WO2022237849A1 - Nmda受体拮抗剂及其用途 - Google Patents

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WO2022237849A1
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benzo
oxazine
octahydro
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朱继东
陈椰林
耿泱
曹恒义
李世云
李子文
王秋艳
苏桐慧
付朝颖
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中国科学院上海有机化学研究所
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Definitions

  • the present invention relates to NMDA receptor antagonists and uses thereof.
  • NMDA-type glutamate receptors are ligand-gated ion channels.
  • the receptor can be activated in vivo by the most important excitatory neurotransmitter glutamate in the central nervous system, thereby mediating the transmission of excitatory signals between synapses.
  • the permeability to Ca 2+ , K + , Na + and other cations is enhanced, which generates excitatory postsynaptic potential and triggers a series of physiological and biochemical reactions.
  • NMDARs are blocked by Mg 2+ in a voltage-dependent manner.
  • the depolarization of the nerve cell membrane can relieve the blocking effect of Mg 2+ on the NMDAR ion channel, and after binding with the corresponding ligand, the NMDAR can be activated, so the activation of NMDAR is regulated by the membrane potential and the ligand.
  • NMDAR A fully functional NMDAR consists of 4 subunits. Most of the natural NMDARs found so far consist of two GluN1 and two GluN2 (or GluN3). NMDAR function is distinctly subtype-dependent. GluN1 is the basic subtype that forms NMDARs. GluN2 and GluN3 serve as regulatory subtypes to assist GluN1, enabling NMDARs to have diverse functions. Thus NMDAR properties depend on the GluN2 or GluN3 subtype. NMDARs with different GluN2 subtypes have great differences in ion permeability, Mg 2+ block sensitivity, antagonist sensitivity, agonist affinity and channel kinetic properties.
  • the molecular structure of NMDAR is complex, and various subtypes have specificity in temporal and spatial distribution and pharmacological properties. Its quantity, composition and distribution present dynamic changes in different developmental stages and different brain regions, participate in many physiological activities, provide molecular basis for complex neural activities, and thus ensure the normal activities of neural networks.
  • the integration, localization, recycling, and distribution of NMDAR in and out of synapses depend on the regulation of neural activity, and the breakdown of its functional homeostasis is highly related to many brain diseases, such as depression, schizophrenia, and epilepsy.
  • depression is a serious mental illness, the main manifestations are depression, low self-esteem, and even suicidal tendencies.
  • the main drug for treating depression is SSRI/SSNI (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors).
  • SSRI/SSNI selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors
  • this type of drug has no effect on nearly one-third of patients, and generally has defects such as slow onset of effect and even increased suicidal tendency of patients.
  • NMDARs are targets for fast-acting antidepressant drugs.
  • Schizophrenia is a relatively common severe mental illness with an incidence rate of about 1% of the total population.
  • the disease usually occurs in late adolescence and mainly includes three categories of symptoms: positive, negative, and cognitive dysfunction.
  • dopamine hyperactivity may be schizophrenia the cause of the disease.
  • the dopamine hyperactivity hypothesis cannot explain negative symptoms and cognitive impairment, and the autopsy results of schizophrenic patients found that striatal dopamine and corresponding receptors have not changed, so some people think that dopamine hyperactivity is not the direct cause of schizophrenia.
  • NMDAR antagonists phencyclidine and ketamine can not only make healthy people produce similar three types of symptoms of schizophrenia, but also aggravate the symptoms of schizophrenia patients. NMDAR antagonists can also induce similar symptoms of schizophrenia in rodent model animals, such as improving the activity ability of rats and inhibiting social behavior. Autopsy results of schizophrenic patients also showed that different subunits of NMDA in the prefrontal cortex had different changes. Based on the above phenomena, in recent years, the hypothesis that NMDA receptor dysfunction leads to schizophrenia has attracted widespread attention, and drugs targeting NMDAR may also be used in the treatment of schizophrenia.
  • Epilepsy is a chronic, recurrent, transient neurological disease of brain dysfunction, which is caused by highly synchronized abnormal discharge of neurons. The etiology is still unclear.
  • NMDAR antagonists have anti-epileptic effects, and commonly used anti-epileptic drugs can also affect the function of NMDARs.
  • Evidence from human genetics also suggests that mutations in NMDARs can lead to certain types of epilepsy.
  • NMDARs exist on both excitatory and inhibitory neurons, and changes in the activity of NMDARs on different neurons may produce diametrically opposite results in brain activity. In fact, changes in excitatory and inhibitory nerve conduction have been found in the brains of epileptic patients. Therefore, targeting the changes in the activity of NMDARs in different neurons and developing corresponding drugs may provide new tools for the treatment of epilepsy.
  • NMDAR neurodegenerative diseases that lead to cognitive impairment, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease Chorea etc.
  • NMDA receptor antibodies produced by human autoimmunity can interfere with the normal function of NMDA receptors, leading to schizophrenia symptoms and anti-NMDA receptor encephalitis.
  • NMDAR can be used as a potential target to develop corresponding agents for such diseases.
  • NMDA receptor is also a target protein for anesthesia, sedation and analgesia (for human or animal use), and its potential has received long-term attention.
  • the first aspect of the present invention provides the following compounds of formula I, their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotope substitutions, polymorphs, Prodrugs or metabolites:
  • Ring A is a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
  • Ring B is a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated 3-10 membered carbocyclic ring
  • R 2 is substituted or unsubstituted 3-8 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-14 membered aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl or substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclyl.
  • the second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains the compound described in any embodiment herein, its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereoisomer, tautomer Isomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites, and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the third aspect of the present invention provides the compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotope substitutions, polymorphs.
  • the fourth aspect of the present invention provides a method for treating or preventing NMDA receptor-mediated diseases according to the present invention, the method comprising administering a therapeutically effective amount of the compound described in the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, enantio Isomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites, or pharmaceutical compositions thereof.
  • Figure 1 Results of whole-cell patch clamp experiments of compounds 1-16.
  • Figure 2 Results of whole-cell patch clamp experiments of compounds 17-28.
  • Amino refers to a -NH2 group.
  • Cyano refers to a -CN group.
  • Halogen refers to a bromo, chloro, fluoro or iodo group.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Niro refers to a -NO2 group.
  • alkyl as a group or part of another group, means a fully saturated straight or branched hydrocarbon chain radical having from one to twelve carbon atoms and attached to the rest of the molecule by a single bond Group, usually can be expressed as C1-C12 alkyl.
  • the preferred alkyl group is C1-C6 alkyl group, more preferably C1-C4 alkyl group or C1-C3 alkyl group.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, sec-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl. Unless specifically stated otherwise in this specification, an alkyl group may be optionally substituted.
  • alkylene or “alkylene chain”, as a group or part of another group, refers to a fully saturated straight or branched divalent hydrocarbon chain radical having from one to twelve carbon atoms, usually represented as C1-C12 alkylene.
  • a preferred alkylene group is a C1-C6 alkylene group, more preferably a C1-C4 alkylene group.
  • Non-limiting examples of C1-C12 alkylene groups include methylene, ethylene, propylene, n-butylene, vinylene, propenylene, n-butenylene, propynylene, n- butynyl etc.
  • the alkylene chain is connected by a single bond to the rest of the molecule and to the group by a single bond.
  • the point of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless specifically stated otherwise in this specification, the alkylene chain may be optionally substituted.
  • alkenyl refers to a straight chain or Branched hydrocarbon chain group, usually expressed as C2-C12 alkenyl.
  • Preferred alkenyl groups are C2-C6 alkenyl groups, more preferably C2-C4 alkenyl groups.
  • alkenyl include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butene Base, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1- Octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, 1-nonenyl, 2-nonene Base, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7-octeny
  • alkenylene or “alkenylene chain”, as a group or part of another group, refers to a straight chain having two to twelve carbon atoms and having one or more carbon-carbon double bonds. Chain or branched divalent hydrocarbon chain group, usually expressed as C2-C12 alkenylene. Preferred alkenylene groups are C2-C6 alkenylene groups, more preferably C2-C4 alkenylene groups. Non-limiting examples of C2-C12 alkenylene include ethenylene, propenylene, butenylene, and the like.
  • the alkenylene chain is connected by a single bond to the rest of the molecule and to the group by a single bond. The point of attachment of the alkenylene chain to the rest of the molecule and to the group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless specifically stated otherwise in this specification, alkenylene chains may be optionally substituted.
  • alkynyl refers to a straight chain or A branched hydrocarbon chain group can usually be expressed as a C2-C12 alkynyl group.
  • Preferred alkynyl groups are C2-C6 alkynyl groups, more preferably C2-C4 alkynyl groups.
  • Non-limiting examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like. Unless specifically stated otherwise in this specification, an alkynyl group may be optionally substituted.
  • alkynylene or “alkynylene chain”, as a group or part of another group, refers to a group having two to twelve carbon atoms and having one or more carbon-carbon triple bonds.
  • a straight or branched divalent hydrocarbon chain group can generally be represented as a C2-C12 alkynylene group.
  • Preferred alkynyl groups are C2-C6 alkynylene groups, more preferably C2-C4 alkynylene groups.
  • Non-limiting examples of C2-C12 alkynylene include ethynylene, propargylene, and the like.
  • the alkynylene chain is connected by a single bond to the rest of the molecule and to the group by a single bond. The point of attachment of the alkynylene chain to the rest of the molecule and to the group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless specifically stated otherwise in this specification, the alkynylene chain may be optionally substituted.
  • alkoxy refers to a group of formula -OR, wherein R refers to an alkyl group or an alkenyl group containing one to twelve carbon atoms as defined herein or alkynyl.
  • Preferred alkoxy groups are alkoxy groups, preferably C1-C6 alkoxy groups, more preferably C1-C4 alkoxy groups. Unless specifically stated otherwise in this specification, alkoxy groups may be optionally substituted.
  • hydrocarbylamino refers to a group of formula -NHR a or -NR a R a , wherein R a is each independently an alkyl, alkene as defined herein group or alkynyl group.
  • a preferred hydrocarbylamino group is an alkylamino group, preferably each R a is independently a C1-C6 alkyl group, more preferably an alkylamino group each independently being a C1-C4 alkyl group. Unless specifically stated otherwise in this specification, hydrocarbylamino groups may be optionally substituted.
  • the preferred hydrocarbylcarbonyl group is acyl, that is, C1-C11 alkyl-C(O)-, preferably C1-C5 alkyl-C(O)-, more preferably C1-C3 alkyl-C(O)-. Unless specifically stated otherwise in this specification, hydrocarbylcarbonyl groups may be optionally substituted.
  • cyclohydrocarbyl as a group or part of another group, means a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon group (e.g., alkyl, alkenyl, or alkynyl), which may include fused, bridged or spiro ring systems, having 3 to 15 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, for example 3 , 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and which is saturated or unsaturated and which may be attached to the remainder of the molecule by a single bond via any suitable carbon atom.
  • carbon atoms in a cycloalkyl group may be optionally oxidized.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl group, preferably a C3-C8 cycloalkyl group, as well as a bridged ring group and a spiro ring group.
  • the number of ring atoms of each bridged ring group and spiro ring group may be 5-10.
  • cycloalkyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 1H-indene Base, 2,3-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl, 8,9-dihydro-7H-benzo Cyclohepten-6-yl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctenyl, Fluorenyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, 7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo
  • the bridging ring group and spiro ring group can contain heteroatoms, heteroatoms include but not limited to O, N and S, and the number of heteroatoms can be 1-3; when S is contained, S can be oxo, such as dioxo .
  • Bridged and spirocyclyls containing heteroatoms are referred to as bridged heterocyclyls and spiroheterocyclyls, respectively, and in some embodiments, each has 6-10 ring atoms.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by a cycloalkyl group as defined herein, preferably a cycloalkylalkyl group.
  • heterocyclyl as a group or part of another group, means a group consisting of 2 to 14 carbon atoms (such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 12, 13 or 14 carbon atoms) and a stable 3- to 20-membered non-aromatic cyclic group consisting of 1 to 6 heteroatoms selected from nitrogen, phosphorus, oxygen and sulfur.
  • the heterocyclic group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system, which may include a fused ring system, a bridged ring system or a spiro ring system;
  • the nitrogen, carbon, or sulfur atoms of can be optionally oxidized; the nitrogen atoms can be optionally quaternized; and the heterocyclyl can be partially or fully saturated.
  • a heterocyclyl group can be attached to the rest of the molecule via a carbon atom or a heteroatom and by a single bond.
  • heterocyclyl groups comprising fused rings
  • one or more rings may be aryl or heteroaryl as defined below, provided that the point of attachment to the rest of the molecule is a non-aromatic ring atom.
  • heterocyclyl is preferably a stable 4- to 12-membered, 5- to 12-membered, or 4- to 10-membered non- Aromatic monocyclic, bicyclic, bridged or spirocyclic groups, more preferably stable 5- to 10-membered non-aromatic monocyclic, bicyclic, bridged groups containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur Cyclic or spirocyclic groups.
  • heterocyclic groups described in various embodiments herein include, but are not limited to: pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, 2,7-diazepine Hetero-spiro[3.5]nonan-7-yl, 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane-6-yl, 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptane -2-yl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, thiolanyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiacarbyl, tetrahydrofuranyl, Oxazinyl, dioxolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, quinazinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, isothi
  • aryl means having 6 to 18 carbon atoms (preferably 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, for example 6 , 7, 8, 9 or 10 carbon atoms) conjugated hydrocarbon ring system group.
  • aryl can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system and can also be fused to a cycloalkyl or heterocyclyl as defined above, provided that the aryl is via The atoms on the aromatic ring are connected to the rest of the molecule by single bonds.
  • aryl groups described in various embodiments herein include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, 2,3-dihydro-1H-isoindolyl, 2-benzoxazole Linone, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-7-yl, etc. Unless specifically stated otherwise in this specification, the term "aryl" includes optionally substituted aryl groups.
  • arylalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted with an aryl group as defined above.
  • heteroaryl as a group or part of another group, means having 1 to 15 carbon atoms (preferably 1 to 10 carbon atoms, eg 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms) and 1 to 6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur are 5- to 16-membered conjugated ring groups.
  • heteroaryl may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system, and may be fused to a cycloalkyl or heterocyclyl as defined above, provided that hetero An aryl group is connected to the rest of the molecule by a single bond through an atom on the aromatic ring.
  • a nitrogen, carbon or sulfur atom in a heteroaryl can be optionally oxidized; the nitrogen atom can be optionally quaternized.
  • heteroaryl is preferably a stable 5- to 12-membered aromatic group containing 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, more preferably 1 to 4 heteroatoms selected from A stable 5- to 10-membered aromatic group of heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur or a 5- to 6-membered aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl groups described in various embodiments herein include, but are not limited to, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzindolyl, benzomorpholinyl, benzisodiazolyl, indolyl, furyl, pyrrolyl , triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, indolazinyl, isoindolyl, indazolyl, isindazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolyl, naphthyl, naphthyridine Base, quinoxaline base, pteridinyl, carbazolyl,
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by a heteroaryl group as defined above.
  • substituents described in the claims and description of the present invention include, but are not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, halo Alkenyl, haloalkynyl, hydroxy-substituted alkyl, alkoxy, hydroxy-substituted alkoxy, cyano, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitro, optionally substituted aryl
  • substituents include alkyl, alkenyl, alkynyl, Alkyl in haloalkyl, alkenyl in haloalkenyl, alkynyl in haloalkynyl, alkoxy, alkyl in monoalkylamino, alkyl in dialkylamino
  • the number of substituents can be 1 or more, that is, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or more, depending on the group to be substituted and the nature of the substituent.
  • the substituent when the substituent is halogen, according to the structure of the substituted group, the group can be substituted by 1-6 substituents, such as trifluoromethyl, pentafluoroethyl, etc.; when the substituent is aryl, In the case of a heteroaryl group, a heterocyclic group, a cycloalkyl group, a cyano group, a sulfone group, etc., the number of substituents is usually one.
  • moiety As used herein, the terms “moiety”, “structural moiety”, “chemical moiety”, “group”, “chemical group” refer to a specific segment or functional group in a molecule. Chemical moieties are generally considered to be chemical entities embedded or attached to molecules.
  • the functional groups of intermediate compounds may need to be protected by appropriate protecting groups.
  • Such functional groups include hydroxyl, amino, mercapto and carboxylic acid.
  • Suitable hydroxy protecting groups include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl groups (eg tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl) , tetrahydropyranyl, benzyl, etc.
  • Suitable protecting groups for amino, amidino and guanidino include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Suitable protecting groups for mercapto include -C(O)-R" (where R" is alkyl, aryl or aralkyl), p-methoxybenzyl, trityl and the like.
  • Suitable carboxy protecting groups include alkyl esters, aryl esters or aralkyl esters.
  • Protecting groups can be introduced and removed according to standard techniques known to those skilled in the art and as described herein. The use of protecting groups is described in detail in Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley.
  • the protecting group can also be a polymeric resin.
  • a "subject” can be a human, non-human primate, mammal, rat, mouse, cow, horse, pig, sheep, goat, dog, cat, and the like.
  • Subjects may be suspected of having or suffering from neurodegenerative disorders, including cerebrovascular disease, epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease, cerebral ischemia, infarction, Stroke, traumatic brain injury, neuropathic pain, psychosis.
  • the subject may also be suspected of having or suffering from other neurologic events or neurodegeneration caused by NMDA receptor activation.
  • the subject may also be suspected of having or having a brain tumor, such as a glioma.
  • “Mammals” include: humans; domesticated animals such as laboratory animals, household pets (e.g., cats, dogs, pigs, cows, sheep, goats, horses, rabbits) and animals kept in zoos (e.g., tigers, monkeys, bears, etc.) , and non-farmed animals, such as wild animals, etc.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient” includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient that has been approved by, for example, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for use in humans or domesticated animals , glidant, sweetener, diluent, preservative, dye/colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersant, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent or emulsifier.
  • FDA U.S. Food and Drug Administration
  • pharmaceutically acceptable salt includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salt” refers to a salt formed with an inorganic or organic acid that retains the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • Inorganic acid salts include but not limited to hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • organic acid salts include but not limited to formate, acetate, 2,2-dichloroacetate , Trifluoroacetate, Propionate, Caproate, Caprylate, Caprate, Undecylenate, Glycolate, Gluconate, Lactate, Sebacate, Hexanoate glutarate, malonate, oxalate, maleate, succinate, fumarate, tartrate, citrate, palmitate, stearate, oleate , cinnamate, laurate, malate, glutamate, pyroglutamate, aspartate, benzoate, mesylate, benzenesulfonate, p
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to a salt formed with an inorganic base or an organic base that can maintain the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like.
  • Preferred inorganic salts are ammonium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts.
  • Salts derived from organic bases include, but are not limited to, those of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins , such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, bicyclic Hexylamine, Lysine, Arginine, Histidine, Caffeine, Procaine, Choline, Betaine, Ethylenediamine, Glucosamine, Methylglucamine, Theobromine, Purine, Piperazine, Piperazine Pyridine, N-ethylpiperidine, polyamine resin, etc.
  • Preferred organic bases include isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine,
  • prodrugs of the compounds of the present invention may include simple esters of compounds containing carboxylic acids (such as esters obtained by condensation with C1-4 alcohols according to methods known in the art); esters of compounds containing hydroxyl groups (such as esters of compounds containing esters obtained by condensation with C1-4 carboxylic acids, C3-6 diacids or their anhydrides such as succinic anhydride and fumaric anhydride); imines of compounds containing amino groups (e.g. by with C1-4 aldehydes or ketones); carbamates of compounds containing amino groups, such as Leu et al. (J.Med.Chem., 42:3623-3628 (1999)) and Greenwald et al.
  • carboxylic acids such as esters obtained by condensation with C1-4 alcohols according to methods known in the art
  • esters of compounds containing hydroxyl groups such as esters of compounds containing esters obtained by condensation with C1-4 carboxylic acids, C3-6 diacids or their anhydrides such as succinic anhydride and
  • solvate refers to an aggregate comprising one or more molecules of a compound of the invention and one or more solvent molecules.
  • the solvent may be water, in which case the solvate may be a hydrate.
  • the solvent may be an organic solvent.
  • the compounds of the present invention may exist as hydrates, including monohydrates, dihydrates, hemihydrates, sesquihydrates, trihydrates, tetrahydrates, and the like, as well as the corresponding solvated forms.
  • the compounds of the present invention may be true solvates, while in other cases, the compounds of the present invention may retain only the adventitious water or a mixture of water plus some adventitious solvent.
  • a “pharmaceutical composition” refers to a formulation of a compound of the invention and an art-recognized vehicle for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • a mammal eg, a human
  • Such medium includes all pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients therefor.
  • Effective amount refers to a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount.
  • a “therapeutically effective amount” refers to an amount effective, at dosages and for periods of time necessary, to achieve the desired therapeutic result, such as decreased tumor size, increased lifespan, or increased life expectancy.
  • a therapeutically effective amount of a compound can vary depending on factors such as the disease state, age, sex and weight of the subject, and the ability of the compound to elicit a desired response in the subject. Dosage regimens may be adjusted to provide the optimum therapeutic response.
  • a therapeutically effective amount is also one in which any toxic or detrimental effects of the compound are outweighed by the therapeutically beneficial effects.
  • prophylactically effective amount means an amount effective, at doses and for periods of time necessary, to achieve the desired prophylactic result (e.g., smaller tumors, increased lifespan, increased life expectancy, or prevention of progression of prostate cancer to a castration-resistant form). quantity.
  • a prophylactic dose is administered to a subject before or at an early stage of the disease, such that the prophylactically effective amount may be less than the therapeutically effective amount.
  • treatment encompasses the treatment of a disease or condition of interest in a mammal, preferably a human, suffering from the disease or condition of interest, and includes:
  • administering refers to methods capable of delivering a compound or composition to the desired site of biological action.
  • Administration methods known in the art can be used in the present invention. These methods include, but are not limited to, oral route, transduodenal route, parenteral injection (including intrapulmonary, intranasal, intrathecal, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), Topical and rectal administration.
  • the compounds of formula I of the present invention their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, and isotopic substitutions are administered orally , polymorph, prodrug or metabolite or pharmaceutical composition thereof.
  • combination refers to drug therapy obtained by mixing or combining more than one active ingredient, which includes fixed and unfixed active ingredients Combination, or the combination of two or more different treatments.
  • fixed combination refers to the simultaneous administration to a patient of at least one compound described herein and at least one co-agent in the form of a single entity or single dosage form.
  • variable combination refers to simultaneous, concomitant or sequential administration at variable intervals of at least one compound described herein and at least one synergistic agent as separate entities to a patient. These also apply to cocktail therapy, eg the administration of three or more active ingredients.
  • stereoisomer refers to a compound composed of the same atoms bonded by the same bond, but having a different three-dimensional structure.
  • the present invention will encompass each stereoisomer and mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention are intended to include both E- and Z-geometric isomers.
  • Tautomer refers to isomers formed by the transfer of a proton from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. All tautomeric forms of the compounds of the invention are also intended to be within the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention may contain one or more chiral carbon atoms, and thus may give rise to enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms.
  • Each chiral carbon atom can be defined as (R)- or (S)- based on stereochemistry.
  • the present invention is intended to include all possible isomers, as well as their racemates and optically pure forms.
  • the preparation of the compounds of the present invention can select racemates, diastereomers or enantiomers as starting materials or intermediates.
  • Optically active isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, such as crystallization and chiral chromatography.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variations of the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Isotopic variations of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are defined as those in which at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but an atomic mass different from that normally found in nature.
  • Isotopes that may be incorporated into compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include, but are not limited to, isotopes of H, C, N, and O, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, and 125 I.
  • Isotopic variations of the compounds described herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof may be prepared by conventional techniques using appropriate isotopic variations of suitable reagents.
  • the present invention provides the following compound of formula I, its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, tautomer, solvate, isotope substitution, polymorph, prodrug or metabolite:
  • Ring A is a substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
  • Ring B is a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated 3-10 membered carbocyclic ring
  • R 2 is substituted or unsubstituted 3-8 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-14 membered aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl or substituted or unsubstituted 4-10 membered heterocyclyl.
  • ring A contains 1 or 2 heteroatoms selected from N and O. More preferably, ring A has 5-8 ring atoms. In some preferred embodiments, ring A is a morpholine ring.
  • Ring A is optionally substituted with 1-3 C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo Substituted C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered Heterocyclyl and C1-C6 acyl substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C4 alkyl . In some embodiments, Ring A is optionally substituted with 1-3 C1-C4 alkyl groups.
  • ring B is a 5-8 membered saturated carbocyclic ring. More preferably, Ring B is a 6-membered saturated carbocyclic ring.
  • ring B is optionally substituted with 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo Substituted C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered Heterocyclyl and C1-C6 acyl substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C4 alkyl .
  • Ring B is optionally substituted with 1-3 C1-C4 alkyl groups.
  • the number of ring atoms of ring A and ring B includes the 2 carbon atoms shared by both.
  • two Hs on the same carbon atom on ring A and ring B can be substituted at the same time.
  • R 2 is 3-8 membered cycloalkyl or 6-14 membered aryl, more preferably phenyl or naphthyl.
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo Substituted C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered Heterocyclyl and C1-C6 acyl substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C
  • R is optionally substituted by 1-3 substituents selected from C1 - C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy replace. More preferably, R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution. In some embodiments, when the 6-14 membered aryl group is substituted, especially when the phenyl group is substituted, its substituents do not include 4-Cl or 3-CF 3 .
  • R 2 is 5-10 membered heteroaryl, more preferably thienyl or furyl.
  • the 5-10 membered heteroaryl group can be optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxyl substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkane Oxygen, halogenated C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, Substituents of 4-10 membered heterocyclic groups and C1-C6 acyl groups, wherein the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1 -C4
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from C1-C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy Substituents replace.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloroC1-C3 alkane Substituents of radicals, fluoro or chloro C1-C3 alkoxy groups.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen and C1-C3 alkyl. In certain embodiments, the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2 or 3 Cl.
  • R 2 preferably the 6-14-membered aryl group, more preferably phenyl
  • its substituents are selected from: ortho-substituted F, meta-substituted F, para- Substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted Cl, ortho-substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho Substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted halogenated C1-C3 alkyl and meta-substituted halogenated C1-C3 1 or 2 of the alkoxy groups.
  • the compound of formula I has the structure shown in the following formula II:
  • X1 is NH or O ;
  • X2 is NH or O ;
  • Each R is independently selected from hydroxyl, halogen, C1 -C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkoxy, C2 -C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic and C1-C6 acyl Substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C4 alkyl;
  • R is as defined in each embodiment of formula I;
  • Each R is independently selected from hydroxyl, halogen, C1- C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkoxy, C2 -C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic and C1-C6 acyl Substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C4 alkyl;
  • n and m are each independently 1, 2 or 3;
  • o and p are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • X 1 is NH.
  • X 2 is O. Therefore, in a preferred embodiment, in formula II, X 1 is NH and X 2 is O.
  • R 1 is selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl. More preferably, R 1 is C1-C4 alkyl.
  • o is 0, 1 or 2. In some embodiments, o is 0. In some embodiments, o is 1 and R1 is C1-C4 alkyl.
  • R 2 is 3-8 membered cycloalkyl or 6-14 membered aryl, more preferably phenyl or naphthyl.
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo Substituted C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered Heterocyclyl and C1-C6 acyl substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1 Substituents of -C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl. More preferably, R is optionally substituted by 1-3 substituents selected from C1 - C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy replace.
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution.
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution.
  • substituents do not include 4-Cl or 3-CF 3 .
  • R 2 is 5-10 membered heteroaryl, more preferably thienyl or furyl.
  • the 5-10 membered heteroaryl group can be optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxyl substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkane Oxygen, halogenated C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, Substituents of 4-10 membered heterocyclic groups and C1-C6 acyl groups, wherein the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1 -C4
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from C1-C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy Substituents replace.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloroC1-C3 alkane Substituents of radicals, fluoro or chloro C1-C3 alkoxy groups.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen and C1-C3 alkyl.
  • R 2 preferably the 6-14 membered aryl group, more preferably phenyl
  • its substituents are selected from: ortho-substituted F, meta-substituted F, para- Substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted Cl, ortho-substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho Substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted halogenated C1-C3 alkyl and meta-substituted halogenated C1-C3 1 or 2 of the alkoxy groups.
  • each R 4 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkane Oxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 4 is independently C1-C4 alkyl. More preferably, each R 4 is independently methyl, ethyl. Preferably, p is 0, 1 or 2.
  • R 4 is preferably, for example, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, Hydroxyl substituted C1-C4 alkyl, etc.
  • the compound of formula I has the structure shown in the following formula III:
  • X1 is NH or O ;
  • X2 is NH or O ;
  • Each R is independently selected from hydroxyl, halogen, C1 -C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkoxy, C2 -C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic and C1-C6 acyl Substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C4 alkyl;
  • R is as defined in each embodiment of formulas I and II ;
  • each R is as defined in formula II;
  • o and p are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • X 1 is NH.
  • X 2 is O. Therefore, in a preferred embodiment, in formula III, X 1 is NH and X 2 is O.
  • each R is independently halogen, C1 -C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted by hydroxy, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkane Oxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl.
  • each R 1 is independently C1-C4 alkyl.
  • o is 0, 1 or 2. In some embodiments, o is 0. In some embodiments, o is 1 and R 1 is C1-C4 alkyl.
  • R 2 is 3-8 membered cycloalkyl or 6-14 membered aryl, more preferably phenyl or naphthyl.
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo Substituted C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered Heterocyclyl and C1-C6 acyl substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl substituents. More preferably, R is optionally substituted by 1-3 substituents selected from C1 - C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy replace.
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution.
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution.
  • substituents do not include 4-Cl or 3-CF 3 .
  • R 2 is 5-10 membered heteroaryl, more preferably thienyl or furyl.
  • the 5-10 membered heteroaryl group can be optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxyl substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkane Oxygen, halogenated C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, Substituents of 4-10 membered heterocyclic groups and C1-C6 acyl groups, wherein the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1 -C4
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from C1-C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy Substituents replace.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloroC1-C3 alkane Substituents of radicals, fluoro or chloro C1-C3 alkoxy groups.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen and C1-C3 alkyl.
  • R 2 preferably the 6-14 membered aryl group, more preferably phenyl
  • its substituents are selected from: ortho-substituted F, meta-substituted F, para- Substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted Cl, ortho-substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho Substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted halogenated C1-C3 alkyl and meta-substituted halogenated C1-C3 1 or 2 of the alkoxy groups.
  • each R 4 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkane Oxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 4 is independently C1-C4 alkyl. More preferably, each R 4 is independently methyl, ethyl.
  • p is 0, 1 or 2. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1 or 2, and each R 4 is independently C1-C4 alkyl, such as methyl or ethyl.
  • the compound of formula I has the structure shown in the following formula IV:
  • R is as defined in each embodiment of formula II or III;
  • Each R3 is independently selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkoxy, C2 -C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic and C1-C6 acyl, Wherein, said R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and C1-C4 alkyl substituted by hydroxyl;
  • Each R is independently selected from hydroxyl, halogen, C1- C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkoxy, C2 -C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclic and C1-C6 acyl Substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1-C4 alkyl;
  • o, p and q are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • each R is independently halogen, C1 -C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted by hydroxy, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkane Oxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl.
  • each R 1 is independently C1-C4 alkyl.
  • o is 0, 1 or 2. In some embodiments, o is 0. In some embodiments, o is 1 and R 1 is C1-C4 alkyl.
  • each R3 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkane Oxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl.
  • each R 3 is independently selected from C1-C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy.
  • q is 0, 1 or 2. In some embodiments, when q is not 0, R3 does not include 4-Cl or 3- CF3 .
  • R is selected from: ortho substituted F, meta substituted F, para substituted F, ortho substituted Cl, meta substituted Cl, ortho Substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho-substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl , one or two of para-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted halogenated C1-C3 alkyl and meta-substituted halogenated C1-C3 alkoxy.
  • each R is independently halogen, C1- C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy-substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1-C4 alkane Oxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 4 is independently C1-C4 alkyl. More preferably, each R 4 is independently methyl, ethyl.
  • p is 0, 1 or 2. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1 or 2, and each R 4 is independently C1-C4 alkyl, such as methyl or ethyl.
  • each R 3 is independently selected from halogen (such as F, Cl), C1-C4 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogenated C1-C3 alkyl and halogenated C1-C3 alkoxy, preferably selected from ortho Substituted F, meta-substituted F, para-substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted Cl, ortho-substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, Para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho-substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted
  • o is 0, that is, R does not exist, or o is 1 , and R is methyl, such as 6 -methyl; q is 0, that is, R does not exist, or q is 1 or 2, R3 is selected from halogen (such as F, Cl) and C1-C3 alkyl, preferably selected from ortho-substituted F, meta-substituted F, para-substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted One or two of Cl, ortho-substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl and para-substituted C1-C4 alkyl; p is 0, that is, R 4 does not exist.
  • both p and q are 0, that is, R 3 and R 4 do not exist; o is 0, that is, R 1 does not exist, or o is 1, and R 1 is methyl.
  • the present invention provides compounds represented by the following formulas IIIa and IIIb or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotopes Substitutes, polymorphs, prodrugs or metabolites:
  • Each R is as described in any embodiment of formula II, III or IV;
  • R 2 is as described in any embodiment of formula I, II or III;
  • Each R is as described in any embodiment of formula II, III or IV ;
  • o and p are as described in any embodiment of formula II or III.
  • each R 1 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1- C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 1 is independently C1-C4 alkyl.
  • o is 0, 1 or 2. In some embodiments, o is 0. In some embodiments, o is 1 and R 1 is C1-C4 alkyl.
  • R 2 is 3-8 membered cycloalkyl or 6-14 membered aryl, more preferably phenyl or naphthyl.
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo Substituted C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered Heterocyclyl and C1-C6 acyl substituent substitution, wherein, the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substitute
  • R is optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1 - C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl substituents. More preferably, R is optionally substituted by 1-3 substituents selected from C1 - C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy replace.
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution.
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1 - C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloro C1-C3 alkyl, fluoro or chloro C1 -C3 alkoxy substituent substitution.
  • substituents do not include 4-Cl or 3-CF 3 .
  • R is 5-10 membered heteroaryl, more preferably thienyl or furyl.
  • the 5-10 membered heteroaryl group can be optionally substituted by 1-3 selected from hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxyl substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkane Oxygen, halogenated C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -NR a R b , carboxyl, cyano, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, Substituents of 4-10 membered heterocyclic groups and C1-C6 acyl groups, wherein the R a and R b are each independently selected from H, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and hydroxyl substituted C1
  • R is optionally replaced by 1-3 members selected from C1-C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy Substituents replace.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally replaced by 1-3 members selected from F, Cl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluoro or chloroC1-C3 alkane Substituents of radicals, fluoro or chloro C1-C3 alkoxy groups.
  • the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen and C1-C3 alkyl.
  • R 2 preferably the 6-14 membered aryl group, more preferably phenyl group
  • its substituents are selected from: ortho-substituted F, meta-substituted F, Para-substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted Cl, ortho-substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, para-substituted C1-C3 alkoxy , ortho-substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted halogenated C1-C3 alkyl and meta-substituted halogenated C1 1 or 2 of -C3 alkoxy.
  • each R is independently halogen, C1- C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1- C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 4 is independently C1-C4 alkyl. More preferably, each R 4 is independently methyl, ethyl.
  • p is 0, 1 or 2. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1 or 2, and each R 4 is independently C1-C4 alkyl, such as methyl or ethyl.
  • the present invention provides compounds represented by the following formulas IVa and IVb or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotopes Substitutes, polymorphs, prodrugs or metabolites:
  • Each R is as described in any embodiment of formula II, III or IV;
  • Each R is as described in any embodiment of formula II, III or IV ;
  • o, p and q are as described in any embodiment of formula II, III or IV.
  • each R 1 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1- C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 1 is independently C1-C4 alkyl.
  • o is 0, 1 or 2. In some embodiments, o is 0. In some embodiments, o is 1 and R 1 is C1-C4 alkyl.
  • each R 3 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1- C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl.
  • each R 3 is independently selected from C1-C4 alkoxy, halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl and halogenated C1-C4 alkoxy.
  • q is 0, 1 or 2. In some embodiments, when q is not 0, R 3 does not include 4-Cl or 3-CF 3 .
  • R is selected from: ortho substituted F, meta substituted F, para substituted F, ortho substituted Cl, meta substituted Cl, ortho Substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy, para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho-substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl , one or two of para-substituted C1-C4 alkyl, para-substituted halogenated C1-C3 alkyl and meta-substituted halogenated C1-C3 alkoxy.
  • each R 4 is independently halogen, C1-C4 alkyl, halogenated C1-C4 alkyl, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogenated C1- C4 alkoxy, C2-C4 alkenyl or C2-C4 alkynyl. More preferably, each R 4 is independently C1-C4 alkyl. More preferably, each R 4 is independently methyl, ethyl.
  • p is 0, 1 or 2. In some embodiments, p is 0. In some embodiments, p is 1 or 2, and each R 4 is independently C1-C4 alkyl, such as methyl or ethyl.
  • each R 3 is independently selected from halogen (such as F, Cl), C1-C4 alkyl, C1-C3 alkoxy, halogenated C1-C3 alkyl and halogenated C1-C3 alkoxy, preferably selected from Ortho-substituted F, meta-substituted F, para-substituted F, ortho-substituted Cl, meta-substituted Cl, ortho-substituted C1-C3 alkoxy, meta-substituted C1-C3 alkoxy Base, para-substituted C1-C3 alkoxy, ortho-substituted C1-C4 alkyl, meta-substituted C1-C4 alkyl,
  • o is 0, that is, R 1 does not exist, or o is 1, and R 1 is methyl, such as 6-methyl;
  • q is 0, that is, R 3 does not exist, or q is 1 or 2
  • R 3 is selected from halogen (such as F, Cl) and C1-C3 alkyl, preferably selected from ortho-substituted F, meta-substituted F, para-substituted F, ortho-substituted Cl, meta One or two of Cl substituted at position, C1-C4 alkyl substituted at ortho position, C1-C4 alkyl substituted at meta position and C1-C4 alkyl substituted at para position;
  • p is 0, that is, R 4 is not exist.
  • both p and q are 0, that is, R 3 and R 4 do not exist; o is 0, that is, R 1 does not exist, or o is 1, and R 1 is methyl.
  • the compound of formula I of the present invention includes the following compounds, their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereoisomers, tautomers, solvates, isotope substitutions, polymorphs , prodrug or metabolite:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I of the present invention include;
  • the compound of formula I of the present invention can be prepared by the following exemplary reaction scheme, wherein R 1 , R 2 , R 4 , m, n, o and p are as described in any embodiment herein, and X is halogen:
  • Step 1 The intermediate b is obtained through a coupling reaction of the raw material a and the halide under the action of a palladium catalyst, a ligand and a base, and the reaction condition is reflux at 70°C to 80°C.
  • the solvent is selected from a polar aprotic solvent, preferably a high boiling point solvent such as 1,4-dioxane, toluene, xylene;
  • the base is preferably an inorganic base such as cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, or sodium tert-butoxide , potassium tert-butoxide and other organic bases;
  • the palladium catalyst is preferably Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 ;
  • the ligand is preferably Organic phosphine ligands and the like, more preferably BINAP
  • Step 2 Obtain ⁇ -nitrocyclic ketone intermediate c from intermediate b through nitration reaction, and the reaction condition is reflux at 80°C to 90°C.
  • the reaction can be carried out in the presence of copper-based catalyst, nitrating agent and solvent.
  • copper-based catalysts include copper oxide, copper iodide, copper acetate or copper bromide.
  • the nitrating agent is preferably ceric ammonium nitrate.
  • the solvent is preferably a polar solvent or the like, more preferably acetonitrile, 1,2-dichloroethane, dichloromethane or the like.
  • Step 3 The ⁇ -aminocyclone intermediate d is obtained from the intermediate c through a reduction reaction, and the reaction condition is reflux at 70°C to 80°C.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent and a proton donor.
  • the reducing agent is preferably zinc powder, iron powder, and the solvent is preferably alcohol solvent, etc., more preferably methanol, ethanol, etc.
  • the proton donor is preferably an organic acid or the like, more preferably formic acid, acetic acid or the like.
  • Step 3 Intermediate e is obtained by reacting intermediate d with acid chloride.
  • the reaction can be carried out at room temperature.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a solvent and a base.
  • the solvent is preferably dichloromethane and tetrahydrofuran
  • the base is preferably triethylamine, pyridine, or DIPEA.
  • Step 4 obtain intermediate f from intermediate e through reduction reaction.
  • the reaction can be carried out at room temperature.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a reducing agent and a solvent.
  • a reducing agent sodium borohydride is preferably used.
  • the solvent protic solvents such as methanol and ethanol are preferably used.
  • Step 5 Intermediate g is obtained from intermediate f through intramolecular ring closure.
  • the reaction can be carried out at room temperature.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base and a solvent.
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, sodium tert-butoxide and the like are preferably used.
  • the solvent polar solvents and the like are preferably used, and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like are more preferably used.
  • Step 6 The target compound h is obtained from the intermediate g through a reduction reaction, and the reaction condition is reflux at 60°C to 80°C.
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent and a solvent.
  • the reducing agent is preferably borane tetrahydrofuran solution and borane dimethyl sulfide solution
  • the solvent is preferably polar solvent, more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • the compounds of formula I according to the invention are NMDA receptor antagonists. Therefore, the compounds of formula I of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs, prodrugs or Metabolites can be used to modulate the activity of NMDA receptors.
  • the present invention provides compounds of formula I of the present invention, pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions thereof , application of polymorph, prodrug or metabolite in the preparation of medicines for treating or preventing diseases mediated by NMDA receptors.
  • the present invention provides compounds of formula I of the present invention, pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereoisomers, Tautomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites.
  • the present invention provides a method for treating or preventing an NMDA receptor-mediated disease in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of formula I of the present invention, a pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereoisomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites, or containing a therapeutically or prophylactically effective amount of The compound of formula I of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, tautomer, solvate, isotope substitution, polymorph, prodrug or metabolite pharmaceutical composition.
  • Oral route duodenal route, parenteral injection (including intrapulmonary, intranasal, intrathecal, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration and via The drug is given rectally.
  • Administration techniques useful for the compounds and methods described herein are well known to those skilled in the art, as described, for example, in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Those discussed in Easton, Pa.
  • the compounds of formula I of the present invention are administered orally , polymorph, prodrug or metabolite or pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the compound of formula I of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereoisomer, tautomer, solvent compounds, isotope substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used to regulate the activity of NMDA receptors, so as to treat and/or prevent diseases mediated by NMDA receptors.
  • Suitable pharmaceutical compositions can be formulated by methods known in the art and their mode of administration and dosage as determined by the skilled practitioner.
  • the compounds can be dissolved in sterile water or physiological saline or a pharmaceutically acceptable vehicle for administering water-insoluble compounds such as those used for vitamin K.
  • the compounds may be administered in tablet, capsule form or dissolved in liquid form. Tablets or capsules may be enteric coated, or formulated for sustained release.
  • suitable formulations are known, including polymeric or protein particles encapsulating the compound to be released, ointments, pastes, gels, hydrogels or solutions, which may be applied topically or topically to the compound. Sustained release patches or implants may be used to provide release over an extended period of time.
  • Formulations for parenteral administration may, for example, contain excipients polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, oils of vegetable origin or hydrogenated naphthalenes.
  • polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, oils of vegetable origin or hydrogenated naphthalenes.
  • Biocompatible, biodegradable lactide polymers, lactide/glycolide copolymers or polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers can be used to control the release of the compounds.
  • Other potentially useful parenteral delivery systems for modulating compounds include ethylene-vinyl acetate copolymer particles, osmotic pumps, implantable infusion systems, and liposomes.
  • Formulations for inhalation may contain excipients such as lactose, or may be aqueous solutions containing, for example, polyoxyethylene-9-lauryl ether, glycocholate and deoxycholate, or may be presented as nasal drops. as an oily solution to be applied in the form of a gel, or in the form of a gel.
  • dose values may vary with the precise imaging protocol. With respect to any particular subject, the particular dosing regimen may be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition.
  • the dosage ranges described herein are exemplary only, and do not limit the range of dosages that can be selected by a medical practitioner.
  • the amount of active compound in the composition may vary according to factors such as the disease state, age, sex and weight of the subject. Dosing regimens can be adjusted to provide optimal imaging results. For example, a single bolus can be administered, several divided doses can be administered over time, or the dose can be proportionally decreased or increased as indicated by the imaging results. It may be advantageous to formulate parenteral compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage.
  • diseases related to NMDA receptor activity include but not limited to: cerebral ischemia, traumatic brain injury, infarction, stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, depression, anxiety disorder , bipolar disorder, schizophrenia, autism, epilepsy, anti-NMDA receptor encephalitis, neuropathic pain, and other neurologic events or neurodegeneration caused by NMDA receptor activation.
  • the neuropathic pain includes peripheral diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, complex regional pain syndrome, peripheral neuropathy, chemotherapy-induced neuropathic pain, cancer neuropathic pain, neuropathic low back pain , HIV neuropathic pain, trigeminal neuralgia, and central post-stroke pain.
  • the diseases associated with NMDA receptor activity or NMDA receptor mediated diseases described herein are depression, schizophrenia or epilepsy.
  • the compounds of formula I provided herein their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs
  • the compounds, prodrugs or metabolites or pharmaceutical compositions thereof can also be used for anesthesia and analgesia in a subject.
  • an anesthetic or analgesic comprising a compound of Formula I described herein, a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a diastereoisomer, a mutual Isomers, solvates, isotope substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites as active ingredients for anesthesia or analgesia, and safe carriers or excipients suitable for administration to humans or animals .
  • the present invention also provides the compounds of formula I described herein, their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereoisomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions
  • this paper also provides a method of anesthesia or analgesia, said method comprising administering an effective amount of the compound of formula I described herein, its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer isomers, diastereoisomers, tautomers, solvates, isotopic substitutions, polymorphs, prodrugs or metabolites or pharmaceutical compositions thereof.
  • Dissolve 1-1 (2g, 11.48mmol) in DCE (20mL), add copper acetate (0.42g, 2.30mmol) and cerium ammonium nitrate (15.7g, 2.50mmol), heat at 80°C for 12 hours, and filter the reaction solution , washed with DCM, spin-dried and separated by column silica gel chromatography to obtain 1.2 g of yellow oil 2-nitro-2-phenylcyclohexanone (1-2), with a yield of 46.4%.
  • o-Methoxybromobenzene (5 g, 26.73 mmol) was dissolved in 40 mL of ultra-dry THF, and n-butyllithium (12 mL, 30.00 mmol) was added dropwise at -78°C, and stirring was continued at this temperature for 3 hours. Then epoxycyclohexane (3.5mL, 34.75mmol) and boron trifluoride ether (4.3mL, 34.75mmol) were added dropwise in sequence. After the reaction was completed, the temperature was raised to zero, and 20mL of saturated ammonium chloride was added to quench. Extract with ethyl acetate, combine the organic phases, dry the organic layer with anhydrous sodium sulfate, and concentrate.
  • Dissolve 2-2 (2.09g, 10.23mmol) in DCE (40mL), add copper acetate (0.93g, 5.12mmol) and cerium ammonium nitrate (11.2g, 10.50mmol), react at 80°C for 12 hours, and filter the reaction solution , washed with DCM, spin-dried and purified by column chromatography on silica gel to obtain 0.3 g of yellow oil 2-nitro-2-phenylcyclohexanone (2-3), with a yield of 12%.
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-methoxyphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (2-6)
  • Dissolve 3-2 (3.05g, 15.90mmol) in DCE (30mL), add copper acetate (1.44g, 7.90mmol) and cerium ammonium nitrate (21.7g, 39.70mmol), heat at 80°C for 12 hours, and filter the reaction solution , washed with EA, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.18 g of yellow oil 2-(3-fluorophenyl)-2-nitrocyclohexanone (3-3), with a yield of 31%.
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-fluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (3-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(3-fluorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (compound 3)
  • Dissolve 4-2 (2.58g, 13.42mmol) in DCE (25mL), add copper acetate (1.22g, 6.71 mmol) and cerium ammonium nitrate (18.4g, 33.60mmol), heat at 80°C for 12 hours, and filter the reaction solution , washed with EA, concentrated, and separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.79 g of yellow oil 2-(4-fluorophenyl)-2-nitrocyclohexanone (4-3), with a yield of 25%.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(4-fluorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (4-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(4-fluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (4-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(4-fluorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 4)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2,3-difluorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (5-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2,3-difluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (5-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2,3-difluorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-fluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (6-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2-fluorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 6)
  • ceric ammonium nitrate (31.3g, 57.12mmol), copper acetate (3.45g, 19.04mmol), 7-2 (3.58g, 19.04mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (60ml). Stir at 80°C for 12 hours, after cooling down to room temperature, dilute the reaction solution with DCM, filter with celite, wash with DCM, concentrate the filtrate and separate by flash silica gel chromatography to obtain 1.8g yellow liquid 4-methyl-2-nitro-2-benzene Cyclohexanone (7-3), yield 41.1%.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(5-methyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetamide (7-5):
  • Step 5 Synthesis of 6-methyl-4a-phenylhexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (7-6):
  • Step 6 Synthesis of 6-methyl-4a-phenyloctahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 7):
  • ceric ammonium nitrate 28.96g, 58.26mmol
  • copper acetate 3.19g, 17.62mmol
  • 8-2 3.56g, 17.62mmol
  • 1,2-dichloroethane 60mL
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(5-ethyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetamide (8-5):
  • Step 5 Synthesis of 6-ethyl-4a-phenylhexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (8-6):
  • 8-5 (190 mg, 0.65 mmol) was dissolved in 4 mL of ultra-dry methanol, cooled to 0 ° C, added sodium borohydride (25 mg, 0.65 mmol), stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was spin-dried under reduced pressure , add 4 mL of ultra-dry THF to dissolve, cool down to 0°C, add 60% sodium hydrogen (31 mg, 0.78 mmol), and stir at room temperature for 12 hours. The reaction was quenched by adding 1N HCl, extracted with DCM, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by flash silica gel chromatography.
  • Step 6 Synthesis of 6-ethyl-4a-phenyloctahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 8):
  • 8-6 (132 mg, 0.51 mmol) was dissolved in 6 mL of ultra-dry THF, added borane/dimethyl sulfide, stirred at 70 ° C for 12 hours, cooled to room temperature, quenched by adding MeOH dropwise, and added 1N Stir with HCl for 1 hour, adjust the pH to 8-9 with saturated NaHCO 3 solution, and extract with EA.
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-chlorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (9-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(3-chlorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 9)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-methylphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (10-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(3-methylphenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine formate (compound 10)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-methylphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (12-6)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(4-chlorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (13-6)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(4-methylphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (14-6)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (15-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-(trifluoromethyl)phenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (15-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(3-(trifluoromethyl)phenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (compound 15)
  • ceric ammonium nitrate (18.69 g, 34.10 mmol), copper acetate (2.06 g, 11.36 mmol), 16-2 (2.14 g, 11.36 mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (40 mL). Stir at 80°C for 12 hours, after cooling down to room temperature, dilute the reaction solution with DCM, filter with celite, wash the filter residue with DCM, and separate by flash silica gel chromatography. 1.21 g of yellow liquid 6-methyl-2-nitro-2-phenylcyclohexanone (16-3) was obtained with a yield of 45.8%.
  • 16-3 (556 mg, 2.39 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, 5 mL of glacial acetic acid was added, and 775 mg of zinc powder was slowly added. Stir at 80°C for 12 hours, add 2M NaOH to adjust the pH to 10, extract with EA, dry over anhydrous sodium sulfate, and separate and purify by flash silica gel chromatography. 296 mg of pale yellow liquid 6-methyl-2-amino-2-phenylcyclohexanone (16-4) was obtained, yield 61%.
  • LCMS: m/z 204.05 (M+H) + .
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(3-methyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetamide (16-5):
  • Step 5 Synthesis of 8-methyl-4a-phenylhexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (16-6):
  • ceric ammonium nitrate 21.16g, 38.61mmol
  • copper acetate 2.33g, 12.87mmol
  • 17-2 2.42g, 12.87mmol
  • 1,2-dichloroethane 50mL
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(2-methyl-6-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetamide (17-5):
  • Step 5 Synthesis of 5-methyl-4a-phenylhexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (17-6):
  • ceric ammonium nitrate 21.16g, 38.61mmol
  • copper acetate 2.33g, 12.87mmol
  • 18-2 2.42g, 12.87mmol
  • 80 DEG C stirred for 12 hours, after cooling down to room temperature, the reaction solution was diluted with DCM, filtered with diatomaceous earth, washed with DCM, and separated by silica gel chromatography to obtain 911 mg of light yellow liquid 5-methyl-2-nitro-2-phenylcyclohexanone ( 18-3), the yield was 30.5%.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(4-methyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetamide (18-5):
  • Step 5 Synthesis of 7-methyl-4a-phenylhexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (18-6):
  • Step 1 Synthesis of 3-chloro-2,2-dimethyl-N-(2-oxo-1-phenylcyclohexyl)propionamide (20-2)
  • Step 2 Synthesis of 3,3-dimethyl-5a-phenyloctahydrobenzo[b][1,4]oxazepine-4(5H)-one (20-3)
  • Dissolve 2-2 (2.55g, 12.48mmol) in DCE (25mL), add copper acetate (1.13g, 6.24mmol) and cerium ammonium nitrate (17g, 31.20mmol), heat at 80°C for 12 hours, filter the reaction solution, After washing with DCM and spin-drying, silica gel chromatography gave 1.4 g of yellow oily substance 2-(3-methoxyphenyl)-2-nitrocyclohexanone (21-3), with a yield of 45%.
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-methoxyphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (21-6)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(2-oxo-1-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)cyclohexyl)acetamide (22-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (22-6)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (23-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(4-(trifluoromethyl)phenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (23-6)
  • ceric ammonium nitrate (21 g, 38.40 mmol), copper acetate (2.32 g, 12.80 mmol), 24-2 (2.59 g, 12.80 mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (40 mL).
  • 1,2-dichloroethane (40 mL) stir at 80°C for 12 hours, after cooling down to room temperature, dilute with DCM, filter the reaction solution with diatomaceous earth, wash and concentrate with DCM, then separate and purify by flash silica gel chromatography to obtain 1.307g light yellow liquid 2-(2,6-dimethylphenyl) -2-Nitrocyclohexan-1-one (24-3), yield 41.4%.
  • Step 3 Synthesis of 2-(2,6-dimethylphenyl)-2-aminocyclohexanone (24-4):
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2,6-dimethylphenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (24-5):
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2,6-dimethylphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (24-6):
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2,6-dimethylphenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (24):
  • Step 2 Synthesis of 2-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-nitrocyclohexanone (25-3):
  • ceric ammonium nitrate (21.7g, 39.60mmol), copper acetate (2.4g, 13.20mmol), 25-2 (3.04g, 13.20mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (40mL).
  • 1,2-dichloroethane 40mL
  • Step 3 Synthesis of 2-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-aminocyclohexanone (25-4):
  • Step 4 Synthesis of N-(1-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-oxocyclohexyl)-2-chloroacetamide (25-5):
  • Step 5 Synthesis of 4a-(4-(tert-butyl)phenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (25-6):
  • Step 6 Synthesis of 4a-(4-(tert-butyl)phenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (25):
  • ceric ammonium nitrate (15.43 g, 28.14 mmol), copper acetate (1.7 g, 9.38 mmol), 26-2 (2.28 g, 9.38 mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (30 mL). Stir at 80°C for 12 hours, after cooling down to room temperature, dilute with DCM, filter the reaction solution with diatomaceous earth, wash and concentrate with DCM, then separate and purify by flash silica gel chromatography to obtain 959 mg of yellow oil 2-(2,3-dichlorophenyl)-2 - Nitrocyclohexanone (26-3). Yield 35.5%.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2,3-dichlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (26-5):
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2,3-dichlorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (26-6):
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2,3-dichlorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (26):
  • ceric ammonium nitrate (18 g, 32.80 mmol), copper acetate (1.98 g, 10.93 mmol), 27-2 (2.364 g, 10.93 mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (35 mL).
  • 1,2-dichloroethane 35 mL
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2-isopropylphenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (27-5):
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-isopropylphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (27-6):
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2-isopropylphenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (27):
  • ceric ammonium nitrate 17.87g, 32.60mmol
  • copper acetate (1.97g, 10.87mmol)
  • 28-2 (2.19g, 10.87mmol)
  • 1,2-dichloroethane 35mL
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2,5-dimethylphenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (28-5):
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2,5-dimethylphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (28-6):
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2,5-dimethylphenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (28):
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2-chloro-3-fluorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (29-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-chloro-3-fluorophenyl)hexahydro-2HH-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (29-6)
  • Dissolve 30-2 (2.1g, 10mmol) in DCE (30mL), add copper acetate (1g, 5mmol) and cerium ammonium nitrate (13.7g, 25mmol), heat at 80°C for 12 hours, filter the reaction solution, wash with EA, After concentration, separation and purification by silica gel column chromatography, 0.96 g of yellow oily substance 2-(3,4-difluorophenyl)-2-nitrocyclohexanone (30-3) was obtained with a yield of 37.8%.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(3,4-difluorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (30-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(3-4-difluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (30-6)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(5,5-dimethyl-2-oxo-1-phenylcyclohexyl)acetamide (31-5)
  • Step 5 Synthesis of 6,6-dimethyl-4a-phenylhexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (31-6)
  • Pd2(dba )3 349mg, 0.38mmol
  • Xantphos 419mg, 0.76mmol
  • cesium carbonate 27g, 84.04mmol
  • 2-chloro-5-fluorobromobenzene 8g, 38.20mmol
  • cyclohexanone 7.5g, 76.40mmol
  • Dissolve 32-2 (5.31g, 23.43mmol) in DCE (50mL), add copper acetate (2.1g, 11.71mmol) and cerium ammonium nitrate (32g, 58.6mmol), heat at 80°C for 12 hours, filter the reaction solution, EA was washed, concentrated, separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 2.7g of yellow oil 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-nitrocyclohexanone (32-3), yield 42% .
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (32-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-chloro-5-fluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (32-6)
  • ceric ammonium nitrate 21.0 g, 38.34 mmol
  • copper acetate 2.3 g, 12.78 mmol
  • 33-2 2.79 g, 12.78 mmol
  • 1,2-dichloroethane 40 mL
  • Step 5 Synthesis of 4 ⁇ -(3-ethoxyphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (33-6)
  • ceric ammonium nitrate (11.2 g, 20.40 mmol), copper acetate (1.2 g, 6.80 mmol), 34-2 (1.6 g, 6.80 mmol) were dissolved in 1,2-dichloroethane (20 mL). Stir at 80°C for 12 hours, after cooling down to room temperature, dilute with DCM, filter the reaction solution with diatomaceous earth, wash and concentrate with DCM, then separate and purify by flash silica gel chromatography to obtain 819 mg of yellow liquid 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl) -2-nitrocyclohexanone (34-3), yield 42.2%.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (34-5)
  • Step 5 Synthesis of 4 ⁇ -(2-chloro-4-methoxyphenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (34-6)
  • Step 6 Synthesis of 4 ⁇ -(2-chloro-4-methoxyphenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (34)
  • Step 3 Synthesis of (1R,2S)-2-amino-2-(2-thienyl)cyclohexane-1-ol (35-4)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-((1S,2R)-2-hydroxy-1-(2-thienyl)cyclohexyl)acetamide (35-5)
  • Step 5 Synthesis of (4aS, 8aR)-4 ⁇ -(2-thienyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (35-6)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-(1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-oxocyclohexyl)acetamide (36-5)
  • Step 5 Synthesis of 4a-(2-chloro-6-fluorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (36-6)
  • Step 6 Synthesis of 4a-(2-chloro-6-fluorophenyl)octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (compound 36)
  • potassium carbonate (4.2g, 30.30mmol) was dissolved in a mixed solution of ethylene glycol dimethyl ether: water (35:7mL), and 37-1 (2g, 10.10mmol), 1-cyclohexenyl Boric acid (1.4g, 11.2mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (583mg, 0.50mmol), reflux at 105°C for 5 hours.
  • water and EA were added to extract, dried over anhydrous sodium sulfate, and separated by flash silica gel chromatography to obtain 1.78 g of colorless liquid 2-chloro-3-(cyclohexen-1-yl)thiophene (37-2). The rate is 89.0%.
  • Step 3 Synthesis of (1R,2R)-2-amino-2-(2-chloro-3-thienyl)cyclohexane-1-ol (37-4)
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-((1R,2R)-1-(2-chloro-3-thienyl)-2-hydroxycyclohexyl)acetamide (37-5)
  • Step 2 Synthesis of (1S,2R)-2-amino-2-(2-thienyl)cyclohexane-1-ol (38-2)
  • Step 3 Synthesis of 2-chloro-N-((1R,2S)-2-hydroxy-1-(2-thienyl)cyclohexyl)acetamide (38-3)
  • Step 4 Synthesis of (4aR, 8aS)-4 ⁇ -(2-thienyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (38-4)
  • Step 3 Synthesis of (1R,2S)-2-amino-2-(3-methyl-2-thienyl)cyclohexane-1-ol (39-4)
  • aqueous phase was adjusted to pH 13 with 50% NaOH in an ice bath, extracted with EA, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 190 mg of a light yellow solid (1R, 2S)- 2-Amino-2-(3-methyl-2-thienyl)cyclohexane-1-ol (39-4), yield 19.1%.
  • LCMS: m/z 195.0+ .
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-((1S,2R)-2-hydroxyl-1-(3-methyl-2-thienyl)cyclohexyl)acetamide (39-5)
  • potassium carbonate (3.1g, 22.60mmol) was dissolved in a mixed solution of ethylene glycol dimethyl ether: water (35:5mL), and 40-1 (2g, 11.30mmol), 1-cyclohexenyl Boric acid (1.4g, 11.30mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (519mg, 0.45mmol), reflux at 105°C for 5 hours.
  • water and EA were added for extraction, dried over anhydrous sodium sulfate, and flash silica gel chromatography to obtain 1.9 g of colorless liquid 3-(cyclohexen-1-yl)-4-methylthiophene (40-2). Yield 93.0%.
  • Step 3 Synthesis of (1R,2R)-2-amino-2-(4-methyl-3-thienyl)cyclohexane-1-ol (40-4)
  • aqueous phase was adjusted to pH 13 with 50% NaOH in an ice bath, extracted with EA, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 214 mg of a colorless viscous (1R, 2R)- 2-Amino-2-(4-methyl-3-thienyl)cyclohexane-1-ol (40-4), yield 21.5%.
  • LCMS: m/z 195.1+ .
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-((1R,2R)-2-hydroxyl-1-(4-methyl-3-thienyl)cyclohexyl)acetamide (40-5)
  • Compound 41 and compound 42 could not be separated from racemic compound 9 by chiral column or SFC resolution. It can be obtained using the following chiral synthesis method.
  • potassium carbonate 5.8g, 41.80mmol was dissolved in a mixed solution of ethylene glycol dimethyl ether: water (70:10mL), and 41-1 (4g, 20.90mmol), 1-cyclohexenyl Boric acid (2.6g, 20.90mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (965mg, 0.83mmol), reflux at 105°C for 5 hours.
  • Step 4 Synthesis of 2-chloro-N-((1R,2R)-2-hydroxyl-1-(3-chlorophenyl)cyclohexyl)acetamide (41-5)
  • Step 5 Synthesis of (4aR, 8aR)-4 ⁇ -(3-chlorophenyl)hexahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (41-6)
  • Step 6 Synthesis of (4aR, 8aR)-4 ⁇ -(3-chlorophenyl) octahydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine hydrochloride (41)

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Abstract

本发明涉及NMDA受体拮抗剂及其用途。本发明的NMDA受体拮抗剂为下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，式中，环A、环B和R 2如文中所述。本发明还提供含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗或预防NMDA受体介导的疾病中的应用。

Description

NMDA受体拮抗剂及其用途 技术领域
本发明涉及NMDA受体拮抗剂及其用途。
背景技术
NMDA型谷氨酸受体(NMDAR)是一种配体门控离子通道。该受体在体内可以被中枢神经内最重要的兴奋性神经递质谷氨酸所激活，从而介导突触间兴奋性信号的传导。NMDAR的离子通道开放后，对Ca 2+、K +、Na +等阳离子的通透性增强，产生兴奋性突触后电位，引发一系列生理生化反应。通常静息状态下，NMDAR被Mg 2+以电压依赖的方式阻断。神经细胞膜去极化则能解除Mg 2+对NMDAR离子通道的阻滞作用，再与相应配体结合后，NMDAR方可被激活，所以NMDAR激活受到膜电位和配体的双重调控。
功能完备的NMDAR由4个亚基组成。目前发现的大多数天然NMDAR由两个GluN1和两个GluN2(或GluN3)构成。NMDAR功能有明显的亚型依赖性。GluN1是形成NMDAR的基本亚型。GluN2和GluN3则作为调节亚型辅助GluN1，使NMDAR具有多元化的功能。因此NMDAR特性取决于GluN2或者GluN3的亚型。具有不同GluN2亚型的NMDAR在离子的通透性、Mg 2+阻滞作用敏感性、拮抗剂敏感性、激动剂的亲合性和通道动力学性质等方面有较大差异。
NMDAR分子结构复杂，各种亚型在时空分布和药理学特性上具有特异性。其数量、构成和分布在不同发育时期、不同脑区呈现动态变化，参与诸多生理活动，为复杂的神经活动提供分子基础，从而保证了神经网络的正常活动。NMDAR的整合、定位、回收、以及突触内外的分布等过程依赖于神经活动的调节，其功能稳态被打破和众多脑疾病高度相关，比如抑郁症、精神分裂症、癫痫等。
抑郁症是一种严重的精神类疾病，主要表现是情绪消沉，自卑抑郁，甚至患者有自杀的倾向。目前治疗抑郁症的主要药物是SSRI/SSNI(selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors)。但此类药对近三分之一的患者没有疗效，且普遍存在起效慢、甚至增加患者自杀倾向等缺陷。这些问题说明了单胺系统可能不是抑郁症的直接原因。早年证据表明，NMDAR拮抗剂(包括AP-7和MK-801)在小鼠中产生抗抑郁的效果。近年来研究发现静脉注射亚麻醉剂量的NMDAR拮抗剂氯胺酮能在数小时内迅速缓解抑郁症的症状，并且效果能维持至少一周。而氯胺酮作为一种良好的麻醉剂已经被运用于医学上超过50年，为临床的使用提供了可靠的安全数据。因此，NMDAR是快速抗抑郁药物的靶点。
精神分裂症是一种较为常见的严重精神病，发病率约占人口总数的1％。该病多在青春期晚期发病，主要包括阳性、阴性以及认知功能障碍三大类症状。20世纪70年代，因为拮抗多巴胺D2受体的药物能治疗精神分裂的部分症状，并且安非他明(增多突触多巴胺的浓度)可诱发精神分裂的症状，所以认为多巴胺亢奋可能是精神分裂症的发病原因。但是多巴胺亢奋假说不能解释阴性症状和认知障碍，并且精神分裂患者的尸检结果发现纹状体的多巴胺以及相应受体并没有改变，所以也有人认为多巴胺亢奋不是导致精神分裂的直接原因。NMDAR拮抗剂phencyclidine和氯胺酮不仅能使健康人产生精神分裂的类似的三大类症状，也会加重精神分裂患者的病症。NMDAR拮抗剂亦能在啮齿类模型动物中诱导出精神分裂的类似症状，如提升大鼠的活动能力、抑制社交行为等。精神分裂病人尸检结果也显示前额叶皮层的NMDA不同的亚基发生了不同的变化。基于以上现象，近年NMDA受体功能低下导致精神分裂的假说开始引起广泛关注，以NMDAR为靶点的药物也有可能用于精神分裂症的治疗。
癫痫是一种慢性的、反复发作的、短暂脑功能失调的神经疾病，由神经元高度同步化异常放电引起，目前病因尚不明确。以往对癫痫机制以及抗癫痫药物的研究主要集中在抑制性神经递质GABA以及相关的受体。但近期诸多研究发现NMDAR的活性和表达在癫痫患者体内发生改变，而且临床试验显示 NMDAR拮抗剂有抗癫痫的效果，常用的抗癫痫药物对NMDAR的功能也有影响。人类遗传学证据也表明NMDAR的突变可以导致某些类型的癫痫。兴奋性和抑制性的神经元上均存在NMDAR，不同神经元上NMDAR的活性变化可能会使脑活动产生截然相反的结果。事实上，在癫痫病人脑内发现兴奋性和抑制性神经传导发生改变，所以针对不同神经元的上NMDAR的活性变化情况，有的放矢的开发相应药物，有可能为治疗癫痫提供新的工具。
此外，由于NMDAR在突触可塑性和兴奋性神经毒性上具有关键意义，因此其功能异常也与导致认知障碍的多种神经退行性疾病高度相关，如阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿舞蹈症等。人类自身免疫产生的NMDA受体抗体会干扰NMDA受体正常的功能，导致精神分裂症状，产生抗NMDA受体脑炎，NMDAR可作为潜在靶标开发此类疾病的对应药剂。NMDA受体同时也是麻醉、镇静和镇痛(人用或者兽用)的靶标蛋白，其潜力受到长期多方关注。
发明内容
本发明第一方面提供下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
Figure PCTCN2022092300-appb-000001
式中：
环A为取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环；
环B为取代或未取代、饱和或不饱和的3-10元碳环；
R 2为取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的4-10元杂环基。
本发明第二方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本文任一实施方案所述化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体。
本发明第三方面提供本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物在制备治疗或预防NMDA受体介导的疾病中的应用，或在制备麻醉剂或镇痛剂中的应用。
本发明第四方面提供本发明治疗或预防NMDA受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，或其药物组合物。
本发明各方面的详细描述及优选方案如本申请各部分所描述。
附图说明
图1：化合物1-16的全细胞膜片钳实验结果。
图2：化合物17-28的全细胞膜片钳实验结果。
具体实施方式
在以下描述中，陈述了某些具体细节以便提供多个实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员应理解，本发明可在不具有这些细节的情况下实施。在其他情况下，未详细地示出或描述众所周知的结构，以避免不必要地使对所述实施方案的描述模糊。除非上下文另外要求，否则在整个说明书和以下权利要求书中，措词“包含”和其变化形式，如“包括”和“含有”将以开放、包括含义来解释，也就是说解释为“包括但不限于”。此外，本文所提供的标题仅出于便利目的并且不解释要求保护的本发明的范围或含义。
在本说明书中提及“一个实施方案”意指关于所述实施方案所描述的特定特点、结构或特征包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书中的多个地 方出现短语“在一个实施方案中”不必要全部是指同一实施方案。此外，所述特定特点、结构或特征可以任何合适方式组合于一个或多个实施方案中。另外，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个”和“所述”包括多个提及物。还应注意，除非上下文另外明确规定，否则术语“或”一般以其包括“和/或”的含义使用。
I.术语
除非另外指示，否则如本文所用，以下术语具有以下含义：
“氨基”指-NH 2基团。
“氰基”指-CN基团。
“卤素”指溴、氯、氟或碘基团。
“羟基”指-OH基团。
“亚氨基”指＝NH。
“硝基”指-NO 2基团。
“氧代”指＝O。
“硫代”指＝S。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“烷基”指具有一至十二个碳原子并且通过单键连接至分子的其余部分的完全饱和的直链或支链烃链基团，通常可表示为C1-C12烷基。本发明中，优选的烷基是C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基或C1-C3烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非本说明书中另外特别地规定，否则烷基可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，并且具有一至十二个碳原子，通常可表示为C1-C12亚烷基。优选的亚烷基为C1-C6亚烷基，更优选为C1-C4亚烷基。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过 单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至所述基团。亚烷基链连接至分子的其余部分和连接至所述基团的点可通过所述链内的一个碳或任何两个碳。除非本说明书中另外特别地规定，否则亚烷基链可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“烯基”指具有二至十二个碳原子并且具有一个或多个碳碳双键(-C＝C-)的直链或支链烃链基团，通常表示为C2-C12烯基。优选的烯基为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非本说明书中另外特别地规定，否则烯基可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“亚烯基”或“亚烯基链”指具有二至十二个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团，通常表示为C2-C12亚烯基。优选的亚烯基为C2-C6亚烯基，更优选为C2-C4亚烯基。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至所述基团。亚烯基链连接至分子的其余部分和连接至所述基团的点可通过所述链内的一个碳或任何两个碳。除非本说明书中另外特别地规定，否则亚烯基链可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“炔基”指具有二至十二个 碳原子并且具有一个或多个碳碳三键(-C≡C-)的直链或支链烃链基团，通常可表示为C2-C12炔基。优选的炔基为C2-C6炔基，更优选为C2-C4炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非本说明书中另外特别地规定，否则炔基可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有二至十二个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团通常可表示为C2-C12亚炔基。优选的炔基为C2-C6亚炔基，更优选为C2-C4亚炔基。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚炔丙基等。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至所述基团。亚炔基链连接至分子的其余部分和连接至所述基团的点可通过所述链内的一个碳或任何两个碳。除非本说明书中另外特别地规定，否则亚炔基链可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“烃氧基”指式-OR的基团，其中R指代本文所定义的含有一至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。优选的烃氧基为烷氧基，优选为C1-C6烷氧基，更优选为C1-C4烷氧基。除非本说明书中另外特别地规定，否则烃氧基可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“烃基氨基”指式-NHR a或-NR aR a的基团，其中R a各自独立地为本文所定义的烷基、烯基或炔基。优选的烃基氨基为烷基氨基，优选R a各自独立为C1-C6烷基、更优选各自独立为C1-C4烷基的烷基氨基。除非本说明书中另外特别地规定，否则烃基氨基可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“烃基羰基”或“酰基”指-C(＝O)R，其中R指代本文所定义的烷基、烯基或炔基。优选的烃基羰基为酰基，即C1-C11烷基-C(O)-，优选为C1-C5烷基-C(O)-，更优选为C1-C3烷基-C(O)-。除非本说明书中另外特别地规定，否则烃基羰基可任选地被取代。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基(例如烷基、烯基或炔基)，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，例如3、4、5、6、7或8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其 余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。在优选的实施方案中，环烃基为环烷基，优选C3-C8环烷基，以及桥环基和螺环基。桥环基和螺环基各自的环原子数量可为5-10个。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯并基等。
桥环基和螺环基中可含有杂原子，杂原子包括但不限于O、N和S，杂原子数量可为1-3个；当含有S时，S可被氧代，如二氧代。含有杂原子的桥环基和螺环基分别称为桥杂环基和螺杂环基，在一些实施方案中，它们各自的环原子数量为6-10个。
在本申请中，术语“环烃基烷基”是指被本文所定义的环烃基所取代的上文所定义的烷基，优选为环烷基烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子)以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至12元、5元至12元、或4元至10元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。本文各实施方案所述的杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻哺基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基、二氧代硫代吗啉、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代硫杂环丁烷基、硫杂环己烷基、二氧代硫代环己烷基、硫代吗啉基、1，4-氧硫杂环己烷基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，“芳基”指具有6至18个碳原子(优选具有6至14个碳原子、更优选具有6至10个碳原子，例如6、7、8、9或10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。本文各实施方案所述的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。除非本说明书中另外特别地规定，否则术语“芳基”包括任选地被取代的芳基。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。本文各实施方案所述的杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并吲哚基、苯并吗啉基、苯并 异二唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]吡嗪、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、二氢吲哚基、八氢吲哚基和八氢异吲哚基等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。当被取代时，本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选”的取代基包括但不限于可选自本文所述的烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基取代的烷基、烷氧基、羟基取代的烷氧基、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基和、任选取代的杂环基中的一个或多个；作为取代基的这些基团，包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基中的烷基、卤代烯基中的烯基、卤代炔基中的炔基、烷氧基、单烷基氨基中的烷基、二烷基氨基中的烷基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环基，还可任选地被选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环基中的一个或多个基团取代。本文中，取代基的数量可为1或多个，即1、2、3、4、5或6个或更多个，根据被取代的基团以及取代基的性质决定。例如，当取代基为卤素时，根据被取代的基团的结构，该基团可被1-6个取代基取代，如三氟甲基、五氟乙基等；当取代基为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、氰基、砜基等时，取代基的数量通常为1个。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基酯类、芳基酯类或芳烷基酯类类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organi Synthesis，(1999)，4th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可疑似患有或患有神经变性病症，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、梗塞、中风、外伤性脑损伤、神经性疼痛、精神病。受试者还可能疑似患有或患有由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性。受试者还可能疑似患有或患有脑瘤，如神经胶质瘤。
“哺乳动物”包括：人；饲养动物，如实验室动物、家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和动物园饲养的动物(如虎、猴、熊等)，和非饲养动物，如野生动物等。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经由例如美国食品和药物管理局(FDA)批准可接受用于人类或饲养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2，2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明化合物的前药的实施例可包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.，42：3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.，42：3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛 缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
如本文所用，术语“溶剂化物”指包含本发明化合物的一个或多个分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。所述溶剂可以是水，在所述情况下溶剂化物可以是水合物。或者，所述溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及作为相应溶剂化形式存在。本发明化合物可以是真溶剂化物，而在其他情况下，本发明化合物可仅仅保持不定水或水加上一些不定溶剂的混合物。
“药物组合物”指本发明化合物和所属领域中公认用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如，人)的介质的制剂。这种介质包括其所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”是指治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必需剂量下和持续必需时间段，有效实现所需治疗结果(如降低的肿瘤大小、增加的寿命或增加的预期寿命)的量。化合物的治疗有效量可根据如下因素改变，如受试者的疾病状态、年龄、性别和重量，和所述化合物在所述受试者中引起所需反应的能力。给药方案可经过调节以提供最佳治疗反应。治疗有效量也为其中所述化合物的任何毒性或有害效应均由治疗有益效应超过的量。“预防有效量”是指在必需剂量下和持续必需时间段，有效实现所需预防结果(如较小肿瘤、增加的寿命、增加的预期寿命或预防前列腺癌进展至去势抵抗性形式)的量。通常，预防剂量在疾病的早期阶段之前或在疾病的早期阶段用于受试者中，使得预防有效量可以小于治疗有效量。
如本文所用，“治疗”涵盖患有所关注的疾病或病状的哺乳动物(优选为人)中的所关注的疾病或病状的治疗，并且包括：
(i)预防所述疾病或病状在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病状但尚未经诊断患有所述病状时；
(ii)抑制所述疾病或病状，即，遏制其发展；
(iii)减轻所述疾病或病状，即，使所述疾病或病状消退；或
(iv)减轻由所述疾病或病状引起的症状，即，减轻疼痛而未解决潜在疾病或病状。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。本领域周知的给药方法均可用于本发明。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括肺内、鼻内、鞘内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington’s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，通过口服施用本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物或其药物组合物。
本文中，“联用”、“药物联用”、“联合用药”或“联合治疗”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合，或者指两种或两种以上不同的治疗手段的组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本文中，“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体， 以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeRald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，ChiRal SepaRations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，ChiRal SepaRations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010；Fumiss et al.(eds.)，VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRaCTICAL ORGANIC CHEMISTRY.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的所有适宜的同位素变体。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子质量与自然界经常发现的原子质量不同的原子所替换的那些。可以掺入到本发明的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素包括但不限于H、C、N和O的同位素，例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 35S、 18F、 36Cl和 125I。本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体可以通过常规技术、采用适宜试剂的适当同位素变体来制备。
II.化合物
本发明提供下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
Figure PCTCN2022092300-appb-000002
式中：
环A为取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环；
环B为取代或未取代、饱和或不饱和的3-10元碳环；
R 2为取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的4-10元杂环基。
优选地，式I中，环A含有1或2个选自N和O的杂原子。更优选地，环A的环原子数为5-8个。在一些优选地实施方案中，环A为吗啉环。
优选地，环A任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，环A任选地被1-3个C1-C4烷基取代。
优选地，式I中，环B为5-8元饱和碳环。更优选地，环B为6元饱和碳环。
优选地，环B任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，环B任选地被1-3个C1-C4烷基取代。
应理解，本文中，当提及环A和环B的环原子数时，其环原子数包括两者共用的2个碳原子。此外，环A和环B上的同一个碳原子的两个H可同时被取代。
优选地，式I中，R 2为3-8元环烷基或6-14元芳基，更优选为苯基或萘基。优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯 基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。更优选地，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，所述6-14元芳基尤其是苯基被取代时，其取代基不包括4-Cl或3-CF 3。
在一些实施方案中，式I中，R 2为5-10元杂芳基，更优选为噻吩基或呋喃基。该5-10元杂芳基可任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-2个选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在某些实施方案中，所述5-10元杂芳基任选地被1、2或3个Cl取代。
优选地，式I中，R 2(优选为所述6-14元芳基，更优选苯基)被取代时，其取代基选自：邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个。
在优选的实施方案中，所述式I化合物具有下式II所示结构：
Figure PCTCN2022092300-appb-000003
式中：
X 1为NH或O；
X 2为NH或O；
各R 1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
R 2如式I各实施方案所定义；
各R 4独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
n和m各自独立为1、2或3；
o和p各自独立为0、1、2或3。
优选地，式II中，X 1为NH。优选地，式II中，X 2为O。因此，在优选的实施方案中，式II中，X 1为NH，X 2为O。
优选地，式II中，R 1选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基。更优选地，R 1为C1-C4烷基。优选地，o为0、1或2。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1，R1为C1-C4烷基。
优选地，式II中，R 2为3-8元环烷基或6-14元芳基，更优选为苯基或萘基。优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯 基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。优选地，R 2任选地被1-3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，所述6-14元芳基尤其是苯基被取代时，其取代基不包括4-Cl或3-CF 3。
在一些实施方案中，式II中，R 2为5-10元杂芳基，更优选为噻吩基或呋喃基。该5-10元杂芳基可任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-2个选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
优选地，式II中，R 2(优选为所述6-14元芳基，更优选苯基)被取代时，其取代基选自：邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个。
优选地，式II中，各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟 基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 4独立为C1-C4烷基。更优选地，各R 4独立为甲基、乙基。优选地，p为0、1或2。
应理解，本文中，当X 1和X 2为NH时，其可被R 4取代，形成例如NR 4，此时，R 4优选为例如C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基等。
在优选的实施方案中，所述式I化合物具有下式III所示结构：
Figure PCTCN2022092300-appb-000004
式中：
X 1为NH或O；
X 2为NH或O；
各R 1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
R 2如式I和II各实施方案所定义；
各R 4如式II所定义；
o和p各自独立为0、1、2或3。
优选地，式III中，X 1为NH。优选地，式II中，X 2为O。因此，在优选的实施方案中，式III中，X 1为NH，X 2为O。
优选地，式III中，各R 1独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 1独立为C1-C4烷基。优选地，o为0、1或2。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1，R 1为C1-C4烷基。
优选地，式III中，R 2为3-8元环烷基或6-14元芳基，更优选为苯基或萘基。优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，所述6-14元芳基尤其是苯基被取代时，其取代基不包括4-Cl或3-CF 3。
在一些实施方案中，式III中，R 2为5-10元杂芳基，更优选为噻吩基或呋喃基。该5-10元杂芳基可任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-2个选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
优选地，式III中，R 2(优选为所述6-14元芳基，更优选苯基)被取代时，其取代基选自：邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对 位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个。
优选地，式III中，各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 4独立为C1-C4烷基。更优选地，各R 4独立为甲基、乙基。优选地，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1或2，各R 4独立为C1-C4烷基，如甲基或乙基。
在优选的实施方案中，所述式I化合物具有下式IV所示结构：
Figure PCTCN2022092300-appb-000005
式中：
R 1如式II或III各实施方案所定义；
各R 3独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
各R 4独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
o、p和q各自独立为0、1、2或3。
优选地，式IV中，各R 1独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2- C4炔基。更优选地，各R 1独立为C1-C4烷基。优选地，o为0、1或2。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1，R 1为C1-C4烷基。
优选地，式IV中，各R 3独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。优选地，各R 3独立选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基。q为0、1或2。在一些实施方案中，当q不为0时，R3不包括4-Cl或3-CF 3。在一些实施方案中，q为1或2时，R 3选自：邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个。
优选地，式IV中，各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 4独立为C1-C4烷基。更优选地，各R 4独立为甲基、乙基。优选地，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1或2，各R 4独立为C1-C4烷基，如甲基或乙基。
优选地，式IV中，o为0，即R 1不存在，或o为1，R 1为甲基，如6-甲基；q为0，即R 3不存在，或q为1或2，各R 3独立选自卤素(如F、Cl)，C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基，优选选自邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个；p为0，即R 4不存在。
进一步优选地，式IV中，o为0，即R 1不存在，或o为1，R 1为甲基，如6-甲基；q为0，即R 3不存在，或q为1或2，R 3选自卤素(如F、Cl)和C1-C3烷基，优选选自邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代 的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基和对位取代的C1-C4烷基中的1个或2个；p为0，即R 4不存在。
进一步优选地，式IV中，p和q均为0，即R 3和R 4不存在；o为0，即R 1不存在，或o为1，且R 1为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供下式IIIa和IIIb所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
Figure PCTCN2022092300-appb-000006
式中：
各R 1如式II、III或IV中任一实施方案所述；
R 2如式I、II或III中任一实施方案所述；
各R 4如式II、III或IV中任一实施方案所述；
o和p如式II或III中任一实施方案所述。
优选地，式IIIa和IIIb中，各R 1独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 1独立为C1-C4烷基。优选地，o为0、1或2。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1，R 1为C1-C4烷基。
优选地，式IIIa和IIIb中，R 2为3-8元环烷基或6-14元芳基，更优选为苯基或萘基。优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1- C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。更优选地，R 2任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，所述6-14元芳基尤其是苯基被取代时，其取代基不包括4-Cl或3-CF 3。
在一些实施方案中，式IIIa和IIIb中，R 2为5-10元杂芳基，更优选为噻吩基或呋喃基。该5-10元杂芳基可任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟代或氯代C1-C3烷基、氟代或氯代C1-C3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该5-10元杂芳基任选地被1-2个选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
优选地，式IIIa和IIIb中，R 2(优选为所述6-14元芳基，更优选苯基)被取代时，其取代基选自：邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个。
优选地，式IIIa和IIIb中，各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 4独立为C1-C4烷基。更优选地，各R 4独立为甲基、乙基。优选地，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1或2，各R 4独立为C1-C4烷基，如甲基或乙基。
在一些实施方案中，本发明提供下式IVa和IVb所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
Figure PCTCN2022092300-appb-000007
式中：
各R 1如式II、III或IV中任一实施方案所述；
各R 3如式IV任一实施方案所述；
各R 4如式II、III或IV中任一实施方案所述；
o、p和q如式II、III或IV中任一实施方案所述。
优选地，式IVa和IVb中，各R 1独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 1独立为C1-C4烷基。优选地，o为0、1或2。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1，R 1为C1-C4烷基。
优选地，式IVa和IVb中，各R 3独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。优选地，各R 3独立选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基。q为0、1或2。在一些实施方案中，当q不为0时，R 3不包括4-Cl或3-CF 3。在一些实施方案中，q为1或2时，R 3选自：邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个。
优选地，式IVa和IVb中，各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4 烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。更优选地，各R 4独立为C1-C4烷基。更优选地，各R 4独立为甲基、乙基。优选地，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1或2，各R 4独立为C1-C4烷基，如甲基或乙基。
优选地，式IVa和IVb中，o为0，即R 1不存在，或o为1，R 1为甲基，如6-甲基；q为0，即R 3不存在，或q为1或2，各R 3独立选自卤素(如F、Cl)，C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基，优选选自邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个；p为0，即R 4不存在。
进一步优选地，式IVa和IVb中，o为0，即R 1不存在，或o为1，R 1为甲基，如6-甲基；q为0，即R 3不存在，或q为1或2，R 3选自卤素(如F、Cl)和C1-C3烷基，优选选自邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基和对位取代的C1-C4烷基中的1个或2个；p为0，即R 4不存在。
进一步优选地，式IVa和IVb中，p和q均为0，即R 3和R 4不存在；o为0，即R 1不存在，或o为1，且R 1为甲基。
优选地，本发明式I化合物包括以下化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平；
4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
(4aR，8aR)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪和
(4aS，8aS)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪。
在优选的实施方案中，本发明式I化合物的药学上可接受的盐包括；
4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
4-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平盐酸盐；
4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
(4aR，8aR)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；和
(4aS，8aS)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐。
III.化合物的制备
本发明式I化合物可采用下述示例性的反应流程制备得到，式中R 1、R 2、R 4、m、n、o和p如本文任一实施方案所述，X为卤素：
Figure PCTCN2022092300-appb-000008
步骤一：由原料a与卤代物在钯催化剂、配体和碱的作用下通过偶联反应得到中间体b，反应条件为70℃～80℃回流。步骤一中，溶剂选用极性非质子溶剂，优选1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯等高沸点溶剂；碱优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾等无机碱，或叔丁醇钠、叔丁醇钾等有机碱；钯催化剂优选Pd(OAc) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(dba) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(PPh 3) 2Cl 2；配体优选有机膦配体等，更优选BINAP、XPhos、MePhos、XantPhos、P(t-Bu) 3等。
步骤二：由中间体b经硝化反应得到α-硝基环酮中间体c，反应条件为80℃～90℃回流。反应可在铜基催化剂、硝化剂和溶剂的存在下进行。优选的铜基催化剂包括氧化铜、碘化铜、醋酸铜或溴化铜。硝化剂优选为硝酸铈铵。溶剂优选极性溶剂等，更优选乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷等。
步骤三：由中间体c经还原反应得到α-氨基环酮中间体d，反应条件为70℃～80℃回流。反应可在还原剂和质子供体的存在下进行。还原剂优选为锌粉、铁粉，溶剂优选醇类溶剂等，更优选为甲醇、乙醇等。质子供体优选为有机酸等，更优选为甲酸、乙酸等。
步骤三：由中间体d与酰氯反应得到中间体e。反应可在室温下进行。反 应通常在溶剂和碱的存在下进行。溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃，碱优选使用三乙胺、吡啶、DIPEA。
步骤四：由中间体e经还原反应得到中间体f。反应可在室温下进行。反应通常在还原剂和溶剂的存在下进行。还原剂优选使用硼氢化钠。溶剂优选使用甲醇、乙醇等质子性溶剂。
步骤五：由中间体f经分子内关环得到中间体g。反应可在室温下进行。反应通常在碱和溶剂的存在下进行。碱优选使用氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钠等。溶剂优选使用极性溶剂等，更优选使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。
步骤六：由中间体g经还原反应得到目标化合物h，反应条件为60℃～80℃回流。反应在还原剂和溶剂的存在下进行。还原剂优选使用硼烷四氢呋喃溶液和硼烷二甲硫醚溶液，溶剂优选使用极性溶剂等，更优选使用四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
IV.用途、治疗方法和药物组合物
本发明式I化合物是NMDA受体拮抗剂。因此，本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物可用于调节NMDA受体的活性。
本文中，调节NMDA受体活性可用于治疗和/或预防NMDA受体介导的疾病。因此，在一些实施方案中，本发明提供本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物在制备治疗或预防NMDA受体介导的疾病的药物中的应用。在另外一些实施方案中，本发明提供用于治疗或预防NMDA受体介导的疾病的本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物。
在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防对象NMDA受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量或预防有效量的本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂 化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，或含有治疗有效量或预防有效量的本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物的药物组合物。可通过口服途径、十二指肠途径、胃肠外注射(包括肺内、鼻内、鞘内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给予药物。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington’s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，通过口服施用本发明的式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物或其药物组合物。
本发明也提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可用于调节NMDA受体活性，从而可用于治疗和/或预防NMDA受体介导的疾病。
合适的药物组合物可以通过本领域中已知的方法和由熟练从业者确定的其施用模式和剂量来配制。关于肠胃外施用，可以将化合物溶解于无菌水或生理盐水或用于施用非水溶性化合物的药学上可接受的媒剂(如用于维生素K的那些)中。关于经肠施用，所述化合物可以片剂、胶囊形式施用或者溶解于液体形式中。片剂或胶囊可以是包覆肠溶包衣的，或者呈用于持续释放的制剂形式。已知多种合适制剂，包括封装待释放的化合物的聚合物或蛋白质微粒、软膏、糊剂、凝胶、水凝胶或溶液，其可经表面或局部地用于化合物。可以使用持续释放贴剂或植入物以在一段延长时期内提供释放。用于肠胃外施用的制剂可以例如含有赋形剂聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、植物起源的油或氢化萘。生物可相容、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制所述化合物的释放。用于调节化合物的其他潜在有用 的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或者呈凝胶形式。
应注意，剂量值可随精确的成像方案而变化。关于任何特定受试者，具体给药方案可以根据个体需要和施用或监督施用所述组合物的人的专业判断随时间加以调节。本文所述的剂量范围仅为示例性的，并且不限制医学从业者可以选择的剂量范围。所述组合物中的活性化合物的量可以根据如受试者的疾病状态、年龄、性别和重量等因素变化。给药方案可经过调节以提供最佳成像结果。例如，可施用单一大丸药，可随时间施用数个分次剂量，或剂量可如成像结果所指示按比例降低或增加。以易于施用和实现剂量均匀性的单位剂量形式配制肠胃外组合物可以是有利的。
本文中，与NMDA受体活性相关的疾病包括但不限于：脑缺血、创伤性脑损伤、梗塞、中风、阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、自闭症、癫痫、抗NMDA受体脑炎、神经性疼痛，以及由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性。在一些实施方案中，所述神经性疼痛包括外周糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、复杂局部疼痛综合征、外周神经病、化学治疗诱导的神经性疼痛、癌性神经性疼痛、神经性下背痛、HIV神经性疼痛、三叉神经痛和中枢性中风后疼痛。尤其是，本文所述的NMDA受体活性相关的疾病或NMDA受体介导的疾病为抑郁症、精神分裂症或癫痫。
在一些实施方案中，本文提供的式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物或其药物组合物也可用于对象的麻醉和镇痛。因此，在一些实施方案中，本文提供一种麻醉剂或镇痛剂，其含有本文所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物作为起麻醉或镇痛作用的活性成分，以及适用于给予人体或动物体并且是安全的载体或赋形剂。在另外一些实施方 案中，本文还提供本文所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物在制备麻醉剂或镇痛剂中的应用。在另外一些实施方案中，本文还提供一种麻醉或镇痛方法，所述方法包括给予需要的个体或对象有效量的本文所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物或其药物组合物。
下文将以具体实施例的方式阐述本发明，应理解，这些实施例仅仅是阐述性的，并非意图限制本发明的范围。实施例中所用到的材料、试剂和方法，除非另有说明，否则为本领域常规的材料、试剂和方法，所述材料和试剂可通过市售途径获得。
本公开的化学方程式和文本中出现的英文缩写的对应中文含义如下表所示：
Figure PCTCN2022092300-appb-000009
Figure PCTCN2022092300-appb-000010
Figure PCTCN2022092300-appb-000011
Figure PCTCN2022092300-appb-000012
化合物1的合成
4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物1)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000013
步骤一：2-硝基-2-苯基环己酮(1-2)的合成
将1-1(2g，11.48mmol)溶于DCE(20mL)中，加入醋酸铜(0.42g，2.30mmol)和硝酸铈铵(15.7g，2.50mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，旋干后过柱机硅胶色谱分离得1.2g黄色油状物2-硝基-2-苯基环己酮(1-2)，产率46.4％。
步骤二：2-氨基-2苯基环己酮(1-3)的合成
在氮气保护下将1-2(1.17g，5.34mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入锌粉(1.7g，26.68mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩后，过柱机分离纯化，得到无色油状物2-氨基-2苯基环己酮(1-3)470mg产率46.5％。LCMS：m/z＝190.05(M+H) +。
步骤三：2-氯-N-(2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(1-4)的合成
氮气保护下，取1-3(210mg，1.11mmol)溶于无水DCM(5mL)，加入无水三乙胺(0.2mL，1.22mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(88μL，1.10mmol)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩，过柱机分离纯化，得到白色固体2-氯-N-(2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(1-4)226mg，产率76.6％。LCMS：m/z＝266.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-羟基-1-苯基环己基)乙酰胺(1-5)的合成
取1-4(226mg，0.85mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(32mg，0.85mmol)，搅拌30分钟后浓缩，过柱机分离纯化，得到白色固体2-氯-N-(2-羟基-1-苯基环己基)乙酰胺(1-5)188mg。产率83％，LCMS：m/z＝268.05(M+H) +
步骤五：4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1-6)的合成
取1-5(94mg，0.35mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入3mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(17mg，0.42mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相旋干，过柱机分离纯化，得到白色固体4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1-6)67mg，产率83％。LCMS：m/z＝232.05(M+H) +。
步骤六：4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物1)的合成
氮气保护下，将1-6(17mg，0.07mmol)溶于超干THF(1mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(0.37mL，0.74mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物1粗品。
用HPLC分离纯化化合物1粗品，纯化产物浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐8mg，产率50％。LCMS：m/z＝218.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，9.77(s，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，2H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，4.42(t，J＝11.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.0，4.5Hz，1H)，4.06(dd，J＝12.4，3.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝38.9，11.8Hz，2H)，2.84(d，J＝11.7Hz，1H)，2.29(td，J＝13.2，2.5Hz，1H)，2.15-1.94(m，2H)，1.74(d，J＝11.5Hz，1H)，1.64-1.50(m，2H)，1.02(q，J＝13.9Hz，1H).
化合物2的合成
4a-(2-甲氧基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物2)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000014
步骤一：2-(2-甲氧基苯基)环己酮(2-2)的合成
将邻甲氧基溴苯(5g，26.73mmol)溶于40mL超干THF中，在-78℃条件下逐滴加入正丁基锂(12mL，30.00mmol)，在该温度下继续搅拌3小时，然后依次逐滴加入环氧环己烷(3.5mL，34.75mmol)，三氟化硼乙醚(4.3mL，34.75mmol)，反应完成后，升温至零度，加入20mL饱和氯化铵淬灭。乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。
浓缩后溶于60mL DCM中，冰浴冷却，分批加入Dess-martin氧化剂(14.7g，35.00mmol)，之后室温搅拌3小时。加入20mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再加入饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，用硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(2-甲氧基苯基)环己酮(2-2)2.09g，产率38.3％。LCMS： m/z＝205.05(M+H) +。
步骤二：2-(2-甲氧基苯基)-2-硝基环己酮(2-3)的合成
将2-2(2.09g，10.23mmol)溶于DCE(40mL)中加入醋酸铜(0.93g，5.12mmol)和硝酸铈铵(11.2g，10.50mmol)，80℃反应12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，旋干后用过柱机硅胶色谱分离纯化，得0.3g黄色油状物2-硝基-2-苯基环己酮(2-3)，产率12％。
步骤三：2-氨基-2苯基环己酮(2-4)的合成
在氮气保护下将2-3(0.3g，1.20mmol)溶于醋酸(5mL)中，加入锌粉(0.4g，6.00mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离纯化，得到无色油状物2-氨基-2苯基环己酮(2-4)180mg，产率68％。LCMS：m/z＝220.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(2-5)的合成
氮气保护下，取2-4(180mg，0.82mmol)溶于超干DCM(2mL)，加入超干三乙胺(0.2mL，0.84mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(65μL，0.82mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶色谱纯化，得到白色固体2-氯-N-(2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(2-5)160mg，产率66％。LCMS：m/z＝296.05(M+H) +。
步骤五：4a-(2-甲氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2-6)的合成
取2-5(160mg，0.54mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(22mg，0.54mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入3mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(26mg，0.65mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到白色固体4a-(2-甲氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2-6)80mg，产率57％。LCMS：m/z＝262.05(M+H) +。
步骤六：4a-(2-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物2)的合成
氮气保护下，将2-6(79mg，0.30mmol)溶于无水THF(3mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(1.5mL，3.0mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物2粗品。
用HPLC分离纯化化合物2粗品，纯化产物浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-(2-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐50mg，产率67％。LCMS：m/z＝248.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.10(s，1H)，8.18-7.98(m，1H)，7.94(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，4.55-4.38(m，2H)，3.98(s，3H)，3.93-3.87(m，1H)，3.23(d，J＝13.1Hz，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.85(d，J＝12.4Hz，1H)，2.28-2.08(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.75(d，J＝14.2Hz，1H)，1.61-1.48(m，2H)，1.04-0.85(m，1H).
化合物3的合成
4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物3)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000015
步骤一：2-(3-氟苯基)环己酮(3-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(262mg，0.30mmol)，Xantphos(331mg，0.57mmol)和碳酸铯(20.5g，63.00mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间氟基溴苯(5g，28.60mmol)和环己酮(5.6g，57.10mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析色谱分离纯化，得3.05g黄色油状物2-(3-氟苯基)环己酮(3-2)，产率55％。LCMS：m/z＝193.05(M+H) +。
步骤二：2-(3-氟苯基)-2-硝基环己酮(3-3)的合成
将3-2(3.05g，15.90mmol)溶于DCE(30mL)中加入醋酸铜(1.44g，7.90mmol)和硝酸铈铵(21.7g，39.70mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩后硅胶柱层析色谱分离纯化得1.18g黄色油状物2-(3-氟苯基)-2-硝基环己酮(3-3)，产率31％。
步骤三：2-(3-氟苯基)-2-氨基环己酮(3-4)的合成
在氮气保护下将3-3(1.18g，4.97mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入锌粉(1.62g，25.00mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离分离纯化，得到无色油状物2-(3-氟苯基)-2-氨基环己酮(3-4)510mg产率50％。LCMS：m/z＝208.00(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(3-5)的合成
氮气保护下，取3-4(510mg，2.46mmol)溶于无水DCM(10mL)，加入无水三乙胺(0.4mL，2.71mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(196μL，2.46mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到白色固体2-氯-N-(1-(3-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(3-5)510mg，产率73％。LCMS：m/z＝283.95(M+H) +。
步骤五：4a-(3-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(3-6)的合成
取3-5(510mg，1.80mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在冰浴下缓慢加入硼氢化钠(68mg，1.80mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入5mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(65mg，2.20mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到白色固体4a-(3-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(3-6)430mg，产率96％。LCMS：m/z＝250.05(M+H) +。
步骤六：4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物3)的合成
氮气保护下，将3-6(430mg，1.72mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(8.6mL，17.20mmol，2.0M)，70℃回流12小时， 冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，得到4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪粗品。
用HPLC分离纯化该粗品，纯化产物浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物3)330mg，产率71％。LCMS：m/z＝236.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.46(s，1H)，9.84(s，1H)，8.06-7.77(m，2H)，7.54-7.39(m，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，4.39(t，J＝11.5Hz，1H)，4.29-4.15(m，1H)，4.07(d，J＝11.7Hz，1H)，3.13-2.88(m，2H)，2.78(d，J＝11.7Hz，1H)，2.27(t，J＝12.2Hz，1H)，1.99(s，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.65-1.49(m，2H)，1.11-0.91(m，1H). 19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-112.45.
化合物4的合成
4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物4)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000016
步骤一：2-(4-氟苯基)环己酮(4-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(262mg，0.30mmol)，Xantphos(331mg，0.57mmol)和碳酸铯(20.5g，63.00mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间氟基溴苯(5g，28.60mmol)和环己酮(5.6g，57.10mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得2.58g黄色油状物2-(4-氟苯基)环己酮(4-2)，产率47％。LCMS：m/z＝193.05(M+H) +。
步骤二：2-(4-氟苯基)-2-硝基环己酮(4-3)的合成
将4-2(2.58g，13.42mmol)溶于DCE(25mL)中加入醋酸铜(1.22g，6.71 mmol)和硝酸铈铵(18.4g，33.60mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得0.79g黄色油状物2-(4-氟苯基)-2-硝基环己酮(4-3)，产率25％。
步骤三：2-(4-氟苯基)-2-氨基环己酮(4-4)的合成
在氮气保护下将4-3(0.79g，3.33mmol)溶于醋酸(6mL)中，加入锌粉(1.3g，20.00mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(4-氟苯基)-2-氨基环己酮(4-4)440mg产率64％。LCMS：m/z＝208.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(4-5)的合成
氮气保护下，取4-4(440mg，2.12mmol)溶于超干DCM(5mL)，加入超干三乙胺(0.33mL，2.33mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(170μL，2.12mmol)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到白色固体2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(4-5)340mg，产率56％。LCMS：m/z＝284.00(M+H) +。
步骤五：4a-(4-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(4-6)的合成
取4-5(340mg，1.20mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(45mg，1.20mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入5mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(60mg，1.40mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到白色固体4a-(4-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(4-6)200mg，产率66％。LCMS：m/z＝250.05(M+H) +。
步骤六：4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物4)的合成
氮气保护下，将4-6(100mg，0.40mmol)溶于超干THF(3mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2mL，4.00mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到含4a-(4-氟苯基)八氢- 2H-苯并[b][1，4]噁嗪粗品。
用HPLC分离纯化该粗品，纯化产物浓缩后，加少量甲酸，冻干，得到白色固体4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物4)54mg，产率48％。LCMS：m/z＝236.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.67(s，2H)，8.42(s，1H)，7.92(s，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16-3.93(m，3H)，2.85(d，J＝5.4Hz，2H)，2.52(d，J＝13.9Hz，1H)，2.00-1.81(m，3H)，1.71(d，J＝13.0Hz，1H)，1.59-1.43(m，2H)，1.01(t，J＝13.4Hz，1H).
化合物5的合成
4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物5)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000017
步骤一：2-(2，3-二氟苯基)环己酮(5-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(237mg，0.26mmol)，Xantphos(301mg，0.52mmol)和碳酸铯(18.6g，57.00mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间氟基溴苯(5g，28.60mmol)和环己酮(5.6g，57.10mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得2.34g黄色油状物2-(2，3-二氟苯基)环己酮(5-2)，产率43％。LCMS：m/z＝211.00(M+H) +。
步骤二：2-(2，3-二氟苯基)-2-硝基环己酮(5-3)的合成
将5-2(2.34g，11.13mmol)溶于DCE(25mL)中加入醋酸铜(1.01g，5.57mmol)和硝酸铈铵(15.3g，27.80mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得0.75g黄色油状物2-(2，3-二氟苯基)- 2-硝基环己酮(5-3)，产率26％。
步骤三：2-(2，3-二氟苯基)-2-氨基环己酮(5-4)的合成
在氮气保护下将5-3(0.75g，2.94mmol)溶于醋酸(6mL)中，加入锌粉(1.2g，17.60mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(2，3-二氟苯基)-2-氨基环己酮(5-4)440mg产率66％。LCMS：m/z＝226.10(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2，3-二氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(5-5)的合成
氮气保护下，取5-4(440mg，1.95mmol)溶于超干DCM(5mL)，加入超干三乙胺(0.33mL，2.15mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(155μL，1.95mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(1-(2，3-二氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(5-5)340mg，产率59％。LCMS：m/z＝302.05(M+H) +。
步骤五：4a-(2，3-二氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5-6)的合成
取5-5(340mg，1.13mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(43mg，1.13mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入5mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(54mg，1.40mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体4a-(2，3-二氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5-6)180mg，产率60％。LCMS：m/z＝268.05(M+H) +。
步骤六：4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物5)的合成
氮气保护下，将5-6(180mg，0.67mmol)溶于超干THF(3mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(3.4mL，6.80mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物5粗品。
用HPLC分离纯化该化合物5粗品，纯化产物浓缩后，加少量甲酸，冻干， 得到白色固体4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐145mg，产率55％。LCMS：m/z＝236.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85-7.76(m，1H)，7.10-6.98(m，2H)，3.94-3.79(m，2H)，3.61(dd，J＝12.7，4.5Hz，1H)，2.72(td，J＝11.8，3.9Hz，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.29(s，1H)，2.00(qd，J＝12.8，4.6Hz，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.57-1.39(m，3H)，0.97(qt，J＝12.4，3.1Hz，1H). 19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-136.94，-137.78--138.10(m).
化合物6的合成
4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物6)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000018
步骤一：2-氟苯基环己酮(6-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(262mg，0.30mmol)，Xantphos(331mg，0.57mmol)和碳酸铯(20.5g，63.00mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入邻氟基溴苯(5g，28.60mmol)和环己酮(5.6g，57.10mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得1.21g黄色油状物2-氟苯基环己酮(6-2)，产率22％。LCMS：m/z＝193.05(M+H) +。
步骤二：2-(2-氟苯基)-2-硝基环己酮(6-3)的合成
将6-2(1.21g，6.30mmol)溶于DCE(10mL)中加入醋酸铜(0.6g，3.15mmol)和硝酸铈铵(8.6g，15.80mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，过柱机硅胶色谱分离纯化得0.52g黄色油状物2-(2-氟苯基)-2-硝基环己酮(6-3)，产率35％。
步骤三：2-(2-氟苯基)-2-氨基环己酮(6-4)的合成
在氮气保护下将6-3(0.52g，2.20mmol)溶于醋酸(5mL)中，加入锌粉(0.86g，13.20mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，过柱机硅胶色谱分离纯化，得到无色油状物2-(2-氟苯基)-2-氨基环己酮(6-4)300mg产率66％。LCMS：m/z＝208.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(6-5)的合成
氮气保护下，取6-4(300mg，1.45mmol)溶于超干DCM(5mL)，加入超干三乙胺(0.3mL，1.60mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(115μL，1.45mmol)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩，过柱机硅胶色谱分离纯化。得到白色固体2-氯-N-(1-(2-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(6-5)300mg，产率61％。LCMS：m/z＝284.00(M+H) +。
步骤五：4a-(2-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6-6)的合成
取6-5(250mg，0.88mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(33mg，0.88mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入5mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(42mg，1.06mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体4a-(2-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(6-6)155mg，产率71％。LCMS：m/z＝250.05(M+H) +。
步骤六：4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物6)的合成
氮气保护下，将6-6(155mg，0.62mmol)溶于超干THF(3mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(3.1mL，6.20mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物6粗品。
用HPLC分离纯化该粗品，纯化产物浓缩后，加少量甲酸，冻干，得到白色固体4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐104mg，产率71％。LCMS：m/z＝236.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92(td，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，6.73(s，1H)，4.39-4.21(m，2H)，3.78(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.25-2.06(m，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.64-1.41(m，3H)，1.04-0.88(m，1H).
化合物7的合成
6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物7)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000019
步骤一：4-甲基-2-苯基环己酮(7-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(293mg，0.32mmol)、Xantphos(367mg，0.64mmol)、碳酸铯(22.77g，70.07mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入溴苯(5g，31.85mmol)、4-甲基环己酮(7.13g，63.7mmol，7-1)。80℃搅拌20小时。降至室温后，EA稀释反应液，硅藻土过滤，加水萃取。无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离。得到4.58g淡黄色液体4-甲基-2-苯基环己酮(7-2)，产率76.3％。LCMS：m/z＝189.05(M+H) +。
步骤二：4-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(7-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(31.3g，57.12mmol)、醋酸铜(3.45g，19.04mmol)、7-2(3.58g，19.04mmol)溶于1，2-二氯乙烷(60ml)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释反应液，硅藻土过滤，DCM洗涤，滤液浓缩后快速硅胶色谱法分离得到1.8g黄色液体4-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(7-3)，产率41.1％。
步骤三：2-氨基-4-甲基-2-苯基环己酮(7-4)的合成：
氮气保护下，将7-3(1.12g，4.80mmol)溶于20ml甲醇中，加入10mL冰醋酸，缓慢加入1.56g锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M氢氧化钠溶液调 pH＞10，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离纯化。得到515mg淡黄色液体2-氨基-4-甲基-2-苯基环己酮(7-4)，产率52.8％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(5-甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(7-5)的合成：
氮气保护下，将7-4(515mg，2.54mmol)溶于12mL超干DCM中，加入三乙胺(513mg，5.08mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(300mg，2.66mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到402mg淡黄色固体2-氯-N-(5-甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(7-5)产率56.8％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：6-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(7-6)的合成：
氮气保护下，将7-5(200mg，0.72mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(27mg，0.72mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(35mg，0.86mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到105mg白色固体6-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(7-6)，产率60％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物7)的合成：
氮气保护下，将7-6(108mg，0.44mmol)溶于4mL超干THF中，加入2.2mL硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，得6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪粗品。
少量MeOH溶解粗品，HPLC分离纯化后冻干，得到58mg白色固体6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物7)，产率57.4％。LCMS：m/z＝232.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(s，1H)，7.93(d，J＝6.3Hz，2H)，7.39(dt，J＝29.6，7.2Hz，3H)，4.17-3.94(m，3H)，2.98-2.78(m，2H)，2.53(d，J＝12.7Hz，1H)，2.11-1.87(m，2H)，1.70(t，J＝11.9Hz，2H)，1.23(dq，J＝16.4，5.8，4.5Hz，2H)， 0.87(d，J＝5.8Hz，3H).
化合物8的合成
6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物8)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000020
步骤一：4-乙基-2-苯基环己酮(8-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(293mg，0.32mmol)、Xantphos(367mg，0.64mmol)、碳酸铯(22.77g，70.07mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入溴苯(5g，31.85mmol)、4-乙基环己酮(8.03g，31.85mmol，8-1)。80℃搅拌20小时。降至室温后，EA稀释反应液，硅藻土过滤，加水萃取。无水硫酸钠干燥，combi-flash快速硅胶色谱法分离得到3.56g淡黄色液体4-乙基-2-苯基环己酮(8-2)，产率55.2％。LCMS：m/z＝203.05(M+H) +。
步骤二：4-乙基-2-硝基-2-苯基环己酮(8-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(28.96g，58.26mmol)、醋酸铜(3.19g，17.62mmol)、8-2(3.56g，17.62mmol)溶于1，2-二氯乙烷(60mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释反应液，硅藻土过滤，DCM洗涤滤渣，combi-flash快速硅胶色谱法分离。得到1.4g黄色液体4-乙基-2-硝基-2-苯基环己酮(8-3)，产率32.6％。
步骤三：2-氨基-4-乙基-2-苯基环己酮(8-4)的合成：
氮气保护下，将8-3(873mg，3.75mmol)溶于16mL甲醇中，加入8mL冰醋酸，缓慢加入锌粉(1.22g，18.75mmol)。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化得到377mg淡黄色油状2-氨基-4-乙基-2-苯基环己酮(8-4)，产率46.4％。LCMS：m/z＝218.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(5-乙基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(8-5)的合成：
氮气保护下，将8-4(377mg，1.74mmol)溶于6mL超干DCM中，加入三乙胺(210mg，2.08mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(197mg，1.74mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化得到394mg淡黄色固体2-氯-N-(5-乙基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(8-5)产率77.4％。LCMS：m/z＝294.05(M+H) +。
步骤五：6-乙基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8-6)的合成：
氮气保护下，将8-5(190mg，0.65mmol)溶于4mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(25mg，0.65mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入4mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(31mg，0.78mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到132mg白色固体6-乙基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8-6)，产率78.5％。LCMS：m/z＝260.05(M+H) +。
步骤六：6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物8)的合成：
氮气保护下，将8-6(132mg，0.51mmol)溶于6mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干，得到16mg无色黏液6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物8)，产率12.9％。LCMS：m/z＝246.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，4.00(d，J＝5.9Hz，2H)，3.87(dd，J＝12.2，4.4Hz，1H)，2.88-2.71(m，2H)，2.49(d，J＝13.1Hz，1H)，2.04-1.85(m，2H)，1.75(d，J＝13.1Hz，1H)，1.48(t，J＝12.6Hz，1H)，1.19(ddt，J＝20.8，13.1，7.4Hz，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物9的合成
4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物9)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000021
步骤一：2-(3-氯苯基)环己酮(9-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(238mg，0.26mmol)，Xantphos(301mg，0.52mmol)和碳酸铯(18.72g，57.46mmol)溶于超干1，4-二氧六环(25mL)，加入间氯溴苯(5g，26.12mmol，9-1)和环己酮(5.13g，52.23mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得3.4g黄色透明液体2-(3-氯苯基)环己酮(9-2)，产率62.4％。LCMS：m/z＝209.00(M+H) +。
步骤二：2-(3-氯苯基)-2-硝基环己酮(9-3)的合成
将9-2(3.4g，16.29mmol)溶于DCE(55mL)中加入醋酸铜(2.96g，16.29mmol)和硝酸铈铵(26.8g，48.87mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，旋干后过柱机硅胶色谱分离得1.8g黄色固体2-(3-氯苯基)-2-硝基环己酮(9-3)，产率43.6％。LCMS：m/z＝207.00(M-NO 2) +。
步骤三：2-氨基-2-(3-氯苯基)环己酮(9-4)的合成
在氮气保护下将9-3(900mg，3.55mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入冰醋酸(7.5mL)，缓慢加入锌粉(1.15g，17.75mmol)，80℃加热12小时，冷却后滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，有机相无水硫酸钠干燥，过柱机硅胶色谱分离得468mg黄色液体2-氨基-2-(3-氯苯基)环己酮(9-4)，产率58.9％。LCMS：m/z＝224.00(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(3-氯苯基)-2-氧环己基)乙酰胺(9-5)的合成
氮气保护下，将9-4(468mg，2.09mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(423mg，4.18mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(248mg，2.20mmol)，室温搅拌1小时，加入水和EA萃取，有机层饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机快速硅胶色谱分离得366mg白色固体2-氯-N-(1-(3-氯苯基)-2-氧环己基)乙酰胺(9-5)，产率58.4％。LCMS：m/z＝300.00(M+H) +。
步骤五：4a-(3-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(9-6)的合成
0℃下将9-5(150mg，0.50mmol)溶于超干甲醇(1.5mL)中，加入硼氢化钠(19mg，0.50mmol)，室温搅拌1小时，旋干后溶于超干THF(1.5mL)中，加入60％钠氢(24mg，0.60mmol)，室温搅拌12小时，1M盐酸淬灭，DCM萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得62mg白色固体4a-(3-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(9-6)，产率46.6％。LCMS：m/z＝266.05(M+H) +。
步骤六：4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物9)的合成
氮气保护下，将9-6(62mg，0.23mmol)溶于超干THF(1mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(0.58mL，1.17mmol，2.0M)，70℃加热12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离得31mg黄色粘液4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物9)，产率45.8％。LCMS：m/z＝252.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(br，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.52-7.14(m，4H)，4.02(s，2H)，3.95-3.81(m，1H)，2.81(s，2H)，2.44(d，J＝8.9Hz，1H)，1.98-1.63(m，4H)，1.61-1.37(m，2H)，1.10-0.90(m，1H).
化合物10的合成
4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物10)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000022
步骤一：2-(3-甲基苯基)环己酮(10-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(266mg，0.29mmol)，Xantphos(336mg，0.58mmol)和碳酸铯(21g，64.31mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入3-溴甲苯(5g，29.23mmol，10-1)和环己酮(5.74g，58.46mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得3g黄色透明液体2-(3-甲基苯基)环己酮(10-2)，产率54.5％。LCMS：m/z＝189.05(M+H) +。
步骤二：2-硝基-2-(3-甲基苯基)环己酮(10-3)的合成
将10-2(3g，15.93mmol)溶于DCE(55mL)中，加入醋酸铜(2.89g，15.93mmol)和硝酸铈铵(26.2g，47.79mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，浓缩后硅胶色谱分离得1.56g黄色固体2-硝基-2-(3-甲基苯基)环己酮(10-3)粗品，产率42.0％。LCMS：m/z＝187.00(M-NO 2) +。
步骤三：2-氨基-2-(3-甲基苯基)环己酮(10-4)的合成
在氮气保护下将10-3(800mg，3.43mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入冰醋酸(7.5mL)，缓慢加入锌粉(1.11g，17.15mmol)，80℃加热12小时，冷却后滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶色谱分离得289mg白色固体2-氨基-2-(3-甲基苯基)环己酮(10-4)，产率41.5％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-氧-1-(3-甲基苯基)环己基)乙酰胺(10-5)的合成
氮气保护下，将10-4(289mg，1.42mmol)溶于超干DCM(7mL)，加入超干三乙胺(287mg，2.84mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(168mg，1.49mmol)， 室温搅拌1小时，加入水和EA萃取，有机层饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机快速硅胶色谱分离得208mg白色固体2-氯-N-(2-氧-1-(3-甲基苯基)环己基)乙酰胺(10-5)，产率52.4％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：4a-(3-甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(10-6)的合成
0℃下将10-5(208mg，0.74mmol)溶于超干甲醇(2mL)中，加入硼氢化钠(28mg，0.74mmol)，室温搅拌1小时，旋干后溶于超干THF(2mL)中，加入60％钠氢(36mg，0.89mmol)，室温搅拌12小时，滴加甲醇淬灭，水和EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得101mg白色固体4a-(3-甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(10-6)，产率：55.5％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物10)的合成
氮气保护下，将10-6(101mg，0.41mmol)溶于超干THF(1mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(1.03mL，2.06mmol，2.0M)，70℃加热12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离得76mg黄色粘液4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物10)，产率66.8％。LCMS：m/z＝232.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.33(br，2H)，8.47(s，1H)，7.70(s，2H)，7.33-7.22(m，1H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.01(t，J＝10.2Hz，2H)，2.87(s，2H)，2.63-2.45(m，1H)，2.36(s，3H)，2.03-1.82(m，3H)，1.79-1.60(m，1H)，1.50(d，J＝11.3Hz，2H)，1.10-0.90(m，1H).
化合物11的合成
4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物11)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000023
步骤一：2-(2-氯苯基)环己酮(11-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(238mg，0.26mmol)，Xantphos(301mg，0.52mmol)和碳酸铯(18.72g，57.46mmol)溶于超干1，4-二氧六环(25mL)，加入2-溴氯苯(5g，26.12mmol，11-1)和环己酮(5.13g，52.23mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得2.07g白色固体2-(2-氯苯基)环己酮(11-2)，产率38.0％。LCMS：m/z＝209.00(M+H) +。
步骤二：2-(2-氯苯基)-2-硝基环己酮(11-3)的合成
将11-2(1.87g，8.96mmol)溶于30mL DCE中，加入醋酸铜(1.63g，8.96mmol)和硝酸铈铵(12.3g，22.40mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，旋干后过柱机硅胶色谱分离得835mg黄色固体2-(2-氯苯基)-2-硝基环己酮(11-3)粗品，直接做下一步。LCMS：m/z＝207.00(M-NO 2) +。
步骤三：2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(11-4)的合成
在氮气保护下将11-3(835mg，3.29mmol)溶于14mL甲醇中，加入7mL冰醋酸，缓慢加入锌粉(1.07g，16.46mmol)，80℃加热12小时，冷却后滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，有机相无水硫酸钠干燥，过柱机硅胶色谱分离得545mg黄色液体2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(11-4)，产率74.0％。LCMS：m/z＝224.00(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-氯苯基)-2-氧环己基)乙酰胺(11-5)的合成
氮气保护下，将11-4(545mg，2.44mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(494mg，4.88mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(289mg，2.56mmol)， 室温搅拌1小时，加入水和EA萃取，有机层饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机快速硅胶色谱分离得393mg白色固体2-氯-N-(1-(2-氯苯基)-2-氧环己基)乙酰胺(11-5)，产率53.7％。LCMS：m/z＝299.95(M+H) +。
步骤五：4a-(2-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(11-6)的合成
0℃下将11-5(393mg，1.31mmol)溶于超干甲醇(4mL)中，加入硼氢化钠(50mg，1.31mmol)，室温搅拌1小时，旋干后溶于超干THF(4mL)中，加入60％钠氢(63mg，1.57mmol)，室温搅拌12小时，滴加甲醇淬灭，加入水和EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得274mg白色固体4a-(2-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(11-6)，产率78.7％。LCMS：m/z＝266.00(M+H) +。
步骤六：4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物11)的合成
氮气保护下，将11-6(274mg，1.03mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷/二甲硫醚溶液(2.58mL，5.15mmol，2.0M THF溶液)，70℃加热12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离得161mg透明液体4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物11)，产率52.4％。LCMS：m/z＝252.00(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.21(dtd，J＝19.5，7.4，1.7Hz，2H)，6.07(br，1H)，4.01-3.84(m，2H)，3.78(dd，J＝12.9，4.5Hz，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.70-2.62(m，2H)，2.11(qd，J＝12.8，4.9Hz，1H)，1.97-1.85(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.56-1.33(m，3H)，1.00-0.76(m，1H).
化合物12的合成
4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物12)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000024
步骤一：2-(2-甲基苯基)环己酮(12-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(266mg，0.29mmol)，Xantphos(336mg，0.58mmol)和碳酸铯(21g，64.31mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入2-溴甲苯(5g，29.23mmol，12-1)和环己酮(5.74g，58.46mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶色谱分离得1.72g透明液体2-(2-甲基苯基)环己酮(12-2)，产率31.3％。LCMS：m/z＝189.05(M+H) +。
步骤二：2-硝基-2-(2-甲基苯基)环己酮(12-3)的合成
将12-2(1.72g，9.14mmol)溶于DCE(30mL)中，加入醋酸铜(1.66g，9.14mmol)和硝酸铈铵(12.5g，22.85mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得864mg黄色固体2-硝基-2-(2-甲基苯基)环己酮(12-3)粗品，产率40.5％。LCMS：m/z＝187.05(M-NO 2) +。
步骤三：2-氨基-2-(2-甲基苯基)环己酮(12-4)的合成
在氮气保护下将12-3(864mg，3.70mmol)溶于16mL甲醇中，加入8mL冰醋酸，缓慢加入锌粉(1.2g，18.50mmol)，80℃加热12小时，冷却后滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶色谱分离得537mg黄色液体2-氨基-2-(2-甲基苯基)环己酮(12-4)，产率71.4％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-氧-1-(2-甲基苯基)环己基)乙酰胺(12-5)的合成
氮气保护下，将12-4(537mg，2.64mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(534mg，5.28mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(313mg，2.77mmol)，室温搅拌1小时，加入水和EA萃取，有机层饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩后快速硅胶色谱分离得408mg 2-氯-N-(2-氧-1-(2-甲基苯基)环己基)乙酰胺(12-5)，产率：55.2％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：4a-(2-甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(12-6)的合成
0℃下将12-5(408mg，1.46mmol)溶于超干甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(55mg，1.46mmol)，室温搅拌1小时，旋干后溶于超干THF(5mL)中，加入60％钠氢(70mg，1.75mmol)，室温搅拌12小时，滴加甲醇淬灭，水和EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶色谱分离得217mg白色固体4a-(2-甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(12-6)，产率60.6％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物12)的合成
氮气保护下，将12-6(217mg，0.88mmol)溶于超干THF(4mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.21mL，4.42mmol，2.0M)，70℃加热12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离得87.3mg白色固体4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物12)，产率35.6％。LCMS：m/z＝232.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s，1H)，8.25(br，1H)，8.21(d，J＝7.1Hz，1H)，7.23-7.13(m，3H)，3.98(s，2H)，3.88(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，2.95-2.77(m，3H)，2.56(s，3H)，2.15(qd，J＝12.7，4.8Hz，1H)，1.91(d，J＝12.3Hz，1H)，1.79-1.59(m，2H)，1.57-1.41(m，2H)，0.96(q，J＝14.8，14.1Hz，1H).
化合物13的合成
4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物13)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000025
步骤一：2-(4-氯苯基)环己酮(13-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(238mg，0.26mmol)，Xantphos(301mg，0.52mmol)和碳酸铯(18.72g，57.46mmol)溶于超干1，4-二氧六环(25mL)，加入1-溴-4-氯苯(5g，26.12mmol，13-1)和环己酮(5.13g，52.23mmol)，100℃加热20小时，冷却后用EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶色谱分离得2.96g浅黄色固体2-(4-氯苯基)环己酮(13-2)，产率54.3％。LCMS：m/z＝209.00(M+H) +。
步骤二：2-(4-氯苯基)-2-硝基环己酮(13-3)的合成
将13-2(2.96g，14.18mmol)溶于DCE(50mL)中，加入醋酸铜(2.58g，14.18mmol)和硝酸铈铵(23.3g，42.54mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，浓缩后硅胶色谱分离得1.41g黄色固体2-(4-氯苯基)-2-硝基环己酮(13-3)，产率39.2％。LCMS：m/z＝207.00(M-NO 2) +。
步骤三：2-氨基-2-(4-氯苯基)环己酮(13-4)的合成
在氮气保护下将13-3(800mg，3.15mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入冰醋酸(7.5mL)，缓慢加入锌粉(1.02g，15.77mmol)，80℃加热12小时，冷却后滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶色谱分离得477mg黄色液体2-氨基-2-(4-氯苯基)环己酮(13-4)，产率67.7％。LCMS：m/z＝224.00(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-氧环己基)乙酰胺(13-5)的合成
氮气保护下，将13-4(477mg，2.13mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(431mg，4.26mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(253mg，2.24mmol)，室温搅拌1小时，加入水和EA萃取，有机层饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩后快速硅胶色谱分离得366mg浅黄色固体2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-氧环己基)乙酰胺(13-5)，产率57.3％。LCMS：m/z＝300.00(M+H) +。
步骤五：4a-(4-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(13-6)的合成
0℃下将13-5(366mg，1.22mmol)溶于超干甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(46mg，1.22mmol)，室温搅拌1小时，旋干后溶于超干THF(5mL)中，加入60％钠氢(58mg，1.46mmol)，室温搅拌12小时，滴加甲醇淬灭，水和EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶色谱分离得144mg透明液体4a-(4-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(13-6)，产率44.4％。LCMS：m/z＝266.05(M+H) +。
步骤六：4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物13)的合成
氮气保护下，将13-6(144mg，0.54mmol)溶于超干THF(2.5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.5mL，5.00mmol，2.0M)，70℃加热12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离冻干得56.8mg白色固体4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物13)，产率35.4％。LCMS：m/z＝252.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.82(br，2H)，8.44(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，4.19-3.87(m，3H)，2.96-2.73(m，2H)，2.49(d，J＝12.8Hz，1H)，1.99-1.79(m，3H)，1.76-1.64(m，1H)，1.62-1.38(m，2H)，1.09-0.89(m，1H).
化合物14的合成
4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物14)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000026
步骤一：2-(4-甲基苯基)环己酮(14-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(266mg，0.29mmol)，Xantphos(336mg，0.58mmol)和碳酸铯(21g，64.31mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入4-溴甲苯(5g，29.23mmol，14-1)和环己酮(5.74g，58.46mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得3.15g黄色透明液体2-(4-甲基苯基)环己酮(14-2)，产率57.2％。LCMS：m/z＝189.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，3.56(dd，J＝12.1，5.4Hz，1H)，2.57-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，2.07-1.93(m，2H)，1.90-1.69(m，2H).
步骤二：2-硝基-2-(4-甲基苯基)环己酮(14-3)的合成
将14-2(3.15g，16.73mmol)溶于DCE(50mL)中，加入醋酸铜(3.04g，16.73mmol)和硝酸铈铵(27.5g，50.19mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得1.6g黄色固体2-硝基-2-(4-甲基苯基)环己酮(14-3)，产率41.0％。LCMS：m/z＝187.05(M-NO 2) +。
步骤三：2-氨基-2-(4-甲基苯基)环己酮(14-4)的合成
在氮气保护下将14-3(800mg，3.43mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入冰醋酸(7.5mL)，缓慢加入锌粉(1.11g，17.15mmol)，80℃加热12小时，冷却后滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，有机相无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离得495mg黄色固体2-氨基-2-(4-甲基苯基)环己酮(14-4)，产率71.0％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-氧-1-(4-甲基苯基)环己基)乙酰胺(14-5)的合成
氮气保护下，将14-4(495mg，2.43mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(492mg，4.86mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(288mg，2.55mmol)，室温搅拌1小时，加入水和EA萃取，有机层饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶色谱分离得481mg白色固体2-氯-N-(2-氧-1-(4-甲基苯基)环己基)乙酰胺(14-5)，产率70.7％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：4a-(4-甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(14-6)的合成
0℃下将14-5(481mg，1.72mmol)溶于超干甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(65mg，1.72mmol)，室温搅拌1小时，旋干后溶于超干THF(5mL)中，加入60％钠氢(82mg，2.06mmol)，室温搅拌12小时，滴加甲醇淬灭，水和EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶色谱分离得244mg白色固体4a-(4-甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(14-6)，产率57.8％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物14)的合成
氮气保护下，将14-6(244mg，0.99mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.49mL，4.97mmol，2.0M)，70℃加热12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离冻干得139mg白色固体4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物14)，产率50.7％。LCMS：m/z＝232.15(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.67(br，2H)，8.47(s，1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，4.21-3.89(m，3H)，2.85(s，2H)，2.65-2.42(m，1H)，2.32(s，3H)，2.06-1.81(m，3H)，1.76-1.58(m，1H)，1.55-1.39(m，2H)，1.12-0.88(m，1H).
化合物15的合成
4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物15)的合 成
Figure PCTCN2022092300-appb-000027
步骤一：2-(3-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮(15-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(204mg，0.23mmol)，Xantphos(254mg，0.44mmol)和碳酸铯(16g，48.90mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间三氟甲基溴苯(5g，28.60mmol)和环己酮(5.6g，57.10mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱分离纯化，得1.48g黄色油状物2-(3-(三氟甲基)苯基)环己酮(15-2)，产率27％。LCMS：m/z＝243.00(M+H) +。
步骤二：2-(3-(三氟甲基)苯基)-2-硝基环己酮(15-3)的合成
将15-2(1.48g，6.11mmol)溶于DCE(10mL)中加入醋酸铜(0.56g，3.05mmol)和硝酸铈铵(8.4g，15.30mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶色谱分离纯化，得0.36g黄色油状物2-(3-(三氟甲基)苯基)-2-硝基环己酮(15-3)，产率20％。
步骤三：2-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氨基环己酮(15-4)的合成
在氮气保护下将3-3(1.36g，4.73mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入锌粉(1.54g，24mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到无色油状物2-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氨基环己酮(15-4)430mg产率35％。LCMS：m/z＝258.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(15-5)的合成
氮气保护下，取15-4(430mg，1.67mmol)溶于超干DCM(5mL)，加 入超干三乙胺(0.3mL，1.80mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(133μL，2.46mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到白色固体2-氯-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(15-5)273mg，产率49％。LCMS：m/z＝334.00(M+H) +。
步骤五：4a-(3-(三氟甲基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(15-6)的合成
取15-5(273mg，0.82mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入3mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(31mg，0.82mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入3mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(40mg，0.98mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到白色固体4a-(3-(三氟甲基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(15-6)204mg，产率83％。LCMS：m/z＝300.05(M+H) +。
步骤六：4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物15)的合成
氮气保护下，将15-6(204mg，0.68mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(1.7mL，3.40mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后用HPLC分离纯化，浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物15)150mg，产率68％。LCMS：m/z＝286.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.56(s，1H)，10.04(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，4.39(t，J＝11.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.0，4.6Hz，1H)，4.09(dd，J＝12.5，3.2Hz，1H)，3.09-2.99(m，1H)，2.95-2.77(m，2H)，2.37-2.24(m，1H)，2.07-1.89(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.65-1.52(m，2H)，1.04-0.87(m，1H).
化合物16的合成
8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物16)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000028
步骤一：2-甲基-6-苯基环己酮(16-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(293mg，0.32mmol)、Xantphos(367mg，0.64mmol)、碳酸铯(22.77g，70.07mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入溴苯(5g，31.85mmol)、16-1(7.13g，63.70mmol)。80℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.14g淡黄色液体2-甲基-6-苯基环己酮(16-2)，产率35.8％。LCMS：m/z＝189.00(M+H) +。
步骤二：6-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(16-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(18.69g，34.10mmol)、醋酸铜(2.06g，11.36mmol)、16-2(2.14g，11.36mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释反应液，硅藻土过滤，DCM洗涤滤渣，快速硅胶色谱法分离。得到1.21g黄色液体6-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(16-3)，产率45.8％。
步骤三：6-甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(16-4)的合成：
氮气保护下，将16-3(556mg，2.39mmol)溶于10mL甲醇中，加入5mL冰醋酸，缓慢加入775mg锌粉。80℃搅拌12小时，加入2MNaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离纯化。得到296mg淡黄色液体6-甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(16-4)，产率61％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(3-甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(16-5)的合成：
氮气保护下，将16-4(296mg，1.48mmol)溶于8mL超干DCM中，加入三乙胺(179mg，1.78mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(167mg，1.48mmol)， 室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化得到276mg淡黄色固体2-氯-N-(3-甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(16-5)，产率67％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：8-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(16-6)的合成：
氮气保护下，将16-5(276mg，0.99mmol)溶于7mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(37mg，0.99mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入7mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(48mg，1.19mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后combi-flash快速硅胶色谱分离纯化。得到白色固体8-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(16-6)，产率71.5％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(16)的合成：
氮气保护下，将16-6(170mg，0.69mmol)溶于7mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1NHCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到136mg白色粉末8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(16)，产率85.5％。LCMS：m/z＝232.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.43(s，2H)，8.48(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46-7.30(m，3H)，4.13-4.01(m，2H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.60(dq，J＝13.5，2.8Hz，1H)，2.18(tdd，J＝11.2，6.4，4.6Hz，1H)，1.98(td，J＝13.3，3.4Hz，1H)，1.68(dtd，J＝12.8，4.0，2.0Hz，1H)，1.50(dt，J＝13.6，3.4Hz，1H)，1.21(tdd，J＝13.1，11.4，3.9Hz，1H)，1.13-0.98(m，4H).
化合物17的合成
5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物17)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000029
步骤一：3-甲基-2-苯基环己酮(17-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(293mg，0.32mmol)、Xantphos(367mg，0.64mmol)、碳酸铯(22.77g，70.07mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入溴苯(5g，31.85mmol)、17-1(7.13g，63.70mmol)。80℃搅拌20小时。降至室温后，EA稀释反应液，硅藻土过滤，加水萃取。无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离。得到2.42g淡黄色液体3-甲基-2-苯基环己酮(17-2)，产率40.5％。LCMS：m/z＝189.05(M+H) +。
步骤二：3-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(17-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(21.16g，38.61mmol)、醋酸铜(2.33g，12.87mmol)、17-2(2.42g，12.87mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释反应液，硅藻土过滤，DCM洗涤滤渣，快速硅胶色谱法分离。得到911mg淡黄色液体3-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(17-3)，产率30.5％。
步骤三：3-甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(17-4)的合成：
氮气保护下，将17-3(471mg，2.02mmol)溶于10mL甲醇中，加入5mL冰醋酸，缓慢加入656mg锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离纯化。得到223mg黄色液体3-甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(17-4)，产率55.0％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-甲基-6-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(17-5)的合成：
氮气保护下，将17-4(210mg，1.03mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(125mg，1.24mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(117mg，1.03mmol)， 室温搅拌1小时，DCM稀释，加硅胶拌样，快速硅胶色谱法分离纯化。得到177mg白色固体2-氯-N-(2-甲基-6-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(17-5)，产率61.7％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：5-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(17-6)的合成：
氮气保护下，将17-5(177mg，0.63mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(24mg，0.63mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(31mg，0.76mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1NHCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到100mg白色固体5-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(17-6)，产率64.9％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(17)的合成：
氮气保护下，将17-6(100mg，0.41mmol)溶于3mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1NHCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到40mg白色粉末5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(17)，产率42.6％。LCMS：m/z＝232.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.99(s，2H)，7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(dt，J＝28.5，7.3Hz，3H)，4.28(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，4.15(dt，J＝12.2，8.0Hz，1H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，2.89(d，J＝5.7Hz，2H)，2.39(d，J＝13.5Hz，1H)，2.20(td，J＝12.9，5.7Hz，2H)，2.06(s，1H)，1.71(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，1.35-1.26(m，2H)，1.15(d，J＝7.3Hz，3H).
化合物18的合成
7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(化合物18)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000030
步骤一：5-甲基-6-苯基环己酮(18-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(293mg，0.32mmol)、Xantphos(367mg，0.635mmol)、碳酸铯(22.77g，70.07mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入溴苯(5g，31.85mmol)、18-1(7.13g，63.70mmol)。80℃搅拌20小时。降至室温后，EA稀释反应液，硅藻土过滤，加水萃取。无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离得到2.42g淡黄色液体5-甲基-6-苯基环己酮(18-2)，产率40.5％。LCMS：m/z＝189.05(M+H) +。
步骤二：5-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(18-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(21.16g，38.61mmol)、醋酸铜(2.33g，12.87mmol)、18-2(2.42g，12.87mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释反应液，硅藻土过滤，DCM洗涤，硅胶色谱分离得到911mg淡黄色液体5-甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(18-3)，产率30.5％。
步骤三：5-甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(18-4)的合成：
氮气保护下，将18-3(440mg，1.89mmol)溶于8mL甲醇中，加入4mL冰醋酸，缓慢加入614mg锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离纯化。得到229mg黄色液体5-甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(18-4)，产率59.8％。LCMS：m/z＝204.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(4-甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(18-5)的合成：
氮气保护下，将18-4(210mg，1.03mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(125mg，1.24mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(117mg，1.03mmol)， 室温搅拌1小时，DCM稀释，浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化。得到224mg淡黄色液体2-氯-N-(4-甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(18-5)，产率78％。LCMS：m/z＝280.05(M+H) +。
步骤五：7-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(18-6)的合成：
氮气保护下，将18-5(224mg，0.80mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(30mg，0.80mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(38mg，0.96mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后硅胶色谱分离纯化。得到111mg白色固体7-甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(18-6)，产率56.6％。LCMS：m/z＝246.05(M+H) +。
步骤六：7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(18)的合成：
氮气保护下，将18-6(111mg，0.45mmol)溶于3mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1NHCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到73mg无色黏液7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐(18)，产率70.2％。LCMS：m/z＝232.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.46(d，J＝20.4Hz，4H)，7.92(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(dt，J＝27.0，7.1Hz，3H)，4.19-3.96(m，3H)，2.99-2.81(m，2H)，2.65-2.53(m，1H)，2.06-1.89(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.52(d，J＝12.6Hz，1H)，0.84(d，J＝6.2Hz，3H).
化合物19的合成
4-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(19)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000031
取化合物1(30mg，0.14mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入2mL THF溶解后，加入60％钠氢(11mg，0.28mmol)，碘甲烷(17μL，0.28mmol)，室温搅拌两小时，LCMS分析，旋干，用HPLC分离纯化，得到23mg白色粉末4-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物19)。产率62％。LCMS：m/z＝232.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.56(s，1H)，7.95(s，2H)，7.48(d，J＝5.6Hz，3H)，4.66(t，J＝10.0Hz，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.09(d，J＝12.3Hz，1H)，3.04(s，2H)，2.78(d，J＝12.5Hz，1H)，2.41(d，J＝26.4Hz，4H)，1.89(d，J＝9.8Hz，1H)，1.77-1.50(m，4H)，1.22-1.06(m，1H).
化合物20的合成
3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平盐酸盐(化合物20)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000032
步骤一：3-氯-2，2-二甲基-N-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酰胺(20-2)的合成
氮气保护下，取1-3(101mg，0.53mmol)溶于超干DCM(2mL)，加入超干三乙胺(81μL，0.58mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(69μL，0.53mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶色谱分离纯化得到3-氯-2，2-二甲基-N-(2-氧代-1-苯基环己基)丙酰胺(20-2)白色固体154mg，产率94％。LCMS：m/z＝308.10(M+H) +。
步骤二：3，3-二甲基-5a-苯基八氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(20-3)的合成
取20-2(103mg，0.34mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入2mL甲醇溶 解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(13mg，0.34mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入3mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(16mg，0.40mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶色谱分离纯化得到白色固体3，3-二甲基-5a-苯基八氢苯并[b][1，4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(20-3)58mg，产率63％。LCMS：m/z＝274.15(M+H) +。
步骤六：3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平盐酸盐(化合物20)的合成
氮气保护下，将20-3(58mg，0.21mmol)溶于超干THF(2mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(1mL，2.00mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后用HPLC分离纯化，浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平盐酸盐(化合物20)40mg，产率63％。LCMS：m/z＝260.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.64(s，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，2H)，7.54-7.45(m，3H)，4.85-4.74(m，1H)，4.54(s，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.55(t，J＝7.3Hz，1H)，2.41(d，J＝12.9Hz，1H)，2.06-1.87(m，2H)，1.68-1.53(m，3H)，1.44(s，4H)，1.23-1.07(m，1H)，0.51(s，3H).
化合物21的合成
4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物21)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000033
步骤一：2-(3-甲氧基苯基)环己酮(21-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(245mg，0.27mmol)，Xantphos(301mg，0.54 mmol)和碳酸铯(19g，58.80mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间甲氧基溴苯(5g，26.73mmol)和环己酮(5.25g，53.46mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶色谱分离得2.55g黄色透明液体2-(3-甲氧基苯基)环己酮(21-2)，产率46.7％。LCMS：m/z＝205.05(M+H) +。
步骤二：2-(3-甲氧基苯基)-2-硝基环己酮(21-3)的合成
将2-2(2.55g，12.48mmol)溶于DCE(25mL)中加入醋酸铜(1.13g，6.24mmol)和硝酸铈铵(17g，31.20mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，旋干后硅胶色谱分离得1.4g黄色油状物2-(3-甲氧基苯基)-2-硝基环己酮(21-3)，产率45％。
步骤三：2-(3-甲氧基苯基)-2-氨基环己酮(21-4)的合成
在氮气保护下将21-3(1.4g，5.62mmol)溶于醋酸(12mL)中，加入锌粉(2.2g，33.70mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到无色油状物2-(3-甲氧基苯基)-2-氨基环己酮(21-4)654mg产率53％。LCMS：m/z＝220.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(3-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(21-5)的合成
氮气保护下，取21-4(654mg，2.98mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(0.5mL，3.30mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(237μL，2.98mmol)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩，硅胶色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(3-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(21-5)758mg，产率86％。LCMS：m/z＝296.1(M+H) +。
步骤五：4a-(3-甲氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(21-6)的合成
取21-5(693mg，2.34mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(89mg，2.34mmol)，搅拌30分钟后旋干，再加入3mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(113mg，2.82mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶色谱分离 纯化，得到白色固体4a-(3-甲氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(21-6)448mg，产率73％。LCMS：m/z＝262.2(M+H) +。
步骤六：4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物21)的合成
氮气保护下，将21-6(448mg，1.71mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(4.3mL，8.60mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后用HPLC分离纯化，浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物21)360mg，产率74％。
LCMS：m/z＝248.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.37(s，1H)，9.69(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.46-4.35(m，1H)，4.22(dd，J＝12.2，4.4Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.11-2.91(m，2H)，2.85-2.74(m，1H)，2.25(td，J＝13.4，3.0Hz，1H)，2.10(qd，J＝12.6，4.5Hz，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.58(dp，J＝14.0，4.3Hz，2H)，1.04(dtd，J＝15.3，11.8，11.4，3.8Hz，1H).
化合物22的合成
4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物22)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000034
步骤一：2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮(22-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(245mg，0.27mmol)，Xantphos(301mg，0.54 mmol)和碳酸铯(19g，58.80mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间三氟甲氧基溴苯(7.2g，26.73mmol)和环己酮(5.25g，53.46mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱机硅胶色谱分离得4.6g黄色透明液体2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己酮(21-2)，产率46.7％。
LCMS：m/z＝259.1(M+H) +。
步骤二：2-硝基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮(22-3)的合成
将22-2(4.6g，17.80mmol)溶于DCE(40mL)中加入醋酸铜(1.62g，8.90mmol)和硝酸铈铵(24.4g，44.50mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，DCM洗涤，旋干后过柱机硅胶色谱分离得2.58g黄色油状物2-硝基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮(21-3)，产率48％。
步骤三：2-氨基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮(22-4)的合成
在氮气保护下将22-3(2.58g，8.51mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入锌粉(3.3g，51.00mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到无色油状物2-氨基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己-1-酮(22-4)0.86g产率37％。LCMS：m/z＝274.1(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(2-氧-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)乙酰胺(22-5)的合成
氮气保护下，取22-4(860mg，3.15mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(0.5mL，3.50mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(250μL，3.15mmol)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到白色固体2-氯-N-(2-氧-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)乙酰胺(22-5)562mg，产率51％。LCMS：m/z＝350.1(M+H) +。
步骤五：4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(22-6)的合成
取22-5(562mg，1.61mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在零度缓慢加入硼氢化钠(61mg，1.61mmol)，搅拌30分钟后旋干， 再加入5mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(77mg，1.93mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶色谱分离纯化，得到白色固体4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(22-6)385mg，产率76％。LCMS：m/z＝316.1(M+H) +。
步骤六：4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物22)的合成
氮气保护下，将22-6(335mg，1.06mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.7mL，5.3mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后用HPLC分离纯化，浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物22)220mg，产率61％。
LCMS：m/z＝302.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.54(s，1H)，10.00(s，1H)，8.13-7.96(m，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.40(td，J＝12.5，2.4Hz，1H)，4.22(dd，J＝11.7，4.8Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.7，3.5Hz，1H)，3.07(d，J＝12.7Hz，1H)，3.01-2.89(m，1H)，2.82(d，J＝13.2Hz，1H)，2.30(td，J＝13.4，3.0Hz，1H)，2.06-1.88(m，2H)，1.80-1.71(m，1H)，1.66-1.50(m，2H)，1.09-0.93(m，1H).
化合物23的合成
4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物23)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000035
步骤一：2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮(23-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(204mg，0.23mmol)，Xantphos(254mg，0.44mmol)和碳酸铯(16g，48.90mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入间氟基溴苯(5g，28.60mmol)和环己酮(5.6g，57.01mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后，硅胶色谱分离分离纯化，得1.48g黄色油状物2-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-酮(23-2)，产率50.7％。LCMS：m/z＝243.00(M+H) +。
步骤二：2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-硝基环己酮(23-3)的合成
将23-2(2g，8.26mmol)溶于DCE(20mL)中加入醋酸铜(0.75g，4.13mmol)和硝酸铈铵(9g，16.50mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，滤液浓缩后，硅胶色谱分离纯化，得1.053g黄色油状物2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-硝基环己酮(23-3)，产率44.4％。
步骤三：2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氨基环己酮(23-4)的合成
在氮气保护下将23-3(1.08g，3.76mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入锌粉(1.22g，18.80mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩后，硅胶色谱分离纯化，得到无色油状物2-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氨基环己酮(23-4)307mg产率31.7％。LCMS：m/z＝258.05(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(23-5)的合成
氮气保护下，取23-4(302mg，1.17mmol)溶于超干DCM(5mL)，加入超干三乙胺(0.2mL，1.30mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(93μL，1.17mmol)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩后，硅胶色谱分离纯化。得到白色固体2-氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(23-5)178mg，产率46％。LCMS：m/z＝334.1(M+H) +。
步骤五：4a-(4-(三氟甲基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(23-6)的合成
取23-5(147mg，0.95mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入3mL甲醇溶解后，在冰浴下缓慢加入硼氢化钠(17mg，0.95mmol)，搅拌30分钟后旋 干，再加入3mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(21mg，1.14mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩后，硅胶色谱分离纯化，得到白色固体4a-(4-(三氟甲基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(23-6)54mg，产率23％。LCMS：m/z＝300.05(M+H) +。
步骤六：4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物23)的合成
氮气保护下，将23-6(54mg，0.18mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(0.9mL，1.8mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后用HPLC分离纯化，浓缩后，加1mL稀盐酸，冻干，得到白色固体4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物23)35mg，产率68％。
LCMS：m/z＝286.05(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.53(s，1H)，9.99(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，4.38(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.7，3.6Hz，1H)，3.06(d，J＝12.8Hz，1H)，2.94-2.77(m，2H)，2.31(td，J＝13.4，3.1Hz，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.66-1.49(m，2H)，1.04-0.87(m，1H).
化合物24的合成
4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物24)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000036
步骤一：2-(2，6-二甲基苯基)环己酮(24-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(247mg，0.27mmol)、Xantphos(312mg，0.54mmol)、碳酸铯(19.3g，59.40mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入24-1(5g，27mmol)、环己酮(5.3g，54mmol)。80℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离得到2.59g黄色液体2-(2，6-二甲基苯基)环己酮(24-2)，产率47.5％。LCMS：m/z＝203.05(M+H) +。
步骤二：2-(2，6-二甲基苯基)-2-硝基环己酮(24-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(21g，38.40mmol)、醋酸铜(2.32g，12.80mmol)、24-2(2.59g，12.80mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化得到1.307g淡黄液体2-(2，6-二甲基苯基)-2-硝基环己-1-酮(24-3)，产率41.4％。
步骤三：2-(2，6-二甲基苯基)-2-氨基环己酮(24-4)的合成：
氮气保护下，将24-3(1g，4.05mmol)溶于16mL甲醇中，加入8mL冰醋酸，缓慢加入1.32g锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化。得到583mg黄色油状物2-(2，6-二甲基苯基)-2-氨基环己酮(24-4)，产率66.4％。LCMS：m/z＝218.25(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2，6-二甲基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(24-5)的合成：
氮气保护下，将24-4(500mg，2.30mmol)溶于8mL超干DCM中，加入三乙胺(279mg，2.76mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(260mg，2.3mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化，得到468mg白色固体2-氯-N-(1-(2，6-二甲基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(24-5)，产率69.5％。LCMS：m/z＝294.10(M+H) +。
步骤五：4a-(2，6-二甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(24-6)的合成：
氮气保护下，将24-5(389mg，1.33mmol)溶于8mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(50mg，1.33mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶 剂，加入8ml超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(64mg，1.60mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化，得到271mg白色固体化合物4a-(2，6-二甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(24-6)，产率78.5％。LCMS：m/z＝260.20(M+H) +。
步骤六：4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(24)的合成：
氮气保护下，将24-6(200mg，0.77mmol)溶于7mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到30mg白色粉末4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(24)，产率15.1％。
LCMS：m/z＝246.20(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.29(s，1H)，9.42(s，1H)，7.67(s，2H)，7.00(s，1H)，4.47-4.33(m，1H)，4.21(dd，J＝12.3，4.3Hz，1H)，4.04(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.07-2.70(m，3H)，2.36(s，6H)，2.15(dtd，J＝53.8，12.9，3.6Hz，2H)，1.97(dd，J＝14.0，3.6Hz，1H)，1.73(d，J＝13.2Hz，1H)，1.57(td，J＝11.7，11.1，5.1Hz，2H)，1.11-0.94(m，1H).
化合物25的合成
4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物25)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000037
步骤一：2-(4-(叔丁基)苯基)环己酮(25-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(215mg，0.23mmol)、Xantphos(272mg，0.46mmol)、碳酸铯(16.8g，51.70mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入25-1(5g，23.50mmol)、环己酮(4.6g，47.00mmol)。85℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化得到3.04g黄白固体2-(4-(叔丁基)苯基)环己酮(25-2)，产率57.5％。LCMS：m/z＝231.10(M+H) +。
步骤二：2-(4-(叔丁基)苯基)-2-硝基环己酮(25-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(21.7g，39.60mmol)、醋酸铜(2.4g，13.20mmol)、25-2(3.04g，13.20mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化得到1.2g黄白固体2-(4-(叔丁基)苯基)-2-硝基环己酮(25-3)，产率33％。
步骤三：2-(4-(叔丁基)苯基)-2-氨基环己酮(25-4)的合成：
氮气保护下，将25-3(1g，3.64mmol)溶于12mL甲醇中，加入6mL冰醋酸，缓慢加入1.18g锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化，得到633mg淡黄色固体2-(4-(叔丁基)苯基)-2-氨基环己酮(25-4)，产率71％。LCMS：m/z＝246.50(M+H) +。
步骤四：N-(1-(4-(叔丁基)苯基)-2-氧代环己基)-2-氯乙酰胺(25-5)的合成：
氮气保护下，将25-4(596mg，2.43mmol)溶于8mL超干DCM中，加入三乙胺(295mg，2.92mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(274mg，2.43mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化，得到594mg淡黄油状化合物N-(1-(4-(叔丁基)苯基)-2-氧代环己基)-2-氯乙酰胺(25-5)，产率76.1％。LCMS：m/z＝322.10(M+H) +。
步骤五：4a-(4-(叔丁基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(25-6)的合成：
氮气保护下，将25-5(500mg，1.55mmol)溶于8mL超干甲醇中，降温至 0℃，加入硼氢化钠(59mg，1.55mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入8mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(74mg，1.86mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化，得到261mg白色固体化合物4a-(4-(叔丁基)苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(25-6)，产率58.8％。LCMS：m/z＝288.20(M+H) +。
步骤六：4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(25)的合成：
氮气保护下，将25-6(200mg，0.7mmol)溶于7mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后快速硅胶色谱法分离纯化，减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到33mg白色固体4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(25)，产率15.7％。LCMS：m/z＝274.20(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，4.11(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.88(td，J＝12.7，2.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.8Hz，1H)，3.64-3.54(m，1H)，3.31(dq，J＝13.9，2.9Hz，1H)，3.09-2.93(m，1H)，2.82(dt，J＝14.2，2.7Hz，1H)，1.83(td，J＝10.0，8.4，3.8Hz，2H)，1.72-1.52(m，3H)，1.49-1.40(m，1H)，1.33(s，9H).
化合物26的合成
4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物26)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000038
步骤一：2-(2，3-二氯苯基)环己酮(26-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(201mg，0.22mmol)、Xantphos(255mg，0.44mmol)、碳酸铯(15.8g，59.40mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入26-1(5g，22.10mmol)、环己酮(5.3g，44.20mmol)。85℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离得到2.28g黄色液体2-(2，3-二氯苯基)环己酮(26-2)，产率42.6％。LCMS：m/z＝242.95(M+H) +。
步骤二：2-(2，3-二氯苯基)-2-硝基环己酮(26-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(15.43g，28.14mmol)、醋酸铜(1.7g，9.38mmol)、26-2(2.28g，9.38mmol)溶于1，2-二氯乙烷(30mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化得到959mg黄色油状物2-(2，3-二氯苯基)-2-硝基环己酮(26-3)。产率35.5％。
步骤三：2-(2，3-二氯苯基)-2-氨基环己酮(26-4)的合成：
氮气保护下，将26-3(900mg，3.12mmol)溶于14mL甲醇中，加入7mL冰醋酸，缓慢加入1.02g锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化。得到344mg黄色液体2-(2，3-二氯苯基)-2-氨基环己酮(26-4)，产率42.8％。LCMS：m/z＝258.00(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2，3-二氯苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(26-5)的合成：
氮气保护下，将26-4(326mg，1.26mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(154mg，1.52mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(142mg，1.26mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到337mg淡黄油状化合物2-氯-N-(1-(2，3-二氯苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(26-5)，产率80.2％。LCMS：m/z＝335.10(M+H) +。
步骤五：4a-(2，3-二氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(26-6)的合成：
氮气保护下，将26-5(300mg，0.90mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(34mg，0.90mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶 剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(44mg，1.1mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到159mg白色固体化合物4a-(2，3-二氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(26-6)，产率58.9％。LCMS：m/z＝300.10(M+H) +。
步骤六：4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(26)的合成：
氮气保护下，将26-6(140mg，0.50mmol)溶于5mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到31mg白色固体4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(26)，产率21.7％。LCMS：m/z＝286.10(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.57(t，J＝11.8Hz，1H)，8.35(d，J＝12.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.34-7.27(m，1H)，4.67-4.53(m，2H)，4.01(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，3.59-3.40(m，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.31(td，J＝13.7，2.9Hz，1H)，2.11(ddt，J＝15.7，11.3，5.5Hz，2H)，1.81-1.72(m，1H)，1.63(dp，J＝12.8，4.3Hz，2H)，0.88(qt，J＝14.0，2.9Hz，1H).
化合物27的合成
4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物27)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000039
步骤一：2-(2-异丙基苯基)环己酮(27-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(229mg，0.25mmol)、Xantphos(294mg，0.5mmol)、碳酸铯(17.9g，55.20mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入27-1(5g，25.10mmol)、环己酮(4.9g，50.20mmol)。85℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离，得到2.36g淡黄色液体2-(2-异丙基苯基)环己酮(27-2)，产率43.8％。LCMS：m/z＝217.10(M+H) +。
步骤二：2-(2-异丙基苯基)-2-硝基环己酮(27-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(18g，32.80mmol)、醋酸铜(1.98g，10.93mmol)、27-2(2.364g，10.93mmol)溶于1，2-二氯乙烷(35mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后硅胶色谱法分离纯化得到721mg棕黄液体2-(4-异丙基苯基)-2-硝基环己-1-酮(27-3)，产率25.4％。
步骤三：2-(2-异丙基苯基)-2-氨基环己酮(27-4)的合成：
氮气保护下，将27-3(700mg，2.68mmol)溶于10mL甲醇中，加入5mL冰醋酸，缓慢加入872mg锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化。得到269mg黄色油状化合物2-(2-异丙基苯基)-2-氨基环己酮(27-4)，产率43.4％。LCMS：m/z＝232.45(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(27-5)的合成：
氮气保护下，将27-4(230mg，1.00mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(121mg，1.00mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(113mg，1.00mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到224mg淡黄油状化合物2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(27-5)，产率72.9％。LCMS：m/z＝308.1(M+H) +。
步骤五：4a-(2-异丙基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(27-6)的合成：
氮气保护下，将27-5(200mg，0.65mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(25mg，0.65mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(32mg，0.78 mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到80mg白色固体4a-(2-异丙基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(27-6)，产率45.2％。LCMS：m/z＝274.2(M+H) +。
步骤六：4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(27)的合成：
氮气保护下，将27-6(80mg，0.30mmol)溶于5mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到20mg白色粉末4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(27)，产率26％。LCMS：m/z＝260.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.91(s，1H)，8.52(s，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，4.60(t，J＝12.1Hz，1H)，4.46(dd，J＝12.4，4.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝12.3，3.2Hz，1H)，3.58-3.45(m，1H)，3.33(d，J＝12.4Hz，1H)，3.04(q，J＝10.2Hz，1H)，2.87(d，J＝13.0Hz，1H)，2.36(t，J＝12.5Hz，1H)，2.20(qd，J＝12.6，4.8Hz，1H)，1.99(d，J＝12.8Hz，1H)，1.71(d，J＝10.9Hz，1H)，1.59(dt，J＝8.5，3.9Hz，2H)，1.41(d，J＝5.9Hz，3H)，1.28(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(q，J＝13.9Hz，1H).
化合物28的合成
4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物28)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000040
步骤一：2-(2，5-二甲基苯基)环己酮(28-2)的合成：
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(247mg，0.27mmol)、Xantphos(312mg，0.54mmol)、碳酸铯(19.3g，59.40mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入28-1(5g，27.00mmol)、环己酮(5.3g，54.00mmol)。80℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.19g黄色液体2-(2，5-二甲基苯基)环己酮(28-2)，产率40.3％。LCMS：m/z＝203.05(M+H) +。
步骤二：2-(2，5-二甲基苯基)-2-硝基环己酮(28-3)的合成：
氮气保护下，将硝酸铈铵(17.87g，32.60mmol)、醋酸铜(1.97g，10.87mmol)、28-2(2.19g，10.87mmol)溶于1，2-二氯乙烷(35mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化得到639mg黄色油状物2-(2，5-二甲基苯基)-2-硝基环己酮(28-3)，产率23.8％。
步骤三：2-(2，5-二甲基苯基)-2-氨基环己酮(28-4)的合成：
氮气保护下，将28-4(600mg，2.43mmol)溶于10mL甲醇中，加入5mL冰醋酸，缓慢加入790mg锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化。得到281mg黄色液体2-(2，5-二甲基苯基)-2-氨基环己酮(28-4)，产率53.3％。LCMS：m/z＝218.10(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(28-5)的合成：
氮气保护下，将28-4(267mg，1.23mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(150mg，1.48mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(139mg，1.23mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到242mg黄白固体2-氯-N-(1-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(28-5)，产率67.2％。LCMS：m/z＝294.1(M+H) +。
步骤五：4a-(2，5-二甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(28-6)的合成：
氮气保护下，将28-5(220mg，0.75mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(28mg，0.75mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶 剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(36mg，0.9mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到74mg白色固体化合物4a-(2，5-二甲基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(28-6)，产率38.1％。LCMS：m/z＝260.2(M+H) +。
步骤六：4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(28)的合成：
氮气保护下，将28-6(73mg，0.28mmol)溶于3mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后冻干。得到29mg白色粉末4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(28)，产率42.6％。LCMS：m/z＝246.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.43(s，1H)，8.71(s，1H)，8.11(s，1H)，7.15-7.06(m，2H)，4.49(t，J＝12.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，4.05(d，J＝12.3Hz，1H)，3.21(d，J＝12.5Hz，1H)，3.04(t，J＝14.0Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，2.15(t，J＝12.5Hz，2H)，1.97(d，J＝11.8Hz，1H)，1.71(d，J＝10.1Hz，1H)，1.58(d，J＝13.7Hz，2H)，1.00(q，J＝13.4Hz，1H).
化合物29的合成
4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物29)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000041
步骤一：2-(2-氯-3-氟苯基)环己酮(29-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(349mg，0.38mmol)，Xantphos(419mg，0.76mmol)和碳酸铯(27g，84.04mmol)溶于超干1，4-二氧六环(50mL)，加入2-氯-3-氟溴苯(8g，38.20mmol)和环己酮(7.5g，76.40mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得5.32g黄色油状物2-(2-氯-3-氟苯基)环己酮(29-2)，产率61.4％。
步骤二：2-(2-氯-3-氟苯基)-2-硝基环己酮(29-3)的合成
将29-2(5.32g，23.5mmol)溶于DCE(40mL)中加入醋酸铜(2.13g，11.7mmol)和硝酸铈铵(32g，58.8mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得2.46g黄色油状物2-(2-氯-3-氟苯基)-2-硝基环己酮(29-3)，产率38.6％。
步骤三：2-(2-氯-3-氟苯基)-2-氨基环己酮(29-4)的合成
在氮气保护下将29-3(2.46g，9.05mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入锌粉(3.53g，54.3mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(2-氯-3-氟苯基)-2-氨基环己酮(29-4)809mg产率37％。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-氯-3-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(29-5)的合成
氮气保护下，取29-4(440mg，1.95mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(0.5mL，3.7mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(266μL，3.35mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(1-(2-氯-3-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(29-5)875mg，产率82.1％。LCMS：m/z＝302.05(M+H) +。
步骤五：4a-(2-氯-3-氟苯基)六氢-2HH-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(29-6)的合成
取29-5(800mg，2.51mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在0℃缓慢加入硼氢化钠(95mg，2.51mmol)，搅拌30分钟后旋干，加入5mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(120mg，3.01mmol)，反应10 小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体4a-(2-氯-3-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(29-6)460mg，产率64.6％。LCMS：m/z＝284.1(M+H) +。
步骤六：4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物29)的合成
氮气保护下，将29-6(460mg，1.62mmol)溶于超干THF(10mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(4mL，8mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物29粗品。
用HPLC分离纯化该化合物29粗品，纯化产物浓缩后，加少量盐酸，冻干，得到白色固体4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐360mg，产率82.4％。LCMS：m/z＝270.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.60(s，1H)，8.44-8.18(m，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.30-7.19(m，1H)，4.68-4.47(m，2H)，4.08-3.96(m，1H)，3.51(dd，J＝34.6，13.4Hz，2H)，3.00-2.83(m，1H)，2.33(t，J＝13.4Hz，1H)，2.21-2.02(m，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.71-1.54(m，2H)，0.99-0.81(m，1H).
化合物30的合成
4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物30)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000042
步骤一：2-(3，4-二氟苯基)环己酮(30-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(237mg，0.26mmol)，Xantphos(300mg，0.52 mmol)和碳酸铯(18.6g，57mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入3，4-二氟溴苯(5g，25.9mmol)和环己酮(5.1g，51.8mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得2.1g黄色油状物2-(3，4-二氟苯基)环己酮(30-2)，产率38.6％。
步骤二：2-(3，4-二氟苯基)-2-硝基环己酮(30-3)的合成
将30-2(2.1g，10mmol)溶于DCE(30mL)中加入醋酸铜(1g，5mmol)和硝酸铈铵(13.7g，25mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得0.96g黄色油状物2-(3，4-二氟苯基)-2-硝基环己酮(30-3)，产率37.8％。
步骤三：2-(3，4-二氟苯基)-2-氨基环己酮(30-4)的合成
在氮气保护下将30-3(0.96g，3.78mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入锌粉(1.47g，22.7mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(3，4-二氟苯基)-2-氨基环己酮(30-4)354mg产率41.6％。LCMS：m/z＝226.1(M+H) +
步骤四：2-氯-N-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(30-5)的合成
氮气保护下，取30-4(354mg，1.57mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(0.3mL，1.73mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(125μL，1.57mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(30-5)218mg，产率46％。LCMS：m/z＝302.1(M+H) +。
步骤五：4a-(3-4-二氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(30-6)的合成
取30-5(218mg，0.72mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在0℃缓慢加入硼氢化钠(27mg，0.72mmol)，搅拌30分钟后旋干，加入5mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(35mg，0.86mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体4a-(3，4-二氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(30- 6)88mg，产率48.3％。LCMS：m/z＝268.1(M+H) +。
步骤六：4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物30)的合成
氮气保护下，将30-6(88mg，0.33mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(1.6mL，3.3mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物30粗品。
用HPLC分离纯化该化合物30粗品，纯化产物浓缩后，加少量盐酸，冻干，得到白色固体4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐42mg，产率50％。LCMS：m/z＝254.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.45(s，1H)，9.88(s，1H)，8.06(dd，J＝12.2，7.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.34-7.19(m，1H)，4.38(s，1H)，4.19(d，J＝8.1Hz，1H)，4.09(d，J＝10.7Hz，1H)，3.01(d，J＝46.4Hz，2H)，2.83-2.70(m，1H)，2.28(t，J＝11.3Hz，1H)，2.07-1.86(m，2H)，1.81-1.70(m，1H)，1.68-1.50(m，2H)，1.10-0.92(m，1H).
化合物31的合成
6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物31)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000043
步骤一：4，4-二甲基-2-苯基环己酮(31-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(292mg，0.32mmol)，Xantphos(370mg，0.64mmol)和碳酸铯(22.8g，70.2mmol)溶于超干1，4-二氧六环(30mL)，加入溴苯(5g，31.9mmol)和4，4-二甲基环己酮(8.04g，63.7mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色 谱分离纯化，得3.64g黄色油状物4，4-二甲基-2-苯基环己酮(31-2)，产率56.4％。
步骤二：4，4-二甲基-2-硝基-2-苯基环己酮(31-3)的合成
将31-2(3.64g，18mmol)溶于DCE(40mL)中加入醋酸铜(1.63g，9mmol)和硝酸铈铵(24.7g，45mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得1.65g黄色油状物4，4-二甲基-2-硝基-2-苯基环己-1-酮(31-3)，产率37％。
步骤三：4，4-二甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(31-4)的合成
在氮气保护下将31-4(1.65g，6.67mmol)溶于醋酸(15mL)中，加入锌粉(2.1g，33.4mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物4，4-二甲基-2-氨基-2-苯基环己酮(31-4)221mg产率15.2％。LCMS：m/z＝218.1(M+H) +
步骤四：2-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(31-5)的合成
氮气保护下，取31-4(221mg，1.02mmol)溶于超干DCM(5mL)，加入超干三乙胺(0.2mL，1.12mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(81μL，1.02mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-1-苯基环己基)乙酰胺(31-5)168mg，产率56％。LCMS：m/z＝294.1(M+H) +。
步骤五：6，6-二甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(31-6)的合成
取31-5(168mg，0.57mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入3mL甲醇溶解后，在0℃缓慢加入硼氢化钠(43mg，1.14mmol)，搅拌30分钟后旋干，加入5mLTHF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(46mg，1.14mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体6，6-二甲基-4a-苯基六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(31-6)113mg，产率76.3％。LCMS：m/z＝260.1(M+H) +。
步骤六：6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物31) 的合成
氮气保护下，将31-6(113mg，0.44mmol)溶于超干THF(5mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.2mL，4.4mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物31粗品。
用HPLC分离纯化该化合物31粗品，纯化产物浓缩后，加少量盐酸，冻干，得到白色固体6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物31)44mg，产率40.7％。LCMS：m/z＝246.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.22(s，1H)，9.64(s，1H)，8.10(s，2H)，7.50(s，1H)，7.36(d，J＝16.6Hz，2H)，4.38(t，J＝12.2Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝12.6，3.2Hz，1H)，3.02-2.88(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，2.66-2.56(m，1H)，2.29-2.17(m，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.58(td，J＝13.4，3.9Hz，1H)，1.49-1.39(m，1H)，0.94(s，3H)，0.24(s，3H).
化合物32的合成
4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物32)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000044
步骤一：2-(2-氯-5-氟苯基)环己酮(32-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(349mg，0.38mmol)，Xantphos(419mg，0.76mmol)和碳酸铯(27g，84.04mmol)溶于超干1，4-二氧六环(50mL)，加入2-氯-5-氟溴苯(8g，38.20mmol)和环己酮(7.5g，76.40mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得5.58g黄色油状物2-(2-氯-5-氟苯基)环己酮(32-2)，产率64.4％。LCMS：m/z＝227.1(M+H) +。
步骤二：2-(2-氯-5-氟苯基)-2-硝基环己酮(32-3)的合成
将32-2(5.31g，23.43mmol)溶于DCE(50mL)中加入醋酸铜(2.1g，11.71mmol)和硝酸铈铵(32g，58.6mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得2.7g黄色油状物2-(2-氯-5-氟苯基)-2-硝基环己酮(32-3)，产率42％。
步骤三：2-(2-氯-5-氟苯基)-2-氨基环己酮(32-4)的合成
在氮气保护下将32-3(2.7g，9.94mmol)溶于醋酸(30mL)中，加入锌粉(3.23g，49.7mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(2-氯-5-氟苯基)-2-氨基环己酮(32-4)658mg产率27.4％。LCMS：m/z＝242.1(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(32-5)的合成
氮气保护下，取32-4(431mg，1.78mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(0.5mL，3.57mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(284μL，3.57mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(32-5)363mg，产率64.1％。LCMS：m/z＝318.0(M+H) +。
步骤五：4a-(2-氯-5-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(32-6)的合成
取32-5(363mg，1.14mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在0℃缓慢加入硼氢化钠(86mg，2.28mmol)，搅拌30分钟后旋干，加入5mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(91mg，2.28mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体4a-(2-氯-5-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(32-6)176mg，产率54.5％。LCMS：m/z＝284.0(M+H) +。
步骤六：4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物32)的合成
氮气保护下，将32-6(176mg，0.62mmol)溶于超干THF(5mL)中， 加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(1.55mL，3.1mmol，2.0M)，70℃回流12小时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物32粗品。
用HPLC分离纯化该化合物32粗品，纯化产物浓缩后，加少量盐酸，冻干，得到白色固体4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐360mg，产率82.4％。LCMS：m/z＝270.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.53(s，1H)，8.31(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝11.0，2.8Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.07(ddd，J＝9.1，7.0，2.9Hz，1H)，4.61-4.44(m，2H)，3.99(dd，J＝12.4，3.0Hz，1H)，3.47(dd，J＝28.5，13.0Hz，2H)，2.87(q，J＝10.3Hz，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.75(d，J＝12.1Hz，1H)，1.68-1.52(m，2H)，0.89(q，J＝14.1Hz，1H).19F NMR(376MHz，Chloroform-d)δ-112.59(dt，J＝11.5，6.2Hz).
化合物33的合成
4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物33)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000045
步骤一：2-(3-乙氧基苯基)-1-环己酮(33-2)的合成
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(229mg，0.25mmol)、Xantphos(289mg，0.50mmol)、碳酸铯(17.8g，54.80mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入33-1(5g，24.90mmol)、环己酮(4.9g，49.80mmol)。85℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.79g淡黄色液体2-(3-乙氧基苯基)-1-环己酮(33-2)，产率51.4％。LCMS：m/z＝219.1(M+H) +。
步骤二：2-(3-乙氧基苯基)-2-硝基环己酮(33-3)的合成
氮气保护下，将硝酸铈铵(21.0g，38.34mmol)、醋酸铜(2.3g，12.78mmol)、33-2(2.79g，12.78mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化得到1.03g淡黄色固体2-(3-乙氧基苯基)-2-硝基环己酮(33-3)，产率30.7％。
步骤三：2-(3-乙氧基苯基)-2-氨基环己酮(33-4)的合成
氮气保护下，将33-3(1.0g，3.80mmol)溶于10mL甲醇中，加入10mL冰醋酸，缓慢加入1.24g锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化。得到603mg黄色液体2-(3-乙氧基苯基)-2-氨基环己酮(33-4)，产率68.1％。LCMS：m/z＝234.1(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(3-乙氧基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(33-5)的合成
氮气保护下，将33-4(600mg，2.57mmol)溶于10mL超干DCM中，加入三乙胺(312mg，3.09mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(290mg，2.57mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到533mg无色固体2-氯-N-(1-(3-乙氧基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(33-5)，产率67.1％。LCMS：m/z＝310.1(M+H) +。
步骤五：4α-(3-乙氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(33-6)的合成
氮气保护下，将33-5(500mg，1.62mmol)溶于8mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(61mg，1.62mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入10mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(78mg，1.94mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到410mg白色固体4α-(3-乙氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(33-6)，产率92.1％。LCMS：m/z＝276.1(M+H) +。
步骤六：4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(33)的合成
氮气保护下，将33-6(374mg，1.36mmol)溶于12mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到142mg白色粉末4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(33)，产率35.2％。LCMS：m/z＝262.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.38(s，1H)，9.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.42(td，J＝11.9，4.2Hz，1H)，4.26-4.00(m，4H)，3.00(s，2H)，2.79(d，J＝12.8Hz，1H)，2.24(t，J＝12.3Hz，1H)，2.10(ddt，J＝16.4，12.4，6.3Hz，1H)，1.97(d，J＝11.2Hz，1H)，1.73(d，J＝11.1Hz，1H)，1.56(d，J＝13.5Hz，2H)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H)，1.04(q，J＝13.7Hz，1H).
化合物34的合成
4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物34)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000046
步骤一：2-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己酮(34-2)的合成
氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(201mg，0.22mmol)、Xantphos(260mg，0.45mmol)、碳酸铯(16.2g，49.72mmol)溶于超干二氧六环30mL，加入34-1(5g，22.60mmol)、环己酮(4.4g，45.20mmol)。85℃搅拌20小时。冷却至室温后硅藻土过滤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.13g黄白色固体2-(2-氯-4-甲氧基苯基)环己酮(34-2)，产率30.7％。LCMS：m/z＝239.1(M+H) +。
步骤二：2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基环己酮(34-3)的合成
氮气保护下，将硝酸铈铵(11.2g，20.40mmol)、醋酸铜(1.2g，6.80mmol)、34-2(1.6g，6.80mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)。80℃搅拌12小时，降至室温后，DCM稀释，硅藻土过滤反应液，DCM洗涤浓缩后快速硅胶色谱法分离纯化得到819mg黄色液体2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-硝基环己酮(34-3)，产率42.2％。
步骤三：2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氨基环己酮(34-4)的合成
氮气保护下，将34-3(819mg，2.90mmol)溶于8mL甲醇中，加入8mL冰醋酸，缓慢加入940mg锌粉。80℃搅拌12小时，加入2M NaOH调pH为10，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，快速硅胶色谱分离纯化。得到477mg黄色液体2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氨基环己酮(34-4)，产率65.1％。LCMS：m/z＝254.1(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(34-5)的合成
氮气保护下，将34-4(470mg，1.86mmol)溶于8mL超干DCM中，加入三乙胺(226mg，2.23mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(210mg，1.86mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到129mg黄白色固体2-氯-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(34-5)，产率21.0％。LCMS：m/z＝330.0(M+H) +。
步骤五：4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(34-6)的合成
氮气保护下，将34-5(120mg，0.36mmol)溶于5mL超干甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(14mg，0.36mmol)，升至室温搅拌1小时，减压旋干溶剂，加入5mL超干THF溶解，降温至0℃，加入60％钠氢(18mg，0.43mmol)，升至室温搅拌12小时。加入1N HCl淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到48mg白色固体4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(34-6)，产率45.3％。LCMS：m/z＝296.1(M+H) +。
步骤六：4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(34)的合成
氮气保护下，将34-6(48mg，0.16mmol)溶于3mL超干THF中，加入硼烷/二二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到34mg白色粉末4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(34)，产率66.9％。LCMS：m/z＝282.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.56(s，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，4.62-4.45(m，2H)，3.97(d，J＝10.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.47-3.33(m，2H)，2.93(q，J＝10.9，10.1Hz，1H)，2.25(t，J＝13.8Hz，1H)，2.08(d，J＝17.0Hz，2H)，1.74(d，J＝10.9Hz，1H)，1.60(d，J＝13.8Hz，2H)，0.94(q，J＝13.7Hz，1H).
化合物35的合成
(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物35)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000047
步骤一：2-(环己烯-1-基)噻吩(35-2)的合成
氮气保护下，将碳酸钾(3.4g，24.54mmol)溶于乙二醇二甲醚∶水(35∶5mL)混合溶液中，加入35-1(2g，12.27mmol)、1-环己烯基硼酸(1.6g，12.27mmol)、四(三苯基磷)钯(570mg，0.49mmol)，105℃回流5小时。冷却至室温后加入水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到1.1g无色液体2-(环己烯-1-基)噻吩(35-2)，产率54.7％。LCMS：m/z＝165.1(M+H) +。
步骤二：(1S，2R)-1-(2-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(35-3)的合成
在烧瓶中加入水(9.37mL)，依次加入铁氰化钾(6.6g，20.07mmol)、无水碳酸钾(2.8g，20.07mmol)、甲基磺酰胺(636mg，6.69mmol)、二水合锇酸钾(1.2mg，0.003mmol)、(DHQD) 2PHAL(13mg，0.017mmol)、35-2(1.1g，6.69mmol)和叔丁醇(6.25mL)，剧烈搅拌2天。加入EA溶解产物，过滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到1.05g黄白色固体(1S，2R)-1-(2-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(35-3)，产率79.1％。LCMS：m/z＝181.1(M-OH) +。
步骤三：(1R，2S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)环己烷-1-醇(35-4)的合成
氮气保护下，将35-3(1.0g，10.24mmol)溶于8mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(1.5g，10.24mmol)，升至室温搅拌1小时后加入8mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到220mg黄白色固体(1R，2S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)环己烷-1-醇(35-4)，产率21.8％。LCMS：m/z＝181.1 +、183.0 +。
步骤四：2-氯-N-((1S，2R)-2-羟基-1-(2-噻吩基)环己基)乙酰胺(35-5)的合成
氮气保护下，将35-4(220mg，1.12mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(136mg，1.34mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(126mg，1.12mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到173mg淡黄色液体2-氯-N-((1S，2R)-2-羟基-1-(2-噻吩基)环己基)乙酰胺(35-5)，产率56.7％。LCMS：m/z＝274.0(M+H) +。
步骤五：(4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(35-6)的合成
氮气保护下，将35-5(173mg，0.63mmol)溶于1mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(1mL)、叔丁醇钾(233mg，2.08mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到117mg白色固体(4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)六氢-2H- 苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(35-6)，产率78.5％。LCMS：m/z＝238.1(M+H) +。
步骤六：(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(35)的合成
氮气保护下，将35-6(117mg，0.49mmol)溶于4mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到58mg白色粉末(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(35)，产率46.0％。LCMS：m/z＝224.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.96(s，1H)，9.57(s，1H)，7.46(d，J＝3.3Hz，1H)，7.38(d，J＝5.0Hz，1H)，7.08-7.01(m，1H)，4.31(s，1H)，4.09-3.86(m，2H)，3.20-3.00(m，1H)，2.58-2.36(m，3H)，1.92-1.40(m，5H)，1.39-1.30(m，1H).
化合物36的合成
4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物36)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000048
步骤一：2-(2-氯-5-氟苯基)环己酮(36-2)的合成
在氮气保护下，将Pd 2(dba) 3(437mg，0.478mmol)，Xantphos(553mg，0.955mmol)和碳酸铯(34g，105mmol)溶于超干1，4-二氧六环(50mL)，加入2-氯-6-氟溴苯(10g，47.75mmol)和环己酮(9.4g，95.5mmol)，100℃加热20小时，冷却后EA和水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得4.57g黄色油状物2-(2-氯-6-氟苯基)环己酮(36-2)，产率42％。
步骤二：2-(2-氯-6-氟苯基)-2-硝基环己酮(36-3)的合成
将36-2(4.57g，20.2mmol)溶于DCE(40mL)中加入醋酸铜(1.83g，10.1mmol)和硝酸铈铵(27.7g，50.5mmol)，80℃加热12小时，将反应液过滤，EA洗涤，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得2.3g黄色油状物2-(2-氯-6-氟苯基)-2-硝基环己酮(36-3)，产率42％。
步骤三：2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氨基环己酮(36-4)的合成
在氮气保护下将36-3(2.3g，8.5mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入锌粉(2.7g，42.3mmol)，80℃加热12小时，冷却后用2M氢氧化钠溶液调pH＞10，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化，得到无色油状物2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氨基环己酮(36-4)471mg，产率23％。LCMS：m/z＝242.1(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(36-5)的合成
氮气保护下，取36-4(471mg，1.95mmol)溶于超干DCM(10mL)，加入超干三乙胺(0.3mL，1.95mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(155μL，1.95mmol)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消失，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体2-氯-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代环己基)乙酰胺(36-5)542mg，产率87.4％。LCMS：m/z＝318.0(M+H) +。
步骤五：4a-(2-氯-6-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(36-6)的合成
取36-5(542mg，1.7mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL甲醇溶解后，在0℃缓慢加入硼氢化钠(129mg，3.41mmol)，搅拌30分钟后旋干，加入5mL THF溶解后，冰浴下加入60％钠氢(136mg，3.41mmol)，反应10小时后，用饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，硅胶柱层析色谱分离纯化得到白色固体4a-(2-氯-6-氟苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(36-6)326mg，产率67.6％。LCMS：m/z＝284.1(M+H) +。
步骤六：4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物36)的合成
氮气保护下，将36-6(326mg，1.15mmol)溶于超干THF(10mL)中，加入硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.9mL，5.74mmol，2.0M)，70℃回流12小 时，冷却后滴加少量甲醇淬灭，加入2M盐酸室温搅拌30分钟，用2M氢氧化钠溶液中和后加入EA萃取，有机层无水硫酸钠干燥，得到化合物36粗品。
用HPLC分离纯化该化合物36粗品，纯化产物浓缩后，加少量盐酸，冻干，得到白色固体4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐225mg，产率72.6％。LCMS：m/z＝270.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.58(s，1H)，8.03(s，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.15(dd，J＝12.3，8.4Hz，1H)，4.54(t，J＝12.3Hz，2H)，3.95(d，J＝10.9Hz，1H)，3.67(d，J＝12.1Hz，1H)，3.35(d，J＝13.4Hz，1H)，2.93-2.75(m，1H)，2.38(t，J＝12.8Hz，1H)，2.22-2.08(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.77-1.51(m，3H)，0.85(q，J＝13.1Hz，2H).
化合物37的合成
(4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物37)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000049
步骤一：2-氯-3-(环己烯-1-基)噻吩(37-2)的合成
氮气保护下，将碳酸钾(4.2g，30.30mmol)溶于乙二醇二甲醚∶水(35∶7mL)混合溶液中，加入37-1(2g，10.10mmol)、1-环己烯基硼酸(1.4g，11.2mmol)、四(三苯基磷)钯(583mg，0.50mmol)，105℃回流5小时。冷却至室温后加入水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到1.78g无色液体2-氯-3-(环己烯-1-基)噻吩(37-2)，产率89.0％。
步骤二：(1R，2R)-1-(2-氯-3-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(37-3)的合成
在烧瓶中加入水(12.5mL)，依次加入铁氰化钾(8.9g，26.97mmol)、 无水碳酸钾(3.7g，26.97mmol)、甲基磺酰胺(855mg，8.99mmol)、二水合锇酸钾(1.7mg，0.005mmol)、(DHQD) 2PHAL(18mg，0.023mmol)、37-2(1.7g，8.99mmol)和叔丁醇(8.3mL)，剧烈搅拌2天。加入EA溶解产物，过滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到910mg白色固体(1R，2R)-1-(2-氯-3-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(37-3)，产率43.5％。LCMS：m/z＝215.0(M-OH) +。
步骤三：(1R，2R)-2-氨基-2-(2-氯-3-噻吩基)环己烷-1-醇(37-4)的合成
氮气保护下，将37-3(910mg，3.92mmol)溶于6mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(1.2g，7.84mmol)，升至室温搅拌1小时后加入6mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到649mg白色黏液(1R，2R)-2-氨基-2-(2-氯-3-噻吩基)环己烷-1-醇(37-4)，产率71.4％。LCMS：m/z＝232.0(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-((1R，2R)-1-(2-氯-3-噻吩基)-2-羟基环己基)乙酰胺(37-5)的合成
氮气保护下，将37-4(649mg，2.80mmol)溶于12mL超干DCM中，加入三乙胺(340mg，3.36mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(317mg，2.80mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到534mg淡黄色液体2-氯-N-((1R，2R)-1-(2-氯-3-噻吩基)-2-羟基环己基)乙酰胺(37-5)，产率61.9％。LCMS：m/z＝308.0(M+H) +。
步骤五：(4aR，8aR)-4α-(2-氯-3-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(37-6)的合成
氮气保护下，将37-5(534mg，1.73mmol)溶于4mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(4mL)、叔丁醇钾(776mg，6.92mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到286mg白色固体(4aR，8aR)-4α-(2-氯-3-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(37-6)，产率61.1％。LCMS：m/z＝274.0(M+H) +。
步骤六：(4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(37) 的合成
氮气保护下，将37-6(286mg，1.05mmol)溶于5mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到198mg白色粉末(4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(37)，产率73.3％。LCMS：m/z＝258.0(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.83(s，1H)，9.60(s，1H)，7.29(d，J＝5.9Hz，1H)，7.15(d，J＝6.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.96(d，J＝6.9Hz，2H)，3.19(dq，J＝18.6，9.5Hz，1H)，2.80(d，J＝12.9Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.43(td，J＝12.9，3.5Hz，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.65-1.50(m，2H)，1.42-1.19(m，2H).
化合物38的合成
(4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物38)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000050
步骤一：(1R，2S)-1-(2-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(38-1)的合成
在烧瓶中加入水(9.37mL)，依次加入铁氰化钾(6.6g，20.07mmol)、无水碳酸钾(2.8g，20.07mmol)、甲基磺酰胺(636mg，6.69mmol)、二水合锇酸钾(1.2mg，0.003mmol)、(DHQ) 2PHAL(13mg，0.017mmol)、35-2(1.1g，6.69mmol)和叔丁醇(6.25mL)，剧烈搅拌1天。加入EA溶解产物，过滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠 干燥，快速硅胶色谱分离，得到1.16g白色固体(1R，2S)-1-(2-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(38-1)，产率87.8％。LCMS：m/z＝181.1(M-OH) +。
步骤二：(1S，2R)-2-氨基-2-(2-噻吩基)环己烷-1-醇(38-2)的合成
氮气保护下，将38-1(1.2g，5.85mmol)溶于9mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(1.7g，11.70mmol)，升至室温搅拌1小时后加入9mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到300mg淡黄色粉末(1S，2R)-2-氨基-2-(2-噻吩基)环己烷-1-醇(38-2)，产率26.0％。LCMS：m/z＝181.1 +。
步骤三：2-氯-N-((1R，2S)-2-羟基-1-(2-噻吩基)环己基)乙酰胺(38-3)的合成
氮气保护下，将38-2(300mg，1.52mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(184mg，1.82mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(172mg，1.52mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到101mg黄色液体2-氯-N-((1R，2S)-2-羟基-1-(2-噻吩基)环己基)乙酰胺(38-3)，产率24.4％。LCMS：m/z＝274.0(M+H) +。
步骤四：(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(38-4)的合成
氮气保护下，将38-3(101mg，0.37mmol)溶于1mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(1mL)、叔丁醇钾(166mg，1.48mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到46mg白色固体(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(38-4)，产率52.9％。LCMS：m/z＝238.1(M+H) +。
步骤五：(4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(38)的合成
氮气保护下，将38-4(48mg，0.20mmol)溶于1mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机 相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到23mg白色粉末(4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(38)，产率52.9％。LCMS：m/z＝224.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.95(s，1H)，9.55(s，1H)，7.41(dd，J＝31.2，4.3Hz，2H)，7.04(t，J＝4.2Hz，1H)，4.29(s，1H)，3.95(dd，J＝37.8，12.1Hz，2H)，3.09(s，1H)，2.60-2.33(m，3H)，1.90-1.30(m，6H).
化合物39的合成
(4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物39)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000051
步骤一：2-(环己烯-1-基)-3-甲基噻吩(39-2)的合成
氮气保护下，将碳酸钾(3.1g，22.60mmol)溶于乙二醇二甲醚∶水(35∶5mL)混合溶液中，加入39-1(2g，11.30mmol)、1-环己烯基硼酸(1.4g，11.30mmol)、四(三苯基磷)钯(519mg，0.45mmol)，105℃回流5小时。冷却至室温后加入水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.2g无色液体2-(环己烯-1-基)-3-甲基噻吩(39-2)，产率100％。
步骤二：(1S，2R)-1-(3-甲基-2-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(39-3)的合成
在烧瓶中加入水(18.0mL)，依次加入铁氰化钾(12.6g，38.19mmol)、无水碳酸钾(5.3g，38.19mmol)、甲基磺酰胺(1.2g，12.73mmol)、二水合锇酸钾(23mg，0.063mmol)、(DHQD) 2PHAL(247mg，0.32mmol)、39-2(2.2g，12.73mmol)和叔丁醇(12.0mL)，剧烈搅拌过夜。加入EA溶解产物，过滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠 干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.6g白色固体(1S，2R)-1-(3-甲基-2-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(39-3)，产率95.9％。LCMS：m/z＝195.1(M-OH) +。
步骤三：(1R，2S)-2-氨基-2-(3-甲基-2-噻吩基)环己烷-1-醇(39-4)的合成
氮气保护下，将39-3(1.0g，4.71mmol)溶于8mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(1.4g，9.43mmol)，升至室温搅拌1小时后加入8mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到190mg淡黄色固体(1R，2S)-2-氨基-2-(3-甲基-2-噻吩基)环己烷-1-醇(39-4)，产率19.1％。LCMS：m/z＝195.0 +。
步骤四：2-氯-N-((1S，2R)-2-羟基-1-(3-甲基-2-噻吩基)环己基)乙酰胺(39-5)的合成
氮气保护下，将39-4(190mg，0.90mmol)溶于4mL超干DCM中，加入三乙胺(109mg，1.08mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(101mg，0.90mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到116mg淡黄色油状化合物2-氯-N-((1S，2R)-2-羟基-1-(3-甲基-2-噻吩基)环己基)乙酰胺(39-5)，产率45.0％。LCMS：m/z＝310.0(M+Na) +。
步骤五：(4aS，8aR)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(39-6)的合成
氮气保护下，将39-5(116mg，0.40mmol)溶于1mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(1mL)、叔丁醇钾(134mg，1.20mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到52mg淡黄色固体(4aS，8aR)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(39-6)，产率52.0％。LCMS：m/z＝252.0(M+H) +。
步骤六：(4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(39)的合成
氮气保护下，将39-6(52mg，0.20mmol)溶于2mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl 搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到28mg白色粉末(4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(39)，产率59.5％。LCMS：m/z＝238.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.85(s，1H)，9.40(s，1H)，7.27(s，1H)，6.77(d，J＝4.9Hz，1H)，4.04-3.87(m，2H)，3.16(d，J＝12.4Hz，1H)，2.62-2.44(m，6H)，1.87-1.52(m，5H)，1.50-1.34(m，2H).
化合物40的合成
(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物40)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000052
步骤一：3-(环己烯-1-基)-4-甲基噻吩(40-2)的合成
氮气保护下，将碳酸钾(3.1g，22.60mmol)溶于乙二醇二甲醚∶水(35∶5mL)混合溶液中，加入40-1(2g，11.30mmol)、1-环己烯基硼酸(1.4g，11.30mmol)、四(三苯基磷)钯(519mg，0.45mmol)，105℃回流5小时。冷却至室温后加入水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到1.9g无色液体3-(环己烯-1-基)-4-甲基噻吩(40-2)，产率93.0％。
步骤二：(1R，2R)-1-(4-甲基-3-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(40-3)的合成
在烧瓶中加入水(15.0mL)，依次加入铁氰化钾(10.4g，31.46mmol)、无水碳酸钾(4.4g，31.46mmol)、甲基磺酰胺(997mg，10.48mmol)、二水合锇酸钾(19mg，0.052mmol)、(DHQD) 2PHAL(204mg，0.26mmol)、40-2(1.9g，10.48mmol)和叔丁醇(10.0mL)，剧烈搅拌过夜。加入EA溶解产物，过 滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到2.0g无色油状化合物(1R，2R)-1-(4-甲基-3-噻吩基)环己烷-1，2-二醇(40-3)，产率87.4％。LCMS：m/z＝195.1(M-OH) +。
步骤三：(1R，2R)-2-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)环己烷-1-醇(40-4)的合成
氮气保护下，将40-3(1.0g，4.71mmol)溶于8mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(1.4g，9.43mmol)，升至室温搅拌1小时后加入8mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到214mg无色黏液(1R，2R)-2-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)环己烷-1-醇(40-4)，产率21.5％。LCMS：m/z＝195.1 +。
步骤四：2-氯-N-((1R，2R)-2-羟基-1-(4-甲基-3-噻吩基)环己基)乙酰胺(40-5)的合成
氮气保护下，将40-4(214mg，1.01mmol)溶于5mL超干DCM中，加入三乙胺(122mg，1.21mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(114mg，1.01mmol)，室温搅拌1小时，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到177mg无色油状化合物2-氯-N-((1R，2R)-2-羟基-1-(4-甲基-3-噻吩基)环己基)乙酰胺(40-5)，产率61.2％。LCMS：m/z＝288.0(M+H) +。
步骤五：(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(40-6)的合成
氮气保护下，将40-5(177mg，0.61mmol)溶于2mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(2mL)、叔丁醇钾(206mg，1.83mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到81mg白色固体(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(40-6)，产率52.9％。LCMS：m/z＝252.1(M+H) +。
步骤六：(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(40)的合成
氮气保护下，将40-6(81mg，0.32mmol)溶于2mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl 搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到46mg白色粉末(4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(40)，产率61.3％。LCMS：m/z＝238.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.59(s，1H)，9.29(s，1H)，7.63(d，J＝3.4Hz，1H)，6.94(d，J＝3.3Hz，1H)，4.55(s，1H)，3.93(td，J＝13.4，12.8，9.6Hz，2H)，3.18-3.04(m，1H)，2.52(d，J＝30.7Hz，6H)，2.00(s，1H)，1.70(d，J＝11.6Hz，1H)，1.63-1.49(m，2H)，1.41-1.24(m，2H).
化合物41的合成
由消旋的化合物9经过手性柱或者SFC拆分，均无法分开分别得到化合物41和化合物42。使用如下手性合成方法可以得到。
(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物41)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000053
步骤一：3′-氯-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(41-2)的合成
氮气保护下，将碳酸钾(5.8g，41.80mmol)溶于乙二醇二甲醚∶水(70∶10mL)混合溶液中，加入41-1(4g，20.90mmol)、1-环己烯基硼酸(2.6g，20.90mmol)、四(三苯基磷)钯(965mg，0.83mmol)，105℃回流5小时。冷却至室温后加入水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到3.0g无色液体3′-氯-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(41-2)，产率74.7％。
步骤二：(1R，2R)-1-(3-氯苯基)环己烷-1，2-二醇(41-3)的合成
在烧瓶中加入水(11.0mL)，依次加入铁氰化钾(7.7g，23.43mmol)、 无水碳酸钾(3.2g，23.43mmol)、甲基磺酰胺(743mg，7.81mmol)、二水合锇酸钾(15mg，0.039mmol)、(DHQD) 2PHAL(152mg，0.20mmol)、41-2(1.5g，10.48mmol)和叔丁醇(7.3mL)，剧烈搅拌过夜。加入EA溶解产物，过滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到756mg无色油状化合物(1R，2R)-1-(3-氯苯基)环己烷-1，2-二醇(41-3)，产率42.7％。LCMS：m/z＝209.0(M-OH) +。
步骤三：(1R，2R)-2-氨基-2-(3-氯苯基)环己烷-1-醇(41-4)的合成
氮气保护下，将41-3(3.5g，15.43mmol)溶于26mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(4.6g，30.86mmol)，升至室温搅拌1小时后加入26mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到434mg白色固体(1R，2R)-2-氨基-2-(3-氯苯基)环己烷-1-醇(41-4)，产率12.5％。LCMS：m/z＝226.1(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-((1R，2R)-2-羟基-1-(3-氯苯基)环己基)乙酰胺(41-5)的合成
氮气保护下，将41-4(434mg，1.93mmol)溶于8mL超干DCM中，加入三乙胺(390mg，3.86mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(239mg，2.12mmol)，室温搅拌1小时，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到125mg淡黄色油状化合物2-氯-N-((1R，2R)-2-羟基-1-(3-氯苯基)环己基)乙酰胺(41-5)，产率21.5％。LCMS：m/z＝302.0(M+H) +。
步骤五：(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(41-6)的合成
氮气保护下，将41-5(125mg，0.41mmol)溶于2mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(2mL)、叔丁醇钾(139mg，1.24mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到93mg白色固体(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(41-6)，产率86.1％。LCMS：m/z＝266.0(M+H) +。
步骤六：(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(41)的 合成
氮气保护下，将41-6(93mg，0.35mmol)溶于4mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到40mg白色粉末(4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(41)，产率46.0％。LCMS：m/z＝252.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.81(s，1H)，9.53(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，4.38(s，0H)，3.92(s，2H)，2.50(dd，J＝49.6，12.2Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.79-1.58(m，1H)，1.50(d，J＝13.4Hz，1H)，1.42-1.17(m，2H).
化合物42的合成
(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物42)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000054
步骤一：(1S，2S)-1-(3-氯苯基)环己烷-1，2-二醇(42-3)的合成
在烧瓶中加入水(11.0mL)，依次加入铁氰化钾(7.7g，23.43mmol)、无水碳酸钾(3.2g，23.43mmol)、甲基磺酰胺(743mg，7.81mmol)、二水合锇酸钾(15mg，0.039mmol)、(DHQ) 2PHAL(152mg，0.20mmol)、42-2(1.5g，10.48mmol)和叔丁醇(7.3mL)，剧烈搅拌过夜。加入EA溶解产物，过滤，滤液分离水层。有机层加入2M NaOH剧烈震荡洗除甲基磺酰胺，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到788mg无色油状化合物(1S，2S)-1-(3-氯苯基)环 己烷-1，2-二醇(42-3)，产率44.5％。LCMS：m/z＝209.0(M-OH) +。
步骤二：(1S，2S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)环己烷-1-醇(42-4)的合成
氮气保护下，将42-3(3.5g，15.43mmol)溶于26mL乙腈中，冷却至-40℃，缓慢加入三氟甲磺酸(4.6g，30.86mmol)，升至室温搅拌1小时后加入26mL水搅拌10分钟。加热至100℃，剩余水溶液在100℃下回流5小时。冷却至室温后，加入DCM分层，丢弃有机层，水相在冰浴下用50％NaOH调pH为13，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到641mg白色固体(1S，2S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)环己烷-1-醇(42-4)，产率18.4％。LCMS：m/z＝226.1(M+H) +。
步骤三：2-氯-N-((1S，2S)-2-羟基-1-(3-氯苯基)环己基)乙酰胺(42-5)的合成
氮气保护下，将42-4(641mg，2.83mmol)溶于12mL超干DCM中，加入三乙胺(572mg，5.66mmol)，降温至0℃，滴加氯乙酰氯(353mg，3.12mmol)，室温搅拌1小时，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离纯化。得到116mg淡黄色油状化合物2-氯-N-((1S，2S)-2-羟基-1-(3-氯苯基)环己基)乙酰胺(42-5)，产率13.6％。LCMS：m/z＝302.0(M+H) +。
步骤四：(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(42-6)的合成
氮气保护下，将42-5(116mg，0.38mmol)溶于2mL超干DCM中，降温至0℃，加入异丙醇(2mL)、叔丁醇钾(129mg，1.24mmol)，升至室温搅拌1小时。加入2M HCl调pH为7，EA萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后快速硅胶色谱分离。得到90mg白色固体(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)六氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮(42-6)，产率89.1％。LCMS：m/z＝266.0(M+H) +。
步骤五：(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(42)的合成
氮气保护下，将42-6(110mg，0.42mmol)溶于4mL超干THF中，加入硼烷/二甲硫醚，70℃搅拌12小时，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1小时，饱和NaHCO 3溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量MeOH溶解，HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干。得到30mg白色粉末(4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(42)， 产率36.6％。LCMS：m/z＝252.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.83(s，1H)，9.56(s，1H)，7.76(s，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.44-7.32(m，2H)，4.39(s，0H)，3.94(s，2H)，3.04(s，1H)，2.51(dd，J＝49.1，11.3Hz，2H)，1.94(s，2H)，1.78-1.58(m，1H)，1.51(d，J＝13.3Hz，1H)，1.41-1.20(m，2H).
化合物43的合成
由消旋的化合物11经过手性柱或者SFC拆分，均无法分开分别得到化合物43和化合物44。使用如下手性合成方法可以得到。
(4aR，8aR)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物43)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000055
步骤一：2′-氯-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(43-2)的合成
氮气保护下，将碳酸钾(5.8g，41.80mmol)溶于乙二醇二甲醚∶水(70∶10mL)混合溶液中，加入43-1(4g，20.90mmol)、1-环己烯基硼酸(2.6g，20.90mmol)、四(三苯基磷)钯(965mg，0.83mmol)，105℃回流5小时。冷却至室温后加入水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离，得到3.3g无色液体2′-氯-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(43-2)，产率83.1％。
步骤二：(1R，6R)-1-(2-氯苯基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(43-3)的合成
将43-2(2g，10.38mmol)、S，S Jacobsen cat(330mg，0.52mmol)和4-苯基吡啶-N-氧化物(355mg，2.08mmol)溶于14mL DCM中，降温至0℃加入42mL预冷的bleach buffer(8mL 11-15％次氯酸钠溶液和34mL 0.05M磷酸氢二钠)。反应物在0℃下剧烈搅拌18h。反应完全后，分离两相，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，快速 硅胶色谱分离，得到370mg淡黄色液体(1R，6R)-1-(2-氯苯基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(43-3)，产率17.1％。LCMS：m/z＝209(M+H) +。
步骤三：(1R，2R)-2-叠氮-2-(2-氯苯基)环己烷-1-醇(43-4)的合成
氮气保护下，将叠氮化钠(347mg，5.34mmol)溶于DCM(10mL)中，降温至0℃缓慢加入二异丁基氯化铝(3.3mL，2.67mmol)，升至室温搅拌12h。降温至0℃加入43-3(370mg，1.78mmol)的DCM(30mL)溶液，升至室温继续反应3h。向反应液中加入2mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，DCM洗涤滤饼，水相用DCM萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后直接旋干得到400mg淡黄色油状化合物(1R，2R)-2-叠氮-2-(2-氯苯基)环己烷-1-醇(43-4)，产率89.7％。
步骤四：(1R，2R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己基-1-醇(43-5)的合成
氮气保护下，将43-4(575mg，2.29mmol)溶于15mL THF中，降温至0℃，加入氢化铝锂(348mg，9.16mmol)。升至60℃回流12h。降至室温后，依次滴加2mL H 2O、6mL 15％NaOH溶液、2mL H 2O淬灭反应，硅藻土过滤，DCM洗涤滤饼，滤液分层，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离得到43-5。LCMS：m/z＝227(M+H) +。
步骤五：2-氯-N-((1R，2R)-1-(2-氯苯基)-2-羟基环己基)乙酰胺(43-6)的合成
氮气保护下，将43-5(225mg，1.00mmol)溶于4mL DCM中，加入三乙胺(202mg，2.00mmol)，降温至0℃滴加氯乙酰氯(124mg，1.10mmol)，滴毕升至室温反应1h。加入DCM和水萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离得到2-氯-N-((1R，2R)-1-(2-氯苯基)-2-羟基环己基)乙酰胺(43-6)。LCMS：m/z＝303(M+H) +。
步骤六：(4aS，8aS)-8a-(2-氯苯基)八氢喹啉-2(1H)-酮(43-7)的合成
氮气保护下，将43-6(179mg，0.59mmol)溶于2mL DCM中，降温至0℃加入异丙醇(2mL)、叔丁醇钾(200mg，1.77mmol)，加毕升至室温搅拌1h。滴加2M HCl中和至pH＝7，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离得到(4aS，8aS)-8a-(2-氯苯基)八氢 喹啉-2(1H)-酮(43-7)。LCMS：m/z＝266(M+H) +。
步骤七：(4aR，8aR)-4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪盐酸盐(43)的合成
氮气保护下，将43-7(121mg，0.46mmol)溶于2mL THF中，滴加硼烷/二甲硫醚(2.3mL，4.6mmol)，70℃搅拌12h，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1h，饱和碳酸氢钠溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量甲醇溶解后HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干得到(4aR，8aR)-4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪盐酸盐(43)。LCMS：m/z＝252(M+H) +。
化合物44的合成
参照化合物43的合成，用相同的路线，使用43-2出发经过五步反应得到化合物44
(4aS，8aS)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐(化合物44)的合成
Figure PCTCN2022092300-appb-000056
步骤一：(1S，6S)-1-(2-氯苯基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(44-1)的合成
将43-2(2g，10.38mmol)、R，R Jacobsen cat(330mg，0.52mmol)和4-苯基吡啶-N-氧化物(355mg，2.08mmol)溶于14mL DCM中，降温至0℃加入42mL预冷的bleach buffer(8mL 11-15％次氯酸钠溶液和34mL 0.05M磷酸氢二钠)。反应物在0℃下剧烈搅拌18h。反应完全后，分离两相， 水相用DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱分离得到500mg淡黄色液体(1S，6S)-1-(2-氯苯基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(44-1)，产率23.2％。LCMS：m/z＝209(M+H) +。
步骤二：(1S，2S)-2-叠氮-2-(2-氯苯基)环己烷-1-醇(44-2)的合成
氮气保护下，将叠氮化钠(469mg，7.21mmol)溶于DCM(10mL)中，降温至0℃缓慢加入二异丁基氯化铝(4.5mL，3.60mmol)，升至室温搅拌12h。降温至0℃加入44-1(500mg，2.40mmol)的DCM(30mL)溶液，升至室温继续反应3h。向反应液中加入4mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤，DCM洗涤滤饼，水相用DCM萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后直接旋干得到511mg深黄色液体(1S，2S)-2-叠氮-2-(2-氯苯基)环己烷-1-醇(44-2)，产率84.9％。
步骤三：(1S，2S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己基-1-醇(44-3)的合成
氮气保护下，将44-2(511mg，2.03mmol)溶于14mL THF中，降温至0℃，加入氢化铝锂(309mg，8.14mmol)。升至60℃回流过夜。降至室温后，依次滴加2mL H 2O、6mL 15％NaOH溶液、2mL H 2O淬灭反应，硅藻土过滤，DCM洗涤滤饼，滤液分层，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离得到157mg淡黄色固体(1S，2S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己基-1-醇(44-3)，产率34.4％。LCMS：m/z＝227(M+H) +。
步骤四：2-氯-N-((1S，2S)-1-(2-氯苯基)-2-羟基环己基)乙酰胺(44-4)的合成
氮气保护下，将44-3(157mg，0.70mmol)溶于4mL DCM中，加入三乙胺(142mg，1.40mmol)，降温至0℃滴加氯乙酰氯(87mg，0.77mmol)，滴毕升至室温反应1h。加入DCM和水萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离得到179mg淡黄色黏液2-氯-N-((1S，2S)-1-(2-氯苯基)-2-羟基环己基)乙酰胺(44-4)，产率84.8％。LCMS：m/z＝303(M+H) +。
步骤五：(4aR，8aR)-8a-(2-氯苯基)八氢喹啉-2(1H)-酮(44-5)的合成
氮气保护下，将44-4(179mg，0.59mmol)溶于2mL DCM中，降温至0℃加入异丙醇(2mL)、叔丁醇钾(200mg，1.77mmol)，加毕升至室温搅拌1h。滴加2M HCl中和至pH＝7，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，快速硅胶色谱法分离得到121mg白色固体(4aR，8aR)-8a-(2-氯苯基)八氢喹啉-2(1H)-酮(44-5)，产率91.6％。LCMS：m/z＝266(M+H) +。
步骤六：(4aS，8aS)-4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪盐酸盐(44)的合成
氮气保护下，将44-5(121mg，0.46mmol)溶于2mL THF中，滴加硼烷/二甲硫醚(2.3mL，4.6mmol)，70℃搅拌12h，降至室温后，滴加MeOH淬灭，加入1N HCl搅拌1h，饱和碳酸氢钠溶液调pH为8-9，EA萃取。无水硫酸钠干燥有机相后减压旋干，少量甲醇溶解后HPLC分离纯化后加入1N HCl冻干得到(4aS，8aS)-4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪盐酸盐(44)。LCMS：m/z＝252(M+H) +。
生物学实验方法
测试例一：NMDA受体介导的电流在HEK293细胞上的检测
1.人源NMDA受体GluN1和GluN2A亚单位在HEK293细胞中的表达
转染前一天，将HEK293细胞接种在放有10mm玻璃片的24孔板中，并提前用多聚赖氨酸包被玻璃片以增加细胞的贴附能力。加入含10％FBS的DMEM培养基，37℃，5％CO 2培养箱培养。待18-24小时细胞融合至60％-70％时，用脂质体转染法将含有人源GluN1和GluN2A的TRE-GluN1-GluN2A以及tTA、pCAG-EGFP的质粒cDNA转染至HEK293中(TRE-GluN1-GluN2A∶tTA∶pCAG-EGFP为0.2μg∶0.2μg∶0.02μg)。转染前更换新的DMEM培养基，并在培养基中加入1μg/mL Dox(强力霉素，doxycycline)诱导稳定表达，加入100μM D-APV和10mM MgCl 2避免NMDAR过表达造成的细胞兴奋性毒性。转染约24小时后选取有绿色荧光的细胞进行电生理记录。
2.HEK293细胞的全细胞膜片钳记录
将接种有HEK293细胞的玻璃片置于记录槽中，以4mL/min的速度灌流细胞外液(NaCl 140mM，KCl 2.8mM，HEPES 10mM，CaCl 21mM，甘氨酸0.1mM，pH7.2)。ALA-VC 3八通道压力灌流系统的通道中分别充灌用于洗涤的细胞外液，含有谷氨酸(100μM)的细胞外液，以及含有谷氨酸和待测化合物的 细胞外液，滴速约1滴/秒，10μL/滴。在荧光显微镜下选取绿色荧光强度适中、贴壁较好的HEK293细胞进行记录，并将灌流系统的给药微玻管置于距待记录细胞约十个细胞处，药物在空气的压力下(0.02MPa)喷向细胞表面。玻璃电极使用微电极拉制仪拉制，电阻为4-6MΩ，并充灌电极内液(CsCl 125mM，HEPES 10mM，EGTA 11mM)。利用微电极操纵仪将玻璃电极缓慢推向细胞，将电极贴附在细胞膜后给予负压，使电极尖端和细胞膜之间形成1GΩ以上的高阻封接，再给予负压吸破细胞膜形成全细胞记录模式。在形成全细胞记录模式后将细胞膜电位钳制在-70mV，通过灌流系统依次向细胞膜表面喷射含100μM谷氨酸的细胞外液，含100μM谷氨酸和待测化合物的细胞外液，以及细胞外液，喷射时间依次为10s，20s，10s，以记录NMDA受体介导的电流和评估待测化合物对含GluN2A的NMDAR的抑制作用。实验过程由pCLAMP 10.6控制，利用Digidata 1440A数模转换器完成刺激信号的产生、反馈信号的采集。
部分化合物检测结果如图1和2所示。图中纵坐标为标准化电流比，表示氯胺酮(ketamine)和化合物在10μM浓度下给药后NMDAR所介导的电流与给药前NMDAR所介导的电流的比值。化合物对NMDAR所介导的电流抑制作用越强，该比值越小。氯胺酮作为阳性对照。结果显示，化合物1、16具有与氯胺酮近似的抑制效果，化合物4、7、9-11、17、26-28具有较强的抑制作用，化合物2、3、5、8、12、14、18、20-22、24对NMDAR所介导的电流均有不同程度的抑制作用。
本文化合物对NMDAR所介导的电流抑制百分率＝(给药后NMDAR所介导的电流)/给药前NMDAR所介导的电流*100％。结果显示，化合物1、10、16、26、32、35、37、41和42具有与氯胺酮接近的抑制效果。
各化合物对NMDAR所介导的电流抑制百分率结果如表1所示。
表1：化合物对NMDAR所介导的电流抑制百分率
Figure PCTCN2022092300-appb-000057
测试例二：高剂量毒性测试
1.实验在安静的环境下进行，实验前动物需要称重并在实验房间适应至少30分钟。
2.用0.9％生理盐水溶解待测化合物，浓度为10mg/ml的。根据小鼠体重 分别腹腔注射(i.p.)对应体积的化合物，使其剂量为目标给药剂量。
3.将给药后的小鼠分别放入透明的观察箱中，录像并观察记录小鼠的行为变化，观察期约一小时。(注意事项：观察期内，若小鼠趴着不动，用手去翻小鼠，检查小鼠的翻正反射(righting reflex，RR)是否消失，若消失，即为麻醉状态，记录小鼠麻醉的时间)。
4.一小时观察结束后，将小鼠放回饲养笼，并用75％酒精擦拭观察箱，以免上一轮动物残留的信息(如动物的大、小便等气味)影响下次测试结果。更换下一轮动物，继续实验。
高剂量(150毫克/千克体重)毒性测试结果总结如表2所示，氯胺酮给药后小鼠死亡，化合物9给药后可见小鼠麻醉状态持续半小时后恢复正常，化合物11给药后小鼠活动减少持续半小时后恢复正常。结果表明本发明化合物比氯胺酮具有更好的安全性。
表2
化合物 观察期表现
化合物9 麻醉状态持续半小时
化合物11 活动减少持续半小时
氯氨酮 死亡
中等剂量(100毫克/千克体重)测试结果总结如表3所示。化合物9引起小鼠间歇性走路摇晃、趴着不动、尾部僵直(发作约10秒)等行为，根据啮齿类动物癫痫样行为量表评分，化合物9引起小鼠癫痫样行为最高评分为3；而其手性异构体化合物41和42给药后未见明显异常，小鼠仅表现为轻微走路摇晃，根据啮齿类动物癫痫样行为量表评分，化合物41和42引起小鼠癫痫样行为最高评分为1。化合物11引起小鼠活动减少，化合物11引起小鼠癫痫样行为最高评分为1；而其手性异构体化合物43和44给药后未见明显异常。结果表明本发明化合物手性异构体比消旋体相比有更好的安全性。癫痫状态打分根据啮齿动物癫痫状态打分表进行打分。
表3：小鼠给药后观察期表现总结
化合物 观察期表现 化合物编号 观察期表现
化合物9 中等癫痫(评分为3) 11 轻度癫痫(评分为1)
化合物41 轻微摇晃，评分0～1之间 43 无异常
化合物42 轻微摇晃，评分0～1之间 44 无异常
Figure PCTCN2022092300-appb-000058

Claims (22)

  1. 下式I化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
    Figure PCTCN2022092300-appb-100001
    式中：
    环A为取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环；
    环B为取代或未取代、饱和或不饱和的3-10元碳环；
    R 2为取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的6-14元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的4-10元杂环基。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
    环A含有1或2个选自N和O的杂原子；优选地，环A的环原子数为5-8个；优选地，环A任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；和/或
    环B为5-8元饱和碳环；优选地，环B为6元饱和碳环；优选地，环B任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰 基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；和/或
    R 2为3-8元环烷基、6-14元芳基或5-10元杂芳基，优选为苯基、萘基、噻吩基或呋喃基；优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基。
  3. 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
    环A含有1个N原子和1个O原子，环A的环原子数为5-8个，且环A任选地被1-3个C1-C4烷基取代；
    环B为5-8元饱和碳环，且环B任选地被1-3个C1-C4烷基取代；
    R 2为6-14元芳基或5-10元杂芳基，优选为苯基或噻吩基，且R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。
  4. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式I化合物具有下式II所示结构：
    Figure PCTCN2022092300-appb-100002
    式中：
    X 1为NH或O；
    X 2为NH或O；
    各R 1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
    R 2如权利要求1-3中任一项所定义；
    各R 4独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
    n和m各自独立为1、2或3；
    o和p各自独立为0、1、2或3。
  5. 如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
    R 1选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R 1为C1-C4烷基；和/或
    o为0、1或2；和/或
    R 2为3-8元环烷基、6-14元芳基或5-10元杂芳基，优选为苯基、萘基、噻吩基或呋喃基；优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；和/或
    各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地， 各R 4独立为C1-C4烷基；和/或
    p为0、1或2。
  6. 如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式II化合物具有下式III所示结构：
    Figure PCTCN2022092300-appb-100003
    式中：
    X 1为NH或O；
    X 2为NH或O；
    各R 1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
    R 2如权利要求4所定义；
    各R 4如权利要求4所定义；
    o和p各自独立为0、1、2或3。
  7. 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
    各R 1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R 1为C1-C4烷基；和/或
    o为0、1或2；和/或
    R 2为3-8元环烷基、6-14元芳基或5-10元杂芳基，优选为苯基、萘基、噻吩基或呋喃基；优选地，R 2任选地被1-3个选自羟基、卤素、C1-C4烷基、 卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；优选地，R 2任选地被1-3个选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；和/或
    各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地，各R 4独立为C1-C4烷基；和/或
    p为0、1或2。
  8. 如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述R 2为苯基或噻吩基。
  9. 如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述R 2为苯基。
  10. 如权利要求1～9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述R 2任选地被卤素取代。
  11. 如权利要求1～10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述R 2任选地被1、2或3个Cl取代。
  12. 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式III化合物具有下式IIIa或IIIIb所示结构：
    Figure PCTCN2022092300-appb-100004
    其中，所述R 1、R 2、R 4、o和p如实施例6或7所定义。
  13. 如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，o为0，即R 1不存在，或o为1，R 1为甲基，如6-甲基；R 2为任选被选自邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个取代的6-14元芳基或5-10元杂芳基，优选地，所述6-14元芳基为苯基或萘基，所述5-10元杂芳基为噻吩基或呋喃基；p为0，即R 4不存在。
  14. 如权利要求12或13所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，R 2为任选被邻位取代的Cl和/或间位取代的Cl取代的苯基或噻吩基。
  15. 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，所述式III化合物具有下式IV、IVa或IVb所示结构：
    Figure PCTCN2022092300-appb-100005
    Figure PCTCN2022092300-appb-100006
    式中：
    R 1如权利要求6所定义；
    各R 3独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
    各R 4独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NR aR b、羧基、氰基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基和C1-C6酰基的取代基取代，其中，所述R a和R b各自独立选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和羟基取代的C1-C4烷基；
    o、p和q各自独立为0、1、2或3。
  16. 如权利要求15所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，
    各R 1独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，R 1为C1-C4烷基；和/或
    o为0、1或2；和/或
    各R 3独立选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；优选地，各R 3独立选自C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基；和/或
    q为0、1或2；和/或
    各R 4独立为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；优选地，各R 4独立为C1-C4烷基；和/或
    p为0、1或2。
  17. 如权利要求15所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，其特征在于，o为0，即R 1不存在，或o为1，R 1为甲基，如6-甲基；q为0，即R 3不存在，或q为1或2，各R 3独立选自卤素(如F、Cl)，C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基，优选选自邻位取代的F、间位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Cl、间位取代的Cl、邻位取代的C1-C3烷氧基、间位取代的C1-C3烷氧基、对位取代的C1-C3烷氧基、邻位取代的C1-C4烷基、间位取代的C1-C4烷基、对位取代的C1-C4烷基、对位取代的卤代C1-C3烷基和间位取代的卤代C1-C3烷氧基中的1个或2个；p为0，即R 4不存在。
  18. 权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物：
    4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平；
    4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    (4aR，8aR)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；和
    (4aS，8aS)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪；
    优选地，所述药学上可接受的盐包括；
    4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(4-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(2，3-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(2-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    6-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    6-乙基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(3-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(2-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(4-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(4-甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4a-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    8-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    5-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    7-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪甲酸盐；
    4-甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    3，3-二甲基-5a-苯基十氢苯并[b][1，4]奥氮平盐酸盐；
    4a-(3-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(3-(三氟甲氧基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(4-(三氟甲基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2，6-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(4-(叔丁基)苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2，3-二氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2-异丙基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2，5-二甲基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2-氯-3-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(3，4-二氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    6，6-二甲基-4a-苯基八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2-氯-5-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4α-(3-乙氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4α-(2-氯-4-甲氧基苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aR，8aS)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    4a-(2-氯-6-氟苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aS，8aS)-4α-(2-氯-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aS，8aR)-4α-(2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aR，8aS)-4α-(3-甲基-2-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aR，8aR)-4α-(4-甲基-3-噻吩基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aR，8aR)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aS，8aS)-4α-(3-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；
    (4aR，8aR)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐；和
    (4aS，8aS)-4α-(2-氯苯基)八氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪盐酸盐。
  19. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物，和药学上可接受的载体。
  20. 如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为 麻醉剂或镇痛剂。
  21. 权利要求1-18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物在制备治疗或预防NMDA受体介导的疾病中的应用，或在制备麻醉剂或镇痛剂中的应用。
  22. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述NMDA受体介导的疾病选自：脑缺血、创伤性脑损伤、梗塞、中风、阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、自闭症、癫痫、抗NMDA受体脑炎、神经性疼痛，以及由NMDA受体活化引起的其他神经系统事件或神经变性；优选地，所述NMDA受体介导的疾病为抑郁症、精神分裂症或癫痫。
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