CN108290871B - 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂 - Google Patents

具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)的化合物；

Description

具有抗癌活性的MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
技术领域
本发明涉及新的异吲哚啉-1-酮衍生物、包含所述化合物的药物组合物以 及所述化合物用于治疗例如癌症的疾病的用途。
相关申请
本申请与2015年9月29日提交的英国专利申请号1517217.4有关，该英 国专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。
背景技术
转化相关蛋白53(TP53)基因编码53KDa的蛋白质p53。肿瘤抑制蛋 白p53经由包括磷酸化、乙酰化以及甲基化在内的许多翻译后修饰对细胞应 激，如缺氧、DNA损伤以及致癌激活作出反应，并且在被激活的不同的途径 中用作信号转导节点。p53在其它生理过程中具有另外的作用，这些生理过 程包括自噬、细胞粘附、细胞代谢、生育力、以及干细胞衰老和发育。由包 括ATM、CHK1和CHK2、以及DNA-PK在内的激酶的激活所引起的p53的 磷酸化产生所述蛋白质的稳定化的和转录活性形式，从而产生一系列的基因 产物。对p53激活的反应包括细胞凋亡、存活、细胞周期停滞、DNA修复、 血管生成、侵袭以及自身调节。其特定组合与细胞的遗传背景共同产生所观 测到的细胞效应，即细胞凋亡、细胞周期停滞或衰老。对于肿瘤细胞，细胞 凋亡途径可能由于肿瘤抑制蛋白和相关的细胞周期检查点控制的丧失联同致 癌应激而被促进。
在诸如缺氧和DNA损伤的应激的条件下，已知蛋白质p53的细胞水平增 加。已知p53会启动许多基因的转录，这些基因决定细胞周期的进展、DNA 修复的启动以及程序性细胞死亡。这提供了经由遗传学研究所证实的p53的 肿瘤抑制因子作用的机制。
与MDM2蛋白的结合相互作用会负向地和紧密地调节p53的活性，所述 MDM2蛋白的转录本身直接受p53调节。当p53的反式激活结构域由MDM2 蛋白结合时，它失活。一旦失活，p53的功能就被阻遏并且p53-MDM2复合 物变成泛素化的靶标。
在正常细胞中，活性p53与无活性的MDM2结合的p53之间的平衡是在 自身调节负反馈回路中维持的。也就是说，p53可以激活MDM2表达，这进 而导致对p53的阻遏。
已经发现，由突变导致的p53失活在所有常见的成人散发性癌症的约半 数中是常见的。此外，在约10％的肿瘤中，MDM2的基因扩增和过表达导致 功能性p53的丧失，从而引起恶性转化和不受控制的肿瘤生长。
由多种机制引起的p53失活是癌症的发生和进展中常见的因果事件。这 些包括由以下各项所引起的失活：突变、被致癌病毒靶向、以及在很大比例 的病例中，MDM2基因的扩增和/或转录速率升高，从而引起MDM2蛋白的 过表达或激活增加。MDM2的基因扩增引起MDM2蛋白的过表达已经在取 自常见的散发性癌症的肿瘤样品中被观测到。总体而言，约10％的肿瘤具有 MDM2扩增，其中在肝细胞癌(44％)、肺(15％)、肉瘤和骨肉瘤 (28％)、以及霍奇金氏病(Hodgkin disease)(67％)中发现最高的发病率 (Danovi等，Mol.Cell.Biol.2004，24，5835-5843；Toledo等，Nat Rev Cancer 2006，6，909-923；Gembarska等，Nat Med 2012，18，1239-1247)。通常，激活 的p53引起的MDM2的转录激活会引起MDM2蛋白质水平增加，从而形成 负反馈回路。MDM2和MDMX对p53调节的基本性质由基因敲除小鼠模型 所表明。MDM2-/-敲除小鼠在大约植入时间发生胚胎死亡。在Mdm2和Trp53的双重敲除中挽救了致死现象。MDM2通过结合和阻断p53反式激活 结构域以及经由它的E3-泛素连接酶活性促进复合物的蛋白酶体破坏来直接 抑制p53的活性。此外，MDM2是p53的转录靶标，并且因此，这两种蛋白 质在自身调节反馈回路中相联系，从而确保p53激活是瞬时的。
p16INK4a基因座的交替阅读框(ARF)产物p14ARF蛋白的诱导也是负 调节p53-MDM2相互作用的机制。p14ARF直接与MDM2相互作用并且引起 p53转录反应的上调。CDKN2A(INK4A)基因中的纯合突变引起的p14ARF 丧失将引起MDM2的水平升高，并且从而引起p53功能和细胞周期控制的丧 失。
尽管MDMX与MDM2显示出强的氨基酸序列和结构同源性，但是这两 种蛋白质都不能替代另一种的丧失；MDMX缺失小鼠在子宫内死亡，而 MDM2敲除在早期胚胎发生期间是致死的，然而，这两者均可以通过p53敲 除来挽救，这表明了所述致死性的p53依赖性。MDMX也结合p53并且抑制 p53依赖性转录，但是不同于MDM2，它在转录上不受p53激活，并且因 此，不形成相同的自身调节回路。此外，MDMX既没有E3泛素连接酶活 性，也没有核定位信号，然而它被认为通过与MDM2形成异二聚体并且促进 MDM2稳定来促使p53降解。
MDM2-p53抑制的治疗基本原理是蛋白质-蛋白质相互作用的强效抑制剂 将使p53摆脱MDM2的阻遏性控制，并且激活p53介导的肿瘤中的细胞死 亡。在肿瘤中，设想选择性是由p53感受到先前存在的DNA损伤或致癌激活 信号所产生，这些信号先前在正常水平或过表达水平的MDM2的作用下被阻 断。在正常细胞中，预期p53激活会引起非细胞凋亡途径的激活和保护性生 长抑制反应(如果有的话)。此外，由于MDM2-p53抑制剂的非遗传毒性作用机制，因此它们适用于治疗癌症，特别是儿科群体的癌症。
约50％的癌症含有其中编码p53的基因TP53突变，从而导致所述蛋白 质的肿瘤抑制因子功能的丧失并且有时甚至产生获得新的致癌功能的p53蛋 白质型式的细胞。
其中存在高水平的MDM2扩增的癌症包括脂肪肉瘤(88％)、软组织肉 瘤(20％)、骨肉瘤(16％)、食管癌(13％)、以及某些儿科恶性肿瘤，包 括B细胞恶性肿瘤。
本发明描述了一系列新型的化合物，它们选择性地抑制MDM2-p53相互 作用并且具有抗癌活性。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001606415850000041
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基 C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1- (CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、- P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d- N(R8)2；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、- (CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy；
s选自0和1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、 -NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以 及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基 C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、- (CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个 至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的 杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或 杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所 述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2 个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成 C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并 且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、- (CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k- CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷 基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基 )2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连 接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地 与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、- N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂 环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成 员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是- NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1。
在另一个方面，本发明提供了一种式(I)的化合物；
Figure BDA0001606415850000061
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中；
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基 C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v- CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、- S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、- (CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy；
s选自0和1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、 -NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以 及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基 C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、- (CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个 至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的 杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或 杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所 述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2 个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成 C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并 且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、- (CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k- CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷 基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基 )2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连 接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地 与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、- N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂 环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成 员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是- NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1。
在本发明的另外的方面，提供了一种用于预防或治疗如本文所述的疾病 或病况的式(I)的化合物；用于预防或治疗如本文所述的疾病或病况的方 法，所述方法包括向患者施用式(I)的化合物；包含式(I)的化合物的药 物组合物；以及用于合成式(I)的化合物的方法。
定义
除非上下文另有说明，否则在本文件的所有部分(包括本发明的用途、 方法以及其它方面)中提到式(I)时，包括提到如本文所限定的所有其它子 式、子组、实施方案以及实施例。
“效能”是用产生给定强度的作用所需的量表示的药物活性的量度。高度 强效的药物在低浓度引起更大的反应。效能与亲和力和功效成比例。亲和力 是药物结合受体的能力。功效是受体占用与在分子、细胞、组织或系统水平 上引发反应的能力之间的关系。
术语“拮抗剂”指的是阻断或阻抑激动剂介导的生物反应的一种类型的受 体配体或药物。拮抗剂对它们的同源受体具有亲和力，但是没有激动功效， 并且结合将破坏受体处任何配体(例如内源性配体或底物、激动剂或反向激 动剂)的相互作用并且抑制所述配体的功能。拮抗作用可以直接或间接产 生，并且可以通过任何机制以及在任何生理水平上介导。因此，配体的拮抗 作用可以在不同的情况下以功能上不同的方式表现出来。拮抗剂通过结合受 体上的活性位点或变构位点来介导它们的作用，或它们可以在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点处相互作用。拮抗剂活性可以是可逆的或 不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，这进而取决于拮抗剂受体结 合的性质。
如本文所用，如例如结合如本文所述的MDM2/p53所用(以及应用于例 如各种生理过程、疾病、状态、病况、疗法、治疗或干预)的术语“介导”意 在限制性地操作以使得所述术语所适用的各种过程、疾病、状态、病况、治 疗以及干预是其中蛋白质起生物学作用的那些。在其中将所述术语应用于疾 病、状态或病况的情况下，由蛋白质所起到的生物学作用可以是直接的或间 接的并且对于所述疾病、状态或病况的症状(或它的病因或进展)的表现可 能是必要的和/或足够的。因此，蛋白质功能(并且特别是异常水平的功能， 例如过表达或低表达)未必一定是所述疾病、状态或病况的近因；相反，据 考虑，所介导的疾病、状态或病况包括具有多因素病因和复杂进展的那些， 其中所考虑的蛋白质只是部分涉及。在其中将所述术语应用于治疗、预防或 干预的情况下，由蛋白质所起到的作用可以是直接的或间接的并且对于所述 治疗、预防的操作或所述干预的结果可能是必要的和/或足够的。因此，由蛋 白质介导的疾病状态或病况包括对任何特定癌症药物或治疗的抗性的产生。
如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“治疗” 一般指的是治疗和疗法，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用 中)，其中实现了一定的所期望的治疗作用，例如抑制所述病况的进展，并 且包括进展速率的降低、进展速率的停止、所述病况的改善、与所治疗的病 况相关的或由所述病况所引起的至少一个症状的减少或减轻以及所述病况的 治愈。举例来说，治疗可以是减少病症的一个或几个症状或完全根除病症。
如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“预防” (即使用化合物作为预防措施)一般指的是预防或防护，无论是用于人类还 是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的预防作用，例 如，防止疾病的发生或防范疾病。预防包括将病症的所有症状完全和彻底阻 止无限期的时间；仅仅减慢所述疾病的一个或几个症状的发作；或使所述疾 病不太可能发生。
在提到对诸如癌症的疾病状态或病况的预防或治疗时，在它们的范围内 包括缓解或减少例如癌症的发病。
相对于在单独施用时单个化合物/药剂的治疗作用，本发明的组合可以产 生治疗有效作用。
术语‘有效’包括有利的作用，如累加效应、协同效应、副作用减少、毒 性降低、疾病进展时间延长、存活时间延长、一种药剂对另一种药剂的增敏 作用或复敏作用、或反应率改善。有利的是，有效作用可以允许向患者施用 更低剂量的每一种或任一种组分，从而降低化学治疗的毒性，同时产生和/或 维持相同的治疗作用。“协同”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治 疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂在单独呈现时的治疗作用的总 和。“累加”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂中的任一种在单独呈现时的治疗作用。如本文所用 的术语“反应率”在实体肿瘤的情况下指的是在给定的时间点，例如12周时肿 瘤尺寸减小的程度。因此，例如，50％反应率意指肿瘤尺寸减小50％。在本 文中提到“临床反应”时，指的是50％或更大的反应率。“部分反应”在本文中 被定义为小于50％的反应率。
如本文所用，如对于两种或更多种化合物和/或药剂所应用的术语“组合” 旨在定义其中所述两种或更多种药剂相缔合的材料。在这种背景下，术语“组 合的”和“组合”将被相应地解释。
组合中所述两种或更多种化合物/药剂的缔合可以是物理的或非物理的。 物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括；
·包含所述两种或更多种化合物/药剂的混合物(例如在同一单位剂量 内)的组合物(例如单一制剂)；
·包含其中所述两种或更多种化合物/药剂化学/物理化学连接(例如通过 交联、分子团聚或与常用媒介物部分结合)的材料的组合物；
·包含其中所述两种或更多种化合物/药剂被化学/物理化学共同包装(例 如被置于脂质囊泡、颗粒(例如微粒或纳米颗粒)或乳滴上或内部)的材料 的组合物；
·药物试剂盒、药物包装或患者包装，其中所述两种或更多种化合物/药 剂被共同包装或共存(例如作为一系列单位剂量的一部分)；
非物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括；
·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于临时缔合所 述至少一种化合物以形成所述两种或更多种化合物/药剂的物理缔合的说明书 的材料(例如非单一制剂)；
·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于使用所述两 种或更多种化合物/药剂进行联合治疗的说明书的材料(例如非单一制剂)；
·包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于向患者群体 施用的说明书的材料，其中所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其 它化合物/药剂已经(或正在)被施用；
·包含所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料，所述至少一 种化合物/药剂的量或形式特别适合于与所述两种或更多种化合物/药剂中的一 种或多种其它化合物/药剂组合使用。
如本文所用的术语“联合治疗”意在定义包括使用两种或更多种化合物/药 剂的组合(如上文所定义)的治疗。因此，在本申请中提到“联合治疗”、“组 合”以及将化合物/药剂“组合”使用时，可以指的是作为同一整体治疗方案的一 部分施用的化合物/药剂。因而，所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的 剂量学可能不同；每一种可以同时或在不同的时间被施用。因此将了解的 是，所述组合的化合物/药剂可以依次(例如在之前或之后)或同时以同一药 物制剂(即共同)或以不同的药物制剂(即分开)施用。以同一制剂同时施用是作为单一制剂，而以不同的药物制剂同时施用是非单一制剂。在联合治 疗中所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学在施用途径方面也可 以不同。
如本文所用的术语“药物试剂盒”定义了一系列一个或多个单位剂量的药 物组合物以及给药装置(例如测量装置)和/或递送装置(例如吸入器或注射 器)，任选地全部均被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/ 药剂的组合的药物试剂盒中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制 剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物试剂盒还 可以任选地包括使用说明书。
如本文所用的术语“药物包装”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物 组合物，任选地被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂 的组合的药物包装中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述 一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物包装还可以任选地 包括使用说明书。
如本文所用的术语‘任选取代的’指的是可以未被取代或被如本文所定义 的取代基取代的基团。
如本文所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)指的是给定基团中碳原子 的数目。因此，C1-6烷基含有1个至6个碳原子，C3-6环烷基含有3个至6个 碳原子，C1-4烷氧基含有1个至4个碳原子，诸如此类。
如本文所用的术语‘卤代’或‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘，特别是氟或 氯。
化合物中的每一个氢(如在烷基中或在被称为氢的情况下)包括氢的所 有同位素，特别是1H和2H(氘)。
如本文所用的术语‘氧代’指的是基团＝O。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷基’分别指的是含有 1个至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。这样的基团的实例包括甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4烯基’或‘C2-6烯基’分 别指的是含有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支 链烃基。这样的基团的实例包括C3-4烯基或C3-6烯基，如乙烯基 (ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁- 1，4-二烯基、戊烯基、以及己烯基。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4炔基’或‘C2-6炔基’分 别指的是具有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支 链烃基。这样的基团的实例包括C3-4炔基或C3-6炔基，如乙炔基和2-丙炔基 (炔丙基)。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷氧基’指的是-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基等。
如本文所用的术语‘C3-6环烷基’指的是具有3个至6个碳原子的饱和单环 烃环。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
如本文所用的术语‘C3-6环烯基’指的是具有一个或多个(通常一个)碳碳 双键的具有3个至6个碳原子的部分饱和单环烃环。这样的基团的实例包括 环戊烯基、环己烯基、以及环己二烯基。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘羟基C1-4烷基’指的是如本 文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子 被羟基置换。术语‘羟基C1-4烷基’因此包括单羟基C1-4烷基以及多羟基C1-4烷 基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷 基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。这样的基团的实例包括羟甲 基、羟乙基、羟丙基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷基’指的是如本 文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子 被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷基’因此包括单卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷 基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷 基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷氧基’指的是如 本文所定义的-O-C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个) 氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷氧基’因此包括单卤代C1-4烷氧基以及多 卤代C1-4烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因 此卤代C1-4烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的 实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的术语“杂环基”应当包括芳环系 和非芳环系这两者。因此，例如，术语“杂环基”在它们的范围内包括芳族、 非芳族、不饱和、部分饱和以及饱和杂环基环系。一般来说，除非上下文另 有说明，否则这样的基团可以是单环的或双环的(包括稠合、螺环以及桥联 双环基团)并且可以含有例如3个至12个环成员，更通常含有5个至10个 环成员。提到4个至7个环成员时，包括环中的4个、5个、6个或7个原 子，并且提到4个至6个环成员时，包括环中的4个、5个、或6个原子。单 环基团的实例是含有3个、4个、5个、6个、7个以及8个环成员，更通常3 个至7个、或4个至7个并且优选地5个、6个或7个环成员，更优选地5个 或6个环成员的基团。双环基团的实例是含有8个、9个、10个、11个以及 12个环成员，并且更通常9个或10个环成员的那些。杂环基可以是具有5个 至12个环成员，更通常5个至10个环成员的杂芳基。在本文提到杂环基的 情况下，除非上下文另有说明，否则杂环基环可以任选地被如本文所定义的 一个或多个(例如1个、2个、3个、或4个，特别是一个或两个)取代基取 代，即未被取代或被取代。
杂环基可以是例如五元或六元单环结构或双环结构，由稠合的五元环和 六元环或两个稠合的六元环、或两个稠合的五元环形成。每一个环可以含有 特别选自氮、硫和氧以及氮或硫的氧化形式的最多五个杂原子。具体来说， 杂环基环将含有最多4个杂原子，更特别地最多3个杂原子，更通常最多2 个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环将含有选自N、O、S以 及N或S的氧化形式的一个或两个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环含 有至少一个环氮原子。杂环基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶 的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般 来说，杂环基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内) 将少于五个。
杂环基可以经由碳原子或杂原子(例如氮)连接。同样，杂环基可以在 碳原子或杂原子(例如氮)上被取代。
五元芳族杂环基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑 基、呋咱基、
Figure BDA0001606415850000151
唑基、
Figure BDA0001606415850000152
二唑基、
Figure BDA0001606415850000153
三唑基、异
Figure BDA0001606415850000154
唑基、噻唑基、噻二唑 基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基。
六元芳族杂环基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基 以及三嗪基。
术语“杂芳基”在本文用以表示具有芳香性的杂环基。术语“杂芳基”包括 多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳族的，前提条件是至少一 个环是芳族的。在这样的多环系中，基团可以通过芳环或通过非芳环连接。
杂芳基的实例是含有五个至十二个环成员，并且更通常五个至十个环成 员的单环基团和双环基团。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋 咱基、
Figure BDA0001606415850000155
唑基、
Figure BDA0001606415850000156
二唑基、
Figure BDA0001606415850000157
三唑基、异
Figure BDA0001606415850000158
唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻 唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶以及三嗪。
双环杂芳基可以是例如选自以下各项的基团；
a)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的苯环；
b)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡 啶环；
c)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡 咯环；
e)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的咪唑环；
g)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的
Figure BDA0001606415850000161
唑环；
h)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异
Figure BDA0001606415850000162
唑 环；
i)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻唑环；
j)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异噻唑 环；
k)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻 吩环；
l)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的呋喃 环；
m)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环己基 环；以及
n)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环戊基 环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限 于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪 唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并 呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0001606415850000163
唑基、异苯并
Figure BDA0001606415850000164
唑基、苯并异
Figure BDA0001606415850000165
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲 哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲 唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如 [1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基以及吡 唑并吡啶基(例如吡唑并[1，5-a]吡啶基)。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、 异喹啉基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡 喃基、异苯并吡喃基、苯并二
Figure BDA0001606415850000166
烷基、喹嗪基、苯并
Figure BDA0001606415850000167
嗪基、吡啶并吡啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
含有芳环和非芳环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉 基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯 基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基 (例如5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基)、苯并二氢吡喃基、二氢苯 并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二
Figure BDA0001606415850000171
烷 基、苯并
Figure BDA0001606415850000172
嗪基、苯并二氮杂卓基、以及吲哚啉基。
含氮杂芳环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂芳环可以是N-连接的或 C-连接的。每一个环可以另外含有特别选自氮、硫以及氧的最多约四个其它 杂原子。具体来说，杂芳环将含有最多3个杂原子，例如1个、2个或3个， 更通常最多2个氮，例如单个氮。杂芳环中的氮原子可以是碱性的，如在咪 唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那 样。一般来说，杂芳基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代 基在内)将少于五个。
含氮杂芳基的实例包括但不限于单环基团，如吡啶基、吡咯基、咪唑 基、
Figure BDA0001606415850000173
唑基、
Figure BDA0001606415850000174
二唑基、噻二唑基、
Figure BDA0001606415850000175
三唑基、异
Figure BDA0001606415850000176
唑基、噻唑基、异噻唑 基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如 1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基；以及双环基团，如喹啉基、异喹啉 基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0001606415850000177
唑基、苯并异
Figure BDA0001606415850000178
唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲 哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤 [6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并
Figure BDA0001606415850000179
嗪 基、苯并二氮杂卓基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪 基、萘啶基以及蝶啶基。
含有芳环和非芳环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹 啉基、以及吲哚啉基。
除非上下文另有说明，否则术语“非芳族”涵盖了没有芳香性的不饱和环 系、部分饱和的和饱和的杂环基环系。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是其 中一个或多个环结构含有共用多于一个价键的原子的环，即所述环含有至少 一个重键，例如C＝C键、C≡C键或N＝C键。术语“饱和”指的是其中在环原 子之间不存在重键的环。饱和杂环基包括哌啶基、吗啉基、以及硫代吗啉 基。部分饱和的杂环基包括吡唑啉基，例如吡唑啉-2-基和吡唑啉-3-基。
非芳族杂环基的实例是具有3个至12个环成员，更通常5个至10个环 成员的基团。这样的基团可以是单环的或双环的，例如具有3个至7个环成 员，特别是4个至6个环成员。这样的基团特别具有1个至5个或1个至4 个杂原子环成员(更通常1个、2个、或3个杂原子环成员)，所述杂原子环 成员通常选自氮、氧和硫以及其氧化形式。杂环基可以含有例如环醚部分 (例如在四氢呋喃和二
Figure BDA0001606415850000181
烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷 中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、 环硫代酰胺、环硫酯、环脲(例如在咪唑烷-2-酮中)、环酯部分(例如在丁 内酯中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺以及其 组合(例如硫代吗啉)。
具体实例包括吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以 及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡 咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二 氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、二
Figure BDA0001606415850000182
烷基、
Figure BDA0001606415850000183
烷基(也被称为四氢吡喃基)(例如
Figure BDA0001606415850000184
烷-4-基)、咪唑啉 基、咪唑烷酮基、
Figure BDA0001606415850000185
唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮 基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。一般来说，典型的非芳族 杂环基包括饱和基团，如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基 以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
如本文所用的术语“
Figure BDA0001606415850000186
烷”和“
Figure BDA0001606415850000187
烷基”指的是以下基团：
Figure BDA0001606415850000188
它也可以被称为“四氢吡喃”或“四氢吡喃基”。
在含氮非芳族杂环基环中，所述环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂 环基环可以是N-连接的或C-连接的。杂环基可以含有例如环胺部分(例如在 吡咯烷基中)、环酰胺(如吡咯烷酮基、哌啶酮基或己内酰胺基)、环磺酰 胺(如异噻唑烷基1，1-二氧化物、[1，2]噻嗪烷基1，1-二氧化物或[1，2]硫氮杂环 庚基1，1-二氧化物)以及其组合。
含氮非芳族杂环基的具体实例包括氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌 啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、吡咯烷基 (例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、二氢噻唑 基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、
Figure BDA0001606415850000191
唑啉基、噻唑啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吡 唑啉-2-基、吡唑啉-3-基、吡唑烷基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基 哌嗪基。
杂环基可以是多环稠环系或桥环系，如双环烷烃、三环烷烃的氧杂类似 物和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂金刚烷)。关于稠环系与桥环系之间的 区别的解释，参见《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。
在环状基团或环的定义中，说明环状基团含有一定数目的杂原子环成 员，例如在短语“含有0个、1个或2个氮环成员的5元环或6元环”中的情况 下，这应当被理解成意指除了所指定的一定数目的杂原子环成员之外，其余 环成员是碳原子。
式(I)的化合物可以含有饱和环状基团，所述饱和环状基团可以通过一 个或多个键与分子的其余部分连接。当环状基团通过两个或更多个键与分子 的其余部分连接时，这些键(或这些键中的两个)可以是与环的同一个原子 (通常是碳原子)或环的不同原子形成的。在所述键是与环的同一个原子形 成的情况下，这产生具有与两个基团结合的单个原子(通常是季碳)的环状 基团。换句话说，当式(I)的化合物包括环状基团时，该基团可以通过键与 分子的其余部分连接，或所述环状基团和分子的其余部分可以具有共同的原 子，例如螺环化合物。
杂环基各自可以未被取代或被一个或多个(例如1个、2个或3个)取代 基取代。举例来说，杂环基或碳环基可以未被取代或被1个、2个、3个或4 个取代基取代，特别是，它未被取代或具有如本文所定义的1个、2个或3个 取代基。在环状基团是饱和的情况下，可以有2个取代基与同一个碳连接 (在所述取代基相同的情况下，是所谓的偕位或‘偕’二取代)。
取代基的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定的或化学上可行的 化合物(即当在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上没有发生改变的 化合物)即可。
构成本发明的化合物的各种官能团和取代基被特别选择以使得本发明的 化合物的分子量不超过1000。更通常，所述化合物的分子量将小于750，例 如小于700、或小于650、或小于600、或小于550。更具体来说，分子量小 于525并且例如是500或更小。
具体实施方式
本发明提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0001606415850000201
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Het、R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、a、m、n以及s如本文所定义。
式(I)的化合物具有手性中心，所述手性中心在下文用“*”标记：
Figure BDA0001606415850000202
式(I)的化合物在所示的位置处包括立构中心(在本文被称作(3)) 并且是手性非外消旋的。式(I)的化合物具有由切割楔键和实心楔键所示的 立体化学并且该立体异构体占优势。
通常，至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、 90％、或95％)的式(I)的化合物是作为所示的立体异构体存在的。在一个 一般的实施方案中，式(I)的化合物的总量的97％(例如99％)或更多(例 如基本上全部)可以作为单一立体异构体存在。
所述化合物还可以包括一个或多个另外的手性中心(例如在-CR6R7OH 基团中和/或在R3基团中和/或在-CHR2基团中)。
通常，式(I)的化合物具有至少10％(例如至少20％、40％、60％、 80％、85％、90％或95％)的对映体过量。在一个一般的实施方案中，式 (I)的化合物具有97％(例如99％)或更大的对映体过量。
出于本部分的目的，异吲哚啉-1-酮环被如下编号：
Figure BDA0001606415850000211
化合物是根据化学命名软件包所利用的方案来命名的。
R1和n
R1是与-CHR2-键合的苯基上的一个或多个取代基。
n是0、1、2或3。换句话说，与-CHR2-基团键合的苯基可以具有0个、 1个、2个或3个取代基R1。
在一个实施方案中，n是1、2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在 另一个实施方案中，n是1。
当n是2或3(即与-CHR2-基团键合的苯基被多于一个R1取代)时，取 代基R1可以是相同的或不同的(即独立地选自R1的定义)。
R1可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)上， 其中所述位置是相对于苯基与基团-CHR2-的连接点定义的。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基 C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1- (CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、- P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d- N(R8)2。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基 C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CH2)v- CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d- Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基 C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)v-CO2H 、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、- S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔 基、或C1-4烷氧基，例如R1独立地选自氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲 基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H、- (CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)或-S(O)d-Rx(例如 SO2CH3)。
在一个实施方案中，R1是O0，1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)- CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-(C(CH3)2)-CO2H。
在一个实施方案中，R1是氯或腈，特别是氯。
在一个实施方案中，R1是硝基(例如对NO2)。
在一个实施方案中，R1是处于邻位或间位的硝基。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、- (CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、- S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯或腈。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是腈。
在一个实施方案中，R1基团之一或R1基团(其中n＝1)处于对位(即苯 环的连接点的对位)。在一个实施方案中，n是1并且R1是对氯或对腈。
在一个实施方案中，n是1并且R1是卤素(例如Cl或F)、腈、C1-4烷 氧基(例如-OCH3)或C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，R1是-S(O)d-C1-6烷基、或-S(O)d-具有3个至6个环成 员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。在一个实施方案中，R1是-S-C1-6烷基、-S(O)- C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基或-S(O)d- N(C1-6烷基)2。
在另一个实施方案中，R1是-S-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、或-S(O)2- 吗啉基。在另一个实施方案中，一个或多个R1是-SO2CH3、或-SO2-具有6个 环成员的杂环基，例如-SO2-(吗啉基)，特别是-SO2-(1-吗啉基)。
在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个 环成员的杂环基)。在一个实施方案中，R1是邻S-C1-4烷基、邻(-S(O)d-C1-4烷 基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。在一个实施方案中，R1是 邻(-S(O)2-CH3)。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)u-CO2H。在一个实施方案中，R1是- CO2H。在一个实施方案中，R1是处于间位或对位的-(CH2)u-CO2H。在一个实 施方案中，R1是处于邻位的-(CH2)u-CO2H。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、- (CH2)v-CO2C1-4烷基、-(CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷 基、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以 下各项取代：(i)邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的 杂环基)；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈 或甲基。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯、腈或 甲基。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-CO2H；以及(ii)氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-CO2H；以及(ii)氯、或腈 。
在一个实施方案中，当n是2时，与-CHR2-键合的苯基被以下各项取 代：(i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、或腈，特别是氯或腈。
在一个实施方案中，与-CHR2-键合的苯基和R1形成以下基团：
Figure BDA0001606415850000241
其中具体来说，R1是卤素(例如氯)、腈或C1-4烷基(例如-CH3)并且 Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，与-CHR2-键合的苯基和R1形成以下基团：
Figure BDA0001606415850000242
其中具体来说，R1是C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如- CH3)。
在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻OH或 邻CH2OH；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、 或腈。在一个实施方案中，当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)羟基； 以及(ii)卤素(例如Cl或F)或腈，特别是氯或腈。在一个实施方案中， 当n是2时，苯基被以下各项取代：(i)邻羟基；以及(ii)对Cl或对CN (例如对Cl)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是氟(例如处于苯基的邻位和对 位)。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl或F)、C1-4炔基(例如- C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或SO2C1-4烷基(例如 SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、 腈、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)、-S(O)d- C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2 (例如-P(＝O)(CH3)2)。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对 CN)、或C2-4炔基(例如对C1炔基)，或n是2并且(i)R1是对Cl、邻 CH2OH；(ii)对CN、邻CH2OH；或(iii)对Cl、邻COOH；(iv)对 Cl、邻SCH3；(v)对Cl、邻S(O)CH3；(vi)对Cl、邻SO2CH3；(vii) 对Cl、邻SO2-(1-吗啉基)；或(viii)对Cl、邻P(O)(CH3)2。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对 CN)、或C2-4炔基(例如对C1炔基)。
在一个实施方案中，n是2并且(i)R1是对Cl、邻CH2OH；(ii)对 CN、邻CH2OH；或(iii)对Cl、邻COOH；(iv)对Cl、邻SCH3；(v) 对Cl、邻S(O)CH3；(vi)对Cl、邻SO2CH3；(vii)对Cl、邻SO2-(1-吗啉 基)；或(viii)对Cl、邻P(O)(CH3)2。
在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN或-OMe(例如对Cl、对 CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl 或对CN)。
在一个实施方案中，n是2。当n是2时，通常，苯基在邻位和对位处被 取代。具体来说，n是2并且R1被对氯和邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有 3个至6个环成员的杂环基)取代。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CO2H和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CO2H和对腈。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CH2OH和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻CH2OH和对腈。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻OH和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻OH和对腈。
在一个实施方案中，n是2并且R1是邻SO2CH3和对氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是-SO2-(1-吗啉基)和对氯。
在一个实施方案中，R1是-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH 、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻O0，1(CRxRy)vCOOH(例 如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、羟基烷基(例如-CH2OH) 、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、- CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)或-SO2C1-4烷基(例如- SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl)、羟基烷基(例如-CH2OH) 、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或-SO2C1-4烷 基(例如-SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、- (CH2)v-CO2H、-O0，1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基(例如-(CH2)v-CO2C1-4烷基)、- (CH2)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-C1-6烷基、-S(O)d-具有3个至6 个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是-O0，1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷 基、邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)并且一 个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻 (-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)并且一个R1是卤素(例如Cl或 F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，其中n是2，并且一个R1是-O0，1-(CRxRy)v-CO2C1-4烷 基，并且一个R1是卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或 甲基，如氯。
R2
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、- (CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy。
在一个实施方案中，u选自0、1、或2。在一个实施方案中，u选自0或 1。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及 -(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以 及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以 及羟基C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如- CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基 (例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2- CO2H、-(CH(CH3))-CO2H或-(C(CH3)2-CO2H，如-COOH、-CH2COOH、- CH2CH2-CO2H、或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷 基。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基( 例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及- CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
在一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3以及-CH2CH3。在一个实施方案 中，R2选自氢和甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是-(RxRy)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2- CO2H、-(CH(CH3))-CO2H(例如
Figure BDA0001606415850000271
)或-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH( 例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH( 例如-CH2COOH)。
在一个实施方案中，R2是-(CRxRy)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例 如
Figure BDA0001606415850000272
或-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2是氢并且式(I)的化合物是式(Ie)的化合物 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000281
当R2不是氢时，式(I)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
Figure BDA0001606415850000282
为了避免疑义，通式(I)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对 映体的混合物，所述非对映体是作为-CHR2-基团处的差向异构体相关的。在 一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1A或其互变异构体或溶剂化物或 药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1B或其互 变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷 基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
iii.-CH3和-CH2CH3。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷 基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
iii.-CH3和-CH2CH3。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、- CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)w-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述 化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、- (CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述 化合物是非对映体1B。
在一个实施方案中，R2是羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)并且所述化合物 是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2是-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)并且所述化 合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2和它所连接的碳上的氢是2H(即氘)。
R3和s
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、 -NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O- C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基 、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及- (CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基 )2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以 形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地与具 有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；或可以连接以形成＝CH基团；
j、d、以及e独立地选自0、1以及2；
k选自1和2；并且
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，当t是1时，基团-(CRxRy)q-X和分子的其余部分与 基团A中的同一个碳原子连接。在一个实施方案中，当t是1时，基团 (CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的不同碳原子连接。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、 -NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
d和e独立地选自0、1以及2；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素(例如氟)、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1，即部分-(CH2)sR3是-CH3。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是0，即部分-(CH2)sR3是-H。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员 的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个 (例如1个或2个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基。在一个实施方案中，A 是C3-5环烷基。举例来说，A选自环丙基、环丁基以及环戊基。在一个实施 方案中，A是环丙基。在一个实施方案中，A是环丁基。
具体来说，t是1并且A是环丙基。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至6个环成员的杂环基，其 中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、 2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的杂环基，其 中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、 2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的不饱和杂环 基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个 或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的饱和杂环 基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个 或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例 如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基 (例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁 基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃 基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、四氢噻 吩基、二
Figure BDA0001606415850000341
烷基、
Figure BDA0001606415850000342
烷基(例如
Figure BDA0001606415850000343
烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、
Figure BDA0001606415850000344
唑 啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基 哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例 如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基 (例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁 基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢吡喃基、二氢呋喃 基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、二
Figure BDA0001606415850000345
烷基、
Figure BDA0001606415850000346
烷基 (例如
Figure BDA0001606415850000347
烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、
Figure BDA0001606415850000348
唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑 烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是氧杂环丁基(例如氧杂环丁-3- 基)。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3- 基)。
在一个实施方案中，X是氢，s是0并且q是0，并且R3是具有3个至6 个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一 个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。具体来说，R3是四氢呋喃基 (例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，s是0并且t是1并且A直接连接到与异吲哚啉酮结 合的氧原子。在一个实施方案中，s是1并且环烷基经由亚甲基(即-CH2-) 连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。
在一个实施方案中，A是四氢呋喃基并且X是氢。
在一个实施方案中，A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基。
在一个实施方案中，q是0。在一个实施方案中，q是1。在一个实施方 案中，q是2。
在一个实施方案中，A是氧杂环丁基并且X是氟。
当q不是0时，Rx和Ry选自氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基，例如 氢和甲基，特别是氢。
在一个实施方案中，q是1并且至少一个Rx和Ry是氢。在一个实施方案 中，q是2并且至少两个Rx和Ry是氢，例如三个Rx和Ry是氢。
在一个实施方案中，-(CRxRy)q-选自-CH2-和-CH2CH2-。
在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环 基。
在一个实施方案中，t是0并且-(CRxRy)q-是-CH2-。在一个实施方案中，t 是0，s是0，-(CRxRy)q-是-CH2-并且X是羟基。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-O-羟基C1-4烷基 、-S(O)d-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy以及- C(＝O)NRxRy。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-CH2CH2OH、-S(O)d-C1-4烷基 以及-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。在一个实施方案 中，X选自-CN、-OH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3)。
在一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OR9、以及-C(＝O)NRxRy。 在另一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、以及- C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH、以及- C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个 实施方案中，X选自氢、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X 选自-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自-OH和-C(＝O)NH2，例如-OH。
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或- C(＝O)NH(CH3))。
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基。在 一个实施方案中，Rx和Ry是氢和甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形 成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并 且s是0或1，并且式(I)的化合物是式(If)的化合物或其互变异构体或溶 剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000361
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并 且s是1，并且式(I)的化合物是式(Ig)的化合物或其互变异构体或溶剂 化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000362
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并 且s是0，并且式(I)的化合物是式(Ig′)的化合物或其互变异构体或溶剂 化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000363
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ig′)的化合物并且g是2。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并 且s是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)q-X和-CH2-O-异 吲哚啉酮基这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(I)的化合 物是式(Ih)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000371
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1并且s是1。因 此，环烷基是环丙基并且式(I)的化合物是式(Ii)的化合物或其互变异构 体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000372
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1 并且X是羟基，并且式(I)的化合物是式(Ij)的化合物或其互变异构体或 溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000381
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1 并且X是-C(＝O)NH2，并且式(I)的化合物是式(Ik)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000382
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1 并且X是-CN并且式(I)的化合物是式(Ik′)的化合物或其互变异构体或溶 剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000383
在另一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s 是1并且Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且式(I)的化合物是式(IL)的 化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000391
在一个实施方案中，A是环丙基或环丁基(即g是1或2)，t是1，s是 1并且X是羟基并且式(IL)的化合物是式(Im)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000392
在一个实施方案中，g是1并且式(Im)的化合物是式(Im′)的化合物 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000393
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X 是-C(＝O)NH2并且式(I)的化合物是式(In)的化合物或其互变异构体或溶 剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000401
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X 是-CN并且式(I)的化合物是式(In′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物 或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000402
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在式(I)和其子式的一个实施方案中，R3的-(CRxRy)-基团中的氢是2H (即氘、D)。在一个实施方案中，基团-CH2-O中的氢是2H(即氘、D)。 在一个实施方案中，-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(即氘、D)。
在一个实施方案中，q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘。
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1，s是1，X是羟基 并且-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(或D)，并且式(I)的化合 物是式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000411
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Io′)或(Io″)的化合物或其 互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000412
在一个实施方案中，R3是-(CRxRy)q-X并且s是1，t是0并且q是1或2 ，并且式(I)的化合物是式(Ip)的化合物：
Figure BDA0001606415850000421
在一个实施方案中，Rx和Ry是H，并且式(Ip)的化合物是式(Ip′)的 化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000422
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂 环基，其中t是1，并且s是1，Y独立地选自-CH2-、O、或SO2，i是0或 1，g是1、2、3或4并且i+g是1、2、3或4并且式(I)的化合物是式 (Iq)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000423
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Iq′)的化合物或其互变异构 体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000431
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1并且Rx、Ry以及X是 氢。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X 是羟基。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X 是氟。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0。在式(Iq′)的化合物的 一个实施方案中，q是0并且X是氟。
在一个实施方案中，q是0并且X是氟并且式(Iq′)的化合物是式 (Iq″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000432
在(Iq′)的化合物或(Iq″)的化合物的一个实施方案中，g是1，i是1 并且Y是O。
在一个实施方案中，g是1，i是1，Y是O，q是0并且X是F并且式 (Iq′)的化合物是式(Iq″′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可 接受的盐：
Figure BDA0001606415850000441
在一个实施方案中，i是1并且Y是O或SO2，特别是O。在一个实施方 案中，式(Iq)的化合物是式(Iq″″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或 药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000442
在一个实施方案中，s是0，t是1，A是四氢呋喃基，q是0并且X是 氢。在一个实施方案中，R3是四氢呋喃基并且s是0。
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*” 的键末端表示)：
Figure BDA0001606415850000443
Figure BDA0001606415850000451
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*” 的键末端表示)：
Figure BDA0001606415850000452
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是- OH。
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是- CN。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1。在一个实施方案中，X是氢并 且s、t、以及q是0。
R4和a
a是0、1、2或3。换句话说，异吲哚啉-1-酮的苯基可以具有0个、1 个、2个或3个取代基R4。
在一个实施方案中，a是0或1。在另一个实施方案中，a是0。在另一 个实施方案中，a是1。
当a是2或3(即异吲哚啉-1-酮的苯基被多于一个R4取代)时，所述取 代基R4可以是相同的或不同的(即独立地选自R4的定义)。
在一个实施方案中，a是1并且取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处， 并且式(I)的化合物是式(Ir)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学 上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000461
R4独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代 C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在另 一个实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，a是1，取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并 且R4是F并且式(I)的化合物是式(Is)的化合物或其互变异构体或溶剂化 物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000471
在一个实施方案中，a是0，并且式(I)的化合物是式(It)的化合物或 其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000472
在一个实施方案中，R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或 Cl)并且a是1。
在一个实施方案中，a是0并且R4不存在(即氢)。
在一个实施方案中，a是0或1并且R4是卤素(例如氟)。
R5和m
m是1或2。换句话说，苯基可以具有1个或2个取代基R5。
在一个实施方案中，m是1并且苯基具有一个取代基。
R5可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处， 其中所述位置是相对于苯基与异吲哚啉-1-酮环的3-位的连接点定义的。
当m是2(即苯基被多于一个R5取代)时，取代基R5可以是相同的或 不同的(即独立地选自R5的定义)。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的对位，并且式 (I)的化合物是式(Iu)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接 受的盐：
Figure BDA0001606415850000481
R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代 C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R5是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。 在另一个实施方案中，R5是卤素(例如氯)。
在一个实施方案中，R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如- CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基 (例如-OCF3)，并且m是1或2。
在一个实施方案中，m是1并且R5选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)、-F(例如4-F)、 -CN(例如对CN)、-CF3(例如对CF3)、-OCF3(例如对OCF3)、CF2CH3 (例如对CF2CH3)或-CH2CH3(例如对CH2CH3)，或m＝2并且R5是对F或 间F。
在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)。
R6和R7
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基 C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、- (CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个 至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的 杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或 杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所 述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2 个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成 C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并 且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基 )2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连 接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，它可以任选地 与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、- N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂 环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成 员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是- NH2；
j、e、r以及p独立地选自0、1以及2；并且
k选自1和2。
在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷 基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、- (CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂 环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具 有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、 C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中 所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其 中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或 多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
在一个实施方案中，R7是环烷基、环烯基或杂环基，它任选地被一个或 多个Rz取代，所述Rz选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧 基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是环烷基或环烯基，它任选地被一个或多个Rz基 团取代，其中Rz是羟基。
R6和R7可以是相同的或不同的。
当R6和R7不同时，式(I)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
Figure BDA0001606415850000501
Figure BDA0001606415850000511
为了避免疑义，通式(I)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对 映体的混合物，所述非对映体是作为-CR6R7OH基团处的差向异构体相关 的。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合 物是非对映体2A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合 物是非对映体2B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R6是甲基并且式(I)的化合物是式(Iv)的化合物 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000512
在一个实施方案中，R6是乙基并且式(I)的化合物是式(Iv′)的化合物 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000513
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基。在一个实施方案 中，R7是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)，它任选地被一个或 多个Rz基团(例如-OH)取代。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷 基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷 基)2-e)、-(CRxRy)p-NRxCORy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3 个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2- N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环 成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环 基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂 环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或 3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷 基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至7个 环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3 个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环 烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况 下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有 3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个 或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、 O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有 3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基 团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧 化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在实施方案中，所述杂环基是饱和的。在一个实施方案中，R7是具有3 个至6个环成员的饱和杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的饱和杂环 基)，诸如其中所述杂环基选自氧杂环丁基、
Figure BDA0001606415850000531
烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉 基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如
Figure BDA0001606415850000532
烷基、哌啶基或 哌嗪基。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的饱和杂环基和-CH2- 具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或 多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S 的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子。在一个实施方案中，R7选 自具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基和-CH2-(具有3个至6个环成员的 含氮饱和杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1 个、2个、或3个)另外的杂原子。
在一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基或- CH2-(具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述含氮饱和杂环基可 以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述含氮饱和杂环基可以任选 地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原 子。在一个实施方案中，具有3个至7个环成员(如3个至6个环成员)的 含氮饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂 环丁基、硫代吗啉基，如哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基或- CH2-(具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地 被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、 O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基， 其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团例 如选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧 基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基或- CH2-(具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地 被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、 O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基， 其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，例如Rz基团选 自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以 及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7选自含有5个或6个环成员的杂环基，其任选地 被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族杂环基，其任选地被 一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族含氮 (例如二氮杂)杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案 中，R7是吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-3-基)。
在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和杂环基，其任选地被 一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和含氧 或含氮杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自
Figure BDA0001606415850000541
烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选 地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自
Figure BDA0001606415850000542
烷基、哌啶基、吡唑 基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或 C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，R7选自
Figure BDA0001606415850000543
烷基(也被称为四氢吡喃基)或哌啶基， 其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自
Figure BDA0001606415850000544
烷基或哌啶 基，其未被取代或被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)，特别是卤代(例如-F)。
在一个实施方案中，R7是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丁基或环 己基)，其任选地被一个或多个Rz取代，例如其中Rz是羟基。在一个实施 方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代。在一个实施方案 中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代，呈反式立体化学(例如 反式-4-羟基环己烷)。
在一个实施方案中，R7选自-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基 (例如-CH2-NH-
Figure BDA0001606415850000551
烷基)和-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环 基(例如-CH2NCH3-(哌啶基))，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲 基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy或-C(＝O)NH-具有3个至7 个环成员的杂环基。在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有4个至6个环 成员的杂环基(例如哌啶基、吡唑基、或氮杂环丁基)。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy。在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONH(C1-4烷基)，特别是-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3或- (CO)NH(CH(CH3)2)。
在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基 (例如-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-氮杂环丁基或-C(＝O)NH-吡唑基)，其 任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷 基)2-e)。在一个实施方案中，R7是-CH2NH2、-CH2NHCH3、或- CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx是C3-8环烷 基。在一个实施方案中，R7是-C1-2烷基-NH-C3-6环烷基(例如-CH2-NH-环丙 基)。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同 它们所连接的氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成 员的杂环基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的 饱和杂环基，例如哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同 它们所连接的氮原子一起连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的 饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。在 一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所 连接的氮原子一起连接以形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其与具 有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、- (CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的 杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、 -C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲 基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如- C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，Rz独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基 (例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基 (例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH 、-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、- CH2N(CH3)2、或-CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j- O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p- NRxCORy(例如-CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O- CH2CON(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环 成员的杂环基(例如
Figure BDA0001606415850000561
烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其 中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如 1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选 自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p- CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2- CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例 如
Figure BDA0001606415850000562
烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含 选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原 子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例 如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如- C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或- CH2CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
在一个实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p- CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或
Figure BDA0001606415850000571
)、-(CH2)j- O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3 个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
Figure BDA0001606415850000572
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000573
其中当部分R7包含杂环基或环烷基时，所述杂环基可以任选地被一个或 多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基、卤素(例 如氟)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)C(CH3)3)、-(CH2)r-CO2H(例如- CH2COOH或CH2CH2COOH)或-(CH2)r-CO2C1-6烷基(例如 CH2CH2COOCH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基 (例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH 、-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、- CH2N(CH3)2、或-CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j- O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p- NRxCORy(例如-CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O- CH2CON(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环 成员的杂环基(例如
Figure BDA0001606415850000581
烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其 中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如 1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选 自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p- CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2- CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例 如
Figure BDA0001606415850000582
烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含 选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原 子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例 如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如- C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R6选自氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p- CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或
Figure BDA0001606415850000583
)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如 -CH2OCH3)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
Figure BDA0001606415850000591
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000592
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)。
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其 任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000593
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其 任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000594
在一个实施方案中，R7是-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选 地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000595
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
Figure BDA0001606415850000601
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
Figure BDA0001606415850000602
在一个实施方案中，R6是氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。在一个实施方案中，R6是乙 基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7选自羟基C1-6烷基和-(CH2)-O-C1-6烷基，在一个实施方案中，R6是甲基并且 R7选自甲基、-CH2-OH以及-CH2-OCH3。在一个实施方案中，R6是甲基并且 R7是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如甲基、-单氟甲 基、三氟甲基或乙基)。
在一个实施方案中，R6是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丙基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
Figure BDA0001606415850000611
Figure BDA0001606415850000621
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
Figure BDA0001606415850000622
Figure BDA0001606415850000631
具体来说，R7是：
(连接点由虚键表示)：
Figure BDA0001606415850000632
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7是
Figure BDA0001606415850000633
烷基，并且式(I)的化合物是式(Iw)的化合物：
Figure BDA0001606415850000641
在式(Iw)的一个实施方案中，Rz是氢或氟。
在一个实施方案中，R7是咪唑基并且式(I)的化合物是式(Ix)的化合 物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000642
在一个实施方案中，R7是N-甲基哌啶基并且式(I)的化合物是式 (Ix′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000643
在一个实施方案中，R7是4-氟-1-甲基哌啶-4-基并且式(I)的化合物是 式(Ix″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000651
在一个实施方案中，R7是吡唑基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如 甲基)取代。在一个实施方案中，R7是N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4- 基。
在一个实施方案中，R7选自甲基、
Figure BDA0001606415850000652
烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、 以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲 基、氟、或羟基)取代。
在一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例 如甲基、氟、或羟基，特别是甲基和氟)取代。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ix)的化合物并且R6是C1-4烷基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或- CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是具有3个至7个环成员的 杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是咪唑基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基咪唑基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基哌啶基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或- CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是C1-4烷基、羟基C1-4烷 基、甲氧基C1-4烷基、具有5个或6个环成员的杂环基或C3-6环烷基，其中 所述杂环基或C3-6环烷基任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如 氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、 甲氧基甲基、哌啶基、
Figure BDA0001606415850000661
烷基、咪唑基、吡唑基、环丁基、环己基，其任选 地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6和R7这两者是相同的。在一个实施方案中，R6和 R7这两者均是甲基，并且式(I)的化合物是式(Iy)的化合物或其互变异构 体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000662
在一个实施方案中，基团-CR6R7OH不是-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000663
Figure BDA0001606415850000671
在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000672
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k- O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、- C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷 基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂 环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、- C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、- (CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基- OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r- CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个 环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、 被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有 3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，当R7含有饱和杂环基时，则Rz独立地选自卤 素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、 羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、- C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、- C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷 基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取 代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有 3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环 烷基以及C3-8环烯基。
子式
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其互变异构 体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000681
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R1是氯、腈、甲基或甲氧基。在一个实施方案中， R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如羟基)。
在一个实施方案中，R1是O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、- CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在另一个实施方案中，R1是氯或腈并且式(II)的化合物是式(IIa)或 (IIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000691
其中R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。在一个实施方案中 ，R1是-SO2-Rx。具体来说，Rx是-SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)或-SO2-具 有5个至6个环成员的杂环基(例如-SO2-吗啉基，通常是-SO2-(1-吗啉 基))。在另一个实施方案中，在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基 (例如-CH2OH或-OH)。
在一个实施方案中，R6是甲基或乙基，并且式(I)的化合物是式 (IIIa)或(IIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的 盐：
Figure BDA0001606415850000692
Figure BDA0001606415850000701
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，a是1并且式(I)的化合物是式(IVa)的化合物或 其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000702
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，s是0并且式(I)的化合物是式(IVb)的化合物或 其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000703
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R4是F并且式(IVa)的化合物是式(V)的化合物 或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000711
其中R1、R2、R3、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的4-位，并且式 (I)的化合物是式(VI)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接 受的盐：
Figure BDA0001606415850000712
在一个实施方案中，R5是氯并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合 物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000713
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且 式(VI)的化合物是式(VII)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上 可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000721
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且 所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)-X和CH2基团(其中s是1)或 氧原子(其中s是0)这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式 (VII)的化合物是式(VIIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上 可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000722
在一个实施方案中，g是1，并且因此所述环烷基是环丙基并且式 (VIIa)的化合物是式(VIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学 上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000723
在一个实施方案中，s是1，并且式(VIIb)的化合物是式(VIIc)的化 合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000731
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且q是1并且式 (VIIc)的化合物是(VIId)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上 可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000732
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物或其互变 异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000733
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物并且X是 羟基。
在一个实施方案中，X是羟基，并且式(VIld)的化合物是式(VIle)的 化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000741
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NH2并且式(VlIe)的化合物是式 (VIle′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000742
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，X是-CN并且式(VlId)的化合物是式(VIle″)的 化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000751
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，R3是甲基，并且式(VI)的化合物是式(VIIf)的 化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000752
在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIa-e′)的一个 实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″′)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″ )或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″′)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式 (VIIe″)或式(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、
Figure BDA0001606415850000753
烷基、吡 唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一 个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自
Figure BDA0001606415850000754
烷基和甲基。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、
Figure BDA0001606415850000755
烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基 任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自
Figure BDA0001606415850000761
烷基 和甲基。
在式(VIIa-f)的化合物的一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地 被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(a)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000762
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是- C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(a′)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000763
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是- CN。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(a″)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000771
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是- C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(a′)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000772
其中R1是氯或腈，当s是1时，则X是羟基或当s是0时，则X是- CN。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、
Figure BDA0001606415850000773
烷基、吡唑基、 咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多 个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是
Figure BDA0001606415850000774
烷基或甲基。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷 基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(a′)、式(a″)或式(a″′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲 基、
Figure BDA0001606415850000781
烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂 环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a′)、式(a″)或式(a″′)的化合物的一个实施方案中，R7是
Figure BDA0001606415850000782
烷 基或甲基。
在式(a′)、式(a″)或式(a″′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶 基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在一个实施方案中，A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂 环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或 3个)杂原子(t是1；g是1、2、3或4；Z表示N、O、S以及其氧化形式； i是1、2、或3；并且i+g＝2、3、4或5)，并且式(VI)的化合物是式 (b)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000783
在一个实施方案中，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(ba) 的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000784
在一个实施方案中，s是0，g是2，q是0并且X是氢，并且式(b)的 化合物是式(bb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的 盐：
Figure BDA0001606415850000791
在一个实施方案中，s是0，g是1，Y是O并且i是1并且式(b)的化 合物是式(bc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000792
在一个实施方案中，式(bc)的化合物是其中q是0并且X是氟的化合 物。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(c)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000801
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(c′)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000802
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-CN。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(c″)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000811
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(c″′)的化合物或其互变异 构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001606415850000812
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-CN。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、
Figure BDA0001606415850000813
烷基、吡唑基、 咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多 个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是
Figure BDA0001606415850000814
烷基或甲基。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷 基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(c′)、式(c″)或式(c″′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲 基、
Figure BDA0001606415850000815
烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂 环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c′)、式(c″)或式(c″′)的化合物的一个实施方案中，R7是
Figure BDA0001606415850000821
烷 基或甲基。
在式(c′)、式(c″)或式(c″′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶 基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在上述子式的另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如- COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2- CO2H)。
在上述子式的另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2- CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例 如
Figure BDA0001606415850000822
或-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基 C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、以及C2-4炔基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
x和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以 及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、- CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环 基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个 至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环 烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环 烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每 一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个 (例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷 基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、- (CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j- C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基 )2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、- N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂 环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成 员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、- C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、以及C2-6炔基；
R7选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基 C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个 至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH- 具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的 杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或 杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所 述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2 个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷 基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、- (CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j- C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟 基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基 )2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基 C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、- N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂 环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被- C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成 员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是 0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的 杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以 任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包 含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个) 杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、羟 基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、以及-N(H)e(C1-4烷基)2-e；
n和e独立地选自0、1以及2；
m选自1和2；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s 是1并且q不是0；
X选自氢、卤素或-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的 杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基、环烯基或杂 环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述 杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、 或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、以及C1-6烷基；
n是1并且m是1；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中；
R1独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、 S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s 是1并且q不是0；
X选自氢、卤素以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取 代；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；并且
n是1并且m是1；并且
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基( 例如CH2OH)、-O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、- OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或 SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如-P(＝O)(CH3)2)；
n是1或2；
R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或- (CH2)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键或由*所示的键末端表示)：
Figure BDA0001606415850000881
R4是卤素(例如F)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、羟基C1-6烷基(例如- CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例 如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或
Figure BDA0001606415850000891
)、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如- CH2OCH3)、C3-8环烷基(例如环丁基或环己基)、具有3个至7个环成员 的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000892
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000893
其中当部分R7包含杂环基或环烷基时，所述杂环基可以任选地被一个或 多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基、卤素(例 如氟)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)C(CH3)3)、-(CH2)3-CO2H(例如- CH2COOH或CH2CH2COOH)或-(CH2)3-CO2C1-6烷基(例如 CH2CH2COOCH3)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1是卤素(例如Cl)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、羟基C1-4烷基( 例如CH2OH)、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)、-S(O)d-C1-4烷基(例如SCH3、SOCH3、或SO2CH3)、-SO2-(1-吗啉基)或-P(＝O)(Rx)2(例如- P(＝O)(CH3)2)；
n是1或2；
R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或- (CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键或由*所示的键末端表示)：
Figure BDA0001606415850000901
R4是卤素(例如F)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH)、-(CH2)j- O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2N(CH3)2)、- (CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)N(CH3)2或-C(＝O)NHCH3或
Figure BDA0001606415850000911
)、具 有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000912
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000913
其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团 取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)。
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例 如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000914
在化学式的一个实施方案中，其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以 是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例 如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000915
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团 取代，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000921
在化学式的一个实施方案中，其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以 是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例 如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000922
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团 取代，例如
(连接点由虚键表示)
Figure BDA0001606415850000923
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1是-Cl、-CN、-OH或-OCH3；
n是1；
R2是氢；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s是0或1，并且t是1；
A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基；
X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2；
q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟 基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的 杂环基(例如哌啶基、
Figure BDA0001606415850000931
烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁 基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以 任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如 氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1是-Cl、-CN、-OH或-OCH3；
n是1；
R2是氢或-(CH2)u-CO2H，其中u独立地选自0和1；
R3是氢并且s是1或R3是-(A)t-(CRxRy)q-X并且t是1并且q是1；
A选自环丙基；
X是-OH；
Rx和Ry是氢或氘；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟 基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的 杂环基(例如哌啶基、
Figure BDA0001606415850000932
烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁 基或环己基)；
其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被一 个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、- C(＝O)Me、以及-OH。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1是卤素(例如Cl)或腈；
n是1；
R2是氢或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)；
R3是氢并且s是1或R3是-(A)t-(CRxRy)q-X并且t是1并且q是1；
A选自环丙基；
X是-OH；
Rx和Ry是氢或氘(例如氢)；
R4是卤素(例如F)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-4烷基(例如甲基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基)、甲氧基 C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶 基、
Figure BDA0001606415850000941
烷基、咪唑基或吡唑基)；
其中所述具有5个或6个环成员的杂环基可以任选地被一个或两个Rz基 团取代，所述Rz基团独立地选自C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体 或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1是卤素(例如Cl)、腈、O0，1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、- CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)；
n是1或2；
R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H 、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
R3是氢并且s是1；
R4是卤素(例如F)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；
R7是C1-4烷基(例如甲基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基)、甲氧基 C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶 基、
Figure BDA0001606415850000951
烷基、咪唑基或吡唑基)；
其中所述具有5个或6个环成员的杂环基可以任选地被一个或两个Rz基 团取代，所述Rz基团独立地选自C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是 实施例1-137之一或选自实施例1-137或其互变异构体、N-氧化物、药学上可 接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是 实施例1-97之一或选自实施例1-97或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接 受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物选 自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化 物：
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1- (羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；以及(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850000952
烷-4-基)乙基]- 1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是 非对映体2A并且选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可 接受的盐或溶剂化物：
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1- (羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；以及(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850000953
烷-4-基)乙基]- 1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是 非对映体2B并且选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可 接受的盐或溶剂化物：
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1- (羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈；以及(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850000961
烷-4-基)乙基]- 1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是 2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850000962
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基 -3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸、或其互变异构体、 N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是 (2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850000963
烷-4-基)丙 基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸、或其互变异构体 、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
为了避免疑义，应当了解的是，一个取代基的每一个一般的和具体的实 施方案和实施例可以与如本文所定义的一个或多个，特别是所有其它取代基 的每一个一般的和具体的实施方案和实施例组合，并且所有这样的实施方案 由本申请所涵盖。
盐、溶剂化物、互变异构体、异构体\N-氧化物、酯、前药以及同位素
提到式(I)的化合物、其子组(例如式I(c)、I(f)、I(g)、I (g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I (n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I (q″)、I(q″′)、I(q″″)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I (v′)、I(w)、I(x)、I(x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、 (IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(Via)、 (VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、 (VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c))以 及任何实施例时，还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(除非说明， 否则包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前 药、同位素以及保护形式，例如，如下文所述的那样；特别是其盐或互变异 构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；并且更特别是其盐或互变异构体或N- 氧化物或溶剂化物。在一个实施方案中，提到式(I)的化合物、其子组(例 如式I(c)、I(f)、I(g)、I(g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I (L)、I(m)、I(m′)、I(n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I (p′)、I(q)、I(q′)、I(q″)、I(q″′)、I(q″′)、I(r)、I(s)、I (t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I(w)、I(x)、I(x′)、I(y)、 (II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、 (V)、(VI)、(Via)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、 (VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、 (bb)、(bc)或(c))以及任何实施例时，还包括其盐或互变异构体或溶 剂化物。
盐
式(I)的许多化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况 下，有机碱和无机碱的盐，如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有这样的盐均 在本发明的范围内，并且提到式(I)的化合物时，包括所述化合物的盐形 式。
本发明的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体 化合物来合成，所述方法诸如《药用盐：特性、选择、以及使用 (Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)》，P.Heinrich Stahl(编著)， Camille G.Wermuth(编著)，ISBN：3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月 中所述的方法。一般来说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离 碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中反应 来制备；一般来说，使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或 乙腈。
酸加成盐(单盐或二盐)可以与多种无机酸和有机酸来形成。酸加成盐 的实例包括与选自以下各项的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己 二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸 、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、 癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二 磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、 葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如 L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、 氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、顺 丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2- 磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基- 水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对 甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐由以下盐组成，所述盐由以下各项形成：乙酸、盐酸、氢 碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、丁二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、 羟乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺 酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸以及乳糖酸。 一种特定的盐是盐酸盐。
在一个实施方案中，所述化合物是三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)盐。
如果所述化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH 可以是-COO-)，则可以与有机碱或无机碱形成盐，从而产生合适的阳离 子。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Li+、Na+以及 K+；碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+；以及其它阳离子，如Al3+或Zn+。合 适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例 如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例是衍 生自以下各项的那些：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁 胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、胆碱、葡甲 胺、和氨丁三醇、以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例 是N(CH3)4 +。
在式(I)的化合物含有胺官能团的情况下，这些可以例如根据本领域技 术人员公知的方法通过与烷基化剂反应以形成季铵盐。这样的季铵化合物在 式(I)的范围内。
本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的 pKa。
本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受 的盐的实例论述于Berge等，1977，“药学上可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中。然而，不是药学上 可接受的盐也可以作为中间形式被制备，然后可以将所述中间形式转化成药 学上可接受的盐。例如在本发明的化合物的纯化或分离中可能有用的这样的 非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物 包含溶液(例如水溶液)，所述溶液含有大于10mg/ml，通常大于15mg/ml 并且通常大于20mg/ml的浓度的呈盐形式的如本文所述的式(I)的化合物 以及其子组和实施例。
N-氧化物
含有胺官能团的式(I)的化合物还可以形成N-氧化物。在本文提到含 有胺官能团的式(I)的化合物时，还包括N-氧化物。
在化合物含有几个胺官能团的情况下，一个、或多于一个氮原子可以被 氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是含氮杂环基的叔胺或氮原子的 N-氧化物。
N-氧化物可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处 理相应的胺来形成，参见例如《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》 ，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第页。更具体来说，N-氧化物可以通 过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的程序来制备，其中使胺化合 物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中反应。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是N-氧化物，例如来自R6基 团或R7基团上的氮原子，例如吡啶N-氧化物。
几何异构体和互变异构体
式(I)的化合物可以许多不同的几何异构体和互变异构体形式存在，并 且提到式(I)的化合物时，包括所有这样的形式。为了避免疑义，在化合物 可以几种几何异构体或互变异构体形式之一存在并且只有一种被具体描述或 示出的情况下，所有其它形式仍由式(I)所涵盖。
举例来说，某些杂芳环可以两种互变异构体形式，如下文所示的A和B 存在。为了简单起见，化学式可以说明一种形式，但是所述化学式应当被认 为涵盖这两种互变异构体形式。
Figure BDA0001606415850001001
互变异构体形式的其它实例包括例如酮形式、烯醇形式、以及烯醇化物 形式，如例如以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(下文所示)、亚胺/烯胺、 酰胺/亚氨醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、以及硝基/酸式硝基。
Figure BDA0001606415850001002
立体异构体
除非另外提到或说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学 异构体形式的混合物。
立构中心以常用的方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线示出。例如
Figure BDA0001606415850001003
在化合物被描述为两种非对映体/差向异构体的混合物的情况下，立构中 心的构型没有被指定并且由直线表示。
除非上下文另有要求，否则在式(I)的化合物含有一个或多个手性中心 并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，提到式(I)的化合 物时，包括其所有光学异构体形式(例如对映体、差向异构体以及非对映 体)，作为单独的光学异构体、或两种或更多种光学异构体的混合物(例如 外消旋混合物或成比例消旋(scalemic)混合物)。
光学异构体可以通过它们的旋光性来表征和鉴定(即作为+型异构体和- 型异构体、或d型异构体和l型异构体)或它们可以根据它们的绝对立体化 学，使用由Cahn、Ingold以及Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见《 高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)》，Jerry March，第4版，纽约的约 翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，NewYork)，1992，第109-114页，并 且还参见Cahn，Ingold以及Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385- 415。
光学异构体可以通过许多技术来分离，所述技术包括手性色谱法(于手 性载体上进行的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员公知的。
作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下步骤来分离：与 手性酸形成非对映体盐，所述手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲 苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸；通过优先结 晶分离所述非对映体；然后将所述盐解离以得到游离碱的单独的对映体。
此外，对映体分离可以通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物 上，然后使用诸如色谱法的常规方法进行非对映体分离来实现。然后在这之 后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
在式(I)的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一 对对映体中的一种对映体相对于另一种对映体可以表现出优势，例如生物活 性方面的优势。因此，在某些情况下，可能期望仅使用一对对映体中的一种 或仅使用多种非对映体中的一种作为治疗剂。
因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物的 组合物，其中所述式(I)的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％或95％)是作为单一光学异构体(例如对映体 或非对映体)存在的。在一个一般的实施方案中，式(I)的化合物的总量的 99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映体或非 对映体)存在。
包含双键的化合物在所述双键处可以具有E型(异侧)或Z型(同侧) 立体化学。二价环状或(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反 式构型。在本文中使用时术语顺式和反式是根据《化学文摘(Chemical Abstracts)》命名法(J.Org.Chem.1970，35(9)，2849-2867)，并且指的是环 部分上取代基的位置。
特别关注的是立体化学纯的那些式(I)的化合物。当式(I)的化合物 例如被指定为R型时，这意指所述化合物基本上不含S型异构体。如果式 (I)的化合物例如被指定为E型，那么这意指所述化合物基本上不含Z型异 构体。术语顺式、反式、R型、S型、E型以及Z型是本领域技术人员公知 的。
同位素变化
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，即式 (I)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序，但是原子质量或 质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。
适于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H (D)和3H(T)；碳的同位素，如11C、13C以及14C；氯的同位素，如36Cl ；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I、125I以及131I；氮的同位素，如 13N和15N；氧的同位素，如15O、17O以及18O；磷的同位素，如32P；以及硫 的同位素，如35S。
某些同位素标记的式(I)的化合物，例如包含放射性同位素的那些可用 于药物和/或底物组织分布研究中。式(I)的化合物还可以具有有价值的诊 断特性，这是因为它们可以用于检测或鉴定标记的化合物与其它分子、肽、 蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。所述检测或鉴定方法可以使用用标 记剂标记的化合物，所述标记剂诸如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物 质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白以及荧光素酶) 等。放射性同位素氚，即3H(T)，以及碳-14，即14C鉴于它们易于掺入和 现成的检测手段而特别可用于实现该目的。
用更重的同位素，如氘，即2H(D)取代可以提供由更大的代谢稳定性 所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，并且因此可 以用于一些情况。
具体来说，在本申请中每一次提到氢时，应当被理解成涵盖1H和2H， 无论氢被明确定义还是氢隐含地存在以满足相关原子(特别是碳)的化合 价。
用正电子发射同位素，如11C、18F、15O以及13N取代在用于检查靶标占 用的正电子发射断层扫描(PET)研究中可以是有用的。
同位素标记的式(I)的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规 技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位 素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
酯
带有羧酸基或羟基的式(I)的化合物的酯，如羧酸酯、酰氧基酯以及磷 酸酯也由式(I)所涵盖。酯的实例是含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R 是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。 酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、- C(＝O)OC(CH3)3、以及-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-6烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基， 通常是C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧 基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、以及- OC(＝O)CH2Ph。磷酸酯的实例是衍生自磷酸的那些。
在本发明的一个实施方案中，式(I)在它的范围内包括带有羧酸基或羟 基的式(I)的化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)在它的 范围内不包括带有羧酸基或羟基的式(I)的化合物的酯。
溶剂化物和结晶形式
式(I)还涵盖了所述化合物的任何多晶型物、以及溶剂化物，如水合 物、醇化物等。
本发明的化合物可以例如与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂 化物。如本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂 分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢 键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如在一个或多个溶剂分子 被并入到结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”意在涵盖溶液相溶剂化物和 可分离的溶剂化物这两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括本发明的化 合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组 合。本发明的化合物在它们在溶液中时可以发挥它们的生物学作用。
溶剂化物是药物化学中公知的。它们对于制备物质的工艺(例如关于它 们的纯化)、所述物质的储存(例如它的稳定性)以及处理所述物质的容易 性可能是重要的并且通常形成而作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分。 本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术来确定水合物或其它溶 剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。这样 的技术的实例包括热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结 晶学(例如单晶X射线结晶学或X射线粉末衍射)以及固态NMR(SS- NMR，也被称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。这样的技术与NMR、IR、 HPLC以及MS一样是熟练化学家的标准分析工具包的一部分。
或者，本领域技术人员可以使用包括特定的溶剂化物所需的量的溶剂的 结晶条件有意地形成溶剂化物。之后，可以使用本文所述的标准方法来确定 溶剂化物是否已经形成。
此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式 并且因而意图被包括在本发明的范围中。
络合物
式(I)在它的范围内还包括所述化合物的络合物(例如与诸如环糊精的 化合物形成的包合络合物或包合物、或与金属形成的络合物)。包合络合 物、包合物以及金属络合物可以借助于本领域技术人员公知的方法形成。
前药
式(I)还涵盖了式(I)的化合物的任何前药。“前药”意指例如在体内转 化成式(I)的生物活性化合物的任何化合物。
举例来说，一些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不 稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被切割以产生活性药物。这样 的酯可以通过在适当的情况下预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性 基团的情况下例如将母体化合物中的羧酸基(-C(＝O)OH)中的任一个酯化， 继而如果需要的话，进行脱保护来形成。
这样的代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是：
C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sbu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-(吗啉-1-基)) 乙基)；以及酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基 甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基 乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基 乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧 基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-
Figure BDA0001606415850001051
烷基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-
Figure BDA0001606415850001052
烷基氧基)羰基氧基乙基；(4-
Figure BDA0001606415850001053
烷基)羰基氧基甲基；以及1-(4-四氢吡喃基)羰 基氧基乙基)。
此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物或在进一步化学反应时产 生活性化合物的化合物(例如，如在抗原导向酶前药治疗(ADEPT)、基因 导向酶前药治疗(GDEPT)、以及配体导向酶前药治疗(LIDEPT)等 中)。举例来说，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸 酯衍生物。在一个实施方案中，式(I)在它的范围内不包括式(I)的化合 物的前药。
用于制备式(I)的化合物的方法
在该部分中，除非上下文另有说明，否则如在本申请的所有其它部分中 那样，除非上下文另有说明，否则提到式(I)时，还包括其如本文所定义的 所有其它子式(例如式I(c)、I(f)、I(g)、I(g′)、I(h)、I(i)、I (j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I(n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I(q″)、I(q″′)、I(q″′′)、I (r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I(w)、I(x)、I (x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、 (IVb)、(V)、(VI)、(Via)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、 (VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c))以及实施例。
式(I)的化合物可以根据本领域技术人员公知的合成方法来制备。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备式(I)的化合物或其互 变异构体、立体异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐、或溶剂化物的方 法，所述方法包括：
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备如上文所定义的式(I) 的化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(XV)的化合物与式R7M(其中M是金属)的有机金属试剂 ，例如式R7MgBr的格氏试剂(Grignard reagent)反应：
Figure BDA0001606415850001061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、a、s、m以及n如本文所定义；
(b)使式(I)的化合物或其受保护的衍生物相互转化成另一种式(I) 的化合物或其受保护的衍生物；和/或
(c)将式(I)的化合物的受保护的衍生物脱保护；和/或
(d)提供式(I)的化合物并且形成所述化合物的药学上可接受的盐。
所需的中间体是可商购获得的、文献中已知的、通过与文献中的那些方 法类似的方法制备的或者通过与以下实施例实验程序中所述的那些方法类似 的方法制备的。其它化合物可以通过使用本领域公知的方法使基团进行官能 团相互转化来制备。
用于制备关键中间体式XV的化合物的一般合成途径示于以下方案中。
Figure BDA0001606415850001071
用于方案1的示例性试剂和条件：a)NaOH、H2O、CHCl3、85℃；A) AcOH、室温；B)Pb(OAc)4、THF、0℃；C)NaClO2、H2NSO3H、CH3CN 、H2O、室温；D)i)SOCl2、DMF、THF；ii)胺、i-Pr2EtN、THF；E)i) SOCl2、DMF、THF；ii)R3(CH2)S-OH、K2CO3、THF；F)InBr3、R3(CH2)S- OH、DCE、85℃；3(R)对映体的分离和离析可以在这个阶段通过手性HPLC 实现。
在方案1中，R1、R2、R3、R4以及R5如本文所述并且W表示离去基， 例如像卤代，例如溴；或羰基，例如像乙酰基。
N-芳酰腙(XI)可以通过使苯甲醛(IX)与苯甲酰肼(X)缩合来制 备。与Pb(OAc)4反应产生醛(XII)，由其进行平尼克氧化(Pinnick oxidation)，得到酸(XIII)。然后可以使用适当的苯甲胺来提供3-羟基异吲 哚啉酮(XIV)，并且使用亚硫酰氯或InBr3和适当的醇添加含有R3的侧 链。
可以使用式(XV)的中间体作为合成在式I的R3位置、R6位置以及R7位置处具有不同的官能团的本发明的化合物的起点。
以下方案2示出了用于从式(XVI)的中间体(其是其中W是Br的式 (XV)的化合物)开始引入各种R6部分的示例性程序。
Figure BDA0001606415850001081
用于方案2的示例性试剂和条件：G)(i)甲苯、1，4-二
Figure BDA0001606415850001082
烷、LiCl、三 丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、Pd(PPh3)4；(ii)HCl、H2O/THF；H)MeMgCl，在 ZnCl2和/或LaCl3-2LiCl、THF存在下。3(R)对映体的分离和离析可以在任何 阶段通过手性HPLC实现。
可以将溴化物(XVI)例如使用1，4-二
Figure BDA0001606415850001083
烷、LiCl、三丁基(1-乙氧基乙烯 基)锡、Pd(PPh3)4转化成甲基酮(XVII)，并且通过与甲基格氏试剂反应进一 步转化成醇XVIII。
其中R6和R7是氢的化合物也可以根据一般合成方案3来制备。在R3含 有羟基的情况下，这可以在合成期间通过使用标准的保护基(例如 TBDMS、TBDPS)来保护。脱保护可以使用标准条件(例如TBAF)进行。
Figure BDA0001606415850001091
用于方案3的示例性试剂和条件：I)HCOOLi·H2O、Ac2O、Et3N、4，5- 双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨、Pd(OAc)2、DMF；J)LiBH4、THF。
其中R6和R7是甲基的首先示于方案2中的式(XVIII)的化合物也可以 根据一般合成方案4来制备。
在方案4中，根据程序F(InBr3和R3(CH2)s-OH)由式(XXIII)的中间 体制备式(XXIV)的中间体。然后通过格氏反应使式(XXIV)的中间体转 化成式(XVIII)的化合物。
Figure BDA0001606415850001101
示例性试剂和条件：F)InBr3、R3(CH2)S-OH、DCE、85℃；H) MeMgCl、ZnCl2、THF、0℃。3(R)对映体的分离和离析可以在阶段F或H通 过手性HPLC来实现。
通式XXX的化合物也可以根据方案5和方案6来制备。
Figure BDA0001606415850001102
Figure BDA0001606415850001111
示例性试剂和条件：L)nBuLi、Het-CHO、THF、-78℃；M)MnO2、 MeCN、或I2、KI、K2CO3；D)i)SOCl2、DMF、THF；ii)胺、i-Pr2EtN、 THF或HATU、胺、DIPEA、DMF；E)i)SOCl2、DMF、THF；ii)R3(CH2)S-OH、K2CO3、THF；F)InBr3、R3(CH2)S-OH、DCE、85℃；N) R7MgX，在ZnCl2和/或LaCl3-2LiCl、THF或Al(R7)3、THF或EtLi、ZnEt2、 THF存在下。在阶段E、F以及N，对映体和/或非对映体的分离可以通过手 性HPLC和/或非手性HPLC来实现。
使中间体XIII(其中W是Br)与nBuLi和适当的醛反应，得到醇XXVI ，使用MnO2或I2/KI将所述醇XXVI氧化成相应的酮(XXVII)。然后遵循 上文所述的程序D和程序E(或F)将中间体XXVII转化成3-羟基异吲哚啉 酮XXIX。
可以使用式XXIX的中间体作为合成在式I的R7位置处具有不同的官能 团的本发明的化合物的起点。
或者，在合成中较早引入R7取代基，如方案6中所示的那样。可以使式 XXVII的中间体与有机金属试剂反应，得到叔醇(XXXI)，然后遵循程序D 和程序E(或F)将所述叔醇(XXXI)转化成最终的式I的化合物(方案6 )。
Figure BDA0001606415850001121
示例性试剂和条件：N)R7MgX，在ZnCl2和/或LaCl3-2LiCl、THF或 Al(R7)3、THF或EtLi、ZnEt2、THF存在下；D)i)SOCl2、DMF、THF；ii )胺、i-Pr2EtN、THF或HATU、胺、DIPEA、DMF；E)i)SOCl2、DMF、 THF；ii)R3(CH2)S-OH、K2CO3、THF；F)InBr3、R3(CH2)S-OH、DCE、 85℃。在阶段N和E/F，对映体和/或非对映体的分离可以通过手性HPLC和/ 或非手性HPLC来实现。
也可以使用式XVI的化合物(首先示于方案2中)来使用方案7中所概 述的方法来制备式XXIX的化合物。在这种情况下，可以使用例如宫浦条件 (Miyaura condition)将XVI转化成合适的硼酸酯。然后在一氧化碳、合适 的催化剂(如Pd(dppf)Cl2)以及溶剂(如甲苯或苯甲醚)存在下用适当的杂 环碘化物(或杂环溴化物)处理所述硼酸酯。
或者，可以在一氧化碳、合适的催化剂[如Pd(dppf)Cl2]以及溶剂(如 DMF)存在下用适当的杂环锡烷处理式XVI的化合物，得到式XXIX的化合 物(方案7)。3(R)中间体的分离和离析可以在任何阶段，使用手性HPLC来 实现。然后可以使式XXIX的化合物进行到式XXX的化合物(如方案5中所 示)。
Figure BDA0001606415850001131
也可以使用式XVI的化合物来使用方案8中所概述的方法来制备式 XXIX的化合物。在这种情况下，可以使用式XVI的化合物以在一氧化碳和 合适的钯催化剂(例如Xantphos G3催化剂)存在下，使用N，O-二甲基羟胺 盐酸盐来制备温勒伯酰胺衍生物(Weinreb amide derivative)。然后可以使温 勒伯酰胺与适当的金属化杂环(例如4-溴-1-甲基-1H-吡唑和nBuLi在THF中 的产物)反应，得到式XXIX的化合物(方案8)。3(R)中间体的分离和离析 可以在任何阶段，使用手性HPLC来实现。然后可以使式XXIX的化合物进 行到式XXX的化合物(如方案5中所示)。
Figure BDA0001606415850001141
应当了解的是，某些化合物可以不同的非对映体和/或对映体形式存在并 且它们的制备方法可以利用对映体纯的合成前体。
或者，可以使用外消旋前体并且可以通过本领域技术人员公知的方法分 离在这些方法中产生的非对映体的混合物，例如使用非手性或手性制备色谱 法或使用非对映体衍生物拆分：例如与诸如L-酒石酸的对映体纯的酸(或对 映体纯的碱，如(1R)-1-苯基乙-1-胺)形成的盐的结晶；或通过使对映体纯的 手性辅剂共价连接到化合物上形成非对映体衍生物，继而使用常规方法，如 手性色谱法或非手性色谱法分离的对映体分离。然后切割上述共价键以产生 适当的对映体纯的产物。
广泛的公知的官能团相互转化是本领域技术人员已知的以用于将前体化 合物转化成式I的化合物并且描述于《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，JerryMarch，第4版，约翰·威利父子公司，1992中。举例来说， 可能的金属催化的官能化，如使用有机锡试剂(施蒂勒反应(Stille reaction) )、格氏试剂以及与氮亲核试剂的反应描述于‘钯试剂和催化剂(Palladium Reagents and Catalysts)’[Jiro Tsuji，威利公司，ISBN0-470-85032-9]和《有机合 成有机钯化学手册(Handbook of OrganoPalladiumChemistry for Organic Synthesis)》[第1卷，Ei-ichi Negishi编著，威利公司，ISBN 0-471-31506-0]中。
如果适当的话，在下文先前描述的反应之后或之前进行本领域技术人员 已知的一种或多种反应并且按照适当的顺序进行以实现上文所定义的必要的 取代以得到其它式(I)的化合物。条件可以参见文献中的这些反应的非限制 性实例包括：
反应性官能团的保护；
反应性官能团的脱保护；
卤化；
脱卤；
脱烷基化；
胺、苯胺、醇以及苯酚的烷基化或芳基化；
羟基上的光延反应(Mitsunobu reaction)；
适当的基团上的环加成反应；
硝基、酯、氰基、醛的还原；
过渡金属催化的偶联反应；
酰化；
磺酰化/引入磺酰基；
酯基的皂化/水解；
酯基的酰胺化或酯交换；
羧基的酯化或酰胺化；
卤素交换；
用胺、硫醇或醇进行亲核取代；
还原胺化；
羰基和羟基胺基上的肟形成；
S-氧化；
N-氧化；
盐化。
应当了解的是，某些化合物，例如式(I)、I(c)、I(f)、I(g)、I (g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I(n )、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I(q″) 、I(q″′)、I(q″″)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I (w)、I(x)、I(x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、( IIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(Via)、(VII)、(VIIa) 、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a) 、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物可以不同的非对映体和/ 或对映体形式存在并且它们的制备方法可以利用对映体纯的合成前体。
或者，可以使用外消旋前体并且可以通过本领域技术人员公知的方法分 离在这些方法中产生的非对映体的混合物，例如使用非手性或手性制备色谱 法或使用非对映体衍生物拆分：例如与诸如L-酒石酸的对映体纯的酸形成的 盐的结晶；或通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上形成非对映体 衍生物，继而使用常规方法，如手性色谱法分离的对映体分离。然后切割上 述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
所需的中间体中的某些是可商购获得的、文献中已知的、通过与文献中 的那些方法类似的方法制备的或者通过与以下实施例实验程序中所述的那些 方法类似的方法制备的。其它化合物可以通过使用本领域公知的方法进行官 能团相互转化来制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种新型中间体。在一个实施方案 中，本发明提供了(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、 (XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、 (XXI)、(XXIII)以及(XXIV)的新型中间体。
保护基
在本文所述的许多反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止在分子 上不期望的位置处发生反应。保护基的实例以及对官能团进行保护和脱保护 的方法可以见于《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(T.Green和P.Wuts；第3版；约翰·威利父子公司，1999)中。
具体来说，所述化合物可以受保护的形式被合成并且去除保护基以产生 式(I)的化合物。
羟基可以被保护成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如；叔丁醚； 四氢吡喃基(THP)醚；苯甲醚、二苯甲基(二苯基甲基)醚、或三苯甲基 (三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰 酯(-OC(＝O)CH3)。
醛基或酮基可以被分别保护成例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮 (R2C(OR)2)，其中用例如伯醇处理羰基(＞C＝O)。醛基或酮基容易通过在 酸存在下使用大量过量的水进行水解来再生。
胺基可以被保护成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR) ，例如：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；氨基甲酸苯甲酯(-NHCO-OCH2C6H5、- NH-Cbz或NH-Z)；氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；氨基 甲酸2-联苯-2-丙基酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、氨基甲酸 9-芴基甲酯(-NH-Fmoc)、氨基甲酸6-硝基藜芦基酯(-NH-Nvoc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(-NH-Teoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(-NH- Troc)、氨基甲酸烯丙酯(-NH-Alloc)、或氨基甲酸2-(苯基磺酰基)乙酯(- NH-Psec)。
用于胺的其它保护基，如环胺和杂环N-H基团包括甲苯磺酰基(toluenesulfonyl/tosyl)和甲烷磺酰基(甲磺酰基)、苯甲基(如对甲氧基苯 甲基(PMB))以及四氢吡喃基(THP)。
羧酸基可以被保护成酯，例如：C1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯； 或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苯甲酯；硝基苯甲酯；对甲氧基苯甲酯)。硫 醇基可以被保护成例如硫醚(-SR)，例如：苯甲基硫醚；乙酰胺基甲醚(- S-CH2NHC(＝O)CH3)。
本发明的化合物的分离和纯化
本发明的化合物可以根据本领域技术人员公知的标准技术来分离和纯化 并且这样的方法的实例包括色谱技术，如柱色谱法(例如快速色谱法)和 HPLC。在纯化所述化合物中特别有用的一种技术是使用质谱法作为检测从色 谱柱中出现的纯化的化合物的手段的制备型液相色谱法。
制备型LC-MS是用于纯化小有机分子，如本文所述的化合物的一种标准 的和有效的方法。用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法可以被改 变以提供粗物质的更好的分离和改进的通过MS对样品的检测。制备型梯度 LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化 制备型LC-MS方法，然后使用它们纯化化合物的方法是本领域公知的。这样 的方法描述于Rosentreter U，Huber U.；《制备型LC/MS中的最佳级分收集(Optimal fraction collecting in preparative LC/MS)》；J Comb Chem.；2004；6(2)，159-64；以及Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，《用于制 备型纯化和分析型分析化合物文库的定制高通量制备型液相色谱/质谱仪平台 的开发(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analyticalanalysis of compound libraries)》；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9 中。用于经由制备型LC-MS纯化化合物的这样的系统的实例在下文描述于本 申请的实施例部分中(在标题“质量导向纯化LC-MS系统”下)。
式(I)的化合物和其盐的重结晶的方法可以通过本领域技术人员公知的 方法来进行，参见例如(P.Heinrich Stahl(编著)，Camille G.Wermuth(编著)， ISBN：3-90639-026-8，《药用盐：特性、选择、以及使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)》，第8章，威利-VCH出版 社)。在从反应混合物中直接分离时，从有机反应中获得的产物很少是纯 的。如果化合物(或其盐)是固体，那么可以将它通过从合适的溶剂中重结 晶来纯化和/或结晶。良好的重结晶溶剂应当在高温下溶解适量的待纯化的物 质，但是在更低的温度下仅溶解少量的所述物质。它应当在低温下容易溶解杂质或根本不溶解。最终，所述溶剂应当容易从纯化产物中去除。这通常意 味着它具有相对低的沸点并且本领域技术人员将已知用于特定物质的重结晶 溶剂，或如果该信息是不可获得的，那么测试几种溶剂。为了获得纯化的物 质的良好产率，使用最少量的热溶剂来溶解所有不纯的物质。在实践中，使 用比必要的溶剂多3％-5％的溶剂以使得溶液不饱和。如果不纯的化合物含有 不可溶于该溶剂中的杂质，那么然后可以通过过滤将它去除，然后使溶液结 晶。此外，如果不纯的化合物含有不是所述化合物原生的痕量的有色物质， 那么可以通过将少量的脱色剂，例如活性炭添加到热溶液中，将所述溶液过 滤，然后使所述溶液结晶来将它去除。通常，在冷却溶液时，结晶自发地发 生。如果不是这样，那么可以通过将溶液冷却到低于室温或通过添加纯物质 的单晶(晶种)来诱导结晶。还可以进行重结晶和/或通过使用反溶剂或共溶 剂来优化产率。在这种情况下，将化合物在高温下溶解在合适的溶剂中，过 滤，然后添加其中所需的化合物具有低溶解度的另外的溶剂以帮助结晶。然 后通常使用真空过滤来分离晶体，将所述晶体洗涤，然后干燥，例如在烘箱 中或经由脱水来干燥。
用于纯化的方法的其它实例包括升华，这包括在真空下例如使用冷指的 加热步骤；以及从熔体中结晶(《结晶技术手册(Crystallization Technology Handbook)》，第2版，A.Mersmann编著，2001)。
生物作用
设想本发明的化合物将在医学或治疗中是有用的。本发明的化合物、其 子组和实施例已经被证实抑制p53与MDM2的相互作用。这样的抑制引起细 胞增殖停滞和细胞凋亡，这在预防或治疗本文所述的疾病状态或病况中可能 是有用的，例如下文所述的疾病和病况以及上述“背景技术”部分中所述的疾 病和病况，其中p53和MDM2起作用。因此，例如，设想本发明的化合物在 缓解癌症或降低癌症的发病率中可能是有用的。
本发明的化合物对于治疗成人群体可能是有用的。本发明的化合物对于 治疗儿科群体可能是有用的。
已经证实本发明的化合物是MDM2-p53复合物的形成的良好抑制剂。式 (I)的拮抗剂化合物能够结合MDM2并且对MDM2表现出效能。已经使用 本文所述的测定方案和本领域已知的其它方法确定了本发明的化合物对 MDM2/p53的功效。更具体来说，式(I)的化合物和其子组对MDM2/p53具 有亲和力。
本发明的某些化合物是具有小于0.1μM，特别是小于0.01μM或0.001 μM的IC50值的那些。
MDM2/p53功能已经牵涉到许多疾病，这是因为它在多个过程，例如血 管重塑和抗血管生成过程以及代谢途径的调节、以及肿瘤发生中起作用。由 于所述化合物对MDM2的亲和力，因此预期所述化合物可以被证实可用于治 疗或预防多种疾病或病况，包括自身免疫病况；糖尿病；慢性炎症性疾病， 例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫介导的肾小球肾炎、 类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹、超敏反 应、哮喘、COPD、鼻炎、以及上呼吸道疾病；过度角化病，如常染色体隐 性先天性鱼鳞病(ARCI)；肾脏疾病，包括肾小球病症、慢性肾病 (CKD)、肾炎、足细胞丢失、肾小球硬化症、蛋白尿、以及进行性肾病； 心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、心律失常、动脉粥样硬化；缺血性损伤相关的心肌梗塞、血管损伤、中风以及再灌注损伤；血管增生性疾病；眼 部疾病，如年龄相关的黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性的湿性形式； 缺血性增生性视网膜病变，如早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病性视网膜 病变；以及血管瘤。
由于所述化合物对MDM2的亲和力，因此预期所述化合物可以被证实可 用于治疗或预防增殖性病症，如癌症。
可以被治疗(或抑制)的癌症(和它们的良性对应物)的实例包括但不 限于上皮来源的肿瘤(各种类型的腺瘤和癌瘤，包括腺癌、鳞状癌、移行细 胞癌以及其它癌瘤)，如膀胱癌和泌尿道癌、乳腺癌、胃肠道癌(包括食管 癌、胃(stomach/gastric)癌、小肠癌、结肠癌、肠癌、结肠直肠癌、直肠癌 以及肛门癌)、肝癌(肝细胞癌)、胆囊癌和胆道系统癌、外分泌胰腺癌、 肾癌(例如肾细胞癌)、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细 支气管肺泡癌以及间皮瘤)、头颈部癌(例如舌癌、颊腔癌、喉癌、咽癌、 鼻咽癌、扁桃体癌、唾液腺癌、鼻腔癌以及副鼻窦癌)、卵巢癌、输卵管 癌、腹膜癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫肌层癌、子 宫内膜癌、甲状腺癌(例如甲状腺滤泡癌)、脑癌、肾上腺癌、前列腺癌、 皮肤癌以及附件癌(例如黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮 瘤、发育不良痣)；血液系统恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和恶化前血液 系统病症以及交界性恶性病症，包括血液系统恶性肿瘤和淋巴系的相关病况 (例如急性淋巴细胞性白血病[ALL]、慢性淋巴细胞性白血病[CLL]、B细胞 淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴 瘤(Burkitt′s lymphoma)、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀 伤[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙 种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、以及移植后淋巴增生性病症)、以 及血液系统恶性肿瘤和髓系相关病况(例如急性骨髓性白血病[AML]、慢性 骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病[CMML]、嗜酸性粒细胞增 多综合征、骨髓增生性病症，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和 原发性骨髓纤维化、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征、以及早幼粒 细胞性白血病)；间充质来源的肿瘤，例如软组织、骨或软骨的肉瘤，如骨 肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉 瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、滑 膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠道间质瘤、良性和恶性组织细胞瘤、以及隆突性 皮肤纤维肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤(例如神经胶 质瘤)、神经瘤和成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤以及神经鞘 瘤)；内分泌肿瘤(例如垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺 肿瘤、类癌肿瘤以及甲状腺髓样癌)；眼和附件肿瘤(例如成视网膜细胞 瘤)；生殖细胞和滋养细胞肿瘤(例如畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、 葡萄胎以及绒毛膜癌)；以及儿科和胚胎肿瘤(例如成神经管细胞瘤、成神 经细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms tumour)、以及原始神经外胚层肿瘤)；或 使患者易患恶性肿瘤的先天性或其它综合征(例如着色性干皮病)。
细胞的生长是严密控制的功能。癌症是异常细胞生长的病况，在细胞以 不受控制的方式复制(数目增加)、不受控制地生长(变得更大)和/或经历 减少的由细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死、或失巢凋亡所引起的细胞死 亡时发生。在一个实施方案中，异常的细胞生长选自不受控制的细胞增殖、 过度的细胞生长或减少的程序性细胞死亡。具体来说，异常细胞生长的病况 或疾病是癌症。
因此，在一个实施方案中，在用于治疗包括异常的细胞生长(即不受控 制的和/或快速的细胞生长)的疾病或病况的本发明的药物组合物、用途或方 法中，所述包括异常的细胞生长的疾病或病况是癌症。
许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。慢性增殖性疾病常常伴 有显著的血管生成，这可以导致或维持炎症和/或增殖状态，或这会经由血管 的侵入性增殖而造成组织破坏。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖 性。本发明的化合物因此在预防和破坏肿瘤血管生成的引发中可能是有用 的。
血管生成一般用于描述新的或替代血管的产生、或血管新生。它是在胚 胎中建立血管系统的必要的和生理的正常过程。血管生成在大部分正常的成 人组织中一般不会发生，例外是排卵、月经以及伤口愈合的部位。然而，许 多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。举例来说，在关节炎中，新的 毛细血管侵入关节并且破坏软骨。在糖尿病中(以及在许多不同的眼部疾病 中)，新的血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构，并且可能引起失明。动 脉粥样硬化的过程已经与血管生成有关。已经发现肿瘤生长和转移具有血管 生成依赖性。所述化合物可能有益于治疗诸如癌症和转移、眼部疾病、关节 炎以及血管瘤的疾病。
因此，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。转移 或转移性疾病是疾病从一个器官或部分扩散到另一个不相邻的器官或部分。 可以通过本发明的化合物治疗的癌症包括原发肿瘤(即起始部位处的癌细 胞)、局部侵袭(在局部区域中穿透和浸润周围正常组织的癌细胞)、以及 转移性(或继发性)肿瘤，即已经由经由血流(血行扩散)或经由淋巴管或 穿过体腔(种植性)循环到体内的其它部位和组织的恶性细胞形成的肿瘤。 具体来说，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。
在一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病。在另一个实施方 案中，所述血液系统恶性肿瘤是淋巴瘤。在一个实施方案中，所述癌症是 AML。在另一个实施方案中，所述癌症是CLL。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗白血病，如急性或 慢性白血病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病 (ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性骨髓性白血病 (CML)。在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗淋巴瘤，如 急性或慢性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗急性骨髓性白血病 (AML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
一个实施方案包括用于在患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物，所 述患者选自具有p53野生型或具有MDM2扩增的癌症的亚群。
所述癌症可以是对用MDM2抑制剂进行的治疗敏感的癌症。所述癌症可 以是过表达MDM2的癌症。所述癌症可以是p53野生型癌症。
特定的癌症包括具有MDM2扩增和/或MDM2过表达的那些，例如肝细 胞癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤、以及霍奇金病。
特定的癌症包括具有野生型p53的那些。特定的癌症包括具有野生型 p53的那些癌细胞，特别是但不限于如果MDM2高表达的话。
在一个实施方案中，所述癌症是p53功能性肿瘤。在一个实施方案中， 该待治疗的疾病是p53功能性实体和血液系统恶性肿瘤。在另一个实施方案 中，待治疗的患者患有p53突变型肿瘤，例如患有p53突变型肿瘤的AML患 者。
在一个实施方案中，所述癌症是脑肿瘤，例如神经胶质瘤或成神经细胞 瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是皮肤癌，例如黑色素瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，例如间皮瘤。在一个实施方案 中，所述间皮瘤是恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是胃肠道癌，例如GIST、胃癌、结肠直肠 癌或肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是骨肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是尤文氏肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、食管 癌、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌以及脑癌。
在一个实施方案中，所述癌症是儿科癌症。
特定的癌症是否是对MDM2抑制剂敏感的癌症可以通过如在标题为“诊 断方法”的部分中所述的方法来确定。
另一个方面提供了化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况， 特别是癌症的药物的用途。
某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可能是因为肿瘤的类型(最常 见的上皮恶性肿瘤在本质上具有化学抗性并且前列腺对目前可用的化学治疗 方案或放射治疗方案相对具有抗性)或抗性可以随着疾病进展或由于治疗而 自发地出现。在这方面，提到前列腺时，包括对抗雄激素治疗，特别是阿比 特龙(abiraterone)或恩杂鲁胺(enzalutamide)具有抗性的前列腺、或去势 抗性前列腺。类似地，提到多发性骨髓瘤时，包括硼替佐米(bortezomib)不 敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤并且提到慢性骨髓性白血病时， 包括伊马替尼(imitanib)不敏感性慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白 血病。在这方面，提到间皮瘤时，包括对拓扑异构酶毒物、烷基化剂、抗微 管蛋白剂、抗叶酸剂、铂化合物以及放射治疗具有抗性的间皮瘤，特别是顺 铂(cisplatin)抗性间皮瘤。
所述化合物还可以通过使细胞对化学治疗敏感以及作为抗转移剂而可用 于治疗肿瘤生长、发病、对化学治疗和放射治疗的抗性。
所有类型的治疗性抗癌干预必然增加施加于靶肿瘤细胞上的应激。 MDM2/p53抑制剂代表了具有以下潜能的一类化学治疗剂：(i)使恶性细胞 对抗癌药和/或治疗敏感；(ii)缓解对抗癌药和/或治疗的抗性或降低对抗癌 药和/或治疗的抗性的发生率；(iii)逆转对抗癌药和/或治疗的抗性；(iv) 增强抗癌药和/或治疗的活性；(v)延迟或预防对抗癌药和/或治疗的抗性的 发生。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗由MDM2介导的疾病或 病况的化合物。在另一个实施方案中，由MDM2介导的疾病或病况是特征在 于MDM2过表达和/或活性增加、或高拷贝数的MDM2和/或野生型p53的癌 症。
另一个方面提供了化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况， 特别是癌症的药物的用途。
在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗由MDM2/p53介导的疾 病或病况的化合物。在一个实施方案中，提供了一种用于抑制MDM2蛋白与 p53之间的相互作用的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效 量的如所定义的至少一种化合物。在本发明的另一个方面，提供了如本发明 中所定义的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法 包括向哺乳动物施用包含如所定义的至少一种化合物的药物的步骤。
诊断方法
在施用式(I)的化合物之前，可以对患者进行筛查以确定所述患者正患 或可能患有的疾病或病况是否是将对用抑制Mdm2/p53的化合物进行的治疗 敏感的疾病或病况。术语‘患者’包括人类和兽医学受试者，如灵长类动物， 特别是人类患者。
举例来说，可以分析取自患者的生物样品以确定所述患者正患或可能患 有的病况或疾病，如癌症是否是特征在于引起MDM2水平上调或MDM2/p53 下游的生物化学途径上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病况或疾病。
这样的异常的实例是引起MDM2的激活或增敏、影响MDM2表达的调 节途径的丧失或抑制、受体或它们的配体的上调、细胞遗传学畸变或所述受 体或配体的突变变体的存在。具有MDM2/p53的上调，特别是MDM2的过 表达或表现出野生型p53的肿瘤可能对MDM2/p53抑制剂特别敏感。举例来 说，MDM2的扩增和/或它的负调节因子(如p14ARF)的缺失已经在多种癌 症中被鉴定出，如在引言部分中所论述的那样。
术语上调包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)、 细胞遗传学畸变以及转录或翻译后效应所引起的表达增加。因此，可以对所 述患者进行诊断测试以检测MDM2上调的特征性标志物。术语诊断包括筛 查。通过标志物，我们包括遗传标志物，包括例如测量DNA组成以鉴定p53 中突变的存在或MDM2的扩增或p14ARF的缺失(丧失)。术语标志物还包 括作为MDM2/p53上调的特征的标志物，包括上述蛋白质的蛋白质水平、蛋 白质状态以及mRNA水平。基因扩增包括大于7个拷贝、以及2个至7个拷 贝的获得。
通常对生物样品(即身体组织或体液)进行诊断测试和筛查，所述生物 样品选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊 髓液、血浆、血清、唾液、粪便活检、痰液、染色体分析、胸膜液、腹膜 液、颊涂片、皮肤活检或尿液。
鉴定和分析细胞遗传学畸变、遗传扩增、突变以及蛋白质上调的方法是 本领域技术人员已知的。筛查方法可以包括但不限于标准方法，如通过常规 的桑格(Sanger)或下一代测序方法进行的DNA序列分析、逆转录酶聚合酶 链反应(RT-PCR)、RNA测序(RNAseq)、纳米链杂交接近RNA nCounter 测定、或原位杂交，如荧光原位杂交(FISH)、或等位基因特异性聚合酶链 反应(PCR)。
在通过RT-PCR筛查中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，继而通过PCR 扩增cDNA来评估肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引物的选择、以 及用于扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR是通过标准方 法进行的，如例如Ausubel，F.M.等编著，(2004)《最新分子生物学方案 (Current Protocols in Molecular Biology)》，约翰·威利父子公司；或Innis，M.A. 等编著，(1990)《PCR方案：方法和应用指南(PCR Protocols：a guide tomethods and applications)》，圣地亚哥的学术出版社(Academic Press，San Diego)中所述。涉及核酸技术的反应和操作还描述于Sambrook等，(2001)， 第3版，《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》， 冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory Press)中。或者，可以 使用可商购获得的用于RT-PCR的试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司 (Roche Molecular Biochemicals))、或如美国专利4,666,828；4,683,202； 4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864、以及6,218,529中所述的方法，并且所述美国专利以引用的方式并入本文。用于评估mRNA表达的原位杂交 技术的实例将是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.， 152：649)。
一般来说，原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织； (2)对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可及性并且减少非特异性结合； (3)使核酸的混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以 去除在杂交中未结合的核酸片段；以及(5)检测杂交的核酸片段。用于这样 的应用中的探针通常被标记，例如被放射性同位素或荧光报告基因标记。某 些探针长到足以使得能够在严格条件下与一个或多个靶核酸进行特异性杂交，例如约50个、100个、或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸。用 于进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等编著，(2004)《最新分子生物 学方案(Current Protocols inMolecular Biology)》，约翰·威利父子公司；以及 《荧光原位杂交：技术概述(Fluorescence In Sim Hybridization：Technical Overview)》，John M.S.Bartlett，《癌症的分子诊断、方法以及方案(Molecular Diagnosis of Cancer，Methods andProtocols)》，第2版；ISBN：1-59259-760-2； 2004年3月，第077-088页；系列：《分子医学方法(Methods in Molecular Medicine)》中。
用于基因表达谱分析的方法由(DePrimo等(2003)，BMC Cancer，3：3)描 述。简单地说，方案如下：使用(dT)24低聚物从多聚腺苷酸化的mRNA引发 第一链cDNA合成，继而用随机的六聚体引物合成第二链cDNA来从总RNA 合成双链cDNA。使用所述双链cDNA作为模板以使用生物素化的核糖核苷 酸进行cRNA的体外转录。根据昂飞公司(Affymetrix)(美国加利福尼亚州 的圣克拉拉(Santa Clara，CA，USA))所述的方案将cRNA化学片段化，然 后与人类基因组阵列上的基因特异性寡核苷酸探针杂交过夜。或者，可以使 用单核苷酸多态性(SNP)阵列(一种类型的DNA微阵列)来检测群体内的 多态性。
或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板进行的固相免 疫测定、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞 术以及本领域已知用于检测特定蛋白质的其它方法，例如毛细管电泳来测定 从mRNA表达的蛋白质产物。检测方法将包括使用位点特异性抗体。本领域 技术人员将认识到，在本情况下，所有这样的公知技术均可以用于检测 MDM2和p53的上调、检测MDM2或p53的变体或突变体、或MDM2的负 调节因子的丧失。
可以使用标准蛋白质测定，例如本文所述的那些测定来测量诸如MDM2 或p53的蛋白质的异常水平。也可以通过用诸如来自Chemicon国际公司 (Chemicon International)的测定来测量蛋白质水平以在组织样品，例如肿瘤 组织中检测水平升高或过表达。将使所关注的蛋白质从样品裂解物中免疫沉 淀并且测量它的水平。测定方法还包括使用标记。
换句话说，p53和MDM2过表达可以通过肿瘤活检来测量。
用于评估基因拷贝变化的方法包括细胞遗传学实验室中常用的技术，如 MLPA(多重连接依赖性探针扩增)、检测异常拷贝数的多重PCR方法、或 可以检测基因扩增、获得以及缺失的其它PCR技术。
在适当的情况下还可以利用功能外测定，例如测量癌症患者的循环白血 病细胞以评估对用MDM2/p53抑制剂进行的攻击的反应。
因此，所有这些技术也可以用于鉴定特别适合于用本发明的化合物治疗 的肿瘤。
因此，在本发明的另一个方面，包括根据本发明的化合物用于制造用于 在患者中治疗或预防疾病状态或病况的药物的用途，所述患者已经经过筛查 并且已经被确定为患有将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病 况、或有患所述疾病或病况的风险。
本发明的另一个方面包括用于在选自具有MDM2扩增的亚群的患者中预 防或治疗癌症的本发明的化合物。
本发明的另一个方面包括用于在选自具有p53野生型的亚群的患者中预 防或治疗癌症的本发明的化合物。
本发明的另一个方面包括用于在具有诸如p14ARF的MDM2负调节因子 丧失的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波、以及对 比度增强来测量血容量、相对血管尺寸、以及血管通透性)与循环生物标志 物的组合也可以用于鉴定适合于用本发明的化合物治疗的患者。
因此，本发明的另一个方面是一种用于诊断和治疗由MDM2/p53介导的 疾病状态或病况的方法，所述方法包括(i)筛查患者以确定所述患者正患或 可能患有的疾病或病况是否是将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾 病或病况；以及(ii)在表明来自所述患者的疾病或病况是如此敏感的情况 下，之后向所述患者施用如本文所定义的式(I)的化合物和其子组或实施 例。
本发明的化合物的优势
式(I)的化合物相对于现有技术化合物具有许多优势。本发明的化合物 在以下方面中的一个或多个可以具有特定的优势：
(i)优越的效能；
(ii)优越的体内功效；
(iii)优越的PK；
(iv)优越的代谢稳定性；
(v)优越的口服生物利用度；以及
(vi)优越的生理化学特性。
优越的效能和体内功效
式(I)的化合物具有增加的对MDM2的亲和力，特别是增加的针对已 知对MDM2拮抗剂敏感的细胞系的细胞效能。
增强的靶标接合是药物化合物的非常理想的特性，这是因为它允许降低 药物的剂量以及MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。
式(I)的化合物具有提高的细胞效能和/或提高的相对于突变型p53细胞 系对野生型p53细胞系的选择性。由于针对MDM2的效能增加，因此本发明 的化合物在癌细胞系和体内模型中可以具有增加的体内功效。此外，所述化 合物显示出优先于MDMX对MDM2的选择性，尽管在这些遗传旁系同源物 之间存在紧密的序列、结构以及功能相似性。
优越的PK和代谢稳定性
式(I)的化合物可以具有有利的ADMET特性，例如更好的代谢稳定性 (例如，如使用小鼠肝微粒体所确定)、更好的P450谱、短的半衰期和/或 有益的清除率(例如低或高清除率)。还已经发现许多式(I)的化合物具有 改进的PK谱。
这些特征可以赋予在体循环中有更多的药物可用于到达适当的作用部位 来发挥它的治疗作用的优势。在肿瘤中发挥药理学作用的药物浓度增加潜在 地使得功效提高，这从而允许降低待施用的剂量。因此，式(I)的化合物应 当表现出降低的剂量要求并且应当更容易配制和施用。
这引起MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。许多式 (I)的化合物具有功效所需的C最大的降低(由于MDM2效能和/或PK更 好)。
优越的口服生物利用度
潜在地，本发明的化合物具有适用于口服暴露(口服暴露或AUC)的生 理化学特性。具体来说，式(I)的化合物可以表现出提高的口服生物利用度 或提高的口服吸收的再现性。口服生物利用度可以被定义为在通过口服途径 给药时化合物的血浆暴露与在通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴 露的比率(F)，被表示为百分比。
具有大于10％、20％或30％，更特别大于40％的口服生物利用度(F 值)的化合物是特别有利的，这是因为它们可以被口服施用而不是通过肠胃 外施用来施用、或以及通过肠胃外施用来施用。
优越的生理化学特性
式(I)的化合物可以具有有利的生理化学特性，特别是在酸性条件下的 化学稳定性以及降低的亲脂性。
亲脂性可以使用分配系数(logP)或分布系数(logD)来测量。分配系 数是在平衡状态下两个不混溶相(正辛醇和水)之间未电离的化合物的浓度 的比率，而分布系数是在两个相中的每一个中所有形式的化合物(电离的加 上未电离的)的浓度的总和的比率。高亲脂性与不佳的药物样特性有关，如 低的水溶性、不佳的药物代谢动力学特性(低的口服生物利用度)、不期望 的药物代谢以及高的无差别性。具有最佳的亲脂性的化合物在药物开发中可 能具有更大的成功机会。然而，由于所涉及的靶标的亲脂性质，因此在保持 可接受水平的抑制蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)的效能的同时实现降低的 logP(或计算的logP、clogP)可能是有挑战性的。
药物制剂
虽然有可能单独施用活性化合物，但是它一般是作为药物组合物(例如 制剂)存在的。
因此，本发明还提供了如上文所定义的药物组合物、以及制备药物组合 物的方法，所述药物组合物包含(例如混合)至少一种式(I)的化合物(以 及其如本文所定义的子组)、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选 的如本文所述的其它治疗剂或预防剂。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体 或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增量剂、造粒剂、包衣剂、释放 控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、 增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何 其它赋形剂。用于各种类型的药物组合物的赋形剂的实例更详细地阐述于下 文中。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断的范围内， 适用于与受试者(例如人类受试者)的组织接触而不会有过度的毒性、刺激 性、过敏反应、或其它问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的化合物、 材料、组合物和/或剂型。每一种赋形剂在与制剂的其它成分相容的意义上也 必须是“可接受的”。
含有式(I)的化合物的药物组合物可以根据已知的技术来配制，参见例 如《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》(美国宾夕法尼 亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，PA，USA)) 。
药物组合物可以呈适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌 下、眼科、耳部、经直肠、阴道内、或透皮施用的任何形式。在所述组合物 意图用于肠胃外施用的情况下，它们可以被配制用于通过注射、输注或其它 递送手段静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或用于直接递送到靶器官或靶组 织中。所述递送可以通过推注、短期输注或更长期的输注并且可以经由被动 递送或经由利用合适的输注泵或注射器驱动器。
适合于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可 以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合 物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体 的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可胶凝的聚合物、冻干保护剂以及特 别是用于使可溶形式的活性成分稳定并且使制剂与预期接受者的血液等渗的 试剂的组合。用于肠胃外施用的药物制剂也可以采用水性和非水性无菌悬浮 液的形式，它们可以包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly，《口服和可注射制 剂中的增溶赋形剂(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)》，Pharmaceutical Research，第21(2)卷2004，第201-230页)。
所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿、小瓶以 及预填充的注射器中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，从而只需 要在临用前添加无菌液体载体，例如注射用水。在一个实施方案中，所述制 剂是作为活性药物成分在瓶中提供以用于后续使用适当的稀释剂复原。
药物制剂可以通过将式(I)的化合物或其子组冻干来制备。冻干指的是 将组合物冷冻干燥的程序。冷冻干燥和冻干因此在本文用作同义词。
临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒以及片剂来制备。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物还可以包括药学上可接受的无菌 水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于在临用前复原成无菌 可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂 或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、 羧甲基纤维素和其合适的混合物、植物油(如葵花籽油、红花油、玉米油或 橄榄油)以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂 的增稠材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活 性剂来维持适当的流动性。
本发明的组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、以及分 散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁 醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能期望包括调节张力 剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括诸如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收剂来 使可注射的药物形式的吸收延长。
在本发明的一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于静脉内施 用，例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，所述溶液可 以按原样给予，或可以在施用之前注射到输注袋(容纳药学上可接受的赋形 剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
在另一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于皮下(s.c.)施用 的形式。
适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或无包衣)、胶囊(硬壳或 软壳)、囊片、丸剂、糖锭、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和悬浮 液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂，如颊面贴剂。
因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载 体，如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的 稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，如微晶纤维素 (MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、以及淀粉，如 玉米淀粉。片剂还可以含有诸如以下各项的标准成分：粘合剂和造粒剂，如 聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如溶胀性交联聚合物，如交联羧甲基纤维 素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化 剂(例如BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)；以及泡腾剂， 如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这些赋形剂是公知的并且不需要在此详细论 述。
片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)或以受控 方式在一段较长的时间内或在胃肠道的特定区域中释放(受控释放片剂)。
胶囊制剂可以是硬明胶品种或软明胶品种并且可以含有呈固体、半固 体、或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成或植物源性 等同物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以有包衣或无包衣。包衣可以用作保 护膜(例如聚合物、蜡或清漆)或用作用于控制药物释放或用于美观或识别 目的的机构。包衣(例如EudragitTM类型聚合物)可以被设计成在胃肠道内 所期望的位置处释放活性组分。因此，包衣可以被选择成在胃肠道内的某些 pH值条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠、十二指肠、空肠或结肠中 释放化合物。
代替包衣或除了包衣之外，药物可以存在于固体基质中，所述固体基质 包含释放控制剂，例如释放延迟剂，所述释放控制剂可以适用于在胃肠道中 以受控方式释放化合物。或者，药物可以存在于聚合物包衣中，例如聚甲基 丙烯酸酯聚合物包衣，它可以适用于在胃肠道中变化的酸度或碱度的条件下 选择性地释放化合物。或者，所述基质材料或释放延缓包衣可以采用易蚀聚 合物的形式(例如顺丁烯二酸酐聚合物)，所述聚合物在剂型通过胃肠道时 基本上连续地被溶蚀。在另一个替代方案中，包衣可以被设计成在肠道中的微生物作用下崩解。作为另一个替代方案，可以将活性化合物配制在提供所 述化合物的释放的渗透控制的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续 释放制剂(例如基于离子交换树脂的制剂)可以根据本领域技术人员公知的 方法来制备。
式(I)的化合物可以与载体一起配制并且以纳米颗粒的形式施用，纳米 颗粒的增加的表面积有助于它们的吸收。此外，纳米颗粒提供直接穿透到细 胞中的可能性。纳米颗粒药物递送系统描述于“用于药物递送的纳米颗粒技术 (Nanoparticle Technology forDrug Delivery)”，Ram B Gupta和Uday B. Kompella编著，Informa Healthcare，ISBN9781574448573，2006年3月第13次 出版中。用于药物递送的纳米颗粒还描述于J.Control.Release，2003，91(1-2)， 167-172；以及Sinha等，Mol.Cancer Ther.8月1日，(2006)5，1909中。
药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％的活性成分以及99％ (w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。通常，组 合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分以及80％(w/w)至 10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约 95％，通常约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如 呈单位剂型，如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充的注射器、糖衣丸、片剂或胶 囊的形式。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以根据制剂的所期望的物理形式来 选择并且可以例如选自稀释剂(例如固体稀释剂，如填充剂或增量剂；以及 液体稀释剂，如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、释放 控制剂(例如释放延缓或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、造粒剂、颜料、增塑 剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、掩味剂、张力调节剂以及包衣剂。
本领域技术人员将具有选择用于制剂中的适当量的成分的专业知识。举 例来说，片剂和胶囊通常含有0％-20％的崩解剂、0％-5％的润滑剂、0％-5％ 的助流剂和/或0％-99％(w/w)的填充剂/或增量剂(这取决于药物剂量)。 它们还可以含有0％-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0％-5％(w/w)的抗氧化 剂、0％-5％(w/w)的颜料。缓慢释放片剂另外将含有0％-99％(w/w)的聚 合物(这取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常含有0％-10％(w/w)的释 放控制(例如延迟)聚合物、0％-3％(w/w)的颜料、和/或0％-2％(w/w) 的增塑剂。
肠胃外制剂通常含有0％-20％(w/w)的缓冲剂、0％-50％(w/w)的共 溶剂、和/或0％-99％(w/w)的注射用水(WFI)(这取决于剂量以及是否冷 冻干燥)。用于肌内贮库的制剂还可以含有0％-99％(w/w)的油。
用于口服施用的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体组合，如果 需要的话，将所得混合物造粒，并且如果需要或必要的话，在添加适当的赋 形剂之后将所述混合物加工成片剂、糖衣丸核心或胶囊来获得。也可能将它 们并入允许活性成分以所测量的量扩散或释放的聚合物或蜡质基质中。
本发明的化合物也可以被配制成固体分散体。固体分散体是两种或更多 种固体的均匀的极细的分散相。固溶体(分子分散体系)是一种类型的固体 分散体，对于用于制药技术中是公知的(参见Chiou和Riegelman，J.Pharm. Sci.，60，1281-1300(1971))并且可用于提高难溶于水的药物的溶解速率并且 提高所述药物的生物利用度。
本发明还提供了包含本文所述的固溶体的固体剂型。固体剂型包括片 剂、胶囊、咀嚼片剂以及可分散或泡腾片剂。已知的赋形剂可以与固溶体共 混以提供所期望的剂型。举例来说，胶囊可以含有与以下各项共混的固溶 体：(a)崩解剂和润滑剂；或(b)崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。此 外，胶囊可以含有增量剂，如乳糖或微晶纤维素。片剂可以含有与至少一种 崩解剂、润滑剂、表面活性剂、增量剂以及助流剂共混的固溶体。咀嚼片剂 可以含有与增量剂、润滑剂、以及如果需要的话，另外的甜味剂(如人工甜 味剂)、以及合适的调味剂共混的固溶体。固溶体也可以通过将药物和合适 的聚合物的溶液喷涂到惰性载体，如糖珠粒(‘糖丸’)的表面上来形成。随 后可以将这些珠粒填充到胶囊中或压制成片剂。
药物制剂可以在“患者包装”中呈现给患者，所述“患者包装”在单个包装 (通常是泡罩包装)中含有整个治疗过程。患者包装相对于其中药剂师从批 量供应中分配患者的药物供应的传统处方具有优势，这是因为患者始终可以 使用患者包装中所含的包装插页，这在患者处方中通常是缺少的。已经证实 包括包装插页会提高患者对医师的指示的依从性。
用于局部使用和经鼻递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴 剂、凝胶剂、液体滴剂、以及插入物(例如眼内插入物)。这样的组合物可 以根据已知的方法来配制。
用于经直肠或阴道内施用的制剂的实例包括子宫托和栓剂，它们可以例 如由含有活性化合物的成型的可模塑的或蜡质的材料形成。活性化合物的溶 液也可以用于经直肠施用。
用于通过吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷 雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置以标准形式施 用。这样的装置是公知的。对于通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合 物以及惰性固体粉状稀释剂，如乳糖。
式(I)的化合物一般将以单位剂型存在并且因而，通常将含有足够的化 合物以提供所期望的水平的生物活性。举例来说，制剂可以含有1纳克至2 克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的 特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50 毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫 克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更通常10毫克至1 克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
将以足以实现所期望的治疗作用的量向有需要的患者(例如人类或动物 患者)施用活性化合物。
治疗方法
如本文所定义的式(I)的化合物和子组在预防或治疗由MDM2/p53介导 的多种疾病状态或病况中可能是有用的。这样的疾病状态和病况的实例阐述 于上文中。
一般向需要这样的施用的受试者施用所述化合物，所述受试者例如人类 或动物患者，通常是人类。
所述化合物通常将以治疗上或预防上有用的并且一般无毒的量施用。然 而，在某些情况下(例如在危急生命的疾病的情况下)，施用式(I)的化合 物的益处可能超过了任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下，可能认 为期望施用与毒性程度有关的量的化合物。
所述化合物可以长期施用以维持有益的治疗作用或可以仅施用一段短的 时间。或者，它们可以连续的方式或以提供间歇给药的方式(例如脉冲方 式)施用。
式(I)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：每公斤体重100皮克 至100毫克，更通常是每公斤体重5纳克至25毫克，并且更通常是每公斤体 重10纳克至15毫克(例如10纳克至10毫克，并且更通常是每公斤体重1 微克至每公斤体重20毫克，例如每公斤体重1微克至10毫克)，尽管在需 要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(I)的化合物可以每天施用或 例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14 天、或21天、或28天重复施用。
剂量还可以被表示为相对于患者的体表面积施用的药物的量 (mg/m2)。式(I)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：3700pg/m2至3700mg/m2，更通常是185ng/m2至925mg/m2，并且更通常是370ng/m2至555mg/m2(例如370ng/m2至370mg/m2，并且更通常是37mg/m2至740 mg/m2，例如37mg/m2至370mg/m2)，尽管在需要的情况下可以施用更高的 或更低的剂量。式(I)的化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4 天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复 施用。
本发明的化合物可以一定的剂量范围口服施用，例如0.1mg至5000mg 、或1mg至1500mg、2mg至800mg、或5mg至500mg，例如2mg至 200mg或10mg至1000mg，剂量的具体实例包括10mg、20mg、50mg以 及80mg。所述化合物可以每天一次或多于一次施用。所述化合物可以连续 施用(即在治疗方案的持续时间内每天服用而不间歇)。或者，所述化合物 可以间歇地施用(即在治疗方案的整个持续时间内，连续服用一段给定的时 间，如一周，然后中止一段时间，如一周，然后再连续服用一段时间，如一 周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括其中按以下循环施用的方案： 服用一周、休息一周；或服用两周、休息一周；或服用三周、休息一周；或 服用两周、休息两周；或服用四周、休息两周；或服用一周、休息三周，持续一个或多个循环，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或 10个或更多个循环。该不连续的治疗也可以基于天数，而不是整周。举例来 说，所述治疗可以包括每天给药1天至6天、不给药1天至6天，在治疗方 案期间重复该模式。其中不给予本发明的化合物的天数(或周数)不一定必 须等于其中给予本发明的化合物的天数(或周数)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以每天3mg/m2至125mg/m2的量 施用。治疗可以通过连续每天给药，或更通常由被治疗间歇隔开的治疗的多 个循环组成。单一治疗循环的一个实例是5次连续的每日剂量，继而是3周 不治疗。
一种特定的给药方案是每天一次(例如口服)，持续一周(例如治疗5 天)，继而是1周、2周、或3周的治疗间歇。替代给药方案是每周一次(例 如口服)，持续1周、2周、3周或4周。
在一种特定的给药方案中，患者将被给予每天1小时的时间的式(I)的 化合物的输注，持续长达十天，特别是一周长达五天，并且以所期望的时间 间隔，如两周至四周，特别是每三周重复治疗。
更具体来说，患者可以被给予每天1小时的时间的式(I)的化合物的输 注，持续5天并且每三周重复治疗。
在另一种特定的给药方案中，患者在30分钟至1小时内被给予输注，继 而是可变持续时间的维持输注，例如1小时至5小时，例如3小时。
本发明的化合物也可以通过推注或连续输注来施用。在治疗周期期间可 以每天一次至每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次给予 本发明的化合物。如果在治疗周期期间每天施用，那么该每天给药在治疗周 期的数周内可以是不连续的：例如，给药一周(或数日)、不给药一周(或 数日)，在治疗周期期间重复所述模式。
在另一种特定的给药方案中，患者被给予连续输注12小时至5天的时间 段，特别是24小时至72小时的连续输注。
然而，最终，所施用的化合物的量和所使用的组合物的类型将与所治疗 的疾病或生理病况的性质相称并且将由医师酌情决定。
可能有益的是，使用本发明的化合物作为单一药剂或将本发明的化合物 与经由不同的机制起作用以调节细胞生长的另外的药剂组合，从而治疗癌症 发展的特征性特征中的两个。可以进行组合实验，例如，如Chou TC，Talalay P.，《剂量效应关系的定量分析：多种药物或酶抑制剂的组合作用(Quantitative analysis of dose-effectrelationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)》，Adv Enzyme Regulat 1984；22：27-55中所述。
如本文所定义的化合物可以作为唯一的治疗剂施用或它们可以在联合治 疗中与一种或多种其它化合物(或治疗)一起施用以治疗特定的疾病状态， 例如赘生性疾病，如上文所限定的癌症。为了治疗上述病况，本发明的化合 物可以有利地与一种或多种其它药剂组合使用，更具体来说，与其它抗癌剂 或佐剂(治疗中的辅助剂)组合用于癌症治疗中。可以与式(I)的化合物一 起施用(无论是同时还是以不同的时间间隔)的其它治疗剂或治疗的实例包 括但不限于：
·拓扑异构酶I抑制剂
·抗代谢物
·微管蛋白靶向剂
·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
·烷基化剂
·单克隆抗体
·抗激素剂
·信号转导抑制剂
·蛋白酶体抑制剂
·DNA甲基转移酶抑制剂
·细胞因子和类视色素
·染色质靶向治疗
·放射治疗，以及
·其它治疗剂或预防剂。
抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自以下组(i)-组 (xlviii)以及任选的组(xlix)的药剂中的任一种：
(i)铂化合物，例如顺铂(任选地与氨磷汀(amifostine)组合)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin)；
(ii)紫杉烷化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白质结合颗粒(AbraxaneTM)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或拉洛 他赛(larotaxel)；
(iii)拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如喜树碱、伊立替 康(irinotecan)(CPT11)、SN-38、或拓扑替康(topotecan)；
(iv)拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物 ，例如依托泊苷(etoposide)、或替尼泊苷(teniposide)；
(v)长春花生物碱，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱( vincristine)、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨(vinorelbine)、长 春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)或长春韦塞(vinvesir)；
(vi)核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，任选地与甲酰四氢叶酸( leucovorin)组合)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、 替加氟(tegafur)、UFT、S1、克拉屈滨(cladribine)、阿糖胞苷( cytarabine)(Ara-C、胞嘧啶阿拉伯糖苷)、氟达拉滨(fludarabine)、氯法 拉滨(clofarabine)、或奈拉滨(nelarabine)；
(vii)抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基蝶呤(aminopterin)、或甲氨蝶 呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷、氟尿苷( floxuridine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、硫嘌呤、6-巯基嘌呤、 或羟基脲(羟基碳酰二胺)；
(viii)烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺( cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、苯达莫司汀(bendamustine)、噻替哌(thiotepa)、美法仑( melphalan)、苏消安(treosulfan)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、六 甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌 莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、异环磷酰胺(ifosfamide )(任选地与美司钠(mesna)组合)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴肼 (procarbazine)、链脲霉素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、 尿嘧啶、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲基环己基氯乙基亚硝基脲 、或尼莫司汀(nimustine)(ACNU)；
(ix)蒽环霉素(anthracycline)、蒽二酮以及相关药物，例如柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(任选地与右雷佐生( dexrazoxane)组合)、多柔比星的脂质体制剂(例如CaelyxTM、MyocetTM、 DoxilTM)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星 (epirubicin)、安吖啶(amsacrine)、或戊柔比星(valrubicin)；
(x)埃博霉素(epothilone)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)、帕妥匹隆(patupilone)、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素 B、脱氧埃博霉素B(也被称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B (也被称为BMS-247550)、奥利马德(aulimalide)、异洛利马德( isolaulimalide)、或洛塞罗宾(luetherobin)；
(xi)DNA甲基转移酶抑制剂，例如替莫唑胺、氮杂胞苷(azacytidine )或地西他滨(decitabine)；
(xii)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium )、或雷替曲塞(raltitrexed)；
(xiii)细胞毒性抗生素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、更生霉素(dactinomycin)、 洋红霉素(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑( levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、或光神霉素(mithramycin)；
(xiv)微管蛋白结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱( colchicine)或诺考达唑(nocodazole)；
(xv)信号转导抑制剂，如激酶抑制剂，例如受体酪氨酸激酶抑制剂( 例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体 )抑制剂、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)抑制剂、Axl抑制剂、MTKI (多靶点激酶抑制剂)、Raf抑制剂、ROCK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK 抑制剂或PI3K抑制剂)，例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼(erlotinib)、吉 非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、多韦替 尼(dovotinib)、阿西替尼(axitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、凡德他尼( vandetanib)、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼( sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司 (everolimus)(RAD 001)、威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032或RG7204)、达拉菲尼(dabrafenib)、安拉菲尼(encorafenib)、司美替尼( selumetinib)(AZD6244)、曲美替尼(trametinib)(GSK121120212)、达 托利司(dactolisib)(BEZ235)、布帕利司(buparlisib)(BKM-120； NVP-BKM-120)、BYL719、考泮利司(copanlisib)(BAY-80-6946)、 ZSTK-474、CUDC-907、阿帕利司(apitolisib)(GDC-0980；RG-7422)、 皮克利司(pictilisib)(皮瑞利司(pictrelisib)、GDC-0941、RG-7321)、 GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、艾代拉利司(idelalisib)(原称为 CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117)、MLN0128 (INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、依帕他塞(ipatasertib)、埃瑞塞替(afuresertib)、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、 SF1126或PI-103、索诺利司(sonolisib)(PX-866)、或AT13148；
(xvi)极光激酶抑制剂，例如AT9283、巴拉塞替(barasertib)( AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、塞尼塞替(cenisertib)(R- 763)、达努塞替(danusertib)(PHA-739358)、阿立塞替(alisertib)( MLN-8237)、或MP-470；
(xvii)CDK抑制剂，例如AT7519、罗可嘌呤(roscovitine)、塞利西 尼(seliciclib)、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、地那 西尼(dinaciclib)(SCH-727965)、7-羟基-星形孢菌素(UCN-01)、JNJ- 7706621、BMS-387032(也被称为SNS-032)、PHA533533、ZK-304709、或 AZD-5438并且包括CDK4抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)(PD332991) 和瑞博西尼(ribociclib)(LEE-011)；
(xviii)PKA/B抑制剂和PKB(akt)途径抑制剂，例如AT13148、AZ- 5363、塞马氟瑞(Semaphore)、SF1126以及MTOR抑制剂，如雷帕霉素( rapamycin)类似物、AP23841和AP23573、调钙蛋白抑制剂(叉头易位抑制 剂)、API-2/TCN(曲西立滨(triciribine))、RX-0201、盐酸恩扎妥林( enzastaurin HCl)(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316、或KRX- 0401(哌立福新(perifosine)/NSC 639966)；
(xix)Hsp90抑制剂，例如奥那立斯匹(onalespib)(AT13387)、除 莠霉素(herbimycin)、格尔德霉素(geldanamycin)(GA)、17-烯丙基氨 基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，例如NSC-330507、Kos-953以及 CNF-1010、17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素盐酸盐(17- DMAG)，例如NSC-707545和Kos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、 NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021，一种口服嘌呤)、詹特斯匹( ganetespib)(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)或IPI-504；
(xx)单克隆抗体(未缀合或与放射性同位素、毒素或其它药剂缀合) 、抗体衍生物以及相关药剂，如抗CD抗体、抗VEGFR抗体、抗HER2抗体 或抗EGFR抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)(CD20)、奥法木单抗( ofatumumab)(CD20)、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(CD20) 、GA101(CD20)、托西莫单抗(tositumomab)(CD20)、依帕珠单抗(epratuzumab)(CD22)、林妥珠单抗(lintuzumab)(CD33)、吉妥珠单抗 奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(CD33)、阿仑单抗(alemtuzumab) (CD52)、加利昔单抗(galiximab)(CD80)、曲妥珠单抗(trastuzumab )(HER2抗体)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(HER2)、曲妥珠单抗-DM1 (HER2)、厄马索单抗(ertumaxomab)(HER2和CD3)、西妥昔单抗(cetuximab)(EGFR)、帕尼单抗(panitumumab)(EGFR)、奈昔木单抗 (necitumumab)(EGFR)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(EGFR)、贝伐 单抗(bevacizumab)(VEGF)、卡妥索单抗(catumaxumab)(EpCAM和 CD3)、阿巴伏单抗(abagovomab)(CA125)、法利珠单抗(farletuzumab )(叶酸受体)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(CS1)、地诺单抗( denosumab)(RANK配体)、芬妥木单抗(figitumumab)(IGF1R)、 CP751，871(IGF1R)、马帕木单抗(mapatumumab)(TRAIL受体)、 metMAB(met)、米妥莫单抗(mitumomab)(GD3神经节苷脂)、那妥莫 单抗酯(naptumomab estafenatox)(5T4)、或司妥昔单抗(siltuximab)( IL6)或免疫调节剂，如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1和PD-L1和/或PD- L2的抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA4)、MK-3475(派姆单抗 (pembrolizumab)，原称为莱博珠单抗(lambrolizumab)，抗PD-1)、纳 武单抗(nivolumab)(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A 、AMP-514或MEDI4736(抗PD-L1)、或替西木单抗(tremelimumab)( 原称为替立木单抗(ticilimumab)、CP-675,206，抗CTLA-4)；
(xxi)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)或雌激 素合成抑制剂，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞 米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法斯罗德(faslodex)、或雷 洛昔芬(raloxifene)；
(xxii)芳香酶抑制剂和相关药物，如依西美坦(exemestane)、阿那曲 唑(anastrozole)、来曲唑(letrazole)、睾内酯、氨鲁米特( aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)或伏氯唑(vorozole)；
(xxiii)抗雄激素剂(即雄激素受体拮抗剂)和相关药剂，例如比卡鲁 胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、氟他米特(flutamide)、环丙 孕酮(cyproterone)、或酮康唑(ketoconazole)；
(xxiv)激素和其类似物，如甲羟孕酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)( 也被称为二乙基己烯雌酚)或奥曲肽(octreotide)；
(xxv)类固醇，例如丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、醋酸 甲地孕酮(megestrol acetate)、诺龙(nandrolone)(癸酸酯、苯丙酸酯)、 氟甲睾酮(fiuoxymestrone)或棉子酚；
(xxvi)类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17 )，例如阿比特龙(abiraterone)；
(xxvii)促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA)，例如阿巴瑞 克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组胺瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、曲普瑞林(triptorelin)、布 舍瑞林(buserelin)、或地洛瑞林(deslorelin)；
(xxviii)糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙( prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)；
(xxix)分化剂，如类视色素、维甲酸类、维生素D或视黄酸和视黄酸 代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)、阿利维甲酸( alitretinoin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、或维甲酸(tretinoin)；
(xxx)法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifamib)；
(xxxi)染色质靶向治疗，如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如 丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、达西司特( dacinostat)(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古 抑菌素A(trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat)、克米多肽 (chlamydocin)、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、或阿佩西丁( apicidin)；
(xxxii)靶向泛素-蛋白酶体途径的药物，包括蛋白酶体抑制剂，例如硼 替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、CEP-18770、MLN-9708、或ONX-0912； NEDD8抑制剂；HDM2拮抗剂和去泛素化酶(DUB)；
(xxxiii)光动力药物，例如卟吩姆钠(porfimer sodium)或替莫泊芬(temoporfin)；
(xxxiv)海洋生物体源性抗癌剂，如曲贝替定(trabectidin)；
(xxxv)用于放射免疫治疗的放射性标记药物，例如用发射β粒子的同 位素(例如碘-131、钇-90)或发射α粒子的同位素(例如铋-213或锕- 225)，例如替伊莫单抗(ibritumomab)或碘托西莫单抗或α镭223；
(xxxvi)端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；
(xxxvii)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimastat)、马立 马司他(marimastat)、普利诺司他(prinostat)或美他司他(metastat)；
(xxxviii)重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白细胞介素(例如白 细胞介素2)，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、或聚乙二醇化干扰素α2b；
(xxxix)选择性免疫应答调节剂，例如沙利度胺(thalidomide)或来那 度胺(lenalidomide)；
(xl)治疗性疫苗，如司普吕塞-T(sipuleucel-T)(普罗文奇(Provenge ))或OncoVex；
(xli)细胞因子激活剂，包括溶链菌(Picibanil)、罗莫肽(Romurtide )、西佐喃(Sizofiran)、维如利金(Vitulizin)、或胸腺素(Thymosin)；
(xlii)三氧化二砷；
(xliii)G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂，例如阿曲生坦(atrasentan)
(xliv)酶，如L-天冬酰胺酶、培加帕酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)、或培加酶(pegademase)；
(xlv)DNA修复抑制剂，如PARP抑制剂，例如奥拉帕尼(olaparib) 、维拉帕尼(velaparib)、印尼帕尼(iniparib)、INO-1001、AG-014699、 或ONO-2231；
(xlvi)死亡受体(例如TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体) 激动剂，如马帕木单抗(mapatumumab)(原称为HGS-ETR1)、可那木单 抗(conatumumab)(原称为AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗( lexatumumab)、度拉纳明(dulanermin)、CS-1008、阿泊单抗(apomab) 或重组TRAIL配体，如重组人类TRAIL/Apo2配体；
(xlvii)免疫治疗，如免疫检查点抑制剂；癌症疫苗和CAR-T细胞治 疗；
(xlviii)细胞死亡(细胞凋亡)的调节剂，包括Bcl-2(B细胞淋巴瘤2 )拮抗剂，如维尼克拉(venetoclax)(ABT-199或GDC-0199)、ABT-737 、ABT-263、TW-37、萨布克拉(sabutoclax)、奥巴克拉(obatoclax)、以 及MIM1和IAP拮抗剂，包括LCL-161(诺华公司(Novartis))、Debio- 1143(Debiopharma/Ascenta公司)、AZD5582、比瑞那帕(Birinapant)/TL- 32711(TetraLogic公司)、CUDC-427/GDC-0917/RG-7459(基因泰克公司( Genentech))、JP1201(Joyant公司)、T-3256336(武田公司(Takeda)) 、GDC-0152(基因泰克公司)或HGS-1029/AEG-40826(HGS/Aegera公司) ；
(xlix)预防剂(助剂)；即减少或缓解与化学治疗剂相关的副作用中的 一些的药剂，例如
-止吐剂；
-预防化学治疗相关的中性粒细胞减少症或缩短化学治疗相关的中性粒细 胞减少症的持续时间以及预防由血小板、血红细胞或白细胞的水平降低所引 起的并发症的药剂，例如白细胞介素-11(例如奥普瑞白介素(oprelvekin)) 、促红细胞生成素(EPO)和其类似物(例如达依泊汀α(darbepoetin alfa) )、集落刺激因子类似物，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)( 例如沙格司亭(sargramostim))、以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和其 类似物(例如非格司亭(filgrastim)、培非格司亭(pegfilgrastim))；
-抑制骨骼再吸收的药剂，如地诺单抗(denosumab)或双膦酸盐，例如 唑来膦酸盐(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸盐( pamidronate)以及伊班膦酸盐(ibandronate)；
-抑制炎症反应的药剂，如地塞米松、泼尼松、以及泼尼松龙；
-用于降低患有肢端肥大症或其它罕见的产生激素的肿瘤的患者的生长激 素和IGF-I(以及其它激素)的血液水平的药剂，如激素生长抑素的合成形 式，例如醋酸奥曲肽；
-降低叶酸水平的药物的解毒剂，如甲酰四氢叶酸、或亚叶酸；
-用于疼痛的药剂，例如阿片制剂，如吗啡(morphine)、二乙酰吗啡(diamorphine)以及芬太尼(fentanyl)；
-非类固醇抗炎药(NSAID)，如COX-2抑制剂，例如塞内昔布( celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)以及罗美昔布(lumiracoxib)；
-用于粘膜炎的药剂，例如帕利夫明(palifermin)；
-用于治疗包括厌食、恶病质、浮肿或血栓栓塞事件的副作用的药剂，如 醋酸甲地孕酮。
本发明的组合中存在的化合物中的每一种可以按照单独变化的剂量方案 并且经由不同的途径给予。因而，所述两种或更多种药剂中的每一种的剂量 学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。本领域技术人员将经 由他的或她的普通常识知道待使用的给药方案和联合治疗。举例来说，本发 明的化合物可以与一种或多种其它药剂组合使用，所述一种或多种其它药剂 是根据它们现有的组合方案施用的。标准组合方案的实例提供于下文中。
紫杉烷化合物有利地以每疗程每平方米体表面积50mg至400mg (mg/m2)的剂量施用，例如每疗程75mg/m2至250mg/m2，特别是对于紫杉 醇来说，以每疗程约175mg/m2至250mg/m2的剂量并且对于多烯紫杉醇来 说，以每疗程约75mg/m2至150mg/m2的剂量。
喜树碱化合物有利地以每疗程每平方米体表面积0.1mg至400mg (mg/m2)的剂量施用，例如每疗程1mg/m2至300mg/m2，特别是对于伊立 替康来说，以每疗程约100mg/m2至350mg/m2的剂量并且对于拓扑替康来 说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂量。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积30mg至300 mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程50mg/m2至250mg/m2，特别是对于 依托泊苷来说，以每疗程约35mg/m2至100mg/m2的剂量并且对于替尼泊苷 来说，以每疗程约50mg/m2至250mg/m2的剂量。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程每平方米体表面积2mg至30mg (mg/m2)的剂量施用，特别是对于长春花碱来说，以每疗程约3mg/m2至 12mg/m2的剂量，对于长春新碱来说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂 量，并且对于长春瑞滨来说，以每疗程约10mg/m2至30mg/m2的剂量。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积200mg至2500mg (mg/m2)的剂量施用，例如每疗程700mg/m2至1500mg/m2，特别是对于 5-FU来说，以每疗程200mg/m2至500mg/m2的剂量，对于吉西他滨来说， 以每疗程约800mg/m2至1200mg/m2的剂量并且对于卡培他滨来说，以每疗 程约1000mg/m2至2500mg/m2的剂量。
诸如氮芥或亚硝基脲的烷基化剂有利地以每疗程每平方米体表面积100 mg至500mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程120mg/m2至200mg/m2， 特别是对于环磷酰胺来说，以每疗程约100mg/m2至500mg/m2的剂量，对于 苯丁酸氮芥来说，以每疗程约0.1mg/kg至0.2mg/kg的剂量，对于卡莫司汀 来说，以每疗程约150mg/m2至200mg/m2的剂量，并且对于洛莫司汀来说， 以每疗程约100mg/m2至150mg/m2的剂量。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积10mg至75 mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程15mg/m2至60mg/m2，特别是对于多 柔比星来说，以每疗程约40mg/m2至75mg/m2的剂量，对于柔红霉素来说， 以每疗程约25mg/m2至45mg/m2的剂量，并且对于伊达比星来说，以每疗程 约10mg/m2至15mg/m2的剂量。
抗雌激素剂有利地以每天约1mg至100mg的剂量施用，这取决于具体 的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5mg至50mg(通常是10mg至 20mg)的剂量每天两次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作 用。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用，持续治疗足够的 时间以实现和维持治疗作用。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量每天一次口服 施用。屈洛昔芬有利地以约20mg-100mg的剂量每天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用。依西美坦有利地以约25mg 的剂量每天一次口服施用。
抗体有利地以每平方米体表面积约1mg至5mg(mg/m2)的剂量施用， 或如本领域已知的那样(如果不同的话)。曲妥珠单抗有利地以每疗程每平 方米体表面积1mg至5mg(mg/m2)，特别是2mg/m2至4mg/m2的剂量施 用。
在式(I)的化合物在联合治疗中与一种、两种、三种、四种或更多种其 它治疗剂(通常是一种或两种，更通常是一种)一起施用的情况下，所述化 合物可以同时或依次施用。在后一种情况下，所述两种或更多种化合物将在 一段时间内并且以一定的量和方式施用，所述时间以及量和方式足以确保实 现有利效应或协同效应。当依次施用时，它们可以紧密隔开的时间间隔(例 如在5分钟-10分钟的时间内)或以更长的时间间隔(例如相隔1小时、2小 时、3小时、4小时或更长时间、或甚至在必要的情况下相隔更长的时间)施 用，精确的给药方案与一种或多种治疗剂的特性相称。这些剂量可以每疗程 施用例如一次、两次或更多次，这可以例如每7天、14天、21天或28天重 复一次。
应当了解的是，组合的每一种组分的典型的施用方法和施用顺序以及对 应的剂量和方案将取决于所施用的具体的其它药剂和本发明的化合物、它们 的施用途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳的施用方法和 施用顺序以及剂量和方案可以容易地由本领域技术人员，使用常规方法并且 鉴于本文所述的信息来确定。
在作为组合给予时根据本发明的化合物与一种或多种其它抗癌剂的重量 比可以由本领域技术人员确定。所述比率和确切的剂量以及施用频率取决于 所使用的具体的根据本发明的化合物和一种或多种其它抗癌剂、所治疗的具 体病况、所治疗的病况的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、 施用时间以及一般身体状况、施用方式以及个体可能正服用的其它药物，如 本领域技术人员公知的那样。此外，显然的是，有效的每日量可以降低或增 加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开立本发明的化合物的医师的评价。本发明的式(I)的化合物与另外的抗癌剂的具体重量比可以在1/10 至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1的范围内。
本发明的化合物还可以与非化学治疗性治疗联合施用，如放射治疗、光 动力治疗、基因治疗；手术和控制饮食。放射治疗可以用于实现根治、姑 息、辅助、新辅助或预防的目的。
本发明的化合物还具有使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗敏感的治疗应 用。因此，本发明的化合物可以用作“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”或可以 与另外的“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”组合给予。在一个实施方案中，本 发明的化合物用作化学增敏剂。
术语“放射增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对电离 辐射的敏感性和/或促进对可用电离辐射治疗的疾病的治疗的分子。
术语“化学增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对化学 治疗的敏感性和/或促进对可用化学治疗剂治疗的疾病的治疗的分子。
许多癌症治疗方案目前使用放射增敏剂与X射线的放射联合。X射线活 化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：甲硝唑(metronidazole)、 迷索硝唑(misonidazole)、脱甲基迷索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、 依他硝唑(etanidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱 氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、以及 其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力治疗(PDT)使用可见光作为增敏剂的放射活化剂。光动 力放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：血卟啉衍生物、光卟啉、苯并 卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、锌酞 菁、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括 但不限于：促进放射增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养 素、和/或氧向靶细胞的流动的化合物；在存在或不存在另外的放射的情况下 作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合 物。
化学增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括 但不限于：促进化学增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养 素、和/或氧向靶细胞的流动的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治 疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米 (verapamil)可与抗赘生物剂组合用于在对所接受的化学治疗剂具有抗性的 肿瘤细胞中建立化学敏感性并且增强这些化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的 功效。
为了与另外的化学治疗剂一起用于联合治疗中，式(I)的化合物和一 种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂可以例如被一起配制成含有两 种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型，即含有所有组分的单一药物组合 物。在一个替代方案中，单独的治疗剂可以被单独配制并且以试剂盒的形式 一起呈现，任选地与它们的使用说明书一起呈现。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含式I的化合物以及药学上可接 受的载体和任选的一种或多种治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的组合用于制造用于抑制 肿瘤细胞生长的药物组合物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种产品，所述产品含有式I的化合 物和一种或多种抗癌剂，作为组合制品用于同时、分开或相继用于治疗患有 癌症的患者。
实施例
现在将通过参考以下实施例中所述的具体实施方案来说明本发明，但本 发明不限于此。化合物是使用自动命名软件包，如AutoNom(MDL公司) 或ChemAxon Structure toName来命名的或如由化学品供应商所命名。在实 施例中，使用以下缩写：
Figure BDA0001606415850001521
Figure BDA0001606415850001531
柱色谱法
可以例如使用Biotage自动化快速纯化系统来实现使用柱色谱法进行的纯 化，其中在298nm处进行UV监测并且在254nm处收集。在大部分情况下 使用Biotage自动化色谱预填充二氧化硅滤筒。在指定的情况下，使用 Biotage C18反相二氧化硅柱进行一些化合物的纯化，所述柱具有十八烷基 (封端)官能化的二氧化硅，或使用Biotage KP-NH滤筒来分离高极性化合 物，所述滤筒使用伯胺键合的二氧化硅。
在必要的情况下，可以进行半制备型HPLC，例如使用以下机器之一： (i)VarianProstar模块化HPLC系统，其具有二元泵送系统、UV检测器以 及级分收集器并且由VarianStar软件控制。(ii)Agilent 1200 HPLC系统， 其具有二元泵、自动进样器、级分收集器以及二极管阵列检测器并且由 Agilent ChemStation软件控制。
分析型LC-MS系统说明
在以下实施例中，通过质谱法，使用下文所述的系统和合适的操作条件 来对所制备的化合物中的许多化合物进行表征。在存在具有不同同位素的原 子并且引用单一质量的情况下，对于所述化合物所引用的质量是单同位素质 量(即35Cl；79Br等)。可以使用几种系统，如下文所述，并且这些可以配 备非常相似的操作条件，并且可以被设置以在非常相似的操作条件下运行。 可能的操作条件还描述于下文中。
Agilent 1200SL-6140 LC-MS系统-RAPID：
HPLC系统：Agilent 1200系列SL
质谱检测器：Agilent 6140单四极杆
第二检测器：Agilent 1200 MWD SL
Agilent MS运行条件：
毛细管电压：在ES正离子时3000V(在ES负离子时是2700V)
碎裂器/增益：在ES正离子时190(在ES负离子时是160)
增益：1
干燥气体流量：12.0升/分钟
气体温度：345℃
雾化器压力：60psig
扫描范围：125amu-800amu
电离模式：电喷雾正离子-负离子切换
Shimadzu Nexera LC-MS系统
HPLC系统：Shimadzu SIL-30AC自动进样器/2×Shimadzu LC-30AD泵
质谱检测器：Shimadzu LCMS-2020单四极杆MS
第二检测器：Shimadzu SPD-M20A二极管阵列检测器
Shimadzu MS运行条件：
Qarray DC电压：在ES正离子时20V(在ES负离子时是-20V)
干燥气体流量：20.0升/分钟
DL温度：300℃
加热块温度：350℃
雾化气体流量：1.5升/分钟
扫描范围：100amu-750amu
电离模式：电喷雾正离子-负离子切换
质量导向纯化LC-MS系统
制备型LC-MS是用于纯化小有机分子，如本文所述的化合物的一种标准 的和有效的方法。用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法可以被改 变以提供粗物质的更好的分离和改进的通过MS对样品的检测。制备型梯度 LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化 制备型LC-MS方法，然后使用它们纯化化合物的方法是本领域公知的。这样 的方法描述于Rosentreter U，Huber U.；《制备型LC/MS中的最佳级分收集(Optimal fraction collecting in preparative LC/MS)》；J Comb Chem.；2004；6(2)，159-64；以及Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，《用于制备 型纯化和分析型分析化合物文库的定制高通量制备型液相色谱/质谱仪平台的 开发(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analyticalanalysis of compound libraries)》；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9 中。
经由制备型LC-MS纯化化合物的几种系统描述于下文中，尽管本领域技 术人员将了解可以使用所述的那些的替代系统和方法。具体来说，可以使用 基于正相制备型LC的方法代替在此所述的反相方法。大部分的制备型LC-MS 系统利用反相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为所述方法对于纯化小分子是 非常有效的并且因为洗脱剂与正离子电喷雾质谱法相容。使用如上文所述的 分析方法中所述的其它色谱解决方案，例如正相LC、替代缓冲的流动相、碱 性改性剂等可以替代地用于纯化化合物。
制备型LC-MS系统说明：
Waters Fractionlynx系统：
·硬件：
2767双回路自动进样器/级分收集器
2525制备泵
用于柱选择的CFO(柱流体组织器)
作为补充泵的RMA(Waters试剂管理器)
Waters ZQ质谱仪
Waters 2996光电二极管阵列检测器
Waters ZQ质谱仪
·软件：
Masslynx 4.1
·Waters MS运行条件：
毛细管电压：3.5kV(在ES负离子时是3.2kV)
锥孔电压：25V
源温：120℃
倍增器：500V
扫描范围：125amu-800amu
电离模式：电喷雾正离子或
电喷雾负离子
Agilent 1100 LC-MS制备系统：
·硬件：
自动进样器：1100系列“制备型ALS”
泵：用于制备流动梯度的1100系列“制备泵”和用于在制备流中泵送改性 剂的1100系列“四元泵”
UV检测器：1100系列“MWD”多波长检测器
MS检测器：1100系列“LC-MSD VL”
级分收集器：2ד制备型FC”
补充泵：“Waters RMA”
Agilent主动分流器
·软件：
Chemstation：Chem32
·Agilent MS运行条件：
毛细管电压：4000V(在ES负离子时是3500V)
碎裂器/增益：150/1
干燥气体流量：13.0升/分钟
气体温度：350℃
雾化器压力：50psig
扫描范围：125amu-800amu
电离模式：电喷雾正离子或
电喷雾负离子
柱：可以使用多种可商购获得的柱(非手性和手性)以使得结合流动 相、有机改性剂以及pH值的变化，它们使得能够在广泛的选择性方面达到 最大的覆盖。所有柱均根据制造商推荐的操作条件来使用。通常，在可用的 情况下，使用5微米粒度的柱。举例来说，来自沃特世公司(Waters)的柱 (包括但不限于XBridge制备型苯基5μOBD 100mm×19mm、XBridge制备 型C18 5μOBD 100mm×19mm、Waters Atlantis制备型T3 OBD 5μ100 mm×19mm以及SunFire制备型C18 OBD 5μ100mm×19mm)、来自 Phenomenex公司的柱(包括但不限于Synergy MAX-RP和LUXTM纤维素- 2)、来自雅达公司(Astec)的柱(ChirobioticTM柱，包括但不限于V、V2 以及T2)以及来自
Figure BDA0001606415850001571
的柱(包括但不限于
Figure BDA0001606415850001572
AD-H)可用于筛选。
洗脱剂：结合柱制造商推荐的固定相限制选择流动相洗脱剂以优化柱分 离性能。
方法：根据分析曲线，选择最适当的制备色谱类型。典型的例行程序是 使用最适用于化合物结构的类型的色谱(低pH值或高pH值)运行分析型 LC-MS。一旦分析曲线显示良好的色谱，就选择相同类型的合适的制备方 法。
溶剂：通常将所有化合物溶解在100％MeOH或100％DMSO或90∶10的 甲醇∶水+0.2％甲酸中。
超临界流体色谱法(SFC)
在一些情况下，通过超临界流体色谱法(SFC)，使用Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2泵、2545改性剂泵、2998 UV/VIS检测 器、具有堆叠进样模块的2767液体处理器)纯化最终的化合物。Waters 2767 液体处理器既用作自动进样器，也用作级分收集器。
除非另有说明，否则用于制备型纯化化合物的柱是Diacel Chiralpak IA/IB/IC，YMC直链淀粉/纤维素C或Phenomenex Lux纤维素-4(5μm，20- 21.2mm×250mm)。
在未改性条件或碱性条件下基于甲醇、乙醇或异丙醇溶剂体系选择适当 的等度方法。所使用的标准方法通常是5％-55％改性剂/CO2、100毫升/分 钟、120巴背压、40℃柱温。
在纯化步骤之前对所有化合物进行分析筛选。在未改性条件和碱性条件 下使每一个样品运行穿过乙醇、甲醇以及异丙醇(5.0μl进样，5/95梯度，持 续5分钟)。如果需要的话，还可以考虑穿过诸如乙腈、乙酸乙酯以及THF 的扩展溶剂的二次筛选。然后由分析人员决定使用什么样的pH值和哪种等 度条件，这取决于所期望的产物在何处洗脱和实现分离。
在碱性条件下所使用的改性剂是二乙胺(0.1％V/V)。偶尔，可以使用 甲酸(0.1％V/V)作为酸性改性剂。
除非另有说明，否则纯化由Waters Fractionlynx软件，经由在210nm- 400nm处监测来控制并且在260nm处触发阈值收集值。通过SFC(具有 Waters SQD的Waters/Thar SFC系统)分析收集的级分。通过真空离心浓缩 含有所期望的产物的级分。
根据所提供的信息，本领域技术人员可以通过制备型LC-MS纯化本文所 述的化合物。
合成方法
通过遵循与以下一般程序相似和/或类似的方法，制备下文所述的化合 物。
提供以下合成程序以说明所使用的方法；对于给定的制备或步骤，所使 用的前体可能不一定源自于根据所给出的说明中的步骤所合成的单独的批 料。
在化合物被描述为两种非对映体/差向异构体的混合物的情况下，立构中 心的构型没有被指定并且由直线表示。
如本领域技术人员所了解的那样，使用如所示的方案合成的化合物可以 作为溶剂化物，例如水合物存在和/或含有残留的溶剂或少量杂质。以盐形式 分离的化合物可以是整数化学计量的，即单盐或二盐，或具有中间化学计 量。
以下化合物中的一些是作为盐分离的，这例如取决于纯化方法中所用的 酸。一些化合物是作为游离碱分离的。
在3-位处含有单个立构中心(R-构型)的化合物通常是在(或接近)合 成序列的最终阶段时使用制备型手性HPLC(如一般方法中所述)作为单一 异构体分离的。在这些情况下，在3-位处的立体化学是根据IUPAC，使用 ‘切割’楔形线或‘实心’楔形线表示的。除非另外说明，否则立构中心处的直线 表示所述化合物作为这两种异构体的混合物存在。
实施例(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮示于图A中。
Figure BDA0001606415850001591
图A：显示通过手性HPLC对3R-异构体的纯化的实施例
含有第二个立构中心(例如与6-位相邻)的化合物通常是通过制备型非 手性HPLC和/或手性HPLC作为单一异构体分离的。在这些情况下，在3位 处的立体化学是以常用方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线表示的。第二 个立构中心处的星号(*)指示与该位置相关的非对映体之一(或这两者)被 单独分离。举例来说，(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟- 6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-酮的2种异构体是通过制备型非手性HPLC和/或手性HPLC分 离的以得到两个单独的实施例(图B)。
请注意：根据具体的取代模式，根据命名法的正式惯例，一些类似物中 的编号系统可能不同。
Figure BDA0001606415850001601
图B：星号(*)意味着两种异构体被分离和离析以得到两个非对映体实 施例(实施例75和实施例76)
在其它情况下，在合成中的中间阶段时分离异构体并且只有一种异构体 进展到最终的实施例。可以通过线偏振光的旋光度和/或手性HPLC柱上的相 对保留时间来对相关的异构体进行表征。在这些情况下，星号(*)表示所述 化合物被分离为单一异构体。这由实施例80(图C)说明。
Figure BDA0001606415850001602
图C：实施例80，即(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4- 氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二 氢-1H-异吲哚-1-酮的合成。实施例是由化合物的左旋对映体(3)产生的，继 而在最终阶段时进行制备型手性HPLC。
光学异构体可以通过它们的旋光性来表征(即作为+型异构体和-型异构 体、或d型异构体和l型异构体)。立构中心还可以根据由Cahn、Ingold以 及Prelog开发的命名法被指定为“R型或S型”，参见《高等有机化学 (Advanced Organic Chemistry)》，Jerry March，第4版，纽约的约翰·威利父子公 司，1992，第109-114页，并且还参见Cahn，Ingold以及Prelog，Angew.Chem. Iht.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
光学异构体可以通过许多技术来分离，所述技术包括手性色谱法(于手 性载体上进行的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员公知的。
作为手性色谱法的替代方案，碱性化合物的光学异构体可以通过与手性 酸形成非对映体盐，通过优先结晶分离非对映体盐，然后解离所述盐以得到 游离碱的单个对映体来分离，所述手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)- 二甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸。同样， 酸性化合物的光学异构体可以通过与手性胺形成非对映体盐来分离，所述手 性胺诸如马钱子碱、辛可尼丁(Cinchonidine)、奎宁等。
此外，对映体分离可以通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物 上，然后使用诸如色谱法的常规方法进行非对映体分离来实现。然后在这之 后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。实施例可以包括制备酸性 化合物的薄荷醇酯。
在式(I)的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一 对对映体中的一种对映体相对于另一种对映体可以表现出优势，例如生物活 性方面的优势。因此，在某些情况下，可能期望仅使用一对对映体中的一种 或仅使用多种非对映体中的一种作为治疗剂。
因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物的 组合物，其中所述式(I)的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％或95％)是作为单一光学异构体(例如对映体 或非对映体)存在的。在一个一般的实施方案中，式(I)的化合物的总量的 99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映体或非 对映体)存在。
包含双键的化合物在所述双键处可以具有E型(异侧)或Z型(同侧) 立体化学。二价环状或(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反 式构型。在本文中使用时术语顺式和反式是根据《化学文摘(Chemical Abstracts)》命名法(J.Org.Chem.1970，35(9)，2849-2867)，并且指的是环 部分上取代基的位置。
特别关注的是立体化学纯的那些式(I)的化合物。当式(I)的化合物 例如被指定为R型时，这意指所述化合物基本上不含S型异构体。如果式 (I)的化合物例如被指定为E型，那么这意指所述化合物基本上不含Z型异 构体。术语顺式、反式、R型、S型、E型以及Z型是本领域技术人员公知 的。
实施例1-137
制备物1：4-氟-2-羟基苯甲醛
Figure BDA0001606415850001621
向3-氟苯酚(415mg，3.70mmol)和无水MgCl2粉末(1.06g，11.1 mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中添加无水三乙胺(1.94mL)和多 聚甲醛(811mg，27.0mmol)。将混合物加热到回流，持续4.25小时，在此 期间颜色从白色变成粉红色变为黄色。将反应混合物冷却到室温并且添加5％ HCl水溶液(20mL)。用EtOAc(2×50mL)萃取产物并且将合并的有机萃 取物用H2O(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥并且 在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[二氯甲烷-甲醇(100∶0)→ (97∶3)]，得到呈白色固体状的标题制备物1(367mg，71％)；Rf 0.83 (10％MeOH∶CH2Cl2)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.35(1H，d，J＝1.6Hz， CHO)，9.82(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝6.3Hz和8.6Hz)，6.71(1H，dt，J＝2.4Hz和8.3Hz)和6.66(1H，dd，J＝2.4Hz和10.4Hz)；19F NMR(470.7MHz，CDCl3)δ- 97.53(m)。
制备物2：N′-(5′-溴-2′-羟基苯亚甲基)-4-氯苯甲酰肼
Figure BDA0001606415850001631
通过遵循与制备物3相似的程序，5-溴-2-羟基苯甲醛(10g，49.7mmol )和4-氯苯甲酰肼(8.5g，49.7mmol)，得到呈灰白色固体状的制备物2， 其不经进一步纯化而用于下一步中(16.5g，94％)；δ最大/cm-1 1014，1266， 1354，1476，1642，3069，3218；δH(500MHz；DMSO)6.91(1H，d，J＝8.6，3′-H)， 7.44(1H，dd，J＝2.3，8.7，4′-H)，7.61-7.67(2H，m，Ar-H)，7.81(1H，d，J＝2.3，6′- H)，7.94-8.01(2H，m，Ar-H)，8.62(1H，s，1′-CH)，11.2(1H，宽单峰，NH)，12.24 (1H，宽单峰，OH)。
制备物3：(E)-N′-(5-溴-3-氟-2-羟基苯亚甲基)-4-氯苯甲酰肼
Figure BDA0001606415850001632
在室温下向5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.06g，4.83mmol)于乙酸(23 mL)中的溶液中添加4-氯苯甲酰肼(824mg，4.83mmol)并且将所得混合 物搅拌15分钟。在0℃将悬浮液倾倒到水(20mL)上并且通过过滤收集所 得的沉淀物。将固体用水(3×20mL)洗涤，然后用石油醚(3×20mL)洗涤 并且在真空烘箱中将产物干燥过夜，得到呈浅黄色固体状的(E)-N′-(5-溴-3-氟- 2-羟基苯亚甲基)-4-氯苯甲酰肼(制备物3)(1.69g，94％)，其不经进一步 纯化而被使用；Rf 0.84(10％MeOH∶CH2Cl2)；λ最大(EtOH)/nm 237.8，292.6， 303.6以及333.0；IR(cm-1)1098，1158，1242，1463，1521，1591，1660，2360以及 3261；熔点：245℃(分解)；1HNMR(500MHz，DMSO)δ12.39(1H，宽单 峰)，11.64(1H，宽单峰)，8.63(1H，s，HC＝N)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)， 7.69(1H，s，ArH)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)和7.60(1H，dd，J＝2.2Hz和 10.4Hz，ArH)。LRMS(ESI+)m/z 371.2[M]+。
制备物4：5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲醛
Figure BDA0001606415850001641
通过遵循与制备物5相似的程序，N′-(5′-溴-2′-羟基苯亚甲基)-4-氯苯甲酰 肼(制备物2)(16.53g，46.7mmol)、Pb(OAc)4(20.7g，46.7mmol)以 及THF(492mL)。在硅胶上纯化，用20％→85％EtOAc/己烷洗脱，得到呈 橙色固体状的制备物4(13.41，88％)。δ最大/cm-1764，927，1189，1277，1585， 1663，1698，2354，2840，3086；δH(500MHz；CDCl3)7.37(1H，d，J＝8.2，3-H)， 7.43-7.46(1H，m，Ar-H)，7.70-7.73(2H，m，Ar-H)，7.82(1H，dd，J＝2.0，7.9，4-H)， 8.14(1H，d，J＝2.0，6-H)。m/z(ESI+)323(M+80％)325(100％)。
制备物5：5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲醛
Figure BDA0001606415850001642
向(E)-N′-(5-溴-4-氟-2-羟基苯亚甲基)-4-氯苯甲酰肼(制备物3)(1.67g ，4.49mmol)于THF(45mL)中的悬浮液中分批添加Pb(OAc)4(1.99g， 4.49mmol)。将所得的橙色溶液在室温下搅拌2小时，然后经由
Figure BDA0001606415850001643
过 滤，用EtOAc(30mL)洗脱。将有机物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、 盐水(50mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，并且在真空中去除溶剂。对粗 残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100∶0)→(95∶5)]，得到呈黄色固体状 的5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲醛(制备物5)(1.29g，84％)；Rf 0.87 (40％EtOAc∶石油醚)；λ最大(EtOH)/nm 201.8和258.4；IR(cm-1)1095，1249， 1271，1586，1649，1710，2920以及3072；熔点：120.6℃-122.0℃；1H NMR (500MHz，DMSO)δ9.87(1H，s，CHO)，8.27(1H，d，J＝1.6Hz，HCCBr)，8.15 (1H，dd，J＝1.6Hz和8.8Hz，HCCF)7.75(2H，d，J＝8.5Hz，2×Ar)和7.59(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)。LRMS(ESI+)m/z 341.2[M]+。
制备物6：5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001651
遵循与制备物7中所述的那些程序相似的程序；5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯 甲醛(制备物4)(7.4g，22.9mmol)、亚氯酸钠(2.9g，29.7mmol)、氨 基磺酸(2.77g，30.6mmol)、乙腈(213mL)以及水(72mL)，得到呈 米色固体状的制备物6并且不经进一步纯化而用于下一步中(7.4g， 95％)。δ最大/cm-1 1014，1090，1252，1270，1288，1305，1423，1481，1582，1671，2551，2658，2800；δH(500MHz；DMSO)7.44(1H，d，J＝8.0，4-H)，7.56-7.60(2H， m，Ar-H)，7.63-7.67(2H，m，Ar-H)，7.96(1H，dd，J＝2.0，8.0，4-H)，8.11(1H，d，J ＝2.0，6-H)，13.64(1H，宽单峰，COOH)。m/z(ESI-)337(75％)339(M+100％) 341(25％)。
制备物7：5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001606415850001652
向5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲醛(制备物5)(1.27g，3.71mmol) 于乙腈(48mL)中的溶液中添加亚氯酸钠(436mg，4.82mmol)于水(5.4 mL)中的溶液，继而添加氨基磺酸(468mg，4.82mmol)于水(5.4mL) 中的溶液。将所得的黄色溶液在室温下搅拌3小时，然后在真空中去除溶 剂。将所得的黄色固体溶解在乙酸乙酯(30mL)中并且用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥并且去除溶剂，得到呈浅黄色固体 状的5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物7)(1.33g，100％)，其不 经任何进一步纯化而被使用；Rf0.23(10％MeOH∶CH2Cl2)；λ最大(EtOH)/nm 207.0和258.0；IR(cm-1)1087，1269，1397，1590，1678，1711以及3072；熔 点：155℃(分解)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.93(1H，宽单峰，COOH)， 8.07(1H，dd，J＝1.5Hz和9.0Hz，HCCF)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz，HCCBr)，7.74 (2H，d，J＝8.5Hz，2×Ar)和7.59(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)。LRMS(ESI-)m/z 357.0[M]-。
制备物8：6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001661
使用与对于制备物9所述的程序相似的程序，从5-溴-2-(4-氯苯甲酰基) 苯甲酸(7.4g，21.8mmol)制备标题化合物。获得呈黄色固体状的产物 (6.78g，66％)。m/z(ESI-)462(100％)(M+H+)+。
制备物9：6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001662
向5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物7)(509mg，1.42 mmol)于无水THF(7.1mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.21mL，2.85 mmol)和催化量的DMF(1滴)并且将黄色混合物在室温下搅拌4小时，然 后在减压下浓缩。将残余物溶解在无水THF(7.1mL)中并且添加4-氯苯甲 胺(0.19mL，1.56mmol)和许尼希碱(Hünigs base)(0.27mL，1.56 mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用EtOAc(20mL)稀 释并且将溶液用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经过无水MgSO4干 燥并且在真空中浓缩，得到深橙色油状物。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙 酸乙酯(100∶0)→(95∶5)→(80∶20)]，得到呈浅黄色固体状的6-溴-2-(4- 氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物9)(624mg， 91％)；LRMS(ESI-)m/z 480.1[M-H]-。
制备物10：6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001671
向6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物8) (1g，2.1mmol)和1，1-双(羟甲基)环丙烷(0.604mL，6.3mmol)于DCE (21mL)中的溶液中添加InBr3(76mg，0.21mmol)并且将所得混合物加 热到95℃，持续3小时。将反应物冷却到室温，之后用水、盐水洗涤，并且 将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶(Biotage SP4) 上纯化，用20％→95％EtOAc/pet洗脱，得到呈棕色胶状的制备物10(921mg，80％)。(500MHz，CDCl3)0.10-0.19(2H，m)，0.37-0.46(2H，m)，1.53(1H， t)，2.65(1H，d)，2.81(1H，d)，3.36(1H，dd)，3.50(1H，dd)，4.17(1H，d)，4.50(1H， d)，7.01(1H，d)，7.08-7.22(8H，m)，7.63(1H，dd)，8.02(1H，d)。
制备物11：6-溴-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001672
将制备物10(0.8g，1.46mmol)、咪唑(0.370g，5.44mmol)、 TBDMSCl(0.496g，3.29mmol)在THF(10mL/0.7mmol)中在85℃加热 7小时。在后处理之后，使用二氧化硅色谱法(Pet∶EtOAc 1∶0至4∶1)来纯化 粗物质，得到呈无色油状的所期望的产物制备物11(0.928g，1.403mol) (96)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)-0.02(s，3H)，0.00(s，3H)，0.06-0.15(m，2H)，0.30-0.43(m，2H)，0.83(s，9H)，2.61(d，1H)，2.87(d，1H)，3.35(d， 1H)，3.65(d，1H)，4.30(d，1H)，4.37(d，1H)，6.97(d，1H)，7.04(d，2H)，7.10(d，2H， J＝8.5Hz，Ar-H)，7.12-7.20(m，4H，Ar-H)，7.60(dd，1H)，8.02(d，1H)；MS(ES+) m/z 456.4[M+H]+。
制备物12：6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001681
向6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物 9)(603mg，1.25mmol)于无水THF(7mL)中的溶液中添加亚硫酰氯 (0.18mL，2.50mmol)和催化量的DMF(2滴)并且将有机混合物在室温 下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在无水THF中，然后添加 1，1-双(羟甲基)环丙烷的溶液(0.24mL，2.50mmol)和K2CO3(345mg，2.50mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用 EtOAc(10mL)稀释并且用水(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经过 Na2SO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙 酸乙酯(100∶0)→(80∶20)]，得到呈黄色胶状的6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4- 氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(制备物12)(389 mg，55％)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ0.13(2H，m)，0.34(2H，m)，2.81 (1H，d)，2.86(1H，d)，3.28(1H，dd)，3.35(1H，dd)，4.28(1H，d)，4.34(1H，d)，7.05 (2H，d)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz，2×ArH)，7.30 (2H，d)，7.82(1H，dd)和7.89(1H，d)；LRMS(ESI+)m/z 464.2[M-C5H9O2]+。
制备物13：2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001682
将异丙烯基硼酸酯(239μL，1.27mmol)、6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯 苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(制备物10)(465g， 0.85mmol)、NaOH(35.7mg，0.89mmol)、以及N，N-二环己基甲胺 (0.191mL，0.894mmol)于THF(4.63mL)中的悬浮液脱气10分钟，之 后添加Pd(dppf)Cl2(62mg，0.09mmol)。将所得混合物加热到快速回流， 持续3小时。将反应物冷却到室温，用DCM稀释并且用HCl(1M)、水、 盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化，用 30％EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色泡沫状的制备物13(316mg；73％)； m/z(ESI+)508.4(10％)，406.3，408.3(70％)。
制备物14：2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001691
将6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异 吲哚啉-1-酮(制备物12)(194mg，0.343mmol)溶解在无水THF(4.6 mL)中并且在室温下在N2气氛下依次添加粉状NaOH(14mg，0.343 mmol)、DCMA(0.07mL，0.343mmol)以及异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.1 mL，0.514mmol)。用N2将溶液脱气20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (28mg，0.100mmol)并且在回流下将溶液加热3.5小时。在冷却到室温之 后，将反应混合物经由
Figure BDA0001606415850001692
过滤，用EtOAc冲洗，然后转移到分液漏斗中 并且用1M HCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经过Na2SO4干 燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯 (100∶0)→(85∶15)→(70∶30)]，继而进行制备型HPLC，得到呈浅黄色 胶状的2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物14)(150mg，83％)；LRMS(ESI+)m/z 426.3[M-C5H9O2]+。
制备物15：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((3′-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001701
在室温下向2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物13)(64mg，0.125mmol)于二
Figure BDA0001606415850001702
烷 /H2O(3∶1，1.23mL)中的溶液中添加2，6-二甲基吡啶(30μL，0.251 mmol)、OsO4(约1mg，0.0025mmol)以及NaIO4(106mg，0.5mmol) 并且搅拌所得混合物直到TLC指示起始材料完全耗尽为止。将反应物用水和 DCM稀释并且分离有机相。用DCM(×3)萃取水层并且将合并的有机相用 盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。在硅胶(Biotage SP4)上纯 化，用20％→85％EtOAc/Pet洗脱，得到呈白色泡沫状的制备物15(37mg； 60％)。HRMS(ESI+)510.121(MH+)。
制备物16：3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-羟基-6-(丙-1-烯-2-基) 异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001703
通过遵循与对于制备物13所述的程序相似的程序，使用制备物25a和制 备物25b的混合物制备标题化合物。使用二氧化硅色谱法(Pet∶EtOAc 1∶0至 2∶1)纯化粗物质，得到呈米色固体状的所期望的非对映体(2.255g，5.14 mmol)。
制备物16a：Rf＝0.30(Pet∶EtOAc/9∶1)；MS(ES+)m/z 484.3[M+H]；
制备物16b：Rf＝0.15(Pet∶EtOAc/9∶1)。
制备物17：(E)-N′-(5-乙酰基-2-羟基苯亚甲基)-4-氯苯甲酰肼
Figure BDA0001606415850001711
使用与对于制备物3所述的程序相似的程序，从5-乙酰基-2-羟基苯甲醛 (500mg，3.1mmol)制备标题化合物。获得呈黄色固体状的产物(923 mg，96)。LRMS(ES+)m/z 317.2[M+H]。
制备物18：5-乙酰基-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲醛
Figure BDA0001606415850001712
使用与对于制备物5所述的程序相似的程序，从(E)-N′-(5-乙酰基-2-羟基 苯亚甲基)-4-氯苯甲酰肼(制备物17)(0.90g，2.8mmol)和Pb(OAc)4(2.5 g，5.7mmol)制备标题化合物。LRMS(ES+)m/z 287.3[M+H]+。
制备物19：5-乙酰基-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001713
使用与对于制备物7所述的程序相似的程序，从5-乙酰基-2-(4-氯苯甲酰 基)苯甲醛(制备物18)(690mg，2.4mmol)制备标题化合物。获得呈灰白 色固体状的产物(753mg，100％)。LRMS(ES-)m/z 301.2[M-H]-。
制备物20：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001714
向5-乙酰基-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸(制备物19)(2.0g，6.6mmol) 于THF(8mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.96mL，13.2mmol)并且在室 温下搅拌2小时，之后在真空中浓缩。将残余物溶解在THF(8mL)中并且 添加4-氯苯甲胺(0.89mL，7.3mmol)和许尼希碱(1.3mL，7.3mmol)并 且在室温下搅拌2小时，之后用EtOAc(8mL)稀释。用水(8mL)、盐水(8mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。纯化(SP4，二氧化 硅，EtOAc/石油醚，40％)得到呈黄色固体状的制备物20(1.52g，54％)。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.61(3H，s，CH3)，3.21(1H，宽单峰，OH)，4.18(1H， d，J＝15.0Hz，NCHH)，4.68(1H，d，J＝15.0Hz，NCHH)，7.14-7.26(8H，m，H-Ar)， 7.31(1H，d，J＝8.0Hz，H-4)，8.07(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz，H-5)，8.26(1H，d，J＝ 1.6Hz，H-7)。LRMS(ES-)m/z 424.2[M-H]-。
制备物21：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙氧基)异吲 哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001721
以与制备物10相似的方式，但是使用0.8摩尔当量的InBr3和20摩尔当 量的乙二醇制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.48-1.55(m， 1H，)，2.67(s，3H)，1.62(s，6H)，2.80-2.92(m，2H)，3.32-3.52(m，2H)，4.11(d，1H)， 4.67(d，1H)，7.14-7.19(m，4H)，7.20-7.27(m)，8.14(dd，1H，)，8.43-8.46(m)。 HMS(ES+)m/z 486.3[M+H]+。
制备物22：6-乙酰基-3-(3-溴-2，2-双(羟甲基)丙氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001722
在干燥的N2气氛下向于THF(5mL)中的6-乙酰基-异吲哚啉酮衍生物 (制备物20)(0.3g，0.704mmol)中添加SOCl2(0.103mL，1.41mmol )。在室温下将混合物搅拌2小时，之后在真空中浓缩。向残余物中添加2- (溴甲基)-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(0.42g，2.11mmol)和无水K2CO3(0.194 g，1.41mmol)，继而添加THF(5mL)并且将反应混合物搅拌过夜。在后 处理之后，使用二氧化硅色谱法(Pet∶EtOAc 1∶0至0∶1)纯化粗物质，得到黄 色固体制备物22(0.186g，0.306mmol)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ (ppm)2.67(s，3H，COCH3)，2.78(d，1H，J＝9.0Hz，OCCHHC)，3.00(d，1H，J＝ 9.0Hz，CCHHC)，3.45-3.65(m，6H，CCH2Br，C(CH2OH)2)，4.41(d，1H，J＝15.1 Hz，NCHH)，，4.45(d，1H，J＝15.1Hz，NCHH)，7.02-7.11(m，4H，Ar-H)，7.13(d， 2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，异吲 哚啉酮-H)，8.15(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz，异吲哚啉酮-H)，8.45(d，1H，J＝1.2Hz， 异吲哚啉酮-H；MS(ES+)m/z 456.4[M+H]+。
制备物23：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001731
将溴-二醇(制备物22)(0.215g，0.354mmol)溶解在EtOH(10 mL)中。添加KOH(0.023g，0.407mmol)并且将混合物加热到90℃并且 搅拌6小时。一旦回到室温，就添加H2O(10mL)，继而引入1M HCL水 溶液直到pH约2-3为止。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物并且将合并的有 机相用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。使用二氧化硅 色谱法(Pet∶EtOAc 1∶0至1∶3)纯化粗物质，得到呈白色泡沫状固体状的所期 望的产物制备物23(0.104g，0198mmol)(56)。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)1.73(bs，1H，OH)，2.67(s，3H，)，2.92(d，1H)，3.05(d，1H)，3.67- 3.77(m，2H)，4.22(d，1H)，4.24-4.29(m，2H，)，4.31(d，1H)，4.36(d，1H)，4.57(d， 1H)，7.10(d，1H，)，7.12-7.18(m，4H，H)，7.19-7.24(m，3H)，8.15(dd，1H)，8.46(d， 1H，.)；MS(ES+)m/z[M+H]+；456.1624。
制备物24：(R)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001741
3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-羟基-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1- 酮(制备物16)(250mg，0.57mmol)、2-亚甲基-1，3-丙二醇(0.23mL， 2.85mmol)、InBr3(305mg，0.86mmol)以及DCE(5mL)。纯化 (SP4，二氧化硅，EtOAc/石油醚，25％)得到呈白色玻璃状固体状的制备物 24(88mg，30％)。Rf＝0.64(二氧化硅，EtOAc/石油醚)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.85(3H，d，J＝7.3Hz，苯甲型CH3)，2.17(3H，s，异丙烯CH3)， 3.59(1H，d，J＝12.2Hz，-异OCHH)，3.81(1H，d，J＝12.2Hz，-异OCHH)，4.16- 4.23(2H，m，CH2OH)，4.40(1H，q，J＝7.3Hz，H-苯甲型)，5.17-5.18(1H，m，H-异 丙烯)，5.21-5.24(2H，m，侧链烯烃CH2)，5.44-5.45(1H，m，H-异丙烯)，6.95-7.10 (9H，m，H-Ar)，7.59(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz，H-5)，7.92(1H，d，J＝1.7Hz，H-7)。 LRMS(ES+)m/z 508.4[M+H]+。
制备物25a和制备物25b：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3- 羟基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001742
使用与对于制备物9所述的程序相似的程序，从5-溴-2-(4-氯苯甲酰基) 苯甲酸(制备物6)和(1S)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺开始，制备标题化合物制备物 25a和制备物25b。获得呈灰白色固体状的产物。
25a(S，S)：MS(ES+)477.3[M+H]+。Rf＝0.73(1∶1 EtOAc/石油醚)；
25b(R，S)：MS(ES+)477.3[M+H]+。Rf＝0.64(1∶1 EtOAc/石油醚)。
制备物26a和制备物26b：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1-羟基甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001751
使用与对于制备物12所述的程序相似的程序制备制备物26a和制备物 26b。
26a(S，S)：MS(ES+)460.2[M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+。Rf＝0.51(2∶3 EtOAc/ 石油醚)；
26b(R，S)：MS(ES+)460.2[M-HOCH2(c-Pr)CH2O]。Rf＝0.42(2∶3 EtOAc/ 石油醚)。
制备物27：(R)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001752
使用与对于制备物13所述的程序相似的程序，从中间体26b(500mg， 0.89mmol)开始，制备制备物27。MS(ES+)522.5[M+H]+。
制备物28：(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001761
使用与对于制备物15所述的程序相似的程序，从制备物27开始，制备 制备物28。MS(ES+)524.5[M+H]+。
制备物29：(R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧 基)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001762
向(R)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基 )-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物27)(2.20g，4.21mmol)于THF (50mL)中的溶液中添加TBDMSCl(1.27g，8.42mmol)和咪唑(860mg ，12.6mmol)并且在85℃将混合物加热5小时。将反应物冷却到室温，萃取 到EtOAc(100mL)中，用0.3M HCl水溶液(150mL)、水(150mL)、 盐水(150mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。MPLC(95∶5 石 油醚∶EtOAc，然后99∶1 石油醚/EtOAc)得到呈无色油状的标题化合物制备物 29(1.83g，68％)；MS(ES+)422.3[M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+。
制备物30：(3R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1- 酮
Figure BDA0001606415850001771
在0℃，向(R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧 基)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制 备物29)(500mg，0.79mmol)于DCM(43mL)中的溶液中分批添加 mCPBA(271mg，1.57mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌18小时。通过 添加饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭反应并且在室温下搅拌30分钟。将 有机层分离，用盐水(40mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。 获得呈无色油状的粗产物制备物30并且不经纯化而被继续用于下一步(708 mg)；MS(ES+)436.3[M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+。
制备物31：(3R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001772
向钠(249mg，10.8mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液中逐滴添加 (3R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)- 2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物30) (708mg，1.08mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液并且将所得溶液在室温 下搅拌18小时，然后在65℃搅拌5小时。将反应物冷却到室温，添加 NaOMe(292mg，5.4mmol)并且将混合物在65℃加热2小时，然后冷却到 室温。通过添加水(100mL)淬灭反应，用1.0M HCl水溶液中和，萃取到 EtOAc(2×100mL)中，用盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真 空下浓缩。MPLC(3∶2 石油醚/EtOAc)得到呈无色油状的作为非对映体混合 物的标题化合物制备物31(151mg，20)；MS(ES+)468.3[M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+。
制备物32：3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001781
向2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯- 2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物13)(2.73g，5.37mmol)于THF(68mL)中 的溶液中添加TBDMSCl(1.62g，10.7mmol)和咪唑(1.10g，16.1mmol) 并且将所得悬浮液在85℃加热5小时，然后冷却到室温。将混合物用EtOAc (150mL)稀释，用0.3M HCl水溶液(150mL)、水(150mL)、盐水 (150mL)洗涤并且经过MgSO4干燥。通过MPLC(100％石油醚到95∶5 石 油醚/EtOAc)纯化，得到呈无色油状的标题化合物制备物32(1.12g， 34％)；λ最大(EtOH/nm)214；IR(cm-1)2928，2855，1704(C＝O)，1433；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ-0.11(3H，s，SiCH3)，-0.09(3H，s，SiCH3)，0.00-0.03 (2H，m，2×c-PrH)，0.25-0.27(2H，m，2×c-PrH)，0.73(9H，s，SiC(CH3)3)，2.08(3H， m，CH3)，2.52(1H，d，J＝9.2Hz，CHH′)，2.80(1H，d，J＝9.2Hz，CHH′)，3.27(1H， d，J＝10.3Hz，C′HH′)，3.56(1H，d，J＝10.3Hz，C′HH′)，4.22(1H，d，J＝14.7Hz，NCHH′)，4.30(1H，d，J＝14.7Hz，NCHH′)，5.08(1H，m，烯烃-CH)，5.35(1H，s， 烯烃-CH′)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.95-7.01(4H，m，4×ArH)，7.05-7.09 (4H，m，4×ArH)，7.48(1H，dd，J＝1.7Hz和8.0Hz，ArH)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz， ArH)；13C(125MHz，CDCl3)δ-5.2，-5.3，7.9，8.1，18.3，12.9，25.9，42.2，65.9， 66.1，94.3，114.3，120.4，122.8，128.0，128.2，128.4，130.1，130.5，131.6，133.0， 134.3，136.0，137.4，142.1，168.3；MS(ES+)408.3[M-(TBDMSOCH2(c- Pr)CH2O)]+。
制备物33：3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001791
在0℃，向3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2- (4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物32)(640 mg，1.03mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加mCPBA(355mg，2.05 mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌18小时。通过添加饱和NaHCO3水溶 液(50mL)淬灭反应并且剧烈搅拌4小时。将有机层分离，用盐水(50 mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。粗产物制备物33不经纯化而被继续用于下一步(650mg)。MS(ES+)422.3[M-(TBDMSOCH2(c- Pr)CH2O)]+。
制备物34：3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001792
在密封的微波小瓶中，向3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙 基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮 (制备物33)(1.08g，1.69mmol)于MeOH(3.04mL)中的溶液中添加二 甲基胺(8.45mL，16.9mmol，于MeOH中2.0M)并且将所得溶液在60℃ 加热4小时，然后冷却到室温。将反应物用水(50mL)稀释，萃取到 EtOAc(2×50mL)中，用盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真 空下浓缩。通过Biotage，使用于EtOAc中0％-30％的MeOH作为洗脱剂进行 纯化，得到呈无色油状的标题化合物(407mg，35％)。1H NMR(500MHz， CDCl3)-0.02(3H，m)，0.00(3H，s)，0.03-0.12(2H，m)，0.34-0.35(2H，m)，0.83- 0.84(9H，m)，1.51(3H，s)，2.19(6H，s)，2.61-2.64(1H，m)，2.76-2.83(3H，m)， 3.35-3.39(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.05-7.10(5H，m)，7.15 (4H，s)，7.68-7.71(1H，m)，7.91-7.92(1H，m)。
制备物35：(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0001606415850001801
在0℃，向s-β-(对氯苯基)丙氨酸(1.00g，5.0mmol)于EtOH(10mL )中的溶液中添加逐滴SOCl2并且将所得溶液在78℃加热1.5小时。将溶液 冷却到室温并且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物制备物35 (1.31g，99％)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)， 3.02(1H，dd，J＝9.5Hz和16.1Hz，CHH′C＝O)，3.24(1H，dd，J＝5.4Hz和16.1 Hz，CHH′C＝O)，3.96-4.01(2H，m，OCH2)，4.59(1H，dd，J＝5.4Hz和9.5Hz，NH2CH)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz，2×ArH)，8.91 (3H，s br，)。
制备物36：(3S)-3-(5-溴-1-(4-氯苯基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯
Figure BDA0001606415850001811
使用与对于制备物9所述的程序相似的程序，从(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基) 丙酸乙酯盐酸盐开始，制备制备物35。获得作为非对映体混合物的产物。 MS(ES+)546.2[M-H]-。
制备物37a和制备物37b：(3S)-3-(5-溴-1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙 基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯
Figure BDA0001606415850001812
使用与对于制备物12所述的程序相似的程序，从3-(5-溴-1-(4-氯苯基)-1- 羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸酯开始，制备制备物37a和制备 物37b。通过SiO2色谱法分离这两种产物。
37a(S，S)：Rf＝0.67(1∶1 EtOAc/石油醚)；MS(ES+)532.2[M-HOCH2(c- Pr)CH2O]+。
37b(S，R)：Rf＝0.52(1∶1 EtOAc/石油醚)；MS(ES+)530.3[M-HOCH2(c- Pr)CH2O]+。
制备物38：(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
Figure BDA0001606415850001821
使用与对于制备物13所述的程序相似的程序，从制备物37b开始，制备 制备物38。MS(ES+)492.4[M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+。
制备物39：(S)-3-((R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯
Figure BDA0001606415850001822
使用与对于制备物15所述的程序相似的程序，从制备物38开始，制备 制备物39。MS(ES+)494.3[M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+。
制备物40：(S)-3-((R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸
Figure BDA0001606415850001823
向(S)-3-((R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代 异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯(制备物39)(130mg，0.22mmol) 于THF/水(1.9mL/3.0mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(183mg，4.36 mmol)并且将所得的黄色溶液在60℃加热3小时，然后冷却到室温。将溶液 用1.0M HCl水溶液酸化到pH 5，用EtOAc(3×25mL)萃取，用盐水(50 mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。MPLC(1∶1 石油醚/EtOAc(0.1％AcOH)到100％EtOAc(0.1％AcOH))得到呈白色固体状的标题化 合物制备物40(85mg，68％)；MS(ES+)566.2[M-H]-。
制备物41：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850001831
使用与制备物12中所述的程序相似的程序，从6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)- 3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮开始，制备制备物41。
制备物42：4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲胺
Figure BDA0001606415850001832
步骤1：(4-氯-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将4-氯苯甲胺(10.5mL，86mmol)添加到Amberlyst 15树脂(1.8g) 和二碳酸二叔丁酯(18.5g，84.7mmol)的混合物中并且在室温下将反应混 合物搅拌3小时。用DCM(200mL)稀释粗混合物并且通过过滤去除催化 剂。在真空中去除溶剂，得到呈白色固体状的所期望的产物(18.9g)。MS： [M-C4H9]+＝186。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.30(2H，m)，7.23(2H，d)， 4.87(1H，s)，4.29(2H，s)，1.48(9H，s)。
步骤2：{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}-氨基甲酸叔丁酯
将乙炔基-三异丙基-硅烷(13.4mL，94.1mmol)添加到(4-氯-苯甲基)-氨 基甲酸叔丁酯(18.9g，78.4mmol)、PdCl2(CH3CN)2(202mg，0.78mmol )、XPhos(1.1g，2.3mmol)以及Cs2CO3(53.6g，164.6mmol)于MeCN (170mL)中的悬浮液中并且在N2下在110℃将反应混合物搅拌20小时。 然后将反应物冷却到室温，用水(300mL)淬灭并且用EtOAc(2×300mL) 萃取。收集有机相，将其经过Na2SO4干燥。然后将反应物冷却到室温，用水 (300mL)淬灭并且用EtOAc(2×300mL)萃取。收集有机相，将其经过 Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗物质过柱(梯度：于石油醚中 0％-20％的EtOAc)，得到15.7g的黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.45(2H，d)，7.23(2H，d)，4.83(1H，s)，4.32(2H，s)，1.48(9H，s)，1.20-1.11(21H，m)。
步骤3：4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲胺
将TFA(25mL，326mmol)添加到{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲 基}-氨基甲酸叔丁酯(15.6g，40.3mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。 将反应物在室温下搅拌16小时，然后用水(30mL)和2N NaOH淬灭直到 溶液达到pH值＝11为止。将产物用DCM(3×)萃取。收集有机相，将其经 过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的所期望的产物(12.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46(2H，d)，7.31-7.24(2H，m)，3.87 (2H，s)，1.94(2H，s)，1.15(21H，s)。
制备物43：4-氯-2-(甲硫基)苯基)甲胺
Figure BDA0001606415850001841
在0℃向4-氯-2-(甲硫基)苯甲腈(500mg，2.72mmol)于无水THF(10 mL)中的溶液中缓慢添加硼烷-THF复合物(于THF中1M，13.6mL，13.6 mmol)，之后回流1小时。在冷却后，在冰冷却下缓慢添加1M HCl的 MeOH溶液(10mL)。通过在真空中浓缩去除溶剂，之后添加水(相对于 苯甲腈，0.61mmol/mL)，然后通过Et2O(相对于苯甲腈，0.61mmol/mL) 洗涤，之后用2M NaOH溶液碱化到pH 12。添加Et2O(相对于苯甲腈，0.61 mmol/mL)并且用水(相对于苯甲腈，3×0.61mmol/mL)和盐水(相对于苯 甲腈，0.4mol/mL)洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓 缩，得到呈黄色油状的产物(400mg，78％)。LCMS(ESI+)m/z＝171.1[M- NH2]+。
制备物44：(3R)-6-乙酰基-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)- 4-氟-3-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850001851
使用与实施例41的步骤1和步骤2中所述的方法相似的方法；使用(3R)- 羟基-四氢呋喃代替环丙烷-1，1-二甲醇制备标题化合物。使用制备型手性 HPLC将3(R)异构体从步骤1中作为更慢运行的级分分离。MS(ES+)m/z 630 [M+H]+。
制备物45：(3S)-3-[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯
Figure BDA0001606415850001852
以与制备物44相似的方式，但是使用(3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯 盐酸盐(制备物35)代替(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺并且使用(3S)-羟基-四 氢呋喃代替(3R)-羟基-四氢呋喃制备标题化合物。MS(ES+)m/z 598[M-H]-。
制备物46：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001853
以与实施例73和实施例74的步骤1相似的方式；但是使用丙酮代替1- 甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物。MS：[M+H]+＝337。
制备物47：(2-(氨甲基)-5-氯苯基)二甲基氧化膦
Figure BDA0001606415850001861
步骤1：4-氯-2-(二甲基磷酰基)苯甲腈
向圆底烧瓶中添加4-氯-2-碘苯甲腈(2.5g，9.50mmol)、二甲基氧化膦 (1.12g，14.30mmol)、Pd2(dba)3(435mg，0.48mmol)、Xantphos(550 mg，0.95mmol)并且将烧瓶用N2吹扫。将固体溶解在二
Figure BDA0001606415850001863
烷(25mL)中， 添加三乙胺(2.10g，20.9mmol)并且将反应物在室温下搅拌2小时。向反 应物中添加H2O(50mL)并且用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的 有机物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在50g SNAP柱 上纯化，用于DCM中的MeOH(0％至10％)洗脱，得到标题化合物(1.07 g，80％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.33-8.29(1H，m)，7.76-7.73(1H， m)，7.65-7.62(1H，m)，1.96(6H，d)。
步骤2：(2-(氨甲基)-5-氯苯基)二甲基氧化膦
在N2下向4-氯-2-(二甲基磷酰基)苯甲腈(960mg，4.50mmol)的THF 溶液(10mL)中添加BH3·THF(23mL，23.00mmol，1M THF)并且将反 应物搅拌1小时。通过谨慎添加MeOH(10mL)淬灭反应。将溶液在真空 中浓缩，重新溶解在MeOH中并且加到10g SCXII滤筒上。将滤筒依次用 MeOH(3倍柱体积)，然后用2M NH3的MeOH溶液(3倍柱体积)冲洗。 将氨洗液在真空中浓缩，得到标题化合物(770mg)。1H NMR(400MHz， CDCl3)7.46-7.41(3H，m)，4.14(2H，s)，1.83(6H，d)。
制备物48：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001862
使用与实施例73和实施例74的步骤1中所述的程序相似的程序，但是 使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛进行步骤1。此外，使 用Bu2Mg代替甲基氯化镁。MS：[M+H]+＝393。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
在室温下将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酸(17.4g，44.4mmol)在DCM(400mL)中搅拌，然后添加TEMPO (0.69g，4.44mmol)和四正丁基氯化铵(5.72g，17.8mmol)，继而添加
Figure BDA0001606415850001872
单过硫酸盐化合物(30g，97.7mmol)。将反应物在室温下搅拌18 小时。添加TEMPO(0.69g，4.44mmol)并且将反应物在室温下再搅拌48小时。通过过滤去除固体并且用DCM(2×100mL)洗涤滤饼。将合并的滤 液在减压下浓缩并且将所得的残余物溶解在EtOAc(500mL)中。将合并的 有机部分用2M HCl水溶液(2×500mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物(16g，92％ 产率)。MS：[M-H]-＝389。
制备物49：4-[(1R)-1-氨基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]苯甲腈
Figure BDA0001606415850001871
步骤1：N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
将TFAA(3.6mL，25.2mmol)添加到4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]苯甲 腈(5.0g，25.2mmol)于含有TEA(10.9mL，75.6mmol)的DCM(100 mL)中的溶液中并且将溶液在室温下搅拌10分钟。将反应物在DCM与2N HCl之间分配。用DCM(2×)和EtOAc(2×)萃取水相。收集有机相，将其 经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的所期望的产物(4.8g，74％产率)。LCMS：[M-H]-＝257。
步骤2：N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
在惰性气氛下在0℃将NaH(于油中60％的分散液，1.5g，36.9mmol) 分批添加到N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(4.76g， 18.4mmoL)于DMF(15mL)中的溶液中，然后在室温下将所得混合物搅 拌10分钟。然后逐滴添加3-碘丙-1-烯(1.7mL，18.4mmol)，将反应物在 室温下搅拌10分钟，然后用水淬灭。用EtOAc(3×)萃取产物，将有机相用 盐水洗涤3次并且在真空中去除溶剂。通过快速硅胶色谱法(梯度：于石油 醚中0％-30％的EtOAc)纯化粗物质，得到呈无色液体状的标题化合物(3.5 g，64％产率)。LCMS：[M+H]+＝299。
步骤3：4-[(1R)-1-氨基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]苯甲腈
将2N NaOH(10mL)添加到N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)-2-(丙-2-烯-1-基氧 基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(3.5g，11.7mmol)于MeOH(10mL)中的溶液 中。将反应物在室温下搅拌16小时，在此之后将4mL的2N NaOH添加到 混合物中并且在45℃再继续搅拌2小时。在真空中去除溶剂并且将残余物在 EtOAc与NaHCO3之间分配。将有机相经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中 浓缩，得到2.3g(96％产率)呈浅黄色油状的所期望的化合物。LCMS： [M+H]+＝203。
制备物50：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001881
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲 酸
向配有具有大桨的顶置式搅拌器的10升圆底烧瓶中加入5-溴-2-(4-氯苯 甲酰基)-3-氟苯甲酸(178.25g；0.5mol)并且添加无水THF(2610mL)。 将该溶液冷却到-5℃＜T＜0℃并且以使内部温度保持低于0℃的这样的速率逐 滴添加3M甲基氯化镁的THF溶液(183mL；0.55mol)。在完成添加时， 将混合物在0℃搅拌15分钟，然后冷却到-78℃。以这样的速率逐滴添加2.5 M正丁基锂的己烷溶液(259mL；0.647mol)以使内部温度保持低于- 70℃。反应物的颜色变深并且显著增稠，最后得到污泥状稠度。在完成添加 时，将混合物在-78℃搅拌30分钟，之后以这样的速率逐滴添加1-甲基-1H- 咪唑-4-甲醛(71.3g；0.648mol)于无水THF(500mL)中的溶液以使得内 部温度保持低于-70℃。在完成添加时，将混合物在-78℃搅拌30分钟，去除 冷却浴并且使混合物达到室温。将混合物用1M HCl淬灭，将pH值调节到7 并且将整体在减压下蒸发。将残余物分成4等份并且在硅胶(300g)上对每 一个部分进行色谱分离，用于DCM中0％-30％的MeOH梯度洗脱，得到呈 黄色固体状的标题化合物(151g；78％)。MS[M+H]+＝389。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)苯甲酸
向经过搅拌的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酸(24.6g；63.4mmol)于1，4-二
Figure BDA0001606415850001891
烷(600mL)中的混合物中添加活 性二氧化锰(55g；634mmol)并且将混合物在110℃加热1小时。LCMS指 示完全反应。将反应物冷却，经由硅藻土和GFA滤纸过滤，用MeOH洗 涤。将滤液和洗液合并并且在减压下蒸发，得到暗色固体(24g)。MS[M+ H]+＝387。
制备物51：3-((烯丙氧基)甲基)-4-(氨甲基)苯甲腈盐酸盐(4)
Figure BDA0001606415850001901
步骤1：N-[(2-溴-4-氰基-苯基)甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯 (2)
将3-溴-4-(溴甲基)苯甲腈(1)(8g，29.1mmol)溶解在THF(80mL )和DMF(80mL)中并且在氮气气氛下在室温下搅拌溶液。添加亚氨基甲 酸二叔丁酯(9.48g，43.6mmol)和碳酸钾(6.0g，43.6mmol)并且将反应 物在100℃加热过夜。用EtOAc(250mL)和水(250mL)稀释混合物。收 集有机相并且用EtOAc(250mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水 (120mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发到干燥。通过用最少量的 甲醇(约20mL)研磨来纯化粗产物并且经由过滤收集固体，得到呈白色固 体状的所期望的产物(10.3g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(1H， d)，7.59(1H，dd)，7.23(1H，d)，4.88(2H，s)，1.46(18H，s)。
步骤2：N-[[2-(烯丙氧基甲基)-4-氰基-苯基]甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基 甲酸叔丁酯(3)
将N-[(2-溴-4-氰基-苯基)甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2) (5g，12.1mmol)、RuPhos(0.569g，1.21mmol)、[(烯丙氧基)甲基]三氟 硼酸钾(2.6g，14.6mmol)以及碳酸铯(11.9g，36.1mmoL)溶解在二
Figure BDA0001606415850001911
烷 (90mL)和水(10mL)中。将混合物用氮气吹扫5分钟，然后添加乙酸钯 (136mg，0.61mmol)。将混合物再用氮气吹扫5分钟，然后在100℃加热 24小时。将混合物在减压下浓缩并且将所得的残余物在EtOAc(150mL)与 水(150mL)之间分配。收集有机层并且再用EtOAc(150mL)萃取水相。 使合并的有机萃取物通过疏水性筛板，并且在减压下蒸发，得到粗产物，将 其通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱，于异己烷中0％至20％的EtOAc)纯 化，得到呈黄色油状的纯产物(3.0g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：P 7.68(1H，d)，7.59-7.56(1H，m)，7.29(1H，d)，5.99-5.89(1H，m)，5.35-5.22(2H， m)，4.86(2H，s)，4.56(2H，s)，4.07-4.04(2H，m)，1.44(18H，s)，0.95-0.82(1H， m)。
步骤3：3-((烯丙氧基)甲基)-4-(氨甲基)苯甲腈盐酸盐(4)
将N-[[2-(烯丙氧基甲基)-4-氰基-苯基]甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔 丁酯(3)(2.6g，6.46mmol)溶解在DCM(83mL)中并且添加4N HCl 的二
Figure BDA0001606415850001912
烷溶液(28.6mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。在真空下去除溶 剂并且经由从氯仿中共蒸发来去除任何残留的痕量溶剂。将呈白色固体状的 所期望的产物(1.6g)分离并且被认为纯到足以用于后续的步骤。1H NMR (400MHz，DMSO)：8.51-8.51(3H，m)，7.93(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.71(1H，d)，6.02-5.92(1H，m)，5.33(1H，ddd)，5.22(1H，dd)，4.65(2H，s)，4.16(2H，s)，4.06 (2H，d)。
制备物52：(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001921
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯 甲酸
在氮气气氛下在-50℃向50mL的THF中添加二乙基锌(62mL，1M己 烷溶液，62.0mmol)和乙基锂(36mL，1.72M二丁基醚溶液，62.0mmol )。在-50℃将混合物搅拌1小时，然后添加2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢- 2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(制备物48，9.7g，24.0mmol)的THF(100mL) 溶液。混合物立即变成暗橙色并且内部温度达到-22℃。将混合物在-50℃搅 拌20分钟，之后通过缓慢添加2N HCl(500mL)(谨慎)淬灭。在搅拌1 小时后，用2M HCl将pH值调节到1-2并且用乙酸乙酯(200mL)萃取水 层，用2M HCl(75mL)洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过二氧 化硅柱色谱法(梯度洗脱，于异己烷中0％至100％的EtOAc)纯化粗产物， 得到呈无色泡沫状的标题化合物(9.03g，90％)。MS：[M+H]+＝421。
步骤2：(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯
向容纳粗制的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(6.32g，15mmol)、K2CO3(2.69g，19mmol)以及DMF(50 mL)的圆底烧瓶中添加碘甲烷(0.934mL，16mmol)。在室温下将反应物 搅拌1.5小时，在此之后，LCMS显示完全转化成所期望的产物。将混合物在 减压下浓缩并且将残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中并且用水(100mL) 洗涤，然后用4％LiCl水溶液(2×100mL)洗涤。将有机层经过硫酸镁干 燥，过滤并且浓缩，得到浅黄色泡沫状物。使用手性SFC分离对映体，得到 呈无色固体状的标题化合物(8.1g)。
(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯：快速运行的异构体，MS：[M+H]+＝435。[α]D 20＝-1.83(c 1.0，MeOH)。
(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸甲酯：缓慢运行的异构体，MS：[M+H]+＝435。[α]D 20＝+1.48(c 1.0，MeOH)。
步骤3：(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙) 苯甲酸
将(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸 甲酯(8.2g，18.86mmol)溶解在THF(250mL)、甲醇(30mL)以及水( 50mL)中。添加无水LiOH(2.26g，94.3mmol)并且将混合物在室温下搅 拌2小时。将所得的溶液浓缩到约60mL体积，用水(500mL)稀释并且用乙 醚(400mL)洗涤。然后将水层用2N HCl酸化并且用DCM(3×200mL)萃 取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并且蒸发，得到呈无色泡沫状的标题化 合物(8.1g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.86(1H，s)，7.71(2H，d)， 7.49-7.41(3H，m)，4.05(1H，dd)，3.98-3.93(1H，m)，3.43-3.28(2H，m)，1.97- 1.89(2H，m)，1.77-1.74(1H，m)，1.52-1.40(2H，m)，1.20-1.13(1H，m)，0.75 (3H，dd)，OH和COOH未观测到。MS：[M-H+]-＝419。[α]D 20＝-2.3(c 1.0， MeOH)。
制备物52b：(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001931
以与实施例52相似的方式，但是在步骤3中使用(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3- 氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸酯来制备标题化合物。MS： [M-H+]-＝419。[α]D 20＝+1.8(c 10，MeOH)。
制备物53：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001941
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯
向经过搅拌的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸 (制备物48，100g，258mmol)于DMF(800mL)中的溶液中添加碳酸钾 (54.8g，396mmol)，继而添加碘乙烷(26.8mL，334mmol)。将混合物 在室温下搅拌18小时，然后在减压下蒸发到干燥。将残余物用水(1L)研 磨并且通过过滤收集固体，再用水(3×500mL)洗涤。将固体溶解在DCM(750mL)中，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到呈浅黄色固 体状的标题化合物(107g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(1H，d)， 7.90(1H，dd)，7.75-7.72(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，4.21(2H，q)，4.11-4.05 (2H，m)，3.63-3.48(3H，m)，1.97-1.79(4H，m)，1.13(3H，dd)。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯
将三颈烧瓶装上氮气入口、温度计以及均压滴液漏斗。向烧瓶中加入2- (4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸乙酯(54.0g，129 mmol)和无水THF(560mL)。然后将混合物冷却到-78℃并且以稳定的速 率添加LHMDS(170mL，170mmol，于THF中1M)以使得内部反应温度 不超过-60℃。在-78℃将混合物搅拌20分钟，然后稳定地添加N-氟苯磺酰亚 胺(53.14g，169mmol)于THF(560mL)中的溶液，从而确保内部温度不 超过-60℃。在-78℃将混合物搅拌20分钟，然后升温到室温(约1小时)。 用水(500mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有 机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下蒸发，得到粗残余物，将其 通过二氧化硅柱色谱法(340g滤筒，梯度洗脱，于异己烷中0％至40％的 EtOAc)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(46.2g，82％)。MS： [M+H]+＝437。
步骤3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
向于THF(260mL)和甲醇(260mL)中的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4- 氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸酯(46.2g，105mmol)中添加2M NaOH溶 液(530mL)。将所得的橙色溶液在室温下搅拌1小时。添加乙醚(500 mL)并且分离各层。使用浓HCl将水相调节到pH 1，并且用乙酸乙酯 (2×500mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤 并且在减压下蒸发，得到呈无色固体状的标题化合物(37.4g，87％)。所述 产物被认为纯到足以用于后续的步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.62(1H，s)， 8.08(1H，dd)，7.71(2H，d)，7.46-7.43(2H，m)，4.01-3.84(4H，m)，2.41-2.22 (2H，m)，2.04-1.96(2H，m)。
制备物54：(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850001951
使用与制备物52中所述的程序相似的程序，从2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5- (4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(制备物53)开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.97(1H，s)，7.71(2H，d)，7.57(1H，d)，7.43(2H，d)，3.86 (2H，ddd)，3.71-3.59(3H，m)，2.28-2.18(1H，m)，2.03-1.60(5H，m)，0.76(3H， t)。[α]D 20＝+16.06(c 1.04，MeOH)。
制备物55：2-(4-氯苯甲酰基)-5-(环丁烷羰基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001606415850001961
使用与实施例73的步骤1和步骤2中所述的程序相似的程序，从环丁醛 开始，制备标题化合物。MS：[M-H]-＝359。
制备物56：反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛
Figure BDA0001606415850001962
步骤1：反式-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺
在氮气下在室温下向4-羟基环己烷甲酸(25g，173mmol)、EDCI(32 g，208mmol)以及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(19g，191mmol)于DCM( 500mL)中的溶液中添加DIPEA(91mL，520mmol)并且将混合物搅拌20 小时。将反应物用2N HCl水溶液(50mL)淬灭，用水(400mL)分配， 将各层振荡和分离，用DCM(2×150mL)重新萃取水层。将合并的有机萃 取物干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈粘稠浅黄色油状的 所期望的产物(21g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.70(3H，s)，3.68-3.59 (1H，m)，3.18(3H，s)，2.70-2.55(1H，m)，2.10-2.02(2H，m)，1.88-1.80(2H，m)， 1.63-1.53(2H，m)，1.38-1.26(2H，m)，OH缺少。
步骤2：反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷- 1-甲酰胺
将反式-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(12.2g，65mmol)溶解 在DMF(200mL)中并且在室温下在氮气气氛下搅拌。添加叔丁基(氯)二苯 基硅烷(19.7g，71mmol)，继而添加咪唑(4.88g，71mmol)。将反应物 搅拌18小时。在减压下蒸发DMF，并且将所得的残余物重新溶解在EtOAc (250mL)中。将有机层用4％LiCl水溶液(2×150mL)洗涤，然后干燥 (MgSO4)，过滤，并且在减压下蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗 脱，于异己烷中0％至60％的EtOAc)纯化粗残余物，得到呈无色油状的纯 产物，所述产物在静置时结晶(19.0g，69％产率)。MS：[M+H]+＝426。
步骤3：反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛
在氮气气氛下将反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基 环己烷甲酰胺(0.5g，1.17mmol)溶解在无水THF(7.5mL)中。将溶液冷 却到-78℃，然后逐滴添加DIBAL(于己烷中1M，2.11mL，2.11mmol)。 将混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后用10％罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液 (10mL)淬灭。使混合物升温到室温，然后用EtOAc(40mL)并且再用罗 谢尔盐溶液(15mL)进一步稀释。将混合物搅拌20分钟，之后转移到分液 漏斗中。收集有机相并且用EtOAc(2×30mL)萃取水相。将合并的有机萃 取物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到粗残余物，其不经进一 步纯化而被用于下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.56(1H，s)，7.67-7.65 (4H，m)，7.43-7.34(6H，m)，3.64-3.55(1H，m)，2.20-2.13(1H，m)，1.95-1.80 (4H，m)，1.48-1.37(2H，m)，1.28-1.20(2H，m)，1.05(9H，s)。
制备物57：(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850001971
步骤1：5-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯 甲酸
将5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(实施 例80步骤2，50g，0.102mol)和NaOH(4.32g，0.108mol)的混合物在无 水THF(250mL)和无水MeOH(90mL)中搅拌直到所有NaOH溶解为 止。在减压下蒸发溶液并且将残余物溶解在无水THF(400mL)中并且在氮 气下在-40℃经过1分钟添加到经过搅拌的1M LHMDS的己烷溶液(125 mL)于无水THF(100mL)中的溶液中。在-40℃将混合物搅拌20分钟，之 后以稳定的物流经过1分钟添加N-氟苯磺酰亚胺(48.6g，0.154mol)于无 水THF(400mL)中的溶液。在完成添加时，在浴槽中在-40℃冷却下将混 合物搅拌20分钟。将混合物用水(500mL)淬灭，在室温下搅拌30分钟， 用2N HCl将pH值调节到pH 2，然后用EtOAc(2×750mL)萃取水层。将 合并的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。用DCM(500mL)研磨残余 物并且将固体过滤，用DCM洗涤并且干燥，得到呈无色固体状的标题化合 物(31.3g，60％)。MS[M-H]-＝506。
步骤2：(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
在氮气下在-50℃向无水THF(130mL)中添加1.72M EtLi的二丁基醚 溶液(38.4mL，65.96mmol)，继而添加1M二乙基锌的己烷溶液(66.4 mL)。在-50℃将其搅拌70分钟，之后以平缓的物流经过1分钟添加5-(1- (叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(13.4g， 26.38mmol)于无水THF(130mL)中的溶液。在完成添加时，将混合物在- 50℃搅拌20分钟，通过小心添加水(200mL)淬灭，升温到室温，用1M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2×500mL)中。将合并的萃取物干燥 (MgSO4)并且在减压下蒸发溶剂。用异己烷(500mL)研磨残余物，滗析 溶剂并且将无色固体干燥，得到作为外消旋体的标题化合物(13.9g， 99％)。MS[M-H]-＝536。通过SFC分离外消旋体(11.2g)，得到作为缓慢 运行异构体的标题化合物(5.11g，45％产率)。
(+)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟苯甲酸：快速运行的异构体*。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.97(1H，s)， 7.72(2H，d)，7.54(1H，d)，7.43(2H，d)，4.01-4.01(2H，m)，3.00-2.89(2H，m)， 2.28-2.19(1H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.81-1.50(3H，m)，1.43(9H，s)，0.75(3H， dd)，可交换的质子未观测到。[α]D 20＝+31.41°(c 1，MeOH)。
(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟苯甲酸：缓慢运行的异构体*。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.97(1H，s)， 7.72(2H，d)，7.54(1H，d)，7.43(2H，d)，4.01-4.01(2H，m)，3.00-2.89(2H，m)， 2.28-2.19(1H，m)，2.08-1.98(2H，m)，1.81-1.50(3H，m)，1.43(9H，s)，0.75(3H， dd)，可交换的质子未观测到。[α]D 20＝-31.33°(c 1，MeOH)。
制备物58：(2-溴-4-甲基苯基)甲胺
Figure BDA0001606415850001991
以与实施例33的步骤1中所述的方式相似的方式，从2-溴-4-甲基苯甲 腈制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37(1H，s)，7.25(1H，d)，7.08(1H，d)，3.86 (2H，s)，2.31(3H，s)。
制备物59：(2-溴-4-甲氧基苯基)甲胺
Figure BDA0001606415850001992
以与实施例33的步骤1中所述的方式相似的方式，从2-溴-4-甲基苯甲 腈制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.26(1H，d)，7.11(1H，d)，6.84(1H，dd)， 3.85(2H，s)，3.79(3H，s)，1.5(2H，宽单峰)。
制备物60：(S)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001606415850001993
步骤1-2：使用与对于制备物52的步骤1-2所述的程序相似的程序，从 哌啶酮(实施例80和实施例81步骤2，11.0g，23mmol)开始，进行步骤1 和步骤2，通过手性SFC分离外消旋混合物，得到
(-)-(S)-4-(1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧羰基)苯基)-1-羟基丙基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(3g)。MS：[M+H]+＝534；[α]D 20＝-34.15(c 1.18，MeOH)。
和
(+)-(S)-4-(1-(4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧羰基)苯基)-1-羟基丙基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯(3.6g)。MS：[M+H]+＝534；[α]D 20＝+24.46(c 1.02，MeOH)。
步骤3：(S)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
使用与制备物52的步骤3中所述的程序相似的程序、(-)-(S)-4-(1-(4-(4- 氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧羰基)苯基)-1-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g， 5.6mmol)，得到3.1g的标题化合物。MS：[M+H]+＝518；[α]D 20＝-37.51 (0.97g/100mL)。
制备物61：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(吡啶-2-羰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850002001
使用与实施例73(步骤1-2)中所述的程序相似的程序，但是在步骤1 中使用吡啶-2-甲醛制备标题化合物。在步骤2中使用在水(90℃)中的碘 (2摩尔当量)、K2CO3(2摩尔当量)、Ki(0.25摩尔当量)作为替代氧化 条件。MS：[M+H]+＝384。
制备物62：(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
Figure BDA0001606415850002002
步骤1：N-[(1Z)-(4-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)亚磺酰胺：将(R)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18.1g，150mmol)、4-氯苯甲醛(20.0g，143mmol )以及Cs2CO3(51.0g，157mmol)悬浮在DCM(150mL)中并且在室温下 搅拌16小时。然后经由硅藻土过滤混合物并且在真空中去除挥发物，得到呈 白色固体状的所期望的产物(26.0g，75％产率)。LCMS：[M+H]+＝244。
步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[(2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰基)氨基]丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯：在0℃将n-BuLi(于己烷中2.5M，16.8mL，45 mml)缓慢添加到二异丙胺(6.3mL，45mmol)于THF(20mL)中的溶液 中并且在相同的温度下将反应物搅拌30分钟。然后将混合物冷却到-78℃并 且缓慢添加丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(7.2mL，40mmol)，同时保持温度低 于-70℃。在30分钟后，将氯三异丙氧基钛(IV)(于己烷中1M，80mL，84mmol)添加到反应混合物中并且在-78℃再维持搅拌30分钟。最后，缓慢添 加N-[(1Z)-(4-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)亚磺酰胺(5.0g，20mmol) 于THF(15mL)中的溶液并且在-78℃将反应物再搅拌2小时。将NH4Cl (水溶液)、水以及EtOAc添加到反应中，使混合物升温到室温并且剧烈搅 拌30分钟以溶解大部分的固体。分离有机相并且用EtOAc(3×)萃取水相。 收集有机相，将其经过Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上过 柱(梯度：于石油醚中0％-100％的EtOAc)，得到呈黄色油状的所期望的产 物(5.1g，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.39-7.27(2H，m)， 7.24(2H，d)，7.00(2H，t)，6.91-6.80(2H，m)，5.72-5.63(1H，m)，4.88-4.73(2H，m)， 4.24(1H，t)，3.75(3H，s)，2.99-2.87(1H，m)，1.28(3H，d)，1.02-0.90(9H，m)。
步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[(2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰基)氨基 ]丙酸：将TFA(12mL)添加到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[(2-甲基丙烷- 2-(R)-亚磺酰基)氨基]丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(6.0g，13.7mmol)于DCM( 20mL)中的溶液中并且将反应物在室温下搅拌1小时。在真空中去除挥发物 并且将残余物在1M HCl与EtOAc之间分配。用EtOAc(3×)萃取水相，收 集有机相，将其经过Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈淡棕色固体状的 所期望的产物，其不经进一步纯化而被用于下一步中。LCMS：[M+H]+＝ 318。
步骤4：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[(2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰基)氨基]丙酸丙-2-烯-1-基酯：将烯丙基溴(2.3mL，26mmol)添加到(2S，3S)-3-(4-氯 苯基)-2-甲基-3-[(2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰基)氨基]丙酸(来自前一步骤的粗 物质，约13mmol)和K2CO3(5.4g，39mmol)于DMF中的悬浮液中。将 反应混合物在室温下搅拌2小时，用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机物经 过Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上过柱(梯度：于石油醚 中0％-100％的EtOAc)，得到呈黄色油状的所期望的产物(2.8g，57％产率(经过2个步骤))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.40-7.32(2H，m)，7.29 (2H，d)，5.74-5.58(2H，m)，5.15-5.02(2H，m)，4.41-4.31(2H，m)，4.27(1H，t)， 3.00-2.88(1H，m)，1.28(3H，d)，1.01(9H，s)。
步骤5：(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯：将HCl (于二
Figure BDA0001606415850002021
烷中4M，15mL)添加到(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[(2-甲基丙 烷-2-(R)-亚磺酰基)氨基]丙酸丙-2-烯-1-基酯(2.8g，7.8mmol)于EtOH(20 mL)中的溶液中并且将悬浮液在室温下搅拌30分钟。在真空中去除挥发物 并且将残余物在NaHCO3与EtOAc之间分配。收集有机物，将其经过Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的所期望的产物(1.7g，86％产 率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.34(4H，s)，5.81-5.68(1H，m)，5.22-5.06 (2H，m)，4.46-4.33(2H，m)，4.07-3.94(1H，m)，2.76-2.60(1H，m)，1.96(2H，s)， 1.09(3H，d)。
制备物63：2-[2-(氨甲基)-5-氯苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0001606415850002022
步骤1：N-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向冷却到0℃的经过搅拌的4-氯-2-羟基苯甲腈(1.57g，10.0mmol)于 无水甲醇(70mL)中的溶液中添加Boc2O(4.36g，20.0mmol)和 NiCl2·6H2O(0.24g，1.0mmol)。然后经过30分钟分数小份添加NaBH4 (2.65g，70.0mmol)。所述反应是放热的和起泡的。使含有微细黑色沉淀 物的所得反应混合物升温到室温并且再搅拌1小时，此时添加二亚乙基三胺(1.1mL，20.0mmol)。将混合物搅拌30分钟，之后蒸发溶剂。将残余物 溶解在DCM(50mL)中，添加哌啶(2mL)并且搅拌30分钟，然后用水 和饱和NaHCO3洗涤有机相。将有机层干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶 剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.47g，57％)。MS：[M +H]+＝256。
步骤2：2-[2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-5-氯苯氧基]乙酸乙酯
向N-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.47g，5.7mmol)于 DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(0.95g，6.9mmol)并且将混合物搅 拌30分钟。添加溴乙酸乙酯(1.4mL，8.55mmol)并且继续搅拌2小时。 添加水，用EtOAc萃取反应混合物，将有机相用盐水(3×)洗涤，干燥并且 蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗物质，用石油醚-EtOAc 0％-40％洗脱，得到 标题化合物(1.64g，84％)。MS：[M+H]+＝243(M-Boc)。
步骤3：2-[2-(氨甲基)-5-氯苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐
向2-[2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-5-氯苯氧基]乙酸乙酯(1.8g，5.25mmol)于二
Figure BDA0001606415850002031
烷(20mL)中的溶液中添加4M二
Figure BDA0001606415850002032
烷-HCl并且将混合物搅 拌16小时。蒸发溶剂，得到白色固体(1.3g，89％)。MS：[M+H]+＝244。
制备物64：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-反式-4-羟基环己基)丙基) 苯甲酸(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002033
步骤1：5-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-羰基)-2-(4-氯 苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
使用与实施例73的步骤1和步骤2中所述的程序相似的程序，从反式-4- ((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛(制备物56)开始，制备标题化合 物。MS：[M-H]-＝641。
步骤2：5-(1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙 基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
使用制备物52的步骤1中所述的程序制备标题化合物并且通过手性SFC 分离对映体。
(+)-5-(1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4- 氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸：*快速运行的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.8(1H，s)，7.70-7.63(6H，m)，7.43-7.34(9H，m)，3.55-3.46(1H，m)，1.94- 1.78(5H，m)，1.43-1.24(3H，m)，1.03(9H，s)，0.96-0.83(3H，m)，0.69(3H，t)，可 交换的质子未观测到。MS：[M-H]-＝671。[α]D 20＝+27.65(c 1.0 MeOH)。
(-)-5-(1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4- 氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸：*缓慢运行的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.79(1H，s)，7.70-7.63(6H，m)，7.44-7.33(9H，m)，3.54-3.48(1H，m)，1.96- 1.75(5H，m)，1.46-1.16(3H，m)，1.03(9H，s)，0.96-0.85(3H，m)，0.69(3H，t)，可 交换的质子未观测到。MS：[M-H]-＝671。[α]D 20＝-24.62(c 1.0，MeOH)。
步骤3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-反式-4-羟基环己基)丙基)苯甲酸
将(-)-5-1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(3.5g，5.2mmol)溶解在THF(70mL)中并且 将混合物用TBAF(于THF中1M，20.7mL，20.7mmol)处理并且在60℃ 加热过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发到干 燥，得到粗产物。通过柱色谱法(梯度洗脱，于异己烷中20％至100％的乙 酸乙酯(含有0.1％甲酸))纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物 (1.92g，85％)。MS：[M-H]-＝433。
制备物65：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)苯甲酸
Figure BDA0001606415850002041
使用与实施例72的步骤1和步骤2中所述的程序相似的程序，但是在步 骤1中使用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛；并且在步骤 2中使用在100℃于1，4-二
Figure BDA0001606415850002042
烷中的二氧化锰代替TEMPO/次氯酸钠来制备标 题化合物。MS[M+H]+＝387。
实施例1：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002051
在室温下向MeMgBr(3M THF溶液，0.97mL，2.91mmol)于THF( 4.0mL)中的溶液中添加Zn(II)Cl2(30mg，0.22mmol)并且在该温度下将 所得溶液搅拌1小时。将溶液冷却到0℃，之后添加6-乙酰基-2-(4-氯苯甲 基)-3-(4-氯苯基)-3-((3′-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(制备物15) (573mg，1.12mmol)于THF(4.0mL)中的冷溶液并且将所得混合物在 0℃搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭反应并且用EtOAc(×3)萃 取所得混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在 真空中浓缩。在硅胶(BiotageSP4)上纯化，用20％→80％EtOAc/Pet洗 脱，得到呈透明胶状的产物(320mg；54％)。通过手性HPLC(Chrialpak IA 250mm×10mm内径，75％庚烷/2-丙醇，4.5毫升/分钟)分离，得到标题 化合物(实施例1)(R)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((3′-(羟甲基)环丙基)甲 氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮。δH(500MHz，CD3OD)0.12-0.23(2H， m，3′-CH2)，0.37-0.45(2H，m，3′-CH2′)，1.56(6H，s，(CH3)2)，2.76(1H，d，J＝9.0， 2′-H)，2.88(1H，d，J＝9.0，2′-H′)，3.42(1H，d，J＝11.2，4′-H)，3.58(1H，d，J＝11.2， 4′-H′)，4.40(1H，d，J＝15.1，N-CH)，4.45(1H，d，J＝15.1，N-CH′)，7.07-7.14(4H， m，Ar-H)，7.15-7.22(5H，m，Ar-H和4-H)，7.76(1H，dd，J＝1.2，8.1，5-H)，8.02 (1H，d，J＝1.2，7-H)；HRMS实测值：M+526.1540。
实施例2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002061
在微波小瓶中添加Hg(OAc)2(145mg，0.456mmol)和水(0.3mL)。 在搅拌15分钟之后，添加THF(0.25mL)，继而添加2-(4-氯苯甲基)-3-(4- 氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮 (制备物14)(150mg，0.285mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。将橙色 溶液在室温下搅拌1.5小时，在此之后添加高氯酸(60％，7.5μL)，在2.5 小时后，橙色褪色成黄色。添加1M NaOH水溶液(0.8mL)并且溶液变成 棕色，然后引入NaBH4(22mg，0.570mmol)并且颜色变成金属灰色。将反 应混合物搅拌16小时，然后经由
Figure BDA0001606415850002063
过滤，继而经由硫醇滤筒过滤并且在 真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100∶0)→ (80∶20)→(50∶50)→(20∶80)]，继而进行制备型HPLC，得到28mg的 20％白色固体。通过制备型手性HPLC分离两种对映体，得到(R)-2-(4-氯苯甲 基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚 啉-1-酮(实施例2)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.77(1H，d，7-H)，7.37(1H， dd，ArH)，7.20-7.26(4H，m，4×ArH)，7.10-7.16(4H，m，4×ArH)，4.55(1H，d，NC- H′)，4.11(1H，d，NC-H)，3.53(1H，d，4′-H′)，3.34(1H，d，4′-H)，2.96(1H，d，2′-H′)， 2.69(1H，d，2′-H)，1.55-1.64(6H，2×s，2×CH3)，0.37-0.44(2H，m，Cy-Py-H2)和 0.08-0.23(2H，m，Cy-Py-H)。MS：[M-C5H9O2]+ 442。
实施例3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2-羟基乙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002062
使用与对于实施例1所述的程序相似的程序，从(制备物21)(0.062g ，0.128mmol)、znCl2(0.005g，0.035mmol)以及MeMgCl(于THF中3 M)(0.15mL，0.46mmol)制备标题化合物。获得呈白色泡沫状固体状的 产物(0.030g，0.062mmol，47％)。通过制备型手性制备型HPLC分离， 得到实施例3。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.50(s，1H)，1.62(s，6H)，1.82(s，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.08(d，1H)， 4.64(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.13-7.20(m，4H)，7.20-7.25(m，4H)，7.71(dd，1H)， 8.0(d，1H)；MS(ES+)m/z 486.3[M+H]+。
实施例4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002071
从制备物23开始。以与实施例1相似的方式，但是使用4.5摩尔当量的 MeMgCl制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60(s，1H， OH)，1.62(s，3H，C(CH3)2)，1.63(s，3H，C(CH3)2)，1.92(s，1H，OH)，2.99(d，1H，J ＝9.2Hz，OCHHC)，3.03(d，1H，J＝9.2Hz，OCHHC)，
Figure BDA0001606415850002072
(m，2H， CCH2OH)，4.18(d，1H，J＝15.2Hz，NCHH)，4.25(d，1H，J＝6.3Hz，氧杂环丁烷 CHH)，4.30(d，1H，J＝6.2Hz，氧杂环丁烷CHH)，4.33(d，1H，J＝6.3Hz，氧杂环 丁烷CHH)，4.36(d，1H，J＝6.2Hz，氧杂环丁烷CHH)，4.56(d，1H，J＝15.2Hz， NCHH)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz，异吲哚啉酮-H)，7.09-7.19(m，6H，Ar-H)，7.22(d， 2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.73(dd，1H，J＝8.0，1.7Hz，异吲哚啉酮-H)，8.03(d，1H，J ＝1.7Hz，异吲哚啉酮-H)；MS(ES+)m/z 586.3[M+HCOO-]-。
实施例5：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3- 氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0001606415850002081
向2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(2-羟基丙 -2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例1)(110mg，0.21mmol)、RuCl3·H2O(10 mg，0.02mmol)于EtOAc(每毫升乙醇0.7mmol)、MeCN(每毫升乙醇 0.7mmol)以及水(每毫升乙醇0.4mmol)的混合物中的溶液中添加高碘酸 钠(4.1摩尔当量)并且在室温下搅拌15分钟，之后用EtOAc(每毫升乙醇 0.04mmol)稀释并且经由硅藻土塞过滤。用水(每毫升乙醇0.04mmol)洗 涤滤液并且用EtOAc(2×每毫升乙醇0.04mmol)萃取水层。将合并的有机 相用盐水(每毫升乙醇0.02mmol)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓 缩，高碘酸钠(185mg，0.86mmol)、MeCN(0.6mL)、EtOAc(0.6 mL)以及水(1.0mL)。纯化(SP4，二氧化硅，EtOAc/石油醚(0.1％AcOH)，60％)，继而进行半制备型手性HPLC(C-18二氧化硅， MeCN/0.1％甲酸水溶液，40％)，得到呈白色固体状的实施例5(54mg， 48％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.48-0.52(1H，m，H-环丙烷)，0.57-0.61 (1H，m，H-环丙烷)，1.18-1.21(1H，m，H-环丙烷)，1.25-1.29(1H，m，H-环丙烷)， 1.60(3H，s，CH3)，1.62(3H，s，CH3)，2.71(1H，d，J＝9.6Hz，-异OCHH)，3.16(1H， d，J＝9.6Hz，-异OCHH)，4.19(1H，d，J＝15.1Hz，NCHH)，4.58(1H，d，J＝15.1 Hz，NCHH)，7.09-7.19(9H，m，H-Ar)，7.71(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz，H-5)，7.98 (1H，d，J＝1.8Hz，H-7)；LRMS(ES-)m/z 538.3[M-H]-。
实施例6：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2，3-二羟基-2-甲基丙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*作为所示位置处的异构体的混合物)
Figure BDA0001606415850002091
(S)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)-6-( 丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物24)(90mg，0.18mmol)、Hg(OAc)2 (140mg，0.44mmol)、水(0.5mL)、THF(0.5mL)、6M NaOH(0.2 mL)以及NaBH4(269mg，7.1mmol)。纯化(SP4，二氧化硅，EtOAc/石 油醚，80％)得到作为2种异构体的混合物的实施例6(27mg，28％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ非对映体的混合物0.95(3H，s，-异 OCH2C(OHCH3)CH2OH)，1.00(3H，s，-异OCH2C(OHCH3)CH2OH)，1.64(6H，s， C(CH3)2OH)，1.65(6H，s，C(CH3)2OH)，1.67(3H，d，J＝7.3Hz，NCHCH3)，1.71 (3H，d，J＝7.5Hz，NCHCH3)，1.87(2H，宽单峰，OH x2)，2.00(2H，宽单峰，OH x2)，2.65-2.73(4H，m，-异OCH2 x2)，3.23-3.36(4H，m，CH2OH x2)，4.24(1H，q，J ＝7.5Hz，NCHCH3)，4.28(1H，q，J＝7.3Hz，NCHCH3)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz，H- 4)，7.02(1H，d，J＝7.9Hz，H-4)，7.28-7.36(6H，m，H-Ar)，7.55-7.57(2H，m，H- Ar)，7.71-7.74(2H，m，H-5)，7.98-7.99(2H，m，H-7)。LRMS(ES+)m/z 566.4 [M+Na]+。
实施例7：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002092
使用与实施例1中所述的程序相似的程序，从制备物28制备实施例7。 NMR(500MHz，CDCl3)δ0.33-0.36(1H，m)，0.42-0.45(1H，m)，0.47-0.54(2H， m)，1.53(3H，s)，1.55(3H，s，)，1.84(3H，d，)，2.89(1H，d，)，3.21(1H，d，)，3.56 (2H，)，4.28(1H，q，))，6.92-6.98(9H，m，)，7.63(1H，dd，)，7.85(1H，d，)；MS (ES+)540.5[M+H]+。
实施例8和实施例9：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(1，2-二羟 基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
*所示位置处的两种单独的差向异构体
Figure BDA0001606415850002101
向2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯- 2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物13)(1.20g，2.36mmol)于丙酮/水(18 mL/7.1mL)中的溶液中添加甲基吗啉-N-氧化物(318mg，2.71mmol)和 OsO4(于tBuOH中2.5重量％，0.90mL，0.09mmol)并且将所得的黄色/橙 色溶液在室温下搅拌3.5小时。将反应物用DCM(125mL)稀释，用饱和亚 硫酸钠水溶液(125mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。MPLC (1∶1石油醚/EtOAc到100％EtOAc)得到呈白色固体状的作为4种非对映体 的混合物的产物(592mg，46％)。通过制备型手性HPLC(324mg， Chiralpak IA 250mm×10mm，92.5∶7.5 庚烷/乙醇)纯化，得到：
实施例8(异构体1)：δH(500MHz，CDCl3)0.13-0.16(2H，m，2×c-PrH)， 0.40-0.42(2H，m，2×c-PrH)，1.57(3H，s，CH3)，2.64(1H，d，J＝9.4Hz，CHH′)， 2.84(1H，d，J＝9.4Hz，CHH′)，3.35(1H，d，J＝11.3Hz，CHH′)，3.49(1H，d，J＝ 11.3Hz，CHH′)，3.69(1H，d，J＝11.0Hz，CHH′)，3.79(1H，d，J＝11.0Hz，CHH′)， 4.19(1H，d，J＝14.9Hz，CHH′)，4.54(1H，d，J＝14.9Hz，CHH′)，7.12--7.21(9H， m，9×ArH)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz和7.9Hz，ArH)，7.97(1H，d，J＝1.7Hz， ArH)。
实施例9(异构体2)：δH(500MHz，CDCl3)0.14-0.15(2H，m，2×c-PrH)， 0.40-0.41(2H，m，2×c-PrH)，1.57(3H，s，CH3)，2.63(1H，d，J＝9.4Hz，CHH′)， 2.85(1H，d，J＝9.4Hz，CHH′)，3.34(1H，d，J＝11.3Hz，CHH′)，3.49(1H，d，J＝ 11.3Hz，CHH′)，3.69(1H，d，J＝11.0Hz，CHH′)，3.81(1H，d，J＝11.0Hz，CHH′)， 4.19(1H，d，J＝14.9Hz，CHH′)，4.54(1H，d，J＝14.9Hz，CHH′)，7.13--7.21(9H， m，9×ArH)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.98(1H，s，ArH)。
实施例10和实施例11：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6- (2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚- 1-酮
*所示位置处的两种单独的差向异构体
Figure BDA0001606415850002111
在0℃，向(3R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧 基)-3-(4-氯苯基)-2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)异吲哚 啉-1-酮(制备物31)(80mg，0.12mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加 TBAF(于THF中1.0M，0.13mL，0.13mmol)并且将反应物在0℃搅拌1 小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应物用水(20mL)稀释，用1.0M HCl水溶液中和，萃取到EtOAc(2×25mL)中，用盐水(50mL)洗涤并且经过MgSO4干燥。MPLC(1∶1 石油醚/EtOAc到100％EtOAc)和半制备型 HPLC(ACE 5 C18-AR150mm×4.6mm内径，5μm，55∶45 乙腈/水+0.1％v/v 甲酸)得到呈白色固体状的作为非对映体混合物的产物(36mg，53％)； MS(ES+)570.4[M+H]+；通过制备型手性HPLC(82mg，Chiralpak IC 250 mm×10mm，流动相：庚烷/乙醇 87.5∶12.5)纯化，得到：
实施例11(＊异构体1)：δH(500MHz，CDCl3)0.32-0.36(1H，m，c-PrH)， 0.42-0.46(1H，m，c-PrH)，0.47-0.53(2H，m，2×c-PrH)，1.44(3H，s，CH3)，1.83 (3H，d，J＝7.3Hz，CHCH3)，2.89(1H，d，J＝9.5Hz，CHH′)，3.21(1H，d，J＝9.5 Hz，CHH′)，3.32(3H，s，OCH3)，3.43(1H，d，J＝9.2Hz，CHH′)，3.54(1H，d，J＝ 9.2Hz，CHH′)，3.56(2H，s，CH2)，4.28(1H，q，J＝7.3Hz，CHCH3)，6.92-6.99 (9H，m，9×ArH)，7.62(1H，dd，J＝1.7Hz和8.0Hz，ArH)，7.81(1H，d，J＝1.7Hz， ArH)。m/z 468.4[M-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]+。
实施例10(＊异构体2)：1H-NMRδH(500MHz，CDCl3)0.32-0.36(1H，m， c-PrH)，0.42-0.46(1H，m，c-PrH)，0.47-0.53(2H，m，2×c-PrH)，1.46(3H，s，CH3)， 1.83(3H，d，J＝7.3Hz，CHCH3)，2.87(1H，d，J＝9.5Hz，CHH′)，3.22(1H，d，J＝ 9.5Hz，CHH′)，3.32(3H，s，OCH3)，3.41(1H，d，J＝9.2Hz，CHH′)，3.51(1H，d，J＝ 9.2Hz，CHH′)，3.56(2H，s，CH2)，4.28(1H，q，J＝7.3Hz，CHCH3)，6.92-6.99(9H， m，9×ArH)，7.64(1H，dd，J＝1.7Hz和7.9Hz，ArH)，7.79(1H，d，J＝1.7Hz， ArH)。m/z 468.4[M-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]+。
实施例12和实施例13：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-[1-(二甲 基氨基)-2-羟基丙-2-基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1- 酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002121
使用与对于实施例10所述的程序相似的程序将制备物34脱保护，继而 通过制备型手性HPLC纯化，得到两种非对映体：
实施例12(＊异构体1)：1H NMR(500MHz，CDCl3)0.12-0.20(2H，m)， 0.36-0.45(2H，m)，1.83(3H，s)，2.58(1H，d)，2.68-2.29(3H，m)，2.89(1H，d)， 2.99-3.00(3H，m)，3.29(1H，d)，3.39-3.42(1H，m)，3.55(1H，d)，3.62-3.66(1H， m)，4.18(1H，d)，4.54(1H，d)，7.11-7.22(9H，m)，7.86(1H，d)，7.94(1H，s)。 MS：[M+H]+＝569.5。
实施例13(＊异构体2)：1H NMR(500MHz，CDCl3)0.12-0.23(2H，m)， 0.36-0.42(2H，m)，1.80(3H，s)，2.42(1H，d)，2.64(3H，s)，2.92(1H，d)，2.99-3.00 (3H，m)，3.15(1H，d)，3.40-3.45(1H，m)，3.58-3.63(2H，m)，4.17(1H，d)，4.53(1H， d)，7.11-7.15(4H，m)，7.19-7.23(5H，m)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d)。 MS：[M+H]+＝569.5。
实施例14：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
Figure BDA0001606415850002131
使用与对于实施例1所述的程序相似的程序，从制备物40开始，制备实 施例14。1HNMR(500MHz，MeOD)δ0.40-0.44(4H，m，4×c-PrH)，1.47(6H，s， 2×CH3)，2.91(1H，d，J＝9.2Hz，CHH′)，3.09-3.21(2H，m，CHH′和CHCHH′)， 3.51(2H，s，CH2)，3.73(1H，dd，J＝11.1Hz和16.2Hz，CHCHH′)，4.64(1H，dd，J ＝3.6Hz和11.1Hz，CHCHH′)，6.89-6.97(8H，m，8×ArH)，7.02(1H，d，J＝8.0 Hz，ArH)，7.65(1H，dd，J＝1.7Hz和8.0Hz，ArH)，7.89(1H，d)。MS.582.1(M- H+)-。
实施例15：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-(1，2-二羟基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002132
通过使用与对于实施例8所述的程序相似的程序，从(R)-3-(4-氯苯基)-2- ((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚 啉-1-酮(制备物27)开始，制备实施例15。获得呈白色固体状的作为非对 映体混合物的产物(65mg，31)。(500MHz，CDCl3)δ0.34-0.36(1H，m，c- PrH)，0.43-0.52(3H，m，3×c-PrH)，1.49-1.50(3H，m，CH3)，1.82-1.84(3H，m， NCHCH3)，2.89-2.92(1H，m，烷基-CH)，3.18-3.21(1H，m，烷基-CH)，3.51-3.56 (2H，m，2×烷基-CH)，3.58-3.63(1H，m，烷基-CH)，3.71-3.75(1H，m，烷基-CH)， 4.28(1H，q，J＝7.3Hz，NCHCH3)，6.92-6.97(8H，m，8×ArH)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)，7.60-7.62(1H，m，ArH)，7.84-7.85(1H，m，ArH)；MS(ES+)454.3[M- HOCH2(c-Pr)CH2O]-。
实施例16：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002141
使用与实施例1中所述的程序相似的程序，从制备物41开始，制备实施 例16。通过手性HPLC(Chiralpak IC 250mm×10mm，流动相：庚烷/乙醇 80∶20)纯化，得到实施例16：(R)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-(3-羟基-3- 甲基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(39mg)。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ0.98(3H，s，CH3)，1.02(3H，s，CH3)，1.13-1.19(1H，m，CH)，1.35-1.41 (1H，m，CH)，1.55(3H，s，CH3)，1.56(3H，s，CH3)，2.75-2.80(1H，m，CH)，2.86- 2.91(1H，m，CH)，3.91(1H，d，J＝14.9Hz，NCHH′)，4.65(1H，d，J＝14.9Hz，NCHH′)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)，7.11-7.18(8H，m，8×ArH)，7.65(1H，dd，J ＝1.7Hz和7.9Hz，ArH)，7.93(1H，d，J＝1.7Hz，ArH)；13C(125MHz，CDCl3)δ 29.1，29.9，31.9，32.0，41.5，42.4，60.0，70.0，72.6，95.2，120.0，122.7，127.8，128.4， 128.8，129.5，130.7，131.4，133.3，134.7，136.2，137.0，143.4，151.7，168.3；MS (ES+)424.3[M-(OH)C(CH3)2CH2CH2O]-。
实施例17：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002151
实施例17步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯
将NaH(于油中80％，130mg，4.3mmol，1.5当量)添加到于THF(8 mL)中的4-乙氧羰基-1H-吡唑(400mg，2.86mmol，1当量)中并且将混合 物在室温下搅拌30分钟。添加SEMCl(556μL，3.14mmol，1.1当量)并且 将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物在EtOAc(2×30mL)与水(20 mL)之间分配，将有机层干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂。通过二氧 化硅MPLC，用从5％-20％EtOAc/石油醚的梯度洗脱来纯化残余物，得到呈 透明油状的标题化合物(657mg，85％)；HRMS实测值：271.1468 MH+。
实施例17步骤2：(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基) 甲醇
在0℃将LiAlH4(于THF中1M，1.94mL，1.94mmol，1.5当量)添加 到于THF(4mL)中的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 乙酯(350mg，1.29mmol)中，并且将混合物在室温下搅拌4小时。添加水 (74μL)，继而添加NaOH(15％水溶液，220μL)和水(74μL)。将混合 物在室温下搅拌1小时，过滤，用EtOAc洗涤固体，并且在真空中蒸发滤 液，得到呈透明油状的标题化合物(330mg，＞100％)；C10H21O2N2Si的 HRMS计算值：229.1367，实测值：229.1361 MH+。
实施例17步骤3：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与制备物12相似的方式，使用6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)- 3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物20)(150mg，0.35mmol，1当量)、SOCl2 (51μL，0.70mmol，2当量)以及(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)甲醇(161mg，0.70mmol，2当量)制备。获得呈透明玻璃状的标 题化合物(105mg，47％)；HRMS实测值：636.1830 MH+。
实施例17步骤4：2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1相似的方式，使用于THF(1mL)中的MeMgCl(151 μL，于THF中3M，0.45mmol，1.5当量)和ZnCl2(8mg，0.06mmol，0.2 当量)，继而使用6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(192mg，0.30 mmol，1当量)制备。获得呈透明胶状的标题化合物(78mg，40％)； HRMS 652.2145 MH+。
实施例17步骤5：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将Et4NF·H2O(149mg，1.0mmol，10当量)和
Figure BDA0001606415850002161
分子筛(50mg)添 加到于THF(2mL)中的2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3- ((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮 (65mg，0.1mmol)中并且将混合物加热到65℃，持续3小时，冷却到室 温，并且在EtOAc(25mL)与水(3×20mL)之间分配。将有机层干燥 (MgSO4)并且在真空中去除溶剂，得到白色固体(25mg，48％)。通过手 性HPLC(Daicel Chiralpak IA，250mm×10mm内径，5μm，正庚烷∶2-丙醇 5∶1；4.7毫升/分钟)分离对映体，得到标题化合物(6mg)。1H NMR(500 MHz；CDCl3)δH 1.63(6H，2×s)，3.66(1H，d)，3.76Hz(1H，d)，4.00(1H，d)，4.72 (1H，d)，7.08-7.27(9H，m)，7.72(1H，dd)，8.03(1H，dd)；HRMS实测值： 522.1334 MH+。
实施例18：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0001606415850002171
实施例18步骤1：1-(羟甲基)环丙烷甲腈
将LiBH4(573mg，26.3mmol，2当量)添加到于THF(18mL)中的 1-氰基环丙烷甲酸乙酯(1.7mL，13.15mmol，1当量)中并且将混合物加热 到50℃，持续18小时。将反应物冷却到0℃并且添加NaHCO3(饱和水溶 液)直到气体析出停止为止。将混合物用盐水(20mL)稀释并且用EtOAc (1×60mL)、DCM(3×60mL)以及10％MeOH/DCM(2×60mL)萃取。 将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂，得到呈透明油 状的标题化合物(820mg，65％)；1HNMR(500MHz；CDCl3)：0.96-1.01(2H， m)，1.27-1.31(2H，m)，3.64(2H，s)。
实施例18步骤2：1-(((5-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉 -1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈
将亚硫酰氯(120μL，1.64mmol，2当量)添加到于THF(4mL)中的 6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物8)(382 mg，0.82mmol，1当量)中并且将混合物在室温下搅拌4小时。在真空中去 除溶剂，将残余物重新溶解在THF(2mL)中，添加于THF(2mL)中的氰 醇(实施例18步骤1；160mg，1.64mmol，2当量)并且将混合物在室温下 搅拌18小时。将混合物用EtOAc(2×30mL)稀释并且用水洗涤。将有机层 合并，经过MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。通过SiO2 MPLC，用从 0％-2％Et2O/DCM的梯度洗脱来纯化粗混合物，得到呈透明胶状的标题化合 物(390mg，87％)；MS(ES+)543.3，545.3[M+H]+。
实施例18步骤3和步骤4：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5- (2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
通过遵循与制备物13和实施例2中所述的程序相似的程序，使用来自实 施例18步骤2的产物制备标题化合物：1H NMR(500MHz；CDCl3)：0.35-0.42 (1H，m)，0.42-0.49(1H，m)，1.09-1.20(2H，m)，1.62(2×3H，2×s)，2.31(1H，d)， 2.91(1H，d)，4.02(1H，d)，4.72(1H，d)，7.15-7.22(5H，m)，7.25-7.30(4H，m)，7.74 (1H，dd)，8.00(1H，d)；MS(ES+)521.4，523.4[M+H]+。
实施例19：N-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲基}甲磺酰胺
Figure BDA0001606415850002181
实施例19步骤1：1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲腈
将1-(羟甲基)环丙烷甲腈(1.1g，11.3mmol)、TBDPSCl(2.66mL， 11.3mmol，1当量)、咪唑(926mg，13.6mmol，1.2当量)以及DMAP (69mg，0.57mmol，0.05当量)在DCM(15mL)中组合并且在室温下搅 拌18小时。将混合物在EtOAc(2×20mL)与水(20mL)之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中去除溶剂。通过二氧化硅MPLC，用 从2％-40％EtOAc/石油醚的梯度洗脱来纯化残余物，得到呈透明油状的标题 化合物(2.05g，54％)；C21H29O1N2Si的HRMS计算值：353.2044，实测 值：353.2034。
实施例19步骤2：(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲胺
将1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲腈(220mg，0.66 mmol)溶解在MeOH(10mL)中并且经由雷尼镍(Raney nickel)catcart (催化剂)，在Thales H-cube上，在20℃、20巴下氢化3小时，其中将反 应混合物不断再循环(1毫升/分钟流速)。在真空中去除溶剂并且通过二氧 化硅MPLC，用从0％-20％MeOH/EtOAc的梯度洗脱来纯化残余物，得到呈 透明胶状的标题化合物(78mg，46％)；1H NMR(500MHz；CDCl3)0.30- 0.41(4H，m)，1.06(9H，s)，2.38(2H，宽单峰)，2.72(2H，s)，3.57(2H，s)，7.35-7.46 (6H，m)，7.62-7.69(4H，m)。
实施例19步骤3：N-((1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲 基)甲磺酰胺
在0℃将MsCl(120μL，1.54mmol，1.1当量)添加到(1-(((叔丁基二苯 基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲胺(480mg，1.4mmol，1当量)和Et3N (236μL，1.69mmol，1.2当量)于DCM(4mL)中的混合物中并且将混合 物在室温下搅拌18小时，在DCM(2×30mL)与水(20mL)之间分配，用 盐水洗涤，经过MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。通过SiO2 MPLC，用 从10％-35％EtOAc/石油醚的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合 物(520mg，88％)；1H NMR(500MHz；CDCl3)0.36-0.40(2H，m)，0.49-0.54 (2H，m)，1.08(9H，s)，2.90(3H，s)，3.15(2H，d)，3.54(2H，s)，4.93(1H，m)，7.36- 7.51(6H，m)，7.62-7.68(4H，m)。
实施例19步骤4：N-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)甲磺酰胺
将N-((1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)甲磺酰胺(500mg，1.2mmol，1当量)和Et4NF(197mg，1.32mmol，1.1当量)在 THF(10mL)中组合并且在室温下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)和 盐水(10mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)和DCM(4×20mL)萃取。将 有机萃取物合并，经过MgSO4干燥并且在真空中去除溶剂。通过SiO2MPLC，用从70％-100％EtOAc/石油醚的梯度纯化，得到呈透明油状的标题 化合物(188mg，88％)；MS ES-178.1[M-H]-。
实施例19步骤5：N-((1-(((5-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲 哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)甲磺酰胺
将亚硫酰氯(117μL，1.62mmol，2当量)添加到于THF(4mL)中的 6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物8)(375 mg，0.81mmol，1当量)和DMF(1滴，催化剂)中并且在室温下搅拌4小 时。在真空中去除溶剂，将残余物重新溶解在THF(2mL)中，并且添加乙 醇的THF溶液(2mL)。将混合物在室温下搅拌96小时，在EtOAc(2×30mL)与水(20mL)之间分配。将有机萃取物合并，经过MgSO4干燥，并且 在真空中去除溶剂。通过SiO2 MPLC，用从25％-50％EtOAc/石油醚的梯度 纯化粗产物，得到呈透明胶状的标题化合物(385mg，76％)；MS ES-523.2 [M-H]-。
实施例19步骤6和步骤7：N-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲 基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲 基}甲磺酰胺
使用与对于制备物13和实施例2所述的程序相似的程序，从步骤5中获 得的产物开始，制备实施例19。1H NMR(500MHz；CDCl3)0.08-0.17(2H，m)， 0.38-0.47(2H，m)，1.61(3H，s)，1.63(3H，s)，1.83(1H，s)，2.53(1H，d)，2.80(1H， d)，2.84-2.93(4H，m)，3.16(1H，dd)，4.15(1H，d)，4.30(1H，t)，4.59(1H，d)，7.13- 7.19(5H，m)，7.19-7.27(4H，m)，7.75(1H，dd)，8.00(1H，d)；MS ES+ 603.4， 605.3[M+H]+。
实施例20：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002201
实施例20步骤1：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-3-羟基-2-(4-((三异丙基甲硅烷 基)乙炔基)苯甲基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002211
以与制备物8中所述的方式相似的方式，从以下各项制备：于THF(20 mL)中的5-乙酰基-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸(制备物19)(1g，3.303mmol )、SOCl2(0.48mL，6.607mmol)、(4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲 胺(制备物42)(1.14g，3.964mmol)以及DIPEA(1.27mL，7.27mmol )。通过Biotage，使用于石油醚中0％-30％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到 呈浅黄色固体状的标题化合物(1.283g，68％)。MS：[M+H]+＝456.4。
实施例20步骤2：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)- 2-(4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002212
以与制备物22中所述的方式相似的方式，从以下各项制备：于THF( 1.5mL)中的6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-3-羟基-2-(4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基) 苯甲基)异吲哚啉-1-酮(400mg，0.70mmol)、SOCl2(166mg，0.10mL， 1.40mmol)、1，1-双(羟甲基)环丙烷(104mg，0.14mL，1.40mmol)以及 K2CO3(194mg，1.40mmol)。通过Biotage，使用于石油醚中0％-40％的 EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈无色油状的标题化合物(205mg，45％)； 1H NMR(500MHz，CDCl3)0.13-0.17(2H，m)0.39-0.43(2H，m)，1.11(21H，s)， 2.67-2.69(4H，m)，2.77(1H，d)，3.35(1H，d)，3.50(1H，d)，4.21(1H，d)，4.59(1H， d)，7.12-7.13(2H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.28(2H，m)，8.14-8.15(1H，m)，8.43- 8.44(1H，m)。
实施例20步骤3：3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(2-羟基 丙-2-基)-2-(4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002221
以与实施例1中所述的方式相似的方式，从以下各项制备：于THF (1.94mL)中的6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4- ((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲基)异吲哚啉-1-酮(180mg，0.27mmol)、 Zn(II)Cl2(7.5mg，0.055mmol)以及MeMgCl(0.23mL，于THF中3.0M， 0.17mmol)。获得呈白色固体状的标题产物(148mg，82％)；1H NMR (500MHz，CDCl3)0.12-0.18(2H，m)，0.36-0.43(2H，m)，1.11(21H，s)，1.61(3H， s)，1.62(3H，s)，2.66(1H，d)，2.82(1H，d)，3.35(1H，d)，3.48(1H，d)，4.19(1H，d)， 4.57(1H，d)，7.09-7.13(3H，m)，7.17-7.21(4H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.71(1H， dd)，7.99(1H，d)。
实施例20步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
从3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-(4-((三 异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲基)异吲哚啉-1-酮开始，使用与实施例10中所 述的程序相似的程序脱保护，得到实施例20。1H NMR(500MHz，CDCl3) 0.09-0.18(2H，m)，0.37-0.42(2H，m)，1.61(3H，s)，1.62(3H，s)，2.65(1H，d)，2.82 (1H，d)，3.04(1H，s)，3.34(1H，d)，3.47(1H，d)，4.17(1H，d)，4.60(1H，d)，7.11 (1H，d)，7.16-7.22(6H，m)，7.31(2H，d)，7.72(1H，dd)，7.99(1H，d)。 MS：[M+H]+＝516.4。
实施例21：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002231
实施例21步骤1：6-溴-3-(4-氯-苯基)-4-氟-3-羟基-2-{4-[(三异丙基硅烷 基)-乙炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
以与对于制备物9所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3- 氟-苯甲酸(7.9g，22.2mmol)和4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲胺(7.0 g，24.4mmol)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.84-7.72 (2H，m)，7.59(1H，s)，7.33-7.20(6H，m)，7.12(2H，d)，4.46-4.37(1H，m)，4.29 (1H，d)，1.13-1.05(21H，m)。
实施例21步骤2：6-溴-3-(4-氯-苯基)-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)- 2-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
以与对于制备物10所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-4-氟- 3-羟基-2-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(5.0 g，7.9mmol)和(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇(4.1g，39.9mmol)制备标题化 合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.91(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.35-7.12 (6H，m)，7.03(2H，d)，4.51-4.27(3H，m)，3.44-3.33(2H，m)，2.86(2H，s)，1.09 (21H，s)，0.41-0.26(2H，m)，0.26-0.10(2H，m)。
实施例21步骤3：6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-[4-(3，3-二异丙基-4-甲基-戊- 1-炔基)-苯甲基]-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在N2下将Pd(PPh3)4(84mg，0.07mmol)和LiCl(178mg，4.24 mmol)添加到6-溴-3-(4-氯-苯基)-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-2-{4- [(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1.0g，1.4 mmol)于二
Figure BDA0001606415850002241
烷/甲苯(1∶1，20mL)中的溶液中并且将所得溶液脱气10分 钟。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(475μL，1.41mmol)并且将反应物在 110℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，用NaHCO3淬灭并且用 EtOAc萃取。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗物质 过柱(梯度：于石油醚中0％-50％的EtOAc)，得到900mg的浅黄色固体， 将其溶解在二
Figure BDA0001606415850002242
烷(10mL)中，继而溶解在2MHCl(6mL)中。将溶液在 室温下搅拌1小时，用NaHCO3淬灭并且用DCM萃取。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的所期望的产物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.21(1H，d)，7.95(1H，dd)，7.37-7.10(6H，m)， 7.06(2H，d)，4.51-4.28(3H，m)，3.43-3.33(2H，m)，2.94-2.77(2H，m)，2.69(3H， s)，1.08(21H，s)，0.41-0.25(2H，m)，0.23-0.10(2H，m)。
实施例21步骤4：3-(4-氯-苯基)-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-6-(1- 羟基-1-甲基-乙基)-2-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚- 1-酮
以与对于实施例1所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2- [4-(3，3-二异丙基-4-甲基-戊-1-炔基)-苯甲基]-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(871mg，1.29mmol)制备标题化合物。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：7.80(1H，d)，7.49(1H，d)，7.36-7.10(6H，m)，7.05(2H，d)， 5.36(1H，s)，4.50-4.25(3H，m)，3.42-3.32(2H，m)，2.91-2.75(2H，m)，1.48(6H，s)， 1.09(21H，s)，0.40-0.25(2H，m)，0.15(2H，s)。
实施例21步骤5：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
通过遵循与对于实施例11所述的程序相似的程序制备标题化合物。通过 制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物(173mg)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.80(1H，d)，7.50(1H，d)，7.37-7.17(6H，m)，7.09(2H，d)，5.36(1H，s)， 4.50-4.35(2H，m)，4.28(1H，d)，4.11(1H，s)，3.38(1H，dd)，3.28(1H，dd)，2.89 (1H，d)，2.77(1H，d)，1.48(6H，s)，0.39-0.24(2H，m)，0.18-0.00(2H，m)。 MS：[M+H]+＝534。
实施例22和实施例23：(3R)-3-(4-氯苯基)-6-(1，2-二羟基丙-2-基)-2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002251
实施例22和实施例23步骤1：3-(4-氯-苯基)-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基 甲氧基)-6-异丙烯基-2-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚 -1-酮
以与制备物13相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：7.79(1H，d)，7.63-7.55(1H，m)，7.34-7.09(6H，m)，7.05(2H，d)，5.68(1H，s)， 5.30(1H，s)，4.49-4.28(3H，m)，3.36(2H，d)，2.87(2H，s)，2.17(3H，s)，1.16-1.03 (21H，m)，0.42-0.26(2H，m)，0.17(2H，d)。
实施例22和实施例23步骤2：3-(4-氯-苯基)-6-(1，2-二羟基-1-甲基-乙基)- 4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-2-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯甲基}- 2，3-二氢-异吲哚-1-酮
通过使用与实施例27步骤4中所述的程序相似的程序制备标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.79(1H，dd)，7.50-7.42(1H，m)，7.35-7.10(6H， m)，7.05(2H，d)，5.28(1H，s)，4.86-4.79(1H，m)，4.42(1H，t)，4.35(2H，s)，3.54- 3.40(2H，m)，3.36(2H，dd)，2.93-2.78(2H，m)，2.55-2.40(25H，m)，1.43(3H，s)， 1.14-1.03(21H，m)，0.40-0.27(2H，m)，0.21-0.09(2H，m)。
实施例22和实施例23步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-6-(1，2-二羟基丙-2-基)- 2-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲 哚-1-酮(异构体A和异构体B)
以与实施例10中所述的方式相似的方式，从3-(4-氯-苯基)-6-(1，2-二羟基 -1-甲基-乙基)-4-氟-3-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基)-2-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙 炔基]-苯甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1.0g，1.4mmol)制备标题化合物。通 过制备型手性HPLC纯化，得到：
实施例22(＊异构体1)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.78(1H，s)， 7.47(1H，d)，7.36-7.16(6H，m)，7.09(2H，d)，5.29(1H，s)，4.82(1H，t)，4.50-4.32 (2H，m)，4.28(1H，d)，4.12(1H，s)，3.52-3.34(3H，m)，3.29(1H，dd)，2.89(1H，d)， 2.78(1H，d)，1.43(3H，s)，0.38-0.25(2H，m)，0.17-0.00(2H，m)。MS：[M-H]-＝548。
实施例23(＊异构体2)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.79(1H，d)， 7.46(1H，d)，7.36-7.13(6H，m)，7.09(2H，d)，5.42-5.12(1H，m)，4.98-4.60(1H，m)， 4.41(1H，d)，4.29(1H，d)，4.12(1H，s)，3.50(1H，d)，3.44(1H，d)，3.38(2H，d)， 3.29(1H，d)，2.89(1H，d)，2.79(1H，d)，1.43(3H，s)，0.39-0.29(2H，m)，0.18-0.00 (2H，m)。
实施例24：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈
Figure BDA0001606415850002271
实施例24步骤1：4-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1，3-二氢-异 吲哚-2-基甲基]-苯甲腈
以与对于制备物9所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3- 氟-苯甲酸(4.0g，11.2mmol)和4-氨基甲基-苯甲腈盐酸盐(2.0g，11.2 mmol)制备标题化合物。MS：[M-H]-＝470。
实施例24步骤2：4-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈
以与对于制备物10所述的方式相似的方式，从4-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7- 氟-1-羟基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-苯甲腈(1.0g，2.1mmol)和{1- [羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇(890mg，8.4mmol)制备标题化合物。MS： [M-H]-＝558。
实施例24步骤3：4-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙 基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲 腈
以与制备物13中所述的方式相似的方式，从4-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟- 1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲 基}苯甲腈(750mg，1.33mmol)制备标题化合物。MS：[M-H]-＝519。
实施例24步骤4：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙 基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲 腈
以与对于实施例2所述的方式相似的方式，从4-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-1- ({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-2，3-二氢- 1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈(660mg，1.27mmol)制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.81(1H，d)，7.61(2H，d)，7.57-7.46(1H，m)，7.34- 7.15(6H，m)，5.37(1H，s)，4.44(2H，s)，4.40-4.30(1H，m)，1.48(6H，s)，0.39-0.26 (2H，m)，0.21-0.03(2H，m)。MS：[M-H]-＝537。
实施例25：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈
Figure BDA0001606415850002281
实施例25步骤1：6-乙酰基-2-(4-溴苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉 -1-酮
Figure BDA0001606415850002282
以与制备物9中所述的方式相似的方式，从5-乙酰基-2-(4-氯苯甲酰基) 苯甲酸制备。MS：[M-H]-＝470.2。
实施例25步骤2：6-乙酰基-2-(4-溴苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基) 环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002291
以与制备物22中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-2-(4-溴苯甲基)-3- (4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.09-0.18 (2H，m)，0.40-0.44(2H，m)，2.67-2.69(4H，m)，2.78(1H，d)，3.36(1H，d)，3.50(1H， d)，4.19(1H，d)，4.55(1H，d)，7.07-7.08(2H，m)，7.17-7.18(2H，m)，7.21-7.26(3H， m)，7.30-7.32(2H，m)，8.14(1H，dd)，8.43(1H，d)。
实施例25步骤3：2-(4-溴苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲 氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002292
以与实施例1中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-2-(4-溴苯甲基)-3- (4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮制备。1H NMR(500 MHz，CDCl3)0.12-0.20(2H，m)，0.39-0.44(2H，m)，1.61(3H，s)，1.62(3H，s)，2.66 (1H，d)，2.83(1H，d)，3.37(1H，d)，3.48(1H，d)，4.17(1H，d)，4.52(1H，d)，7.07- 7.11(3H，m)，7.17-7.22(4H，m)，7.29-2.31(2H，m)，7.72(1H，dd)，7.99(1H，d)。
实施例25步骤4：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}- 5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈
在微波小瓶中，在N2下将2-(4-溴苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环 丙基)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(140mg，0.25mmol)、锌粉 (3.3mg，0.05mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、外消旋-2-(二叔 丁基膦基)-1，1′-联萘(39.8mg，0.10mmol)以及Zn(CN)2(32.3mg，0.275 mmol)于MeCN(1.5mL)中的混合物脱气20分钟，然后加热到120℃，持 续1小时。将反应物冷却到室温，用EtOAc(25mL)稀释并且经由硅藻土 过滤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥 并且在真空下浓缩。通过Biotage(于石油醚中0％-50％的EtOAc作为洗脱 剂)纯化，然后进行半制备型HPLC，得到呈白色固体状的外消旋混合物 (55mg，43％)。通过制备型手性HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化 合物(24.4mg)。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)0.16-0.29(2H，m)，0.41-0.46 (2H，m)，1.58(6H，s)，2.84-2.90(2H，m)，3.48-3.56(2H，m)，4.44(1H，d)，4.64(1H，d)，7.15-7.21(5H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.78(1H，dd)，8.04 (1H，d)。MS：[M+H]+＝517.4。
实施例26：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002301
实施例26步骤1：2-(溴甲基)-2-甲基丙烷-1，3-二醇
Figure BDA0001606415850002302
在-10℃，向3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(1.00g，9.8mmol)于THF (12.3mL)中的溶液中添加HBr水溶液(48重量％，3.9mL)并且将所得的 黄色/棕色溶液在-10℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌12小时。将混合物用 盐水(100mL)稀释并且萃取到Et2O(4×100mL)中。将合并的有机层经过 Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.36g， 76％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)0.91(3H，s)，2.73(2H，s)，3.53(2H，s)，3.65 (4H，s)。
实施例26步骤2：6-溴-3-(3-溴-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基)-2-(4-氯苯甲 基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002311
以与制备物22中所述的方式相似的方式，从以下各项制备：于THF( 2.9mL)中的6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备 物9)(635mg，1.37mmol)、SOCl2(325mg，0.20mL，2.73mmol)、2-( 溴甲基)-2-甲基丙烷-1，3-二醇(500mg，2.73mmol)以及K2CO3(377mg， 2.73mmol)。通过Biotage，使用于石油醚中0％-20％的EtOAc作为洗脱剂来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(302mg，35％)。 MS：[M+H]+＝628.3。
实施例26步骤3：6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((3-甲基氧杂环丁- 3-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002312
向6-溴-3-(3-溴-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮(820mg，1.31mmol)于EtOH(28mL)中的溶液中添加KOH (88mg，1.57mmol)并且将混合物在回流下加热6小时，然后冷却到室 温。将反应物用水(50mL)稀释并且用1.0MHCl水溶液酸化到pH 6。将 反应物萃取到EtOAc(3×40mL)中，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在 真空下浓缩。通过Biotage，使用于石油醚中0％-20％的EtOAc作为洗脱剂纯 化，得到呈白色固体状的标题化合物(516mg，72％)。1H NMR(500MHz， CDCl3)1.13(3H，s)，2.75-2.81(2H，m)，4.16-4.22(2H，m)，4.26-4.27(1H，m)， 4.32-4.34(2H，m)，4.51(1H，d)，6.97(1H，d)，7.07-7.09(2H，m)，7.13-7.14(2H， m)，7.17-7.23(4H，m)，7.65(1H，dd)，8.06(1H，d)。
实施例26步骤4：2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((3-甲基氧杂环丁-3-基) 甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002321
以与制备物13中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯 苯基)-3-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮制备。1H NMR(500 MHz，CDCl3)1.13(3H，s)，2.20(3H，s)，2.79(2H，s)，4.16-4.27(3H，m)，4.32-4.35 (2H，m)，4.52-4.55(1H，m)，5.21(1H，s)，5.48(1H，s)，7.04(1H，d)，7.09-7.14(4H， m)，7.17-7.23(4H，m)，7.63(1H，dd)，8.00(1H，d)。
实施例26步骤5：6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((3-甲基氧杂 环丁-3-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002322
以与制备物15中所述的方式相似的方式，从2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯 基)-3-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮制备。 MS：[M+H]+＝510.4。
实施例26步骤6：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3- (4-氯苯基)-3-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮制备。1H NMR (500MHz，CDCl3)1.13(3H，s)，1.63(3H，s)，1.64(3H，s)，2.78(2H，s)，4.16-4.22 (2H，m)，4.25-4.27(1H，m)，4.34-4.36(2H，m)，4.54(1H，d)，7.60(1H，d)，7.10- 7.14(4H，m)，7.19-7.22(4H，m)，7.73(1H，dd)，8.02(1H，d)。 MS：[M+H]+＝526.4。
实施例27和实施例28：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1，2-二羟基丙-2-基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲腈
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002331
实施例27和实施例28步骤1：4-((5-溴-1-(4-氯苯基)-1-羟基-3-氧代异吲 哚啉-2-基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001606415850002332
以与制备物9中所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯甲 酸和4-(氨甲基)苯甲腈制备。MS：[M-H]-＝453.1。
实施例27和实施例28步骤2和步骤3：4-((1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基) 环丙基)甲氧基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0001606415850002333
以与制备物12和制备物13中所述的方式相似的方式，从4-((5-溴-1-(4- 氯苯基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯甲腈开始，制备标题化合物。 1H NMR(500MHz，CD3OD)0.19-0.27(2H，m)，0.41-0.46(2H，m)，2.21(3H，s)， 2.85-2.91(2H，m)，3.49-3.56(2H，m)，4.45(1H，d)，4.64(1H，d)，5.23(1H，s)，5.51 (1H，s)，7.15-7.22(5H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.47-7.48(2H，m)，7.76(1H，dd)， 7.99(1H，d)。
实施例27和实施例28步骤4：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1，2-二羟基丙-2- 基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲 腈
在0℃，向叔丁醇/水(8.91mL/8.91mL)的溶液中添加AD-mix-β(2.49 g)，继而分批添加4-((1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代-5- (丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)苯甲腈(900mg，1.80mmol)并且将所得 混合物在0℃搅拌48小时。添加Na2SO3(0.98g，7.78mmol)并且使反应物 升温到室温并且用水(50mL)稀释。将反应物用EtOAc(2×50mL)萃取， 经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage，使用于石油醚中0％- 100％的EtOAc作为洗脱剂来纯化，得到产物的非对映体混合物(177mg， 18％)。手性HPLC得到标题化合物：
实施例27(＊异构体1)：1H NMR(500MHz，CDCl3)0.13-0.21(2H，m)， 0.42-0.46(2H，m)，1.58(3H，s)，2.64(1H，s)，2.72(1H，d)，2.88(1H，d)，3.40(1H， d)，3.51(1H，d)，3.71(1H，d)，3.82(1H，d)，4.41(1H，d)，4.50(1H，d)，7.14-7.18 (5H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.44-7.46(2H，m)，7.72(1H，dd)，7.99(1H，d)。 MS：[M+H]+＝533.4。
实施例28(＊异构体2)：1H NMR(500MHz，CDCl3)0.13-0.21(2H，m)， 0.42-0.47(2H，m)，1.59(3H，s)，2.64(1H，s)，2.73(1H，d)，2.86(1H，d)，3.41(1H， d)，3.51(1H，d)，3.70(1H，d)，3.81(1H，d)，4.41(1H，d)，4.50(1H，d)，7.14-7.18 (5H，m)，7.27-7.28(2H，m)，7.44-7.46(2H，m)，7.72(1H，dd)，7.98(1H，d)。 MS：[M+H]+＝533.4。
实施例29：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002351
实施例29步骤1：6-乙酰基-3-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丙基) 甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002352
以与制备物12中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-2-(4-氯苯甲基)-3- (4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物20)和(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基) 氧基)环丙基)甲醇)制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.07-0.12(2H，m)，0.66- 0.75(2H，m)，0.99(9H，s)，2.57(1H，d)，2.67(3H，s)，2.76(1H，d)，4.24(2H，s)， 6.83(1H，d)，6.97-6.98(2H，m)，7.06-7.14(5H，m)，7.25-7.31(5H，m)，7.37-7.40 (2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.65-7.66(2H，m)，7.99(1H，dd)，8.34(1H，d)。
实施例29步骤2：3-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲氧基)- 2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002353
以与实施例1中所述的方式相似的方式制备。1H NMR(500MHz，CDCl3) 0.05-0.11(2H，m)，0.62-0.72(2H，m)，1.00(9H，s)，1.61(6H，s)，2.56(1H，d)，2.84- 2.86(1H，m)，4.20-4.27(2H，m)，6.75-6.77(1H，m)，6.96-6.98(2H，m)，7.04-7.06 (2H，m)，7.10-7.13(4H，m)，7.28-7.32(4H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.57-7.61(3H， m)，7.66-7.68(2H，m)，7.91(1H，d)。
实施例29步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1-羟基环丙 基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于实施例10所述的方式相似的方式脱保护，得到实施例29。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.19-0.26(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.61-0.62(6H，m)， 2.71(1H，d)，2.94(1H，d)，4.20(1H，d)，4.54(1H，d)，7.10(1H，d)，7.13(4H，s)， 7.20-7.24(4H，m)，7.71(1H，dd)，7.99(1H，d)。MS：[M+H]+＝512.4。
实施例30：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0001606415850002361
实施例30步骤1：2-((5-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉- 1-基)氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0001606415850002362
使用与对于制备物10所述的程序相似的程序，使用乙醇酸甲酯制备标题 化合物。MS：[M-C3H5O3]+ 446。
实施例30步骤2：2-((5-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉- 1-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0001606415850002371
将2-((5-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)乙酸甲酯(756mg，1.41mmol)和40％二甲基胺水溶液(7.6mL)混合并且在室 温下搅拌6.5小时。在真空中去除溶剂并且对粗残余物进行FCC[二氯甲烷-甲 醇(100∶0)→(94∶6)]，得到呈白色泡沫状的2-((5-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-(4- 氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(524mg，68％)。 MS：[M-C4H8NO2]+ 446。
实施例30步骤3：(R)-2-((2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
使用与制备物13和实施例2中所述的程序相似的程序制备标题化合物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.94(1H，d，7-H)，7.62(1H，dd，ArH)，7.35-7.30(2H， m，2×ArH)，7.24-7.18(4H，m，4×ArH)，7.12-7.07(3H，m，3×ArH)，4.74(1H，d， NC-H′)，3.87(1H，d，NC-H)，3.20(1H，d，4′-H′)，3.08(1H，d，4′-H)，2.76(3H，s， NCH3)，2.37(3H，s，NCH3)以及1.56-1.52(6H，m，2×CH3)。MS：[M-C4H8NO2]+ 424。
实施例31：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002372
实施例31步骤1：2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002381
在室温下在氮气下向2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(制备物13)(318mg，0.625 mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中添加tBuOK(140mg，1.25mmol) 并且将混合物搅拌1小时，之后冷却到0℃。逐滴添加于无水THF(1mL) 中的MeI(0.08mL，1.25mol)并且搅拌3.5小时。用EtOAc(10mL)稀释 并且用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤 并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100∶0)→ (80∶20)]，得到呈无色胶状的2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(甲氧基甲 基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(278mg，85％)。MS： [C6H11O2]+ 406。
实施例31步骤2：(R)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
使用与对于实施例2所述的程序相似的程序制备标题化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)8.00(1H，m，7-H)，7.73(1H，dd，ArH)，7.24-7.17(4H，m， 4×ArH)7.16-7.10(4H，m，4×ArH)，7.08(1H，d，ArH)，4.46(1H，d，NC-H′)，4.30 (1H，d，NC-H)，3.43(1H，d，4′-H′)，3.31(3H，s，OCH3)，3.16(1H，d，4′-H)，2.88(1H， d，2′-H′)，2.61(1H，d，2′-H)，1.67-1.62(6H，m，2×CH3)，0.45-0.38(2H，m，Cy-Py- H2)以及0.25-0.15(2H，m，Cy-Py-H)。MS：[M-C6H11O2]+424。
实施例32：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丁基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002391
实施例32步骤1：环丁烷-1，1-二基二甲醇
Figure BDA0001606415850002392
在0℃向1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(1.00g，4.99mmol)于无水THF(13 mL)中的溶液中经过10分钟分批添加LiBH4(239mg，11.0mmol)，然后 再搅拌10分钟，之后加热到60℃，持续2小时。将反应混合物冷却到室 温，然后冷却到0℃。谨慎地添加水(2.5mL)，继而添加1MHCl直到气 体析出停止为止，然后用饱和NaOH溶液中和。用EtOAc(3×10mL)萃 取，然后合并。向水层中添加盐水(5mL)，然后用EtOAc(2×10mL)萃 取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在 真空中浓缩，得到呈无色粘稠油状的标题化合物(523mg，90％)，其不经 纯化而被使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.75(4H，s，2×HC2OH)，2.32(2H， 宽单峰，2×OH)，1.96-1.90(2H，m，H-3)以及1.80-1.77(4H，m，H-2，H-4)。
实施例32步骤2：(R)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丁基)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
使用与制备物10、制备物13以及实施例2中所述的程序相似的程序， 从制备物8开始，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.01(1H，d，7- H)，7.72(1H，dd，ArH)7.21-7.11(8H，m，8×ArH)，7.08(1H，d，ArH)，4.52(1H，d， NC-H′)，4.23(1H，d，NC-H)，3.53(2H，d，OCH2)，2.88(1H，d，CH2OH)，2.79(1H， d，CH2OH)以及1.86-1.51(12H，m，2×CH3和3×CH2)。MS：[M-C6H11O2]+ 424。
实施例33：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
Figure BDA0001606415850002401
实施例33步骤1：(2-溴-4-氯苯基)甲胺
Figure BDA0001606415850002402
在0℃向2-溴-4-氯苯甲腈(500mg，2.3mmol)于无水THF(50mL) 中的溶液中缓慢添加硼烷-THF复合物(1M，12mL，11.5mmol)，之后回 流1小时。在冷却后，在冰冷却下缓慢加入1M HCl的MeOH溶液(20 mL)。通过在真空中浓缩去除溶剂，之后加入水(相对于苯甲腈，0.61mmol/mL)，然后通过Et2O(相对于苯甲腈，0.61mmol/mL)洗涤，之后用 2M NaOH溶液碱化到pH 12。添加Et2O(15mL)并且用水(3×15mL)和 盐水(1mL)洗涤混合物。将有机相干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得 到黄色油状物(345mg，68％)。LCMS(ESI+)m/z＝220.1[M+H]+。
实施例33步骤2：6-乙酰基-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基异 吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002403
使用与对于制备物9所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI-)m/z＝502.1[M-H]-。
实施例33步骤3：6-乙酰基-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002411
使用与对于制备物10所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI+)m/z＝588.3[M+H]+。
实施例33步骤4：6-乙酰基-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002412
使用与对于制备物29所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI+)m/z＝486.2[M]+。
实施例33步骤5：2-((5-乙酰基-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲 基)环丙基)甲氧基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-氯苯甲酸
Figure BDA0001606415850002413
向前一化合物(306mg，0.44mmol)于无水DMF(4.0mL)中的溶液 中添加Xantphos(104mg，0.18mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)、 HCOOLi·H2O(122mg，1.74mmol)以及Et3N(0.25mL，1.74mmol)，之 后脱气15分钟，然后引入Ac2O(0.17mL，1.74mmol)，之后在140℃微波 处理30分钟。使混合物通过硅藻土塞，添加EtOAc(30mL)并且用水 (3×30mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。将有机相干燥(MgSO4)并且在 真空中浓缩。进行色谱法(二氧化硅；含0.1％乙酸的EtOAc/石油醚20％- 80％)，得到油腻固体(78mg，43％)。LCMS(ESI-)m/z＝666.3[M-H]-。
实施例33步骤6：2-((1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基) 甲氧基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-氯苯甲 酸
Figure BDA0001606415850002421
使用与对于实施例1所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI-)m/z＝682.4[M-H]-。
实施例33步骤7：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
使用与对于实施例10所述的程序相似的程序将来自实施例33步骤6的 产物脱保护，得到实施例33。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.26-0.30(1H，m， 环丙烷CHHCH2)，0.36-0.40(1H，m，环丙烷CHHCH2)，0.50-0.59(2H，m，环丙 烷CH2CH2)，1.63(6H，s，CH3)，2.50(1H，d，C-O-CHH)，3.29(1H，d，C-O-CHH)， 3.45(1H，d，CHHOH)，3.86(1H，d，CHHOH)，5.01(1H，d，N-CHH)，5.19(1H，d， N-CHH)，7.08(2H，，d，H-Ar)，7.12(1H，d，H-Ar)，7.16(2H，d，H-Ar)，7.25-7.26 (2H，m，H-4和H-Ar)，7.73-7.77(2H，m，H-5和H-Ar)，8.04(1H，s，H-7)。LCMS (ESI-)m/z＝568.3[M-H]-。
实施例34：(3R)-2-{[4-氯-2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002431
实施例34步骤1：4-氯-2-巯基苯甲腈
Figure BDA0001606415850002432
将4-氯-2-氟苯甲腈(200mg，1.29mmol)和Na2S(110mg，1.41 mmol)添加到微波小瓶中，将DMF(1mL)加入混合物中，之后在室温下 搅拌1小时。加入1M NaOH溶液达到pH 12，然后通过Et2O(3×10mL)洗 涤，用1M HCl将混合物酸化到pH 1-2并且用Et2O(3×10mL)萃取，将合 并的萃取物通过水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，通过MgSO4干燥，在 真空中浓缩，得到黄色固体(156mg，72％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 4.14(1H，s，SH)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz，H-Ar)，7.42(1H，s，H-Ar)，7.52(1H，d，J ＝8.3Hz，H-Ar)。
实施例34步骤2：4-氯-2-((吗啉-1-基)磺酰基)苯甲腈
Figure BDA0001606415850002433
在0℃向经过搅拌的4-氯-2-巯基苯甲腈(50mg，0.30mmol)、t-BuNCl (333mg，1.20mmol)以及H2O(0.02mL)于MeCN(3mL)中的混合物 中添加NCS(120mg，0.90mmol)，在30分钟后，将吗啉(0.03mL，0.30 mmol)加入反应混合物中，之后在室温下搅拌过夜，用EtOAc(3×10mL) 萃取，将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，通过 MgSO4干燥并且在真空中浓缩。进行色谱法(二氧化硅；EtOAc/石油醚20％- 50％)，得到白色固体(59mg，70％)。LCMS(ESI+)m/z＝287.2[M+H]+。
实施例34步骤3：(4-氯-2-((吗啉-1-基)磺酰基)苯基)甲胺
Figure BDA0001606415850002441
通过与实施例33步骤1中所述的方法相同的方法，使用(195mg，0.68 mmol)、THF(4mL)、1mol/L硼烷-THF复合物(3.4mL，3.40mmol)以 及1M HCl的MeOH溶液(4mL)制备。在真空中浓缩，得到黄色油状物 (90mg，46％)。LCMS(ESI+)m/z＝291.2[M+H]+。
实施例34步骤4：6-乙酰基-2-(4-氯-2-((吗啉-1-基)磺酰基)苯甲基)-3-(4- 氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002442
使用与对于制备物9所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI-)m/z＝573.3[M-H]-。
实施例34步骤5：6-乙酰基-2-(4-氯-2-((吗啉-1-基)磺酰基)苯甲基)-3-(4- 氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002443
使用与制备物22中所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI+)m/z＝681.4[M+Na]+。
实施例34步骤6：(3R)-2-{[4-氯-2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
使用与对于实施例1所述的程序相似的程序制备标题化合物。1H-NMR (500MHz，CDCl3)δ0.21-0.23(1H，m，环丙烷CHHCH2)，0.30-0.32(1H，m，环丙 烷CHHCH2)，0.44-0.49(2H，m，环丙烷CH2CH2)，1.65(6H，s，CH3)，1.85(2H，bs， 2H)，2.66(1H，d，C-O-CHH)，2.96-3.01(2H，m，H-吗啉)，3.07-3.11(2H，m，H-吗 啉)，3.18(1H，d，C-O-CHH)，3.33(1H，d，CHHOH)，3.64-3.71(4H，m，H-吗啉)， 3.82(1H，d，CHHOH)，4.92(1H，d，N-CHH)，5.01(1H，d，N-CHH)，7.11(2H，d， H-Ar)，7.18-7.24(5H，m，H-Ar)，7.72(1H，s，H-Ar)，7.79(1H，d，H-5)，8.04(1H，s， H-7)。LCMS(ESI-)m/z＝673.4[M-H]-。
实施例35：1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001606415850002451
实施例35步骤1：1-氨甲酰基环丙烷甲酸甲酯
将环丙烷-1，1-二甲酸二甲酯(57.8g，0.365mol)于7M氨的甲醇溶液中 的溶液在室温下搅拌90小时，然后在减压下蒸发，得到呈无色固体状的标题 化合物(52.2g，99％)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.82(1H，s)，7.35 (1H，s)，3.63(3H，s)，1.34(4H，s)。
实施例35步骤2：1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺
在氮气下在0℃将氢化锂铝(27.2g，0.719mol)经过0.75小时分批添加 到经过搅拌的1-氨甲酰基环丙烷甲酸甲酯(51.2g，0.358mol)于THF(1.5 L)中的悬浮液中。在完成添加时，将混合物在0℃再搅拌1.25小时，之后依 次逐滴添加水(27mL)、15％NaOH(27mL)以及水(82mL)。使混合物 升温到室温，搅拌0.5小时并且经由硅藻土过滤。用EtOAc洗涤硅藻土并且 将合并的滤液和洗液蒸发，得到呈无色固体状的标题化合物(33.4g， 71％)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.10-6.85(2H，m)，4.97(1H，t)，3.48 (2H，d)，0.90-0.85(2H，m)，0.61-0.58(2H，m)。
实施例35步骤3：(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺
将六亚甲基四胺(40.8g，0.291mol)一次性添加到经过搅拌的1-(溴甲 基)-4-氯-2-(甲磺酰基)苯(75g，0.264mol)于EtOAc(1L)中的室温溶液 中。在1.5小时后，将混合物在冰中冷却并且将沉淀物过滤，用冷EtOAc洗 涤并且空气干燥。将该物质悬浮在MeOH(375mL)中，经过0.33小时逐滴 添加浓HCl(150mL)并且将混合物在40℃加热2小时。将混合物冷却，在 减压下浓缩并且将残余物在冷却下用5M NaOH碱化，并且用二氯甲烷 (3×500mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并且蒸发并且在硅胶上 对残余物进行色谱分离，用于异己烷中20％-100％的EtOAc梯度，继而用于 EtOAc中0％-10％的MeOH(含有7N NH3)梯度洗脱，得到呈浅棕色固体状 的标题化合物(27.8g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.51(1H，d)，4.19(2H，s)，3.23(3H，s)，1.64(2H，s)。
实施例35步骤4：(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺-6-溴-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮
在室温下将HATU(45.6g，0.12mol)添加到经过搅拌的5-溴-2-(4-氯苯 甲酰基)-3-氟苯甲酸(35.79g，0.1mol)和(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺 (21.95g，0.1mol)于无水DMF(100mL)中的溶液中。将混合物在室温 下搅拌18小时，在60℃搅拌18小时，然后冷却并且在减压下浓缩。将残余 油状物倾倒到水(1.5L)中，用二氯甲烷(4×500mL)萃取并且将合并的萃 取物用水(2×1L)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发，并且在硅胶上对残余物 进行色谱分离，用于异己烷中20％-100％的EtOAc梯度洗脱，得到呈浅黄色 固体状的标题化合物(42.7g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.88(1H， d)，7.70(1H，d)，7.57(1H，d)，7.49-7.45(1H，m)，7.36-7.33(1H，m)，7.25(4H，s)， 5.13(1H，d)，4.73(1H，d)，5.00-4.20(1H，宽单峰)，3.07(3H，s)。
实施例35步骤5：1-(((5-溴-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺
使用与对于制备物12所述的程序相似的程序制备标题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.99(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.51-7.47(1H，m)， 7.30-7.19(5H，m)，6.98(1H，s)，6.76(1H，s)，4.99-4.88(2H，m)，3.36-3.20(5H，m)， 1.05-0.90(2H，m)，0.63-0.53(2H，m)。
实施例35步骤6：1-(((2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺
使用与对于制备物13所述的程序相似的程序制备标题化合物。H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.87(1H，d)，7.76(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.50(1H， dd)，7.30-7.20(5H，m)，6.98(1H，s)，6.70(1H，s)，5.73(1H，s)，5.33(1H，s)，5.00- 4.85(2H，m)，3.36-3.23(5H，m)，2.20(3H，s)，0.97-0.85(2H，m)，0.65-0.45 (2H，m)。
实施例35步骤7：1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1- 甲酰胺
使用与对于实施例2所述的程序相似的程序制备标题化合物。使用超临 界流体色谱法进行手性分离，得到作为更慢运行异构体的标题化合物(0.245 g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.91-7.87(2H，m)，7.53(1H，d)，7.37-7.30(1H， m)，7.78-7.15(5H，m)，6.53(1H，s)，5.45(1H，s)，5.05-4.95(2H，m)，3.36(1H，d)， 3.00(3H，s)，2.96(1H，d)，1.96(1H，s)，1.65(6H，s)，1.32-1.15(2H，m)，0.60-0.30 (2H，m)。MS(ES+)m/z 633.3\635.3[M+H]+。
实施例36：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例36步骤1：6-溴-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基 异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002481
使用与对于制备物9所述的程序相似的程序制备标题化合物。LCMS (ESI-)m/z＝538.0[M-H]-。
实施例36步骤2：6-溴-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(氘代羟甲基)环丙基)氘代甲氧基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002482
使用与对于制备物22所述的程序相似的程序，但是使用1，1-双(氘代羟 甲基)环丙烷制备标题化合物。LCMS(ESI+)m/z＝650.2[M+Na]+。
实施例36步骤3：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-3- ({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲 哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002483
使用与制备物13和实施例2中所述的程序相似的程序，从实施例36步 骤2开始，制备标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.22-0.26(1H，m， 环丙烷CHHCH2)，0.32-0.36(1H，m，环丙烷CHHCH2)，0.45-0.51(2H，m，环丙 烷CH2CH2)，1.65(6H，s，CH3)，1.83(2H，bs，2H)，3.06(3H，s，SO2CH3)，5.02(2H， s，N-CH3)，7.13-7.20(4H，m，H-Ar)，7.24-7.26(2H，m，H-Ar)，7.30(1H，d，H-Ar)， 7.79(1H，d，H-5)，7.89(1H，s，H-Ar)，8.02(1H，s，H-Ar)。LCMS(ESI+)m/z＝ 608.4[M+H]+。
实施例37和实施例38：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基 丙-2-基)-3-(氧杂环戊-3-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002491
使用与制备物10和制备物13以及实施例2中所述的程序相似的程序制 备标题化合物。通过制备型手性HPLC分离两种非对映体。
实施例37(异构体1)：1H-NMR谱：δH(500MHz，CDCl3)：8.01(1H，d)， 7.79(1H，dd)，7.25-7.13(9H，m)，4.52(1H，d)，4.31(1H，d)，3.88-3.83(2H，m)， 3.59-3.55(1H，m)，3.27-3.19(2H，m)，1.79-1.74(1H，m)，1.59(6H，s)，1.53-1.46 (1H，m)。
实施例38(异构体2)：1H-NMR谱：δH(500MHz，CDCl3)：8.01(1H，d)， 7.79(1H，dd)，7.21-7.13(9H，m)，4.49(1H，d)，4.43(1H，d)，3.88-3.82(2H，m)， 3.63-3.59(1H，m)，3.49(1H，dd)，3.14(1H，dd)，1.65-1.61(2H，m)，1.59(6H，s)。
实施例39和实施例40：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基 丙-2-基)-3-[(氧杂环戊-3-基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002492
步骤1：3-(羟甲基)四氢呋喃
Figure BDA0001606415850002493
在0℃向四氢呋喃-3-甲酸(0.247mL，2.58mmol)于THF(13mL)中 的溶液中缓慢添加氢化锂铝(于THF中1.0M，5.2mL，5.16mmol)，搅拌 10分钟，然后使其达到室温并且再搅拌3小时。将反应混合物冷却到0℃并 且用乙醚(15mL)稀释，然后依次用水(0.2mL)、NaOH(15％溶液，0.2 mL)以及水(0.6mL)处理并且搅拌30分钟。然后将白色悬浮液用硫酸钠 处理，再搅拌20分钟，经过硅藻土过滤，用乙醚(2×20mL)洗涤并且在真 空中浓缩，得到224mg(85％)呈无色油状的标题化合物，其不经进一步纯 化而被继续用于下一阶段。1H-NMR谱：δH(500MHz，CDCl3)：3.90-3.84(2H， m)，3.78-3.73(1H，m)，3.66-3.63(2H，m)，3.61-3.57(1H，m)，2.51-2.46(1H，m)， 2.08-2.01(1H，m)，1.69-1.62(1H，m)。
步骤2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(氧杂环戊-3-基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
使用与对于制备物10和制备物13以及实施例2所述的程序相似的程 序，从3-(羟甲基)四氢呋喃和制备物8开始，制备标题化合物。通过制备型 手性HPLC分离两种非对映体。
实施例39(＊异构体1)：1H-NMR谱：δH(500MHz，(CD3OD)：8.06(1H， d)，7.79(1H，dd)，7.31-7.22(8H，m)，7.16(1H，d)，4.67(1H，d)，4.15(1H，d)，3.77- 3.75(1H，m)，3.68-3.59(2H，m)，3.49-3.47(1H，m)，2.79-2.77(1H，m)，2.69-2.66 (1H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.83-1.76(1H，m)，1.59(6H，s)，1.30-1.24(1H，m)。
实施例40(＊异构体2)：1H-NMR谱：δH(500MHz，(CD3OD)：7.94(1H， d)，7.68-7.66(1H，m)，7.17-7.14(4H，m)，7.07-7.04(5H，m)，4.46(1H，d)，4.13 (1H，d)，3.59-3.55(3H，m)，3.18-3.15(1H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.12-2.04(1H， m)，1.86-1.79(1H，m)，1.47(6H，s)，1.44-1.39(1H，m)。
实施例41和实施例42：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002501
烷-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002511
步骤1：6-溴-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
在0℃在氮气气氛下将亚硫酰氯(3mL，42.2mmol)逐滴添加到6-溴-2- (4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例 35步骤4)(4.72g，8.44mmol)于THF(50mL)中的溶液中。添加DMF (20滴)并且使橙色溶液经过1天升温到室温。将反应混合物在真空中浓缩 并且溶解在THF(40mL)中。添加环丙烷-1，1-二基二甲醇(1.72g，16.9 mmol)，继而添加K2CO3(2.33g，16.9mmol)并且在氮气气氛下将有机混 合物在室温下搅拌1天。添加DCM和水并且分离各层。用DCM萃取水层并 且将合并的有机层干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过Biotage(于异 己烷中30％-35％的EtOAc)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物 (3.33g，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.01(1H，d)，7.95(1H，dd)，7.79(1H，d)，7.56 (1H，dd)，7.36(2H，d)，7.30-7.26(3H，m)，5.01-4.90(2H，m)，4.45(1H，t)，3.48- 3.31(2H，m)，3.29(3H，s)，3.05-2.96(2H，m)，0.42-0.40(2H，m)，0.27(1H，d)， 0.19(1H，dd)。
步骤2：6-乙酰基-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例21步骤3中所述的方式相似的方式，使用6-溴-2-(4-氯-2-(甲 磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1- 酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.30(1H，d)，8.06(1H，d)，7.80(1H，d)，7.58 (1H，dd)，7.38-7.28(5H，m)，5.04-4.94(2H，m)，3.48-3.30(2H，m)，3.30(3H， s)，3.06-2.98(2H，m)，2.75(3H，s)，0.41(2H，dd)，0.28-0.25(1H，m)，0.16(1H， d)。
步骤3：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002521
烷-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在氮气气氛下将LaCl3·2LiCl(于THF中0.6M，1.93mL，1.16mmol) 添加到6-乙酰基-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-(羟甲基) 环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(703mg，1.16mmol)于THF(7mL)中的溶 液中并且将黄色溶液在室温下搅拌50分钟并且冷却到0℃。缓慢添加(四氢- 2H-；吡喃-4-基)氯化镁(Novel CompoundSolutions公司，于2-Me-THF中0.5 M，23.2mL，11.6mmol)并且去除冷却浴。使红色溶液经过30分钟升温到 室温并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。添加DCM和水并且分离各层。用DCM 萃取水层并且将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中 浓缩。通过Biotage(于异己烷中65％-100％的EtOAc)纯化残余物并且通过 SFC对其进行手性纯化。
实施例41，非对映体1：
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)，7.76(1H，d)，7.40-7.33(2H，m)， 7.30-7.27(2H，m)，7.24-7.17(3H，m)，5.06-4.96(2H，m)，4.07-3.93(2H，m)， 3.80(1H，dd)，3.42-3.23(4H，m)，3.04(3H，s)，2.80(1H，d)，2.00(1H，dd)，1.91- 1.82(1H，m)，1.79(1H，s)，1.61(3H，s)，1.53-1.40(2H，m)，1.29-1.22(2H，m)， 0.51(2H，s)，0.49-0.39(1H，m)，0.22(1H，d)。MS(ES+)m/z 692[M+H]+。
实施例42，非对映体2：
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)，7.72(1H，s)，7.43(1H，d)，7.36(1H， dd)，7.31-7.17(5H，m)，5.07-4.96(2H，m)，4.07-3.93(2H，m)，3.81(1H，dd)， 3.40-3.22(4H，m)，3.03(3H，s)，2.77(1H，d)，2.01(1H，s)，1.86-1.80(2H，m)， 1.62(3H，s)，1.52-1.39(2H，m)，1.31-1.25(2H，m)，0.51(2H，s)，0.49-0.40(1H， m)，0.22(1H，d)。MS(ES+)m/z 692[M+H]+。
实施例43和实施例44：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二 氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002531
步骤1：
通过制备型手性HPLC纯化来自实施例41步骤1的产物，得到作为单一 对映体的(3R)-6-溴-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟 甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。进行TBDMS保护(遵循与 制备物11相似的程序)，得到(R)-6-乙酰基-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟异 吲哚啉-1-酮。
步骤2：
在室温下在氮气下将分散于矿物油中60％的氢化钠(0.132g；3.44 mmol)经过10分钟分批添加到经过搅拌的(R)-6-乙酰基-3-((1-(((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯 基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(1.56g；2.17mmol)和碘化三甲基氧化锍(0.533g； 2.42mmol)于无水DMSO(9mL)和无水THF(9mL)中的溶液中。在20 小时后，添加水(400mL)，用EtOAc(2×250mL)萃取混合物并且将合并 的有机物干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发。通过硅胶(100g)色谱法纯化 残余物，用于异己烷中0％-50％的EtOAc梯度洗脱，得到呈浅黄色泡沫状的 3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯-2-(甲磺酰 基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(0.736g， 46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90(1H，d)，7.77(1H，d)，7.40-7.27(2H， m)，7.25-7.20(2H，m)，7.22-7.10(3H，m)，5.10-4.85(2H，m)，3.85-3.70(1H， m)，3.35-3.20(2H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.97(3H，s)，2.80-2.60(2H，m)，1.55 (3H，s)，0.82(9H，s)，0.50-0.35(2H，m)，0.25-0.05(2H，m)，0.01(6H，s)。
步骤3和步骤4：
通过遵循与制备物34中所述的程序相似的程序(但是使用哌嗪代替二甲 基胺)进行步骤3。通过遵循与对于实施例10所述的程序相似的程序进行步 骤4。使用超临界流体色谱法进行手性分离，得到
实施例43(更快运行的异构体)(74mg，30％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.90(1H，d)，7.77(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.40-7.30(1H，m)，7.30-7.10 (5H，m)，5.10-4.98(2H，m)，3.82(1H，d)，3.40-3.30(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)， 3.03(3H，s)，2.85-2.65(7H，m)，2.55-2.45(2H，m)，2.38-2.25(2H，m)，2.20- 1.65(3H，m)，1.51(3H，s)，0.55-0.45(2H，m)，0.45-0.35(1H，m)，0.30-0.15(1H， m)。MS(ES+)m/z 706[M+H]+。
实施例44(更慢运行的异构体)(76mg，31％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.90(1H，d)，7.75(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.40-7.30(1H，m)，7.30-7.10 (5H，m)，5.10-4.90(2H，m)，3.82(1H，d)，3.40-3.30(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)， 3.03(3H，s)，2.85-2.65(7H，m)，2.55-2.45(2H，m)，2.38-2.25(2H，m)，2.20- 1.65(3H，m)，1.51(3H，s)，0.55-0.45(2H，m)，0.45-0.35(1H，m)，0.30-0.15(1H， m)。MS(ES+)m/z 706[M+H]+。
实施例45和实施例46：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-{[(3S，4R)-4-羟基氧杂环戊-3-基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚- 1-酮和(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-{[(3R，4S)-4-羟基氧杂环 戊-3-基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002551
实施例45和实施例46步骤1：
3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-[(4-羟基氧杂环戊-3-基)氧基]-6- (丙-1-烯-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002552
使用与对于制备物10所述的程序相似的程序，使用1，4-酐-赤藓糖醇和 制备物13制备标题化合物(作为4种异构体的混合物)。使用二氧化硅色谱 法(Pet∶EtOAc 1∶0至1∶2)纯化粗物质，得到呈泡沫状无色油状的所期望的产 物。|所述产物(4种异构体的混合物)被直接用于下一步中。
实施例45和实施例46步骤2：
使用与对于实施例2所述的程序相似的程序制备实施例45和实施例 46。使用二氧化硅色谱法(Pet∶EtOAc 2∶1至0∶1)分离所期望的产物。
实施例45(异构体1)：Rf＝0.25(Pet∶EtOAc/1∶2)。1H NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)1.61(s，3H，C(CH3)2)，1.62(s，3H，C(CH3)2)，1.85(s，1H， C(CH3)2OH)，1.91(d，3H，J＝7.3Hz，NCHCH3)，2.49(d，1H，J＝3.6Hz，CHOH)， 3.27-3.37(m，1H，H-b)，3.67(dd，1H，J＝10.4，4.0Hz，H-a)，3.83(dd，1H，J＝10.3， 1.2Hz，H′-a)，3.87-4.01(m，3H，H-d，H′-d，H-c)，4.28(q，1H，J＝7.3Hz，NCH)， 6.94(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，6.97-7.09(m，6H，Ar-H)；7.20(d，1H，J＝8.0Hz， 异吲哚啉酮-H)，7.73(d，1H，J＝7.9，1.5Hz，异吲哚啉酮-H)，7.98(d，1H，J＝1.3Hz，异吲哚啉酮-H)；MS(ES+)m/z 484.3[M+H]+；
实施例46(异构体2)：Rf＝0.57(Pet∶EtOAc/1∶2)；1H NMR(500MHz， CDCl3)δ(ppm)1.61(s，6H，C(CH3)2)，1.74(d，3H，J＝7.2Hz，NCHCH3)，1.82(s， 1H，C(CH3)2OH)，2.06(s，1H，CHOH)，2.63-2.68(m，1H，H-b)，2.71(dd，1H，J＝ 8.5，7.3Hz，H-d)，3.28(dd，1H，J＝8.5，8.4Hz，H′-d)，3.42(dd，1H，J＝10.3，4.1 Hz，H-a)，3.44-3.49(m，1H，H-c)，3.53(dd，1H，J＝10.4，1.5Hz，H′-a)，4.19(q，1H， J＝7.3Hz，NCH)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz，异吲哚啉酮-H)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz， Ar-H)，7.31-7.44(m，4H，Ar-H)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.68(dd，1H，J＝ 7.9，1.6Hz，异吲哚啉酮-H)，7.98(d，1H，J＝1.3Hz，异吲哚啉酮-H)；MS(ES+)m/z 484.3[M+H]+。
实施例47：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002561
使用(随后)与制备物12、实施例21步骤3以及实施例1中所述的方 法相似的方法，从制备物8开始，制备标题化合物。1H-NMR谱：(在CDCl3中)δ(ppm)1.61(s，6H，C(CH3)2)，2.12(s，1H，OH)，2.62(s，3H，OCH3)，4.07(d， 1H，J＝14.8Hz，NCHH)，4.58(d，1H，J＝14.8Hz，NCHH)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz， Ar-H)，7.12-7.17(m，2H，Ar-H)，7.15-7.25(m，6H，Ar-H)，7.69(dd，1H，J＝8.0， 1.7Hz，Ar-H)，8.00(d，1H，J＝1.6Hz，Ar-H)。ms(M-H+)m/z＝456.4。
实施例48：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基] 环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002562
使用与对于实施例1所述的程序相似的程序制备标题化合物。1H NMR (500MHz；CDCl3)δH 0.10-0.18(2H，m，2×H-环丙基)，0.38-0.44(2H，m，2×H-环 丙基)，1.52(1H，宽单峰，OH)，1.61(3H，s，CH3)，1.63(3H，s，CH3)，1.75(1H，宽 单峰，OH)，4.18(1H，d，J＝15.0Hz，CHaHbPh)，4.55(1H，d，J＝15.0Hz， CHaHbPh)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz，H-4)，7.12-7.23(8H，m，H-Ar)，7.72(1H，dd，J ＝1.7Hz和8.0Hz，H-5)，7.99(1H，d，J＝1.7Hz，H-7)。LCMS(ES+)m/z424.3， 426.3[(M-c3侧链)+H]+。
实施例49：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(3-羟基丙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002571
使用与对于实施例1所述的程序相似的程序制备标题化合物。1H-NMR 谱：δH(500MHz，CDCl3)1.40-1.55(2H，m，CH2CH2CH2OH)，1.60-1.64(6H，m， 2×CH3)，2.79-2.85(1H，m，CH2CH2CH2OH)，2.85-2.93(1H，m， CH2CH2CH2OH)，3.57(2H，t，J＝6.1Hz，CH2CH2CH2OH)，4.05(1H，d，J＝14.8 Hz，NC-H)，4.65(1H，d，J＝14.9Hz，NC-H′)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz，ArH)，7.14- 7.25(8H，m，8×ArH)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz和7.9Hz，ArH)以及7.99(1H，d，J ＝1.2Hz，7-H)。(ES+)m/z 424.3[M-O(CH2)3OH]+。
实施例50：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002572
使用与对于实施例36所述的程序相似的程序制备标题化合物。1H-NMR 谱：δH(500MHz，CDCl3)0.17-0.25(1H，m，Cy-Py-H)，0.38-0.42(1H，m，Cy-Py- H)，0.46-0.53(2H，m，Cy-Py-H2)，1.60-1.64(6H，2×s，2×CH3)，2.77(1H，d，J＝9.1 Hz，2′-H)，3.03(3H，s，SO2CH3)，3.25(1H，J＝9.1Hz，2′-H′)，3.36(1H，d，J＝11.2 Hz，4′-H)，3.81(1H，d，J＝11.1Hz，4′-H′)，4.94-5.04(2H，m，NC-H，NC-H′)，7.14- 7.21(3H，m，3×ArH)，7.25-7.29(2H，m，2×ArH)，7.32(1H，dd，J＝2.3Hz和8.4 Hz，ArH)，7.45(1H，dd，J＝1.3Hz和10.8Hz，ArH)，7.81(1H，d，J＝1.4Hz，ArH) 以及7.89(1H，d，J＝2.3，7-H)。(ES+)m/z 520.3[M-C5H9O2]+。
实施例51：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，2-二氟-3-羟基丙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002581
通过遵循与制备物12和实施例1中所述的程序相似的程序，从制备物 20和二氟丙二醇开始，制备标题化合物。1H-NMR谱：δH(500MHz，CDCl3) 1.55(3H，s，CH3)，1.56(3H，s，CH3)，2.93-3.02(2H，m，CH2)，3.63-3.78(2H，m， CH2)，4.19(1H，d，J＝15.0Hz，NCHH′)，4.45(1H，d，J＝15.0Hz，NCHH′)，7.04- 7.11(7H，m，7×ArH)，7.13-7.15(2H，m，2×ArH)，7.67(1H，dd，J＝1.7Hz和8.0 Hz，ArH)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz，ArH)。m/z 536.4[M+H]+。
实施例52和实施例53：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-{[2-(羟 甲基)环丁基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(如所示的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002582
实施例52和实施例53步骤1：(2-羟基甲基-环丁基)-甲醇
Figure BDA0001606415850002591
将环丁烷二甲酸(649mg，4.50mmol)于四氢呋喃(45mL)中的悬浮 液冷却到0℃并且用氢化锂铝(于THF中1M，18.0mL，18.01mmol)处理 并且搅拌3小时。一旦完成(由TLC(SiO2；于DCM中30％的MeOH)显 示)，就将反应物用乙醚(45mL)稀释并且依次用水(0.68mL)、氢氧化 钠(15％水溶液，0.68mL)以及水(2.1mL)处理，然后搅拌30分钟。添加 硫酸钠并且将溶液混合物再搅拌30分钟。一旦过滤，就将有机层在真空中浓 缩，得到呈无色油状的标题化合物(305mg，58％)，其被使用而无需进一 步纯化。
实施例52和实施例53步骤2：
以与实施例1相似的方式，从(2-羟基甲基-环丁基)-甲醇开始，进行实施 例52和实施例53。通过制备型手性HPLC分离两种所期望的异构体。
实施例52(异构体1)：δH(500MHz，(CD3OD)：8.05(1H，d)，7.79(1H， dd)，7.25-7.21(4H，m)，7.19-7.14(5H，m)，4.52(1H，d)，4.33(1H，d)，3.54-3.49 (1H，m)，3.44-3.40(1H，m)，3.06-3.03(1H，m)，2.91-2.87(1H，m)，2.53-2.49(1H， m)，2.37-2.35(1H，m)，2.04-1.96(2H，m)，1.73-1.63(2H，m)，1.59(6H，s)。
实施例53(异构体2)：δH(500MHz，(CD3OD)：8.06(1H，d)，7.79(1H， dd)，7.25-7.21(4H，m)，7.19-7.14(5H，m)，4.52(1H，d)，4.33(1H，d)，3.54-3.49 (1H，m)，3.44-3.40(1H，m)，3.06-3.03(1H，m)，2.91-2.87(1H，m)，2.53-2.48(1H， m)，2.39-2.35(1H，m)，2.04-1.96(2H，m)，1.72-1.63(2H，m)，1.59(6H，s)。
实施例54和实施例55：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-6-[2-羟基- 1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异 吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002601
实施例54和实施例55步骤1：(R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉- 1-酮
Figure BDA0001606415850002602
将TBSCl(2.62g，17.4mmol，1.5当量)、咪唑(1.19g，1.5当量)以 及2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基) 异吲哚啉-1-酮(R型异构体)(5.9g，11.6mmol，1当量)溶解在THF (100mL)中并且加热到50℃，持续6小时。冷却到室温，并且在EtOAc (2×70mL)与H2O(70mL)之间分配。将有机萃取物合并，经过MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。通过MPLC(1％-5％EtOAc/石油醚)纯化残 余物，得到透明油状物(6.045g，84％)；1H NMR(500MHz；CDCl3)δ-0.02 (3H，s，CH3Si)，0.00(3H，s，CH3Si)，0.07-0.12(2H，m，cPr)，0.33-0.38(2H，m，cPr)， 0.83(9H，s，tBu)，1.27(3H，s，Me)，2.16-2.19(2H，宽单峰，)，2.62(1H，d， CHaHbO)，2.89(1H，d，CHaHbO)，3.36(1H，d，CHaHbO)，3.65(1H，d，CHaHbO)， 4.32(1H，d，CHaHbN)，4.39(1H，d，CHaHbN))，5.18(1H，m，H-烯烃)，5.44(1H，m， H-烯烃)，7.01-7.22(9H，m，H-Ar)，7.58(1H，dd，H-5)，7.96(1H，d，H-7)。
实施例54和实施例55步骤2：
(3R)-3-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-6-(1，2-二羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0001606415850002611
使用与对于实施例27所述的程序相似的程序制备标题化合物，得到作为 2种非对映体的混合物的产物。1H NMR(500MHz；CDCl3)δ-0.02(3H，s， CH3Si)，0.00(3H，s，CH3Si)，0.07-0.13(2H，m，cPr)，0.33-0.39(2H，m，cPr)，0.83 (9H，s，tBu)，1.56(3H，s，Me)，1.82(1H，宽单峰，OH)，2.60(1H，d，CHaHbO)，2.64 (1H，宽单峰，OH)，2.88(1H，d，CHaHbO)，3.36(1H，d，CHaHbO)，3.62-3.74(2H，m， CHaHbO和CHaHbOH)，3.81(1H，d，CHaHbOH)，4.31(1H，d，CHaHbN)，4.40(1H， d，CHaHbN))，7.03-7.13(5H，m，H-Ar)，7.13-7.20(4H，m，H-Ar)，7.67(1H，dd，H- 5)，7.94(1H，d，J＝1.5Hz，H-7)；MS ES+440.3，442.3[M-侧链]+。
实施例54和实施例55步骤3：
2-((R)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-羟基丙酸
Figure BDA0001606415850002612
将TEMPO(161mg，1.03mmol，0.25当量)、NaClO2(744mg，8.22 mmol，2当量)以及NaOCl(30μL，0.08mmol，0.02当量)添加到于 MeCN(20mL)和磷酸钠缓冲液(pH 6.5，16mL)的混合物中的(3R)-3-((1- (((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-3-(4-氯 苯基)-6-(1，2-二羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(2.7g，4.11mmol，1当量)中， 并且将混合物在室温下搅拌5天。添加水，并且用NaOH(1M水溶液)将 pH值调节到pH8。添加Na2SO3(水溶液)，并且用HCl(1M水溶液)将 pH值调节到pH 2。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，经过MgSO4干 燥，并且在真空中去除溶剂。通过二氧化硅MPLC，用从0％-10％MeOH/DCM的梯度纯化，得到白色泡沫状物(2.27g，83％，约3：1非对映体 混合物)；主要非对映体：1H NMR(500MHz；CDCl3)δ0.00(3H，s，CH3Si)， 0.02(3H，s，CH3Si)，0.10-0.17(2H，m，cPr)，0.35-0.42(2H，m，cPr)，0.85(9H，s， tBu)，1.94(3H，s，Me)，2.65(1H，d，CHaHbO)，2.90(1H，d，CHaHbO)，3.39(1H，d， CHaHbO)，3.65(1H，m，CHaHbO)，3.81(1H，d，CHaHbOH)，4.35(1H，d，CHaHbN)， 4.41(1H，d，CHaHbN))，7.00-7.20(9H，m，H-Ar)，7.96(1H，dd，H-5)，8.29(1H，d， H-7)；MS ES-668.3，670.3[M-H]-。
实施例54和实施例55步骤4：
Figure BDA0001606415850002621
使用PyBrop和吡咯烷，从2-((R)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲 基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-羟基 丙酸制备标题化合物。使用与对于实施例10所述的程序相似的程序脱保护， 继而进行制备型HPLC，得到两种异构体。
实施例54(＊异构体1)：1H-NMR谱：(500MHz，CDCl3)δ0.12-0.18 (2H，m，环丙烷CH2CH2)，0.40-0.44(2H，m，环丙烷CH2CH2)，1.55-1.59(2H，m， H-吡咯烷)，1.72-1.77(3H，m，H-吡咯烷和OH)，1.85(3H，s，CH3)，2.56-2.61(1H， m，H-吡咯烷)，2.72(1H，d，J＝9.4Hz，C-O-CHH)，2.76(1H，d，J＝9.4Hz，C-O- CHH)，3.09-3.14(1H，m，H-吡咯烷)，3.39(1H，d，J＝11.4Hz，CHHOH)，3.47 (1H，d，J＝11.4Hz，CHHOH)，3.51-3.56(2H，m，H-吡咯烷)，4.24(1H，d，J＝14.9 Hz，N-CHH)，4.51(1H，d，J＝14.9Hz，N-CHH)，5.44(1H，s，OH)，7.11-7.21(9H， m，H-Ar)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，8.0(1H，s，H-7)。MS(ESI+)m/z＝507.4 [M+H]+。
实施例55(＊异构体2)：1H-NMR谱：(500MHz，CDCl3)δ0.09-0.13(2H， m，环丙烷CH2CH2)，0.38-0.43(2H，m，环丙烷CH2CH2)，1.51-1.59(2H，m，H-吡 咯烷)，1.70-1.78(3H，m，H-吡咯烷和OH)，1.85(3H，s，CH3)，2.59-2.66(2H，m， H-吡咯烷和C-O-CHH)，2.74(1H，d，J＝9.3Hz，C-O-CHH)，3.05-3.10(1H，m， H-吡咯烷)，3.33(1H，d，J＝11.3Hz，CHHOH)，3.48(1H，d，J＝11.3Hz，CHHOH)， 3.55-3.58(2H，m，H-吡咯烷)，4.17(1H，d，J＝14.8Hz，N-CHH)，4.54(1H，d，J＝ 14.8Hz，N-CHH)，5.38(1H，s，OH)，7.11-7.22(9H，m，H-Ar)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，8.0(1H，s，H-7)。MS(ESI+)m/z＝507.4[M+H]+。
实施例56和实施例57：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1-{[1- (羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N,N-二甲基 丙酰胺(*突出显示的位置处的两种异构体)
实施例56和实施例57步骤1：
2-((R)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-羟基-N,N-二甲基丙酰胺
Figure RE-GDA0002847913570000011
向2-((R)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-羟基丙酸(实施例54和实施 例55步骤3)(400mg，0.60mmol)、PyBroP(420mg，0.90mmol)以及 吡啶(0.05mL，0.60mmol)于MeCN(4mL)中的溶液中添加二甲基胺溶 液(于MeCN中2M，0.75mL，1.5mmol)，之后在室温下搅拌过夜。用 EtOAc(3×10mL)萃取反应物，将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水 (20mL)洗涤，通过MgSO4干燥并且在真空中浓缩。进行色谱法(二氧化 硅；EtOAc/石油醚20％-90％)，得到白色固体(250mg，71％)。LCMS (ESI+)m/z＝719.5[M+Na]+。
实施例56和实施例57步骤2：
2-((1R)-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-羟基-N,N-二甲基丙酰胺(*突出显示的位置处 的两种异构体)
Figure RE-GDA0002847913570000021
使用与对于实施例10所述的程序相似的程序制备标题化合物。通过手性 HPLC纯化，得到标题化合物：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.11-0.15(2H,m,环丙烷CH2CH2),0.39-0.43 (2H,m,环丙烷CH2CH2),1.63(1H,brs,OH),1.86(3H,s,CH3),2.59-2.64(4H,m, C-O-CHH和N-CH3),2.80(1H,d,C-O-CHH),3.02(3H,brs,N-CH3),3.34(1H,d, CHHOH),3.50(1H,d,CHHOH),4.18(1H,d,N-CHH),4.54(1H,d,N-CHH), 5.39(1H,s,OH),7.11-7.18(7H,m,H-Ar),7.21(2H,d,H-Ar),7.50(1H,d,H-5), 8.0(1H,s,H-7)。LCMS(ESI-)m/z＝627.4[M+甲酸根]-。
实施例56(*异构体1)：1H-NMR谱：(500MHz,CDCl3)δ0.12-0.18 (2H,m,环丙烷CH2CH2),0.40-0.44(2H,m,环丙烷CH2CH2),1.59(1H,brs,OH), 1.87(3H,s,CH3),2.59(3H,brs,N-CH3),2.70(1H,d,J＝9.4Hz,C-O-CHH),2.79 (1H,d,J＝9.4Hz,C-O-CHH),3.00(3H,brs,N-CH3),3.38(1H,d,J＝11.4Hz, CHHOH),3.48(1H,d,J＝11.4Hz,CHHOH),4.24(1H,d,J＝14.8Hz,N-CHH), 4.51(1H,d,J＝14.8Hz,N-CHH),5.44(1H,s,OH),7.11-7.17(7H,m,H-Ar),7.20 (2H,d,J＝8.9Hz,H-Ar),7.47(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),8.0(1H,s,H-7)。MS (ESI+)m/z＝481.3[M+H]+。
实施例57(*异构体2)：1H-NMR谱：(500MHz,CDCl3)δ0.11-0.15 (2H,m,环丙烷CH2CH2),0.39-0.43(2H,m,环丙烷CH2CH2),1.63(1H,brs,OH), 1.86(3H,s,CH3),2.59-2.64(4H,m,C-O-CHH和N-CH3),2.80(1H,d,J＝9.5Hz, C-O-CHH),3.02(3H,brs,N-CH3),3.34(1H,d,J＝11.3Hz,CHHOH),3.50(1H,d, J＝11.3Hz,CHHOH),4.18(1H,d,J＝14.8Hz,N-CHH),4.54(1H,d,J＝14.8Hz, N-CHH),5.39(1H,s,OH),7.11-7.18(7H,m,H-Ar),7.21(2H,d,J＝8.9Hz,H- Ar),7.50(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),8.0(1H,s,H-7)。MS(ESI+)m/z＝481.3 [M+H]+。
实施例58和实施例59：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-1-{[1- (羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-甲基丙酰 胺
(*突出显示的位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002651
使用PyBrop和甲胺，从2-((R)-1-((1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基) 环丙基)甲氧基)-2-(4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-羟基丙 酸制备标题化合物。使用与对于实施例10所述的程序相似的程序脱保护，继 而进行制备型HPLC，得到两种异构体。
实施例58(＊异构体1)：1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δ0.13-0.19(2H， m)，0.39-0.44(2H，m)，1.67(1H，brs，)，1.84(3H，s)，2.66(1H，d，)，2.79(3H，d)， 2.83(1H，d，)，3.36(1H，d)，3.48(1H，d，)，4.05(1H，s)，4.21(1H，d，)，4.50(1H，d)， 6.88(1H，q，)，7.08-7.18(9H，m，)，7.82(1H，d，)，8.23(1H，s)。LCMS(ESI-)m/z＝ 567.3[M-H]-。
实施例59(＊异构体2)：1H-NMR：(500MHz，CDCl3)δ0.12-0.18(2H，m)， 0.38-0.43(2H，m)，1.85(3H，s)，2.63(1H，d，)，2.79(3H，d，)，2.85(1H，d，)，3.34 (1H，d，J＝11.4Hz，CHHOH)，3.50(1H，d，J＝11.4Hz，CHHOH)，4.19(1H，d，)， 4.52(1H，d)，6.90(1H，q，)，7.09-7.20(9H，m，)，7.81(1H，d)，8.23(1H)。LCMS (ESI-)m/z＝567.3[M-H]-。
实施例60：(3R)-2-{[4-氯-2-(甲硫基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002661
通过遵循与制备物9、制备物10、实施例21步骤3以及实施例1中所述 的程序相似的程序，以顺序方式，从5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸和制 备物43(4-氯-2-(甲硫基)苯基)甲胺)开始，制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(1H，s，H-7)，7.39(1H，d5)，7.23(2H，d， 7.16-7.19(3H，m)，7.01(1H，s)，6.96(1H，d)，4.68(1H，d)，4.43(1H，d)，3.49(1H， q)，3.41(1H，q)，2.95(1H，d)，2.89(1H，d)，2.38(3H，s)，1.90(1H，s)，1.71(1H，t)， 1.61(6H，d)，0.41-0.48(2H，m)，0.28-0.31(1H，m)，0.14-0.17(1H，m)。LCMS (ESI-)m/z＝634.3[M+甲酸根]-。
实施例61和实施例62：(3R)-2-[(4-氯-2-甲亚磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚 -1-酮
(*突出显示的位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002662
在0℃向(3R)-2-{[4-氯-2-(甲硫基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例 60)(140mg，0.24mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中经过3分钟分批添 加高碘酸钠(56mg，0.26mmol)。将混合物搅拌过夜，添加H2O，并且用 EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空 中浓缩。进行色谱法(SP4，二氧化硅；MeOH/EtOAc 0％-30％)，得到呈白 色固体状的产物(70mg，48％；以及70mg，48％)。
实施例61：*快速运行的异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(1H， d′)，7.81(1H，d)，7.48(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.30-7.34(3H，m)，7.25-7.26(2H，m)， 4.71(1H，d)，4.28(1H，d)，3.62(1H，d)，3.33(1H，d)，2.82(1H，d)，2.72(1H，d)， 2.62(3H，s，CH3)，2.27(1H，宽单峰)，1.99(1H，s)，1.62(3H，s)，1.61(3H，s)，0.39- 0.44(2H，m)，0.19-0.21(1H，m)，0.01-0.03(1H，m)。LCMS(ESI+)m/z＝682.3 [M+Na]+；
实施例62：*缓慢运行的异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(1H， d)，7.78(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.15-7.19(4H，m)，7.13(1H，d)， 4.60(1H，d)，4.46(1H，d)，3.59(1H，dd，J＝6.1Hz和11.5Hz，CHHOH)，3.49(1H， dd，J＝6.1Hz和11.5Hz，CHHOH)，3.04(1H，d，)，2.91(1H，d)，1.90(1H，s)，2.72 (3H，s)，1.67(1H，t)，1.63(3H，s)，1.62(3H，s)，0.41-0.49(2H，m)，0.30-0.33(1H， m)，0.05-0.09(1H，m)。LCMS(ESI+)m/z＝628.3[M+Na]+。
实施例63和实施例64：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-酮
(*突出显示的位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002671
使用与实施例43中所述的方法相似的方法，但是使用甲醇钠代替哌嗪来 制备标题化合物。
实施例63(更快运行的异构体)(31mg，14％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.85(1H，d)，7.77(1H，d)，7.58-7.50(2H，m)，7.34-7.23(5H，m)，5.49 (1H，s)，5.02-4.66(2H，m)，4.39(1H，t)，3.53-3.44(2H，m)，3.28(3H，s)，3.24(3H， s)，3.02(1H，d)，2.89(1H，d)，1.47(3H，s)，0.41-0.32(2H，m)，0.26-0.17(1H，m)， 0.06(1H，d)。MS(ES+)m/z 652[M+H]+。
实施例64(更慢运行的异构体)(11mg，5％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.85(1H，d)，7.77(1H，d)，7.57-7.50(2H，m)，7.33-7.22(5H，m)，5.49 (1H，s)，5.01-4.81(2H，m)，4.39(1H，t)，3.54-3.44(2H，m)，3.28(3H，s)，3.24(3H， s)，3.02(1H，d)，2.90(1H，d)，1.47(3H，s)，0.37(2H，d)，0.27-0.18(1H，m)，0.11- 0.03(1H，m)。MS(ES+)m/z 652[M+H]+。
实施例65和实施例66：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-6-(1，2-二羟基丙-2-基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异 吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002681
使用与实施例41步骤1和实施例27中所述的方法相似的方法，以顺序 方式制备标题化合物。
实施例65(更快运行，主要异构体，174mg，26％)：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.84(1H，d)，7.77(1H，d)，7.58-7.50(2H，m)，7.32-7.21(5H， m)，5.30(1H，s)，4.98-4.80(3H，m)，4.39(1H，t)，3.57-3.40(3H，m)，3.25(3H，s)， 3.03(1H，d)，2.90(1H，d)，1.46(3H，s)，0.37(2H，s)，0.27-0.18(1H，m)，0.07(1H， d)。MS(ES+)m/z 638[M+H]+。
实施例66(更慢运行，次要异构体，74mg，11％)：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.85(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.57-7.48(2H，m)，7.32-7.23(5H， m)，5.30(1H，s)，4.99-4.79(3H，m)，4.39(1H，t)，3.57-3.39(3H，m)，3.25(3H，s)， 3.02(1H，d)，2.94-2.87(1H，m)，1.46(3H，s)，0.37(2H，s)，0.28-0.17(1H，m)，0.08 (1H，d)。MS(ES+)m/z 638[M+H]+。
实施例67和实施例68：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]- 2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002682
使用与实施例43步骤2和步骤3中所述的方法相似的方法(但是使用 N-甲基-哌嗪代替哌嗪)，从制备物44开始，制备标题化合物。
实施例67(更快运行的异构体，132mg，28％)：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.92(1H，d)，7.80(1H，d)，7.60-7.49(2H，m)，7.36-7.19(5H，m)，5.26 (1H，s)，5.09-4.67(2H，m)，4.02-3.94(1H，m)，3.78(1H，q)，3.57-3.48(1H，m)， 3.27-3.15(4H，m)，2.61(1H，d)，2.34(4H，s)，2.16(4H，s)，2.08(3H，s)，1.74-1.62 (1H，m)，1.59-1.38(4H，m)。MS(ES+)m/z706[M+H]+。
实施例68(更慢运行的异构体，131mg，28％)：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.85(1H，d)，7.78(1H，d)，7.62-7.51(2H，m)，7.32-7.20(5H，m)，5.23 (1H，s)，4.92(2H，s)，3.99-3.92(1H，m)，3.78(1H，q)，3.58-3.49(1H，m)，3.43-3.36 (1H，m)，3.24(3H，s)，2.59(1H，d)，2.35(5H，d)，2.16(4H，s)，2.08(3H，s)，1.74- 1.63(1H，m)，1.57-1.40(4H，m)。MS(ES+)m/z 706[M+H]+。
实施例69和实施例70：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]- 2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002691
使用与实施例67和实施例68中所述的程序相似的程序，但是使用(3S)- 羟基-四氢呋喃制备标题化合物。
实施例69(更快运行的异构体，96mg，39％)：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.92(1H，d)，7.78(1H，d)，7.59-7.50(2H，m)，7.34-7.19(5H，m)，5.27 (1H，s)，5.06-4.71(2H，m)，4.01-3.93(1H，m)，3.75(1H，q)，3.60-3.51(1H，m)， 3.45-3.40(1H，m)，3.24(3H，s)，3.15(1H，dd)，2.61(1H，d)，2.41-2.26(5H，m)， 2.16(4H，s)，2.07(3H，s)，1.81-1.64(1H，m)，1.59(1H，d)，1.50(3H，s)。MS(ES+) m/z 706[M+H]+。
实施例70(更慢运行的异构体，97mg，39％)：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：7.84(1H，d)，7.77(1H，d)，7.63-7.50(2H，m)，7.30-7.19(5H，m)，5.23 (1H，s)，4.98(2H，s)，3.99-3.92(1H，m)，3.77(1H，q)，3.62-3.54(1H，m)，3.46-3.40 (1H，m)，3.25(3H，s)，3.17(1H，dd)，2.59(1H，d)，2.34(5H，s)，2.16(4H，s)，2.08 (3H，s)，1.86-1.73(1H，m)，1.73-1.61(1H，m)，1.53(3H，s)。MS(ES+)m/z 706 [M+H]+。
实施例71：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
Figure BDA0001606415850002701
步骤1：(3S)-3-[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3-(4-氯苯基)丙酸
以与制备物40中所述的方式相似的方式，从(3S)-3-[(1R)-5-乙酰基-1-(4- 氯苯基)-7-氟-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3- (4-氯苯基)丙酸乙酯(制备物45)制备标题化合物。MS(ES+)m/z 570[M-H]-。
步骤2：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3- 氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
以与实施例1相似的方式，使用来自步骤1的产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.42(1H，s)，7.79(1H，s)，7.51(1H，d)， 7.10(4H，dd)，6.99(4H，d)，5.36(1H，s)，4.62(1H，dd)，4.21-4.13(1H，m)，3.92 (1H，q)，3.77-3.63(2H，m)，3.50(1H，d)，3.23(1H，dd)，3.12(1H，dd)，2.25-2.09 (1H，m)，2.09-1.94(1H，m)，1.47(6H，s)；MS(ES+)m/z 570[M-H]-。
实施例72：1-({[(1R)-2-{[4-氯-2-(羟甲基)苯基]甲基}-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0001606415850002711
向5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-(2-羟基丙 -2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸(实施例79)(233 mg，0.4mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.17mL，1.2 mmol)和氯甲酸异丁酯(0.08mL，0.6mmol)并且将反应混合物搅拌1小 时。添加水(0.1mL)，继而分数小份添加NaBH4(0.045g，1.2mmol)。 搅拌1小时，添加水(10mL)并且用EtOAc萃取产物。在二氧化硅上纯化 粗产物，用石油醚-EtOAc 0％-80％洗脱，得到标题化合物(150mg， 66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.82(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.37-7.22(5H， m)，7.14-7.03(2H，m)，5.37(1H，s)，5.21(1H，t)，4.54-4.36(3H，m)，4.33(1H，d)， 3.02(1H，d)，2.80(1H，d)，1.48(6H，s)，1.23-1.13(2H，m)，0.78-0.68(1H，m)， 0.61-0.52(1H，m)。MS(ES+)m/z472[3[M-CN(c-Pr)CH2O)]+。
实施例73和实施例74：1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-1-(4-氯 苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲 哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002721
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲 酸
向配有顶置式搅拌器的5升圆底烧瓶中加入5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟 苯甲酸(100g，0.28mol)和无水THF(1.5L)。将溶液冷却到-3℃并且以 使内部温度保持低于-1℃的这样的速率(25分钟)逐滴添加甲基氯化镁溶液 (于THF中2.15M，130mL，0.279mol)。在完成添加时，将混合物在0℃ 搅拌15分钟，然后冷却到-78℃。以这样的速率经过30分钟逐滴添加正丁基 锂溶液(于己烷中2.2M，152mL；0.33mol)以使内部温度保持低于- 70℃。在完成添加时，将混合物在-78℃搅拌30分钟。以这样的速率经过20 分钟逐滴添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(39.7g，0.36mol)于无水THF(500 mL)中的溶液以使内部温度保持低于-70℃。在完成添加时，将混合物在- 78℃搅拌15分钟，去除冷却浴并且使混合物达到室温。将混合物用1M HCl 淬灭，将pH值调节到1-2并且用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机 物干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。将残余物分成4等份并且在硅胶(300g) 上对每一个部分进行色谱分离，用于DCM中0％-20％的MeOH梯度洗脱， 得到呈无色固体状的标题化合物(48.33g，44.5％)。将不纯的级分汇集，蒸 发并且色谱分离，再得到一定量的标题化合物(11.05g，10.2％)。MS：[M +H]+＝389。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)苯甲酸
在0℃向经过搅拌的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酸(20g，51.48mmol)于EtOAc(86mL)中的混合物中添加 10％KBr水溶液(29.83mL，25mmol)，继而添加TEMPO(0.82g，5.23 mmol)。以这样的速率向该经过搅拌的混合物中添加碳酸氢钠(5.40g， 64.25mmol)和次氯酸钠(89mL，5％-20％水溶液，来自飞世尔公司 (Fisher)，目录号：S/5040/PB17)于水(47mL)中的溶液以使反应温度保 持低于5℃。在由LCMS指示完全氧化时停止添加(需要约一半的溶液)。 通过添加稀亚硫酸钠水溶液淬灭反应并且用EtOAc(4×500mL)萃取混合 物。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且在减压下去除溶剂，得到呈浅橙色 固体状的标题化合物(15.27g，76％)。将水层用2M HCl酸化并且用 EtOAc(500mL)萃取。将有机物干燥(MgSO4)并且在减压下去除溶剂， 再得到一定量的标题化合物(3.44g，17％)。MS：[M+H]+＝387。
步骤3：2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮
在室温下在氮气下将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)苯甲酸(18.20g，46.55mmol)和(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺(实施例35步 骤3)(19.4g，88.30mmol)在DMF(90mL)中搅拌。添加HATU(26.80 g，70.53mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1.25小时。用水、饱和 NaHCO3水溶液以及EtOAc稀释反应混合物。分离各层并且用EtOAc萃取水 层。将合并的有机物用4％LiCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在 真空中浓缩。使用340g SNAP柱纯化残余物，用EtOAc/异己烷(0％至 100％)洗脱，得到标题(8.8g，32％产率)。MS：[M+H]+＝587。
步骤4：(R)-1-(((2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺
以与制备物10中所述的方式相似的方式，从2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲 基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(2.0 g，3.40mmol)制备标题化合物。使用手性SFC分离产物。最慢洗脱的异构 体。MS：[M+H]+＝685。
步骤5：1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲 基)环丙烷-1-甲酰胺
在-15℃在氮气下将(R)-1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲腈(620 mg，0.90mmol)在THF(5mL)中搅拌。逐滴添加MeMgCl(于THF中 2.15M，0.91mL，1.96mmol)，从而形成橙色溶液，然后在该温度下搅拌 10分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，然后添加水并且使反应物升温到室 温。用DCM(2×50mL)萃取水层并且将合并的有机物干燥(相分离器)并 且在真空中浓缩。使用25g SNAP柱纯化残余物，用于DCM中的MeOH (0％至5％)洗脱。在真空中浓缩含有标题化合物的级分并且使用手性SFC 分离化合物。
实施例73：*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.90(1H，d)， 7.82(1H，d)，7.53-7.49(1H，m)，7.42(1H，s)，7.37-7.33(2H，m)，7.25-7.18(5H， m)，6.52-6.52(1H，m)，5.42-5.42(1H，m)，5.04-4.92(2H，m)，3.90(3H，s)，3.36 (1H，d)，2.99(3H，s)，2.91(1H，d)，2.32(1H，s)，1.94(3H，s)，1.32-1.20(2H，m)， 0.53-0.46(1H，m)，0.39-0.33(1H，m)；MS：[M+H]+＝701。
实施例74：*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.89(1H，d)， 7.82(1H，s)，7.55-7.50(1H，m)，7.41(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，7.25-7.17(5H， m)，6.52-6.52(1H，m)，5.42-5.42(1H，m)，5.04-4.94(2H，m)，3.91(3H，s)，3.36 (1H，d)，3.00(3H，s)，2.93(1H，d)，2.34(1H，s)，1.94(3H，s)，1.32-1.21(2H，m)， 0.54-0.47(1H，m)，0.42-0.36(1H，m)；MS：[M+H]+＝701。
实施例75和实施例76：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]- 2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002751
步骤1：(R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮
以与制备物12中所述的方式相似的方式，从2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲 基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(2.0 g，3.4mmol)制备标题化合物。使用手性SFC分离产物。最慢洗脱的异构 体。MS：[M+H]+＝658。
步骤2：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚 -1-酮
以与实施例73和实施例74步骤5中所述的方式相似的方式，从(R)-2-(4- 氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(255mg，0.39mmol)制备标题化合物。 使用手性SFC分离产物。
实施例75：*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(1H，d)， 7.80(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.34-7.20(5H，m)，7.08(2H，d)，5.22 (1H，d)，5.02(1H，d)，3.90(3H，s)，3.34(1H，d)，3.24(1H，s)，3.03(3H，s)，2.90 (1H，d)，2.27(1H，s)，1.93(3H，s)，0.93-0.80(2H，m)，0.63-0.56(1H，m)，0.43- 0.37(1H，m)；MS：[M+H]+＝674。
实施例76：*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(1H，d)， 7.81(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.40(1H，d)，7.33-7.21(5H，m)，7.08(2H，d)，5.21 (1H，d)，5.01(1H，d)，3.90(3H，s)，3.32(1H，d)，3.21(1H，s)，3.02(3H，s)，2.91 (1H，d)，2.28(1H，s)，1.93(3H，s)，0.93-0.80(2H，m)，0.62-0.55(1H，m)，0.43- 0.36(1H，m)；MS：[M+H]+＝674。
实施例77和实施例78：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧 基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002761
使用与实施例43中所述的方法相似的方法制备标题化合物。
实施例77：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)， 7.77(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.35(1H，dd)，7.29-7.28(2H，m)，7.22(1H，d)，7.17 (2H，d)，5.00(2H，d)，4.40(1H，s)3.83(1H，d)，3.35(1H，d)，3.27(1H，d)，3.04 (3H，s)，2.80(1H，d)，2.71(2H，dd)，2.53-2.37(8H，m)，2.25(3H，s)，2.01-2.01 (1H，m)，1.51(3H，s)，0.50(2H，dd)，0.49-0.37(1H，m)，0.21(1H，d)。MS [M+H]+＝720。
实施例78：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)， 7.76(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.28(2H，d)，7.21-7.16(3H，m)，5.00 (2H，s)，4.47(1H，d)，3.82(1H，d)，3.37(1H，d)，3.26(1H，d)，3.04(3H，s)，2.81 (1H，d)，2.73-2.67(2H，m)，2.52(2H，s)，2.37(6H，s)，2.25(3H，s)，2.00-2.00(1H， m)，1.51(3H，s)，0.52-0.37(3H，m)，0.21-0.17(1H，m)。MS[M+H]+＝720。
实施例79：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
Figure BDA0001606415850002771
步骤1：2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
使用与实施例35步骤4相似的方法，从制备物46和(2-溴-4-氯苯基)甲胺 (实施例33步骤1)(1.3g，6.24mmol)开始，制备标题化合物，得到呈无 色固体状的2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(2-羟基丙-2-基)异 吲哚啉-1-酮(2.15g，64％)。MS[M+H]+＝538。
步骤2：1-(((2-(2-溴-4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲腈
使用制备物10的方法，从2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基- 6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(2.1g，3.9mmol)和1-(羟甲基)环丙烷甲腈 (3.42g，9.6mmol)制备标题化合物，得到(1.7g，71％)。MS [M+H]+＝599。
步骤3：(R)-1-(((2-(2-溴-4-氯苯甲基)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲腈
以与实施例2类似的方式进行步骤3，得到作为外消旋体的标题化合物 (1.6g)。通过SFC纯化，得到作为快速运行的异构体的标题化合物。MS [M+H]+＝617。
步骤4：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
以与实施例33步骤5类似的方式进行步骤4。通过制备型HPLC纯化， 得到(R)-5-氯-2-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(2-羟基丙- 2-基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯甲酸(305mg，62％)。1H NMR(400 MHz，DMSO)7.84(1H，s)，7.67(1H，d)，7.58(1H，s)，7.56(1H，s)，7.41(1H，dd)， 7.32-7.22(5H，m)，4.90(1H，d)，4.79(1H，d)，3.16(1H，d)，2.84(1H，d)，1.48(6H， s)，1.27-1.15(2H，m)，0.86-0.79(1H，m)，0.69-0.62(1H，m)，OH未观测到。 MS[M+H]+＝583。
实施例80和实施例81：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}- 2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002781
使用与实施例73和实施例74中所述的程序相似的程序，但是使用4-甲 酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛进行步骤1和步骤2。此 外，使用Bu2Mg代替甲基氯化镁。
步骤3：5-(1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟苯甲酸
在N2下向容纳5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟 苯甲酸(15.57g，31.7mmol)的圆底烧瓶中添加THF(300mL)并且冷却 到-10℃。经过5分钟的时间添加MeMgCl(34.5mL，79.4mmol，于THF中 2.3M)。在完成添加后即刻，LCMS分析显示起始材料完全转化。用1M HCl(200mL)淬灭反应。将反应物用EtOAc(2×200mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(Biotage Isolera，340g滤筒， 于DCM(0.1％甲酸)中0％-60％的EtOAc(0.1％甲酸))纯化粗物质，得到 呈灰白色泡沫状的5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲 酰基)-3-氟苯甲酸(15.1g，93％)。通过手性制备型LCMS纯化。
*快速运行的异构体(异构体A)：MS：[M-H]-＝504；[α]D 20＝+28.7(c 1.9，MeOH)。
*缓慢运行的异构体(异构体B)：MS：[M-H]-＝504；[α]D 20＝-27.8(c 1.8，MeOH)。
步骤4：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸 盐
在室温下将(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲 酰基)-3-氟苯甲酸(异构体B)(6.09g，12.0mmol)在4N HCl的二
Figure BDA0001606415850002791
烷溶 液(70mL)中搅拌10分钟。在真空中浓缩橙色溶液，得到呈橙色固体状的 2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸盐(异构体 B)(6.88g)，其不经进一步纯化而用于下一步中。MS：[M+H]+＝406。
以相似的方式，(+)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(异构体A)(7.50g，14.8mmol)得到2-(4-氯苯甲 酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸盐(异构体A)，其不经 进一步纯化而用于下一步中。MS：[M+H]+＝406。
步骤5：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲 酸
在室温下在氮气下将(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸盐(异构体B)(6.88g，约12.0mmol)在MeOH(100mL) 中搅拌并且添加甲醛溶液(于水中37重量％，24mmol，1.95mL)。将橙色 溶液在室温下搅拌5分钟并且添加NaBH3CN(14.4mmol，905mg)。将黄 色溶液在室温下搅拌1天，在此之后，无色固体已经沉淀。将混合物在真空 中浓缩，得到呈黄色固体状的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶 -4-基)乙基)苯甲酸(异构体B)(6g)，其不经进一步纯化而用于下一步 中。
以相似的方式，(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸盐(异构体A)(6.00g，约14.8mmol)得到2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(异构体A)，其不经进一步 纯化而用于下一步中。MS：[M+H]+＝419.9。
步骤6：2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例35步骤4相似的方式，从(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基 -1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(异构体B)(2g，4mmol)开始，进行步 骤6，得到呈浅橙色固体状的2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟- 3-羟基-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)异吲哚啉-1-酮(异构体B)(939 mg，38％)。MS：[M+H]+＝621。
以相似的方式，(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(异构体A)(1.55g，约3.70mmol)得到2-(4-氯-2-(甲磺酰基) 苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)异吲哚 啉-1-酮(异构体A)(1.05g，46％)。MS：[M+H]+＝621。
步骤7：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚- 1-酮
以与实施例41步骤1相似的方式，使用(-)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)- 3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)异吲哚啉-1-酮 (异构体B)(847mg，1.36mmol)进行步骤7，得到366mg呈浅黄色固体 状的2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶- 4-基)乙基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(异构体B)，使用制 备型HPLC将其进一步纯化并且通过手性SFC分离，得到实施例80(55 mg，更晚运行的异构体)。
实施例80：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)，7.72(1H，d)，7.46- 7.42(1H，m)，7.36(1H，dd)，7.30(2H，d)，7.24-7.17(3H，m)，5.06-4.96(2H，m)， 3.80(1H，d)，3.38(1H，d)，3.24(1H，d)，3.03(3H，s)，2.92(2H，dd)，2.78(1H，d)， 2.35-2.35(3H，m)，2.25(3H，s)，1.96-1.83(2H，m)，1.74(1H，d)，1.61(3H，s)， 1.49-1.35(3H，m)，0.50(2H，s)，0.49-0.38(1H，m)，0.23(1H，d)；MS：[M+H]+＝705.4。
以相似的方式，(+)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)异吲哚啉-1-酮(异构体A)(787 mg，1.27mmol)得到138mg的2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4- 氟-6-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉 -1-酮(异构体A)，使用制备型HPLC将其进一步纯化并且通过手性SFC分 离，得到实施例81(8mg，更晚运行的异构体)。
实施例81：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(1H，s)，7.91(1H，d)，7.70(1H， d)，7.45(1H，dd)，7.35(1H，dd)，7.30(2H，d)，7.23(1H，d)，7.19(2H，d)，5.00(2H， s)，3.73-3.67(1H，m)，3.44(1H，d)，3.35-3.23(2H，m)，3.14(1H，d)，3.03(3H，s)， 2.88(1H，d)，2.51(3H，s)，2.28-2.24(3H，m)，1.94-1.77(4H，m)，1.62(3H，s)， 1.40-1.31(1H，m)，0.50(2H，dd)，0.48-0.38(1H，m)，0.26(1H，d)；MS：[M+H]+＝705。
实施例82：(3R)-2-{[4-氯-2-(二甲基磷酰基)苯基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
Figure BDA0001606415850002811
使用与制备物9、制备物10、实施例21步骤3以及实施例41步骤3中 所述的程序相似的程序，以顺序方式，从5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸 和制备物47((2-(氨甲基)-5-氯苯基)二甲基氧化膦)开始，制备标题化合物。
*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.81(1H，d)，7.45(1H， dd)，7.31(2H，d)，7.19-7.13(2H，m)，7.10-7.06(3H，m)，5.36(1H，d)，5.09(2H， d)，4.37(1H，dd)，3.84(1H，d)，2.97(1H，d)，2.18(1H，d)，1.89(1H，s)，1.77(3H，d)， 1.74(3H，d)，1.65(3H，s)，1.64(3H，s)，0.58-0.42(3H，m)，0.27-0.22(1H，m)。 [M+H]+＝620。
实施例83和实施例84：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[羟基(
Figure BDA0001606415850002821
烷-4-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H- 异吲哚-1-酮
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002822
步骤1和步骤2：使用与实施例73和实施例74步骤3和步骤4中所述的 程序相似的程序，但是使用1，1-双(羟甲基)环丙烷代替1-(羟甲基)环丙烷-1-甲 酰胺，从制备物48开始，进行步骤1和步骤2。MS：[M-1-(环丙烷-1，1-二基 二甲醇]+＝574。
步骤3：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[羟基 (
Figure BDA0001606415850002823
烷-4-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在氮气下在室温下将来自步骤2的产物(300mg，0.44mmol)在搅拌下 溶解在甲醇(1mL)中。将硼氢化钠(25mg，0.66mmol)添加到反应混合 物中并且将反应物在室温下搅拌10分钟，然后用水淬灭和稀释。用DCM萃 取反应物。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在10g SNAP二氧化硅滤筒上纯化粗残余物，用乙酸乙酯/异己烷(10％至100％)洗 脱。将含有纯产物的级分在减压下浓缩，得到白色固体(247mg)，使用手 性SFC将其分离。
实施例83：*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)， 7.72(1H，s)，7.35(1H，dd)，7.28-7.26(2H，m)，7.24-7.16(4H，m)，5.06-4.96 (2H，m)，4.55(1H，dd)，4.05-3.93(2H，m)，3.80(1H，dd)，3.42-3.23(4H，m)， 3.04(3H，s)，2.78(1H，d)，2.11(1H，d)，2.01-1.96(1H，m)，1.94-1.84(1H，m)， 1.78(1H，d)，1.54-1.37(2H，m)，1.29-1.21(1H，m)，0.54-0.48(2H，m)，0.46- 0.38(1H，m)，0.22(1H，d)；MS：[M+H]+＝678。
实施例84：*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d)， 7.67(1H，s)，7.35(1H，dd)，7.30-7.26(3H，m)，7.24-7.17(3H，m)，5.06-4.96 (2H，m)，4.56(1H，dd)，4.06-3.94(2H，m)，3.82(1H，dd)，3.40-3.25(4H，m)， 3.03(3H，s)，2.75(1H，d)，2.16(1H，d)，2.03-1.99(1H，m)，1.93-1.83(1H，m)， 1.78(1H，d)，1.55-1.37(2H，m)，1.28(1H，d)，0.54-0.47(2H，m)，0.46-0.40(1H， m)，0.23(1H，d)；MS：[M+H]+＝678。
实施例85和实施例86：1-({[(1R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-1-(4-氯 苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002831
烷-4-基)乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基} 甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*所示位置处的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002832
使用与制备物12(使用1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺代替1，1-双(羟甲基)环丙 烷)以及实施例73和实施例74步骤5中所述的方法相似的方法，使用2-(4- 氯-2-(甲磺酰基)苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异 吲哚啉-1-酮(实施例83和实施例84；步骤1)制备标题化合物。
实施例85：*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.90(1H，d)， 7.77(1H，d)，7.50-7.46(1H，m)，7.36(1H，dd)，7.28-7.18(5H，m)，6.52-6.52 (1H，m)，5.42-5.42(1H，m)，5.06-4.95(2H，m)，4.07-3.94(2H，m)，3.41-3.28 (3H，m)，3.00(3H，s)，2.93(1H，d)，1.91-1.84(1H，m)，1.82(1H，s)，1.63(3H，s)， 1.56(1H，s)，1.53-1.40(2H，m)，1.33-1.22(3H，m)，0.53-0.47(1H，m)，0.42- 0.35(1H，m)；MS：[M+H]+＝705。
实施例86：*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(1H，s)， 7.81(1H，s)，7.44(1H，d)，7.36(1H，d)，7.26-7.19(5H，m)，6.52-6.52(1H，m)， 5.42(1H，s)，5.05-4.95(2H，m)，4.06-3.96(2H，m)，3.39-3.35(3H，m)，3.00 (3H，s)，2.92(1H，d)，1.91-1.84(2H，m)，1.67-1.56(4H，m)，1.47(2H，s)，1.26- 1.24(3H，m)，0.51(1H，s)，0.37-0.37(1H，m)；MS：[M+H]+＝705。
实施例87：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基) 乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
(作为所示位置处的单一异构体分离的实施例*)
Figure BDA0001606415850002841
步骤1：4-[1-[2-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-羟基-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与对于实施例35步骤4所述的方式相似的方式，从(-)-5-[1-(1-叔丁氧 基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸和(2-溴-4-氯苯 基)甲胺制备。MS：[M-H2O]+＝691。
步骤2：2-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮
以与制备物10中所述的方式相似的方式，从4-[1-[2-[(2-溴-4-氯-苯基)甲 基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-羟基-乙基]哌啶-1-甲酸 叔丁酯和甲醇制备。MS：[M+H]+＝623。
步骤3：2-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮
以与实施例81步骤5类似的方式，从2-[(2-溴-4-氯-苯基)甲基]-3-(4-氯苯 基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮制备标题化合 物。MS：[M+H]+＝637。
步骤4：5-氯-2-[[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]甲基]苯甲酸
以与对于实施例33步骤5所述的方式相似的方式，从2-[(2-溴-4-氯-苯基) 甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚 啉-1-酮制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.87(1H，s)，7.53(1H，d)，7.49(1H， d)，7.31(2H，d)，7.24(2H，d)，7.19(1H，d)，7.11(1H，dd)，4.96(1H，d)，4.81(1H， d)，3.47(1H，d)，3.36-3.32(1H，m)，2.87(3H，s)，2.87-2.71(2H，m)，2.73(3H，s)， 2.11-2.02(1H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.80-1.63(2H，m)，1.62(3H，s)，1.51 (1H，m)。MS：[M+H]+＝601。
实施例88和实施例89：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5- [1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002851
烷-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002861
步骤1：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
以与实施例35步骤4中所述的方式类似的方式，使2-(4-氯苯甲酰基)-3- 氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(制备物48)(3.99g，10.2mmol)与(S)- 3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(3.5g，13.25mmol)反应，得到呈黄色 固体状的标题化合物(3.4g，50％)。MS：[M-H]-＝598。
步骤2：(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
以与制备物12中所述的方式相似的方式，从(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯 苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯和 甲醇制备标题化合物。通过手性SFC分离非对映体。[M+H]+＝614。
步骤3：(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异吲哚啉-2-基)丙酸
以与制备物40中所述的方式类似的方式，从(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4- 氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异吲哚啉-2-基)丙酸乙 酯制备标题化合物。[M+H]+＝586。
步骤4：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002862
烷-4- 基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
以与实施例1中所述的方式相似的方式，从(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4- 氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)异吲哚啉-2-基)丙酸制 备标题化合物，得到外消旋体，通过手性SFC将其分离。
实施例88：*快速运行的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(1H，d)， 7.34-7.29(1H，m)，7.03(4H，s)，7.00(4H，s)，4.68(1H，dd)，4.04-3.90(2H，m)， 3.68(1H，dd)，3.36-3.24(3H，m)，3.08(3H，s)，1.86-1.77(1H，m)，1.61-1.55 (4H，m)，1.47-1.36(2H，m)，1.26-1.17(1H，m)，(OH和CO2H不可见)。[M+ H]+＝602。
实施例89：*缓慢运行的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68(1H，s)， 7.29(1H，d)，7.03(4H，s)，7.00(4H，s)，4.69(1H，dd)，4.05-3.90(2H，m)，3.69- 3.61(1H，m)，3.37-3.24(3H，m)，3.09(3H，s)，1.87-1.77(1H，m)，1.63-1.56(4H， m)，1.50-1.37(2H，m)，1.20(1H，d)，(OH和CO2H不可见)。[M+H]+＝602。
实施例90和实施例91：4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1- (1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H- 异吲哚-2-基]-2-羟基乙基]苯甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002871
步骤1、步骤2以及步骤3：使用与实施例73步骤3、步骤4以及步骤5 中所述的程序相似的程序，但是在步骤2中使用(3S)-羟基-四氢呋喃代替1- (羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺并且在步骤3中使用EtMgCl代替MeMgCl，从制备 物49和制备物50开始，进行步骤1、步骤2以及步骤3。
步骤4：4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-羟 基乙基]苯甲腈
将Pd(PPh3)4(56mg，0.05mmol)和K2CO3(252mg，1.88mmol)添加 到4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]- 3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-(丙-2-烯-1-基 氧基)乙基]苯甲腈(630mg，0.94mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中并 且将所得混合物在80℃搅拌2小时。然后在真空中去除溶剂并且通过快速硅 胶色谱法(梯度(于石油醚中0％-100％的EtOAc))纯化残余物。然后通过 手性HPLC分离两种非对映体。
实施例90，异构体1(73mg，12％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：7.90(1H，s)，7.58-7.50(2H，m)，7.47(2H，d)，7.18(2H，d)，7.07-6.82(5H，m)， 5.56(1H，s)，5.13(1H，dd)，4.49-4.40(1H，m)，4.35-4.24(2H，m)，4.10-3.96(1H， m)，3.87(1H，q)，3.69-3.62(1H，m)，3.61(3H，s)，3.48-3.42(1H，m)，3.20-3.08(1H， m)，2.26-2.05(4H，m)，0.70(3H，t)；LCMS：[M+H]+＝631。
实施例91，异构体2(97mg，16％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：7.85(1H，s)，7.61-7.51(2H，m)，7.46(2H，d)，7.18(2H，d)，7.10-6.83(5H，m)， 5.56(1H，s)，5.13(1H，t)，4.49-4.39(1H，m)，4.36-4.24(2H，m)，4.09-3.97(1H，m)， 3.87(1H，q)，3.70-3.58(4H，m)，3.43-3.37(1H，m)，3.11(1H，dd)，2.25-2.02(4H， m)，0.70(3H，t)；LCMS：[M+H]+＝631。
实施例92和实施例93：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚- 2-基]甲基}-3-(羟甲基)苯甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002881
以与实施例90中的方式相似的方式，但是在步骤1中使用制备物51代 替制备物49来制备标题化合物。
实施例92：*快速运行的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.81(1H，d)， 7.57(1H，d)，7.45-7.38(2H，m)，7.36(1H，d)，7.28(1H，d)，7.20(4H，s)，6.83(1H， d)，4.74-4.65(2H，m)，4.58(1H，dd)，4.42(1H，d)，3.85-3.70(2H，m)，3.69(3H， s)，3.62-3.53(3H，m)，3.23(1H，dd)，2.75-2.66(1H，m)，2.23-2.06(2H，m)，1.48 -1.37(2H，m)，0.84(3H，dd)。[M+H]+＝631。
实施例93：*缓慢运行的异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.69(1H，d)， 7.58-7.51(2H，m)，7.41-7.36(2H，m)，7.25-7.23(1H，m)，7.19(4H，s)，6.85(1H， d)，4.73-4.66(2H，m)，4.58(1H，d)，4.42(1H，d)，3.86-3.72(2H，m)，3.70(3H，s)， 3.62-3.54(3H，m)，3.22(1H，dd)，2.23-2.06(2H，m)，1.50-1.40(2H，m)，1.27- 1.08(1H，m)，0.84(3H，dd)。[M+H]+＝631。
实施例94和实施例95：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚 -2-基]甲基}苯甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002891
步骤1和步骤2：使用与实施例73步骤3和步骤4中所述的程序相似的 程序，但是在步骤1中使用4-(氨甲基)苯甲腈并且在步骤2中使用[1-(羟甲基) 环丙基]甲醇，从制备物50开始，进行步骤1和步骤2。
步骤3：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲 腈
在0℃在氮气下将(R)-4-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯甲腈)(190mg，0.325mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液搅拌。逐滴添加AlEt3(2.5 mL，于己烷中1M，2.5mmol)并且将混合物在0℃搅拌1小时。用饱和 NH4Cl水溶液淬灭反应并且用CH2Cl2(10mL)和水(7mL)稀释。通过过 滤去除固体并且用CH2Cl2(2×15mL)萃取滤液。将合并的有机物干燥 (MgSo4)并且蒸发溶剂。通过柱色谱法(Interchim，12g KP-sil滤筒，于 EtOAc中0％-5％的MeOH)纯化粗残余物，得到外消旋体(98mg， 49％)。进行手性制备型HPLC，得到标题化合物：
实施例94(更快运行的异构体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.71(1H， s)，7.47(3H，dd)，7.36(1H，s)，7.27-7.26(2H，m)，7.18(4H，s)，6.84(1H，s)，4.49 (1H，d)，4.32(1H，d)，3.69(3H，s)，3.53(1H，d)，3.41(1H，d)，2.97(1H，d)，2.79 (1H，d)，2.24-2.07(2H，m)，1.25(1H，s)，0.86(3H，dd)，0.45(2H，dd)，0.28-0.23 (1H，m)，0.15-0.09(1H，m)。MS：[M+H]+＝615。
实施例95(更慢运行的异构体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.71(1H， s)，7.49(3H，dd)，7.36(1H，s)，7.28-7.27(2H，m)，7.19(4H，s)，6.85(1H，s)，4.51 (1H，d)，4.31(1H，d)，3.69(3H，s)，3.55(1H，s)，3.52-3.47(1H，m)，3.41(1H，dd)， 2.96(1H，d)，2.78(1H，d)，2.22-2.06(2H，m)，0.85(3H，dd)，0.44(2H，dd)，0.29- 0.23(1H，m)，0.15-0.08(1H，m)。MS：[M+H]+＝615。
实施例96和实施例97：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚- 2-基]甲基}苯甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002911
以与实施例94和实施例95中的方式相似的方式，但是在步骤2中使用 (3S)-羟基-四氢呋喃，制备标题化合物。进行手性制备型HPLC，得到标题化 合物。
实施例96：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70(1H，d)，7.55-7.52(1H，m)， 7.46(2H，d)，7.36(1H，s)，7.27-7.24(2H，m)，7.16(4H，s)，6.85(1H，d)，4.50(1H， d)，4.32(1H，d)，3.84-3.76(2H，m)，3.70(3H，s)，3.63-3.52(3H，m)，3.23(1H， dd)，2.24-2.07(2H，m)，1.51-1.44(2H，m)，0.84(3H，t)。MS：[M+H]+＝601。
实施例97：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.81(1H，d)，7.48-7.42(3H，m)， 7.36(1H，s)，7.28-7.25(2H，m)，7.17(4H，s)，6.83(1H，d)，4.51(1H，d)，4.32(1H， d)，3.82-3.75(2H，m)，3.69(3H，s)，3.62-3.54(3H，m)，3.25(1H，dd)，2.23-2.07 (2H，m)，1.49-1.42(2H，m)，0.84(3H，t)。MS：[M+H]+＝601。
实施例98和实施例99：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5- [1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002912
烷-4-基)-1-羟基乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙 酸
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002921
步骤1和步骤2：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
分别通过遵循与实施例35步骤4和制备物10中所述的程序相似的程 序，从2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(制备物 53)、(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(制备物35)以及MeOH开 始，进行步骤1-2。使用手性SFC分离非对映体，得到(S)-3-(4-氯苯基)-3- ((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉 -2-基)丙酸乙酯。MS：[M-MeOH]+＝600。
步骤3：(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸
使用与制备物52步骤3中所述的程序相似的程序进行步骤3。MS：[M- H]-602。
步骤4：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002922
烷-4-基)- 1-羟基乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
使用与实施例73步骤5中所述的程序相似的程序进行步骤4。
实施例98：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.78(1H，s)， 7.39(1H，d)，7.04(4H，s)，7.00(4H，s)，4.68(1H，dd)，3.89-3.56(5H，m)，3.31 (1H，dd)，3.10(3H，s)，1.98-1.60(7H，m)，1.44(1H，dd)；COOH缺少。MS： [M+H]+＝620。
实施例99：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79(1H，s)， 7.39(1H，d)，7.03(4H，s)，7.00(4H，s)，4.69(1H，dd)；3.90-3.56(5H，m)，3.30 (1H，dd)，3.11(3H，s)，1.97-1.73(3H，m)，1.73-1.63(4H，m)，1.47-1.39(1H，m)； COOH缺少。MS：[M+H]+＝620。
实施例100：(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸
(*被制备成所示位置处的差向异构体的混合物)
Figure BDA0001606415850002931
使用与实施例99中所述的程序相似的程序，但是在最后的步骤中使用 EtMgCl/ZnCl2代替MeMgCl，从制备物65和(4S)-4-氨基-4-(4-氯苯基)丁酸甲 酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(1H，d)，7.49-7.44 (1H，m)，7.34(1H，d)，7.04-7.00(8H，m)，6.21(1H，t)，4.23-4.15(1H，m)，3.88(3H， s)，3.19(3H，d)，3.11-3.02(1H，m)，2.55-2.44(2H，m)，2.32-2.11(6H，m)，0.90- 0.85(4H，m)。MS：[M+H]+＝626。
实施例101和实施例102：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002932
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙 酸
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002933
使用与制备物52步骤1中所述的程序相似的程序，从(S)-3-(4-氯苯基)-3- ((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉 -2-基)丙酸(实施例99步骤3)开始，制备标题化合物。随后使用手性SFC 分离被制备成混合物的标题化合物。
实施例101：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.74(1H， s)，7.39(1H，d)，7.04(4H，s)，7.01(4H，d)，4.68(1H，dd)，3.86-3.57(5H，m)，3.30 (1H，dd)，3.10(3H，s)，2.25-2.15(2H，m)，2.05-1.81(3H，m)，1.66-1.42(2H， m)，0.69(3H，t)；COOH缺少。MS：[M+H]+＝634。
实施例102：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.75(1H， s)，7.37(1H，d)，7.04(4H，s)，7.01(4H，s)，4.70(1H，dd)，3.87-3.58(5H，m)，3.29 (1H，dd)，3.11(3H，s)，2.25-2.15(2H，m)，2.02-1.80(3H，m)，1.71-1.51(1H，m)， 1.43(1H，dd)，0.69(3H，t)；COOH缺少。MS：[M+H]+＝634。
实施例103和实施例104：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1-环丁基-1-羟基乙基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850002941
使用与对于实施例98所述的方法相似的方法，从2-(4-氯苯甲酰基)-5-(环 丁烷羰基)-3-氟苯甲酸(制备物55)开始，制备标题化合物。不同的是在步 骤3中使用2M HCl水溶液代替LiOH。
实施例103：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70(1H， s)，7.31(1H，d)，7.04-6.99(4H，m)，6.98(4H，s)，4.67(1H，dd)，3.61-3.60(1H， m)，3.33-3.25(1H，m)，3.06(3H，s)，2.74-2.65(1H，m)，2.05-1.93(2H，m)，1.87 -1.73(2H，m)，1.66(1H，d)，1.56-1.54(1H，m)，1.44(3H，s)；OH和COOH缺 少；MS：[M+H]+＝572。
实施例104：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.71(1H， s)，7.29(1H，d)，7.05-6.93(8H，m)，4.70(1H，dd)，3.59(1H，s)，3.22-3.17(1H， m)，3.06(3H，s)，2.74-2.65(1H，m)，2.07-1.66(5H，m)，1.61-1.54(1H，m)，1.44 (3H，s)；OH和COOH缺少；MS：[M+H]+＝572。
实施例105：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002951
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
Figure BDA0001606415850002952
步骤1：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-((S)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
以与实施例35步骤4中所述的方式类似的方式，使(S)-2-(4-氯苯甲酰 基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(制备物52，1.43g， 3.39mmol)与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(制备物35，1.16g， 4.41mmol)反应，得到呈无色泡沫状的标题化合物(1.37g，64％)。MS： [M-H]-＝628。
步骤2：(S)-3-(4-氯苯基)-3-((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((S)-1-羟基-1-(四氢- 2H-吡喃-4-基)丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
以与制备物10中所述的方式相似的方式，从(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯 苯基)-7-氟-1-羟基-5-((S)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-3-氧代异吲哚啉- 2-基)丙酸乙酯(1.3g，2.06mmol)和甲醇(0.83mL，20mmol)制备标题化 合物。使用手性SFC分离非对映体，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物 (0.39g)。MS：[M-MeOH]+＝612。
步骤3：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002953
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
使用与制备物52步骤3中所述的程序相似的程序，从(S)-3-(4-氯苯基)-3- ((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((S)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-1-甲氧基-3- 氧代异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯(0.391g，0.6mmol)制备标题化合物。通过制 备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的纯标题化合物(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.04(4H，s)，7.00(4H，s)， 4.68(1H，dd)，4.03(1H，dd)，3.90(1H，dd)，3.74(1H，dd)，3.40-3.25(3H，m)，3.09 (3H，s)，1.97-1.86(3H，m)，1.73(1H，d)，1.49-1.35(2H，m)，1.07(1H，d)，0.68 (3H，t)；OH和COOH缺少。MS：[M+H]+＝616。
使用与实施例105步骤1-3中所述的程序相似的程序，从适当的手性酸 中间体(例如制备物52、制备物52b或制备物54)开始，制备以下实施例。 在步骤1中使用适当保护的α-氨基酸或β-氨基酸[例如(S)-4-氨基-4-(4-氯苯基) 丁酸甲酯或(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(制备物35)]并且在步 骤2中使用适当的醇(例如MeOH、EtOH、CD3OH)。
在一些情况下，产物是作为三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)盐被分离的 (通过溶解在MeOH中，用三(羟甲基)氨基甲烷处理并且蒸发)。
实施例106：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002961
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
Figure BDA0001606415850002962
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(1H，d)，7.28(2H，d)，7.04(4H，s)，7.01(4H， s)，4.68(1H，dd)，4.03(1H，dd)，3.89(1H，dd)，3.73(1H，dd)，3.42-3.25(3H，m)， 3.10(3H，s)，1.96-1.85(3H，m)，1.74(1H，d)，1.49-1.36(2H，m)，1.06(1H，d)， 0.68(3H，t)；COOH缺少。MS：[M+H]+＝616。
实施例107：(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002963
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸
Figure BDA0001606415850002964
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(s，1H)，7.06-7.01(m，4H)，6.99(d，2H)， 4.19(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.40-3.24(m，2H)，3.19(s，3H)，3.13- 3.03(m，1H)，2.54-2.44(m，1H)，2.32-2.11(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.96- 1.84(m，3H)，1.73(d，3H)，1.47-1.36(m，3H)，1.27-1.16(m，1H)，1.07(d，1H)， 0.69(dd，2H)。MS：[M+H]+＝630。
实施例108：(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850002971
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸
Figure BDA0001606415850002972
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62-7.59(3H，m)，7.41(2H，d)，7.35(2H，d)， 7.31-7.26(3H，m)，4.09-4.00(2H，m)，3.91(1H，dd)，3.41-3.27(2H，m)，2.88- 2.77(1H，m)，2.51-2.42(4H，m)，2.03-1.97(2H，m)，1.97-1.85(3H，m)，1.73 (1H，d)，1.48-1.38(2H，m)，1.08(1H，d)，0.70-0.64(3H，m)；OH和COOH缺 少。MS：[M+H]+＝630。
实施例109：(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002973
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸(三 (羟甲基)氨基甲烷盐)
Figure BDA0001606415850002974
1H NMR(400MHz，DMSO)7.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.18-7.12(4H，m)， 7.10-7.02(4H，m)，4.25(1H，dd)，3.88(1H，dd)，3.72(1H，dd)，3.56-3.50(1H， m)，3.47-3.39(1H，m)，3.37(6H，s)，3.18(3H，s)，2.84-2.73(1H，m)，2.48-2.38 (1H，m)，2.26-2.17(1H，m)，2.05-1.88(6H，m)，1.07-0.99(1H，m)，0.63(3H，t)； 7个质子缺少(OH×4，NH2和COOH)。MS：[M+H]+＝648。
实施例110：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002981
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-三氘代甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
Figure BDA0001606415850002982
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(1H，s)，7.26(1H，d)，7.07-6.99(8H，m)， 4.19(1H，dd)，3.51-3.43(1H，m)，3.19(3H，s)，3.14-3.04(1H，m)，2.53-2.44 (1H，m)，2.30-1.85(7H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.31-1.07(5H，m)，0.66(3H， dd)。MS：[M+H]+＝637。
实施例111：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-乙氧基-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002983
烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
Figure BDA0001606415850002984
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.73(1H，s)，7.36(1H，d)，7.06-7.00(8H，m)， 4.69(1H，dd)，3.86-3.75(3H，m)，3.66-3.57(2H，m)，3.30-3.12(3H，m)，2.26- 2.13(2H，m)，2.02-1.82(3H，m)，1.67-1.40(3H，m)，1.28(3H，dd)，0.68(3H， dd)。MS：[M+H]+＝637。
实施例113：(4S)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002985
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)丁酸
Figure BDA0001606415850002986
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.73(1H，s)，7.35(1H，d)，7.05-6.93(6H，m)， 6.58(2H，d)，4.16(1H，dd)，3.81(2H，d)，3.73(3H，s)，3.66-3.58(2H，m)，3.17 (3H，s)，3.11-3.10(1H，m)，2.51-2.42(1H，m)，2.31-2.28(4H，m)，2.27-2.13 (3H，m)，1.69-1.44(2H，m)，0.69(3H，dd)；COOH未观测到。MS：[M+H]+＝ 644。
实施例114：(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸(*作 为所示位置处的单一异构体制备和分离的实施例*)
Figure BDA0001606415850002991
通过遵循与实施例105中所述的程序相似的程序，从2-(4-氯苯甲酰基)- 3-氟-5-(1-羟基-1-反式-4-羟基环己基)丙基)苯甲酸的单一异构体(制备物64 步骤3)开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(1H，s)，7.26 (1H，d)，7.07-6.99(8H，m)，4.19(1H，dd)，3.51-3.43(1H，m)，3.19(3H，s)，3.14- 3.04(1H，m)，2.53-2.44(1H，m)，2.30-1.85(7H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.31- 1.07(5H，m)，0.66(3H，dd)，可交换的质子未观测到。MS：[M+H]+＝644。
实施例115：2-(5-氯-2-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850002992
烷-4-基)-1-羟 基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯氧基)乙酸(三(羟 甲基)氨基甲烷盐)
Figure BDA0001606415850002993
通过遵循与实施例105中所述的程序相似的程序，从(R)-2-(4-氯苯甲酰 基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸(制备物54)和2- [2-(氨甲基)-5-氯苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐(制备物63)开始，制备标题化合 物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6-D2O)：7.71(1H，s)，7.40(1H，d)，7.26-7.17 (4H，m)，6.91(1H，d)，6.67(1H，dd)，6.50(1H，d)，4.38(2H，s)，4.19-4.00(2H，m)， 3.84-3.74(1H，m)，3.66(1H，dd)，3.46(7H，s)，2.84(3H，s)，2.19-2.03(1H，m)， 1.99-1.74(4H，m)，1.14(1H，d)，1.04-0.95(1H，m)，0.56(3H，t)。MS：[M+H]+＝ 650。
实施例116：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003001
烷-4-基) 丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
Figure BDA0001606415850003002
步骤1和步骤2：分别通过遵循与实施例35步骤4和制备物10中所述 的程序相似的程序，从(-)-(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡 喃-4-基)丙基)苯甲酸(制备物52)、(2-溴-4-氯苯基)甲胺(实施例33步骤 1)以及MeOH开始，进行步骤1和步骤2。使用超临界流体色谱法进行手性 分离，得到(R)-2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-((S)-1-羟基-1-(四氢- 2H-吡喃-4-基)丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮。MS：[M+H]+＝638。
步骤3：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003003
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
以与对于实施例33步骤5所述的方式相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)7.78(1H，s)，7.69(1H，s)，7.50(1H，d)，7.37-7.31(5H， m)，7.24(1H，s)，4.98(1H，s)，4.94-4.81(2H，m)，3.98-3.93(1H，m)，3.82(1H， dd)，3.40-3.30(1H，m)，3.28-3.21(1H，m)，2.88(3H，s)，2.05-1.90(3H，m)，1.73 (1H，d)，1.48-1.30(2H，m)，1.02(1H，d)，0.65(3H，t)，COOH缺少。MS：[M+ H]+＝602。
使用与实施例116步骤1-3中所述的程序相似的程序，从适当的手性酸 中间体(例如制备物52、制备物54)开始，制备以下实施例。在步骤1中使 用适当的苯甲胺[例如(2-溴-4-氯苯基)甲胺、制备物58或制备物59]并且在步 骤2中使用适当的醇。在一些情况下，产物是作为三(羟甲基)氨基甲烷 (TRIS)盐被分离的(通过溶解在MeOH中，用三(羟甲基)氨基甲烷处理并 且蒸发)。通过制备型HPLC纯化，得到作为单一异构体的产物，所述产物 具有所示的构型。
实施例117：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003015
烷-4-基) 丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸
Figure BDA0001606415850003011
从(+)-(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯 甲酸(制备物52b)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.73(2H，d)，7.30-7.18 (6H，m，重叠的CHCl3)，7.14(1H，d)，5.12(1H，d)，4.64(1H，d)，4.01(1H，dd)， 3.84(1H，dd)，3.37-3.19(2H，m)，2.81(3H，s)，1.98-1.71(4H，m)，1.71(1H，d)， 1.45-1.33(2H，m)，1.05-0.99(1H，m)，0.64(3H，t).COOH缺少。MS：[M+H]+＝602。
实施例118：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-乙氧基-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003012
烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸(三(羟甲基) 氨基甲烷盐)
Figure BDA0001606415850003013
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79(1H，s)，7.50(1H，s)，7.21(2H，d)，7.08- 7.00(2H，m)，6.82(1H，d)，5.02(2H，s)，4.59-4.59(3H，m)，3.97-3.94(1H，m)， 3.85-3.81(1H，m)，3.73(6H，s)，3.33-3.17(2H，m)，3.06-2.94(2H，m)，1.84- 1.59(4H，m)，1.43-1.34(2H，m)，1.00(4H，dd)，0.55(3H，t)，一个可交换的质子 未观测到。MS：[M+H]+＝616。
实施例119：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850003014
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}-5-甲基苯甲酸
Figure BDA0001606415850003021
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.78(1H，s)，7.69(1H，s)，7.40-7.31(4H，m)， 7.26-7.19(3H，m)，4.99(1H，d，J＝15.4Hz)，4.83(1H，d，J＝15.4Hz)，3.86-3.77 (2H，m)，3.68-3.57(2H，m)，2.80(3H，s)，2.34(3H，s)，2.25-2.14(1H，m)，2.00- 1.80(2H，m)，1.70-1.42(3H，m)，1.26(1H，s)，0.69(3H，dd)；COOH未观测到。 [M+H]+＝601。
实施例120：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure BDA0001606415850003022
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酸(三 (羟甲基)氨基甲烷盐)
Figure BDA0001606415850003023
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.83(1H，s)，7.32-7.18(5H，m)，7.13-7.13 (1H，m)，6.95(1H，d)，6.68(1H，d)，4.92(2H，d)，4.65(1H，d)，3.82-3.78(1H，m)， 3.72(6H，s)，3.61-3.48(4H，m)，2.87(3H，s)，2.62(1H，s)，2.08-2.00(1H，m)， 1.94-1.60(6H，m)，1.26-1.16(1H，m)，0.55(3H，s)。[M+H]+＝616。
实施例121：2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003024
烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸 (三(羟甲基)氨基甲烷盐)
Figure BDA0001606415850003025
步骤1：2-(5-氯-2-(((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((S)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃- 4-基)丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在氮气下将2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-((S)-1-羟基-1-(四氢- 2H-吡喃-4-基)丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮在C-3处的非对映体混合物(1 g，如实施例116步骤2中所制备(省去手性分离))、甲基三甲基甲硅烷基 二甲基乙烯酮缩醛(820mg，4.71mmol)、氟化锌(486.6mg，4.71mmol) 以及二-μ-溴双(三叔丁基膦基)二钯(I){[P(t-Bu)3]PdBr}(STREM公司)(243 mg，0.314mmol)放置在圆底烧瓶中，然后添加经过脱气的DMF(20 mL)。将反应物再用氮气脱气5分钟，然后加热(使用被设定在70℃的预 热的搅拌器块)18小时。将反应物冷却并且脱气10分钟。向反应中再加入 甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩醛(858mg，4.92mmol)、氟化锌 (500mg，4.84mmol)以及{[P(t-Bu)3]PdBr}(250mg，0.32mmol)，然后 加热(使用被设定在70℃的预热的搅拌器块)4小时。将反应物冷却，然后 在减压下去除DMF。添加水(20mL)和EtOAc(50mL)并且过滤所得的 黑色悬浮液。分离滤液的各层并且保留有机物。用EtOAc(20mL)萃取水 性部分，然后将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到 黑色残余物(1.5g)。在室温下将残余物在搅拌下溶解在THF(15mL) 中，并且添加1M TBAF的THF溶液(7.75ml)。将反应物在室温下搅拌15 分钟。将反应物用EtOAc(60mL)稀释并且用水(20mL)洗涤。将有机部 分干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到黑色残余物(1.4g)。通过柱色 谱法，使用于异己烷中75％的乙醚的等度梯度纯化粗物质，得到泡沫状物 (540mg)。通过手性SFC分离两种非对映体，得到作为快速运行的异构体 的标题化合物(300mg)。MS[M-C3甲氧基]+＝626.1。
步骤2：2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003031
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸
将2-(5-氯-2-(((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((S)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(300mg) 溶解在THF(22mL)中，然后在室温下在搅拌下添加一水合氢氧化锂 (109.1mg，4.5mmol)于水(7.5mL)和甲醇(4.5mL)中的溶液。将反应 物在65℃加热4天，然后在75℃加热1天。将反应物冷却，然后在减压下去 除挥发物。用乙醚(50mL)和水(20mL)稀释所得乳液并且调节pH值(通过添加2M HCl水溶液)以便将产物萃取到有机层中。使有机部分通过 相分离滤筒并且在减压下去除挥发物，得到粗泡沫状物(200mg)。通过柱 色谱法纯化粗物质，用于异己烷中0％-100％的乙醚的梯度洗脱，继而用 100％EtOAc(含有0.1％甲酸添加剂)洗涤，得到粗混合物(70mg)。通过 制备型HPLC进一步纯化，得到呈无色泡沫状的标题化合物(46mg)。然后通过溶解在MeOH中，用TRIS处理并且蒸发来分离作为TRIS盐的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.74(1H，s)，7.31(1H，s)，7.31-7.28(1H，m)，7.24(3H， s)，7.17(2H，d)，7.08(1H，d)，7.01(1H，dd)，4.50-4.37(2H，m)，4.04(1H，dd)， 3.92(1H，dd)，3.43(6H，s)，3.39-3.28(2H，m)，2.96(3H，s)，2.73(1H，dd)，2.01- 1.89(3H，m)，1.73(1H，s)，1.52-1.50(6H，m)，1.14-1.07(1H，m)，0.72(3H，dd) (7个可交换的质子未观测到)。MS[M+H]+＝644。
实施例122：2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003041
烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸(三(羟甲基)氨基甲烷盐)
Figure BDA0001606415850003042
步骤1：2-(5-氯-2-(((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((S)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃- 4-基)丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(1270.3mg，6.75 mmol)、氟化锌(697.5mg，6.75mmol)、三叔丁基膦(136mg，0.67 mmol)以及双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(193.9mg，0.337mmol)在两个反应 管之间平分。将经过脱气的2-(2-溴-4-氯苯甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-((S)-1-羟 基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮在C-3处的非对映体混 合物(860mg，1.35mmol，如实施例116步骤2中所制备，省去手性分离) 于DMF(20mL)中的溶液在两个反应管之间平分。将每一个管中的混合物 再用氮气脱气30秒，之后密封，然后在加热下搅拌(使用被设定在70℃的 预热的搅拌器块)18小时。将反应物冷却到室温并且在减压下去除DMF。 添加水(20mL)和EtOAc(50mL)并且过滤所得的黑色悬浮液。分离滤液 的各层并且保留有机物。用EtOAc(20mL)萃取水性部分，然后将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到黑色残余物(1.5g)。 通过柱色谱法，用于异己烷中50％-90％的乙醚的梯度纯化粗物质，得到无色 泡沫状物(510mg)。通过手性SFC分离两种非对映体，得到作为快速运行 的异构体的标题化合物(140mg，33％产率)。MS[M-C3甲氧基]+＝598.1。
步骤2：2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003051
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸(三(羟甲基) 氨基甲烷盐)
使用与制备物52步骤3中所述的条件相似的条件进行步骤2，得到标题 化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.78(1H，s)，7.25-7.18(4H，m)，7.14(1H， d)，7.06-6.97(3H，m)，4.70(1H，d)，4.21(1H，d)，4.00(1H，d)，3.86(1H，d)，3.70 (1H，d)，3.59(6H，s)，3.54(1H，d)，3.38-3.22(3H，m)，2.74(3H，s)，1.89-1.78 (2H，m)，1.69(1H，d)，1.48-1.34(2H，m)，1.05(1H，d)，0.64(3H，dd)，7个可交换 的质子未观测到。MS[M+H]+＝616。
实施例123：2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003052
烷-4- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸
Figure BDA0001606415850003053
以与实施例122相似的方式，但是从(+)-(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1- 羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸(以与制备物52相似的方式制备) 开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(s，2H)，7.30-7.10(m， 7H)，4.71(d，1H)，4.15(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.88(dd，1H)，3.80(d，1H)，3.72(d， 1H)，3.37(t，1H)，3.25(t，1H)，2.72(s，3H)，1.95-1.82(m)，1.71(d，1H)，1.48-1.32 (m，2H)，1.10-0.98(m，1H)，0.91-0.80(m，1H)，0.65(t，3H)。MS[M-OMe-]+＝ 584。
实施例124：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003061
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
Figure BDA0001606415850003062
步骤1：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)-1-羟基- 1-(
Figure BDA0001606415850003063
烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
向(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯甲酸 (制备物52)(0.686g，1.6mmol)、(2S，3S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙 酸丙-2-烯-1-基酯(制备物62)(0.54g，2.12mmol)以及二异丙基乙胺 (0.83mL，4.8mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(0.91g， 2.4mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。添加水并且用乙酸乙酯萃取。将 有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且蒸发溶剂。通过色谱法纯化粗 产物，得到标题化合物(0.75g，72％)。MS：[M-H]-＝654。
步骤2：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (
Figure BDA0001606415850003064
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯
以与制备物10中所述的方式相似的方式，但是使用MeOH代替1，1-双 (羟甲基)环丙烷，从(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-[(1S)- 1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003065
烷-4-基)丙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸乙酯 和甲醇制备标题化合物。通过手性SFC分离非对映体，标题化合物是更快洗 脱的异构体。MS：[M+H]+＝670。
步骤3：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1- (
Figure BDA0001606415850003071
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸
以与实施例90步骤4中所述的方式类似的方式，从(2S，3S)-3-(4-氯苯基)- 3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure BDA0001606415850003072
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代- 2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸丙-2-烯-1-基酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.56-12.00(1H，m)，7.71(1H，s)，7.42(1H，d)，7.02 (4H，d)，6.88(3H，d)，4.91(1H，s)，4.23(1H，d)，3.99-3.85(2H，m)，3.75(1H，dd)， 3.25-3.10(5H，m)，2.02-1.90(1H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.67(1H，d)，1.43-1.17 (6H，m)，0.95(1H，d)，0.58(3H，t)。MS：[M+H]+＝630。
实施例124a：(2S，3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟 基-1-(
Figure BDA0001606415850003073
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸(三(羟甲基)氨基甲烷盐)
将实施例124溶解在EtOH中并且添加1摩尔当量的三(羟甲基)氨基甲 烷。
在真空中去除溶剂，得到无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.69(s，1H)，7.39(d，J＝10.7Hz，1H)，7.01(宽单峰，4H)，6.96-6.88(m，4H)， 4.92(宽单峰，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.88(dd，J＝10.9，4.2Hz，1H)，3.74(dd，J ＝11.1，4.2Hz，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.29(s，6H)，3.33-3.22(m，1H)，3.21- 3.14(m，1H)，3.13(s，3H)，1.94(tt，J＝12.2，3.6Hz，1H)，1.89-1.78(m，2H)，1.66 (d，J＝12.8Hz，1H)，1.41-1.24(m，2H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝13.2 Hz，1H)，0.57(t，J＝7.3Hz，3H)。MS：[M+H]+＝630。
实施例125和实施例126：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(2-羟基丁-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850003081
步骤1：(S)-3-((R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-14(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯
以与制备物10中所述的方式相似的方式，从(3S)-3-(5-溴-1-(4-氯苯基)-1- 羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯(制备物36，7.19g，12.7 mmol)和(3-氟氧杂环丁-3-基)甲醇(4.00g，38mmol)制备标题化合物。通 过柱色谱法分离非对映体，用DCM洗脱。获得呈无色固体状的标题化合物 (1.93g)。MS：[M-(3-氟氧杂环丁-3-基)甲醇]+＝550。
步骤2：通过使用与实施例21步骤3中所述的程序相似的程序进行步骤 2，得到呈黄色固体状的(S)-3-((R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((3-氟氧杂环 丁-3-基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯(1.29g)。MS： [M-(3-氟氧杂环丁-3-基)甲醇]+＝512。
步骤3：(S)-3-((R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-14(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(4-氯苯基)丙酸
使用与制备物52步骤3中所述的程序相似的程序，从(S)-3-((R)-5-乙酰 基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)-3- (4-氯苯基)丙酸乙酯(1.19g，1.92mmol)制备标题化合物。获得呈粘性橙色 固体状的粗产物(1.26g)。MS：[M+H]+＝590。
步骤4：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(2-羟基丁-2-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
通过使用与实施例41步骤3中所述的程序相似的程序制备标题化合物； 不同的是使用乙基氯化镁代替(四氢-2H-吡喃-4-基)氯化镁。
实施例125：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.73(1H， d)，7.38(1H，dd)，7.04-6.94(8H，m)，4.93-4.72(3H，m)，4.68-4.59(2H，m)， 3.73-3.62(2H，m)，3.52-3.36(2H，m)，1.89-1.80(2H，m)，1.59(3H，s)，0.80 (3H，dd)；OH和COOH缺少。MS：[M+H]+＝620。
实施例126：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.74(1H， s)，7.37(1H，d)，7.02-6.95(8H，m)，4.93-4.59(5H，m)，3.72-3.63(2H，m)，3.52 -3.37(2H，m)，1.89-1.81(2H，m)，1.58(3H，s)，0.82(3H，dd)；OH和COOH缺 少。MS：[M+H]+＝620。
实施例127和实施例128：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850003091
步骤1：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯
向经过搅拌的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(吡啶-2-羰基)苯甲酸(制备物 61)(0.48g，1.25mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(0.47 g，1.87mmol)以及二异丙基乙基胺(0.9mL，5.0mmol)于DMF(15 mL)中的溶液中添加N-丙基膦酸酐环状三聚体(50％w/w，1.211mL，1.87 mmol)并且将反应混合物搅拌1小时。添加水并且用乙酸乙酯萃取产物。通 过色谱法纯化粗产物，用石油醚-乙酸乙酯0％-50％洗脱，得到标题化合物(0.36g，39％)。MS：[M+H]+＝384。
步骤2：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯
以与制备物10中所述的方式相似的方式，从(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[1-(4-氯 苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸乙酯 和甲醇制备标题化合物。通过柱色谱法分离非对映体。[M+H]+＝607。
步骤3：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
以与制备物40中所述的方式类似的方式，从(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1- (4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙 酸乙酯制备标题化合物。[M+H]+＝579。
步骤4：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(吡啶-2- 基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
向(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-5-(吡啶-2- 羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸(0.5g，0.86mmol)于THF(10mL) 中的溶液中添加ZnCl2(1.7mL，于THF中0.5M，0.85mmol)并且将混合 物搅拌30分钟，冷却到-30℃并且添加EtMgCl(1.29mL，于THF中2M， 2.58mmol)并且搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl溶液，酸化到pH值＝4.5并 且用乙酸乙酯萃取。通过手性SFC分离非对映体。
实施例127：快速运行的异构体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.36(1H，s)，8.61-8.55(1H，m)，7.85(1H， d)，7.82-7.70(2H，m)，7.63-7.56(1H，m)，7.30-7.23(1H，m)，7.17-7.04(4H，m)， 7.04-6.88(4H，m)，6.08(1H，s)，4.60(1H，dd)，3.46(1H，dd)，3.18(1H，dd)，3.08- 3.00(3H，m)，2.44-2.34(1H，m)，2.34-2.24(1H，m)，0.71(3H，t)。MS：[M+H]+＝ 609。
实施例128：缓慢运行的异构体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.29(1H，d)，8.59-8.53(1H，m)，7.86(1H， d)，7.83-7.70(2H，m)，7.59(1H，dd)，7.28-7.22(1H，m)，7.17-7.05(4H，m)，7.05- 6.92(4H，m)，6.07(1H，s)，4.61(1H，dd)，3.49-3.41(1H，m)，3.22-3.09(1H，m)， 3.03(3H，s)，2.41(1H，dd)，2.34-2.26(1H，m)，0.71(3H，t)。
MS：[M+H]+＝609。
实施例129：(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(作为所示位 置处的单一异构体分离的实施例*)
Figure BDA0001606415850003111
使用与实施例87(步骤1-2)中所述的程序相似的程序，从(-)-5-(1-(1- (叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸 (制备物57)和(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺(实施例35步骤3)开始，制 备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.93(1H，d)，7.78(1H，s)，7.49(1H， d)，7.45-7.38(2H，m)，7.32(2H，d)，7.24(2H，d)，4.96(2H，q)，3.02(3H，s)，2.96 (3H，s)，2.95-2.83(4H，m)，2.26-2.16(2H，m)，2.09-1.95(2H，m)，1.86-1.62 (3H，m)，1.44-1.25(1H，m)，0.71(3H，dd)；MS[M+H]+＝653。
实施例130：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲 腈
Figure BDA0001606415850003112
使用与实施例87(步骤1-3)中所述的程序相似的程序，从(S)-5-(1-(1- (叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物 60)、4-氨基甲基苯甲腈以及顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁-1-醇 开始，制备标题化合物。通过手性SFC纯化，得到标题化合物(缓慢运行的 异构体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(1H，d)，7.50(2H，d)，7.34(2H，d)， 7.30(1H，dd)，7.28-7.24(4H，m)，4.62(1H，d)，4.12(1H，d)，3.61-3.53(1H，m)， 3.08-3.00(1H，m)，2.91(1H，d)，2.80(1H，d)，2.22(3H，s)，1.94-7.75(9H，m)， 1.73-1.66(3H，m)，1.43-1.20(3H，m)，0.67(3H，dd)。MS：[M+H]+＝618。
实施例131：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
(*被分离和离析的单一异构体)
Figure BDA0001606415850003121
步骤1和步骤2：使用与实施例105中所述的方法相似的方法，从(-)-5- (1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲 酸(制备物57)开始，进行步骤1和步骤2。MS：[M+H]+＝661.1。
步骤3：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸乙酯
使用与实施例81步骤5中所述的程序相似的程序进行步骤3。使用手性 SFC分离作为最快洗脱的异构体的所期望的非对映体。MS：[M+H]+＝ 675.1。
步骤4：(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸
使用与制备物52步骤3中所述的方法相似的方法进行步骤4，得到标题 化合物，其沉淀并且在后处理期间通过过滤收集。1H NMR(400MHz，DMSO) 7.70(1H，s)，7.42(1H，d)，7.16(2H，d)，7.09(3H，d)，7.05(1H，s)，6.98(2H，d)， 5.53(1H，s)，4.63(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.18(1H，dd)，3.08(3H，s)，2.70-2.67 (1H，m)，2.13(3H，s)，2.05-1.99(1H，m)，1.95-1.80(5H，m)，1.78-1.69(1H，m)， 1.11-1.05(1H，m)，0.55(3H，t)，OH和COOH未观测到。MS：[M+H]+＝ 647.3。
实施例132：2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲 氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基丙基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯
实施例133：2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基丙基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯
(*被分离和离析的两种异构体)
Figure BDA0001606415850003131
步骤1-2：分别使用与实施例73步骤3和步骤4中所述的方法相似的方 法，从5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(实施 例80和实施例81步骤2)开始，进行步骤1-2，不同的是在步骤1中使用 T3P代替HATU并且在步骤2中使用MeOH代替1-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰 胺，得到3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-6-(哌啶-4-羰基)-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-酮。MS[M+H]+＝527。
步骤3：2-{4-[1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯
向容纳3-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-6-(哌啶-4-羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.729g，3.28mmol)、K2CO3(1.80g，13.0 mmol)以及DMF(30mL)的反应烧瓶中添加溴乙酸叔丁酯(0.53mL，3.57 mmol)。将反应物在室温下搅拌90分钟，此时LCMS分析显示起始材料完 全耗尽。然后去除溶剂并且将残余物溶解在EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3中。用EtOAc(3×50mL)进一步萃取水层。将合并的有机物经过无水 Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成油状残余物。然后经由SiO2(石油 醚：EtOAc)纯化该物质，得到1.505g(72％)外消旋产物。然后对所述外消 旋物质进行手性制备分离，得到呈白色固体状的对映体。
快速对映体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.28 (5H，d)，7.26-7.18(4H，m)，4.66(1H，d)，4.07(1H，d)，3.31-3.20(1H，m)，3.19(2H， s)，3.04(2H，d)，2.77(3H，s)，2.50-2.34(2H，m)，1.99-1.84(4H，m)，1.49(9H，s)。 MS[M+NH4]+＝641。
缓慢对映体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(1H，s)，7.75(1H，d)，7.28 (5H，s)，7.26-7.17(4H，m)，4.66(1H，d)，4.07(1H，d)，3.31-3.21(1H，m)，3.19(2H， s)，3.04(2H，d)，2.77(3H，s)，2.50-2.34(2H，m)，2.00-1.84(4H，m)，1.50(9H，s)。 MS[M+NH4]+＝641。
步骤4：使用与制备物52步骤1中所述的方法相似的方法，取用来自步 骤3的缓慢洗脱的异构体，进行步骤4。通过制备型手性HPLC纯化，得到 标题化合物。
实施例132-快速非对映体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.64(1H，s)，7.32- 7.15(9H，m)，4.61(1H，d)，4.05(1H，d)，3.05(2H，s)，3.01(1H，d)，2.89(1H，d)， 2.72(3H，s)，2.16-1.96(2H，m)，1.91(2H，q)，1.82(1H，d)，1.74(1H，s)，1.71-1.54 (2H，m)，1.44(10H，s)，1.41-1.31(1H，m)，0.68(3H，t)。MS[M+H]+＝671。
实施例133-缓慢非对映体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68(1H，s)，7.33- 7.17(9H，m)，4.64(1H，d)，4.06(1H，d)，3.07(2H，s)，3.04(1H，d)，2.90(1H，d)， 2.75(3H，s)，2.19-2.02(2H，m)，2.02-1.89(2H，m)，1.89-1.77(2H，m)，1.77-1.59 (2H，m)，1.59-1.45(9H，m)，1.45-1.36(2H，m)，0.70(3H，t)。MS[M+H]+＝671。
实施例134：2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲 氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基丙基]哌啶-1-基}乙酸
实施例135：2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基丙基]哌啶-1-基}乙酸(*作为 单一异构体制备和分离)
Figure BDA0001606415850003151
通过使用与实施例121步骤2中所述的程序相似的程序，分别从实施例 132和实施例133制备实施例134和实施例135。
实施例134：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.68(1H，s)，7.43-7.32(3H， m)，7.32-7.21(4H，m)，7.17(2H，d)，4.93(1H，s)，4.45(1H，d)，4.14(1H，d)，3.12 (1H，d)，3.00(1H，d)，2.92(2H，s)，2.73(3H，s)，2.33-2.14(3H，m)，1.86(2H，q)， 1.82-1.67(2H，m)，1.42-1.23(2H，m)，1.16(1H，d)，0.58(3H，t)。MS[M+H]+＝ 615。
实施例135：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.69(1H，s)，7.39(1H，d)， 7.34(2H，d)，7.31-7.21(4H，m)，7.18(2H，d)，5.15-4.87(1H，m)，4.46(1H，d)，4.13 (1H，d)，3.19(1H，d)，3.03(3H，s)，2.73(3H，s)，2.45-2.26(3H，m)，1.95-1.69(4H， m)，1.47-1.31(2H，m)，1.16(1H，d)，0.59(3H，t)。MS[M-H+]-＝613。
实施例136：3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲 氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基丙基]哌啶-1-基}丙酸甲酯
Figure BDA0001606415850003152
使用与对于实施例87(步骤1-3)所述的方法相似的方法，从(S)-5-(1-(1- (叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物 60)和4-氯苯甲胺开始，制备标题化合物，不同的是在步骤3中使用甲基丙 烯酸甲酯/DBU代替NaBH3CN。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.63(1H，d)，7.31- 7.15(9H，m)，4.61(1H，d)，4.05(1H，d)，3.66(3H，s)，2.96(1H，d)，2.84(1H，d)， 2.72(3H，s)，2.69-2.56(2H，m)，2.47(2H，t)，2.07-1.79(5H，m)，1.79-1.55(3H，m)， 1.40-1.28(2H，m)，0.67(3H，t)。MS[M+H]+＝643。
实施例137：3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1-甲 氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基丙基]哌啶-1-基}丙酸
Figure BDA0001606415850003161
使用与制备物52(步骤3)中所述的程序相似的程序，从实施例136开 始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)：7.69(1H，s)，7.40(1H，d)， 7.35(2H，d)，7.31-7.21(3H，m)，7.18(2H，d)，4.89(1H，s)，4.46(1H，d)，4.13(1H， d)，3.01(1H，d)，2.87(1H，d)，2.74(3H，s)，2.58-2.52(3H，m)，2.36-2.25(2H，m)， 2.06-1.73(5H，m)，1.71(1H，d)，1.35-1.18(2H，m)，1.09(1H，d)，0.57(3H，t)。MS [M-H]-627。
生物测定
使用96孔板结合测定(ELISA)的MDM2-p53相互作用
在链霉亲和素包被的板中进行ELISA测定，将所述板与每孔200μl的1 μg ml-1生物素化的IP3肽一起预孵育。在用PBS洗涤所述板之后，所述板准 备用于MDM2结合。
在室温(例如20℃)下以最终2.5％-5％(v/v)DMSO浓度将在96孔板 中等分的于DMSO中的化合物和对照溶液与优化浓度的体外翻译的MDM2 的190μl等分部分一起预孵育20分钟，之后将MDM2-化合物的混合物转移 到b-IP3链霉亲和素板中，并且在4℃孵育90分钟。在用PBS洗涤三次以去 除未结合的MDM2之后，在20℃将每一个孔与一级小鼠单克隆抗MDM2抗 体(Ab-5，Calbiochem公司，以1/10000或1/200稀释度使用，这取决于所使 用的抗体原液)的TBS-Tween(50mM Tris(pH 7.5)；150mM NaCl； 0.05％Tween 20非离子洗涤剂)缓冲溶液一起孵育1小时，然后用TBS- Tween洗涤三次，之后在20℃与山羊抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP)缀合的 二抗(以1/20000或1/2000使用，这取决于抗体原液)的TBS-Tween缓冲溶 液一起孵育45分钟。通过用TBS-Tween洗涤三次来去除未结合的二抗。通 过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆生物科技公司(Amersham Biosciences))使用二酰基酰肼底物鲁米诺的氧化产生可定量的光信号来测 量结合的HRP活性。在给定浓度下的MDM2抑制百分比被计算为[1-(在化合 物处理的样品中所检测到的RLU-阴性DMSO对照的RLU)÷(DMSO阳性对照和阴性对照的RLU)]×100或(在化合物处理的样品中所检测到的RLU÷DMSO 对照的RLU)×100。IC50是使用MDM2抑制％与浓度的关系图计算的并且是 两次或三次独立实验的平均值。
蛋白质印迹分析
将SJSA细胞用于0.5％DMSO中5μM、10μM以及20μM的化合物处 理6小时。将细胞以及单独0.5％DMSO对照用冰冷的磷酸盐缓冲盐水 (PBS)洗涤并且通过在SDS缓冲液(62.5mMTris(pH 6.8)；2％十二烷 基硫酸钠(SDS)；10％甘油)中经由超声处理2×5秒(Soniprep150ME)以 分解高分子量DNA并且降低样品的粘度来将细胞裂解以制备蛋白质提取 物。使用Pierce BCA测定系统(伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce， Rockford，IL))估计样品的蛋白质浓度并且使用标准SDS-聚丙烯酰胺凝胶 电泳(SDS-PAGE)和蛋白质免疫印迹程序分析蛋白质的50μg等分部分。添 加β-巯基乙醇(5％)和溴酚蓝(0.05％)，然后将样品煮沸5分钟，继而短 暂离心，之后加到预制的4％-20％梯度的Tris-甘氨酸缓冲的SDS-聚丙烯酰胺 凝胶(英杰公司(Invitrogen))上。在每一个凝胶上包括分子量标准品 (SeeBlueTM，英杰公司)并且在Novex XL槽(英杰公司)中以180伏特进 行电泳90分钟。使用BioRad电泳槽以及25mM Tris、190mM甘氨酸和 20％甲醇转移缓冲液以30伏特将分离的蛋白质从凝胶电泳转移到Hybond C 硝化纤维素膜(阿默舍姆公司)上过夜或以70伏特电泳转移2小时。用于转 移的蛋白质的免疫检测的一抗是：小鼠单克隆NCL-p53DO-7(Novocastra公 司)，1∶1000；MDM2(Ab-1，克隆IF2)(Oncogene公司)，1∶500； WAF1(Ab-1，克隆4D10)(Oncogene公司)，1∶100；肌动蛋白(AC40) (西格玛公司(Sigma))，1∶1000。所使用的二抗是过氧化物酶缀合的亲和 纯化的山羊抗小鼠(丹科公司(Dako))(1∶1000)。通过增强的化学发光 (ECLTM，阿默舍姆公司)，通过曝光于感蓝放射自显影胶片(Super RX， 富士公司(Fuji))进行光检测来进行蛋白质检测和可视化。
方案A：SJSA-1和SN40R2测定
所测试的MDM2扩增细胞系是p53野生型骨肉瘤和突变型骨肉瘤(分别 是SJSA-1和SN40R2)的同基因匹配对。将所有细胞培养物培养在补充有 10％胎牛血清的RPMI 1640培养基(英国佩斯利的Gibco公司(Gibco， Paisley，UK))中并且常规地测试和确认支原体感染呈阴性。使用如先前所 概述的磺酰罗丹明B(sulphorhodamine B，SRB)方法测量细胞的生长和对 它的抑制。将100μl的分别3×104个/毫升和2×104个/毫升的SJSA-1细胞和SN40R2细胞接种到96孔组织培养板中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中 孵育24小时，之后将培养基替换为含有一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度 的100μl测试培养基并且再孵育72小时以允许细胞生长，之后添加25μL的 50％三氯乙酸(TCA)以在4℃将细胞固定1小时。用蒸馏水洗掉TCA并且 将100μL的SRB染料(于1％乙酸中0.4％w/v)(多塞特普尔的西格玛-奥 德里奇公司(Sigma-Aldrich，Poole，Dorset))添加到板的每一个孔中。在室 温下与SRB染料一起孵育30分钟之后，将板用1％乙酸洗涤并且使其干燥。 然后将作为孔中细胞数的量度的SRB染色的蛋白质在100μL的10mM Tris- HCl(pH 10.5)中重悬并且使用FluoStarOmega板读数器在每一个孔中测量 在λ＝570nm处的吸光度。通过使用Prism v4.0统计软件非线性回归分析数据 来计算GI50。
方案B：SJSA-1和SN40R2测定
Figure BDA0001606415850003181
发光细胞活力测定是基于存在的ATP的定量确定培养物中 的活细胞数的一种均一的方法，所述存在的ATP标志着代谢活性细胞的存在 。将SJSA-1和SN40R2这两者培养在补充有10％FBS(PAA公司，编号： A15-204)和10U/ml青霉素/链霉素的RPMI 1640(生命技术公司(Life Technologies)，编号：61870)中。将75μl的2000个细胞接种到96孔板的 每一个孔中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中保持24小时。然后将于 DMSO中一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度添加到细胞中达到0.3％的最终 DMSO浓度，并且再孵育72小时以允许细胞生长。将100μl的CTG试剂 (普洛麦格公司(Promega)，编号：G7573)添加到所有孔中并且在 topcount上测量发光。使用XLfit联同Activity Base(IDBS公司；英国萨里的 吉尔福德(Guildford，Surrey，UK))，通过S形4参数曲线拟合确定EC50值。
抗增殖活性
使用Alamar Blue测定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C. Journalof Immunological Methods 1998，213，157-167)测量对细胞生长的抑制 。所述方法基于活细胞将刃天青还原成它的荧光产物试卤灵的能力。对于每 一个增殖测定，将细胞平板接种到96孔板上并且允许恹复16小时，之后添 加抑制剂化合物(于0.1％DMSO v/v中)，再持续72小时。在孵育期结束 时，添加10％(v/v)Alamar Blue并且再孵育6小时，之后在535nM激发 /590nM发射处测定荧光产物。本发明的化合物的抗增殖活性可以通过测量 所述化合物抑制癌细胞系的生长的能力来确定，所述癌细胞系例如可从 DSMZ、ECACC或ATCC所获得。
结果
表1：从如本文所述的测定获得的生物学数据
Figure BDA0001606415850003191
Figure BDA0001606415850003201
Figure BDA0001606415850003211
Figure BDA0001606415850003221
在已经获得多于一个数据点的情况下，上表显示这些数据点的平均值 (例如几何平均值或算术平均值)。
当然应当了解的是，本发明不意图限于上述实施方案的细节，这些实施 方案只是通过举例方式来描述。
用于细胞增殖的组合方案
可以使用以下技术评估式(I)的化合物(化合物1)与抗癌剂(化合物 II)的组合的作用。将来自人类细胞系(例如SJSA-1)的细胞分别以2.5×103个细胞/孔、6.0×103个细胞/孔、或4.0×103个细胞/孔的浓度接种到96孔组织培 养板上。使细胞恹复24小时-48小时，之后如下添加一种或多种化合物或媒介 物对照(0.35％-0.5％的DMSO)：
同时添加化合物，持续72小时-96小时。在化合物孵育总共72小时-96小 时之后，将细胞在冰上用冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定1小时，然后使用 板洗涤器(LabsystemsWellwash Ascent)用dH2O洗涤四次并且空气干燥。然 后将细胞在室温下用于1％乙酸中的0.4％(w/v)磺酰罗丹明B(西格玛公司) 染色20分钟，然后用1％(v/v)乙酸洗涤四次并且空气干燥，之后添加10mM 的Tris缓冲液以溶解染料。通过在Wallac Victor2板读数器(1420多标记计数 仪，珀金埃尔默生命科学公司(Perkin Elmer Life Sciences))上在Abs490nm或Abs570nm处读数来定量比色产物。确定在不同剂量的化合物I存在下化合 物II的IC50。当在亚有效剂量的化合物I存在下IC50下降时确定协同效应。当对 化合物II和化合物I一起的反应产生等同于这两种化合物单独作用的总和的作 用时确定累加效应。拮抗作用被定义为引起IC50上移的那些，即其中对两种 化合物的反应小于这两种化合物单独作用的总和的那些。
药物制剂实施例
(i)片剂制剂
通过将适量的化合物(例如50mg-250mg)与适当的稀释剂、崩解剂、 压制剂和/或助流剂混合来制备含有式(I)的化合物的片剂组合物。一种可 能的片剂包含50mg的所述化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)、和3 mg作为润滑剂的硬脂酸镁并且以已知的方式压制以形成片剂。压制的片剂可 以任选地包被膜衣。
(ii)胶囊制剂
通过将100mg-250mg的式(I)的化合物与等量的乳糖混合并且将所得 混合物填充到标准硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。可以根据需要包括适量的 适当的崩解剂和/或助流剂。
(iii)可注射制剂I
可以通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)溶解在含有10％丙二醇的 水中以得到1.5重量％的活性化合物的浓度来制备用于通过注射施用的肠胃外 组合物。然后使溶液等渗，通过过滤或通过终端灭菌来灭菌，填充到安瓿或 小瓶或预填充的注射器中并且密封。
(iv)可注射制剂II
通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50 mg/m1)溶解在水中，将溶液无菌过滤或通过终端灭菌，并且填充到可密封 的1ml小瓶或安瓿或预填充的注射器中来制备用于注射的肠胃外组合物。
(v)可注射制剂III
可以通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在水 中，然后调节等渗性来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将 小瓶密封并且通过高压消毒来灭菌或填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器 中，通过过滤灭菌并且密封。
(vi)可注射制剂IV
可以通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在含有 缓冲液(例如0.2M乙酸盐，pH 4.6)的水中来制备用于通过注射或输注静脉 内递送的制剂。然后将小瓶、安瓿或预填充的注射器密封并且通过高压消毒 来灭菌或通过过滤来灭菌并且密封。
(vii)皮下或肌内注射制剂
通过将式(I)的化合物与医药级玉米油混合以得到5mg/ml-50mg/ml的 浓度来制备用于皮下或肌内施用的组合物。将组合物灭菌并且填充到合适的 容器中。
(viii)冻干制剂I
将配制的式(I)化合物的等分部分放入50ml小瓶中并且冻干。在冻干 期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以 缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约3400分钟，继而如 果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干 燥期间的压力被设定在80毫托。
(ix)冻干制剂II
将配制的如本文所定义的式(I)化合物或其盐的等分部分放入50mL小 瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。 使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥 约3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干 燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
(x)用于静脉内施用的冻干制剂III
通过将式I的化合物溶解在缓冲液中来制备缓冲水溶液。将缓冲溶液在 过滤以去除颗粒物质的情况下填充到容器(如1型玻璃小瓶)中，然后将所 述小瓶部分密封(例如借助于Fluorotec塞)。如果化合物和制剂是足够稳定 的，那么通过在121℃高压消毒一段合适的时间将制剂灭菌。如果制剂对于 高压消毒是不稳定的，那么可以使用合适的过滤器将它灭菌并且在无菌条件 下填充到无菌小瓶中。使用合适的循环将溶液冷冻干燥。在冷冻干燥循环完 成时，将小瓶用氮气回填到大气压，塞住并且固定(例如使用铝卷边)。对 于静脉内施用，可以将冷冻干燥的固体用药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐 水或5％右旋糖复原。所述溶液可以按原样给予，或在施用之前可以进一步稀 释到输注袋(容纳药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
(xii)瓶中的粉剂
通过将瓶子或小瓶填充以式(I)的化合物来制备用于口服施用的组合 物。然后将所述组合物用合适的稀释剂，例如水、果汁、或可商购获得的媒 介物，如OraSweet或Syrspend来复原。可以将复原的溶液分配到量杯或口腔 注射器中以进行施用。

Claims (51)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDF0000017148120000011
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H和-S(O)d-Rx；
R2选自氢和-(CRxRy)u-CO2H；
s是1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0和1；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基；
X选自氢和-OR9；
R4和R5是卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是
Figure FDF0000017148120000012
其任选地被一个Rz基团取代；
R9是氢；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz是卤素；
a是1；
d是2；
n是1或2；
m是1；
u选自1和2；并且
v选自0和1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中n是1并且R1是氯。
4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中n是2并且所述取代基R1处于所述苯环的邻位和对位处。
5.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2是-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H。
6.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3是-(A)t-(CRxRy)q-X并且A是环丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物是下式的化合物
Figure FDF0000017148120000021
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物是式(Ir)的化合物：
Figure FDF0000017148120000031
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述的化合物是式(Is)的化合物：
Figure FDF0000017148120000032
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中m是1并且所述取代基R5处于所述苯基的对位处。
11.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5是氯。
12.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R6是甲基或乙基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述的化合物是式(VIIf)的化合物：
Figure FDF0000017148120000041
n是1且R1是氯；
R2是-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H；
R4和R5是卤素；
R6是甲基或乙基；且
R7是
Figure FDF0000017148120000042
其任选地被一个Rz基团取代，其中Rz是卤素。
14.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述的化合物是式(Iw)的化合物：
Figure FDF0000017148120000043
n是1且R1是氯；
R2是-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H；
s是1且R3是氢；
R4是卤素；
m是1且R5是卤素；且
Rz是氢或氟。
15.根据权利要求14所述的化合物(Iw)或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氟。
16.根据权利要求1所述的化合物(I)或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
n是1或2且R1是卤素或O0,1(CRxRy)vCOOH，其中v是0或1；
R2是选自氢和–(CRxRy)u-CO2H，其中u是1或2；
Rx和Ry是氢或甲基；
R3是氢且s是1；
a是1且R4是卤素；
m是1且R5是卤素；
R6是C1-6烷基；
R7是
Figure FDF0000017148120000051
17.根据权利要求1所述的化合物(I)或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氯；
n是1；
R2是选自氢、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H；
R3是氢且s是1；
R4是卤素；
R5是卤素；
m是1；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是
Figure FDF0000017148120000052
其任选地被一个Rz基团取代，所述Rz是卤素。
18.化合物、或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000053
烷-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(4-氯-2-甲磺酰基苯基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[羟基(
Figure FDF0000017148120000061
烷-4-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000062
烷-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟
Figure FDF0000017148120000063
烷-4-基)-1-羟基乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟
Figure FDF0000017148120000064
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000065
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000066
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000067
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸；
(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000068
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸；
(4S)-4-(4-氯苯基)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF0000017148120000069
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丁酸；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF00000171481200000610
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-三氘代甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-乙氧基-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF00000171481200000611
烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸；
(4S)-4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF00000171481200000612
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)丁酸；
2-(5-氯-2-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF00000171481200000613
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯氧基)乙酸；
5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF00000171481200000614
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸；
5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000071
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸；
5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-乙氧基-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000072
烷-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯甲酸；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF0000017148120000073
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}-5-甲基苯甲酸；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟
Figure FDF0000017148120000074
烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}-5-甲氧基苯甲酸；
2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000075
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸；
2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000076
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸；
2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000077
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)乙酸；
(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000078
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
19.化合物、或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF0000017148120000079
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸。
20.化合物、或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
(3S)-3-(4-氯苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(
Figure FDF00000171481200000710
烷-4-基)乙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]丙酸。
21.化合物、或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
2-(5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(
Figure FDF00000171481200000711
烷-4-基)丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}苯基)-2-甲基丙酸。
22.一种药物组合，所述组合包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合，其中所述一种或多种其它治疗剂是抗癌剂。
24.根据权利要求22的药物组合，其中所述一种或多种其它治疗剂选自以下的组(i)-(xlix)：
(i)铂化合物；
(ii)紫杉烷化合物；
(iii)拓扑异构酶I抑制剂；
(iv)拓扑异构酶II抑制剂；
(v)长春花生物碱；
(vi)核苷衍生物；
(vii)抗代谢物；
(viii)烷基化剂；
(ix)蒽环霉素和蒽二酮类；
(x)埃博霉素类；
(xi)DNA甲基转移酶抑制剂；
(xii)抗叶酸剂；
(xiii)细胞毒性抗生素；
(xiv)微管蛋白结合剂；
(xv)信号转导抑制剂；
(xvi)极光激酶抑制剂；
(xvii)CDK抑制剂；
(xviii)PKA/B抑制剂和PKB(akt)途径抑制剂；
(xix)Hsp90抑制剂；
(xx)单克隆抗体和抗体衍生物；
(xxi)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)或雌激素合成抑制剂；
(xxii)芳香酶抑制剂；
(xxiii)抗雄激素剂(即雄激素受体拮抗剂)；
(xxiv)激素和其类似物；
(xxv)类固醇；
(xxvi)类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)；
(xxvii)促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA)；
(xxviii)糖皮质激素；
(xxix)分化剂；
(xxx)法呢基转移酶抑制剂；
(xxxi)染色质靶向治疗；
(xxxii)靶向泛素-蛋白酶体途径的药物，包括蛋白酶体抑制剂；
(xxxiii)光动力药物；
(xxxiv)海洋生物体源性抗癌剂；
(xxxv)用于放射免疫治疗的放射性标记药物；
(xxxvi)端粒酶抑制剂；
(xxxvii)基质金属蛋白酶抑制剂；
(xxxviii)重组干扰素和白细胞介素；
(xxxix)选择性免疫应答调节剂；
(xl)治疗性疫苗；
(xli)细胞因子激活剂；
(xlii)三氧化二砷；
(xliii)G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂；
(xliv)酶类；
(xlv)DNA修复抑制剂；
(xlvi)死亡受体激动剂；
(xlvii)免疫治疗；
(xlviii)细胞死亡的调节剂；
(xlix)预防剂。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求22所述的组合。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐、一种或多种其它治疗剂和一种药学上可接受的载体。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂是抗癌剂。
29.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗由MDM2-p53介导的疾病状态或病况的药物中的用途。
30.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
31.根据权利要求30的用途，其中所述癌症选自：
上皮来源的肿瘤；血液系统恶性肿瘤和恶化前血液系统病症以及交界性恶性病症；间充质来源的肿瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤；内分泌肿瘤；眼和附件肿瘤；生殖细胞和滋养细胞肿瘤；儿科和胚胎肿瘤；或使患者易患恶性肿瘤的先天性或其它综合征。
32.根据权利要求30的用途，其中所述癌症选自：
膀胱癌和泌尿道癌、乳腺癌、胃肠道癌、肝癌、胆囊癌和胆道系统癌、外分泌胰腺癌、肾癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫肌层癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、脑癌、肾上腺癌、前列腺癌、皮肤癌以及附件癌；
淋巴系的血液系统恶性肿瘤和相关病况，髓系的血液系统恶性肿瘤和相关病况；
软组织、骨或软骨的肉瘤，星形细胞瘤、神经瘤和成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤以及神经鞘瘤、垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌肿瘤以及甲状腺髓样癌；成视网膜细胞瘤；畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、葡萄胎以及绒毛膜癌；成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤、以及原始神经外胚层肿瘤；着色性干皮病。
33.根据权利要求30的用途，其中所述癌症为白血病。
34.根据权利要求33的用途，其中所述白血病为急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。
35.根据权利要求30的用途，其中所述癌症为淋巴瘤。
36.根据权利要求35的用途，其中所述淋巴瘤为伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤。
37.根据权利要求30的用途，其中所述癌症选自脑肿瘤、皮肤癌、肺癌、胃肠道癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、软组织肉瘤、食道癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、脑癌和儿科癌症。
38.根据权利要求30的用途，其中所述癌症是肝细胞癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤或霍奇金病。
39.根据权利要求37的用途，其中所述脑肿瘤是神经胶质瘤或成神经细胞瘤。
40.根据权利要求37的用途，其中所述皮肤癌是黑色素瘤。
41.根据权利要求37的用途，其中所述肺癌是间皮瘤。
42.根据权利要求30的用途，其中所述癌症是恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
43.根据权利要求37的用途，其中所述胃肠道癌是GIST、胃癌、结肠直肠癌、结肠癌或肠癌。
44.根据权利要求30的用途，其中所述癌症是纤维肉瘤。
45.根据权利要求22所述的药物组合用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。
46.根据权利要求25所述的药物组合物用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。
47.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途，其中所述化合物与一种或多种其它化合物或治疗组合使用。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述一种或多种治疗的其中一种是放射治疗。
49.根据权利要求25所述的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途，其中所述组合物与一种或多种其它化合物或治疗组合使用。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述一种或多种治疗的其中一种是放射治疗。
51.一种用于制备根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或其互变异构体、药学上可接受的盐、的方法，所述方法包括：
(a)使下式的化合物与式R6M或式R6MgBr的格氏试剂的有机金属试剂反应：
Figure FDF0000017148120000121
其中M是金属，且R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、s、m以及n如权利要求1至21中任一项中所定义；和/或
(b)使式(I)的化合物或其受保护的衍生物相互转化成另一种式(I)的化合物或其受保护的衍生物；和/或
(c)将式(I)的化合物的受保护的衍生物脱保护；和/或
(d)提供式(I)的化合物并且形成所述化合物的药学上可接受的盐。
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