171.61ppm。
MS(ES+)m/z363(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸VSN59
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.15g，0.41mmol)与氢氧化锂(25mg、1.04mmol)进行反应，得到(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-羟基丙酸(77mg，产率52.3％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6:1.65(2H,qn,J＝7.4Hz),2.25–2.38(4H,m),2.77(3H,s),2.91(3H,s),3.79(2H,d,J＝5.2Hz),4.47(1H,dt,J＝5.2,7.6Hz),5.60–5.89(1H,m),6.49(1H,d,J＝11.7Hz),7.34–7.59(3H,m),7.64–7.88(2H,m),8.41(1H,d,J＝7.7Hz),12.58(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.79,27.72,31.73,34.75,36.63,55.65,61.16,125.61,127.53,128.26,128.37,131.25,133.29,134.07,137.13,166.32,171.61,171.90ppm。
MS(ES+)m/z349(M+H)。
VSN60至VSN62的合成
(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯VSN60
按照所述的常规酰胺偶联方法，使溶于干燥DCM(10mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(0.70g、2.65mmol)、(R)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(0.6g、2.78mmol)、DIPEA(1.4ml、7.94mmol)和HATU(1.3g、3.44mmol)进行反应，然后通过色谱(1％-4％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题化合物(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.81g、产率68.4％)，其为粘性淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.74–1.82(2H,m),2.42–2.48(4H,m),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.08(1H,dd,J＝10.1,13.8Hz),3.17(1H,dd,J＝5.3,13.8Hz),3.64(3H,s),4.66(1H,ddd,J＝5.3,7.8,10.1Hz),7.16–7.23(1H,m),7.24–7.32(4H,m),7.43(1H,t,J＝7.7Hz),7.54(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.73(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.83(1H,t,J＝1.5Hz),8.93(1H,d,J＝7.8Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:18.22,23.91,31.18,34.78,36.14,36.62,51.96,54.25,80.16,91.17,123.21,126.48,127.01,128.22,128.75,129.00,129.94,133.87,134.04,137.63,165.60,171.29,172.05ppm。
MS(ES+)m/z421(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯丙酸甲酯VSN61
通过林德拉还原的一般方法，由(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.50g、1.19mmol)得到所命名的产物及反式双键异构体(5％)和充分饱和的产物(10％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-2％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.37g，产率72.2％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.65(2H,qn,J＝7.4Hz),2.25–2.38(4H,m),2.78(3H,s),2.91(3H,s),3.10(1H,dd,J＝10.3,13.7Hz),3.18(1H,dd,J＝5.1,13.7Hz),3.65(3H,s),4.67(1H,ddd,J＝5.2,7.9,10.2Hz),5.75(1H,dt,J＝7.4,11.8Hz),6.46(1H,brd,J＝11.6Hz),7.15–7.24(1H,m),7.24–7.36(4H,m),7.44(2H,d,J＝5.0Hz),7.61–7.71(2H,m),8.87(1H,d,J＝8.0Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.76,27.68,31.70,34.73,36.17,36.60,51.94,54.27,125.64,126.46,127.35,128.21,128.28,129.04,131.43,133.33,133.75,137.09,137.71,166.40,171.59,172.15ppm。
MS(ES+)m/z423(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸VSN62
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯丙酸甲酯(0.20g，0.47mmol)与氢氧化锂(23mg、0.95mmol)进行反应，得到(R,Z)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸(0.18g、0.43mmol、产率91％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6:1.66(2H,qn,J＝7.4Hz),2.24-2.35(4H,m),2.77(3H,s),2.91(3H,s),3.08(1H,dd,J＝10.5,13.8Hz),3.16–3.22(1H,m),4.64(1H,td,J＝4.5,10.2Hz),5.74(1H,dt,J＝7.3,11.7Hz),6.45(1H,d,J＝11.7Hz),7.18(1H,t,J＝7.1Hz),7.22–7.34(4H,m),7.42(2H,d,J＝5.1Hz),7.59–7.71(2H,m),8.62(1H,brd,J＝4.4Hz),12.63(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.78,27.69,31.71,34.75,36.21,36.61,54.21,125.60,126.32,127.33,128.15,128.24,128.32,129.04,131.31,133.28,134.01,137.05,138.20,166.31,171.60,173.15ppm。
MS(ES+)m/z409(M+H)。
VSN63至VSN65的合成
(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN63
向溶于干燥DMF(15mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(1.50g、4.63mmol)、(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.78g、5.55mmol)和HATU溶液中加入DIPEA(2.5ml、13.88mmol)。反应在室温下搅拌，直至通过液相色谱-质谱确定反应完成。接下来，将反应混合物倒入水(150mL)中，并用EtOAc(4×100mL)提取，之后用饱和的氯化铵水溶液(100mL)、水(5×50mL)、以及随后的盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(用MgSO4)、过滤，并在真空中浓缩。通过色谱(25％-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化原材料，以得到(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.17g、产率68.3％、纯度90％)。需要继续使用足够纯度的材料。通过制备型HPLC(20％-50％MeCN的水溶液(0.1％甲酸))纯化样本(100mg)以得到分析纯材料。
δ(1H)DMSO-d6:1.39(3H,d,J＝7.3Hz),1.77(2H,qn,J＝7.2Hz),2.43–2.48(4H,m),4.82(3H,s),2.97(3H,s),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.32Hz),7.46(1H,t,J＝7.7Hz),7.56(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.82(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.91–7.94(1H,m),8.89(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.68,18.24,23.94,31.21,34.80,36.64,48.31,51.93,80.20,91.15,123.22,127.13,128.78,130.05,133.90,134.03,165.43,171.31ppm。
MS(ES+)m/z345(M+H)。
(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN64
按照将炔烃还原为烷烃的普通反应方法，使(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.37g，1.07mmol)氢化，然后通过制备型HPLC(20％-50％MeCN的水溶液(0.1％甲酸))纯化后，得到(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(228mg，产率59.7％)，其为无色粘性油。
δ(1H)DMSO-d6:1.26-1.35(2H,m),1.40(3H,t,J＝7.4Hz),1.48–1.55(2H,m),1.56–1.64(2H,m),2.26(2H,t,J＝7.4Hz),2.60–2.64(2H,m),2.79(3H,s),2.93(3H,s),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.2Hz),7.35–7.39(2H,m),7.66–7.71(2H,m),8.74(1H,d,J＝7.0Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.73,24.48,28.44,30.82,32.24,34.73,34.97,36.67,48.22,51.85,124.90,127.26,128.16,131.42,133.62,142.41,166.31,171.84,173.20ppm。
MS(ES+)m/z349(M+H)。
(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸VSN65
按照常规皂化反应方法，将(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.10g，0.287mmol)与氢氧化锂(14mg、0.57mmol)进行反应,得到(S)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸(78mg，产率81％)，其为白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.25–1.35(2H,m),1.39(3H,d,J＝7.4Hz),1.46–1.56(2H,m),1.56–1.65(2H,m),2.26(2H,t,J＝7.4Hz),2.62(2H,t,J＝7.7Hz),2.79(3H,s),2.93(3H,s),4.41(1H,qn,J＝7.3Hz),7.36(2H,dd,J＝1.2,4.0Hz),7.63–7.76(2H,m),8.60(1H,d,J＝7.2Hz),12.50(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.89,24.48,28.44,30.83,32.25,34.74,34.99,36.67,48.08,124.88,127.24,128.11,131.29,133.89,142.36,166.20,171.85,174.23ppm。
MS(ES+)m/z335(M+H)。
VSN66至VSN-68的合成
N,N-二甲基戊-4-炔酰胺(N,N-dimethylpent-4-ynamide)
在0℃下，向溶于干燥DCM(30ml)中的戊-4-炔酸(3.1g、31.6mmol)和DMF(1滴)的溶液中加入草酰氯(4.01ml，47.4mmol)。将反应升至室温并搅拌1小时，之后真空去除挥发物。残留物复溶于干燥THF(10ml)中，并滴加至冷却的(冰浴)二甲胺(40重量％的水溶液)(20.0ml，158mmol)中。在冰浴上搅拌反应1小时，然后用DCM(3×30mL)提取。使用水(50ml)洗涤合并的有机提取物，并干燥(用MgSO4)，过滤并随后真空浓缩，以得到N,N-二甲基戊-4-炔酰胺(3.3g，产率79％)，其为棕褐色自由流动的油，其可静置固化。
δ(1H)DMSO-d6:2.31–1.35(2H,m),2.49-2.51(2H,m),2.74(1H,t,J＝2.6Hz),2.81(3H,s),2.94(3H,s)ppm。
(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN66
按照常规Sonogashira偶联的方法，使(R)-1-(3-碘代苯甲酰氨基)丙酸甲酯(2.0g,4.80mmol)和N,N-二甲基戊-4-炔酰胺(0.73g、5.52mmol)进行反应，然后通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.4g、产率86％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),2.64(4H,brs),2.82(3H,s),2.99(3H,s),3.65(3H,s),4.48(1H,qn,J＝7.2Hz),7.46(1H,t,J＝7.8Hz),7.55(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.83(1H,td,J＝1.6,7.9Hz),7.92(1H,t,J＝1.4Hz),8.89(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:14.77,16.66,31.59,34.89,36.53,48.28,51.89,79.63,91.22,123.19,127.09,128.74,130.03,133.92,133.95,165.42,170.16,173.05ppm。
MS(ES+)m/z331(M+H)。
(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN67
按照将炔烃还原为烷烃的常规反应方法，使(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(400g，1.211mmol)氢化，然后通过色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题化合物(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.36g，产率87％)，其为无色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.45–1.56(2H,m),1.56–1.69(2H,m),2.30(2H,t,J＝7.3Hz),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.79(3H,s),2.93(3H,s),3.64(3H,s),4.32–4.73(1H,m),7.37(2H,dd,J＝1.0,4.1Hz)7.58–7.87(2H,m),8.74(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.74,24.26,30.53,32.11,34.74,34.85,36.67,48.23,51.85,124.90,127.25,128.16,131.42,133.63,142.32,166.32,171.79,173.20ppm。
MS(ES+)m/z335(M+H)。
(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰氨基)丙酸VSN68
按照常规皂化反应方法，将(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.15g，0.45mmol)与氢氧化锂(16mg、0.67mmol)进行反应，得到(R)-2-(3-(5-(二甲氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰氨基)丙酸(82mg，产率55.9％)，其为蜡状白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.39(3H,d,J＝7.4Hz),1.46–1.54(2H,m),1.58–1.65(2H,m),2.30(2H,t,J＝7.3Hz),2.64(2H,t,J＝7.5Hz),2.79(3H,s),2.93(3H,s),4.41(1H,qn,J＝7.3Hz),7.34–7.39(2H,m),7.65–7.74(2H,m),8.61(1H,d,J＝7.2Hz),12.54(1H,brs)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.91,24.27,30.55,32.12,34.75,34.86,36.68,48.10,124.88,127.22,128.12,131.29,133.91,142.26,166.20,171.80,174.23ppm。
MS(ES+)m/z321(M+H)。
VSN69至VSN71的合成
(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN69
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(30mL)中的(R)-6-(3-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)己-5-炔酸(2.41g、5.70mmol)、二甲胺盐酸盐(0.56ml、6.84mmol)、HATU(2.60g、6.84mmol)和TEA(1.99ml、14.24mmol)进行反应，然后通过色谱(25％-100％EtoAc的异己烷溶液)纯化后，得到标题的化合物(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.94g、产率89％)，其为无色油。通过制备型HPLC(20％-50％MeCN的水溶液(0.1％甲酸))纯化样本(150mg)以得到分析纯材料(128mg)。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.78(2H,qn,J＝7.1Hz),2.43–2.50(4H,m),2.83(3H,s),2.98(3H,s),3.65(3H,s),4.48(1H,qn,J＝7.3Hz),7.47(1H,t,J＝7.8Hz),7.57(1H,td,J＝1.3,7.6Hz),7.83(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.93(1H,t,J＝1.5Hz),8.90(1H,d,J＝7.0Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.69,18.25,23.95,31.22,34.81,36.65,48.31,51.94,91.16,123.22,127.13,128.79,130.06,133.91,134.05,165.44,171.32,173.10ppm。
MS(ES+)m/z345(M+H)。
(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN70
按照常规的将炔烃还原为烷烃的反应方法，使(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(250g，0.73mmol)氢化，然后通过制备型HPLC(20％-50％MeCN的水溶液(0.2％甲酸))纯化后，得到(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(172mg，产率66.6％)，其为无色粘性油。
δ(1H)DMSO-d6:1.21–1.36(2H,m),1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.51(2H,qn,J＝7.4Hz),1.60(2H,qn,J＝7.6Hz),2.26(2H,t,J＝7.4Hz),2.57–2.68(2H,m),2.79(3H,s),2.93(3H,s),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.3Hz),7.37(2H,d,J＝5.0Hz),7.65–7.73(2H,m),8.74(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.73,24.48,28.44,30.82,32.24,34.73,34.98,36.67,48.22,51.85,124.90,127.26,128.16,131.42,133.62,142.42,166.31,171.85,173.20ppm。
MS(ES+)m/z349(M+H)。
(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸VSN71
按照常规的将炔烃还原为烷烃的方法，使(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(146mg，0.44mmol)氢化，得到标题化合物(R)-2-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己基)苯甲酰氨基)丙酸(0.14g，产率93％)，其为无色粘性油。无需纯化。
δ(1H)DMSO-d6:1.26–1.36(2H,m),1.40(3H,d,J＝7.4Hz),1.48–1.57(2H,m),1.57–1.66(2H,m),2.27(2H,t,J＝7.4Hz),2.59–2.67(2H,m),2.79(3H,s),2.94(3H,s),4.41(1H,qn,J＝7.4Hz),7.32–7.42(2H,m),7.65–7.76(2H,m),8.60(1H,d,J＝7.2Hz),12.51(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.93,24.53,28.49,30.90,32.28,34.77,35.04,36.70,48.14,54.95,124.92,127.28,128.16,131.35,133.90,142.40,166.23,171.89,174.31ppm。
MS(ES+)m/z335(M+H)。
VSN72至VSN74的合成
辛-7-炔酸
在氮气中，在15分钟内向溶于干燥DMSO(20ml)中的6-溴己酸(2.4g，12.30mmol)溶液中分批加入乙炔锂乙二胺络合物(2.49g，27.1mmol)。加入完成时，所得的棕色溶液在室温下搅拌2小时。然后加入水(20mL)使反应骤冷，并使用1NHCl进行酸化至pH1。然后用EtOAc(4×60mL)提取产物，随后用水(5×80mL)和盐水(60mL)洗涤合并的有机提取物，进行干燥(用MgSO4)、过滤和真空浓缩，以得到辛-7-炔酸(0.7g、产率36.5％)，其为淡橙色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.30–1.38(2H,m),1.39–1.46(2H,m),1.39–1.54(2H,m),2.14(2H,dt,J＝2.7,7.0Hz),2.20(2H,t,J＝7.4Hz),2.75(1H,t,J＝2.7Hz),11.98(1H,s)ppm。
(R)-8-(3-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)辛-7-炔酸
按照常规Sonogashira偶联的方法，将(R)-甲基-2-(3-碘代苯甲酰氨基)丙酸(1.8g,4.34mmol)与辛-7-炔酸(0.7g、4.99mmol)进行反应，随后通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到(R)-8-(3-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)辛-7-炔酸(1.3g、产率69.3％、纯度为80％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.35–1.49(5H,m),1.50–1.63(4H,m),2.23(2H,t,J＝7.2Hz),2.44(2H,t,J＝7.0Hz),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.3,1.8Hz),7.44–7.50(1H,m),7.55(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.82(1H,dt,J＝1.5,7.8Hz),7.86–7.95(1H,m),8.83–8.90(1H,m),12.00(1H,s)ppm。
MS(ES+)m/z346(M+H)。
(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN72
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(15mL)中的(R)-8-(3-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰)苯基)辛-7-炔酸(1.3g、3.01mmol)、二甲胺盐酸盐(0.27ml、3.31mmol)、DIPEA(1.32ml、7.53mmol)和HATU(1.32g、3.46mmol)进行反应，通过色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题的化合物(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.0g、产率85％)，其为粘性黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.39(3H,d,J＝7.3Hz),1.42–1.47(2H,m),1.48–1.61(4H,m),2.30(2H,t,J＝7.5Hz),2.44(2H,t,J＝7.0Hz),2.79(3H,s),2.95(3H,s),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.2Hz),7.45(1H,t,J＝7.8Hz),7.55(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.81(1H,td,J＝1.6,7.9Hz),7.91(1H,t,J＝1.5Hz),8.87(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.70,18.52,24.18,27.95,28.13,32.19,34.73,36.67,48.27,51.87,79.93,91.45,123.29,127.02,128.71,129.96,133.89,133.97,165.41,171.81,173.04ppm。
MS(ES+)m/z373(M+H)。
(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN73
按照常规将炔烃还原为烷烃的反应方法，使(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(400g，1.07mmol)氢化，然后通过色谱(1％-5％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题化合物(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.34g，产率80％)，其为无色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.24–1.29(6H,m),1.40(3H,d,J＝7.32Hz),1.46(2H,qn,J＝6.9Hz),1.55–1.62(2H,m),2.24(2H,t,J＝7.5Hz),2.60–2.64(2H,m),2.79(3H,s),2.93(3H,s),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.2Hz),7.35–7.39(2H,m),7.66–7.72(2H,m),8.74(1H,d,J＝7.0Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.73,24.62,28.58,28.69,28.73,30.89,32.28,34.72,35.02,36.67,48.22,51.84,124.87,127.23,128.14,131.39,133.62,142.48,166.31,171.89,173.20ppm。
MS(ES+)m/z377(M+H)。
(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰氨基)丙酸VSN74
按照常规皂化反应方法，将(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.15g，0.40mmol)与氢氧化锂(14mg、0.60mmol)进行反应，得到(R)-2-(3-(8-(二甲氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰氨基)丙酸(0.11g，产率74.6％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.22–1.34(6H,m),1.40(3H,d,J＝7.4Hz),1.47(2H,qn,J＝7.4Hz),1.56–1.63(2H,m),2.25(2H,t,J＝7.4Hz),2.61–2.65(2H,m),2.79(3H,s),2.94(3H,s),4.42(1H,qn,J＝7.3Hz),7.35–7.39(2H,m),7.68–7.72(2H,m)8.61(1H,d,J＝7.3Hz),12.52(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.89,24.63,28.60,28.70,28.74,30.91,32.29,34.73,35.04,36.68,48.08,124.86,127.21,128.10,131.26,133.89,142.42,166.21,171.90,174.24ppm。
MS(ES+)m/z363(M+H)。
VSN75至VSN77的合成
3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN75
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(10mL)中的3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酸(0.75g、2.314mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.36g、2.55mmol)、DIPEA(1.24ml、6.94mmol)和HATU(1.14g、3.01mmol)进行反应，然后通过色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到标题的化合物甲基3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.66g、产率79％)，其为粘性淡黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.78(2H,qn,J＝7.2Hz),2.41–2.48(4H,m),2.59(2H,t,J＝7.0Hz),2.82(3H,s),2.97(3H,s),3.43–3.52(2H,m),3.60(3H,s),7.44(1H,t,J＝7.8Hz),7.53(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.77(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.84(1H,t,J＝1.5Hz),8.61(1H,t,J＝5.4Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:18.22,23.93,31.19,33.41,34.77,35.51,36.62,51.38,80.23,91.04,123.17,126.81,128.70,129.77,133.72,134.55,165.45,171.29,171.70ppm。
MS(ES+)m/z345(M+H)。
(Z)-3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-76
通过林德拉还原的一般方法，由3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.40g、1.16mmol)的氢化得到所命名的产物及反式双键异构体(7％)和充分饱和的产物(25％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.20g，产率48.7％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.64(2H,qn,J＝7.4Hz),2.25–2.34(4H,m),2.60(2H,t,J＝7.0Hz),2.78(3H,s),2.92(3H,s),3.45–3.54(2H,m),3.60(3H,s),5.73(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.46(1H,brd,J＝11.7Hz),7.43(2H,dd,J＝1.3,3.9Hz),7.64–7.75(2H,m),8.57(1H,t,J＝5.4Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.75,27.72,31.71,33.54,34.74,35.51,36.61,51.36,125.42,127.16,128.25,128.36,131.11,133.22,134.39,137.08,166.22,171.63,171.73ppm。
MS(ES+)m/z347(M+H)。
(Z)-3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN77
按照常规皂化反应方法，将(Z)-3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.1g，0.29mmol)与氢氧化锂(14mg、0.58mmol)进行反应，得到(Z)-3-(3-(6-(二甲氨基)-6-氧代己-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(86mg，产率88％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6:1.64(2H,qn,J＝7.4Hz),2.27–2.32(4H,m),2.50–2.55(2H,m),2.78(3H,s),2.92(3H,s),3.46(2H,q,J＝7.1Hz),5.73(1H,dt,J＝7.3,11.7Hz),6.46(1H,d,J＝11.7Hz),7.43(2H,dd,J＝3.9,1.4Hz),7.67–7.71(1H,m),7.72(1H,brs),8.55(1H,t,J＝5.5Hz),12.20(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:24.76,27.73,31.72,33.76,34.75,35.59,36.63,125.41,127.18,128.24,128.38,131.07,133.21,134.45,137.08,166.14,171.66,172.86ppm。
MS(ES+)m/z333(M+H)。
VSN78至VSN80的合成
(R)-2-(3-(5-N-氰基戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-78
按照常规Sonogashira偶联的方法，将(R)-2-(3-碘代苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.6g,4.56mmol)与己-5-炔腈(0.72ml、6.84mmol)进行反应，然后通过色谱(20％-40％EtOAc的异己烷溶液)纯化后，得到(R)-2-(3-(5-N-氰基戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.3g、产率93％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.39(3H,d,J＝7.3Hz),1.86(2H,qn,J＝7.1Hz),2.57(2H,t,J＝7.0Hz),2.65(2H,t,J＝7.2Hz),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.2Hz),7.47(1H,t,J＝7.8Hz),7.58–7.60(1H,m),7.82–7.85(1H,m),7.94(1H,t,J＝1.4Hz),8.87(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:15.58,16.66,17.86,24.06,48.29,51.90,80.88,89.35,120.18,122.90,127.27,128.73,130.11,133.93,134.10,165.40,173.05ppm。
MS(ES+)m/z299.2(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-氰基戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-79
通过林德拉还原的一般方法，由(R)-2-(3-(5-(N-氰基戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.50g，1.68mmol)的氢化得到所命名的产物及痕量的反式双键异构体和充分饱和的产物(由1HNMR测定)。通过柱色谱(1％-2％MeOH的DCM溶液)分离得到标题化合物(0.42g，产率82％)。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.41(3H,d,J＝7.3Hz),1.73(2H,qn,J＝7.3Hz),2.40(2H,dq,J＝1.8,7.1Hz),2.53–2.55(2H,m),3.65(3H,s),4.49(1H,qn,J＝7.2Hz),5.74(1H,td,J＝7.2,11.6Hz),6.53(1H,dt,J＝1.6,11.7Hz),7.47–7.49(2H,m),7.76–7.78(2H,m),8.81(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:15.80,16.72,24.97,27.10,48.26,51.87,120.45,125.83,127.65,128.30,129.14,131.28,131.61,133.81,136.85,166.13,173.14ppm。
MS(ES+)m/z301.2(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-氰基戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN80
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(5-氰基戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.15g，0.50mmol)与氢氧化锂(24mg、0.99mmol)进行反应，得到(R,Z)-2-(3-(5-氰基戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(0.12g，产率80％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.39(3H,d,J＝7.4Hz),1.72(2H,qn,J＝7.6Hz),2.39(2H,dq,J＝1.7,7.3Hz),2.52–2.54(2H,m),4.41(1H,qn,7.3Hz),5.73(1H,td,J＝7.1,11.7Hz),6.53(1H,brd,J＝11.7Hz),7.46–7.47(2H,m),7.76–7.77(2H,m),8.67(1H,d,J＝7.2Hz),12.53(1H,brs)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:15.80,16.87,24.98,27.11,48.14,120.46,125.81,127.65,128.26,129.19,131.16,131.57,134.08,136.81,166.02,174.19ppm。
MS(ES+)m/z287.2(M+H)。
VSN81、85和86的合成
3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
按照常规Sonogashira偶联的方法，将3-碘代苯甲酸甲酯(7.45g,28.4mmol)与戊-4-炔-1-醇(3.97ml、42.6mmol)进行反应，然后通过色谱(10％-50％EtOAc的异己烷溶液)纯化后，得到3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(5.1g、产率81％)。
δ(1H)DMSO-d6:1.63–1.75(2H,m),2.45–2.49(2H,m),3.46–3.57(2H,m),3.86(3H,s),4.55(1H,t,J＝5.2Hz),7.47–7.56(1H,m),7.65(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.86–7.93(2H,m)ppm。
MS(ES+)m/z219(M+H)。
3-(5-(乙酰基硫代)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在氮气下，将溶于干燥DCM(20ml)中的3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.93g、8.84mmol)和三乙胺(1.54ml、11.05mmol)溶液在冰浴中冷却，并在5分钟内加入甲磺酰氯(0.75ml、9.37mmol)。然后反应混合物在室温下搅拌，直至通过LCMS分析判断反应完成。利用DCM(50mL)与饱和氯化铵水溶液(30ml)使反应混合物分层。用DCM(2×15mL)提取水层，之后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机提取物，随后干燥(用MgSO4)，过滤并真空浓缩。然后将残留物复溶于干燥DMF(25mL)中并用硫醇乙酸钾(potassiumethanethioate)(1.01g、8.84mmol)处理，并在室温下搅拌直至通过LCMS分析判断反应完成。然后反应混合物在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分层。用EtOAc(3×30mL)提取水层，之后用水(5×30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机提取物，并干燥(用MgSO4)、过滤并真空浓缩。通过色谱纯化原材料(0-10％EtOAc的异己烷溶液)以得到3-(5-(乙酰基硫代)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.2g、产率85％)，其为橙色自由流动的油。
δ(1H)DMSO-d6:1.74–1.86(2H,m),2.34(3H,s),2.51–2.54(2H,m),2.95–3.03(2H,m),3.86(3H,s),7.49–7.55(1H,m),7.65–7.70(1H,m),7.89–7.94(2H,m)ppm。
MS(ES+)m/z277(M+H)。
5-(3-(甲氧羰基)苯基)戊-4-炔-1-磺酸
按照专利文献PCT2003035627的方法。
向溶于AcOH(10ml)的3-(5-(N-乙酰基硫代)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.2g、7.96mmol)的溶液中加入溶于AcOH(20ml)的过氧化氢(9.76ml、127mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌直至通过LC-MS分析判断反应完成，然后在冰浴中冷却并通过加入5％的Pd/C(200mg)进行骤冷。然后将混合物搅拌20分钟，然后通过硅藻土片过滤，并真空去除挥发物。然后用甲苯(3×20ml)将残留物共沸以得到5-(3-(甲氧羰基)苯基)戊-4-炔-1-磺酸(1.9g、80％)，其是棕色半固体。
MS(ES+)m/z281(M+H)。
3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
利用草酰氯(7.0ml、83.18mmol)，分三批处理溶于干燥DCM(30ml)和干燥DMF(2滴)中的5-(3-(甲氧羰基)苯基)戊-4-炔-1-磺酸(1.9g、6.39mmol)。反应在室温下搅拌直至通过LCMS分析判断反应完成。真空去除挥发物，并且将残留物置于氮气下，并在干燥THF(10mL)中复溶，然后用二甲胺(2.0M，溶于THF中)(32.0ml、63.9mmol)处理。然后反应混合物在室温下搅拌，直至通过LCMS判断反应完成，然后在EtOAc(100ml)和10％的柠檬酸水溶液(100ml)之间分层。用EtOAc(2×100mL)提取水层，随后依次用10％的柠檬酸水溶液(50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(用MgSO4)、过滤并真空浓缩。通过色谱(10％-50％EtOAc的异己烷溶液)进行纯化，从而得到3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.6g、产率76％)，其为淡黄色自由流动的油。
δ(1H)DMSO-d6:1.90–1.95(2H,m),2.61(2H,t,J＝7.1Hz),2.79(6H,s),3.14–3.22(2H,m),3.86(3H,s),7.52(1H,dt,J＝0.9,7.6Hz),7.65–7.73(1H,m),7.89–7.95(2H,m)ppm。
MS(ES+)m/z310(M+H)。
3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸
向溶于THF(10ml)中的3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.60g、4.86mmol)的溶液中加入溶于水(6ml)中的氢氧化锂(0.23g、9.72mmol)溶液。然后反应混合物在室温下搅拌直至通过LC-MS分析判断反应完成，然后真空去除挥发物。然后用水(10mL)稀释残留物，并使用1NHCl(水溶液)进行酸化至pH1。将所得到的白色析出物通过过滤收集，并用水(2×10mL)洗涤，抽吸15分钟然后置于真空炉(40℃)内18小时进行干燥，从而得到3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(1.27g，87％产率)，其为白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.87–2.02(2H,m),2.61(2H,t,J＝7.0Hz),2.79(6H,s),3.13–3.25(2H,m),7.49(1H,dt,J＝0.8,7.6Hz),7.65(1H,td,J＝1.5,7.7Hz),7.86–7.94(2H,m),13.16(1H,s)ppm。
MS(ES+)m/z296(M+H)。
(R)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-81
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(20mL)中的3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.81g、2.74mmol)、(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.421g、3.02mmol)、DIPEA(1.20ml、6.86mmol)和HATU(1.20g、3.15mmol)的溶液进行反应，然后通过色谱(10％-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化后，得到标题化合物(R)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1.0g、产率93％)，其为黄色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.96(2H,dd,J＝6.2,13.9Hz),2.62(2H,t,J＝7.1Hz),2.79(6H,s),3.12–3.24(2H,m),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.2Hz),7.47(1H,t,J＝7.7Hz),7.58(1H,d,J＝7.7Hz),7.83(1H,d,J＝7.9Hz),7.93(1H,s),8.87(1H,d,J＝7.0Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.66,17.53,22.20,37.07,45.52,48.28,51.89,80.70,89.86,122.92,127.25,128.76,130.11,133.94,134.07,165.40,173.04ppm。
MS(ES+)m/z381(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-85
按照林德拉还原的一般方法，进行(R)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.50g、1.31mmol)的氢化，然后通过柱色谱(0-2％MeOH的DCM溶液)分离后，通过柱色谱(10％EtOAc的DCM溶液)和制备型HPLC(30％MeCN的水溶液,酸性)再次纯化，得到标题化合物(R,Z)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.13g、产率24％、纯度为95％)，其为无色的油。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.77–1.87(2H,m),2.43(2H,dq,J＝1.9,7.4Hz),2.74(6H,s),3.03–3.09(2H,m),3.65(3H,s),4.48(1H,qn,J＝7.3Hz),5.75(1H,td,J＝7.2,11.7Hz),6.52(1H,td,J＝1.9,11.7Hz),7.44–7.49(2H,m),7.75–7.78(2H,m),8.80(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.73,22.86,26.78,37.09,45.79,48.29,51.91,125.82,127.68,128.35,128.96,131.35,132.13,133.80,136.94,166.17,173.18ppm。
MS(ES+)m/z383(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN86
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.075g，0.20mmol)与氢氧化锂(9.4mg、0.39mmol)进行反应，得到(R,Z)-2-(3-(5-(N,N-二甲基氨磺酰基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(68mg，产率89％)，其为白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.4Hz),1.75–1.85(2H,m),2.39–2.48(2H,m),2.75(6H,s),3.02–3.11(2H,m),4.36–4.47(1H,m),5.76(1H,td,J＝7.2,11.7Hz),6.53(1H,brd,J＝11.7Hz),7.44–7.51(2H,m),7.76–7.79(2H,m),8.70(1H,d,J＝7.2Hz),12.57(1H,brs)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.89,22.87,26.81,37.11,45.79,48.18,125.81,127.69,128.32,129.02,131.24,132.09,134.06,136.91,166.06,174.25ppm。
MS(ES+)m/z369(M+H)。
VSN82、VSN87和VSN88的合成
3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在氮气下，在18小时内将溶于干燥MeCN(12mL)中的3-(5-((甲磺酰基)氧代)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.15g、3.88mmol)、吡啶-2(1H)-酮(0.41g、4.27mmol)和碳酸钾(1.07g、7.76mmol)的悬浮液加热至60℃。然后将混合物冷却至室温，随后在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分层。用EtOAc(2×30mL)提取水层，并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(用MgSO4)、过滤并真空浓缩。通过色谱(0-100％EtOAc的异己烷溶液)进行纯化，以得到标题产物3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0.63g、产率53.9％)，其为透明无色的油。
δ(1H)DMSO-d6:1.93(2H,qn,J＝7.1Hz),2.47(2H,t,J＝7.1Hz),3.86(3H,s),3.97–4.04(2H,m),6.21(1H,dt,J＝1.4,6.7Hz),6.35–6.40(1H,m),7.39(1H,ddd,J＝2.1,6.6,8.9Hz),7.47–7.54(1H,m),7.66(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.69(1H,ddd,J＝0.7,2.1,6.8Hz),7.88–7.91(2H,m)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.08,27.39,30.65,47.98,52.30,79.85,90.70,105.18,119.62,123.62,128.50,129.15,129.97,131.74,135.77,139.18,139.84,161.45,165.54ppm。
MS(ES+)m/z296(M+H)。
3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸
向溶于THF(10ml)中的3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0.63g、2.13mmol)溶液中加入溶于水(3.0ml)的氢氧化锂(0.10g、4.27mmol)溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后真空去除挥发物。然后残留物在1NHCl(30mL)和EtOAc(50ml)之间分层，并用EtOAc(2×40mL)提取水层。然后用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(用MgSO4)、过滤和真空浓缩，以得到标题的产物3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.6g、产率98％)，其为灰白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.93(2H,qn,J＝7.0Hz),2.43–2.49(2H,m),4.01(2H,t,J＝7.1Hz),6.21(1H,dt,J＝1.3,6.7Hz),6.34–6.42(1H,m),7.39(1H,ddd,J＝2.1,6.6,8.9Hz),7.45–7.52(1H,m),7.63(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.69(1H,dd,J＝1.6,6.7Hz),7.85–7.93(2H,m),13.15(1H,s)ppm。
MS(ES+)m/z282(M+H)。
(R)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-82
按照所述的常规酰胺偶联方法，使溶于干燥DCM(10mL)中的3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.60g、2.13mmol)、(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.30g、2.13mmol)、DIPEA(0.37ml、2.13mmol)和HATU(0.81g、2.13mmol)溶液进行反应，然后通过色谱(1％-5％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到(R)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.43g、53.4％产率)，其为具有粘性的无色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.93(2H,qn,J＝7.1Hz),2.44–2.50(2H,m),3.64(3H,s),3.97–4.05(2H,m),4.47(1H,qn,J＝7.2Hz),6.22(1H,dt,J＝1.4,6.7Hz),6.36–6.40(1H,m),7.40(1H,ddd,J＝2.1,6.6,8.9Hz),7.46(1H,t,J＝7.8Hz),7.57(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.66–7.73(1H,m),7.82(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.92(1H,t,J＝1.5Hz),8.87(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.05,16.66,27.51,47.99,48.29,51.89,80.35,90.21,105.23,119.63,123.10,127.13,128.68,130.11,133.90,134.09,139.14,139.88,161.44,165.43,173.05ppm。
MS(ES+)m/z367(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-87
通过林德拉还原的一般方法，由(R)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.30g、0.82mmol)的氢化得到所命名的产物及充分饱和的产物(30％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(EtOAc)进行分离，并通过制备型HPLC(25％MeCN/水、酸性)进一步纯化，得到标题化合物(R,Z)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(87mg，产率28％)，其为无色胶状物。未分离其它组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.41(3H,d,J＝7.3Hz),1.79(2H,qn,J＝7.5Hz),2.23–2.38(2H,m),3.65(3H,s),3.83–3.92(2H,m),4.49(1H,qn,J＝7.3Hz),5.77(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.14(1H,dt,J＝1.4,6.7Hz),6.33–6.38(1H,m),6.51(1H,brd,J＝11.7Hz),7.38(1H,ddd,J＝2.1,6.6,8.9Hz),7.41–7.50(2H,m),7.62(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz),7.76(2H,dd,J＝1.9,3.8Hz),8.84(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.76,25.23,28.71,48.16,48.31,51.94,105.14,119.57,125.83,127.67,128.32,128.69,131.30,132.46,133.82,136.97,139.11,139.84,161.38,166.20,173.22ppm。
MS(ES+)m/z369(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN-88
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(40mg，0.11mmol)与氢氧化锂(5.2mg、0.22mmol)进行反应，得到R,Z)-2-(3-(5-(2-氧代吡啶-1-(2H)-基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(30mg、产率76％)，其为白色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.4Hz),1.78(2H,qn,J＝7.5Hz),2.25–2.36(2H,m),3.83–3.92(2H,m),4.42(1H,qn,J＝7.5Hz),5.76(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.13(1H,dt,J＝1.4,6.7Hz),6.32–6.37(1H,m),6.50(1H,brd,J＝11.6Hz),7.37(1H,ddd,J＝2.1,6.6,9.0Hz),7.40–7.48(2H,m),7.60(1H,dd,J＝1.5,6.8Hz),7.74–7.76(2H,m),8.67(1H,d,J＝7.3Hz),12.47(1H,s)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.89,25.19,28.66,48.12,48.17,105.08,119.53,125.74,127.60,128.21,128.69,131.11,132.35,134.09,136.89,139.04,139.76,161.34,166.03,174.21ppm。
MS(ES+)m/z355(M+H)。
VSN83、VSN89和VSN90的合成
3-(5-(N-甲氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
向溶于干燥THF(25.0mL)中的3-(5-((甲磺酰基)氧代)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.40g、8.10mmol)溶液中加入甲胺(40重量％，水溶液)(7.01ml，81mmol)。然后反应在45℃下搅拌，直至通过LCMS分析判断反应完成。然后反应混合物在EtOAc(150ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分层，并用EtOAc(2×100mL)提取水层。然后用水(3×100mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，然后(用MgSO4)进行干燥、过滤并真空浓缩，以得到标题的产物3-(5-(N-甲氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.0g、产率70.5％、纯度66％)与N-甲基-3-(5-(甲氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰胺的比例为2：1的混合物。未尝试进一步纯化。
MS(ES+)m/z232(M+H)。
3-(5-(N-N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
将溶于干燥DCM(10ml)中的3-(5-(N-甲氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.05g、4.54mmol)(纯度66％)和DIPEA(1.59ml、9.08mmol)溶液用乙酰氯(0.48ml、6.81mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌，直至通过LCMS分析判断反应完成。真空去除挥发物，并且残留物在EtOAc(50ml)和1NHCl(25mL)之间分层，并且用EtOAc(2×30mL)提取水层。然后用饱和NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(用MgSO4)、过滤和真空浓缩，以得到3-(5-(N-N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.20g、产率63.8％)与N-甲基-3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰胺的比例为2：1的混合物。
MS(ES+)m/z274(M+H)。
3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸
向溶于THF(15ml)中的3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.20g、4.39mmol)的溶液中加入溶于水(3.0ml)的氢氧化锂(0.210g、8.78mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌,直至通过LCMS判断反应完成。真空去除挥发物，并且残留物在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分层。使用EtOAc(3×20mL)提取水层，然后使用1NHCl进行酸化，并用EtOAc(3×20mL/g)提取。然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(用MgSO4)、过滤并真空浓缩，以得到3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.68g、产率56.7％)，其为具有粘性的棕色油。
δ(1H)DMSO-d6:1.67–1.87(2H,m),1.91(1.5H,s),1.98(1.5H,s),2.41(1H,t,J＝7.1Hz),2.45–2.49(1H,m),2.80(1.5H,s),2.97(1.5H,s),3.34–3.46(2H,m),7.44–7.53(1H,m),7.59–7.66(1H,m),7.85–7.94(2H,m),12.79(1H,s)ppm(化合物自旋，因此一些共振分裂)
MS(ES+)m/z260(M+H)。
(R)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-83
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(10mL)中的3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.68g、2.49mmol)、(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.35g、2.49mmol)、HATU(1.14g、2.99mmol)和DIPEA(1.33ml、7.47mmol)进行反应，然后通过色谱(1％-3％MeOH的DCM溶液)纯化后，得到(R)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.40g、产率45.7％)，其为淡黄色的油。
δ(1H)DMSO-d6(100℃):1.43(3H,d,J＝7.3Hz),1.77–1.87(2H,m),2.01(3H,s),2.43–2.50(2H,m),2.94(3H,s),3.39–3.48(2H,m),3.68(3H,s),4.54(1H,qn,J＝7.2Hz),7.43(1H,t,J＝7.7Hz),7.53(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.81(1H,td,J＝1.5,7.8Hz),7.89(1H,t,J＝1.5Hz),8.50(1H,brs)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:15.90,16.30,16.66,21.06,21.72,26.07,26.74,32.47,35.81,45.97,48.28,48.82,51.89,79.95,80.31,90.57,90.98,123.07,123.23,127.07,127.13,128.73,128.76,130.01,130.06,133.93,133.95,134.00,165.42,169.31,169.66,173.05ppm。(注：由于化合物自旋导致一些峰加倍)。
MS(ES+)m/z345(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-89
按照林德拉还原的一般方法，进行(R)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.32g、0.93mmol)的氢化，然后通过柱色谱(0-2％MeOH的DCM溶液)和制备型HPLC(20％-30％MeCN，酸性)分离后，得到标题化合物(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.16g、产率48％)，其为无色的油。
δ(1H)DMSO-d6(100℃):1.44(3H,d,J＝7.3Hz),1.63–1.75(2H,m),1.95(3H,s),2.24–2.35(2H,m),2.95(3H,s),3.25–3.33(2H,m),3.68(3H,s),4.55(1H,qn,J＝7.2Hz),5.77(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.49(1H,d,J＝11.7Hz),7.41–7.49(2H,m),7.70–7.80(2H,m),8.42(1H,d,J＝5.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.73,21.04,21.70,25.34,25.54,26.97,27.85,32.53,35.62,46.17,48.30,49.40,51.92,125.73,125.79,127.58,127.61,128.31,128.34,128.60,131.36,131.42,132.77,133.04,133.77,133.79,137.02,137.09,166.18,166.22,169.23,169.50,173.20ppm(注：由于化合物自旋导致一些峰加倍)。
MS(ES+)m/z347(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN90
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.10g，0.289mmol)与氢氧化锂(14mg、0.58mmol)进行反应,得到(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(85mg、产率86％)，其为无色胶状物。
δ(1H)DMSO-d6(100℃):1.43(3H,d,J＝7.3Hz),1.67(2H,m),1.95(3H,s),2.24–2.35(2H,m),2.86(3H,brs),3.26–3.34(2H,m),4.49(1H,qn,J＝7.3Hz),5.77(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.49(1H,brd,J＝11.6Hz),7.40–7.48(2H,m),7.71–7.79(2H,m),8.26(1H,m)ppm。注意：未观察到OH。
δ(13C)DMSO-d6:16.88,21.05,21.71,25.35,25.54,26.98,27.85,32.55,35.64,46.19,48.17,49.41,125.71,125.77,127.57,127.60,128.26,128.29,128.34,128.64,131.23,131.30,132.71,132.99,134.04,134.05,136.97,137.05,166.07,166.11,169.23,169.50,174.24ppm(注：由于化合物自旋导致一些峰加倍)。
MS(ES+)m/z333(M+H)。
VSN84、VSN91和VSN92的合成
3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
利用甲磺酰氯(0.42ml、5.40mmol)处理溶于干燥DCM(10ml)中的3-(5-(N-甲基氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸酯(1.0g、4.32mmol)(66％纯度)和DIPEA(1.13ml、6.49mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌直至通过LCMS分析判断反应完成。反应混合物在DCM(50mL)和1NHCl(25mL)之间分层。用DCM(2×30mL)提取水层，然后用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机提取物，然后进行干燥(用MgSO4)、过滤和真空浓缩，以得到3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.20g、59.2％产率)与N-甲基-3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰胺的比例为2:1的混合物。下面将其以混合物形式使用。
MS(ES+)m/z310(M+H)。
3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸
向溶于THF(15ml)中的3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.20g、3.88mmol)的溶液中加入溶于水(3.0ml)的氢氧化锂(0.19g、7.76mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌直至通过LCMS判断反应完成。真空去除挥发物，并且残留物在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分层。使用1NHCl将水层酸化，并用EtOAc(3×30mL/g)提取。然后用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机提取物，并进行干燥(用MgSO4)、过滤和真空浓缩，以得到3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.50g、产率42.8％)，其为淡棕色固体。
δ(1H)DMSO-d6:1.81(2H,qn,J＝7.1Hz),2.44–2.49(2H,m),2.77(3H,s),2.88(3H,s),3.14–3.22(2H,m),7.45–7.52(1H,m),7.63(1H,td,J＝1.4,7.7Hz),7.85–7.93(2H,m),13.13(1H,s)ppm
MS(ES+)m/z296(M+H)。
(R)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-84
按照所述的常规酰胺偶联方法，将溶于干燥DCM(10mL)中的3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酸(0.50g、1.69mmol)、(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.26g、1.86mmol)、HATU(0.74g、1.95mmol)和DIPEA(0.739ml、4.23mmol)进行反应，通过色谱(30％-70％EtOAc的异己烷溶液)纯化后，得到(R)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.39g、产率57.5％)，其为淡黄色的油。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.82(2H,qn,J＝7.1Hz),2.46–2.49(2H,m),2.77(3H,s),2.88(3H,s),3.18(2H,t,J＝7.0Hz),3.64(3H,s),4.47(1H,qn,J＝7.1Hz),7.46(1H,t,J＝7.8Hz),7.56(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.82(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.91(1H,t,J＝1.5Hz),8.86(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:15.92,16.66,26.59,34.54,34.57,48.28,48.60,51.90,80.18,90.62,123.17,127.09,128.73,130.04,133.93,134.04,165.43,173.05ppm。
MS(ES+)m/z381(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯VSN-91
通过林德拉还原的一般方法，由(R)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-炔-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.32g、0.84mmol)的氢化得到所命名的产物及反式双键异构体(＜5％)和充分饱和的产物(10％)(由1HNMR测定)。通过柱色谱(10％EtOAc的DCM溶液)分离得到标题化合物(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.19g，59％产率)，其为无色油。未分离其它两种组分。
δ(1H)DMSO-d6:1.40(3H,d,J＝7.3Hz),1.68(2H,qn,J＝7.1Hz),2.26–2.35(2H,m),2.72(3H,s),2.83(3H,s),3.03–3.07(2H,m),3.64(3H,s),4.48(1H,qn,J＝7.2Hz),5.77(1H,td,J＝7.3,11.8Hz),6.50(1H,td,J＝1.8,11.8Hz),7.43–7.51(2H,m),7.73–7.80(2H,m),8.80(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。注：存在5％至10％的反式异构体杂质。
δ(13C)DMSO-d6:16.71,25.23,27.48,34.41,34.48,48.26,49.04,51.87,125.72,127.60,128.27,128.52,131.29,132.66,133.79,137.02,166.16,173.14.ppm。
MS(ES+)m/z383(M+H)。
(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸VSN92
按照常规皂化反应方法，将(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.11g，0.288mmol)与氢氧化锂(14mg、0.58mmol)进行反应，得到(R,Z)-2-(3-(5-(N-甲基甲基磺酰氨基)戊-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(0.1g，产率90％)，其为白色固体。注意：观察到在反应条件下存在5％的反式双键异构化。
δ(1H)DMSO-d6:1.43(3H,d,J＝7.3Hz),1.72(2H,qn,J＝7.4Hz),2.33(2H,dq,J＝1.8,7.5Hz),2.75(3H,s),2.81(3H,s),3.08–3.14(2H,m),4.49(1H,qn,J＝7.3Hz),5.78(1H,td,J＝7.3,11.7Hz),6.50(1H,dd,J＝11.7,1.6Hz),7.42–7.47(2H,m),7.72–7.78(2H,m),8.26(1H,d,J＝6.9Hz),12.04(1H,brs)ppm。
δ(13C)DMSO-d6:16.88,25.27,27.52,34.46,34.48,48.17,49.07,125.74,127.63,128.27,128.59,131.21,132.65,134.05,137.00,166.08,174.24ppm。
MS(ES+)m/z369(M+H)。
体外活性
使用小鼠输精管标本(vasdeferenspreparation)评价化合物[WardS,MastrianiD,CasianoFandArnoldR(1990)JPharmacolExpTher255:1230-1239]。使用小鼠输精管分离组织标本作为体外生物测试方法，以评价化合物对神经递质的作用。电刺激收缩是在该标本中诱导的，并且影响神经递质的化合物会以浓度相关的方式来抑制这些收缩。输精管已广泛用于评价化合物对位于突触前的大麻素CB1受体的影响。CB1激动剂抑制电刺激收缩。
方法
输精管取自体重为31g至59g的白化MF1小鼠。将组织垂直浸入4ml器官浴中。然后对其进行逐步增强的电刺激，而后进行平衡过程(equilibrationprocedure)，在该平衡过程中，将其暴露于刺激(2分钟)与静息(10分钟)的交替阶段，直到获得振幅一致的收缩。这些收缩是单相且等长的，并由0.5s的连串的110％最大电压的脉冲诱发(序列频率(trainfrequency)0.1Hz；脉冲频率5Hz；脉冲持续时间0.5ms)。
所有药物都在平衡期后的器官浴中添加，并且这些添加之间不需要冲洗。在该标本中加入可能的拮抗剂或其载体。28分钟后，进行为期2分钟的电刺激，在电刺激结束时，使用一系列不同浓度的抽搐抑制剂中的最低浓度的抽搐抑制剂。静息一段时间后，对组织进行2分钟电刺激，然后进一步加入抽搐抑制剂。重复加入药物、静息和2分钟刺激的循环，以建立累加浓度-反应曲线。每个组织只建立一条浓度-反应曲线。
数据分析
以百分比的形式表示对输精管的电致抽搐反应的抑制作用，并通过对每次加入抽搐抑制剂之后抽搐反应的幅度与即将第一次加入抑制剂之前的抽搐反应的幅度进行比较来计算得出。利用S形浓度-反应曲线的方程并通过非线性回归分析来计算EC50、最大效能(Emax)和s.e.m.的值或这些值的95％置信限(GraphPadPrism软件)。
体内外周CB1受体激活
痉挛评价
使用大麻素基因敲除小鼠(包括CB1、CB2、VR-1、FAAH和条件性CB1基因敲除小鼠)进行进一步研究。在ABH(在3-4种疾病发作180天后，有50％-60％的动物中发生显著痉挛)或ABH.CB1-/-(在1-2种疾病发作30-40天后，有80％-100％的动物中发生显著痉挛)中可能诱发痉挛。初始通过静脉(以限制第一次通过的影响)、腹腔或口腔途径注射化合物。使用应变仪测定后肢屈曲的抗性来评价痉挛(n＝6-7/组)[Baker,D.等人,Nature2000,404,84-87]。以动物自身作为对照，并通过成对的方式进行分析。为了降低动物数量、精力和费用，在无药物时期后(痉挛在24小时内复发)这些动物接受不同剂量和或载体。以低剂量CB1激动剂和中枢神经系统活性CP55、940作为对照，在痉挛ABH小鼠局部(皮下，肌内)给药并分析对侧肢体活动的丧失情况。[Fox,A.等人,Pain2001,92,91-100]。可以通过使用感光Cre转基因小鼠去除周围神经系统中CB1的表达，包括背根神经节，其是非中枢神经系统位点CB-介导的伤害感受。[Zhou,L.等人,FEBSLett.2002,523,68-72]。这些条件性的KO小鼠在C57BL/6背景上进行保持。这些小鼠在导入髓鞘少突胶质细胞糖蛋白残基35-55肽后发展EAE。[Amor,S.等人,J.Immunol.1994,153,4349-4356]。
结果
本发明的化合物通过与标准CB1受体激动剂WIN55212-2相似的方式抑制小鼠分离输精管的电刺激收缩(表1，图1)。表1表明，出人意料地，VSN44的效能(EC50)大于VSN16R的十倍(VSN-44cf为1.42nM，VSN-16R为10.44nM)。根据本发明所选的化合物输精管检测的进一步结果如表2所示。
小鼠输精管的VSN-16R剂量反应曲线表明在野生型(10.44nM)、CB1敲除(12.66nM)以及CB2敲除(17.61nM)小鼠之间，EC50保持相对恒定；见图3。
图2示出了VNS-44给药后随时间对痉挛(相对于基线的痉挛百分比)的疗效。
结论
所实验的化合物为小鼠分离输精管的电刺激收缩的潜在抑制剂。有利地，在小鼠输精管研究中，与VSN-16R相比，VSN-44显示出至少10倍的效能增长。
本发明所描述的方法不脱离本发明的范围和精神的各种修改和变化对于本领域的技术人员将是显而易见的。虽然本发明已经结合具体的优选实施方案进行了描述，所描述的用于实施本发明的方式的各种修改对于化学或相关领域的技术人员是显而易见的，其旨在落入下面权利要求的范围之内。
表1：化合物[1](VSN-44)的Emax、pEC50±SEM和EC50值
表2：本发明所选化合物的Emax和EC50值

Claims (26)

1.一种式I的化合物、或其药学上可接受的盐或前体药物，
其中：
n是0或1；
R1选自H、烷基和芳烷基，其中所述烷基和所述芳烷基可任选地被一个或多个OH基团取代；
X是选自以下基团中的基团：
–C≡C–(CH2)p–；
–C(R5)＝C(R6)–(CH2)q–；以及
–C(R5)(R6)C(R7)(R8)–(CH2)r–；
其中R5、R6、R7和R8各自独立地为H或烷基，并且p、q和r各自独立地为1、2、3、4或5；
Y是选自以下基团中的基团：
CN；
COOR2；
CONR3R4；
SO2NR9R10；
NR12COR13；
NR14SO2R15；以及
选自噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基的杂环基团；
其中R2、R3和R4各自独立地为H或烷基；或R3和R4相连，并且R3和R4均与氮相连，以形成5元或6元杂环烷基或杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基基团可任选地包含一个或多个选自O、N、CO和S中的其他基团，并且其中R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为H或烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、Me、Et、nPr、iPr、CH2-苯基、CH2-[4-(OH)-苯基]、CH2OH、CH(OH)CH3、CH(CH3)CH2CH3和CH2CH(CH3)2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y选自CN、CON(Me)2、CONHMe、CONHEt、SO2N(Me)2、N(Me)COMe、N(Me)SO2Me、CO-哌啶基、CO-吡咯烷基、噁二唑基和噻唑基，更优选为CON(Me)2。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中X-是顺式–C(R5)＝C(R6)–(CH2)q–，并且q是2、3或4。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X是–CH＝CH–(CH2)q–，并且q是2或3。
6.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中X是–C(R5)(R6)C(R7)(R8)–(CH2)r–，并且r是2、3或4。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中X是–CH2-CH2-(CH2)r–，并且r是2或3。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其是式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物，
其中R1、R11、X、Y和n如权利要求1中所限定。
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其是式Ib的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物，
其中R1、R11、X、Y和n如权利要求1中所限定。
10.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中n是0。
11.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R1是Me。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中n是0，R1是Me，并且X是–CH＝CH–(CH2)3–或–CH2-CH2-(CH2)3–。
13.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中n是1并且R1是H。
14.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其选自以下化合物，及其药学上可接受的盐、前体药物和对映异构体。
15.根据权利要求1所述的化合物，其是式[1]的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物：
16.根据权利要求1所述的化合物，其是式[1a]或式[1b]的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物：
17.一种药物组合物，包含根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物、以及与该化合物混合的药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
18.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物在药物中的应用。
19.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物在预防或治疗肌肉病症、或在治疗或控制痉挛和震颤中的应用。
20.根据权利要求19所述的化合物的应用，其中所述病症是神经肌肉病症。
21.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物在治疗MS中的痉挛中的应用。
22.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物在治疗疼痛中的应用。
23.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物在药物的制备中的应用，其中所述药物用于预防或治疗肌肉病症，或用于治疗或控制痉挛和震颤，或用于治疗膀胱痉挛，或用于治疗疼痛，或用于治疗哮喘。
24.一种治疗肌肉病症、或治疗或控制痉挛和震颤、或治疗膀胱痉挛、或治疗疼痛、或治疗哮喘的方法，所述方法包括对有需要的对象施用药理学上有效剂量的根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物。
25.一种制备权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述化合物具有式(VIII)，其中R1和n如权利要求1中所限定，所述方法包括以下步骤：
(i)将式(V)的化合物与式(III)的化合物偶联以形成包含式(IIa)和(IIb)的化合物的混合物；
(ii)从步骤(i)中得到的所述混合物中分离出所述式(IIb)的化合物；
(iii)使用式(VI)的化合物对步骤(ii)中得到的式(IIb)的化合物进行处理，其中R1和n如权利要求1所限定，并且R'是烷基，以形成式(VII)的化合物；以及
(iv)将所述式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物。
26.一种制备权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述化合物具有式(VIII)，其中R1和n如权利要求1所限定，所述方法包括以下步骤：
(i)用二甲胺处理式(IX)的化合物以形成式(X)的化合物；
(ii)使所述式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应以形成式(XII)的化合物；
(iii)将所述式(XII)的化合物氢化以形成式(IIb)的化合物；
(iv)使用式(VI)的化合物对所述式(IIb)的化合物进行处理，其中R1和n如权利要求1所限定，并且R'是烷基，以形成式(VII)的化合物；以及
(v)将所述式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物。
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