ES2934181T3 - Inhibidores de la interacción MDM2-P53, basados en isoindolinona, con actividad antineoplásica - Google Patents

Inhibidores de la interacción MDM2-P53, basados en isoindolinona, con actividad antineoplásica Download PDF

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Ildiko Maria Buck
Benjamin David Cons
Christopher Norbert Johnson
Rhian Sara Holvey
David Charles Rees
Denis Jeffrey David St
Emiliano Tamanini
Bernard Thomas Golding
Ian Robert Hardcastle
Celine Florence Cano
Duncan Charles Miller
Sarah Cully
Martin Edward Mäntylä Noble
James Daniel Osborne
Joanne Peach
Arwel Lewis
Kim Louise Hirst
Benjamin Paul Whittaker
David Wyn Watson
Dale Robert Mitchell
Roger John Griffin
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Abstract

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) o tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los diversos sustituyentes son como se definen en las reivindicaciones. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), procesos para fabricar los compuestos y los usos médicos de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DES
Inhibidores de la interacción MDM2-P53, basados en iso
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de isoindo
dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el
Antecedentes de la invención
El gen de la proteína 53 relacionada con la transfor
proteína supresora de tumores p53 reacciona al est
oncogénica, a través de una serie de modificaciones
metilación, y actúa como un nodo de señalización
adicionales en otros procesos fisiológicos, que incluyen
fertilidad y el envejecimiento y desarrollo de las célul
activación de quinasas que incluyen ATM, CHK1 y 2 transcripcionalmente activa de la proteína, para produci
activación de p53 incluyen apoptosis, supervivencia, d
invasión y autorregulación. La combinación específica
da lugar al efecto celular observado, es decir, apoptosi
tumorales, la vía apoptótica puede verse favorecida de
controles de puntos de control del ciclo celular asociado
En condiciones de estrés tales como hipoxia y daño d
p53. Se sabe que p53 inicia la transcripción de varios g
inicio de la reparación del ADN y la muerte celular p
supresor de tumores de p53 evidenciado a través de est
La actividad de p53 se regula negativa y estrictament
transcripción está directamente regulada por p53. p53 s
proteína MDM2. Una vez inactivada, las funciones de p
diana para la ubiquitinación.
En las células normales, el equilibrio entre p53 activa
retroalimentación negativa de autorregulación. Es decir
vez conduce a la represión de p53.
Se ha encontrado que la inactivación de p53 por mut
neoplasias malignas esporádicas comunes en adult
amplificación génica y la sobreexpresión de MDM2 dan
transformación maligna y el crecimiento tumoral descont
La inactivación de p53 por una variedad de mecanismo
del cáncer. Estos incluyen la inactivación por mutac
proporción significativa de casos, la amplificación y/o un
resultado una sobreexpresión o una mayor activación d
de MDM2 que da lugar a la sobreexpresión de la prot
malignas esporádicas comunes. En general, alrededor
incidencia más alta se encontró en carcinoma hepato
(28 %) y enfermedad de Hodgkin (67 %) (Danovi y otr
Rev Cancer 2006, 6, 909-923, Gembarska y otros, N
transcripcional de MDM2 por p53 activada da como res
forma un bucle de retroalimentación negativa. La natura
demuestra mediante modelos de ratones con genes in
son embrionariamente letales en el momento de la im
doble para Mdm2 y Trp53. MDM2 inhibe la actividad de
de transactivación de p53, y promoción de la destrucci
ubiquitina ligasa. Además, MDM2 es un objetivo transcri
un bucle de retroalimentación de autorregulación, lo que
La inducción de la proteína p14ARF, el producto del ma
es un mecanismo de regulación negativa de la interacci
conduce a una regulación positiva de la respuesta tran IÓN
inona, con actividad antineoplásica
ona, a composiciones farmacéuticas que comprenden miento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
n (TP53) codifica una proteína de 53 KDa - p53. La elular, tal como hipoxia, daño del ADN y activación raduccionales que incluyen fosforilación, acetilación y s diversas vías que se activan. p53 tiene funciones utofagia, la adhesión celular, el metabolismo celular, la adre. La fosforilación de p53, que es resultado de la NA-PK, da como resultado una forma estabilizada y na variedad de productos génicos. Las respuestas a la ón del ciclo celular, reparación del ADN, angiogénesis, tos, en consonancia con el fondo genético de la célula, ención del ciclo celular o senescencia. Para las células a la pérdida de proteínas supresoras de tumores y los to con el estrés oncogénico.
N, se sabe que aumenta el nivel celular de la proteína que gobiernan la progresión a través del ciclo celular, el mada. Esto proporciona un mecanismo para el papel genéticos.
una interacción de unión con la proteína MDM2, cuya ctiva cuando su dominio de transactivación se une a la reprimen y el complejo p53-MDM2 se convierte en una
unida a MDM2 inactiva se mantiene en un bucle de p53 puede activar la expresión de MDM2, lo que a su
es común en aproximadamente la mitad de todas las demás, en alrededor del 10 % de los tumores, la resultado la pérdida de p53 funcional, lo que permite la o.
n evento causal frecuente en el desarrollo y progresión el direccionamiento de virus oncogénicos y, en una a elevada de transcripción del gen MDM2 que da como roteína MDM2. Se ha observado amplificación del gen MDM2 en muestras tumorales extraídas de neoplasias % de los tumores tenían amplificación de MDM2, y la r (44 %), pulmón (15 %), sarcomas y osteosarcomas ol. Cell. Biol. 2004, 24, 5835-5843, Toledo y otros, Nat ed 2012, 18, 1239-1247). Normalmente, la activación o un aumento de los niveles de proteína MDM2, lo que esencial de la regulación de p53 por MDM2 y MDMX se dos. Los ratones con inactivación génica de MDM2-/-ción. La letalidad se rescata en la inactivación génica directamente, mediante su unión y oclusión del dominio oteosómica del complejo, a través de su actividad E3-al de p53, por lo que las dos proteínas están unidas en ntiza que la activación de p53 sea transitoria.
lectura alternativo (ARF) del locus p16INK4a, también 3-MDM2. p14ARF interactúa directamente con MDM2 y ional de p53. La pérdida de p14ARF por una mutación homocigota en el gen CDKN2A (INK4A) conducirá a ni
función de p53 y del control del ciclo celular.
Aunque MDMX muestra una gran homología respecto
ninguna proteína puede sustituir la pérdida de la otra; l
que la desactivación de MDM2 es letal durante la e
rescatados por la desactivación de p53, lo que demuest
une a p53 e inhibe la transcripción dependiente d transcripcionalmente y, por lo tanto, no forma el mismo b
de ubiquitina ligasa e3 ni una señal de localización nucle
p53 mediante la formación de heterodímeros con MDM2
El fundamento terapéutico para la inhibición de MDM2-proteína liberará a p53 del control represivo de MDM2 y
los tumores, se prevé que la selectividad resulte de la de
o señales de activación oncogénica que habían sido p
normales o sobreexpresados. En las células normales,
activación de vías no apoptóticas y, en todo caso, una r
debido al mecanismo de acción no genotóxico de los in
del cáncer, en particular en la población pediátrica.
Aproximadamente el 50 % de las neoplasias malignas
está mutado, lo que da como resultado una pérdida de
incluso en versiones de la proteína p53 que adquieren nu
Las neoplasias malignas en las que existe un alto nive
sarcoma de tejidos blandos (20 %), osteosarcoma (16
pediátricas, que incluyen las neoplasias malignas de célu
El documento WO 2009/156735 (Golding y otros) y Ha
proporcionan una serie de derivados de isoindolin-1-ona
La presente invención describe una novedosa serie
MDM2-p53 y que tienen actividad antineoplásica.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto d elevados en MDM2 y, por lo tanto, a la pérdida de la
secuencia de aminoácidos y estructural con MDM2, tones nulos para MDMX mueren en el útero, mientras ogénesis temprana, sin embargo, ambos pueden ser dependencia de la letalidad y p53. MDMX también se 53, pero a diferencia de MDM2, p53 no lo activa de autorregulación. Además, MDMX no tiene actividad in embargo, se cree que contribuye a la degradación de contribución a la estabilización de MDM2.
es que un potente inhibidor de la interacción proteínavará la muerte celular mediada por p53 en el tumor. En ión por parte de p53 de daños preexistentes en el ADN amente bloqueadas por la acción de MDM2 a niveles nticipa que la activación de p53 dará como resultado la uesta protectora de inhibición del crecimiento. Además, ores de MDM2-p53, son adecuados para el tratamiento
gan células en las que TP53, el gen que codifica p53, nción supresora de tumores de la proteína y, a veces, s funciones oncogénicas.
amplificación de MDM2 incluyen liposarcoma (88 %), áncer de esófago (13 %) y ciertas neoplasias malignas B.
stle y otros (J. Med. Chem. 2011, 54 (5), 1233-1243) la inhibición de la interacción MDM2-p53. ompuestos que inhiben selectivamente la interacción
mula (I):
Figure imgf000004_0001
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
R1 se selecciona independientemente de hidroxi
hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, halo
CO2alquilo C1-4, -(CRxRy)v-CON(alquilo 01-4)2, -P(=
miembros en el anillo y -S(O)d-N(R8)2;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alqueni
alquilo C1-4 y -(CRxRy)u-CONRxRy;
s se selecciona de 0 y 1;
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
ptable de este, en donde:
alógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, i C1-4, alquinilo C2-4, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)vx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6
2-6, hidroxialquilo C1-4, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2 t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -O
alquilo C1.4, -S(O)d-N(H)e(alquilo C-M -^e, -NRxRy, -N
R4 y R5 se seleccionan independientemente de
haloalcoxi C1-4;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hid
C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6,-COOalquilo C1.6, -(
6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy,
miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con
a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocí
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH
grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos p
Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico
seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas;
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbo
heterociclilo o cicloalquilo C3-6 con 3 a 6 miembros
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos seleccio
grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden estar
R8 y R9 se seleccionan independientemente de h
(CH2)k-O-alquilo C1-6, -(CH2)k-O-(hidroxialquilo C1-6)
alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)j-cicloalquilo
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hi
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo
COOalquilo C1.6, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbon
un cicloalquilo C3-6 o un grupo heterociclilo satura
opcionalmente a un grupo heterociclilo aromático de
o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y R
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1.6, alcoxi
C1-6,-C(=O)alquilo C1.6-OH, -C(=O)alquilo C1-6-N(
CO2alquilo C1-6,-(CH2)r-CO2H, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
6 miembros en el anillo, grupo heterociclilo con 3
grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo s
6 miembros en el anillo sustituidos con -C(=O)N(H)e
en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en
a, j, d, e, n, r y p se seleccionan independientement
k y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
u se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
v se selecciona de 0 y 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuest enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
H2VCO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -S(O)d-Rx, -C(=O)-Rx, -NRxCORy, y -C(=O)NRxRy;
no, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y
o, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo O-alquilo C1.6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1.6), -alquilo C1. xRy)p-O-CH2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-O-grupo heterocíclico con 3 con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo e n ­ (=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el icloalquilo C3.8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos rende uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) heteroátomos
que están unidos, pueden unirse para formar un grupo nillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde dichos almente sustituidos con uno o más grupos Rz;
no, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -oxialcoxi C1.6, -(CH2)k-cO2alquilo C1.6, -(CH2)k-CO2H, --(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1.6, -H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
trógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse miembros en el anillo;
den unirse para formar un grupo =CH2;
ro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-O-alquilo C1.6, hidroxialcoxi C1.6, -C(=O)alquilo lquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2) rilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 a iembros en el anillo sustituido con -C(=O)alquilo C1-4, idos con -C(=O)Oalquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a lo C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros si R7 es piridina, entonces Rz es distinto de -NH2;
, 1 y 2;
rmula (I):
Figure imgf000006_0001
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
R1 se selecciona independientemente de hidroxi,
hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalco
C1-4, -(CRxRy)v-CON(alquilo C1-4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)
anillo y -S(O)d-N(R8)2;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alque
CO2alquilo C1-4 y -(CRxRy)u-CONRxRy;
s se selecciona de 0 y 1;
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i)
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocí
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,2
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9,
alquilo C1-4, -S(O)d-N(H)e(alquilo C ^ -e , -NRxRy, -NH
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hal
haloalcoxi C1-4;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidró
C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -(C
6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3
a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocícl
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo,
anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos pue
Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico c
seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas;
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono
heterociclilo o cicloalquilo C3-6 con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos selecciona
grupos cicloalquilo C3-6y heterociclilo pueden estar op
R8 y R9 se seleccionan independientemente de hid
(CH2)k-O-alquilo C1-6, -(CH2)k-O-(hidroxialquilo C1-6),
alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)j-cicloalquilo C
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo table de este, en donde:
ógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, 4, alquinilo C2-4, -(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2 alquilo -S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el
C2-6, hidroxialquilo C1-4, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-
nos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
2VCO 2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -S(O)d-Rx, -C(=O)-x, -NRxCORy, y -C(=O)NRxRy;
o, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y
, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo -alquilo C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1-6), -alquilo C1-Ry)p-O-CH2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 iembros en el anillo, -CH2-O-grupo heterocíclico con 3 on 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo C1-6)-O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el loalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos star opcionalmente sustituidos con uno o más grupos nde uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) heteroátomos
e están unidos, pueden unirse para formar un grupo illo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o e N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde dichos lmente sustituidos con uno o más grupos Rz;
o, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -xialcoxi C1-6, -(CH2)k-CO2alquilo C1-6, -(CH2VCO2H, -(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, lcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, - COOalquilo C1-6, -N(H)e(alquilo Ci-4)2-e, -alquilo
cicloalquilo C3.8 y cicloalquenilo C3.8;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbon
un cicloalquilo C3-6 o un grupo heterociclilo satura
opcionalmente a un grupo heterociclilo aromático de
o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y R
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1.6, alcoxi
C1-6, -C(=O)alquilo C1.6-OH, -C(=O)alquilo C1-6-N
CO2alquilo C1.6, -(CH2) r-CO2H, -N(H)e(alquilo C1-4)2
a 6 miembros en el anillo, grupo heterociclilo con
grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo s
6 miembros en el anillo sustituidos con -C(=O)N(H)e
en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en
a, j, d, e, n, r y p se seleccionan independientement
k y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
u se selecciona de 0, 1,2 y 3; y
v se selecciona de 0 y 1.
En aspectos adicionales de la invención, se proporcion
tratamiento de una enfermedad o afección como
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmu
(I).
Definiciones
A menos que el contexto indique lo contrario, las r
documento (que incluyen los usos, métodos y otros asp
subfórmulas, subgrupos, modalidades y ejemplos tal co
La "potencia" es una medida de la actividad del fár
producir un efecto de determinada intensidad. Un fá
concentraciones. La potencia es proporcional a la afinid
unirse a un receptor. La eficacia es la relación entr
respuesta a nivel molecular, celular, tisular o sistémico.
El término "antagonista" se refiere a un tipo de liga
respuestas biológicas mediadas por el agonista. Los a
receptores afines, y la unión interrumpirá la interacci
ligandos o sustratos endógenos, un agonista o un ago
directa o indirectamente y puede estar mediado por
resultado, en diferentes circunstancias el antagonis
funcionalmente. Los antagonistas median sus efecto
receptores, o pueden interactuar en sitios de unión úni
de la actividad del receptor. La actividad antagonista
complejo antagonista-receptor, que, a su vez, depende
Como se usa en la presente descripción, el término "
como se describe en la presente descripción (y se aplic
estados, afecciones, terapias, tratamientos o intervenci
manera que los diversos procesos, enfermedades, est
aplica el término son aquellos en los que la proteína j
aplique a una enfermedad, estado o afección, el papel
indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la
afección (o su etiología o progresión). Por lo tanto, la fu
función, por ejemplo, sobreexpresión o subexpresión
enfermedad, estado o afección: más bien, se contem
incluyen aquellos que tienen etiologías multifactoriales
participa solo parcialmente. En los casos en que el t H)e(alquilo Ci-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo Ci-4)2-e,
rógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse miembros en el anillo;
den unirse para formar un grupo =CH2;
o, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-O-alquilo C1.6, hidroxialcoxi C1.6, -C(=O)alquilo lquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2) ruilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 miembros en el anillo sustituido con -C(=O)alquilo C1-4, dos con -C(=O)Oalquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a o C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros si R7 es piridina, entonces Rz es distinto de -NH2;
, 1 y 2;
compuesto de fórmula (I) para usar en la profilaxis o el escribe en la presente descripción, composiciones y procesos para la síntesis de un compuesto de fórmula
cias a la fórmula (I) en todas las secciones de este de la invención) incluyen referencias a todas las demás definen en la presente descripción.
expresada en términos de la cantidad requerida para muy potente provoca una respuesta mayor a bajas a eficacia. La afinidad es la capacidad del fármaco para cupación del receptor y la capacidad de iniciar una
el receptor o fármaco que bloquea o disminuye las istas tienen afinidad pero no eficacia agonista por sus inhibirá la función de cualquier ligando (por ejemplo, nverso) en los receptores. El antagonismo puede surgir uier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico. Como ligandos puede manifestarse en diferentes formas nirse al sitio activo o a los sitios alostéricos de los e normalmente no participan en la regulación biológica e ser reversible o irreversible según la duración del naturaleza de la unión del receptor y el antagonista. do", como se usa, por ejemplo, junto con MDM2/p53 ejemplo, a varios procesos fisiológicos, enfermedades, tiene la intención de funcionar de manera limitativa de afecciones, tratamientos e intervenciones a los que se un papel biológico. En los casos en que el término se gico desempeñado por la proteína puede ser directo o festación de los síntomas de la enfermedad, estado o de la proteína (y en particular los niveles aberrantes de tiene que ser necesariamente la causa central de la e las enfermedades, estados o afecciones mediados gresiones complejas en las que la proteína en cuestión se aplique a tratamiento, profilaxis o intervención, el papel desempeñado por la proteína puede ser direct
funcionamiento del tratamiento, profilaxis o resultado de
mediados por una proteína incluye el desarrollo de res
particular.
El término "tratamiento", como se usa en la presente d
estado, un trastorno o una enfermedad, se refiere ge
humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones
deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de
progresión, una detención en la velocidad de progresió
síntoma asociado o causado por la afección que se est
puede ser la disminución de uno o varios síntomas de u
El término "profilaxis" (es decir, el uso de un compue
descripción en el contexto del tratamiento de una afec
generalmente a la profilaxis o prevención, ya sea par
veterinarias), en los que se logra algún efecto preventi
una enfermedad o la protección contra una enfermedad.
síntomas de un trastorno por un período de tiempo ind
síntomas de la enfermedad, o hacer que la enfermedad
Las referencias a la profilaxis o tratamiento de un estad
alcance aliviar o reducir la incidencia, por ejemplo, de c
Las combinaciones de la invención pueden producir
terapéutico de los compuestos/agentes individuales cua
El término "eficaz" incluye efectos ventajosos tales c
toxicidad reducida, mayor tiempo hasta la progres
sensibilización o resensibilización de un agente a otro,
eficaz puede permitir que se administren dosis más b
disminuye la toxicidad de la quimioterapia, mientras s
efecto "sinérgico" en el presente contexto se refiere a
mayor que la suma de los efectos terapéuticos d
individualmente. Un efecto "aditivo" en el presente c
combinación que es mayor que el efecto terapéutico
presentan individualmente. El término "tasa de respuest
el caso de un tumor sólido, al grado de reducción de
semanas. Así, por ejemplo, una tasa de respuesta del
Las referencias en la presente descripción a una "res
más. Una "respuesta parcial" se define en la presente d
Como se usa en la presente descripción, el término "c
pretende definir el material en el que se asocian los do
en este contexto deben interpretarse en consecuencia.
La asociación de los dos o más compuestos/agentes e compuestos/agentes combinados y asociados físicame
• composiciones (por ejemplo, formulaciones unitari
mezclados (por ejemplo, dentro de la misma dosis u
• composiciones que comprenden material en el química/fisicoquímicamente (por ejemplo, mediant
vehículo común);
• composiciones que comprenden material en el q química/fisicoquímicamente (por ejemplo, dispuest
ejemplo, micro o nanopartículas) o gotitas de emulsi
• kits farmacéuticos, envases farmacéuticos o
compuestos/agentes se coempaquetan o copresent
Los ejemplos de compuestos/agentes combinados no a o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para el intervención. Por lo tanto, un estado patológico o afección ncia a cualquier fármaco o tratamiento antineoplásico en
ripción en el contexto de tratar una afección, es decir, un ralmente al tratamiento y la terapia, ya sea para un ser erinarias), en los que se logra algún efecto terapéutico afección, e incluye una reducción en la velocidad de ejora de la afección, disminución o alivio de al menos un ratando y cura de la afección. Por ejemplo, el tratamiento astorno o la erradicación completa de un trastorno. como medida profiláctica) como se usa en la presente n, es decir, un estado, trastorno o enfermedad, se refiere n ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones deseado, por ejemplo, en la prevención de la aparición de a profilaxis incluye el bloqueo completo y total de todos los ido, la mera ralentización de la aparición de uno o varios a menos probable que ocurra.
atológico o afección tal como cáncer incluyen dentro de su er.
efecto terapéuticamente eficaz en relación con el efecto o se administran por separado.
o aditividad, sinergismo, efectos secundarios reducidos, de la enfermedad, mayor tiempo de supervivencia, tasa de respuesta mejorada. Ventajosamente, un efecto de cada uno de los componentes a un paciente, lo que roduce y/o se mantiene el mismo efecto terapéutico. Un efecto terapéutico producido por la combinación que es los agentes de la combinación cuando se presentan exto se refiere a un efecto terapéutico producido por la cualquiera de los agentes de la combinación cuando se tal como se usa en la presente descripción, se refiere, en maño del tumor en un momento dado, por ejemplo, 12 % significa una reducción del tamaño del tumor del 50 %. sta clínica" se refieren a tasas de respuesta del 50 % o ripción como una tasa de respuesta de menos del 50 %. binación", aplicado a dos o más compuestos y/o agentes, más agentes. Los términos "combinado" y "combinación"
na combinación puede ser física o no física. Ejemplos de incluyen:
) que comprenden los dos o más compuestos/agentes ria);
e los dos o más compuestos/agentes están unidos eticulación, aglomeración molecular o unión a un resto
los dos o más compuestos/agentes se coempaquetan sobre o dentro de vesículas lipídicas, partículas (por ;
ases para pacientes en los que los dos o más (por ejemplo, como parte de una serie de dosis unitarias); iados físicamente incluyen:
• material (por ejemplo, una formulación no unitari compuestos/agentes junto con instrucciones para la
formar una asociación física de los dos o más compu
• material (por ejemplo, una formulación no unitari compuestos/agentes junto con instrucciones para compuestos/agentes;
• material que comprende al menos uno de los dos o
administración a una población de pacientes en la qu
otro(s) de los dos o más compuestos/agentes;
• material que comprende al menos uno de los dos o
que está específicamente adaptada para su uso compuestos/agentes.
Como se usa en la presente descripción, el término "trat
comprenden el uso de una combinación de dos o más c
tanto, las referencias a "tratamiento de combinación",
combinación" en esta solicitud pueden referirse a comp
régimen de tratamiento general. Como tal, la posología
diferir: cada uno puede administrarse al mismo tiempo o compuestos/agentes de la combinación pueden admini simultáneamente, en la misma formulación farmacé
farmacéuticas (es decir, por separado). Simultáneame
mientras que simultáneamente en diferentes formulacio
uno de los dos o más compuestos/agentes en un tratami
la vía de administración.
Como se usa en la presente descripción, el término "kit f
de una composición farmacéutica junto con medios de d
de administración (por ejemplo, inhalador o jeringa),
exterior común. En los kits farmacéuticos que comprend compuestos/agentes individuales pueden ser formulacio
estar contenida(s) dentro de un blíster. El kit farmacéuti
de uso.
Como se usa en la presente descripción, el término "em
unitarias de una composición farmacéutica, contenida
empaques farmacéuticos que comprenden una c compuestos/agentes individuales pueden ser formulacio
estar contenida(s) dentro de un blíster. El empaque
instrucciones de uso.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa en l
estar sustituido o estar sustituido con un sustituyente co
El prefijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros) como
átomos de carbono en un grupo dado. Así, un grupo al
cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, u
así sucesivamente.
El término “halo” o “halógeno” como se usa en la prese
particular flúor o cloro.
Todos y cada uno de los hidrógenos del compuesto (tal
ellos como hidrógeno) incluyen todos los isótopos de hidr
El término “oxo” tal como se usa en la presente descripci
El término “alquilo C1-4” como se usa en la presente des
grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que co
ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-pro
similares.
que comprende al menos uno de los dos o más ciación extemporánea del al menos un compuesto para s/agentes;
que comprende al menos uno de los dos o más l tratamiento de combinación con los dos o más
ás compuestos/agentes junto con instrucciones para la se han administrado (o se están administrando) el (los)
s compuestos/agentes en una cantidad o en una forma combinación con el (los) otro(s) de los dos o más
iento de combinación" pretende definir tratamientos que puestos/agentes (como se definió anteriormente). Por lo combinaciones" y el uso de compuestos/agentes "en stos/agentes que se administran como parte del mismo cada uno de los dos o más compuestos/agentes puede momentos diferentes. Por lo tanto, se apreciará que los rse secuencialmente (por ejemplo, antes o después) o a (es decir, juntos) o en diferentes formulaciones en la misma formulación es una formulación unitaria farmacéuticas es no unitaria. Las posologías de cada to de combinación también pueden diferir con respecto a
acéutico" define una matriz de una o más dosis unitarias icación (por ejemplo, dispositivo de medición) y/o medios ionalmente todos contenidos dentro de un empacado una combinación de dos o más compuestos/agentes, los unitarias o no unitarias. La(s) dosis unitaria(s) puede(n) puede comprender opcionalmente además instrucciones
que farmacéutico" define una matriz de una o más dosis ionalmente dentro de un empacado exterior común. En binación de dos o más compuestos/agentes, los unitarias o no unitarias. La(s) dosis unitaria(s) puede(n) rmacéutico puede comprender además opcionalmente
resente descripción se refiere a un grupo que puede no se define en la presente descripción.
usa en la presente descripción se refiere al número de ilo C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo rupo alcoxi C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
descripción se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, en
omo en un grupo alquilo o cuando se hace referencia a eno, en particular 1H y 2H (deuterio).
se refiere al grupo =O.
ción como un grupo o parte de un grupo se refiere a un ne de 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Los , isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y El término “alquenilo C2-4” o “alquenilo C2-6” como se u
grupo se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramifi
respectivamente., y que contiene un doble enlace carb
alquenilo C3-4 o alquenilo C3-6, tales como etenilo (vinilo
1,4-dienilo, pentenilo, y hexenilo.
El término “alquinilo C2-4” o “alquinilo C2-6” como se u
grupo se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ram
respectivamente, y que contiene un triple enlace carb
alquinilo C3-4 o alquinilo C3-6 tales como grupos etinilo y
El término “alcoxi C1-4” como se usa en la presente de
grupo -O- alquilo C1-4 en donde alquilo C1-4 es como
grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares
El término “cicloalquilo C3-6” como se usa en la pr
monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Lo
ciclopentilo o ciclohexilo y similares.
El término “cicloalquenilo C3-6” como se usa en la p
monocíclico parcialmente saturado de 3 a 6 átomos de
doble(s) carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupo
El término “hidroxialquilo C1-4” como se usa en la prese
a un grupo alquilo C1-4 como se define en la presente d
átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hid
monohidroxialquilo C1-4 y también polihidroxialquilo C1-reemplazados por un grupo hidroxilo, por lo que el h
hidroxilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen hidro
El término “haloalquilo C1-4” como se usa en la present
un grupo alquilo C1-4 como se define en la presente de
átomo de hidrógeno están reemplazados con un ha
monohaloalquilo C1-4 y también polihaloalquilo C1-4.
reemplazados por un halógeno, por lo que el haloalq
ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometil
El término “haloalcoxi C1-4” como se usa en la presente
un grupo -O-alquilo C1-4 como se define en la presente
átomo de hidrógeno es reemplazado por un halóge
monohaloalcoxi C1-4 y también polihaloalcoxi C1-4.
reemplazados por un halógeno, por lo que el haloalc
ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetiloxi, difluoro
El término "grupo heterociclilo", como se usa en la
contrario, incluirá sistemas de anillos tanto aromático
heterociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas de
parcialmente saturados y saturados. En general, a men
ser monocíclicos o bicíclicos (que incluyen los grupo
contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros en el anil
referencia a 4 a 7 miembros en el anillo incluye 4, 5, 6
anillo incluye 4, 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos
7 y 8 miembros en el anillo, más generalmente 3a 7 o
mayor preferencia 5 o 6 miembros en el anillo. Ejemplo
miembros en el anillo, y más generalmente 9 o 10 mie
heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo,
generalmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Cuand
heterociclilo, el anillo heterociclilo puede, a menos
sustituido, es decir, no sustituido o sustituido, con un
sustituyentes como se define en la presente descripción
El grupo heterociclilo puede ser, por ejemplo, un anil
bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis
anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno y formas
heterociclilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más part n la presente descripción como un grupo o parte de un que contiene de 2 a 4, o de 2 a 6 átomos de carbono, carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen grupos propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-
la presente descripción como un grupo o parte de un do que tiene de 2 a 4 o de 2 a 6 átomos de carbono, carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen grupos opinilo (propargilo).
ción como un grupo o parte de un grupo se refiere a un efine en la presente descripción. Los ejemplos de tales
te descripción se refiere a un anillo de hidrocarburo emplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
nte descripción se refiere a un anillo de hidrocarburo bono que tiene uno o más (generalmente uno) enlace(s) luyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo. escripción como un grupo o parte de un grupo se refiere ipción en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) de un . El término “hidroxialquilo C1-4” incluye, por lo tanto, uede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno ialquilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más grupos tilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
cripción como un grupo o parte de un grupo se refiere a ción en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) de un no. Por lo tanto, el término "haloalquilo C1-4" incluye e haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno C1-4 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ifluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares. cripción como un grupo o parte de un grupo se refiere a ripción en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) de un Los términos “alcoxi halo C1-4” incluyen por lo tanto e haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno C1-4 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los i o trifluorometoxi y similares.
ente descripción, a menos que el contexto indique lo mo no aromáticos. Así, por ejemplo, el término "grupo los heterociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, ue el contexto indique lo contrario, dichos grupos pueden icíclicos condensados, espiro y puenteados) y pueden ás generalmente de 5 a 10 miembros en el anillo. La tomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros en el rupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y preferentemente 5, 6 o 7 miembros en el anillo, con grupos bicíclicos son los que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 s en el anillo. Los grupos heterociclilo pueden ser grupos hace referencia en la presente descripción a un grupo el contexto indique lo contrario, estar opcionalmente ás (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4, en particular uno o dos)
onocíclico de cinco o seis miembros o una estructura mbros o dos anillos fusionados de seis miembros, o dos e contener hasta cinco heteroátomos particularmente adas de nitrógeno o azufre. Particularmente, el anillo de rmente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad
seleccionados de N, O, S y formas oxidadas de N o S.
un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitró
en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente
En general, el número de átomos de nitrógeno bás
sustituyentes del grupo amino del anillo, será menor qu
Los grupos heterociclilo se pueden unir mediante un át
Igualmente, los grupos heterociclilo pueden estar sust
ejemplo, nitrógeno).
Los ejemplos de grupos heterociclilo aromáticos de ci
furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, o
isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
El término "heteroarilo" se usa en la presente descripc
aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas de
más anillos no son aromáticos, siempre que al meno
grupo puede estar unido por el anillo aromático o por un
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocí
el anillo, y más generalmente de cinco a diez miembros
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembro
imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros
pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, u
a) un anillo de benceno fusionado con un anillo d
anillo;
b) un anillo de piridina fusionado con un anillo de
anillo;
c) un anillo de pirimidina fusionado con un anillo d
anillo;
d) un anillo de pirrol fusionado con un anillo de 5
anillo;
e) un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5
f) un anillo de imidazol fusionado con un anillo d
anillo;
g) un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5
h) un anillo de isoxazol fusionado con un anillo d
anillo;
i) un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o
j) un anillo de isotiazol fusionado con un anillo d
anillo;
k) un anillo de tiofeno fusionado con un anillo de
anillo;
l) un anillo de furano fusionado con un anillo de
anillo;
nillo de heterociclilo contendrá uno o dos heteroátomos a modalidad, el anillo de heterociclilo contiene al menos en los anillos de heterociclilo pueden ser básicos, como icos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. resentes en el grupo heterociclilo, que incluyen los .
de carbono o un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno). s en un átomo de carbono o en un heteroátomo (por
iembros incluyen, pero sin limitarse a, grupos pirrolilo, zolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
s miembros incluyen, pero sin limitarse a, piridinilo,
ra indicar un grupo heterociclilo que tiene un carácter s policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en donde uno o anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el no aromático.
y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros en anillo.
yen, pero sin limitarse a, grupos pirrol, furano, tiofeno, l, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
yen, pero sin limitarse a, piridina, pirazina, piridazina,
o seleccionado de:
6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el
6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el
iembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el
mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el
mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el
mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el
miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el
miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el m) un anillo de ciclohexilo fusionado con un anillo
anillo; y
n) un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo
anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclic
otro anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limi
imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclic
un anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limi
benzoxazol, isobenzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazo
indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, gu
a]pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,
pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicícli
incluyen, pero sin limitarse a, grupos quinolina, i
isocromeno, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina,
naftiridina y pteridina.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que co
grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina,
benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrob
tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina), cromano, tiocr
benzoxazina, benzodiazepina e indolina.
Un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno debe c
de heteroarilo que contiene nitrógeno puede estar unid
aproximadamente otros cuatro heteroátomos particul
particular, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 het
nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos
como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialm
pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno
sustituyentes del grupo amino del anillo, será menor qu
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitró
como piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazoli
furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinil
triazolilo), tetrazolilo y grupos bicíclicos tales com
benzoisoxazol, benzotiazolilo y benzoisotiazol, indolilo,
ejemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amin
benzodiazepinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazoli
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que cont
no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro
El término "no aromático" abarca, a menos que el cont
carácter aromático, sistemas de anillos de hetero
"insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a an
que comparten más de un enlace de valencia, es decir,
enlace C=C, CeC o N=C. El término "saturado" se ref
átomos del anillo. Los grupos heterociclilo saturados
heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinilo
Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos s
generalmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Dicho
tener de 3 a 7 miembros en el anillo, en particula
particularmente de 1 a 5 o de 1 a 4 heteroátomos mie
miembros en el anillo), generalmente seleccionados
grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, res
dioxano), restos de tioéter cíclico (por ejemplo, como
ejemplo, como en pirrolidina), restos de amida cícli
tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
e contienen un anillo de cinco miembros fusionado con a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e
ue contienen un anillo de seis miembros fusionado con a, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, nzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, ), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-olo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y
ue contienen dos anillos fusionados de seis miembros nolina, cromano, tiocromano, isocromano, cromeno, opiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina,
n un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen idrobenzotiofeno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7,8-o, isocromano, cromeno, isocromeno, benzodioxano,
er al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. El anillo N o por C. Cada anillo puede, además, contener hasta te seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En tomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más generalmente hasta 2 rógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o os presentes en el grupo heteroarilo, que incluyen los o.
incluyen, pero sin limitarse a, grupos monocíclicos tales diazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, iazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-nolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, ndolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por idroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo linilo e indolinilo.
indique lo contrario, sistemas de anillos insaturados sin parcialmente saturados y saturados. Los términos n donde la(s) estructura(s) del anillo contienen átomos nillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, a anillos en los que no hay enlaces múltiples entre los yen piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Los grupos ejemplo, pirazolin-2-ilo y pirazolin-3-ilo.
upos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, más pos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, 4 a 6 miembros en el anillo. Dichos grupos tienen en el anillo (más generalmente 1, 2 o 3 heteroátomos rógeno, oxígeno y azufre y sus formas oxidadas. Los e éter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y trahidrotiofeno y ditiano), restos de amina cíclica (por or ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, idazolidin-2-ona), restos de éster cíclico (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemp
sulfonamidas cíclicas y combinaciones de estos (por eje
Los ejemplos particulares incluyen morfolinilo, piperidinilo
piperidin-4-ilo), piperidinonilo, pirrolidinilo (por ejemplo,
azetidinilo, piranilo (2H-pirano o 4H-pirano), dihid
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo, oxanilo (ta
4-ilo), imidazolinilo, imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiazolinil
N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazinilo.
incluyen grupos saturados tales como piperidinilo, p
piperazinas tales como N-metil piperazinilo.
Los términos "oxano" y "oxanilo", tal como se utilizan en l como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, o, tiomorfolina).
or ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y rolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, ienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotiazolilo, n conocido como tetrahidropiranilo) (por ejemplo, oxanpirazolin-2-ilo, pirazolidinilo, piperazinonilo, piperazinilo y general, los grupos heterociclilo no aromáticos típicos lidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo y N-alquil
resente descripción, se refieren al grupo:
Figure imgf000013_0001
que también puede denominarse "tetrahidropirano" o tetr
En un anillo de heterociclilo no aromático que contiene
nitrógeno en el anillo. El anillo de heterociclilo que con
heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, restos de
cíclicas (como pirrolidinonilo, piperidinonilo o caprola
isotiazolidinilo, 1,1 -dióxido de [1,2]tiazinanilo o 1,1-dióxid
Los ejemplos particulares de grupos heterociclilo no
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo (por ejemplo, pip
pirrolidinilo; (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo
imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiazolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazi
y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazinilo.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos
tales como los análogos oxa- y aza de bicicloalcanos, tri
Para obtener una explicación de la distinción entre siste
Organic Chemistry, de Jerry March, 4ta Edición, Wiley Int
Cuando, en una definición de un grupo o anillo cíclico, s
de heteroátomos miembros en el anillo, por ejemplo, com
o 2 miembros en el anillo de nitrógeno", esto debe ent
heteroátomos miembros en el anillo especificados, los mi
El compuesto de fórmula (I) puede contener grupos cíclic
uno o más enlaces. Cuando el grupo cíclico se une al
enlaces (o dos de estos enlaces) se pueden formar con
anillo o con diferentes átomos del anillo. Cuando los enl
como resultado un grupo cíclico con un solo átomo (gen
otras palabras, cuando el compuesto de fórmula (I) inclu
la molécula por un enlace o el grupo cíclico y el resto de
un compuesto espiro.
Cada grupo heterociclilo puede estar sin sustituir o s
sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo o car
1, 2, 3 o 4 sustituyentes y, en particular, no están sustit
presente descripción. Cuando el grupo cíclico está satur
(cuando los sustituyentes son los mismos se denomina di
Se permite una combinación de sustituyentes sólo si dic
químicamente factible (es decir, uno que no se altera sus
al menos una semana).
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que
particularmente de modo que el peso molecular del
generalmente, el peso molecular del compuesto será m dropiranilo".
trógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de ne nitrógeno puede estar unido a N o a C. Los grupos ina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidinilo), amidas mil), sulfonamidas cíclicas (como un 1,1 -dióxido de e [1,2]tiazepanilo) y combinaciones de estos.
omáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridinilo, din-1-ilo, piperidin-2ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), irrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, dihidrotiazolilo, imidazolinilo, , pirazolin-2-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolidinilo, piperazinilo
ndensados policíclicos o sistemas de anillos puenteados oalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano). de anillos fusionados y puenteados, consulte Advanced cience, páginas 131-133, 1992.
establece que el grupo cíclico contiene un cierto número n la frase "un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 erse en el sentido de que, aparte del cierto número de bros restantes del anillo son átomos de carbono.
saturados que pueden unirse al resto de la molécula por sto de la molécula mediante dos o más enlaces, estos mismo átomo (generalmente un átomo de carbono) del es se establecen con el mismo átomo del anillo, esto da lmente un carbono cuaternario) unido a dos grupos. En un grupo cíclico, ese grupo puede estar unido al resto de molécula pueden tener un átomo en común, por ejemplo,
ituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos iclilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con os o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes, como se define en la , puede haber 2 sustituyentes unidos al mismo carbono stitución geminal o “gem”).
combinación da como resultado un compuesto estable o cialmente cuando se mantiene a 40 °C o menos durante
omponen los compuestos de la invención se eligen ompuesto de la invención no exceda de 1000. Más r que 750, por ejemplo, menor que 700, menor que 650, menor que 600 o menor que 550. Más particularmente,
500 o inferior.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I): eso molecular es menor que 525 y, por ejemplo, es de
Figure imgf000014_0001
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticament
m, n y s son como se definen en la presente descripción.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro quiral, m eptable de este, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a,
do más abajo con un "*":
Figure imgf000014_0002
Los compuestos de fórmula (I) incluyen un estereoce
descripción como (3)) y son quirales no racémicos. Los c
por los enlaces discontinuos y continuos en cuña y este
Típicamente, al menos el 55 % (por ejemplo, al menos
compuesto de fórmula (I) está presente como el estereo
ejemplo, 99 %) o más (por ejemplo, sustancialmente la
puede estar presente como un único estereoisómero.
Los compuestos también pueden incluir uno o más centr
y/o en el grupo R3 y/o en el grupo -CHR2).
Típicamente, el compuesto de fórmula (I) tiene un exces
20 %, 40 %, 60 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %). En un
exceso enantiomérico del 97 % (por ejemplo, 99 %) o m
A los efectos de esta sección, el anillo de isoindolin-1-on en la posición indicada (denominado en la presente uestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica mostrada reoisómero predomina.
%, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del ero mostrado. En una modalidad general, el 97 % (por lidad) de la cantidad total del compuesto de fórmula (I)
uirales adicionales (por ejemplo, en el grupo -CR6R7OH
antiomérico de al menos el 10 % (por ejemplo, al menos odalidad general, el compuesto de fórmula (I) tiene un
numera de la siguiente manera:
Figure imgf000014_0003
Los compuestos se nombran de acuerdo con los prot
químicos.
R1 y n
R1 es el (los) sustituyente(s) en el grupo fenilo unido a -n es 0, 1, 2 o 3. En otras palabras, el grupo fenilo unido
En una modalidad, n es 1, 2 o 3. En una modalidad, n e
Cuando n es 2 o 3 (es decir, el grupo fenilo unido
sustituyentes R1 pueden ser iguales o diferentes (es de
R1).
R1 puede estar unido en la posición orto (u o-), meta (
define en relación con el punto de unión del grupo fenilo
R1 se selecciona independientemente de hidroxi, haló
C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquinilo
CON(alquilo ^ -4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-gru
N(R8)2.
R1 se selecciona independientemente de hidroxi, haló
C1.4, alquenilo C2-6, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, alquini
CON(alquilo C1-4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-gru
N(R8)2.
R1 se selecciona independientemente de hidroxi, haló
C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, alq
CON(alquilo C1-4)2, - P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-gru
N(R8)2.
En una modalidad, R1 se selecciona independienteme
alcoxi C1-4, por ejemplo, R1 se selecciona independient
En una modalidad, R1 se selecciona independientemen
metilo), alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi), -Oü1-(CRxRy)
o -O(CH2)-CO2H) o -S(O)d-Rx (por ejemplo, SO2CH3).
En una modalidad R1 es Oü,1-(CRxRy)v-CO2H en particul
tal como -(C(CH3)2)-CO2H.
En una modalidad, R1 es cloro o nitrilo, en particular clor
En una modalidad, R1 es nitro (por ejemplo, P-NO2).
En una modalidad, R1 es nitro en la posición orto o meta
En una modalidad, R1 se selecciona independienteme
hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1.4, haloalcoxi
(CH2)v-CON(alquilo C1-4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-alquilo C1
y -S(O)d-N(R8)2.
En otra modalidad, n es 1
Figure imgf000015_0001
1 e
En otra modalidad, n es 1 y R1 e
En otra modalidad, n es 1 y R1 e
En una modalidad, uno de los grupos R1 o el grupo R1
punto de unión del anillo de fenilo). En una modalidad,
En una modalidad, n es 1 y R1 es halógeno (por ejempl
4 (por ejemplo, -CH3).
s utilizados por los paquetes de software de nombres
2-.
upo -CHR2 - puede tener 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R1.
2. En otra modalidad, n es 1.
rupo -CHR2- está sustituido con más de un R1), los seleccionan independientemente de las definiciones de
o para (o p-) del grupo fenilo, en donde la posición se upo -CHR2-.
nitro, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo -Oü,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2alquilo C1-4, -(CH2V-terocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S(o)d-
nitro, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, hidroxialquilo 2-4, -Oü,1-(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -(CH2V terocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S(O)d-
nitro, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C2-4, -(CH2V-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1.4, -(CH2)veterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S(O)d-
e halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo C1-4, alquinilo C2-4 o te de cloro, hidroxi, nitrilo, metilo o metoxi.
halógeno (por ejemplo, cloro), alquilo C1-4 (por ejemplo, H (por ejemplo, -CO2H, -(CH2)-c O2H, -(C(Ch3)2)-CO2H,
O2H, -(CH2)-CO2H, -(C(CH3)2)-CO2H, o -O(CH2)-CO2H),
e hidroxi, halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, , alquinilo C2-4, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1.4, -(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo
o o nitrilo.
o.
lo.
e n = 1) está en la posición para (es decir, para en el y R1 es p-cloro o p-nitrilo.
o F), nitrilo, alcoxi C1-4 (por ejemplo, -OCH3) o alquilo C1-En una modalidad, R1 es -S(O)d-alquilo C1-6, o -S(O)d-gr
N(R8)2. En una modalidad, R1 es -S-alquilo C1-6, -S(O)-con 3 a 6 miembros en el anillo o -S(O)d-N(alquilo C1-6)2.
En otra modalidad, R1 es -S-CH3, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3,
SO2CH3, o -SO2-grupo heterocíclico con 6 miembros en
(1 -morfolinilo).
En una modalidad, R1 es o-(-S(O)d-alquilo C1-4) u o-(-S(O
una modalidad, R1 es o-S-alquilo C1-4, o-(-S(O)d-alquilo
el anillo). En una modalidad, R1 es o-(-S(O)2-cH3)
En una modalidad, R1 es -(CH2)u-CO2H. En una modalida
la posición meta o para. En una modalidad, R1 es -(CH2)u-En una modalidad, R1 se selecciona independientement
hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalc
CON(alquilo C1-4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-alquilo C1-6, -S(O
S(O)d-N(R8)2.
En una modalidad, n es 2. En una modalidad, cuando n
C1-4) u o-(-S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros
alquilo C1-4, en particular cloro, nitrilo o metilo.
En una modalidad, n es 2 y R1 es (i) -SO2CH3 y (ii) cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es (i) -SO2CH3 y (ii) cloro,
En una modalidad, n es 2 y R1 es (i) -CO2H y (ii) cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es (i) -CO2H y (ii) cloro o ni
En una modalidad, cuando n es 2, el grupo fenilo unido
ejemplo, Cl o F), o nitrilo, en particular cloro, o nitrilo.
En una modalidad, el grupo fenilo unido a -CHR2- y R1 for heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S(O)duilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)d-grupo heterocíclico
-S(O)2-morfolinilo. En otra modalidad, uno o más R1 es -nillo, por ejemplo, -SO2-(morfolinilo), en particular -SO2-
grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo). En ) u o-(-S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
R1 es -CO2H. En una modalidad, R1 es -(CH2)u-CO2H en 2H en la posición orto.
e hidroxi, halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, C1-4, alquinilo C2-4, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -(CH2)vgrupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -
2, el grupo fenilo está sustituido con (i) o-(-S(O)d-alquilo el anillo) y (ii) halógeno (por ejemplo, Cl o F), nitrilo o
lo o metilo.
.
CHR2- se sustituye con (i) hidroxilo y (ii) halógeno (por
n un grupo:
Figure imgf000016_0001
en donde, en particular, R1 es halógeno (por ejemplo, clo
C1-4 (por ejemplo, -CH3).
En una modalidad, el grupo fenilo unido a -CHR2- y R1 for , nitrilo o alquilo C1-4 (por ejemplo, -CH3) y Rx es alquilo
n un grupo:
Figure imgf000016_0002
en donde, en particular, R1 es alquilo C1-4 (por ejemplo, -En una modalidad, cuando n es 2, el grupo fenilo est
ejemplo, Cl o F), nitrilo o alquilo C1-4, en particular cloro o
sustituye con (i) hidroxi y (ii) halógeno (por ejemplo, Cl o
cuando n es 2, el grupo fenilo se sustituye con (i) o-hidroxi ) y Rx es alquilo C1-4 (por ejemplo, -CH3).
ustituido con (i) o-OH u o-CH2OH y (ii) halógeno (por rilo. En una modalidad, cuando n es 2, el grupo fenilo se o nitrilo, en particular cloro o nitrilo. En una modalidad, (ii) p-CI o p-CN (por ejemplo, p-CI).
En una modalidad, n es 2 y R1 es flúor (por ejemplo, en l
En una modalidad, R1 es halógeno (por ejemplo, Cl o
(por ejemplo, -COOH) o SO2alquilo C1-4 (por ejemplo, S
En una modalidad, R1 es halógeno (por ejemplo, Cl), a
(por ejemplo, CH2OH), -(CH2)vCOo H (por ejemplo, -c
SO2CH3), -SO2-(1-morfolinilo) o -P(=0)(Rx)2, (por ejempl
En una modalidad, n es 1 y R1 es Cl (por ejemplo, palquinilo C1), o n es 2 y (i) R1 es p-CI, 0-CH2OH; (ii) p-C
o-S(0)CH3, (vi) p-CI, 0-SO2CH3, (vii) p-CI, o-SO2-(1-morf
En una modalidad, n es 1 y R1 es Cl (por ejemplo, palquinilo C1).
En una modalidad, n es 2 y (i) R1 es p-CI, 0-CH2OH; (ii)
p-CI, o-S(0)CH3, (vi) p-CI, 0-SO2CH3, (vii) p-CI, o-SO2-(
En una modalidad, n es 1 y R1 es -CI, -CN o -OMe (por
R1 es -Cl o -CN (por ejemplo, p-CI o p-CN).
En una modalidad, n es 2. Cuando n es 2, típicamente
particular, n es 2 y R1 está sustituido con un grupo p-c
con 3 a 6 miembros en el anillo).
En una modalidad, n es 2 y R1 es 0-CO2H y p-cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es 0 -CO2H y p-nitrilo.
En una modalidad, n es 2 y R1 es 0-CH2OH y p-cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es 0-CH2OH y p-nitrilo.
En una modalidad, n es 2 y R1 es o-OH y p-cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es o-OH y p-nitrilo.
En una modalidad, n es 2 y R1 es 0 -SO2CH3 y p-cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es -SO2-(1-morfolinilo) y
En una modalidad, R1 es -Oo,1(CRxRy)vCOOH (por ejemp
En una modalidad, n es 2 y R1 es p-CI y o-Oo1(CRxRy)
C(CH3)2COOH).
En una modalidad, R1 es halógeno (por ejemplo, CI)
ejemplo, -CeCH), nitrilo, -Oo,1(CRxRy)vCOOH (por ejempl
SO2alquilo C1.4 (por ejemplo, -SO2CH3) y n es 1 o 2.
En una modalidad, R1 es halógeno (por ejemplo, CI)
ejemplo, -CeCH), nitrilo, -(CH2)vCOOH (por ejemplo, -c
En una modalidad, R1 se selecciona independientemen
hidroxialquilo C1.4, alquenilo C2-6, alcoxi C1.4, haloalcoxi
(por ejemplo, -(CH2)v-CO2alquilo C1.4), -(CH2)v-CON(al
heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S(O)d-N(
En una modalidad en donde n es 2 y un R1 es -(CRx
heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo) y un R1
particular cloro, nitrilo o metilo.
En una modalidad en donde n es 2 y un R1 es o-(-S(
miembros en el anillo) y un R1 es halógeno (por ejemp
metilo.
siciones orto y para del grupo fenilo).
quinilo C1-4 (por ejemplo, -CeCH), nitrilo, -(CH2)vCOOH 3) y n es 1 o 2.
ilo C1-4 (por ejemplo, -CeCH), nitrilo, hidroxialquilo C1-4 ), -S(O)d-alquilo C1.4 (por ejemplo, SCH3, SOCH3 o O)(CH3)2).
N (por ejemplo, p-CN) o alquinilo C2-4 (por ejemplo, p-CH2OH; o (iii) p-CI, o-COOH, (iv) p-CI, 0-SCH3, (v) p-CI, o), o (viii) p-CI, o-P(0)(CH3)2.
N (por ejemplo, p-CN) o alquinilo C2-4 (por ejemplo, p-
N, 0-CH2OH; o (iii) p-CI, o-COOH, (iv) p-Cl, 0-SCH3, (v) folinil), o (viii) p-CI, o-P(0)(CH3)2.
plo, p-CI, p-CN o p-OMe). En una modalidad, n es 1 y
rupo fenilo está sustituido en las posiciones 0 y p. En y o-(-S(O)d-alquilo C1-4) u o-(-S(O)d-grupo heterocíclico
o.
OOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -C(CH3)2COOH
H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -
roxialquilo (por ejemplo, -CH2OH), alquinilo C1-4 (por OOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -C(CH3)2COOH) o -
roxialquilo (por ejemplo, -CH2OH), alquinilo C1-4 (por o -SO2alquilo C1.4 (por ejemplo, -SO2CH3) y n es 1 o 2. hidroxi, halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, , alquinilo C2-4, -(CH2)v-C02H, -(CRxRy)v-CO2alquilo C1.4 C1-4) 2, -P(=0)(Rx)2, -S(O)d-alquilo C1.6, -S(O)d-grupo
O2alquilo C1-4, o-(-S(O)d-alquilo C1.4) u o-(-S(O)d-grupo alógeno (por ejemplo, Cl o F), nitrilo o alquilo C1-4, en
alquilo C1-4) u o-(-S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 l o F), nitrilo o alquilo C1-4, en particular cloro, nitrilo o En una modalidad en donde n es 2 y un R1 es -(CRxRy)
nitrilo o alquilo C1-4, en particular cloro, nitrilo o metilo, tal
R2
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2
C1.4 y -(CRxRy)u-CONRxRy.
En una modalidad, u se selecciona de 0, 1 o 2. En una
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alqu
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno,
modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4,
selecciona de hidrógeno y -(CH2)u-CO2H (por ejemplo, -En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por e
(CH2)uCOOH (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2
COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, o -(CH(CH3))-CO2
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alquil
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo C1.4 (por e
(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2COOH). En una mod
CH2CO2H.
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3,
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3,
En una modalidad, R2 es hidrógeno o alquilo C1-4 (por ej
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -hidrógeno y metilo.
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(C
CO2H, -(CH(CH3))-CO2H y -(C(CH3)2)-CO2H).
En una modalidad, R2 es -(CRxRy)uCOOH (por eje
ejemplo,
Figure imgf000018_0001
o -(C(CH3)2-CO2H).
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por
CH2CH2-CO2H o-(CH(CH3))-CO2H).
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por eje
En una modalidad, R2 es -(CRxRy)u-CO2H (por ejemplo, -En otra modalidad, R2 se selecciona de -(CH(CH3))-CO2
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
o -(C(CH3)2-CO2H.
En otra modalidad, R2 es hidrógeno y el compuesto de f
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de est 2alquilo C1-4 y un R1 es halógeno (por ejemplo, Cl o F), o cloro.
idroxialquilo C1.4, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2alquilo
lidad, u se selecciona de 0 o 1.
1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4 y -(CRxRy)u-CO2H. lo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y -(CRxRy)u-CO2H. En una enilo C2-6 e hidroxialquilo C1-4. En otra modalidad, R2 se CO2H).
lo, -CH3), hidroxialquilo C1-4 (por ejemplo, CH2OH) o -CO2H, -(CH(CH3))-CO2H o -(C(CH3)2-CO2H, tal como -
-4, alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C1-4.
lo, -CH3), hidroxialquilo C1.4 (por ejemplo, CH2OH) o -d, R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, -CH2OH y -
2OH, -CH=CH2 y -CH(OH)CH2OH.
2OH y -CH2CO2H.
o, -CH3 o -CH2CH3).
y -CH2CH3. En una modalidad, R2 se selecciona de
y)u-CO2H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-
-CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H (por
plo, -CH3) o -(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2COOH, -
, -CH3) o -(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2COOH).
-CO2H).
(C(CH3)2-CO2H) (por ejemplo
la (I) es un compuesto de fórmula (Ie) o un tautómero o
Figure imgf000019_0001
Cuando R2 es distinto de hidrógeno, el compue
diastereoisómeros:
de fórmula (I) puede existir como al menos dos
Figure imgf000019_0002
Para evitar dudas, la fórmula general (I) y todas las s
como las mezclas de los diastereoisómeros que están
modalidad, el compuesto de fórmula I es el diaste
farmacéuticamente aceptable de este. En una modalida
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ac
En una modalidad, el compuesto es el diastereoisómero
i. alquilo Ci-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, -(
CO2H, -(CH(CHs))-CO2H y -(C(CHs)2)-CO2H), -(CH2)
ii. alquilo C1-4, alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C1-4.
En una modalidad, el compuesto es el diastereoisómero
i. alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, -(C
ii. alquilo C1-4, alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C1-4.
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(
CO2H, -(CH(CHs))-CO2H y -(C(CHs)2)-CO2H),
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(C
En una modalidad, el compuesto es el diastereoisómero órmulas cubren tanto los diastereoisómeros individuales lacionados como epímeros en el grupo -CHR2-. En una isómero 1A o un tautómero o un solvato o una sal l compuesto de fórmula I es el diastereoisómero 1B o un ble de este.
y R2 se selecciona de:
Ry)u-CO2H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-O2alquilo C1-4, y -(CH2)u-CONRxRy; o
y R2 se selecciona de:
CO 2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4 y -(CH2)u-CONRxRy; o
Ry)u-CO2H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-
-CO2H (por ejemplo, -CH2-CO2H).
y R2 se selecciona de:
i. -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 y -CH(OH)CH2OH; o
ii. alquilo C1.4 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3); o
iii. -CH3 y -CH2CH3.
En una modalidad, el compuesto es el diastereoisómero
i. alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1.4, -(
CO2H, -(CH(CH3))-CO2H y -(C(CH3)2)-CO2H), -(CH2)
ii. alquilo C1-4, alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C1-4.
En una modalidad, el compuesto es el diastereoisómero
i. alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, -(C
ii. alquilo C1-4, alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C1-4.
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(C
En una modalidad, el compuesto es el diastereoisómero
i. -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 y -CH(OH)CH2OH; o
ii. alquilo C1-4 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3); o
iii. -CH3 y -CH2CH3.
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(
CO2H, -(CH(CH3))-CO2H y -(C(CH3)2)-CO2H),
En una modalidad, R2 se selecciona de alquilo C1-4,
(CH2)-CONRxRy (en particular,CH2-CO2H) y el compues
En una modalidad, R2 se selecciona de alquilo C1-4,
(CH2)u-CONRxRy (en particular -CH2-CO2H) y el compue
En una modalidad, R2 es hidroxialquilo C1-4 (por ejemplo
En una modalidad, R2 es -(CH2VCO 2H (por ejemplo, -C
En una modalidad, R2 y el hidrógeno del carbono al que
R3 y s
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR
alquilo C1.4, -S(O)d-N(H)e(alquilo C ^ -e , -NRxRy, -N
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
alquilo C1-6, -(CH2)k-O-(hidroxialquilo C1.6), hidroxialc
N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)j-cicloalquilo C3-8 y -(CH2
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo
COOalquilo C1.6, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono
un cicloalquilo C3-6 o un grupo heterociclilo satura
opcionalmente a un grupo heterociclilo aromático d
grupo =CH;
j, d y e se seleccionan independientemente de 0, 1 y
k se selecciona de 1 y 2; y
v se selecciona independientemente de 0 y 1.
R2 se selecciona de:
y)u-CO2H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-2alquilo C1-4, y -(CH2)u-CONRxRy; o
R2 se selecciona de:
CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4 y -(CH2)u-CONRxRy; o
O2H (por ejemplo, -CH2-CO2H).
R2 se selecciona de:
y)u-CO2H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-
ialquilo C1-4, -(CH2)u-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4 y -el diastereoisómero 1A.
ialquilo C1.4, -(CH2VCO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1.4 y -s el diastereoisómero 1B.
OH) y el compuesto es el diastereoisómero 1A.
O2H) y el compuesto es el diastereoisómero 1A. unido son 2H (es decir, deuterio).
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas H2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -S(O)d-Rx, -C(=O)-Rx, - NRxCORy, y -C(=O)NRxRy;
ilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2X-O-1.6, -(CH2)k-CO2alquilo C1-6, -(CH2)k-CO2H, -alquilo C1-6-oalquenilo C3-8;
o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, -(CH2)k-O-alquilo C1.6, hidroxialcoxi C1.6, -H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, trógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse 5 miembros en el anillo o puede unirse para formar un En una modalidad, cuando t es 1, el grupo -(CRxRy)q-X
en el grupo A. En una modalidad, cuando t es 1, el gru
átomos de carbono en el grupo A.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR
alquilo C1.4, -S(O)d-N(H)e(alquilo C-M -^e, -NRxRy, -N
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
d y e se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2
v se selecciona independientemente de 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9
NRxRy, -NRxCORy, y -C(=O)NRxRy;
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
v se selecciona independientemente de 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9,
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
v se selecciona independientemente de 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno (por ejempl
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
v se selecciona independientemente de 0 y 1.
l resto de la molécula se unen al mismo átomo de carbono (CRxRy)q-X y el resto de la molécula se unen a diferentes
menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 ico con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas -(CH2VCO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -S(O)d-Rx, -C(=O)-2Rx, - NRxCORy, y -C(=O)NRxRy;
lquilo C1-6;
no y alquilo C1-6;
menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 ico con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas CH2V-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -C(=O)-C-i_4 alquilo, -lquilo C1-6;
no y alquilo C1-6;
l menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 ico con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas RxCORy y -C(=O)NRxRy;
lquilo C1-6;
no y alquilo C1-6;
l menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 ico con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas lúor), -OR9, -NRxCORy; y -C(=O)NRxRy;
lquilo C1-6;
no y alquilo C1-6;
En una modalidad, R3 es hidrógeno y s es 1, es decir, el
En una modalidad, R3 es hidrógeno y s es 0, es decir, el
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo cicloalquilo
en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más (
sus formas oxidadas.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo cicloalquilo
ejemplo, A se selecciona de un grupo ciclopropilo, un g
es un grupo ciclopropilo. En una modalidad, A es un gru
En particular, t es 1 y A es ciclopropilo.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocí
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocí
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclico i
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas, en particular O.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclico
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas, en particular O.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclic
piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidinpirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, azetidinilo
dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidr
dioxanilo, oxanilo (por ejemplo, oxan-4-ilo), imidazoli
pirazolidinilo, piperazinonilo, piperazinilo y N-alquil piper
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclic
piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidinpirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, azetidinilo,
dihidrofuranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrofuranilo (por ej
oxan-4-ilo), imidazolinilo, imidazolidinonilo, oxazolinilo,
alquil piperazinas tales como N-metil piperazinilo.
En particular, t es 1 y A es un grupo heterocíclico que e
En particular, t es 1 y A es un grupo heterocíclico que e
En una modalidad, X es hidrógeno, s es 0 y q es 0, y
en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más
S y sus formas oxidadas. En particular, R3 es tetrahidrof
En una modalidad, s es 0 y t es 1 y A se une directa
modalidad, s es 1 y el grupo cicloalquilo se une media
unido a la isoindolinona.
En una modalidad, A es tetrahidrofuranilo y X es hidróg
En una modalidad, A se selecciona de ciclopropilo, oxet
En una modalidad, q es 0. En una modalidad, q es 1. E
En una modalidad, A es oxetanilo y X es flúor.
Cuando q no es 0, Rx y Ry se seleccionan de hidrógen
hidrógeno y metilo, en particular hidrógeno.
-(CH2)sR3 es -CH3.
-(CH2)sR3 es -H.
un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo, jemplo, 1 o 2) heteroátomos seleccionados de N, O, S y
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-5. Por ciclobutilo y un grupo ciclopentilo. En una modalidad, A clobutilo.
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
con 3 a 5 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
rado con 3 a 5 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
ado con 3 a 5 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
se selecciona de morfolinilo, piperidinilo (por ejemplo, piperidinonilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, tanilo, piranilo (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotienilo, ilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidrotienilo, imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolin-2-ilo, s tales como N-metil piperazinilo.
se selecciona de morfolinilo, piperidinilo (por ejemplo, piperidinonilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, tanilo, piranilo (2H-pirano o 4H-pirano), dihidropiranilo, , tetrahidrofuran-3-ilo), dioxanilo, oxanilo (por ejemplo, olin-2-ilo, pirazolidinilo, piperazinonilo, piperazinilo y N-
tanilo (por ejemplo, oxetan-3-ilo).
hidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo).
un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo, ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, lo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo).
al átomo de oxígeno unido a la isoindolinona. En una n grupo metileno (es decir, -CH2-) al átomo de oxígeno
y tetrahidrofuranilo.
modalidad, q es 2.
ógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi y metilo, por ejemplo, En una modalidad, q es 1 y al menos un Rx y Ry es hidr
hidrógeno, por ejemplo, tres Rxy Ry son hidrógeno.
En una modalidad, -(CRxRy)q- se selecciona de -CH2- y -En una modalidad, Rx y Ry juntos forman un grupo heter
En una modalidad, t es 0 y -(CRxRy)q- es -CH2-. En una
En una modalidad, X se selecciona de -CN, -OH, -O-C
alquilo C1-4, -NRxRy, -NRxCORy y -C(=O)NRxRy.
En una modalidad, X se selecciona de -CN, -OH, -O-C
C(=O)NH2 o -C(=O)NH(CHs)). En una modalidad, X se s
En una modalidad, X se selecciona de hidrógeno, hal
selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -OC
hidrógeno, flúor, -CN, -OH y -C(=O)NH2.
En una modalidad, X se selecciona de hidrógeno, flúor,
de hidrógeno, -CN, -OH y -C(=O)NH2. En una modalida
En una modalidad, X se selecciona de -OH y -C(=O)NH
En una modalidad, X es -C(=O)NRxRy (por ejemplo, -C(
En una modalidad, Rx y Ry son hidrógeno, halógeno (p
son hidrógeno y metilo. En una modalidad, Rx y Ry junto
en el anillo.
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (If) o un tautó
este:
. En una modalidad, q es 2 y al menos dos Rx y Ry son
H2-.
o saturado con 3 a 6 miembros en el anillo.
lidad, t es 0, s es 0, -(CRxRy)q- es -CH2- y X es hidroxi. uilo, -O-hidroxialquilo C1-4, -S(O)d-alquilo C1-4, -C(=O)-
2OH, -S(O)d-alquilo C1-4 y -C(=O)NRxRy (por ejemplo, -iona de -CN, -OH, -C(=O)NH2 o -C(=O)NH(CHs).
, -CN, -OR9 y -C(=O)NRxRy. En otra modalidad, X se -C(=O)NH2. En otra modalidad, X se selecciona de
-OH y -C(=O)NH2. En una modalidad, X se selecciona selecciona de -CN, -OH y -C(=O)NH2.
ejemplo, -OH.
2 o -C(=O)NH(CH3).
plo, flúor), hidroxi y metilo. En una modalidad, Rx y Ry an un grupo heterociclilo saturado con 3 a 6 miembros
g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 0 o 1, y el compuesto de un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000023_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig) o un tautó
este:
, g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 1, y el compuesto de un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000023_0002
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig') o un tautóm
este:
ir, g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 0, y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000024_0001
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es d
está geminalmente disustituido (es decir, el grupo -(CRx
al mismo átomo del grupo cicloalquilo), y el compues
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace esto de fórmula (Ig') y g es 2.
r, g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 1, y el grupo cicloalquilo q-X y el grupo -CH2-O-isoindolinona están ambos unidos de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ih) o un ble de este:
Figure imgf000024_0002
En una modalidad, A es un grupo ciclopropilo (es decir,
un grupo ciclopropilo y el compuesto de fórmula (I) es u
una sal farmacéuticamente aceptable de este:
s 1), t es 1 y s es 1. Por lo tanto, el grupo cicloalquilo es ompuesto de fórmula (li) o un tautómero o un solvato o
Figure imgf000024_0003
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ij
aceptable de este:
cir, g es 1, 2 o 3), t es 1, s es 1 y X es hidroxi, y el un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000025_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I
aceptable de este:
ir, g es 1, 2 o 3), t es 1, s es 1 y X es -C(=O)NH2 y el un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000025_0002
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es de
de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ik') o un taut
de este:
, g es 1,2 o 3), t es 1, s es 1 y X es -CN y el compuesto ero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000025_0003
En otra modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es de
incluye 1H y 2H) y el compuesto de fórmula (I) es un com
farmacéuticamente aceptable de este:
g es 1,2 o 3), t es 1, s es 1 y Rx y Ry son hidrógeno (que sto de fórmula (IL) o un tautómero o un solvato o una sal
Figure imgf000026_0001
En una modalidad, A es un grupo ciclopropilo o ciclobut
compuesto de fórmula (IL) es un compuesto de f farmacéuticamente aceptable de este:
(es decir, g es 1 o 2), t es 1, s es 1 y X es hidroxi y el ula (Im) o un tautómero o un solvato o una sal
Figure imgf000026_0002
En una modalidad, g es 1 y el compuesto de fórmula (I
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: es un compuesto de fórmula (Im') o un tautómero o un
Figure imgf000026_0003
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3 (es decir
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (In) o un tautóm
este:
es 1), t es 1, s es 1 y X es -C(=O)NH2 y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000027_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3 (es d
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (In') o un tautóm
este:
, g es 1), t es 1, s es 1 y X es -CN y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000027_0002
en donde q es 0 o 1. En una modalidad del compuesto (I
En una modalidad de fórmula (I) y subfórmulas de esta, l
deuterio, D). En una modalidad, los hidrógenos en el gru
los hidrógenos en los grupos -(CRxRy)- y -CH2-O son 2H (
En una modalidad q es 0 o 1 y Rx y Ry son hidrógeno o d
En una modalidad, A es ciclopropilo (es decir, g es 1), t
(CRxRy)- y -CH2-O son 2H (o D), y el compuesto de fórm
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: q es 0.
hidrógenos en el grupo -(CRxRy)- de R3 son 2H (es decir, -CH2-O son 2H (es decir, deuterio, D). En una modalidad, decir, deuterio, D).
erio.
1, s es 1, X es hidroxi y los hidrógenos en los grupos -(I) es un compuesto de fórmula (Io) o un tautómero o un
Figure imgf000027_0003
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
uesto de fórmula (Io') o (Io") o un tautómero o un solvato
Figure imgf000028_0003
En una modalidad, R3 es -(CRxRy)q-X y s es 1, t es 0 y q
fórmula (Ip):
1 o 2, y el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de
Figure imgf000028_0001
En una modalidad, Rx y Ry son H, y el compuesto de fór
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de est a (Ip) es un compuesto de fórmula (Ip') o un tautómero o
Figure imgf000028_0002
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo
en donde t es 1 y s es 1, Y se selecciona independientement
es 1, 2, 3 o 4 y el compuesto de fórmula (I) es un compuest farmacéuticamente aceptable de este:
terocíclico saturado con 3 a 6 miembros en el anillo, e -CH2-, O o SO2, i es 0 o 1, g es 1,2, 3 o 4 e i g e fórmula (Iq) o un tautómero o un solvato o una sal
Figure imgf000029_0001
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compu
sal farmacéuticamente aceptable de este:
o de fórmula (Iq') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000029_0002
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q e
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q e
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q e
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q e
X es flúor.
En una modalidad q es 0 y X es flúor y el compuesto de
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptabl Rx, Ry y X son hidrógeno.
Rx y Ry son hidrógeno y X es hidroxi.
Rx y Ry son hidrógeno y X es flúor.
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q es 0 y
rmula (lq') es un compuesto de fórmula (lq") o un e este:
Figure imgf000029_0003
En una modalidad del compuesto de (lq') o el compuesto de (l , g es 1, i es 1 e Y es O.
En una modalidad g es 1, i es 1, Y es O, q es 0 y X es F
(Iq™) o un tautómero o un solvato o una sal farmacéutica l compuesto de fórmula (lq') es un compuesto de fórmula te aceptable de este:
Figure imgf000030_0001
En una modalidad, i es i e Y es O o SO2, en particular
compuesto de fórmula (Iq") o un tautómero o un solvato En una modalidad, el compuesto de fórmula (Iq) es un a sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000030_0002
En una modalidad, s es 0, t es 1, A es tetrahidrofura
tetrahidrofuranilo y s es 0.
En una modalidad, -(CH2)sR3 se selecciona de la sigui
enlace discontinuo o término del enlace marcado con "*"): , q es 0 y X es hidrógeno. En una modalidad, R3 es
tabla (el punto de unión al oxígeno se representa por
Figure imgf000031_0001
En una modalidad, -(CH2)sR3 se selecciona de la sigui
enlace discontinuo o término de enlace marcado con "*"): tabla (el punto de unión al oxígeno se representa por
Figure imgf000031_0002
En una modalidad, A es ciclopropilo, t es 1, s es 1, Rx y
En una modalidad, A es ciclopropilo, t es 1, s es 1, Rx y on hidrógeno y X es -OH. on hidrógeno y X es -CN.
En una modalidad, R3 es hidrógeno y s es 1. En una mo
R4 y a
a es 0, 1,2 o 3. En otras palabras, el grupo fenilo de la i
En una modalidad, a es 0 o 1. En otra modalidad, a es 0.
Cuando a es 2 o 3 (es decir, el grupo fenilo de la
sustituyentes R4 pueden ser iguales o diferentes (es deci
R4).
En una modalidad, a es 1 y el sustituyente R4 está en la
(I) es un compuesto de fórmula (Ir) o un tautómero o un idad, X es hidrógeno y s, t y q son 0.
dolin-1-ona puede tener 0, 1,2 o 3 sustituyentes R4.
n otra modalidad a es 1.
oindolin-1-ona está sustituido con más de un R4), los se seleccionan independientemente de las definiciones de
sición 4 de la isoindolin-1-ona, y el compuesto de fórmula vato o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000032_0001
R4 se selecciona independientemente de halógeno, nitril
En una modalidad, R4 es halógeno. En una modalidad,
En una modalidad, a es 1, el sustituyente R4 está en la
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Is) o un tautó
este:
lquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4y haloalcoxi C1-4. s flúor o cloro. En otra modalidad, R4 es flúor.
ición 4 de la isoindolin-1-ona, y R4 es F y el compuesto de o o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000032_0002
En una modalidad, a es 0, y el compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
un compuesto de fórmula (It) o un tautómero o un solvato
Figure imgf000032_0003
En una modalidad, R4 es alquilo C1-4 (por ejemplo, -CH3 halógeno (por ejemplo, F o Cl) y a es 1.
En una modalidad, a es 0 y R4 está ausente (es decir, hi
En una modalidad, a es 0 o 1 y R4 es halógeno (por ejem
R5 y m
m es 1 o 2. En otras palabras, el grupo fenilo puede tene
En una modalidad, m es 1 y el grupo fenilo tiene un sustit
R5 puede estar unido en la posición orto (o o-), meta (o
define en relación con el punto de unión del grupo fenilo
Cuando m es 2 (es decir, el grupo fenilo está sustituido c
diferentes (es decir, se seleccionan independientemente
En una modalidad, m es 1 y el sustituyente R4 está en la
un compuesto de fórmula (lu) o un tautómero o un solvat no).
flúor).
2 sustituyentes R5.
te.
o para (o p-) del grupo fenilo, en donde la posición se posición 3 del anillo de isoindolin-1-ona.
ás de un R5), los sustituyentes R5 pueden ser iguales o s definiciones de R5).
ción p del grupo fenilo, y el compuesto de fórmula (I) es na sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000033_0001
R5 se selecciona independientemente de halógeno, nitril
En una modalidad, R5 es halógeno, alquilo C1-4, haloalqui
ejemplo, cloro).
En una modalidad, R5 es halógeno (por ejemplo, Cl o F),
(por ejemplo, -CF3, o -CF2CH3), o haloalcoxi C1-4 (por eje
En una modalidad, m es 1 y R5 se selecciona de h
haloalcoxi C1-4.
En una modalidad, m = 1 y R5 es -CI (por ejemplo, p-CI
ejemplo, p-CF3), -OCF3 (por ejemplo, p-OCF3), CF2C
CH2Ch3), o m = 2 y R5 es p-F o m-F.
En una modalidad, m = 1 y R5 es -Cl (por ejemplo, p-CI)
R6 y R7
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógen
hidroxi, hidroxialquilo C1-6,-COOalquilo C1-6, -(CH2)j-O-al
-(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-C
anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembro
a 7 miembros en el anillo, -C(=O)NH-grupo heterocíclic
cicloalquilo C3-8, -CH2-O-cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos c
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2,
oxidadas;
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbon
heterociclilo o cicloalquilo C3-6 con 3 a 6 miembros e uilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4y haloalcoxi C1-4.
1-4 o alcoxi C1-4. En otra modalidad, R5 es halógeno (por
ilo C1-4 (por ejemplo, -CH2CH3), nitrilo, haloalquilo C1-4 , -OCF3), y m es 1 o 2.
no, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y
(por ejemplo, 4-F), -CN (por ejemplo, p-CN), -CF3 (por or ejemplo, p-CF2CH3) o -CH2CH3 (por ejemplo, p -
lquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1-6), -alquilo C1-6-NRxRy, ONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el illo, -CH2-O-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo C1-6)-grupo heterocíclico con 3 n 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o o o más grupos Rz, y en donde en cada caso el grupo heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
que están unidos, pueden unirse para formar un grupo nillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos seleccio
grupos cicloalquilo C3-6y heterociclilo pueden estar
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hi
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo
COOalquilo C1-6, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbon
un cicloalquilo C3-6 o un grupo heterociclilo satura
opcionalmente a un grupo heterociclilo aromático de
o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi
C1-6, -C(=O)alquilo C1-6-OH, -C(=O)alquilo C
(CH2)rCO2alquilo C1-6, -(CH2)rCO2H, -N(H)e(alquilo
con 3 a 6 miembros en el anillo, grupo heterociclilo
C1-4, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el an
con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con -C(
miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquen
-NH2;
j, e, r y p se seleccionan independientemente de 0,
k se selecciona de 1 y 2.
En una modalidad, R6 y R7 se seleccionan independien
C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COOalqu
alquilo C1-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(cRxRy)p-NRx
a 7 anillos -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembro
en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 mi
con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=O)NH-grupo het
CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-Ocicloalquilo C3-8 y cicloalqu
o heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituid
grupo heterocíclico comprende uno o más (por ejemp
formas oxidadas;
En una modalidad, R7 es un grupo cicloalquilo, cicloalq
Rz seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo)
ejemplo - C(=O)CH3).
En una modalidad, R7 es un grupo cicloalquilo o cicloal
donde Rz es hidroxi.
R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes.
Cuando R6 y R7 son diferentes, el compuesto de fórmul de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde dichos almente sustituidos con uno o más grupos Rz;
o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
rógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse miembros en el anillo;
en unirse para formar un grupo =CH2;
o, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C(=O)alquilo )e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -e, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo a 6 miembros en el anillo sustituido con -C(=O)alquilo stituido con -C(=O)Oalquilo C1-4, grupo heterociclilo H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclilo con 3 a 6 8, en donde si R7 es piridina, entonces Rz es distinto de
y
te de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo -6, -(CH2)j-O-alquilo C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxiC1-e alquilo), -, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 l anillo, -CH2-O-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros s en el anillo, -CH2 -N(alquilo C1-6)-grupo heterocíclico ico con 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8, -C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el 2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus
o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más xi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -C(=O)alquilo C1-6 (por
opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz en
uede existir como al menos dos diastereoisómeros:
Figure imgf000034_0001
Diastereoisómero 2A
Figure imgf000035_0001
Para evitar dudas, la fórmula general (I) y todas las su
como las mezclas de los diastereoisómeros que están rel
En una modalidad del compuesto de fórmula (I), R6 y R7
un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente a
En una modalidad del compuesto de fórmula (I), R6 y R7
un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente a
En una modalidad, R6 es metilo y el compuesto de fórm
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: rmulas cubren tanto los diastereoisómeros individuales ionados como epímeros en el grupo -CR6R7OH.
n diferentes y el compuesto es el diastereoisómero 2A o ptable de este.
n diferentes y el compuesto es el diastereoisómero 2B o ptable de este.
(I) es un compuesto de fórmula (Iv) o un tautómero o un
Figure imgf000035_0002
En una modalidad, R6 es etilo y el compuesto de fórmul
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: I) es un compuesto de fórmula (Iv') o un tautómero o un
Figure imgf000035_0003
En una modalidad, R7 se selecciona de alquilo C1-6 o h
(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo) opcion
OH).
En una modalidad, R7 se selecciona de alquilo C1-6, hidr
C1-6), -alquilo C1-6-NRxRy (por ejemplo, -alquilo C1-6-N(H
con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo hetero
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(
anillo, -C(=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembr
donde dichos grupos cicloalquilo o heterocíclico pueden
en donde en cada caso el grupo heterocíclico compr
seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas.
lquilo C1-6. En una modalidad, R7 es un cicloalquilo C3-6 ente sustituido con uno o más grupos Rz (por ejemplo, -
lquilo C1-6, -(CH2)j-O-alquilo C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo alquilo C1-4)2-e), -(CRxRy)p-NRxCORy, grupo heterocíclico ico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo uilo C1-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el en el anillo, cicloalquilo C3-8 y -CH2-cicloalquilo C3-8, en ar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y de uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos En una modalidad, R7 se selecciona de alquilo C1-6, hidr
Ci-a), -alquilo C1-6-N(H)e (alquilo C1-4)2-e, grupo heterocícli
con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=O)NH-grupo heter
CH2-cicloalquilo C3-8, en donde dichos grupos cicloalqui
con uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso, el
o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus forma
En una modalidad, R7 se selecciona del grupo het
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=O)
cicloalquilo C3-8 y -CH2-cicloalquilo C3-8, en donde
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y e
o más (por ejemplo, 1,2, o 3) heteroátomos seleccionad
En una modalidad, R7 se selecciona de un grupo het
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, en dond
sustituidos con uno o más grupos Rz, y en donde en c
ejemplo, 1 o 2) heteroátomos seleccionados de N, O, S y
En la modalidad, el grupo heterocíclico está saturado. E
3 a 6 miembros en el anillo o -CH2-(grupo heterocíclico
heterocíclico se selecciona de oxetanilo, oxanilo, pip
azetidinilo, tiomorfolinilo, tal como oxanilo, piperdinilo o p
En una modalidad, R7 se selecciona de un grupo heteroc
heterocíclico saturado con 3 a 6 miembros en el ani
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y e
o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos selecciona
grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno co
saturado que contiene nitrógeno con 3 a 6 miembros e
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grup
opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroá
En una modalidad, R7 es un grupo heterocíclico saturad
CH2-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógen
heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno puede
y en donde el grupo heterocíclico saturado que contien
ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos adicionales selecciona
saturado que contiene nitrógeno con 3 a 7 miembros en
de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imi
piperazinilo.
En una modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromátic
CH2-(grupo heterocíclico aromático que contiene nitróge
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos c
puede contener opcionalmente uno o más (por ejemplo,
S.
En otra modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromáti
en donde dicho grupo heterocíclico puede no estar s
ejemplo seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor),
metoxi) y -alquilo C(=O)C1-6 (por ejemplo, -C(=O)CH3).
En una modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromáti
CH2-(grupo heterocíclico aromático que contiene oxígen
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos c
puede contener opcionalmente uno o más (por ejemplo,
S.
En otra modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromáti
donde dicho grupo heterocíclico puede no estar sustitui
grupos Rz seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor
metoxi) y alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(=O)CH3).
En una modalidad, R7 se selecciona de grupos heterocicl
sustituidos con uno o más Rz.
uilo C1-6, -(CH2)j-O-alquilo C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo on 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico co con 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y -heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2 dadas.
clico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, s grupos cicloalquilo o heterocíclicos pueden estar de en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno N, O, S y sus formas oxidadas.
íclico con 3 a 7 miembros en el anillo y -CH2-grupo hos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente aso, el grupo heterocíclico comprende uno o más (por formas oxidadas.
modalidad, R7 es un grupo heterocíclico saturado con ado con 3 a 6 miembros en el anillo) en donde el grupo ilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, zinilo.
saturado con 3 a 6 miembros en el anillo y -CH2-grupo en donde dichos grupos heterocíclicos pueden estar de en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno e N, O, S. En una modalidad, R7 se selecciona de un a 6 miembros en el anillo y -CH2-(grupo heterocíclico anillo), en donde dichos grupos heterocíclicos pueden z, y en donde el grupo heterocíclico puede contener s adicionales seleccionados de N, O, S.
contiene nitrógeno con 3 a 7 miembros en el anillo o -n 3 a 7 miembros en el anillo), en donde dichos grupos tar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz rógeno puede contener opcionalmente uno o más (por de N, O, S. En una modalidad, el grupo heterocíclico illo (como de 3 a 6 miembros en el anillo) se selecciona linilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, tal como piperidinilo o
e contiene nitrógeno con 3 a 6 miembros en el anillo o -n 3 a 6 miembros en el anillo), en donde dichos grupos no o más grupos Rz y en donde el grupo heterocíclico o 3) heteroátomos adicionales seleccionados de N, O,
ue contiene nitrógeno con 3 a 6 miembros en el anillo, ido o estar sustituido con uno o más grupos Rz, por uilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo,
e contiene oxígeno con 3 a 6 miembros en el anillo o -3 a 6 miembros en el anillo), en donde dichos grupos no o más grupos Rz y en donde el grupo heterocíclico o 3) heteroátomos adicionales seleccionados de N, O,
e contiene oxígeno con 3 a 6 miembros en el anillo, en estar sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo, uilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo,
ue contienen 5 o 6 miembros en el anillo opcionalmente En una modalidad, R7 se selecciona de grupos heter
opcionalmente sustituidos con uno o más Rz. En una
contiene nitrógeno aromático (por ejemplo, diaza) que
con uno o más Rz. En una modalidad, R7 es pirazolilo (p
En una modalidad, R7 se selecciona de un grupo he
opcionalmente sustituidos con uno o más Rz. En una
contiene oxígeno o nitrógeno saturado que contiene 6
más Rz.
En una modalidad, R7 se selecciona de oxanilo, piperidi
o más Rz. En una modalidad, R7 se selecciona de
sustituido con uno o más Rz, donde Rz se selecciona de
En una modalidad, R7 se selecciona de oxanilo (
opcionalmente sustituido con uno o más Rz. En una mod
o sustituido con uno o más Rz, donde Rz se selecciona
en particular halo (por ejemplo, -F).
En una modalidad, R7 es cicloalquilo C3-8, tal com
opcionalmente sustituido con uno o más Rz, por ejempl
opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En un
uno o más hidroxilos, en la estereoquímica trans (por eje
En una modalidad, R7 se selecciona de -CH2-NH-grupo
CH2-NH-oxanilo y -CH2-N(alquilo C1-6)-grupo heterocíclic
(piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más gru
En una modalidad, R7 es -(CRxRy)p-CONRxRy o -C(=O)
una modalidad, R7 es -C(=O)NH-grupo heterocíclico c
pirazolilo o azetidinilo).
En una modalidad, R7 es -(CRxRy)p-CONRxRy. En una m
(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3 o-(CO)NH(CH(CH3)2).
En una modalidad, R7 es -C(=O)NH-grupo heterocíclico
piperidinilo, -C(=O)NH-azetidinilo o -C(=O)NH-pirazolilo
ejemplo, metilo, ’COC^).
En una modalidad, R7 es -alquilo C1-a-NRxRy (por ejempl
es -CH2NH2, -CH2NHCH3 o -CH2N(CH3)2. En una modal
C3-8. En una modalidad, R7 es -alquilo C1-2-NH-cicloalquil
En una modalidad, R7 es -alquilo C1-a-NRxRy en donde
están unidos, pueden unirse para formar un cicloalquilo
una modalidad, Rx y Ry juntos forman un grupo heteroci
piperazinilo.
En una modalidad, R7 es -alquilo C1-6-NRxRy, en donde
están unidos, se unen para formar un cicloalquilo C3-6 o
que puede estar opcionalmente fusionado con un grup
una modalidad, R7 es -alquilo C1-6-NRxRy, en donde los
unidos, se unen para formar un grupo heterociclilo satur
un grupo heterociclilo aromático de 3 a 5 miembros en
nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6,
(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C(=O)alquilo
C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(cH2)rCO2alquilo
N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 a 6 miem
anillo sustituido con -C(=O)alquilo C1-4, grupo heteroci
alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros
C(=O)grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo,
En una modalidad, Rz se selecciona independientement
metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -C(=O)alquilo ilo aromáticos que contienen 5 miembros en el anillo alidad, R7 se selecciona de un grupo heterociclilo que ene 5 miembros en el anillo opcionalmente sustituidos mplo, pirazol-4-ilo o pirazol-3-ilo).
iclilo saturado que contiene 6 miembros en el anillo alidad, R7 se selecciona de un grupo heterociclilo que bros en el anillo opcionalmente sustituidos con uno o
pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con uno ilo, piperidinilo, pirazolilo o imidazolilo opcionalmente (por ejemplo, -F) o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo). ién conocido como tetrahidropiranilo) o piperidinilo d, R7 se selecciona de oxanilo o piperidinilo sin sustituir alo (por ejemplo, -F) o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo),
loalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo) nde Rz es hidroxi. En una modalidad, R7 es ciclohexilo dalidad, R7 es ciclohexilo opcionalmente sustituido con , trans-4-hidroxiciclohexano).
rocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, -n 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, -CH2NCH3-Rz (por ejemplo, metilo, -COCH3).
rupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo. En a 6 miembros en el anillo (por ejemplo, piperidinilo,
idad, R7 es -(CRxRy)p-CONH(alquilo C1-4), en particular -
3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, -C(=O)NH-cionalmente sustituido con uno o más grupos Rz (por
lquilo C1-a-N(H)e(alquilo C1-4)2-e). En una modalidad, R7 , R7 es -alquilo C1-a-NRxRy en donde Rx es cicloalquilo -6 (por ejemplo, -CH2-NH-ciclopropilo).
rupos Rx y Ry, junto con el átomo de nitrógeno al que o grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo. En saturado con 3 a 6 miembros en el anillo, por ejemplo,
grupos Rx y Ry, junto con el átomo de nitrógeno al que o heterociclilo saturado con 3 a 6 miembros en el anillo erociclilo aromático de 3 a 5 miembros en el anillo. En s Rx y Ry, junto con el átomo de nitrógeno al que están on 3 a 6 miembros en el anillos que está fusionado con illo. Rz se selecciona independientemente de halógeno, uinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, --C(=O)alquilo C1-6-OH, -C(=O)alquilo C1-6-N(H)e(alquilo 6, -(CH2VCO2H, - N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C1-6-en el anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el con 3 a 6 anillos miembros sustituidos con -C(=O)O-l anillo sustituidos con -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -oalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8.
halógeno (por ejemplo, flúor), alquilo C1-6 (por ejemplo, (por ejemplo, - C(=O)CH3).
En una modalidad, Rz se selecciona independientem
ejemplo, metoxi) y -C(=O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(=
En una modalidad, R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo,
alquenilo C2-6 (por ejemplo, alquenilo C2), hidroxialquilo
(por ejemplo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 o
(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2
CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 o -CH2OCD3), -(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -CH2-O-CH2 Co N(c H3)2), -(CH
C(=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros e
miembros en el anillo (por ejemplo, oxanilo), o -CH2-gru
grupo cicloalquilo o heterocíclico comprende uno o más
S y formas oxidadas y pueden estar opcionalment
seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
ejemplo, -C(=O)CH3)). En una modalidad, R6 es metilo
C1-6, -alquilo C1-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(C
CONRxRy, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1-6), grupo heterocí
-CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O,
con uno o más grupos Rz seleccionados de alquilo C1
C(=O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(=O)CH3).
En una modalidad, R6 se selecciona de hidrógeno,
alquenilo C2-6 (por ejemplo, -CH=CH2) y haloalquilo C1-6
En una modalidad, R6 se selecciona de hidrógeno o alq
En una modalidad, R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -C
alquilo C1-6 -NRxRy (por ejemplo, -CH2N(CH3)2), -(CRxRy de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi Ci-6 (por 3).
o etilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH), -alquilo C1-6-NRxRy 2-NH-ciclopropilo), -(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -O)NH(CH(CH3)2), -(CH^O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -Ry (por ejemplo, -CH2NHCOCH3), -(CRxRy)p-O-CH2-(hidroxialquilo C1-6) (por ejemplo, -CH2-O-CH2Ch2OH), -nillo, cicloalquilo C3-6, grupo heterocíclico con 3 a 7 terocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, en donde el ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, stituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo, i C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -C(=O)alquilo C1-6 (por y R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo -alquilo C1-6, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-con 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, oxanilo), o donde el grupo heterocíclico comprende uno o más (por formas oxidadas y puede estar opcionalmente sustituido r ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -
o C1-6 (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3), ejemplo, -CF3).
1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3).
-CH2CH3), hidroxialquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OH), -NRxRy (por ejemplo, -C(=O)N(CH3)2 o -C(=O)NHCH3 o
Figure imgf000038_0001
-(CH2)j-O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OCH3), ciclo
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, por ejempl
(punto de unión representado por enlace discontinuo lo C3-8 (por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo), grupo
Figure imgf000038_0002
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el
(punto de unión representado por enlace discontinuo , por ejemplo
Figure imgf000038_0003
en donde cuando el resto R7 comprende un grupo h
opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz
halógeno (por ejemplo, flúor), -C(=O)alquilo C1-6 (
CH2COOH o CH2CH2COOH o -(CH2)rCO2alquilo C1cíclico o cicloalquilo, el grupo heterocíclico puede estar ccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxi, jemplo, -C(=O)C(CH3)3), -(CH2)rCO2H (por ejemplo, -ejemplo,CH2CH2COOCH3).
En una modalidad, R7 es alquilo Ci-6 (por ejemplo, m
alquenilo C2-6 (por ejemplo, alquenilo C2), hidroxialquilo
(por ejemplo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CHs)2, o
(CO)NHCHs, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2
CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 o -CH2OCD3), -(CRxRy)p-N
CONRxRy (por ejemplo, -CH2-O-CH2 Co N(c H3)2), -(CH2)j
C(=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
miembros en el anillo (por ejemplo, oxanilo), o -CH2-gru
grupo cicloalquilo o heterocíclico comprende uno o más (
S y formas oxidadas y pueden estar opcionalment
seleccionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), al
ejemplo, -C(=O)CH3)). En una modalidad, R6 es metilo o
C1-6, -alquilo C1-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CH
CONRxRy, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1-6), grupo heterocíc
-CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo
ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O,
con uno o más grupos Rz seleccionados de alquilo C1-C(=O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(=O)CH3).
En una modalidad, R6 se selecciona de hidrógeno o alqui
En una modalidad, R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH
alquilo C1-6 -NRxRy (por ejemplo -CH2N(CH3)2), -(CRxRy)p o etilo), haloalquilo Ci-6 (por ejemplo, trifluorometilo), por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH), -alquilo C1-6-NRxRy 2-NH-ciclopropilo), -(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -O)NH(CH(CH3^), -(CH^O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -Ry (por ejemplo, -CH2NHCOCH3), -(CRxRy)p-O-CH2-hidroxialquilo C1-6) (por ejemplo, -CH2-O-CH2CH2OH,), -anillo, cicloalquilo C3-6, grupo heterocíclico con 3 a 7 eterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo en donde el ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, stituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo, i C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -C(=O)alquilo C1-6 (por y R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo alquilo C1-6, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-con 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, oxanilo), o donde el grupo heterocíclico comprende uno o más (por formas oxidadas y puede estar opcionalmente sustituido r ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -
1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3).
CH2CH3), hidroxialquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OH o), -NRxRy (por ejemplo -C(=O)n (c H3)2 o
Figure imgf000039_0001
-(CH2)j-O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OCH3), grupo he
(punto de unión representado por enlace discontinuo) cíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, por ejemplo
Figure imgf000039_0002
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el
(punto de unión representado por enlace discontinuo , por ejemplo
Figure imgf000039_0003
en donde cuando el resto R7 comprende un
opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz se
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) o heterocíclico, el grupo heterocíclico puede estar ionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
íclico con 3 a 7 miembros en el anillo opcionalmente
Figure imgf000040_0001
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) cíclico con 3 a 7 miembros en el anillo opcionalmente
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0005
En una modalidad, R7 es un -CH2-grupo heterocíclico
con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) 3 a 7 miembros en el anillo opcionalmente sustituido
Figure imgf000040_0004
En una modalidad, R7 se selecciona de:
(punto de unión representado por enlace discontinuo):
Figure imgf000040_0003
En una modalidad, R7 se selecciona de:
(punto de unión representado por enlace discontinuo):
Figure imgf000041_0001
En una modalidad, R6 es hidrógeno o alquilo Ci-6. En
metilo o etilo. En una modalidad, R6 es etilo.
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (tal como metilo o e
C1-6 y -(CH2)-O-alquilo C1-6. En una modalidad, R6 es met
una modalidad, R6 es metilo y R7 es metilo, etilo o propilo
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 (p
En una modalidad, R6 es cicloalquilo C3-8 tal como cicloal
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (tal como metilo o et
(punto de unión representado por enlace discontinuo o té a modalidad, R6 es alquilo Ci-6. En una modalidad, R6 es
, por ejemplo, metilo) y R7 se selecciona de hidroxialquilo y R7 se selecciona de metilo, -CH2-OH y -CH2-OCH3. En n una modalidad, R6 es metilo y R7 es metilo.
jemplo, metilo, -monofluorometilo, trifluorometilo o etilo). lo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo).
por ejemplo, etilo) y R7 se selecciona de:
ino de enlace marcado con "*"):
Figure imgf000042_0001
En una modalidad, R6 es alquilo Ci-6 (tal como m
(punto de unión representado por enlace disconti o etilo, por ejemplo, etilo) y R7 se selecciona de: o término de enlace marcado con "*"):
Figure imgf000043_0003
En particular, R7 es:
(punto de unión representado por enlace discontinuo):
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
En una modalidad, R6 es alquilo Ci-6 (tal como metilo o e
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Iw):
, por ejemplo, metilo) y R7 es oxanilo, y el compuesto de
Figure imgf000044_0001
En una modalidad de fórmula (Iw) Rz es hidrógeno o flúor
En una modalidad, R7 es imidazolilo y el compuesto de f
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de est ula (I) es un compuesto de fórmula (Ix) o un tautómero o
Figure imgf000044_0002
En una modalidad, R7 es N-metil piperidinilo y el comp
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace to de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ix') o un ble de este:
Figure imgf000044_0003
En una modalidad, R7 es 4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-ilo y
(Ix") o un tautómero o un solvato o una sal farmacéutica compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula te aceptable de este:
Figure imgf000044_0004
En una modalidad, R7 es pirazolilo opcionalmente sustitui
modalidad, R7 es N-metilpirazol-3-ilo o N-metilpirazol-4-ilo.
En una modalidad, R7 se selecciona de metilo, oxanilo,
dichos grupos cicloalquilo y heterocíclico están opcional
metilo, flúor o hidroxilo).
En una modalidad, R7 se selecciona de piperidinilo opcion
metilo, flúor o hidroxilo, en particular metilo y flúor).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un com
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3,
etilo) y R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros e
Rz.
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -C
ejemplo, etilo) y R7 es imidazolilo opcionalmente sustituido
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -C
ejemplo, etilo) y R7 es piperidinilo opcionalmente sustituid
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -C
ejemplo, etilo) y R7 es alquilo C1-4, hidroxil alquilo C1-4, me
en el anillo o cicloalquilo C3-6, en donde el grupo hete
sustituido con uno o más Rz (por ejemplo, metilo, halógen
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -C
ejemplo, etilo) y R7 es metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxieti
ciclobutilo, ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno
C(=O)Me u -OH).
En una modalidad, R6 y R7 son ambos iguales. En una
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ly) o un tautóme
este:
con uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo). En una
razolilo, imidazolilo, piperidinilo y ciclohexilo, en donde te sustituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo,
ente sustituido con uno o más grupos Rz (por ejemplo,
sto de fórmula (Ix) y R6 es alquilo C1-4.
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, l anillo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
-CH2CH3 o -CH2CH2CH3 tal como metilo o etilo, por n uno o más Grupos Rz (por ejemplo, metil imidazolilo). -CH2CH3 o -CH2CH2CH3 tal como metilo o etilo, por n uno o más Grupos Rz (por ejemplo, metil piperidinilo). -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, tal como metilo o etilo, por ialquilo C1-4, un grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros íclico o el grupo cicloalquilo C3-6 está opcionalmente al como flúor), C(=O)Me o -OH).
-CH2CH3 o -CH2CH2CH3 tal como metilo o etilo, por metoximetilo, piperidinilo, oxanilo, imidazolilo, pirazolilo, ás Rz (por ejemplo, metilo, halógeno (tal como flúor),
dalidad, R6 y R7 son ambos metilo, y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000045_0001
En una modalidad, el grupo -CR6R7OH es distinto de -C(C
En una modalidad, R7 se selecciona del grupo que consist
(punto de unión representado por enlace discontinuo) 2OH.
n:
Figure imgf000046_0001
En una modalidad, R7 se selecciona del grupo que consist
(punto de unión representado por enlace discontinuo) n:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
En una modalidad, Rz se selecciona independientement
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo
C(=O)alquilo C1-6, -C(=O)alquilo C1-6-o H, -C(=O)alquilo
(CH2)k-CO2alquilo C1-6, -(CH2)rCO2H, -NH(alquilo C1-4),
heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, grupo het
C(=O)alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembr
heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con
3 a 6 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenil
En otra modalidad, Rz se selecciona independientement
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo
C(=O)alquilo C1-6, -C(=O)alquilo C1-6-o H, -C(=O)alquilo
(CH2)rCO2alquilo C1-6, -(CH2)rCO2H, -alquilo C1-6-N(H)e(al
anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo
6 miembros en el anillo sustituido con -C(=O)Oalquilo
sustituido con -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)grupo h
y cicloalquenilo C3-8.
e halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, --6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -lquilo C1-4)2, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo iclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con -en el anillo sustituido con -C(=O)O-alquilo C1-4, grupo (=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclilo con 3-8.
e halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, --6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -o C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el ituido con -C(=O)alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a , grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo ociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 En otra modalidad, cuando R7 contiene un grup independientemente de halógeno, nitro, nitrilo, alquilo Ci
hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hi
C(=O)alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(
N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido co
en el anillo sustituido con -C(=O)Oalquilo C1-4, grupo h
C(=O)N(H)e (alquilo C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclil
cicloalquenilo C3-8.
Subfórmulas
En una modalidad, el compuesto de fórmulas (I) es un c
sal farmacéuticamente aceptable de este:
heterocíclico saturado, entonces Rz se selecciona haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =O, hidroxi, ialcoxi C1-6, -C(=O)alquilo C1-6, -C(=O)alquilo C1-6-OH, -uilo C1-4)2-e, -(CH2)rCO2alquilo C1-6, -(CH2)rCO2H, -upo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, grupo C(=O)alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros rociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con -con 3 a 6 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y
puesto de fórmulas (II) o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000047_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, m y s son como s
En una modalidad, R1 es cloro, nitrilo, metilo o metoxi.
ejemplo, hidroxilo).
En una modalidad, R1 es -O0,1(CRxRy)vCOOH (por ejempl
En otra modalidad, R1 es cloro o nitrilo y el compuesto
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace finen en la presente descripción.
una modalidad, R1 es hidroxi o hidroxialquilo C1-4 (por
-COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -C(CH3)2COOH).
fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) o un ble de este:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
en donde R2, R3, R4, R5, R7, m y s son como se define
Rx. En particular, Rx es -SO2 -alquilo C1-4, por ejemplo -anillo (por ejemplo, -SO2-morfolinilo, típicamente -SO2-hidroxi o hidroxialquilo C1-4 (por ejemplo, -CH2OH o -OH
En una modalidad, R6 es metilo o etilo, y el compuesto
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ac la presente descripción. En una modalidad, R1 es -SO2-H3 o -SO2-grupo heterocíclico con 5 a 6 miembros en el orfolinilo). En otra modalidad En una modalidad, R1 es
rmula (I) es un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) o un le de este:
Figure imgf000048_0002
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m y s son como se d
En una modalidad, a es 1 y el compuesto de fórmula
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: n en la presente descripción.
s un compuesto de fórmula (IVa) o un tautómero o un
Figure imgf000049_0001
en on e
Figure imgf000049_0002
En una modalidad, s es 0 y el compuesto de fórmula (
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
dond
Figure imgf000049_0002
s un compuesto de fórmula (IVb) o un tautómero o un
Figure imgf000049_0003
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m y s son como se def
En una modalidad, R4 es F y el compuesto de fórmula (
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: n en la presente descripción.
) es un compuesto de fórmula (V) o un tautómero o un
Figure imgf000049_0004
en donde R1, R2, R3, R5, R7, m y s son como se definen e
En una modalidad, m es 1 y el sustituyente R4 está en la
un compuesto de fórmula (Vi) o un tautómero o un solvat a presente descripción.
sición 4 del grupo fenilo, y el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000050_0001
En una modalidad, R5 es cloro y el compuesto de fórmul
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: ) es un compuesto de fórmula (Vía) o un tautómero o un
Figure imgf000050_0002
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (g
compuesto de fórmula (VII) o un tautómero o un solvato 2 o 3) y t es 1, y el compuesto de fórmula (VI) es un a sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000050_0003
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (g es
disustituido (es decir, el grupo -(CRxRy)-X y el grupo C
unen ambos al mismo átomo del grupo cicloalquilo, y
(VIIa) o un tautómero o un solvato o una sal farmacéutic o 3) y t es 1, y el grupo cicloalquilo está geminalmente onde s es 1) o el átomo de oxígeno (cuando s es 0) se mpuesto de fórmula (VII) es un compuesto de fórmula te aceptable de este:
Figure imgf000050_0004
En una modalidad, g es 1, por lo que el grupo cicloalquil
es un compuesto de fórmula (VIIb) o un tautómero o un s s un grupo ciclopropilo y el compuesto de fórmula (VIIa) ato o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000051_0001
En una modalidad, s es 1, y el compuesto de fórmula (V
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: ) es un compuesto de fórmula (VIIc) o un tautómero o un
Figure imgf000051_0002
En una modalidad, Rx y Ry son hidrógeno (que incluye
compuesto de (VIId) o un tautómero o un solvato o una s y 2H) y q es 1 y el compuesto de fórmula (VIIc) es un armacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000051_0003
En una m od a lida d , el c o m p u e s to de fó rm u la (V lld ) es un
fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le de este :
m p u e s to de (V IId ') o un ta u tó m e ro o un so lva to o una sal
Figure imgf000052_0001
En una modalidad, el compuesto de fórmula (Vlld) es un
En una modalidad, X es hidroxi, y el compuesto de fórm
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de e puesto de (Vlld') y X es hidroxi.
(Vlld) es un compuesto de fórmula (VIIe) o un tautómero :
Figure imgf000052_0002
En una modalidad, X es -C(=O)NH2 y el compuesto d
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace órmula (VIIe) es un compuesto de fórmula (VIIe') o un ble de este:
Figure imgf000052_0003
en donde q es 0 o 1, y en particular q es 0.
En una m od a lida d , X es -C N y el co m p u e s to de fó rm u la
un so lva to o una sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de est ld ) es un c o m p u e s to de fó rm u la (V IIe ") o un ta u tó m e ro o
Figure imgf000053_0001
en donde q es 0 o 1, y en particular q es 0.
En una modalidad, R3 es metilo, y el compuesto de fórm
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de est (VI) es un compuesto de fórmula (VIIf) o un tautómero o
Figure imgf000053_0002
En una modalidad de Fórmula (Vlla-e') R6 es metilo. En u
En una modalidad de Fórmula (VIIe") o (VIIf) R6 es metilo
En una modalidad de Fórmula (VIIe") o (VIIf) R6 es metilo
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlla-e'),
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalq
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlla-e'), R7
En una modalidad del compuesto de fórmula (VIIe")
imidazolilo, piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos
sustituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo
En una modalidad del compuesto de fórmula (VIIe") o (VII
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlla-f), R
uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor o hidroxi).
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
modalidad de Fórmula (Vlla-e') R6 es etilo.
n una modalidad de Fórmula (VIIe") o (VIIf) R6 es etilo. n una modalidad de Fórmula (VIIe") o (VIIf) R6 es etilo. se selecciona de metilo, oxanilo, pirazolilo, imidazolilo, y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
selecciona de oxanilo y metilo.
(VIIf), R7 se selecciona de metilo, oxanilo, pirazolilo, rupos cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente úor o hidroxi).
R7 se selecciona de oxanilo y metilo.
selecciona de piperidinilo opcionalmente sustituido con
uesto de fórmula (a) o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000054_0001
en donde R1 es cloro o nitrilo, cuando s es 1 entonces X
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
hidroxilo o cuando s es 0 entonces X es -C(=O)NH2. uesto de fórmula (a') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000054_0002
en donde R1 es cloro o nitrilo, cuando s es 1 entonces X
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
hidroxilo o cuando s es 0 entonces X es -CN.
uesto de fórmula (a") o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000054_0003
en donde R1 es cloro o nitrilo, cuando s es 1 entonces X
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
hidroxilo o cuando s es 0 entonces X es -C(=O)NH2. uesto de fórmula (a') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000055_0001
en donde R1 es cloro o nitrilo, cuando s es 1 entonces X
En una modalidad del compuesto de fórmula (a), R7
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloal
uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor, o hidroxi)
En una modalidad del compuesto de fórmula (a), R7 es ox
En una modalidad del compuesto de fórmula (a), R7 es
ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, flúor).
En una modalidad del compuesto de fórmula (a'), (a
imidazolilo, piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos
sustituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo,
En una modalidad del compuesto de fórmula (a'), (a") o (a
En una modalidad del compuesto de fórmula (a'), (a") o
C1-6 (por ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, flúor).
En una modalidad, A es un grupo heterociclilo con 3 a
comprende uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) heteroátom
g es 1,2, 3 o 4; Z representa N, O, S y sus formas oxid
fórmula (VI) es un compuesto de fórmula (b) o un tautóm
este:
idroxilo o cuando s es 0 entonces X es -CN. selecciona de metilo, oxanilo, pirazolilo, imidazolilo, lo y heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con
ilo o metilo.
peridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por
o (a™) R7 se selecciona de metilo, oxanilo, pirazolilo, upos cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente or o hidroxi).
R7 es oxanilo o metilo.
) R7 es piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo
miembros en el anillo, en donde el grupo heterocíclico seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas (t es 1; s; i es 1, 2 o 3; e i g = 2, 3, 4 o 5), y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000055_0002
En una modalidad, Y es O e i es 1 y el compuesto de fór
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de est la (b) es un compuesto de fórmula (ba) o un tautómero o
Figure imgf000056_0001
En una modalidad, s es 0, g es 2, q es 0 y X es hidró
fórmula (bb) o un tautómero o un solvato o una sal farma no, y el compuesto de fórmula (b) es un compuesto de ticamente aceptable de este:
Figure imgf000056_0002
En una modalidad, s es 0, g es 1, Y es O e i es 1 y el co
un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente a uesto de fórmula (b) es un compuesto de fórmula (bc) o ptable de este:
Figure imgf000056_0003
En o tra m od a lid a d , el c o m p u e s to de fó rm u la (I) es un co
sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de este :
u e s to de fó rm u la (c) o un ta u tó m e ro o un so lva to o una
Figure imgf000057_0001
en donde R1 es cloro o nitrilo, s es 1 y X es hidroxilo o s es
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
y X es -C(=O)NH2.
esto de fórmula (c') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000057_0002
en donde R1 es cloro o nitrilo, s es 1 y X es hidroxilo o s es
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
y X es -CN.
esto de fórmula (c") o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000057_0003
en donde R1 es cloro o nitrilo, s es 1 y X es hidroxilo o s es y X es -C(=O)NH2.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable de este:
esto de fórmula (c'") o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000058_0001
en donde R1 es cloro o nitrilo, s es 1 y X es hidroxilo o s es
En una modalidad del compuesto de fórmula (c), R7
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalquil
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor, o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (c), R7 es oxa
En una modalidad del compuesto de fórmula (c), R7 es
ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, fluoro).
En una modalidad del compuesto de fórmula (c'), (c") o (c")
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalquil
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (c'), (c") o (c")
En una modalidad del compuesto de fórmula (c'), (c") o (
C1-6 (por ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, fluoro).
En otra modalidad de las subfórmulas descritas anteriorme
ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CHs))
En otra modalidad de las subfórmulas descritas anterior
CO2H).
En otra modalidad, R2 se selecciona de -(CH(CH3))-CO2H
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
o -(C(CH3)2-CO2H.
En una modalidad, la invención proporciona un compues farmacéuticamente aceptable de este en donde:
R1 se selecciona independientemente de hidroxi,
hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalcoxi
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
y X es -CN.
selecciona de metilo, oxanilo, pirazolilo, imidazolilo, heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
o o metilo.
eridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6 (por
7 se selecciona de metilo, oxanilo, pirazolilo, imidazolilo, heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
7 es oxanilo o metilo.
R7 es piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo
, R2 se selecciona de hidrógeno y -(CRxRy)u-CO2H (por O2H y -(C(CHs)2CO2H).
te, R2 se selecciona de -(CH(CH3))-CO2H y -(C(CH3)2-
C(CH3)2-CO2H) (por ejemplo
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
lógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -4, y alquinilo C2-4;
, hidroxialquilo C1-4y -CH2CO2H;
s y t se seleccionan independientemente de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9
NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy; y -C(=O)NRxRy;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de
haloalcoxi C1-4;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hid
C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1.6, -COOalquilo C1.6, gr
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en e
miembros en el anillo, -C(=O)NH-grupo heterocícli
cicloalquilo C3-8,-CH2-O-cicloalquilo C3-8 y cicloalque
o
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustitui
grupo heterocíclico comprende uno o más (por eje
formas oxidadas;
R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalq
(hidroxialquilo C1-6), hidroxialcoxi C1.6, -(CH2)k-CO2al
(CH2)j-cicloalquilo C3-8 y -(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo
COOalquilo C1.6, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1.6, alcoxi
C1.6, -C(=O)alquilo C1.6-OH, -C(=O)alquilo C1-6-CO2alquilo C1.6, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
6 miembros en el anillo, grupo heterociclilo con 3
grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo s
a 6 miembros en el anillo sustituidos con -C(=O)
miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenil
n, e, r y j se seleccionan independientemente de 0,
k y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
v y a se seleccionan independientemente de 0 y 1.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 se selecciona independientemente de hidroxi, hal
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenil
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s y t se seleccionan independientemente de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
2V-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -
no, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y
o, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo eterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo po heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-lo, -CH2-N(alquilo C1-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 n 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo n uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus
1-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, -(CH2X-O-C1.6, -(CH2)k-CO2H, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -
o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1.6, hidroxialcoxi C1.6, -H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e
o, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-O-alquilo C1.6, hidroxialcoxi C1-6, -C(=O)alquilo alquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2V ilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 a iembros en el anillo sustituido con -C(=O)alquilo C1-4, idos con -C(=O)O-alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 (alquilo C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclilo con 3 a 6 8;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
, nitro, nitrilo y alquilo C1-4;
, hidroxialquilo C1-4 y -CH2CO2H;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9
NRxRy, -NHSO2Rx, "NRxCORy; y -C(=O)NRxRy;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalqu
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloal
C1.6, -COO alquilo C1.6, grupo heterocíclico con 3 a
miembros en el anillo, -CH2-O-grupo heterocíclico c
con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo
C(=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros
cicloalquilo C3.8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dich
estar opcionalmente sustituidos con uno o más gr
comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) hetero
R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalq
(hidroxialquilo C1-6), hidroxialcoxi C1.6, -(CH2)k-CO2al
(CH2)j-cicloalquilo C3.8 y -(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo
COOalquilo C1.6, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1.6, alcoxi
C1-6,-C(=O)alquilo C1.6-OH, -C(=O)alquilo C1-6-N
CO2alquilo C1-6,-(CH2)r-CO2H, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
6 miembros en el anillo, grupo heterociclilo con 3
grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo s
a 6 miembros en el anillo sustituidos con -C(=O)
miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenil
n, e, r y j se seleccionan independientemente de 0,
k y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
v y a se seleccionan independientemente de 0 y 1.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 se selecciona independientemente de hidroxi, hal
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenil
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s y t se seleccionan independientemente de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos selecciona enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas
2VCO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -
nitrilo y alquilo C1-4;
.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo mbros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico rupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-O-pos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos pueden Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico s seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas;
1-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, -(CH2X-O-C1.6, -(CH2)k-CO2H, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -
o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1.6, -H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e,
o, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-O-alquilo C1.6, hidroxialcoxi C1.6, -C(=O)alquilo lquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2V ilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 a iembros en el anillo sustituido con -C(=O)alquilo C1-4, idos con -C(=O)O-alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 (alquilo C1-4)2-e, -C(=O)grupo heterociclilo con 3 a 6 8;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
, nitro, nitrilo y alquilo C1-4;
, hidroxialquilo C1-4 y -CH2CO2H;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
illo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o e N, O, S y sus formas oxidadas;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN y -OR
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 se selecciona de un grupo heterocíclico con 3 a
miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y -CH2-cicloal
puede estar opcionalmente sustituido con uno o má
comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) hetero
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
Rz se selecciona independientemente de halógen
hidroxi, hidroxialquilo C1.6, alcoxi C1.6, -C(=O)alquilo
n y e se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2
m se selecciona de 1 y 2; y
a se selecciona de 0 y 1.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 se selecciona independientemente de halógeno,
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4 y -CH2C
R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X;
A es un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos selecciona
s y t se seleccionan independientemente de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde (i) al menos uno de s, t y q es distinto de 0
X se selecciona de hidrógeno, halógeno u -OR9;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 se selecciona de un grupo heterocíclico con 3 a
miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y -CH2-cicloal
o heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustitu
grupo heterocíclico comprende uno o más (por eje
formas oxidadas;
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
Rz se selecciona independientemente de halógeno,
n es 1 y m es 1; y
a se selecciona de 0 y 1.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
, nitrilo y alquilo C1-4;
iembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo o heterocíclico pos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico os seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas;
y alquilo C1-6;
tro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, y -N(H)e(alquilo C1-4)2-e;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
xi y nitrilo;
nillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o de N, O, S y sus formas oxidadas;
cuando t es 0 entonces s es 1 y q es distinto de 0;
;
iembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo con uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus
y alquilo C1-6;
nitrilo y alquilo C1-6;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal R1 se selecciona independientemente de halógeno,
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4 y -CH2C
R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X;
A es un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos selecciona
s y t se seleccionan independientemente de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde (i) al menos uno de s, t y q es distinto de 0
X se selecciona de hidrógeno, halógeno y -OR9;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
Rz se selecciona independientemente de halógeno y
n es 1 y m es 1; y
a es 1
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es halógeno (por ejemplo, Cl), alquinilo C1-4 (p
CH2OH), -Oü,1(CRxRy)vCOOH (por ejemplo -COOH,
C1-4 (por ejemplo, Sc H3, SOCH3 o SO2CH3), -SO2-(
n es 1 o 2;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, -CH3), hi
ejemplo, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H o -(CH(CH3))-el resto -(CH2)sR3 se selecciona de:
(punto de unión al oxígeno representado por enlace disc xi y nitrilo;
nillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o de N, O, S y sus formas oxidadas;
cuando t es 0 entonces s es 1 y q es distinto de 0;
;
illo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz;
y alquilo C1-6;
ilo C1-6; y
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
emplo, -C=CH), nitrilo, hidroxialquilo C1-4 (por ejemplo, 2COOH, -OCH2COOH o -C(CH3)2COOH, -S(O)d-alquilo rfolinil) o -P(=O)(Rx)2, (por ejemplo, -P(=O)(CH3)2);
ialquilo C1.4 (por ejemplo, CH2OH) o -(CH2)uCOOH (por );
uo o término de enlace indicado por *):
Figure imgf000063_0003
R4 es halógeno (por ejemplo, F);
a es 0 o 1;
R5 es halógeno (por ejemplo, CI);
m es 1;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -C
R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3), hidr
(por ejemplo, -CH2N(CH3)2), -(CRxRy)p-CONRxRy (por H3);
ialquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OH), -alquilo C1-6 -NRxRy mplo, -C(=O)N(CH3)2 o -C(=O)NHCH3 o
Figure imgf000063_0001
, -(CH2)j-O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OCH3), cicl
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, por ejem
(punto de unión representado por enlace discontinuo) lquilo C3-8 (por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo), grupo
Figure imgf000063_0002
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) or ejemplo
Figure imgf000064_0002
en donde cuando el resto R7 comprende un grupo hete
opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz sel
halógeno (por ejemplo, flúor), -C(=O)alquilo C1-6 (por
CH2COOH o CH2CH2COOH o -(CH2)r-CO2alquilo C1-6 (por
En una modalidad, la invención proporciona un compue farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es halógeno (por ejemplo, Cl), alquinilo C1-4 (por ejemp
-(CH2)vCOOH (por ejemplo, -COOH), -S(O)d-alquilo C1-4 (
o -P(=O)(Rx)2, (por ejemplo, - P(=O)(CH)2);
n es 1 o 2;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, -CH3), hidro
ejemplo, -CH2COOH); el resto -(CH2)sR3 se selecciona de:
(punto de unión al oxígeno representado por enlace disco íclico o cicloalquilo, el grupo heterocíclico puede estar cionados de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxi, plo, -C(=O)C(Ch3) 3), -(CH2) r-CO2H (por ejemplo, -emplo, CH2CH2COOCH3).
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
-C=CH), nitrilo, hidroxialquilo C1-4 (por ejemplo,CH2OH), r ejemplo, SCH3, SOCH3, o SO2CH3), -SO2-(1-morfolinil)
lquilo C1-4 (por ejemplo, CH2OH) o -(CH2)uCOOH (por
uo o término de enlace indicado por *):
Figure imgf000064_0001
R4 es halógeno (por ejemplo, F);
a es 0 o 1;
R5 es halógeno (por ejemplo, CI);
m es 1;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -C
R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3), hidroxialquil
ejemplo, -CH2OCH3), -alquilo C1-6-NRxRy (por eje
C(=O)N(CH3)2 o -C(=O)NHCH3) o
H3);
1-6 (por ejemplo, -CH2OH), -(CH2)j-O-alquilo C1-6 (por o, -Ch2N(Ch3)2), -(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -
Figure imgf000065_0001
), grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo,
(punto de unión representado por enlace discontinuo) r ejemplo
Figure imgf000065_0002
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
(punto de unión representado por enlace discontinuo) por ejemplo
Figure imgf000065_0005
En donde cuando R7 comprende un grupo heterocíclico,
con uno o más grupos Rz seleccionados de alquilo Ci_6 (
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo heterocí
(punto de unión representado por enlace discontinuo) grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido ejemplo, metilo).
o con 3 a 7 miembros en el anillo, por ejemplo
Figure imgf000065_0004
En una modalidad de la fórmula en donde cuando
puede ser R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 mie
grupos Rz, por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) omprende un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico ros en el anillo opcionalmente sustituidos con uno o más
Figure imgf000065_0003
o un -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz,
Figure imgf000066_0001
En una modalidad de la fórmula en donde cuando R
puede ser R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 mie
grupos Rz, por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) omprende un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico ros en el anillo opcionalmente sustituidos con uno o más
Figure imgf000066_0002
o un -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
por ejemplo
(punto de unión representado por enlace discontinuo) anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz,
Figure imgf000066_0003
En una modalidad, la invención proporciona un compu
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es -Cl, -CN, -OH o -OCH3;
n es 1;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s es 0 o 1, y t es 1;
A se selecciona de ciclopropilo, oxetanilo y tetrahidrof
X se selecciona de hidrógeno, flúor, -CN, -OH y -C(=
q es 0 o 1 y Rx y Ry son hidrógeno o deuterio;
a es 0 o 1 y R4 es halógeno (por ejemplo, flúor);
R5 es halógeno (por ejemplo, CI);
m es 1;
R6 es alquilo Ci-4 (por ejemplo, metilo o etilo);
R7 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o etilo), hid
metoxialquilo C1-4 (por ejemplo, metoximetilo), un
ejemplo, piperidinilo, oxanilo, imidazolilo o pirazolilo)
donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 miem
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos Rz
como flúor), -C(=O)Me y -OH.
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
nilo;
H2;
ialquilo C1-4 (por ejemplo, hidroximetilo o hidroxietilo), po heterocíclico con 5 o 6 miembros en el anillo (por icloalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo) en s en el anillo y grupos cicloalquilo C3-6 pueden estar eccionados independientemente de metilo, halógeno (tal En una modalidad, la invención proporciona un compue farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es -CI, -CN, -OH o -OCH3;
n es 1;
R2 es hidrógeno o -(CH2)u-CO2H en donde u se selecci
R3 es hidrógeno y s es 1 o R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X y t e
A se selecciona de ciclopropilo;
X es -OH;
Rx y Ry son hidrógeno o deuterio;
a es 0 o 1 y R4 es halógeno (por ejemplo, flúor);
R5 es halógeno (por ejemplo, CI);
m es 1;
R6 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o etilo);
R7 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o etilo), hidr
metoxialquilo C1-4 (por ejemplo, metoximetilo), un gr
ejemplo, piperidinilo, oxanilo, imidazolilo o pirazolilo) o
en donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 miem
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos Rz s
como flúor), -C(=O)Me y -OH.
En una modalidad, la invención proporciona un compue farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es halógeno (por ejemplo, Cl) o nitrilo;
n es 1;
R2 es hidrógeno o -(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2C
R3 es hidrógeno y s es 1 o R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X y t e
A se selecciona de ciclopropilo;
X es -OH;
Rx y Ry son hidrógeno o deuterio (por ejemplo, hidróge
R4 es halógeno (por ejemplo, F);
a es 0 o 1;
R5 es halógeno (por ejemplo, CI);
m es 1;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -C
R7 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), hidroxialquil
ejemplo, metoximetilo), un grupo heterocíclico con 5 o
imidazolilo o pirazolilo));
en donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 miembro
o dos grupos Rz seleccionados independientemente d de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
independientemente de 0 y 1;
y q es 1;
alquilo C1-4 (por ejemplo, hidroximetilo o hidroxietilo), heterocíclico con 5 o 6 miembros en el anillo (por loalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo);
s en el anillo y grupos cicloalquilo C3-6 pueden estar cionados independientemente de metilo, halógeno (tal
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
);
y q es 1;
;
H3);
1-4 (por ejemplo, hidroximetilo), metoxialquilo C1-4 (por miembros en el anillo (por ejemplo, piperidinilo, oxanilo,
el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno quilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
En una modalidad, la invención proporciona un compu
farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es halógeno (por ejemplo, Cl), nitrilo, -Oü1(CRxRy)
C(CHa)2COOH;
n es 1 o 2;
R2 se selecciona de hidrógeno y -(CRxRy)u-CO2
(CH(CHa))-CO2H y -(C(CHa)2)-CO2H).
R3 es hidrógeno y s es 1;
R4 es halógeno (por ejemplo, F);
R5 es halógeno (por ejemplo, CI);
m es 1;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -C
R7 es alquilo C1.4 (por ejemplo, metilo), hidroxialqui
ejemplo, metoximetilo), un grupo heterocíclico con 5
imidazolilo o pirazolilo));
en donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 miembr
o dos grupos Rz seleccionados independientemente
En una modalidad, la invención proporciona un compu
selecciona de los Ejemplos 1-137 o un tautómero, N-óxid
En una modalidad, la invención proporciona un compu
selecciona de los Ejemplos 1-97 o un tautómero, N-óxido
En una modalidad, la invención proporciona un comp
compuestos, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticam
4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-i
ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
1H-isoindol-2-il]propanoico.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
selecciona de los siguientes compuestos, o un tautóme
este:
4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-i
ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
1H-isoindol-2-il]propanoico.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
selecciona de los siguientes compuestos, o un tautóme
este:
4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-i
ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
1H-isoindol-2-il]propanoico.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metilpropanoico, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuti de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
OH (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -
or ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -
H3);
1.4 (por ejemplo, hidroximetilo), metoxialquilo C1.4 (por miembros en el anillo (por ejemplo, piperidinilo, oxanilo,
n el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno quilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
de fórmula (I) que es uno de los Ejemplos 1-137 o se al farmacéuticamente aceptable o solvato de este.
de fórmula (I) que es uno de los Ejemplos 1-97 o se l farmacéuticamente aceptable o solvato de este.
o de fórmula (I) que se selecciona de los siguientes aceptable o solvato de este:
imidazol-4-il)propil]-1-{[1
dol-2-il]metil}benzonitrilo; y
5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-
o de fórmula (I) que es el diastereoisómero 2A y se N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de
-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-dol-2-il]metil}benzonitrilo; y
5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-
o de fórmula (I) que es el diastereoisómero 2B y se N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de
-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-dol-2-il]metil}benzonitrilo; y
5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-
o de fórmula (I) que es ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-oxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)-2-ente aceptable o solvato de este.
En una modalidad, la invención proporciona un compuest
dorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptabl
Para evitar dudas, debe entenderse que cada modalidad
combinarse con cada modalidad y ejemplo general y
sustituyentes como se definen en la presente descripci
solicitud.
Sales, solvatos, tautómeros, isómeros, n-óxidos, ésteres,
Una referencia a un compuesto de fórmula (I), subgrupo
I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o"), I(p), I(p'), I(q)
I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (Illa), (IlIb), (IVa), (IVb), (V), (VI),
(a), (b), (ba), (bb), (bc) o (c)) y cualquier ejemplo tamb
incluyen isómeros geométricos y estereoquímicos a m
isótopos y formas protegidas de estos, por ejemplo, c
tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de estos;
solvatos de estos. En una modalidad, la referencia a un
fórmulas I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(
I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa),
(VIIb), (VIIc), (Vlld), (Vlld'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb
tautómeros o solvatos de este.
Sales
Muchos compuestos de fórmula (I) pueden existir en for
ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas t
estas sales están dentro del alcance de esta invención, y
formas de sal de los compuestos.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar
o ácido mediante métodos químicos convencionales, ta
Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Edi
Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Generalment
formas de ácido o base libres de estos compuestos co
orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se
etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adición de ácido (mono o di-sales) se
inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de a
ácido seleccionado de ácidos acético, 2,2-dicloroacético,
aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenz
alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámi
etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumár
glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (po
ácidos hidrohálicos (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico,
DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico,
sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico
pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico,
sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenos
acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas
sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico,
metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosul
glucurónico y lactobiónico. Una sal particular es la sal de
En una modalidad, el compuesto es la sal de tris(hidroxim
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional
COO'), entonces se puede formar una sal con una base
ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen,
Li+, Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales c
ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, per
de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NH e fórmula (I) que es (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-toxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropanoico, solvato de este.
ejemplo general y específico para un sustituyente puede ecífico para uno o más, en particular todos los demás y que todas estas modalidades están incluidas en esta
ofármacos e isótopos
e esta (por ejemplo, fórmulas I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), q'), I(q"), I(qm), I(q""), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), ia), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (Vlld'), (VIIe), (VIIe'), incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (que os que se especifique), tautómeros, N-óxidos, ésteres, o se analiza a continuación; en particular, las sales o ás particularmente las sales o tautómeros o N-óxidos o mpuesto de fórmula (I), subgrupos de esta (por ejemplo, I(n), I(o), I(o'), I(o"), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q"), I(qm), I(q""), Ib), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), bc) o (c)) y cualquier ejemplo también incluye las sales o
de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en s como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las
artir del compuesto original que contiene un resto básico como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: ), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las a base o ácido adecuados en agua o en un disolvente zan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo,
den formar con una amplia variedad de ácidos, tanto ión de ácido incluyen mono- o di-sales formadas con un dípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-o, butanoico, (+) alcanfórico, alcanfor-sulfónico, (+)-(1S)-cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, , galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, jemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, dídico), isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-lónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, licílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, nico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos
artir de acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, tiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, ico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, rhidrato.
l)aminometano (TRIS).
e puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -ánica o inorgánica, que genera un catión adecuado. Los o sin limitarse a, iones de metales alcalinos tales como o Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al3+ o Zn+. Los sin limitarse a, iones de amonio (es decir, NH4+) e iones NR4+). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: metilamina, etilamin
butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, pi
y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisin
común es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen un
cuaternario, por ejemplo mediante la reacción con un ag
el experto en la técnica. Dichos compuestos de amonio c
Los compuestos de la invención pueden existir como m
forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se ana
Salts," J. Pharm. Sci., vol. 66, págs. 1-19. Sin embargo, l
se pueden preparar como formas intermedias que d
aceptables. Tales formas de sal no farmacéuticament
purificación o separación de los compuestos de la invenci
En una modalidad de la invención, se proporciona una c
ejemplo, una solución acuosa) que contiene un compue
describe en la presente descripción en forma de una
mayor de 15 mg/ml y típicamente mayor de 20 mg/ml.
N-Óxidos
Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función
la presente descripción a un compuesto de fórmula (I) qu
Cuando un compuesto contiene varias funciones amin
formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos
nitrógeno de un grupo heterocíclico que contiene nitrógen
Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento
el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo,
Organic Chemistry, de Jerry March, 4ta Edición, Wiley I
pueden obtener mediante el procedimiento de LW Deady
amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoi
diclorometano.
En una modalidad de la invención, el compuesto es un
R6 o R7, por ejemplo, un N-óxido de piridina.
Isómeros geométricos y tautómeros
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en varias
las referencias a los compuestos de fórmula (I) incl
compuesto puede existir en una de varias formas geom
muestra específicamente, todas las demás están que incl
Por ejemplo, ciertos anillos de heteroarilo pueden existir
muestran a continuación. Para simplificar, una fórmula
fórmula abarca ambas formas tautoméricas.
dietilamina, propilamina, diciclohexilamina, trietilamina, razina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario
unción amina, estos pueden formar sales de amonio e alquilante de acuerdo con métodos bien conocidos por ernario están dentro del alcance de la fórmula (I).
o- o di-sales según el pKa del ácido a partir del cual se
típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y los n en Berge y otros, 1977, "Pharmaceutically Acceptable sales que no son farmacéuticamente aceptables también ués se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la , también forman parte de la invención.
posición farmacéutica que comprende una solución (por de fórmula (I) y subgrupos y ejemplos de este como se en una concentración mayor de 10 mg/ml, típicamente
ina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en ontiene una función amina también incluye el N-óxido. uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para n los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de
la amina correspondiente con un agente oxidante como ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo Advanced rscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se yn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como
xido, por ejemplo, de un átomo de nitrógeno en el grupo
mas geométricas isoméricas y tautoméricas diferentes y n todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un icas isoméricas o tautoméricas y solo una se describe o en en la fórmula (I).
las dos formas tautoméricas, tales como A y B, que se ede ilustrar una forma, pero se debe considerar que la
Figure imgf000070_0001
Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por eje
siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a co
endiaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nit lo, formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los uación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina /
Figure imgf000071_0001
Estereoisómeros
A menos que se mencione o indique lo contrario, la de
todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibl
Los estereocentros se ilustran de la manera habitual, me
ejemplo.
nación química de los compuestos denota la mezcla de
nte el uso de líneas en cuña “punteadas” o “sólidas”, por
Figure imgf000071_0002
Cuando un compuesto se describe como una mezcla
estereocentro no se especifica y se representa mediante
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o
isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de fó
ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros),
ejemplo, mezclas racémicas o escalémicas) o dos o m
contrario.
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificar
isómeros d y I) o pueden caracterizarse en términos
nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Pr
Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, págin
Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar mediante un
(cromatografía en un soporte quiral) y dichas técnicas se
Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros
diastereoméricas con ácidos quirales tales como (+)-á
tartárico, (+)-ácido mandélico, (-)-ácido málico y (-)-ácido
cristalización preferencial y después disociación de las s
Además, la separación enantiomérica se puede log enantioméricamente puro al compuesto y después se re
métodos convencionales tales como la cromatografía. A
mencionado para generar el producto enantioméricament
Cuando los compuestos de fórmula (I) existen como dos
de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro en
Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser conve
enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de diastereoi dos diastereoisómeros/epímeros, la configuración del eas rectas.
centros quirales y pueden existir en forma de dos o más ula (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por sea como isómeros ópticos individuales o mezclas (por isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo
por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o e su estereoquímica absoluta mediante el uso de la g, ver Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4ta 109-114, y ver además Cahn, Ingold & Prelog, Angew.
serie de técnicas que incluyen la cromatografía quiral nocen bien por los expertos en la técnica.
ticos se pueden separar mediante la formación de sales o tartárico, (-)-ácido piroglutámico, (-)-ácido di-toluoil-L-canforsulfónico, separación de los diastereoisómeros por para producir el enantiómero individual de la base libre. mediante la unión covalente de un auxiliar quiral a la separación del diastereoisómero mediante el uso de o le sigue después la escisión del enlace covalente antes uro adecuado.
ás formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par tiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. te usar como agente terapéutico solo uno de un par de eros.
Por consiguiente, la invención proporciona composicion
o más centros quirales, en donde al menos el 55 % (por
90 % o 95 %) del compuesto de fórmula (I) está present diastereoisómero). En una modalidad general, el 99
cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede e
enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos que contienen dobles enlaces puede
dicho doble enlace. Los sustituyentes en radicales biv
configuración cis o trans. Los términos cis y trans, cuan
con la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Ch
los sustituyentes en un resto de anillo.
Son de especial interés aquellos compuestos de fór
compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, co
libre del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I)
compuesto está sustancialmente libre del isómero Z. El
S, E y Z.
Variaciones isotópicas
La presente invención incluye todos los compuestos
invención, es decir, los compuestos de fórmula (I), en
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómic
de masa que generalmente se encuentra en la naturalez
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión
hidrógeno, tales como 2H (D) y 3H (T), carbono, tal como
como 123I, 125I y 131I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxíge
como 35S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados con is
radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fárm
también pueden tener valiosas propiedades de diagn
formación de un complejo entre un compuesto mar
receptores. Los métodos de detección o identificación p
tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluoresce
de luminol, luciferina, aequorina y luciferasa), etc. Los i
decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito
La sustitución con isótopos más pesados como el deu
terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad meta
requerimientos de dosificación y, por lo tanto, pueden us
En particular, cada referencia al hidrógeno en la solici
hidrógeno se defina explícitamente o que el hidrógeno
del átomo en cuestión (en particular, del carbono).
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tale
topografía por emisión de positrones (PET) para examin
Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótop
convencionales conocidas por los expertos en la técn
Ejemplos y Preparaciones adjuntos mediante el uso de
marcado empleado anteriormente.
Ésteres
Los ésteres tales como ésteres de ácido carboxílico,
fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxílico o
Como ejemplos de ésteres son los compuestos que co
del éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo h
alquilo C1-6. Ejemplos particulares de grupos éster inclu
C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupo
donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grup
12, típicamente un grupo alquilo C1-6. Los ejemplos par ue contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno mplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, omo un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o más (por ejemplo, sustancialmente la totalidad) de la presente como un solo isómero óptico (por ejemplo,
ner una estereoquímica E (separados) o Z (juntos) en tes cíclicos o (parcialmente) saturados pueden tener la se utilizan en la presente descripción, están de acuerdo 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de
(I) que son estereoquímicamente puros. Cuando un R, esto significa que el compuesto está sustancialmente especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el erto en la técnica conoce bien los términos cis, trans, R,
ados con isótopos farmacéuticamente aceptables de la de uno o más átomos se reemplazan por átomos que número de masa diferente de la masa atómica o número
os compuestos de la invención comprenden isótopos de , 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, al como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal
os, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo s y/o sustratos en tejidos. Los compuestos de fórmula (I) o porque pueden usarse para detectar o identificar la o y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o n utilizar compuestos marcados con agentes de marcaje , sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados pos radiactivos tritio, es decir, 3H (T) y carbono 14, es vista de su facilidad de incorporación y fácil detección. , es decir, 2H (D), puede proporcionar ciertas ventajas ca, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores en algunas circunstancias.
debe interpretarse que cubre 1H y 2H, ya sea que el presente de manera implícita para satisfacer la valencia
mo 11C, 18F, 15O y 13 N, puede ser útil en los estudios de ocupación de la diana.
generalmente se pueden preparar mediante técnicas o mediante procesos análogos a los descritos en los ctivos marcados isotópicamente en lugar del reactivo no
xi ésteres y ésteres de fosfato de los compuestos de rupo hidroxilo también están incluidos en la Fórmula (I). nen el grupo -C(=O)OR, en donde R es un sustituyente ociclilo C3-12 o un grupo arilo C5-12, típicamente un grupo , pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -ciloxi (éster inverso) se representan por -OC(=O)R, en quilo C1-6, un grupo heterociclilo C3-12 o un grupo arilo C5-lares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, - OC(=O)CHa (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH
fosfato son los derivados del ácido fosfórico.
En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye
que portan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidr
incluye dentro de su alcance los ésteres de los compuest
grupo hidroxilo.
Solvatos y formas cristalinas
La fórmula (I) también abarca cualquier forma polimó
alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención pueden formar solvato
orgánicos comunes. Como se usa en la presente descri
los compuestos de la presente invención con una o m
diversos grados de enlace iónico y covalente, que incluy
aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o m
cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto so
limitantes de solvatos adecuados incluyen compuesto
etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético
pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en
Los solvatos se conocen bien en la química farmacéutica
de una sustancia (por ejemplo, en relación con su purifi
estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustan
proceso de aislamiento o purificación de una síntesis quí
de técnicas estándar y de uso prolongado si se ha for
aislamiento o las condiciones de purificación utilizada
técnicas incluyen análisis termogravimétrico (TGA), calo
X (por ejemplo, cristalografía de rayos X de cristal único
(SS-RMN, también conocida como RMN de giro de áng
conjunto de herramientas analíticas estándar del químico Alternativamente, el experto en la técnica puede formar
de cristalización que incluyen una cantidad del disolven
métodos estándar descritos en la presente descripción p
Además, los compuestos de la presente invención pued
y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance
Complejos
La fórmula (I) también incluye dentro de su alcance los
con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos c
los clatratos y los complejos metálicos se pueden formar
Profármacos
Es posible producir profármacos de compuestos de f
cualquier compuesto que se convierte in vivo en un com
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del com
fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el
activo. Dichos ésteres pueden formarse por esterifica
carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto original, y cua
grupo reactivo presente en el compuesto original, seguid
Los ejemplos de dichos ésteres metabólicamente lábiles
alquilo C1-7 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -s
aminoalquilo C1-7 (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-di
ejemplo, aciloximetilo, aciloxietilo, pivaloiloximetil
carboxiloxietilo, 1 -(benzoiloxi)etilo, isopropoxi-car
carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; cicloh -OC(=O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph. Ejemplos de ésteres de
ntro de su alcance ésteres de compuestos de fórmula (I) lo. En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no de fórmula (I) que portan un grupo ácido carboxílico o un
a de los compuestos y solvatos tales como hidratos,
por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o disolventes ón, el término "solvato" significa una asociación física de moléculas de disolvente. Esta asociación física implica l enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido tos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no e la invención en combinación con agua, isopropanol, tanolamina y similares. Los compuestos de la invención ución.
ueden ser importantes para los procesos de preparación ión, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su y, a menudo, se forman como parte de las etapas del ca. Un experto en la técnica puede determinar por medio o un hidrato u otro solvato mediante las condiciones de para preparar un compuesto dado. Ejemplos de tales etría diferencial de barrido (DSC), cristalografía de rayos difracción de rayos X en polvo) y RMN de estado sólido mágico o MAS-RMN). Tales técnicas son una parte del perto tan importante como la RMN, IR, HPLC y Ms . iberadamente un solvato mediante el uso de condiciones necesaria para el solvato particular. Posteriormente, los en usarse para establecer si se han formado solvatos. tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas la invención.
mplejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos metales) de los compuestos. Los complejos de inclusión, r medio de métodos bien conocidos por los expertos.
ula (I). Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, sto biológicamente activo de fórmula (I).
esto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil po éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco , por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido sea adecuado con protección previa de cualquier otro e la desprotección si es necesario.
luyen los de fórmula -C(=O)OR en donde R es:
-iBu, -tBu);
mino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxi-alquilo C1-7 (por acetoximetilo, 1 -acetoxietilo, 1 -(1 -metoxi-1 -metil)etililoximetilo, 1 -isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexilloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-oxaniloxi) carboniloximetilo; 1-(4-oxaniloxi)car tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Además, algunos profármacos se activan enzimáticamen
tras una reacción química adicional, produce el com
profármacos enzimáticos dirigidos por antígenos (ADe P
genes (GDEPT) y tratamiento con profármacos enzimát
profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro con
aminoácido.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (
En esta sección, como en todas las demás secciones de
las referencias a la fórmula (I) también incluyen todas l
I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o"),
I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (Ilb), (Illa), (IlIb), (IVa), (
(Vlle), (Vlle'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) o (c)) y ejemplos de
que el contexto indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de
expertos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporci
o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, sal farmacéutic
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporci
como se definió anteriormente, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
un metal), por ejemplo un reactivo de Grignard de fór niloxietilo; (4-oxanil)carboniloximetilo; y 1-(4-
para producir el compuesto activo, o un compuesto que, sto activo (por ejemplo, como en el tratamiento con tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos por s dirigidos por ligando (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el ado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de
ta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, demás subfórmulas (por ejemplo, fórmulas I(c), I(f), I(g), p), I(p'), I(q), I(q'), I(q"), I(qD, I(q""), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), ), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (Vllb), (VlIc), (Vlld), (VIId'), tas como se define en la presente descripción, a menos
cuerdo con métodos sintéticos bien conocidos por los
a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), ente aceptable o solvato de este que comprende:
a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I)
un reactivo organometálico de fórmula R7M (donde M es a R7MgBr:
Figure imgf000074_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, s m y n son como
(b) interconversión de un compuesto de fórmula (I) o
o derivado protegido de este; y/o
(c) desprotección de un derivado protegido de un com
(d) proporcionar un compuesto de fórmula (I) y formar
Los intermediarios requeridos están disponibles comerci
métodos análogos a los de la literatura o se prepar
procedimientos experimentales de ejemplo más abajo. S
grupos funcionales de los grupos mediante el uso de mét
La ruta sintética general para la preparación de compue
los esquemas más abajo.
efinen en la presente descripción;
ivado protegido de este en otro compuesto de fórmula (I)
esto de fórmula (I); y/o
a sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. ente, se conocen en la literatura, se preparan mediante mediante métodos análogos a los descritos en los ueden preparar otros compuestos por interconversión de s bien conocidos en la técnica.
de fórmula XV, un intermediario clave, se establece en
Figure imgf000075_0001
Ejemplos de reactivos y condiciones para el esquema
THF, 0 °C; C) N a C O H2NSO3KCH3CN, H2O, rt; D) i)
THF, ii) R3(CH2)s-OH, K2CO3, THF; F) InBrs, R3(C
enantiómero 3(R) se pueden lograr en esta etapa media
En el esquema 1, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se de
saliente, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo,
La N-aroilhidrazona (XI) se puede preparar mediante l
La reacción con Pb(OAc)4 produce aldehído (XII), a par
La bencilamina adecuada se puede usar después para
que contiene R3 se puede agregar mediante el uso de cl
Los intermediarios de fórmula (XV) se pueden usar c
presente invención que tienen una funcionalidad variabl
El esquema 2 a continuación establece procedimiento
intermediarios de fórmula (XVI) (que es el compuesto d a) NaOH, H2O,CHCb, 85 °C; A) AcOH, rt; B) Pb(OAc)4, b, DMF, THF, ii) amina, /-P^EtN, THF; E) i) SOCb, DMF, -OH, DCE, 85 °C; la separación y el aislamiento del HPLC quiral.
iben en la presente descripción y W representa un grupo n grupo carbonilo, tal como por ejemplo acetilo. ondensación de benzaldehído (IX) con benzhidrazida (X). del cual una oxidación de Pinnick proporciona ácido (XIII). porcionar 3-hidroxiisoindolinona (XIV), y la cadena lateral ro de tionilo o InBr3 y el alcohol adecuado.
punto de partida para la síntesis de compuestos de la n las posiciones R3, R6 y R7 de Fórmula I.
e ejemplo para introducir varios restos R6 a partir de los rmula (XV) en donde W es Br).
Figure imgf000075_0002
Ejemplos de reactivos y condiciones para el esquema 2
Pd(PPh3)4, (ii) HCl, H2O/THF. H) MeMgCl, en presencia
del enantiómero 3(R) se puede lograr en cualquier etapa
El bromuro (XVI) se puede convertir en metilcetona (
tributil(1-etoxivinil)estaño, Pd(PPh3)4, y después converti
Grignard.
Los compuestos en donde R6 y R7 son hidrógeno, ta
síntesis general 3. Cuando R3 contiene un grupo hidrox
uso de grupos protectores estándar (por ejemplo, TBDM
uso de condiciones estándar (por ejemplo, TBAF).
) (i) tolueno, 1,4-dioxano, LiCl, tributil(1-etoxivinil)estaño, ZnCl2 y/o LaCl3-2LiCl, t Hf . La separación y aislamiento diante HPLC quiral.
II), por ejemplo, mediante el uso de 1,4-dioxano, LiCI, en el alcohol XVIII por reacción con un reactivo de metil
n se pueden preparar de acuerdo con el esquema de éste se puede proteger durante la síntesis mediante el TBDPS). La desprotección se puede realizar mediante el
Figure imgf000076_0001
Ejemplos de reactivos y condiciones para el esquema
dimetilxanteno, Pd(OAc)2, DMF; J) LíbH4, THF.
Los compuestos de fórmula (XVIII), mostrados por pri
también se pueden preparar de acuerdo con el esquema
En el esquema 4, se prepara un intermediario de fórmu
acuerdo con el procedimiento F (InBr3 con R3(CH2)s-OH
en el compuesto de fórmula (XVIII) mediante una reacció I) HCOOLi.H2O, Ac2O, Et3N, 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-
a vez en el esquema 2, en donde R6 y R7 son metilo, síntesis general 4.
(XXIV) a partir de un intermediario de fórmula (XXIII) de espués, el intermediario de fórmula (XXIV) se convierte e Grignard.
Figure imgf000077_0001
Ejemplo de reactivos y condiciones: F) InBr3 R3(CH2)s-O
y el aislamiento del enantiómero 3(R) se puede lograr en
Los compuestos de fórmula general XXX también se pue CE, 85 °C; H) MeMgCl, ZnCl2, THF, 0 °C. La separación etapa F o H mediante HPLC quiral.
preparar de acuerdo con los Esquemas 5 y 6.
Figure imgf000077_0002
Ejemplos de reactivos y condiciones: L) nBuLi, Het-CHO,
DMF, THF, ii) amina, /-P^EtN, THF o HATU, amina, DI F, -78 °C; M) MnO2, MeCN, o I2, Kl, K2CO3; D) i) SOCl2, , DMF; E) i) SOCfe, DMF, THF, ii) R3(CH2)s-OH, K2CO3, THF; F) InBra, R3(CH2)s-OH, DCE, 85 °C; N) RyMgX en
EtLi, ZnEt2, THF. La separación de enantiómeros y/o
mediante HPLC quiral y/o aquiral.
El intermediario XIII (donde W es Br) se hace reaccion
alcohol XXVI que se oxida a la cetona correspondiente
XXVII se convierte después en la 3-hidroxiisoindolinona
anteriormente.
Los intermediarios de fórmula XXIX se pueden utilizar c
presente invención que tienen una funcionalidad variable
Alternativamente, los sustituyentes R7 se introducen ant
intermediarios de fórmula XXVII pueden reaccionar con r
(XXXI) que después se convierte en compuestos final
(Esquema 6 ).
esencia de ZnCh y/o LaCh-2LiCl, THF o Al(Ry)a, THF o stereoisómeros en las Etapas E, F y N puede lograrse
con nBuLi y un aldehído adecuado para proporcionar el XVII) mediante el uso de MnO2 o h/Kl. El intermediario IX siguiendo los procedimientos D y E (de F) descritos
o punto de partida para la síntesis de compuestos de la la posición R7 de la fórmula I.
en la síntesis como se muestra en el esquema 6. Los tivos organometálicos para proporcionar alcohol terciario de fórmula I siguiendo los procedimientos D y E (o F)
Figure imgf000078_0001
Ejemplos de reactivos y condiciones: N) R7MgX en pres
ZnEt2, THF; D) i) SOCh, DMF, THF, ii) amina, /-P^EtN,
ii) R3(CH2)s-OH, K2CO3, THF; F) InBr3 R3(CH2)s-O
diastereoisómeros en las Etapas N y E/F puede lograrse
Los compuestos de fórmula XVI (que se muestran por p
preparar compuestos de fórmula XXIX mediante el uso d
se puede convertir en un boronato adecuado media
continuación, el boronato se trata con un yoduro hetero
monóxido de carbono, un catalizador adecuado (tal como Alternativamente, los compuestos de fórmula XVI se
presencia de monóxido de carbono, un catalizador adec
para producir compuestos de fórmula XXIX (Esquema 7
pueden lograr en cualquier etapa mediante el uso de
pueden convertirse en compuestos de fórmula XXX (com cia de ZnCh y/o LaCh-2LiCl, THF o Al(R7)3, THF o EtLi, F o HATU, amina, DIPEA, DMF; E) i) SOCh, DMF, THF, DCE, 85 °C. La separación de enantiómeros y/o diante HPLC quiral y/o aquiral.
era vez en el esquema 2) también se pueden usar para s métodos descritos en el esquema 7. En este caso, XVI el uso de, por ejemplo, condiciones de Miyaura. A ico adecuado (o bromuro heterocíclico) en presencia de d(dppf)Ch) y un disolvente (tal como tolueno o ansol). den tratar con un estanano heterocíclico adecuado en o [tal como Pd(dppf)Ch] y un disolvente (tal como DMF) La separación y el aislamiento del intermediario 3(R) se LC quiral. Después, los compuestos de fórmula XXIX e muestra en el esquema 5),
Figure imgf000079_0001
Los compuestos de fórmula XVI también se pueden us
uso de los métodos descritos en el esquema 8. En este
preparar un derivado de amida de Weinreb mediante el
de monóxido de carbono y un catalizador de paladi
continuación, la amida de Weinreb se puede hacer reacc
el producto de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol y nBuLi en TH
La separación y el aislamiento del intermediario 3(R) se
quiral. A continuación, los compuestos de fórmula XXIX
se muestra en el esquema 5).
para preparar compuestos de fórmula XXIX mediante el so, los compuestos de fórmula XVI se pueden usar para de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia adecuado (por ejemplo, catalizador Xantphos G3). A ar con un heterociclo metalizado adecuado (por ejemplo, para producir compuestos de fórmula XXIX (Esquema 8). den lograr en cualquier etapa mediante el uso de HPLC eden convertirse en compuestos de fórmula XXX (como
Figure imgf000080_0001
Se apreciará que ciertos compuestos pueden existir en dif
los procesos para su preparación pueden hacer uso de pr Alternativamente, se pueden usar precursores racémicos
procesos se pueden separar por métodos bien conocidos
de cromatografía preparativa no quiral o quiral o resolu
ejemplo cristalización de una sal formada con un ácido e
base enantioméricamente pura tal como (1R)-1-feniletan
diastereomérico formado por unión covalente de un auxil
de separación mediante métodos convencionales tales c
mencionado anteriormente se escinde después para gene
Un experto en la técnica conoce una amplia gama de inte
para convertir un compuesto precursor en un compue
Chemistry de Jerry March, 4ta edición, John Wiley &
catalizadas por metales, tal como el uso de reactivos de
reacciones con nucleófilos de nitrógeno, se describen en “
470-85032-9] y Handbook of OrganoPalladium Chemist
Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
Si es adecuado, las reacciones descritas previamente a
reacciones conocidas por los expertos en la técnica y se r
requeridas que se definieron anteriormente para prod
limitantes de tales reacciones cuyas condiciones se pued
protección de funciones reactivas,
desprotección de funciones reactivas,
halogenación,
ntes formas diastereoméricas y/o enantioméricas y que rsores sintéticos enantioméricamente puros.
las mezclas de diastereoisómeros generadas en estos or el experto en la técnica, por ejemplo mediante el uso n mediante el uso de derivados diastereoméricos: por tioméricamente puro tal como el ácido L-tartárico (o una amina); o separación de enantiómeros de un derivado quiral enantioméricamente puro al compuesto, seguido o cromatografía quiral o no quiral. El enlace covalente el producto enantioméricamente puro adecuado. nversiones de grupos funcionales que se conocen bien de fórmula I y se describen en Advanced Organic s, 1992. Por ejemplo, las posibles funcionalizaciones anoestaño (reacción de Stille), reactivos de Grignard y lladium Reagents y Catalysts” [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0­ for Organic Synthesis [Volumen 1, editado por Ei-ichi
ntinuación van seguidas o precedidas por una o más izan en un orden adecuado para lograr las sustituciones r otros compuestos de fórmula (I). Los ejemplos no encontrar en la literatura incluyen:
deshalogenación,
desalquilación,
alquilación o arilación de amina, anilina, alcohol y fen
reacción de Mitsunobu en grupos hidroxilo,
reacciones de cicloadición en grupos adecuados,
reducción de nitro, ésteres, ciano, aldehídos,
reacciones de acoplamiento catalizadas por metales
acilación,
sulfonilación/introducción de grupos sulfonilo,
saponificación/hidrólisis de grupos éster,
amidación o transesterificación de grupos éster,
esterificación o amidificación de grupos carboxílicos,
intercambio de halógenos,
sustitución nucleofílica con amina, tiol o alcohol,
aminación reductora,
formación de oxima en grupos carbonilo e hidroxilami
S-oxidación,
N-oxidación,
salificación.
Se apreciará que ciertos compuestos, por ejemplo com
I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o"), I(p), I(p'), I(q), I(q'
I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via
(b), (ba), (bb), (bc) o (c) pueden existir en diferentes form
para su preparación puede utilizar precursores sintéticos
Alternativamente, se pueden usar precursores racémico
procesos se pueden separar por métodos bien conocido
de cromatografía preparativa no quiral o quiral o resol
ejemplo cristalización de una sal formada con un ácido
separación de enantiómeros de un derivado diastereo enantioméricamente puro al compuesto, seguido de s
cromatografía quiral. El enlace covalente mencionado a enantioméricamente puro adecuado.
Algunos de los intermediarios necesarios están disponibl
mediante métodos análogos a los de la literatura o se p
procedimientos experimentales de ejemplo más abajo. S
grupos funcionales mediante el uso de métodos bien con
En otra modalidad, la invención proporciona un intermedi
un intermediario novedoso de (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)
(XXIII) y (XXIV).
Grupos de protección
En muchas de las reacciones descritas en la presente d
para evitar que la reacción se produzca en un lugar no transición,
stos de las fórmulas (I), I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(q"), I(qT), I(q""), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), diastereoméricas y/o enantioméricas y que los procesos antioméricamente puros.
las mezclas de diastereoisómeros generadas en estos or el experto en la técnica, por ejemplo mediante el uso n mediante el uso de derivados diastereoméricos: por nantioméricamente puro tal como el ácido L-tartárico; o rico formado por unión covalente de un auxiliar quiral aración mediante métodos convencionales tales como riormente se escinde después para generar el producto
comercialmente, se conocen en la literatura, se preparan aran mediante métodos análogos a los descritos en los ueden preparar otros compuestos por interconversión de dos en la técnica.
o novedoso. En una modalidad, la invención proporciona XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XIX), (XX), (XXI),
ripción, puede ser necesario proteger uno o más grupos eado de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desprote
Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ra Edición; John Wiley &
En particular, el compuesto puede sintetizarse en formas
generar un compuesto de fórmula (I).
Un grupo hidroxi puede protegerse, por ejemplo, como u
éter t-butílico; un éter de tetrahidropiranilo (THP); un éter
un éter trimetilsilílico o t-butildimetilsilílico; o un éster de ac
Un grupo aldehído o cetona se puede proteger, por ej respectivamente, en donde el grupo carbonilo (>C=O)
aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis m
ácido.
Un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como
ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); un carb
como carbamato de t-butilo (-NHCO-OC(Ch3)3, -N OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como carbamato de
nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como carbamato de 2-trimetilsili
NH-Troc), como carbamato de alilo (-NH-Alloc), o como c
Otros grupos protectores para aminas, tales como amin
toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupo
grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como
ejemplo, un éster de metilo, un éster de t-butilo); un éster
C1-7); un éster de trialquilsilil C^-alquilo C1-7; o un éster d
éster de nitrobencilo, un éster de para-metoxibencilo. Un
(-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamido
Aislamiento y purificación de los compuestos de la invenci
Los compuestos de la invención se pueden aislar y purific
en la técnica y los ejemplos de tales métodos incluye
columna (por ejemplo, cromatografía ultrarrápida) y H
compuestos es la cromatografía líquida preparativa medi
detectar los compuestos purificados que emergen de la co
La LC-MS preparativa es un método estándar y efectivo u
tales como los compuestos descritos en la presente descr
espectrometría de masas (MS) pueden variar para prop
una mejor detección de las muestras por MS. La optimiza
variar las columnas, los eluyentes y modificadores voláti
técnica para optimizar los métodos de LC-MS preparativ
métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optim
2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski
throughput preparative liquid chromatography/mass sp
analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.;
para purificar compuestos mediante LC-MS preparativa
solicitud (bajo el título "Sistema de LC-MS para la purificac
Los métodos de recristalización de los compuestos de f
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica -Wermuth (editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Ph
8, Publisher Wiley-VCH). Los productos obtenidos de un
directamente de la mezcla de reacción. Si el compuest
cristalizarse mediante recristalización en un disolvente
disolver una cantidad moderada de la sustancia a pur
cantidad de la sustancia a temperaturas más bajas. Debe
no disolverlas en absoluto. Finalmente, el disolvente
generalmente significa que tiene un punto de ebullición
conocerá los disolventes de recristalización para una sust
probará varios disolventes. Para obtener un buen rendimi
disolvente caliente para disolver todo el material impuro.
grupos funcionales en Protective Groups en Organic s, 1999).
tegidas y los grupos protectores pueden eliminarse para
ter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritilo (trifenilmetilo); lo (-OC(=O)CH3).
plo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), trata con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo ante el uso de un gran exceso de agua en presencia de
amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por to de bencilo (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); oc); un carbamato de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como carbamato de 6-ilo (-NH-Teoc), como carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (-mato de 2(-fenilsulfonil)etilo (-NH-Psec).
cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen grupos bencilo tal como un grupo para-metoxibencilo (PMB) y
éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo C1-7 (por haloalquilo C1-7 (por ejemplo, un éster de trihaloalquilo ril C5-20-alquilo C1-7 (por ejemplo, un éster de bencilo, un po tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter il éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
egún técnicas estándar bien conocidas por los expertos écnicas cromatográficas tales como cromatografía en . Una técnica de particular utilidad para purificar los e el uso de espectrometría de masas como medio para na de cromatografía.
o para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas ión. Los métodos para la cromatografía líquida (LC) y la ionar una mejor separación de los materiales crudos y n del método de lC por gradiente preparativa implicará y los gradientes. Los métodos se conocen bien en la después usarlos para purificar los compuestos. Tales raction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom highrometer platform for the preparative purification and 03; 5(3); 322-9. Un ejemplo de un sistema de este tipo describe más abajo en la sección de Ejemplos de esta dirigida a masas").
ula (I) y sus sales pueden llevarse a cabo mediante se, por ejemplo, (P. Heinrich Stahl (editor), Camille G. aceutical Salts: Properties, Selection, and Use, capítulo eacción orgánica rara vez son puros cuando se aíslan (o una de sus sales) es sólido, puede purificarse y/o cuado. Un buen disolvente de recristalización debería ar a temperaturas elevadas, pero solo una pequeña isolver las impurezas fácilmente a bajas temperaturas o e eliminarse fácilmente del producto purificado. Esto lativamente bajo y una persona experta en la técnica ia en particular, o si esa información no está disponible, o de material purificado, se utiliza la cantidad mínima de la práctica, se utiliza un 3-5 % más de disolvente que el necesario para que la solución no se sature. Si el comp
disolvente, entonces puede eliminarse por filtración y
compuesto impuro contiene trazas de material colorea
mediante la adición de una pequeña cantidad de agent
caliente, filtración y después dejarla que cristalice. Por lo
la solución. Si no es así, la cristalización se puede ind
temperatura ambiente o adición de un solo cristal de mat
puede llevar a cabo y/o se puede optimizar el rendimien
este caso, el compuesto se disuelve en un disolvente ad
un disolvente adicional en el que el compuesto requer
Después, los cristales se aíslan típicamente mediante filt
en un horno o mediante desecación.
Otros ejemplos de métodos de purificación incluyen la s
por ejemplo, con un condensador de dedo frío, y la
Technology Handbook 2da edición, editado por A. Mersm
Efectos biológicos
Se prevé que el compuesto de la invención será útil
compuestos de la invención, subgrupos y ejemplos de e
conduce a la detención de la proliferación celular y la ap
patológicos o afecciones descritos en la presente descri
describen más abajo y las enfermedades y afeccion
invención" en donde p53 y MDM2 juegan un papel. Así,
puedan ser útiles para aliviar o reducir la incidencia del c
Los compuestos de la presente invención pueden se
compuestos de la presente invención pueden ser útiles p
Se ha demostrado que los compuestos de la present
complejo MDM2-p53. Los compuestos antagonistas de f
MDM2. Las eficacias de los compuestos de la presente i
el uso del protocolo de ensayo descrito en la presente
particularmente, los compuestos de fórmula (I) y sus sub
Ciertos compuestos de la invención son aquellos que
inferiores a 0,01 o 0,001 pM.
La función de MDM2/p53 se ha implicado en muchas enf
por ejemplo, remodelación vascular y procesos antiang
oncogénesis. Como consecuencia de su afinidad por M
para tratar o prevenir una variedad de enfermedades
mellitus; enfermedades inflamatorias crónicas, por eje
glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis
diabetes mellitus autoinmunitaria, reacciones de hiperse
las vías respiratorias superiores; enfermedades hiperque
(ARCI); enfermedades renales que incluyen trastornos
renal, pérdida de podocitos, glomeruloesclerosis, pr
cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia cardiaca, r
asociados a lesión isquémica, lesión vascular, accident
proliferativas vasculares; enfermedades oculares tales
particular la forma húmeda de la degeneración mac
isquémicas tales como retinopatía del prematuro (ROP) y
Como consecuencia de su afinidad por MDM2, se a
tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales
Los ejemplos de neoplasias malignas (y sus homólogos
sin limitarse a, tumores de origen epitelial (adenomas y
carcinomas escamosos, carcinomas de células de transi
y de las vías urinarias, mama, tracto gastrointestinal (q
colon, intestino, colorrectal, recto y ano), hígado (carcino
exocrino, riñón (por ejemplo, carcinoma de células ren
microcíticos de pulmón, carcinomas de pulmón no mic
cabeza y cuello (por ejemplo, neoplasias malignas to impuro contiene una impureza que es insoluble en el pués permitir que la solución cristalice. Además, si el que no son nativos del compuesto, se puede eliminar ecolorante, por ejemplo, carbón activado, a la solución neral, la cristalización ocurre espontáneamente al enfriar r mediante enfriamiento de la solución por debajo de la al puro (un cristal semilla). La recristalización también se mediante el uso de un antidisolvente o codisolvente. En ado a temperatura elevada, se filtra y después se añade tiene baja solubilidad para ayudar a la cristalización. ión al vacío, se lavan y después se secan, por ejemplo,
imación, que incluye un etapa de calentamiento al vacío, istalización a partir de material fundido (Crystallization n, 2001).
n medicina o tratamiento. Se ha demostrado que los , inhiben la interacción de p53 con MDM2. Tal inhibición tosis, lo que puede ser útil para prevenir o tratar estados ión, por ejemplo, las enfermedades y afecciones que se descritas en la sección anterior "Antecedentes de la r ejemplo, se prevé que los compuestos de la invención er.
útiles para el tratamiento de la población adulta. Los el tratamiento de la población pediátrica.
invención son buenos inhibidores de la formación del ula (I) pueden unirse a MDM2 y mostrar potencia para nción se han determinado frente a MDM2/p53 mediante scripción y otros métodos conocidos en la técnica. Más pos tienen afinidad por MDM2/p53.
nen valores de IC50 inferiores a 0,1 pM, en particular
edades debido a su papel en una variedad de procesos, énicos y regulación de vías metabólicas, así como en 2, se anticipa que los compuestos pueden resultar útiles afecciones, que incluyen las autoinmunitarias; diabetes lo, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico (SLE), matoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, ilidad tipo eczema, asma, EPOC, rinitis y enfermedad de ósicas tales como ictiosis congénita autosómica recesiva merulares, enfermedad renal crónica (CKD), inflamación inuria y enfermedad renal progresiva; enfermedades enosis, arritmia, aterosclerosis; infartos de miocardio cerebrovascular y lesión por reperfusión; enfermedades mo degeneración macular relacionada con la edad, en r relacionada con la edad, retinopatías proliferativas tinopatía diabética, y hemangioma.
ipa que los compuestos pueden resultar útiles en el mo neoplasias malignas.
nignos) que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero cinomas de varios tipos, que incluyen adenocarcinomas, y otros carcinomas) tales como carcinomas de la vejiga incluye esófago, estómago (gástrico), intestino delgado, hepatocelular), vesícula biliar y sistema biliar, páncreas s), pulmón (por ejemplo, adenocarcinomas, carcinomas íticos, carcinomas bronquioalveolares y mesoteliomas), lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdalas, glándulas salivales, cavidad nasal y senos p
vulva, pene, testículos, cuello uterino, miometrio, endom
cerebro, glándula suprarrenal, próstata, piel y anexos
carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, nev
leucemias, linfomas) y trastornos hematológicos prem
neoplasias malignas hematológicas y afecciones relaci
aguda [ALL], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfoma
[DLBCL], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma
linfomas de células asesinas naturales [NK], linfomas
monoclonal de significado incierto, plasmacitoma, miel
trasplante), y neoplasias malignas hematológicas y
leucemia mielógena aguda [AML], leucemia mielógena
síndrome hipereosinofílico, trastornos mieloproliferativo
mielofibrosis primaria, síndrome mieloproliferativo, síndr
origen mesenquimatoso, por ejemplo sarcomas de tejido
fibrosarcomas, condrosarcomas, rabdomiosarcomas, lei
Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcomas sinoviales, sar
histiocitomas benignos y malignos y dermatofibrosarco
periférico (por ejemplo, astrocitomas (por ejemplo,
ependimomas, tumores pineales y schwannomas); tum
suprarrenales, tumores de células de los islotes, tumores
tiroides); tumores oculares y anexiales (por ejemplo, reti
(por ejemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, m
y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuro
primitivos); o síndromes, congénitos o no, que dejan al
Xerodermia pigmentaria).
El crecimiento de las células es una función muy controla
se produce cuando las células se replican de m descontroladamente (se hacen más grandes) y/o exper
(muerte celular programada), necrosis o annoikis. En una
proliferación celular descontrolada, crecimiento celular ex
la afección o enfermedad de crecimiento celular anormal
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos
afección que comprende un crecimiento celular anormal
la enfermedad o afección que comprende un crecimiento
Muchas enfermedades se caracterizan por una angi
proliferativas crónicas a menudo van acompañadas de u
un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a l
de vasos sanguíneos. Se ha encontrado que el crecimi
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser
tumoral.
La angiogénesis se usa generalmente para describir el d neovascularización. Es un proceso normal necesario y fi
embrión. La angiogénesis no ocurre, en general, en la m
de los sitios de ovulación, menstruación y cicatrizaci
caracterizan por una angiogénesis persistente y no reg
capilares invaden la articulación y destruyen el cartíla
diferentes), nuevos vasos invaden la mácula o la retina
proceso de aterosclerosis se ha relacionado con la angi
metástasis dependen de la angiogénesis. Los com
enfermedades tales como cáncer y metástasis, enfermed
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser
metastásicas. La metástasis o enfermedad metastásica
a otro órgano o parte no adyacente. Las neoplasias
invención incluyen tumores primarios (es decir, células
cancerosas que penetran e infiltran los tejidos normales
secundarios), es decir, tumores que se han formado a
torrente sanguíneo (diseminación hematógena) o a trav
cuerpo (transcelómico) a otros sitios y tejidos del cuerpo
útiles en el tratamiento de metástasis y neoplasias malig nasales), ovario, trompas de Falopio, peritoneo, vagina, io, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular de tiroides), or ejemplo, melanoma, carcinoma de células basales, isplásico); neoplasias malignas hematológicas (es decir, nos y trastornos de malignidad limítrofe que incluyen das de linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica de células B tales como linfoma de células B grandes células del manto, linfomas de células T y leucemias, e Hodgkin, leucemia de células pilosas, gammapatía a múltiple y trastornos linfoproliferativos posteriores al ciones relacionadas de linaje mieloide (por ejemplo, nica [CML], leucemia mielomonocítica crónica [Cm Ml ], tales como policitemia vera, trombocitemia esencial y e mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de blandos, huesos o cartílagos tales como osteosarcomas, iosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, sarcoma de as epitelioides, tumores del estroma gastrointestinal, protuberans; tumores del sistema nervioso central o gliomas), neuromas y glioblastomas, meningiomas, s endocrinos (por ejemplo, tumores pituitarios, tumores ratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de lastoma); tumores de células germinales y trofoblásticos s hidatiformes y coriocarcinomas); y tumores pediátricos toma, tumor de Wilms y tumores neuroectodérmicos ciente susceptible a neoplasias malignas (por ejemplo,
. El cáncer, una afección de crecimiento celular anormal, ra descontrolada (aumentando en número), crecen ntan una reducción de la muerte celular por apoptosis odalidad, el crecimiento celular anormal se selecciona de sivo o muerte celular programada reducida. En particular, un cáncer.
étodos de esta invención para tratar una enfermedad o decir, un crecimiento celular descontrolado y/o rápido), lular anormal en una modalidad es un cáncer.
énesis persistente y no regulada. Las enfermedades angiogénesis profunda, que puede contribuir o mantener estrucción de tejidos a través de la proliferación invasiva o tumoral y la metástasis dependen de la angiogénesis. es para prevenir e interrumpir el inicio de la angiogénesis
rrollo de vasos sanguíneos nuevos o de reemplazo, o la lógico mediante el cual se establece la vasculatura en el ría de los tejidos adultos normales, con las excepciones de heridas. Sin embargo, muchas enfermedades se a. Por ejemplo, en la artritis, nuevos vasos sanguíneos En la diabetes (y en muchas enfermedades oculares otras estructuras oculares y pueden causar ceguera. El nesis. Se ha encontrado que el crecimiento tumoral y la stos pueden ser beneficiosos en el tratamiento de es oculares, artritis y hemangioma.
es en el tratamiento de metástasis y neoplasias malignas la diseminación de una enfermedad de un órgano o parte lignas que pueden tratarse con los compuestos de la ncerosas en el sitio de origen), invasión local (células ircundantes en el área local) y tumores metastásicos (o rtir de células malignas que han circulado a través del de los vasos linfáticos o a través de las cavidades del n particular, los compuestos de la invención pueden ser metastásicas.
En una modalidad, las neoplasias malignas hematológi
malignas hematológicas son un linfoma. En una modalida
En una modalidad, el compuesto de la invención es par
como leucemia aguda o crónica, en particular leucemia
leucemia linfocítica crónica (LLC) o leucemia mieloide
invención es para usar en la profilaxis o el tratamiento
linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgki
En una modalidad, el compuesto de la invención es para
aguda (AML) o la leucemia linfocítica aguda (ALL).
Una modalidad incluye un compuesto de la invención p
paciente seleccionado de una subpoblación que posee
amplificación de MDM2.
Las neoplasias malignas pueden ser neoplasias malig
MDM2. Las neoplasias malignas pueden ser neoplasias
cáncer con p53 de tipo silvestre.
Las neoplasias malignas particulares incluyen aquellas
MDM2, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, pulmón, sa
Las neoplasias malignas particulares incluyen aquell
particulares incluyen aquellas células cancerosas con
exclusiva, si MDM2 está altamente expresado.
En una modalidad, el cáncer es un tumor con p53 funci
neoplasias malignas hematológicas y sólidas con p53 f
tumor mutante para p53, por ejemplo, pacientes con AML
En una modalidad, el cáncer es un tumor del cerebro, por
En una modalidad, el cáncer es un cáncer de piel, por eje
En una modalidad, el cáncer es un cáncer de pulmón, po
es mesotelioma peritoneal maligno o mesotelioma pleural
En una modalidad, el cáncer es un cáncer del tracto
intestinal.
En una modalidad, el cáncer es osteosarcoma.
En una modalidad, el cáncer es liposarcoma.
En una modalidad, el cáncer es sarcoma de Ewing.
En una modalidad, el cáncer es liposarcoma, sarcoma
ciertas neoplasias malignas pediátricas que incluyen neo
En una modalidad, el cáncer es colorrectal, de mama, de
En una modalidad, el cáncer es un cáncer pediátrico.
Si un cáncer en particular es sensible a los inhibidores de
establece en la sección titulada "Métodos de diagnóstico".
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto para l
enfermedad o afección como se describe en la presente
Ciertas neoplasias malignas son resistentes al tratamien
tipo de tumor (las neoplasias malignas epiteliales más
próstata son relativamente resistentes a los regímenes d
resistencia puede surgir espontáneamente a medida que
En este sentido, las referencias a la próstata incluyen la
particular abiraterona o enzalutamida, o próstata resist son una leucemia. En otra modalidad, las neoplasias l cáncer es AML. En otra modalidad, el cáncer es CLL. sar en la profilaxis o el tratamiento de la leucemia, tal eloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), nica (CML). En una modalidad, el compuesto de la nfoma, tal como linfoma agudo o crónico, en particular o linfoma difuso de células B grandes.
en la profilaxis o el tratamiento de la leucemia mieloide
usar en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un lasias malignas con p53 de tipo silvestre o tienen una
que son sensibles al tratamiento con inhibidores de lignas que sobreexpresan MDM2. El cáncer puede ser
una amplificación de MDM2 y/o sobreexpresión de as, osteosarcomas y enfermedad de Hodgkin.
on p53 de tipo silvestre. Las neoplasias malignas de tipo silvestre, particularmente pero no de manera
l. En una modalidad, estas enfermedades a tratar son onal. En otra modalidad, el paciente a tratar tiene un un tumor mutante para p53.
plo, glioma o neuroblastoma.
, melanoma.
mplo, mesotelioma. En una modalidad, el mesotelioma ligno.
trointestinal, por ejemplo GIST, gástrico, colorrectal o
tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de esófago y as malignas de células B.
ón y de cerebro.
M2, se puede determinar mediante un método como se
ricación de un medicamento para el tratamiento de una ripción, en particular cáncer.
on medicamentos particulares. Esto puede deberse al unes son intrínsecamente quimiorresistentes y las de imioterapia o radioterapia actualmente disponibles) o la nfermedad progresa o como resultado del tratamiento. tata con resistencia al tratamiento antiandrogénico, en a la castración. De manera similar, las referencias a mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple insensible a
leucemia mielógena crónica incluyen leucemia mielógen
refractaria. A este respecto, las referencias a mesoteli
topoisomerasa, agentes alquilantes, antitubulinas, antif
mesotelioma resistente a cisplatino.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratami
quimioterapia y radioterapia al sensibilizar las células a la
Las intervenciones terapéuticas antineoplásicas de tod
sobre las células tumorales diana. Los inhibidore quimioterapéuticos con potencial para: (i) sensibiliz
antineoplásicos; (ii) aliviar o reducir la incidencia de re
revertir la resistencia a fármacos y/o tratamientos ant
tratamientos antineoplásicos; (v) retrasar o prevenir
antineoplásicos.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
afección que está mediada por MDM2. En una modalida
MDM2 es un cáncer que se caracteriza por la sobreexp
número de copias de MDM2 y/o p53 de tipo silvestre.
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto para l
enfermedad o afección como se describe en la presente
En una modalidad, se proporciona un compuesto para
afección mediada por MDM2/p53. En una modalidad, se
la proteína MDM2 y p53.
En una modalidad, se proporciona una composición far
un compuesto como se define. En otro aspecto de la p
define en la presente
Métodos de diagnóstico
Antes de la administración de un compuesto de fórmula (
enfermedad o afección que padece o puede padecer el
que inhibe Mdm2/p53. El término "paciente" incluye
particular pacientes humanos.
Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un pac
enfermedad, tal como cáncer, que el paciente padece o
una expresión anormal de proteínas que conduce a regul
de una vía bioquímica corriente abajo de MDM2/p53.
Ejemplos de tales anormalidades que dan como resul
inhibición de vías reguladoras que afectan la expresión
aberraciones citogenéticas o presencia de variantes
regulación positiva de MDM2/p53, en particular, sobre
pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores d
eliminación de su regulador negativo, como p14ARF, s
como se explica en la sección de Introducción.
El término regulación positiva incluye expresión elevada
decir, múltiples copias de genes), aberración citogenéti
postraduccional. Por lo tanto, el paciente puede someter
característico de la regulación positiva de MDM2.
englobamos marcadores genéticos que incluyen, por eje
la presencia de mutaciones en p53 o la amplificación
marcador también incluye marcadores que son caracterí
los niveles de proteína, el estado de la proteína y los
amplificación de genes incluye más de 7 copias, así com
Las pruebas de diagnóstico y los exámenes se realiz
corporal o fluidos corporales) seleccionada de muestras tezomib o mieloma múltiple refractario y las referencias a ónica insensible a imitanib y leucemia mielógena crónica a incluyen mesotelioma con resistencia a venenos de os, compuestos de platino y radioterapia, en particular
to de un crecimiento tumoral, patogenia, resistencia a la imioterapia y como agente antimetastásico.
ipo aumentan necesariamente las tensiones impuestas de MDM2/p53 representan una clase de agentes las células malignas a fármacos y/o tratamientos tencia a fármacos y/o tratamientos antineoplásicos; (iii) oplásicos; (iv) potenciar la actividad de fármacos y/o aparición de resistencia a fármacos y/o tratamientos
to para usar en el tratamiento de una enfermedad o dicional, la enfermedad o afección que está mediada por ión y/o el aumento de la actividad de MDM2, o un alto
bricación de un medicamento para el tratamiento de una cripción, en particular cáncer.
r en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o oporciona un compuesto para inhibir la interacción entre
éutica que comprende una cantidad eficaz de al menos ente invención, se proporciona un compuesto como se
se puede examinar a un paciente para determinar si una ciente es susceptible de tratamiento con un compuesto etos humanos y veterinarios tales como primates, en
te puede analizarse para determinar si una afección o ede padecer se caracteriza por una anomalía genética o ión positiva de los niveles de MDM2 o regulación positiva
o la activación o sensibilización de MDM2, pérdida o MDM2, regulación positiva de receptores o sus ligandos, antes de los receptores o ligandos. Los tumores con resión de MDM2 o que exhiben p53 de tipo silvestre, DM2/p53. Por ejemplo, la amplificación de MDM2 y/o la a identificado en una variedad de neoplasias malignas,
obreexpresión, que incluye la amplificación de genes (es y expresión aumentada por un efecto transcripcional o a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador término diagnóstico incluye detección. Por marcador lo, la medida de la composición del ADN para identificar MDM2 o la deleción (pérdida) de p14ARF. El término os de la regulación positiva de MDM2/p53, que incluyen les de ARNm de las proteínas antes mencionadas. La anancias de entre 2 y 7 copias.
típicamente en una muestra biológica (es decir, tejido biopsias de tumores, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales desprendidas),
heces, esputo, análisis cromosómico, líquido pleural, líq
Un experto en la técnica conoce los métodos de identifi
genética, mutaciones y regulación positiva de proteín
métodos estándar tal como análisis de secuencias d
secuenciación de próxima generación, reacción en ca
secuenciación de ARN (RNAseq), ensayos nCounter
hibridación in situ, tal como la hibridación in situ con flu
con especificidad alélica (PCR).
En la detección por RT-PCR, el nivel de ARNm en el t
del ARNm seguido de la amplificación del ADNc po
amplificación por PCR, la selección de cebadores y la
ácidos nucleicos y la PCR se llevan a cabo mediante m
F.M. y otros, eds. (2004) Current Protocols en Molecula
(1990) PCR Protocols: a guide to methods and ap
manipulaciones que implican técnicas de ácidos nuclei
Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Sprin
un kit comercialmente disponible para RT-PCR (por eje
se establece en las patentes de Estados Unidos 4,666,
y 6,218,529 y se incorporan en la presente descripción
situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibri
Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende las sigu
tratamiento de prehibridación de la muestra para aume
unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de áci
biológico; (4) lavados posteriores a la hibridación para
hibridación y (5) detección de los fragmentos de ác
aplicaciones suelen estar marcadas, por ejemplo, con r
lo suficientemente largas, por ejemplo, desde aproxima
1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación esp
estrictas. Los métodos estándar para realizar FISH s
Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc
John M. S. Bartlett en Molecular Diagnosis of Cancer,
2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medic
Los métodos para la determinación del perfil de expre
Cancer, 3:3). Brevemente, el protocolo es el siguient
mediante el uso de un oligómero (dT)24 para cebar la
poliadenilado, seguido de la síntesis de ADNc de la seg
bicatenario se usa como plantilla para la transcripci
biotinilados. El ARNc se fragmenta químicamente de
Clara, CA, EE. UU.), y después se hibrida durante la n
matrices de genoma humano. Como alternativa, se pue
(SNP), un tipo de micromatriz de ADN, para detectar pol
Como alternativa, los productos proteicos expresad
inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmun
transferencia Western, electroforesis bidimensional en
métodos conocidos en la técnica para la detección de
métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos
todas estas técnicas bien conocidas se pueden usar p
detección de variantes o mutantes de MDM2 o p53, o l
caso.
Los niveles anormales de proteínas tales como MDM
proteínas estándar, por ejemplo, los ensayos descrito
niveles elevados o sobreexpresión en una muestra de t
los niveles de proteína con un ensayo como el de Che
a partir del lisado de la muestra y se medirían sus ni
marcadores.
En otras palabras, la sobreexpresión de p53 y MDM2 pu ido cefalorraquídeo, plasma, suero, saliva, biopsias de o peritoneal, frotis bucal, biopsia de piel u orina.
ión y análisis de aberraciones citogenéticas, amplificación Los métodos de detección podrían incluir, entre otros, DN mediante el método de Sanger convencional o de a de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), e hibridación de ARN en proximidad de Nanostring, o scencia (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa
or se evalúa mediante la creación de una copia de ADNc CR. Un experto en la técnica conoce los métodos de ondiciones para la amplificación. Las manipulaciones de dos estándar, como se describe, por ejemplo, en Ausubel, iology, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y otros, eds. ations, Academic Press, San Diego. Las reacciones y también se describen en Sambrook y otros, (2001), 3ra arbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede usar o, Roche Molecular Biochemicals), o la metodología como ; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, o referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in ión fluorescente in situ (FISH) (ver Angerer (1987) Met.
tes etapas principales: (1) fijación del tejido a analizar; (2) r la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir la s nucleicos con el ácido nucleico en la estructura o tejido iminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en dichas isótopos o indicadores fluorescentes. Ciertas sondas son mente 50, 100 o 200 nucleótidos hasta aproximadamente ífica con el (los) ácido(s) nucleico(s) diana en condiciones escriben en Ausubel, F.M. y otros, eds. (2004) Current luorescence In Situ Hybridization: Technical Overview de hods and Protocols, 2da ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo .
n génica se describen en (DePrimo y otros (2003), BMC el ADNc bicatenario se sintetiza a partir de ARN total ntesis de ADNc de la primera cadena a partir de ARNm da cadena con cebadores hexámeros aleatorios. El ADNc in vitro de ARNc mediante el uso de ribonucleótidos erdo con los protocolos descritos por Affymetrix (Santa e con sondas oligonucleotídicas específicas de genes en n utilizar matrices de polimorfismos de un solo nucleótido orfismos dentro de una población.
a partir de los ARNm pueden analizarse mediante sayo en fase sólida con placas de microtitulación, de poliacrilamida-SDS, ELISA, citometría de flujo y otros teínas específicas, por ejemplo, electroforesis capilar. Los ecíficos del sitio. El experto en la técnica reconocerá que la detección de la regulación positiva de MDM2 y p53, la érdida de reguladores negativos de MDM2 en el presente
o p53 pueden medirse mediante el uso de ensayos de en la presente descripción. También podrían detectarse o, por ejemplo, un tejido tumoral mediante la medición de on International. La proteína de interés inmunoprecipitaría es. Los métodos de ensayo también incluyen el uso de
e medirse mediante biopsia tumoral.
Los métodos para evaluar los cambios en las copia
laboratorios de citogenética como mLPA (amplificación
PCR múltiple que detecta números de copias anorm
amplificación, ganancia y eliminación de genes.
Los ensayos exfuncionales también podrían utilizarse cu
leucemia circulantes en un paciente con cáncer, para eva
Por lo tanto, todas estas técnicas también podrían usarse
tratamiento con los compuestos de la invención.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se incluye
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
que ha sido examinado y se ha determinado que padec
que sería susceptible de tratamiento con un inhibidor de
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de
cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de l
cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de
cáncer en un paciente que presenta pérdida de un regula
La determinación de MRI de la normalización de los
gradiente, eco de espín y realce de contraste para medir
permeabilidad vascular) en combinación con biomarcado
pacientes adecuados para el tratamiento con un compue
También se describe en la presente descripción un méto
o afección mediados por MDM2/p53, dicho método co
enfermedad o afección que el paciente padece o puede
inhibidor de MDM2/p53; y (ii) cuando se indique que la
administrar después al paciente un compuesto de fórmul
presente descripción.
Ventajas de los compuestos de la invención
Los compuestos de fórmula (I) tienen una serie de v
compuestos de la invención pueden tener una ventaja pa
(i) Potencia superior;
(ii) Eficacia in vivo superior
(iii) PK superior;
(iv) Estabilidad metabólica superior;
(v) Biodisponibilidad oral superior; y
(vi) Propiedades fisicoquímicas superiores.
Potencia y eficacia in vivo superiores
Los compuestos de fórmula (I) tienen una mayor afinida
líneas celulares que se sabe que son sensibles a los ant
El vínculo mejorado con la diana es una propiedad muy
una reducción de la dosis del fármaco y una buena s
MDM2 y los efectos tóxicos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen mejor potencia cel
frente a mutantes para p53. Como resultado del aum
invención pueden tener una mayor eficacia in vivo en l e genes incluyen técnicas comúnmente utilizadas en sonda dependiente de ligadura múltiple), un método de s, u otras técnicas de PCR que pueden detectar la
do sea adecuado, por ejemplo, la medición de células de r la respuesta al desafío con un inhibidor de MDM2/p53. ra identificar tumores particularmente adecuados para el
so de un compuesto de acuerdo con la invención para la filaxis de un estado patológico o afección en un paciente está en riesgo de padecer una enfermedad o afección M2/p53.
invención para usar en la profilaxis o tratamiento de un e posee amplificación de MDM2.
vención para usar en la profilaxis o el tratamiento de un e posee p53 de tipo silvestre.
invención para usar en la profilaxis o el tratamiento del r negativo de MDM2 tal como p14ARF.
sos (por ejemplo, mediante el uso de MRI de eco de volumen sanguíneo, el tamaño relativo de los vasos y la circulantes también se puede usar para identificar a los de la invención.
para el diagnóstico y tratamiento de un estado patológico ende (i) examinar a un paciente para determinar si una adecer es una que sería susceptible de tratamiento con ermedad o afección a la que el paciente es susceptible, (I) y subgrupos o ejemplos de este como se define en la
ajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Los ular en uno o más de los siguientes aspectos:
or MDM2 y, en particular, mayor potencia celular contra nistas de MDM2.
veniente en un compuesto farmacéutico, ya que permite aración ("ventana terapéutica") entre la actividad sobre
y/o mejor selectividad para líneas celulares con p53 WT o de la potencia contra MDM2, los compuestos de la as celulares de cáncer y modelos in vivo. Además, los compuestos muestran selectividad por MDM2 sobre MD
función entre estos parálogos genéticos.
PK y estabilidad metabólica superiores
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener propied
metabólica (por ejemplo, determinada con microsomas
y/o eliminación beneficiosa (por ejemplo, eliminación
compuestos de fórmula (I) tienen un perfil PK mejorado.
Estas características podrían conferir la ventaja de ten
llegar al sitio de acción adecuado para ejercer su efecto t
para ejercer una acción farmacológica en los tumores co
manera, permite administrar dosis reducidas. Por lo tanto
dosificación reducidos y deben formularse y administrars
Esto da como resultado una buena separación ("ventan
tóxicos. Muchos compuestos de fórmula (I) tienen una re
mejor potencia sobre de MDM2 y/o PK).
Biodisponibilidad oral superior
Potencialmente, los compuestos de la invención tienen
oral (exposición oral o AUC). En particular, los compues
mejorada o una reproducibilidad mejorada de la absorci
relación (F) de la exposición plasmática de un comp
plasmática del compuesto cuando se administra por vía i
Los compuestos que tienen una biodisponibilidad oral (v
superior al 40 %, son particularmente ventajosos po
administración parenteral, o además de esta.
Propiedades fisicoquímicas superiores
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedades
en condiciones ácidas y lipofilicidad reducida.
La lipofilicidad se puede medir mediante el uso de un c
(logD). El coeficiente de reparto es una relación de las
fases inmiscibles (n-octanol y agua) en equilibrio, mien
suma de las concentraciones de todas las formas del co
fases. La alta lipofilicidad se asocia con malas propi
solubilidad acuosa, malas propiedades farmacocinéticas
fármaco y alta promiscuidad. Los compuestos con lipofil
en el desarrollo de fármacos. Sin embargo, un reducido l
vez que se mantiene un nivel aceptable de potencia para
naturaleza lipofílica de las dianas involucradas.
Formulaciones farmacéuticas
Si bien es posible que el compuesto activo se administ
farmacéutica (por ejemplo, una formulación).
Por lo tanto, la presente invención proporciona a
anteriormente, y métodos para preparar una composici
menos un compuesto de fórmula (I) (y subgrupos de est
o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcio
describe en la presente descripción.
El (los) excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s)
ejemplo, un portador sólido, líquido o semisólido), adyuv
granulación, agentes de recubrimiento, agentes de co
agentes lubricantes, conservantes, agentes antioxidante
espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, agent
excipiente convencionalmente utilizado en las compos
diversos tipos de composiciones farmacéuticas se expon , a pesar de la gran similitud de secuencia, estructura y
s ADMET ventajosas, por ejemplo, mejor estabilidad áticos de ratón), un mejor perfil de P450, semivida corta aja o alta). También se ha encontrado que muchos
ás fármaco disponible en la circulación sistémica para péutico. El aumento de las concentraciones del fármaco uce potencialmente a una eficacia mejorada que, de esta s compuestos de fórmula (I) deben mostrar requisitos de ás fácilmente.
rapéutica") entre la actividad sobre MDM2 y los efectos ción en la Cmáx requerida para la eficacia (debido a una
opiedades fisicoquímicas adecuadas para la exposición de fórmula (I) pueden exhibir una biodisponibilidad oral oral. La biodisponibilidad oral se puede definir como la to cuando se administra por vía oral a la exposición venosa (i.v.), expresada como porcentaje.
r F) superior al 10 %, 20 % o 30 %, más particularmente e pueden administrarse por vía oral en lugar de la
icoquímicas ventajosas en particular estabilidad química
iciente de reparto (logP) o un coeficiente de distribución ncentraciones de un compuesto no ionizado entre dos s que el coeficiente de distribución es la relación de la uesto (ionizado más no ionizado) en cada una de las dos des similares a las de un fármaco, tales como baja aja biodisponibilidad oral), metabolismo no deseado del ad óptima podrían tener mayores posibilidades de éxito (o logP calculado, clogP) puede ser difícil de lograr a la hibir las interacciones proteína-proteína (PPI) debido a la
solo, generalmente se presenta como una composición
ás composiciones farmacéuticas, como se definió farmacéutica que comprende (por ejemplo, mezclar) al omo se define en la presente descripción), junto con uno lmente otros agentes terapéuticos o profilácticos como se
puede(n) seleccionar de, por ejemplo, portadores (por tes, diluyentes, rellenos o agentes de carga, agentes de ol de liberación, agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes tamponantes, agentes de suspensión, agentes enmascarantes del sabor, estabilizantes o cualquier otro nes farmacéuticas. Los ejemplos de excipientes para con más detalle más abajo.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se u
materiales, composiciones y/o formas de dosificación qu
para usar en contacto con los tejidos de un sujeto (por ej
respuesta alérgica u otro problema o complicación, a
excipiente también debe ser "aceptable" en el sentid
formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen comp
técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Ph
PA, EE. UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cual
tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica,
composiciones están destinadas a la administración par
intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para admi
inyección, infusión u otros medios de administración. La
corto plazo o infusión a más largo plazo y puede ser med
bomba de infusión adecuada o un controlador de jeringa.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la
estériles acuosas y no acuosas que pueden contener
agentes tensioactivos, mezclas de disolventes orgánic
agentes emulsionantes (para formar y estabilizar form
formar liposomas, polímeros gelificables para formar gel
de agentes para, entre otras cosas, estabilizar el princi
sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las f
también pueden adoptar la forma de suspensiones esté
suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, S
Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
Las formulaciones pueden presentarse en envases mon
y jeringas precargadas, y pueden almacenarse en est
adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua p
modalidad, la formulación se proporciona como un prin
reconstitución mediante el uso de un diluyente adecuado.
La formulación farmacéutica se puede preparar mediante
este. La liofilización se refiere al procedimiento de seca
por congelación y la liofilización se utilizan en la presente
Las soluciones y suspensiones para inyección extemp
comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invenc
soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsione
aceptables, así como polvos estériles para reconstituir e
de su uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, di
incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propile
mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales (tales c
aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales
mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales e
tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersio
Las composiciones de la presente invención también
agentes humectantes, agentes emulsionantes y age
microorganismos se puede asegurar mediante la inclusi
ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y
para ajustar la tonicidad tales como azúcares, cloruro
farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la in
monoestearato de aluminio y la gelatina.
En una modalidad típica de la invención, la composición
administración i.v., por ejemplo, mediante inyección o i
puede dosificar tal cual o se puede inyectar en una bolsa
aceptable, tal como solución salina al 0,9 % o dextrosa al en la presente descripción, se refiere a compuestos, n, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados plo, un sujeto humano) sin toxicidad excesiva, irritación, de con una relación riesgo/beneficio razonable. Cada de ser compatible con los demás ingredientes de la
tos de fórmula (I) pueden formularse de acuerdo con aceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
er forma adecuada para administración oral, parenteral, tica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las ral, pueden formularse para administración intravenosa, tración directa en un órgano o tejido diana mediante ministración puede ser por inyección en bolo, infusión a te administración pasiva o mediante la utilización de una
inistración parenteral incluyen soluciones inyectables ntioxidantes, tampones, bacteriostáticos, codisolventes, agentes de formación de complejos de ciclodextrina, ciones en emulsión), componentes de liposomas para poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones activo en una forma soluble y hacer que la formulación ulaciones farmacéuticas para administración parenteral s acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de bilizing Excipients in oral and injectable formulations,
sis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas, frascos liofilizado (secado por congelación) y solo requiere la inyecciones, inmediatamente antes de su uso. En una io farmacéutico activo en una botella para su posterior
filización de un compuesto de fórmula (I) o subgrupos de or congelación una composición. Por lo tanto, el secado scripción como sinónimos.
nea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y
para inyección parenteral también pueden comprender acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente oluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes lventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados icol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y o aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de maíz o mo el oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede esantes como la lecitina, mediante el mantenimiento del s y mediante el uso de tensioactivos.
ueden contener adyuvantes tales como conservantes, s dispersantes. La prevención de la acción de los de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ilares. También puede ser conveniente incluir agentes sodio y similares. La absorción prolongada de la forma ión de agentes que retrasen la absorción, tal como el
macéutica se encuentra en una forma adecuada para la sión. Para la administración intravenosa, la solución se infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente %), antes de la administración.
En otra modalidad típica, la composición farmacéutic
subcutánea (s.c.).
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas par
sin recubrir), cápsulas (cubiertas duras o blandas),
gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublingua
Por lo tanto, las composiciones de comprimidos puede
junto con un diluyente o vehículo inerte tal como azúcar
o manitol; y/o un diluyente no derivado del azúcar, tal
calcio, o una celulosa o un derivado de estos, tal como hidroxipropilmetilcelulosa y almidones, tal como almid
ingredientes estándar como agentes aglutinantes y
ejemplo, polímeros reticulados hinchables tal como la
ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, p
tamponantes (por ejemplo tampones de fosfato o ci citrato/bicarbonato. Dichos excipientes se conocen bi
descripción.
Los comprimidos pueden estar diseñados para liberar el
(comprimidos de liberación inmediata) o para liberarlo d
durante un período de tiempo prolongado o en una regió
Las formulaciones de cápsulas pueden ser de la varie
componente activo en forma sólida, semisólida o líquid
gelatina animal o sus equivalentes sintéticos o derivados
Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo, comprim
Los recubrimientos pueden actuar como una película pro
mecanismo para controlar la liberación del fármaco o c
ejemplo, un polímero de tipo Eudragit™) puede diseñ
deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por lo tanto,
bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastroin
estómago o en el íleon, duodeno, yeyuno o colon.
En lugar de, o además de, un recubrimiento, el fármaco
agente de control de la liberación, por ejemplo, un age
liberar el compuesto de manera controlada en el tract
presentar en un recubrimiento de polímero, por ejempl
puede adaptar para liberar selectivamente el compuesto
gastrointestinal. Alternativamente, el material de la ma
adoptar la forma de un polímero erosionable (por eje
sustancialmente de forma continua a medida que la for
otra alternativa, el recubrimiento se puede diseñar para
Como alternativa adicional, el compuesto activo se pued
control osmótico de la liberación del compuesto. La liber
o de liberación sostenida (por ejemplo, formulaciones ba
de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos
El compuesto de fórmula (I) puede formularse con un po
aumento del área superficial ayuda a la absorción de
posibilidad de penetración directa en la célula. Los siste
describen en "Nanoparticle Technology for Drug Deliver
Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado el 13 de m
fármacos también se describen en J. Control. Release,
Ther. Agosto 1, (2006) 5, 1909.
Las composiciones farmacéuticas típicamente comprend
de principio activo y de 99 % (p/p) a 5 % (p/p) de un e
aceptables. Típicamente, las composiciones comprend
90%, (p/p) de principio activo y de 80 % (p/p) a
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones f
aproximadamente 95 %, típicamente de aproximadame
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invenció
como ampollas, frascos, supositorios, jeringas precargad stá en una forma adecuada para la administración
administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o ulas, píldoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, obleas o parches tales como parches bucales.
ontener una dosificación unitaria del compuesto activo ohol de azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de ulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, de maíz. Los comprimidos también pueden contener ulados como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por boximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por enos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes ) y agentes efervescentes tales como mezclas de no necesitan analizarse en detalle en la presente
maco al entrar en contacto con los fluidos estomacales nera controlada (comprimidos de liberación controlada) pecífica del tracto gastrointestinal.
gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el as cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de etales.
, cápsulas, etc.) pueden estar recubiertas o sin recubrir. ora (por ejemplo, un polímero, cera o barniz) o como un ines estéticos o de identificación. El revestimiento (por para liberar el componente activo en una ubicación cubrimiento se puede seleccionar para que se degrade inal, para liberar así selectivamente el compuesto en el
de presentarse en una matriz sólida que comprende un retardador de la liberación que puede adaptarse para astrointestinal. Alternativamente, el fármaco se puede recubrimiento de polímero de polimetacrilato, que se ondiciones de acidez o alcalinidad variables en el tracto o el revestimiento retardador de la liberación pueden , un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona rmacéutica pasa a través del tracto gastrointestinal. En se desintegre bajo la acción microbiana en el intestino. mular en un sistema de administración que proporcione osmótica y otras formulaciones de liberación retardada s en resinas de intercambio iónico) se pueden preparar la técnica.
or y administrarse en forma de nanopartículas, donde el nanopartículas. Además, las nanopartículas ofrecen la de administración de fármacos con nanopartículas se ditado por Ram B Gupta y Uday B. Kompella, Informa de 2006. Las nanopartículas para la administración de 3, 91 (1-2), 167-172, y en Sinha y otros, Mol. Cancer
e aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 95 % iente o combinación de excipientes farmacéuticamente de aproximadamente 20 % (p/p) a aproximadamente % de un excipiente o combinación de excipientes céuticas comprenden de aproximadamente 1 % a 0 % a aproximadamente 90 % de principio activo. Las ueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal rageas, comprimidos o cápsulas.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pued
formulación y, por ejemplo, se pueden seleccionar e
rellenos o agentes de carga; y diluyentes líquidos, tales
tamponantes, lubricantes, auxiliares de la fluidez, agent
que retardan o retrasan la liberación), aglutinantes, age
conservantes, agentes aromatizantes, agentes enma
agentes de recubrimiento
El experto tendrá la experiencia para seleccionar la
formulaciones. Por ejemplo, los comprimidos y las cáp
de 0 a 5 % de lubricantes, de 0 a 5 % de auxiliares de l
(según la dosis del fármaco). También pueden conten
antioxidantes, 0-5 % (p/p) de pigmentos. Los comprimi
polímeros (según la dosis). Los recubrimientos pelicula
(p/p) de polímeros que controlan la liberación (por ejem
de plastificantes.
Las formulaciones parenterales típicamente contienen
0-99 % (p/p) de agua para inyección (WFI) (según la
intramusculares también pueden contener 0-99 % (p/p)
Las composiciones farmacéuticas para administración
activo con portadores sólidos, si se desea mediante
mezcla, si se desea o es necesario, después de agrega
grageas o cápsulas. También es posible que se incor
principios activos difundan o se liberen en cantidades m
Los compuestos de la invención también se pueden f
son fases dispersas homogéneas extremadamente fin
molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólida,
(Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (19
y aumentar la biodisponibilidad de fármacos poco solubl
Esta invención también proporciona formas de dosifica
presente descripción. Las formas de dosificación sólida
comprimidos dispersables o efervescentes. Los excipie
proporcionar la forma de dosificación deseada. Por
mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (
una cápsula puede contener un agente de carga, tal
contener la solución sólida mezclada con al menos un
carga y un deslizante. Una tableta masticable puede c
un lubricante y, si se desea, un agente edulcorant
adecuados. Las soluciones sólidas también pueden f
adecuado sobre la superficie de portadores inertes tale
perlas pueden envasarse en cápsulas o comprimirse en
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar
un ciclo completo de tratamiento en un solo empaque,
una ventaja sobre las recetas tradicionales, donde un f
de un suministro a granel, en el sentido de que el p
empaque para pacientes, que típicamente falta en las r
un prospecto en el paquete mejora el cumplimiento de l
Las composiciones para uso tópico y administración n
gotas líquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraocu
con métodos conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para la administració
pueden formarse, por ejemplo, a partir de un material
activo. Las soluciones del compuesto activo también se
Las composiciones para administración por inhalación
o aerosoles de líquido o polvo, y pueden administr
inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores
administración por inhalación, las formulaciones en pol
diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa.
leccionar de acuerdo con la forma física deseada de la iluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos, tales como o disolventes y codisolventes), desintegrantes, agentes control de la liberación (por ejemplo, polímeros o ceras de granulación, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, ntes del sabor, agentes de ajuste de la tonicidad y
tidades adecuadas de ingredientes para usar en las típicamente contienen de 0 a 20 % de desintegrantes, dez y/o de 0 a 99 % (p/p) de relleno o agentes de carga 10 % (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5 % (p/p) de e liberación lenta contendrían además 0-99 % (p/p) de el comprimido o cápsula típicamente contienen 0-10 % retardadores), 0-3 % (p/p) de pigmentos y/o 0-2 % (p/p)
% (p/p) de tampones, 0-50 % (p/p) de codisolventes y/o y si está liofilizado). Las formulaciones para depósitos eites.
se pueden obtener mediante combinación del principio lación de la mezcla resultante y procesamiento de la excipientes adecuados, en loa comprimidos, núcleos de a una matriz polimérica o cerosa que permita que los s.
ar como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas onocen bien por su uso en tecnología farmacéutica (ver son útiles para aumentar las velocidades de disolución agua.
ólidas que comprenden la solución sólida descrita en la yen comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables y onocidos se pueden mezclar con la solución sólida para plo, una cápsula puede contener la solución sólida desintegrante, un lubricante y un tensioactivo. Además, lactosa o celulosa microcristalina. Una tableta puede ntegrante, un lubricante, un tensioactivo, un agente de er la solución sólida mezclada con un agente de carga, icional (tal como un edulcorante artificial) y sabores rse al atomizar soluciones del fármaco y un polímero o perlas de azúcar ("nonpareils"). Posteriormente estas primidos.
paciente en "empaques para pacientes" que contienen almente un blíster. Los empaques para pacientes tienen éutico divide el suministro de un producto farmacéutico te siempre tiene acceso al prospecto contenido en el s para pacientes. Se ha demostrado que la inclusión de trucciones del médico por parte del paciente.
incluyen ungüentos, cremas, aerosoles, parches, geles, ). Tales composiciones se pueden formular de acuerdo
tal o intravaginal incluyen pesarios y supositorios que o o moldeable conformado que contiene el compuesto en usar para la administración rectal.
n tomar la forma de composiciones de polvo inhalables en forma estándar mediante el uso de dispositivos rosol. Dichos dispositivos se conocen bien. Para la icamente comprenden el compuesto activo junto con un Los compuestos de fórmula (I) generalmente se pr
típicamente contendrán suficiente compuesto para pr
ejemplo, una formulación puede contener de 1 nano
nanogramo a 2 miligramos de principio activo. Dent
compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de princi
por ejemplo, de 50 miligramos a 500 miligramos), o de 1
a 10 miligramos, por ejemplo, 0,1 miligramos a 2 miligra
Para composiciones orales, una forma de dosificación
típicamente 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 50 mi
de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente que
una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico
Métodos de tratamiento
Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos como s
profilaxis o el tratamiento de una variedad de estado
ejemplos de dichos estados patológicos y afecciones se
Los compuestos generalmente se administran a un
paciente humano o animal, típicamente un ser humano.
Los compuestos se administrarán típicamente en canti
generalmente no sean tóxicas. Sin embargo, en determi
que amenazan la vida), los beneficios de administrar u
de cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en
compuestos en cantidades que están asociadas con un
Los compuestos se pueden administrar durante un p
beneficiosos o se pueden administrar solo durante un
manera continua o de manera que proporcione una dosif
Una dosis diaria típica del compuesto de fórmula (I) pue
por kilogramo de peso corporal, más típicamente de 5 n
y más generalmente de 10 nanogramos a 15 miligra
miligramos, y más típicamente de 1 microgramo por ki
microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogra
más altas o más bajas cuando sea necesario. El comp
manera repetida cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 o 28 día
Las dosis también pueden expresarse como la canti
superficie corporal del paciente (mg/m2). Una dosis di
intervalo de 3700 pg/m2 a 3700 mg/m2, más típicament
555 mg/m2 (por ejemplo, 370 ng/m2 a 370 mg/m2, y más
370 mg/m2) aunque pueden administrarse dosis más
fórmula (I) se puede administrar diariamente o de man
ejemplo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar
5000 mg o de 1 a 1500 mg, de 2 a 800 mg o de 5 a 5
ejemplos particulares de dosis incluyen 10, 20, 50 y 80
una vez al día. El compuesto puede administrarse
interrupción durante la duración del régimen de tratami
de manera intermitente (es decir, tomarse de manera
semana, después suspenderse durante un período de u
otro período, tal como una semana, y así sucesivam
ejemplos de regímenes de tratamiento que implican la
administración se realiza en ciclos de una semana de
tratamiento, una semana de descanso; o tres semanas
tratamiento, dos semanas de descanso; o cuatro seman
de tratamiento con tres semanas de descanso - para un
ciclos. Este tratamiento discontinuo también puede basa
Por ejemplo, el tratamiento puede comprender una a
durante 1 a 6 días, con repetición de este patrón durante arán en forma de dosificación unitaria y, como tal, cionar un nivel deseado de actividad biológica. Por o a 2 gramos de principio activo, por ejemplo, de 1 e estos intervalos, los subintervalos particulares del ctivo (más generalmente de 10 miligramos a 1 gramo, ogramo a 20 miligramos (por ejemplo, de 1 microgramo de principio activo).
aria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más mos a 1 gramo, por ejemplo 100 miligramos a 1 gramo,
ecesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en ado.
inen en la presente descripción pueden ser útiles en la tológicos o afecciones mediadas por MDM2/p53. Los nen anteriormente.
que necesita dicha administración, por ejemplo, un
s que sean terapéutica o profilácticamente útiles y que s situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades puesto de fórmula (I) pueden superar las desventajas caso se puede considerar conveniente administrar de toxicidad.
o prolongado para mantener los efectos terapéuticos íodo corto. Alternativamente, pueden administrarse de ón intermitente (por ejemplo, de manera pulsátil).
tar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos ramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, por kilogramo (por ejemplo, de 10 nanogramos a 10 mo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo, de 1 e peso corporal, aunque se pueden administrar dosis de fórmula (I) se puede administrar diariamente o de ejemplo.
de fármaco administrado en relación con el área de típica del compuesto de fórmula (I) puede estar en el 5 ng/m2 a 925 mg/m2, y más usualmente 370 ng/m2 a mente 37 mg/m2 a 740 mg/m2, por ejemplo 37 mg/m2 a o más bajas cuando sea necesario. El compuesto de epetida cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 o 28 días por
vía oral en un intervalo de dosis, por ejemplo, de 0,1 a g, por ejemplo, de 2 a 200 mg o de 10 a 1000 mg, los El compuesto puede administrarse una vez o más de rma continua (es decir, tomarse todos los días sin . Alternativamente, el compuesto se puede administrar tinua durante un período determinado, tal como una emana y después tomarse de manera continua durante durante la duración del régimen de tratamiento). Los inistración intermitente incluyen regímenes en donde la miento, una semana de descanso; o dos semanas de tamiento, una semana de descanso; o dos semanas de tratamiento dos semanas de descanso; o una semana ás ciclos, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más n el número de días en lugar de una semana completa. istración diaria durante 1 a 6 días, sin administración rotocolo de tratamiento. El número de días (o semanas) en los que no se administran los compuestos de la inv
días (o semanas) en los se administran los compuestos
En una modalidad, los compuestos de la invención se
diariamente. El tratamiento puede ser mediante una ad
en múltiples ciclos de tratamiento separados por interr
tratamiento son 5 dosis diarias consecutivas seguidas de
Un régimen de administración particular es una vez al
ejemplo, 5 días de tratamiento), seguido de una interru
administración alternativo es una vez a la semana (por ej
En un programa de administración particular, se admi
fórmula (I) durante períodos de una hora al día durant
durante una semana, y el tratamiento se repetirá a u
particular cada tres semanas.
Más particularmente, se puede administrar a un pacie
períodos de una hora diaria durante 5 días y repetir el tra
En otro programa de administración particular, se admini
seguida de infusiones de mantenimiento de duración vari
Los compuestos de la invención también se pueden a
invención puede administrarse diariamente a una vez p
tres semanas, o una vez cada cuatro semanas durante
un ciclo de tratamiento, esta administración diaria puede
tratamiento: por ejemplo, administrado durante una sem
(o varios días, y el patrón se repite durante el ciclo de trat
En otro programa de administración particular, se admini
de 12 horas a 5 días y, en particular, una infusión continu
Sin embargo, en última instancia, la cantidad de comp
proporcionales a la naturaleza de la enfermedad o esta
médico.
Puede ser beneficioso utilizar un compuesto de la inv
invención con otro agente que actúe a través de un m
tratar así dos de los rasgos característicos del desarroll
realizar, por ejemplo, como se describe en Chou TC, T
the combined effects de multiple drugs o enzyme inhibito
Los compuestos como se definen en la presente d
terapéutico o se pueden administrar en un tratamiento d
para el tratamiento de un estado patológico particular, p
como se definió anteriormente. Para el tratamiento de
pueden emplearse ventajosamente en combinación con
otros agentes antineoplásicos o adyuvantes (agentes de
Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamient
o en diferentes intervalos de tiempo) con los compuestos
Inhibidores de la topoisomerasa I
Antimetabolitos
Agentes dirigidos a la tubulina
Inhibidores de aglutinantes de ADN y de la topoisome
Agentes alquilantes
Anticuerpos monoclonales.
Anti-hormonas
Inhibidores de la transducción de señales
Inhibidores del proteasoma
Inhibidores de la ADN metil transferasa
Citocinas y retinoides
Tratamientos dirigidos a la cromatina
Radioterapia, y,
ión no necesariamente tiene que ser igual al número de la invención.
den administrar en cantidades de 3 mg/m2 a 125 mg/m2 istración diaria continua o, más habitualmente, consiste ciones del tratamiento. Un ejemplo de un solo ciclo de semanas sin tratamiento.
a (por ejemplo, por vía oral) durante una semana (por ón del tratamiento de 1, 2 o 3 semanas. Un régimen de plo, por vía oral), durante 1, 2, 3 o 4 semanas.
trará a un paciente una infusión de un compuesto de n máximo de diez días, en particular, hasta cinco días intervalo deseado tal como dos a cuatro semanas, en
una infusión de un compuesto de fórmula (I) durante iento cada tres semanas.
a a un paciente una infusión durante 30 minutos a 1 hora e, por ejemplo de 1 a 5 horas, por ejemplo, 3 horas. nistrar por bolo o infusión continua. El compuesto de la semana, o una vez cada dos semanas, o una vez cada iclo de tratamiento. Si se administra diariamente durante r discontinua durante el número de semanas del ciclo de a (o varios días), sin administración durante una semana iento.
a a un paciente una infusión continua durante un período e 24 horas a 72 horas.
to administrado y el tipo de composición utilizada serán fisiológico que se esté tratando y quedarán a criterio del
ión como agente único o combinar el compuesto de la nismo diferente para regular el crecimiento celular, para el cáncer. Los experimentos de combinación se pueden lay P. Quantitative analysis de dose-effect relationships: Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55.
ripción se pueden administrar como el único agente ombinación con uno o más compuestos (o tratamientos) ejemplo, una enfermedad neoplásica tal como un cáncer afecciones anteriores, los compuestos de la invención o o más agentes medicinales, más particularmente, con oyo en el tratamiento) en el tratamiento contra el cáncer. que pueden administrarse junto (ya sea simultáneamente fórmula (I) incluyen pero no se limitan a:
a II
• Otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Ejemplos particulares de agentes antineoplásicos o a
cualquiera de los agentes seleccionados de los grupos (
(i) Compuestos de platino, por ejemplo cisplatin
oxaliplatino;
(ii) Compuestos de taxano, por ejemplo, paclita
docetaxel, cabazitaxel o larotaxel;
(iii) Inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo
irinotecán (CPT11), SN-38 o topotecán;
(iv) Inhibidores de la topoisomerasa II, por
podofilotoxina, por ejemplo, etopósido o tenipósido;
(v) Alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastin
vindesina, vinflunina o vinvesir;
(vi) Derivados de nucleósidos, por ejemplo,
leucovorina), gemcitabina, capecitabina, tegafur, UF
fludarabina, clofarabina o nelarabina;
(vii) Antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, a
pentostatina, tioguanina, tiopurina, 6-mercaptopurina
(viii) Agentes alquilantes, tales como mostazas
clorambucilo, carmustina (BCNU), bendamustina, ti
busulfán, dacarbazina, estramustina, fotemustina,
pipobroman, procarbazina, estreptozoci metilciclohexilcloroetilnitrosurea o nimustina (ACNU);
(ix) Antraciclinas, antracenodionas y fármacos
(opcionalmente en combinación con dexrazoxano),
Caelyx™, Myocet™, Doxil™), idarrubicina, mitoxantron
(x) Epotilonas, por ejemplo ixabepilona, patupilo
B, desoxiepotilona B (también conocida como epotil
BMS-247550), aulimalida, isolaulimalida o lueterobi
(xi) Inhibidores de la ADN metil transferasa, por e
(xii) Antifolatos, por ejemplo, metotrexato, pemetr
(xiii) Antibióticos citotóxicos, por ejemplo, ant
carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina
(xiv) Agentes de unión a tubulina, por ejemplo co
(xv) Inhibidores de la transducción de señales,
inhibidores de receptores tirosina quinasa (por ejem
epitelial), inhibidores de VEGFR (receptor del facto
(receptor del factor de crecimiento derivado de p
multidiana), inhibidores de Raf, inhibidores de ROC
PI3K) por ejemplo, mesilato de imatinib, erlotinib
vandetanib, vatalinib, pazopanib, sorafenib, suni
(PLX4032 o RG7204), dabrafenib, encorafenib, sel
(BEZ235), buparlisib (BKM-120; NVP-BKM-120),
apitolisib (GDC-0980; RG-7422), pictilisib (pictreli
2636771, idelalisib (antes CAL-101, GS 1101, GS
(INK1197), LY-3023414, ipatasertib, afuresertib, MK
sonolisib (PX-866) o AT13148.
(xvi) inhibidores de aurora cinasa, por ejemplo,
cenisertib (R-763), danusertib (PHA-739358), aliserti
(xvii) Inhibidores de CDK, por ejemplo, AT7519, r
727965), 7-hidroxi-estaurosporina (UCN-01), JNJ-7
PHA533533, ZK-304709 o AZD-5438 y que incluy
ribociclib (LEE-011);
(xviii) Inhibidores de PKA/B e inhibidores de la vía
SF1126 e inhibidores de MTOR, tales como anál
calmodulina (inhibidores de translocación de cabeza
HCl (LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316 o K
(xix) Inhibidores de Hsp90, por ejemplo, onalespi
17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), por ejempl dimetilaminoetilamino-17-desmetoxigeldanamicina (
AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (B
(SC -102112) o IPI-504;
(xx) Anticuerpos monoclonales (no conjugados
derivados de anticuerpos y agentes relacionados, ntes (o sales de estos), incluyen pero no se limitan a iii), y opcionalmente el grupo (xlix), a continuación: cionalmente combinado con amifostina), carboplatino u artículas unidas a proteínas de paclitaxel (Abraxane™), puestos de camptotecina, por ejemplo, camptotecina, lo, epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de cristina, vincristina liposómica (Onco-TCS), vinorelbina, ouracilo (5-FU, opcionalmente en combinación con , cladribina, citarabina (Ara-C, arabinósido de citosina), erina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, roxiurea (hidroxicarbamida);
genadas o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, , melfalán, treosulfán, lomustina (CCNU), altretamina, amida (opcionalmente en combinación con mesna), temozolomida, uracilo, mecloretamina, ionados, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina ulaciones liposómicas de doxorrubicina (por ejemplo, irrubicina, amsacrina o valrrubicina;
S-310705, KOS-862 y ZK-EPO, epotilona A, epotilona o KOS-862), aza-epotilona B (también conocida como o, temozolomida, azacitidina o decitabina;
isódico o raltitrexed;
icina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, amicina;
atina, colchicinas o nocodazol;
s como los inhibidores de la quinasa, por ejemplo, hibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento recimiento endotelial vascular), inhibidores de PDGFR tas), inhibidores de Axl, MTKI (inhibidores de cinasa bidores de mTOR, inhibidores de MEK o inhibidores de tinib, dasatinib, lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, temsirolimus, everolimus (RAD 001), vemurafenib nib (AZD6244), trametinib (GSK121120212), dactolisib 9, copanlisib (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, DC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK -1), mLN1117 (INK1117), mLN0128 (INK128), IPI-145 , MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 o PI-103, 3, barasertib (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), N-8237) o MP-470;
itina, seliciclib, alvocidib (flavopiridol), dinaciclib (SCH-1, BMS-387032 (también conocido como SNS-032), ibidores de CDK4 tal como palbociclib (PD332991) y KB (akt), por ejemplo, AT13148, AZ-5363, Semaphore, de rapamicina, AP23841 y AP23573, inhibidores de orquilla), API-2/TCN (triciribina), RX-0201, enzastaurina 01 (perifosina/NSC 639966);
13387), herbimicina, geldanamicina (GA), 17-alilamino-C-330507, Kos-953 y CNF-1010, clorhidrato de 17-AG), por ejemplo, NSC-707545 y Kos-1022, NVP-1 una purina oral), ganetespib (STA-9090), SNX-5422 jugados con radioisótopos, toxinas u otros agentes), como anticuerpos anti-CD, anti-VEGFR, anti-HER2 o anti-EGFR, por ejemplo, rituximab (CD20), ofatumu
tositumomab (CD20), epratuzumab (CD22), lintuzuma
(CD52), galiximab (CD80), trastuzumab (anticuerpo
ertumaxomab (HER2 y CD3), cetuximab (EGFR), p
(EGFR), bevacizumab (VEGF), catumaxumab (EpCA
folato), elotuzumab (CS1), denosumab (ligando
mapatumumab (receptor TRAIL), metMAB (met), mitu
o siltuximab (IL6) o agentes inmunomoduladores t
anticuerpos contra PD-1 y P D-L1 y/o PD-L2, por
anteriormente lambrolizumab, anti-PD-1), nivolumab
AMP-514 o MEDI4736 (anti-PD-L1), o tremelimumab (
(xxi) Antagonistas de los receptores de estrógenos
(SERM) o inhibidores de la síntesis de estrógenos, p
faslodex o raloxifeno;
(xxii) Inhibidores de aromatasa y fármacos relacion
aminoglutetimida, mitotano o vorozol;
(xxiii) Antiandrógenos (es decir, antagonistas de lo
ejemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida, ciprotero
(xxiv) Hormonas y análogos de estas tales como me
dietilestilboestrol) u octreótido;
(xxv) Esteroides, por ejemplo, propionato de drom
fenpropionato), fluoximestrona o gosipol,
(xxvi) Inhibidor de la 17 alfa-hidroxilasa-17,20-lias
abiraterona;
(xxvii) Agonistas o antagonistas de la hormona lib
acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato d
(xxviii) Glucocorticoides, por ejemplo prednisona, pred
(xxix) Agentes diferenciadores, tales como retinoid
bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (R
tretinoína;
(xxx) Inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo,
(xxxi) Tratamientos dirigidos a la cromatina, tales c
ejemplo, butirato de sodio, ácido suberoilanilida hid
(NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-2648
MGCD-0103, PXD-101 o apicidina;
(xxxii) Fármacos dirigidos a la vía de la ubiquitina-pro
ejemplo, bortezomib, carfilzomib, CEP-18770, mLN-HDM2 y deubiquitinasas (DUB);
(xxxiii) Fármacos fotodinámicos, por ejemplo, porfímer
(xxxiv) Agentes antineoplásicos derivados de organis
(xxxv) Fármacos radiomarcados para radioinmunoter
(por ejemplo , yodo-131, itrio-90) o un isótopo emisor
por ejemplo ibritumomab o yodo tositumomab o radio
(xxxvi) Inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telo
(xxxvii) Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz,
(xxxviii) Interferones recombinantes (tales como in
interleucina 2), por ejemplo, aldesleucina, denileucina
alfa 2b;
(xxxix) moduladores selectivos de la respuesta inmun
(xl) Vacunas terapéuticas tales como sipuleucel-T (
(xli) Agentes activadores de citocinas que incluyen
(xlii) trióxido de arsénico;
(xliii) Inhibidores de receptores acoplados a proteína
(xliv) Enzimas tales como L-asparaginasa, pegaspar
(xlv) Inhibidores de la reparación del ADN tales co
iniparib, INO-1001, AG-014699 u ONO-2231;
(xlvi) Agonistas del receptor de la muerte (por eje
(TRAIL), tal como mapatumumab (anteriormente
PRO95780, lexatumumab, dulanermina, CS-1008,
TRAIL Humano recombinante/Ligando Apo2;
(xlvii) Inmunoterapias tales como inhibidores de p
tratamiento con células CAR-T;
(xlviii) Reguladores de la muerte celular (apoptosis) q
2) tal como venetoclax (ABT-199 o GDC-0199), Ab
antagonistas de IAP que incluyen LCL-161 (N D20), ibritumomab tiuxetan (CD20), GA101 (CD20), 33), gemtuzumab ozogamicina (CD33), alemtuzumab 2), pertuzumab (HER2), trastuzumab-DMI (HER2), umab (EGFR), necitumumab (EGFR), nimotuzumab D3), abagovomab (CA125), farletuzumab (receptor de K), figitumumab (IGF1R), CP751,871 (|Gf 1R), ab (gangliósido GD3), naptumomab estafenatox (5T4) como los anticuerpos bloqueadores de CTLA-4 y/o plo, ipilimumab (CTLA4), MK-3475 (pembrolizumab, anti-PD-1), Bm S-936559 (anti-PD-L1), MPDL320A, iormente ticilimumab, CP-675,206, anti-CTLA-4); duladores selectivos de los receptores de estrógenos mplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, , como exemestano, anastrozol, letazol, testolactona ptores de andrógenos) y agentes relacionados, por etoconazol;
rogesterona, dietilestilbestrol (también conocido como lona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, citocromo P450 esteroide (CYP17), por ejemplo, ra de gonadotropina (GnRA), por ejemplo, abarelix, rolida, triptorelina, buserelina o deslorelina;
na, dexametasona;
exinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes A) por ejemplo accutane, alitretinoin, bexarotene, o rnib;
los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), dacinostat tricostatina A, vorinostat, clamidocina, A-173, JNJ-ma, que incluyen los inhibidores del proteasoma, por u OnX-0912; inhibidores de NEDD8; antagonista de ico o temoporfina;
arinos tales como trabctidina;
por ejemplo, con un isótopo emisor de partículas beta rtículas alfa (por ejemplo, bismuto-213 o actinio-225), 23;
tina;
jemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; ón-Y e interferón a) e interleucinas (por ejemplo, x, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b o peginterferón a, por ejemplo, talidomida o lenalidomida;
nge) u OncoVex;
nil, Romurtide, Sizofiran, Virulizin o Thymosin;
PCR), por ejemplo, atrasentan;
rasburicasa o pegademasa;
hibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, velaparib, ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF -ETR1), conatumumab (anteriormente AMG 655), b o ligandos recombinantes de TRAIL tales como de control inmunitarios; vacunas antineoplásicas y cluyen los antagonistas de Bcl-2 (linfoma de células B , AbT-263, TW-37, sabutoclax, obatoclax y MIM1 y ), Debio-1143 (Debiopharma/Ascenta), AZD5582, Birinapant/TL-32711 (TetraLogic), CUDC-427/GDC
(Takeda), GDC-0152 (Genentech) o HGS-1029/AEG
(xlix) Agentes profilácticos (complementos); es d
secundarios asociados con los agentes de quimioter
- agentes antieméticos,
- agentes que previenen o disminuyen la duració
las complicaciones que surgen de los niveles re
ejemplo, interleucina-11 (por ejemplo, oprelvequi
darbepoetina alfa), análogos del factor estimula
granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (por eje
granulocitos (G-CSF) y sus análogos (por ejempl
- agentes que inhiben la resorción ósea tal como
zoledrónico, pamidronato e ibandronato,
- agentes que suprimen las respuestas inflamatori
- agentes utilizados para reducir los niveles sangu
en pacientes con acromegalia u otros tumore
sintéticas de la hormona somatostatina, por ejem
- antídoto para fármacos que disminuyen los nivel
- agentes para el dolor, por ejemplo, opiáceos tale
- fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AIN
celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib,
- agentes para la mucositis, por ejemplo, palifermi
- agentes para el tratamiento de efectos secund
tromboembólicos, tales como acetato de megestr
Cada uno de los compuestos presentes en las combina
dosis que varían individualmente y a través de diferente
agentes puede diferir: cada uno puede administrarse
experta en la técnica conocerá a través de su conoci
tratamientos de combinación a utilizar. Por ejemplo, el c
uno o más agentes que se administran de acuerdo c
proporcionan ejemplos de regímenes de combinación e
El compuesto de taxano se administra ventajosamente
superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 m
aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en
El compuesto de camptotecina se administra ventajos
(mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 30
aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administr
cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo d
dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para te
tratamiento.
El alcaloide de la vinca con propiedad antitumoral se
metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal,
aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina
vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30
El derivado de nucleósido con propiedad antitumoral se
por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por
en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina e
capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitroge
dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2)
particular para la ciclofosfamida en una dosis de aproxi
de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina
lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150
El derivado de antraciclina antitumoral se administra
cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo d /RG-7459 (Genentech), JP1201 (Joyant), T-3256336 6 (HGS/ Aegera);
gentes que reducen o alivian algunos de los efectos por ejemplo
la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen os de plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos, por eritropoyetina (EPO) y análogos de estos (por ejemplo, colonias tal como el factor estimulante de colonias de , sargramostim) y factor estimulante de colonias de rastim, pegfilgrastim),
sumab o bisfosfonatos, por ejemplo, zoledronato, ácido es como dexametasona, prednisona y prednisolona, de hormona del crecimiento e IGF-I (y otras hormonas) ductores de hormonas raros, tales como las formas cetato de octreotida,
ácido fólico tales como leucovorina o ácido folínico, o morfina, diamorfina y fentanilo,
les como los inhibidores de la COX-2, por ejemplo,
que incluyen anorexia, caquexia, edema o episodios
s de la invención puede administrarse en programas de s. Como tal, la posología de cada uno de los dos o más ismo tiempo o en momentos diferentes. Una persona general común los regímenes de administración y los esto de la invención se puede usar en combinación con régimen de combinación existente. A continuación se r.
a dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de particularmente para paclitaxel en una dosis de ximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento. te en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado m2, particularmente para el irinotecán en una dosis de ximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento. tajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro a 250 mg/m2, particularmente para el etopósido en una ido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de
nistra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por cularmente para la vinblastina en una dosis de na dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para por ciclo de tratamiento.
inistra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg plo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para el 5-FU dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para lo de tratamiento.
o la nitrosourea se administran ventajosamente en una perficie corporal, por ejemplo de 120 a 200 mg/m2, en ente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis na dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para 2 por ciclo de tratamiento.
ajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro a 60 mg/m2, en particular para la doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunor
para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente
el agente en particular y la afección que se esté tratan
en una dosis de 5 a 50 mg, típicamente de 10 a 20
tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto tera
oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez a
para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastr
de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifen
aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifen
aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano
aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en un
(mg/m2) de superficie corporal, o como se conoce
ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cua
4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Cuando el compuesto de fórmula (I) se administra en tr
otros agentes terapéuticos (típicamente uno o dos, m
simultánea o secuencialmente. En este último caso, los
tiempo y en una cantidad y forma suficientes para aseg
administran secuencialmente, pueden administrarse a i
5 a 10 minutos) o a intervalos más prolongados (por eje
períodos más prolongados cuando sea necesario), don
propiedades del (de los) agente(s) terapéutico(s). Esta
veces por ciclo de tratamiento, que puede repetirse, por
Se apreciará que el método típico y el orden de ad
administración para cada componente de la combina
particular de la presente invención que se administre,
tratando y el huésped particular que se está tratando.
método y el orden óptimos de administración y las can
métodos convencionales y en vista de la información qu
El experto en la técnica puede determinar la propor
invención y el uno o más de los otros agentes antineopl
proporción y la dosis exacta y la frecuencia de administr
la invención y el (los) otro(s) agente(s) antineoplásico(s)
de la afección que se trata, la edad, el peso, el sexo,
general del paciente en particular, el modo de administr
estar tomando, como bien conocen los expertos en la
puede reducirse o aumentarse según la respuesta d
prescribe los compuestos de la presente invención. Un
fórmula (I) y otro agente antineoplásico puede variar de
particular de 1/3 a 3/1.
Los compuestos de la invención también pueden admi
como radioterapia, tratamiento fotodinámico, tratamient
tener fines radicales, paliativos, adyuvantes, neoadyuva
Los compuestos de la presente invención también tien
tumorales para radioterapia y quimioterapia. Por tanto,
como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador". En un quimiosensibilizador.
El término "radiosensibilizador" se define como un
terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad
tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con r
El término "quimiosensibilizador" se define como un
terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibili
tratamiento de enfermedades que pueden con quimioter ina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y mg/m2 por ciclo de tratamiento.
a dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diarios según l tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral os veces al día, continuando el tratamiento durante el co. El toremifeno se administra ventajosamente por vía , continuando el tratamiento durante el tiempo suficiente se administra ventajosamente por vía oral en una dosis administra ventajosamente por vía oral en una dosis de administra ventajosamente por vía oral en una dosis de administra ventajosamente por vía oral en una dosis de
is de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra o (mg/m2) de superficie corporal, particularmente de 2 a
iento de combinación con uno, dos, tres, cuatro o más icamente uno), los compuestos pueden administrarse o más compuestos se administrarán en un período de ue se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Cuando se alos muy próximos (por ejemplo, durante un período de , con 1, 2, 3, 4 o más horas de diferencia, o incluso con régimen de administración preciso está acorde con las is pueden administrarse, por ejemplo, una, dos o más plo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
tración y las respectivas cantidades y regímenes de dependerán del otro agente medicinal y compuesto vía de administración, el tumor particular que se está expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el es y el régimen de administración mediante el uso de establece en la presente descripción.
en peso del compuesto de acuerdo con la presente s cuando se administran como una combinación. Dicha dependen del compuesto en particular de acuerdo con zado(s), la afección particular que se trata, la gravedad ta, el momento de la administración y el estado físico n así como otros medicamentos que el individuo pueda ica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz jeto tratado y/o según la evaluación del médico que ción en peso particular para el presente compuesto de a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en
rse junto con tratamientos no quimioterapéuticos tales ico; cirugía y dietas controladas. La radioterapia puede o profilácticos.
licaciones terapéuticas en la sensibilización de células compuestos de la presente invención se pueden usar se pueden administrar en combinación con otro dalidad, el compuesto de la invención se usa como
lécula administrada a los pacientes en cantidades las células a la radiación ionizante y/o para promover el ión ionizante.
olécula administrada a los pacientes en cantidades de las células a la quimioterapia y/o promover el ticos.
Muchos protocolos de tratamiento para cáncer emplean
rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activado
metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimoni
4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridin
fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análo
El tratamiento fotodinámico (TFD) de las neoplasias m
agente sensibilizante. Los ejemplos de radiosensibiliz
limitan a: derivados de hematoporfirina, Photofrin, deriva
bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftaloci
eficaces de estos.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse junto
compuestos, que incluyen, pero sin limitarse a radiosensibilizadores a las células diana; compuestos q
oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos
otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar
Los quimiosensibilizadores pueden administrarse junto
compuestos, que incluyen, pero sin limitarse a quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos
oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéu
terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra
verapamilo, resultan útiles en combinación con agente
células tumorales resistentes a agentes quimioterapé
compuestos en tumores malignos sensibles a fármacos.
Para uso en tratamiento de combinación con otro agente
tres, cuatro o más agentes terapéuticos pueden formula
contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos,
contiene todos los componentes. Como alternativa, lo
separado y presentarse juntos en forma de kit, opcionalm
En una modalidad, la composición farmacéutica comp farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o m
En otra modalidad, la invención se refiere al uso de una
de una composición farmacéutica para inhibir el crecimie
En otra modalidad, la invención se refiere a un produc
agentes antineoplásicos, como una preparación combi
tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, con
siguientes ejemplos. Los compuestos se nombran medi
AutoNom (MDL) o “Structure to Name” de ChemAxon, o
En los ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcOH ácido acético
Boc ferc-butiloxicarbonilo
Boc-Abu-OH ácido (S)-2-(Boc-amino)butírico
BuLi butil litio
CDI 1,1-carbonildiimidazol
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
MCD diclorometano
DCMA diciclohexilmetilamina
DIPEA W-etil-W-(1-metiletil)-2-propilamina
DMC carbonato de dimetilo
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilami
EtaN trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
tualmente radiosensibilizadores junto con la radiación de or rayos X incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes: ol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, s y derivados terapéuticamente eficaces de estos.
nas emplea luz visible como activador de radiación del res fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, na de zinc y análogos y derivados terapéuticamente
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u e actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u áncer u otras enfermedades.
n una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u s que actúan sobre el tumor u otros compuestos fermedad. Los antagonistas del calcio, por ejemplo el ntineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en cos aceptados y para potenciar la eficacia de tales
imioterapéutico, el compuesto de fórmula (I) y uno, dos, , por ejemplo, juntos en una forma de dosificación que s decir, en una composición farmacéutica unitaria que gentes terapéuticos individuales pueden formularse por te con instrucciones para su uso.
de un compuesto de fórmula I junto con un portador agentes terapéuticos.
mbinación de acuerdo con la invención en la fabricación de células tumorales.
que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más da para uso simultáneo, separado o secuencial en el
ferencia a las modalidades específicas descritas en los el uso de un paquete de nombres automatizado, como les asigna el nombre del proveedor del producto químico.
ropil)-carbodiimida
Et2O éter dietílico
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-be
HBTU 0 - benzotriazol-W,A/,W,W-tetrametil
HCl ácido clorhídrico
HOAc ácido acético
HOAt 1- hidroxiazabenzotriazol
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
API alcohol isopropílico
KHMDS hexametildisilazida de potasio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
min. minutos
MS espectrometría de masas
MW microondas
NaBH(OAc)a triacetoxiborohidruro de sodio
NaOtBu ferc-butóxido de potasio
NMP W-metil-2-pirrolidinona
RMN Resonancia magnética nuclear espe
Pd2(dba)3 fns(dibencilidenacetona)dipaladio (o)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (2)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
petrol fracción de éter de petróleo con inter
PyBrop hexafluorofosfato de bromo-tris-pirro
RT temperatura ambiente
SiO2 sílice
TBTU Tetrafluoroborato de W,A/,W,W-tetra
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UV Ultravioleta
Cromatografía en columna
Se puede lograr la purificación mediante cromatografía
automatizado de purificación rápida de Biotage con contr
los casos se usaron cartuchos de sílice empaquetas pr
Cuando se indique, la purificación de algunos compuesto
Biotage, que tienen sílice con funcionales octadecilo (p
Biotage para la separación de compuestos altamente pol
Cuando sea necesario, se puede llevar a cabo una HPL
las siguientes máquinas: (i) Sistema de HPLC modular
UV y colector de fracciones y controlado por el softwar
bomba binaria, muestreador automático, colector de frac
software ChemStation de Agilent.
Descripción del sistema LC-MS analítico
En los siguientes ejemplos, muchos de los compuestos
mediante el uso de los sistemas y condiciones operati
presentes átomos con diferentes isótopos y se cita una
monoisotópica (es decir, 35Cl; 79Br, etc.). Se pueden usa
pueden equipar y se pueden configurar para que corr
posibles condiciones de funcionamiento también se descri
Sistema LC-MS 1200SL
Sistema de HPLC: Agile
Detector de espectrometría
de masas: Cuad
Segundo detector: Agile triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
onio-hexafluoro-fosfato
oscópica
lo de punto de ebullición 40 - 60 °C
no-fosfonio
til-O-(benzotriazol-1-il)uronio
columna, por ejemplo, mediante el uso de un sistema UV a 298 nm y recolección a 254 nm. En la mayoría de mente para la cromatografía automatizada de Biotage. e realizó con columnas de sílice de fase inversa C18 de ección del extremo), o se usaron cartuchos KP-NH de , que usan sílice unido a amina primaria. emipreparativa, por ejemplo, mediante el uso de una de ian Prostar con un sistema de bombeo binario, detector arian Star. (ii) Sistema de HPLC 1200 de Agilent con nes y detector de matriz de diodos y controlado por el
parados se caracterizaron por espectroscopía de masas adecuados que se indican más abajo. Cuando están la masa, la masa citada para el compuesto es la masa rios sistemas, como se describe más abajo, y estos se en condiciones de funcionamiento muy similares. Las n más abajo.
40 de Agilent - RAPID:
1200 serie SL
olo simple Agilent 6140
1200 MWD SL
Condiciones de funcio
Tensión capilar: 300 Fragmentador/Ganancia: 190
Ganancia: 1
Flujo de gas de secado: 12,0
Temperatura del gas: 345
Presión del nebulizador: 60 p
Intervalo de escaneo: 125-Modo de ionización: Con
Elec
Sistema LC-M
Sistema de HPLC: Muestreador automático
Detector de
espectrometría de MS de cuadrupolo simple
masas:
Segundo detector: Detector de matriz de dio
Condiciones de funcion
Tensión DC de la matriz Q: 2
Flujo de gas de secado: 2
Temperatura DL: 3
Temperatura del bloque de calor: 3
Flujo de gas nebulizador: 1,
Intervalo de escaneo: 1
Modo de ionización: C
el
Sistema LC-MS de purificación dirigida a masas
La LC-MS preparativa es un método estándar y efectivo
tales como los compuestos descritos en la presente de
espectrometría de masas (MS) pueden variar para pr
una mejor detección de las muestras por MS. La optimi
variar las columnas, los eluyentes y modificadores vol
técnica para optimizar los métodos de LC-MS prepara
métodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Opt
2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski
throughput preparative liquid chromatography/mass
analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem
Más abajo se describen varios sistemas para purificar
en la técnica apreciará que se podrían utilizar sistem
métodos basados en LC preparativa de fase normal
descritos en la presente descripción. La mayoría de los
modificadores ácidos volátiles, ya que el enfoque es mu
los eluyentes son compatibles con la espectrometría
otras soluciones cromatográficas, por ejemplo, LC
modificadores básicos, etc., como se describe en los
alternativamente para purificar los compuestos.
Descripción del sistema LC-MS preparativo:
Sistema Fractionlynx de Waters:
• Hardware:
Muestreador automático de bucle doble 2767/col
Bomba preparativa 2525
CFO (organizador de fluidos de columna) para la
RMA (gestor de reactivos de Waters) como bom
Espectrómetro de masas ZQ de Waters
Detector de matriz de fotodiodos 2996 de Water nto de MS de Agilent:
ES pos (2700 V en ES Neg)
pos (160 en ES neg)
mu
ión positivo-negativo de
ray
madzu Nexera
dzu SIL-30AC / 2 bombas LC-30AD de Shimadzu -2020 de Shimadzu
D-M20A de Shimadzu
to de MS de Shimadzu:
ES Pos (-20 V en ES Neg)
in
n
0 amu
tación positivo-negativo de
ulverización
o para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas ión. Los métodos para la cromatografía líquida (LC) y la ionar una mejor separación de los materiales crudos y n del método de LC por gradiente preparativa implicará y los gradientes. Los métodos se conocen bien en la después usarlos para purificar los compuestos. Tales raction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; hao Z, Lindsley C., Development of a custom highrometer platform for the preparative purification and 3; 5(3); 322-9.
estos mediante LC-MS preparativa, aunque un experto métodos alternativos a los descritos. En particular, los ían usarse en lugar de los métodos de fase inversa mas de LC-MS preparativa utilizan LC de fase inversa y az para la purificación de moléculas pequeñas y porque sas por electrospray de iones positivos. El empleo de se normal, fase móvil tamponada alternativamente, dos analíticos descritos anteriormente, podría usarse
de fracciones
ción de columnas
reposición
Espectrómetro de masas ZQ de Waters
• Software:
Masslynx 4.1
• Condiciones de funcionamiento de Waters MS:
Tensión capilar: 3,5 k
Tensión de cono: 25 V
Temperatura de la fuente: 120 °
Multiplicador: 500
Intervalo de escaneo: 125-Modo de ionización: Elect
Sistema preparativo LC-MS 1100 de Agilent:
• Hardware:
Muestreador automático: serie 1100 "prepALS"
Bomba: serie 1100 "PrepPump" para gradie
modificador de bombeo en flujo de preparación
Detector UV: detector de longitud de onda múltip
Detector MS: serie 1100 "LC-MSD VL"
Colector de fracciones: 2 x "Prep-FC"
Bomba de reposición: "Waters RMA"
Divisor activo de Agilent
• Software:
Chemstation: Chem32
• Condiciones de funcionamiento de MS de Agilent:
Tensión capilar: 4000 Fragmentador/Ganancia: 150/1
Flujo de gas de secado: 13,0 l/
Temperatura del gas: 350 °
Presión del nebulizador: 50 psi
Intervalo de escaneo: 125-8
Modo de ionización: Electr
Columnas: se puede utilizar una variedad de columna
que, junto con los cambios en la fase móvil, el modif
términos de una amplia gama de selectividad. Todas
funcionamiento recomendadas por los fabricantes. Por
de 5 micras cuando estaban disponibles. Por ejemplo,
XBridge Prep Phenyl 5|j OBD 100x19mm, XBridge Pre
100x19mm y SunFire Prep C18 OBD 5 j 100x19mm)
MAX-RP y LUX™ Celulosa-2), Astec (columnas Chirobi
(que incluyen, pero sin limitarse a, Chiralpak® AD-H) es
Eluyentes: el eluyente de fase móvil se eligió junto co
fabricantes de las columnas para optimizar el rendimien
Métodos: De acuerdo con la traza analítica se eligió el
típica fue ejecutar una LC-MS analítica mediante el u
para la estructura del compuesto. Una vez que la tr
método preparativo adecuado del mismo tipo.
Disolvente: Todos los compuestos se disolvieron gene
agua 90:10 ácido fórmico al 0,2 %.
Cromatografía de fluidos supercríticos (SFC)
kV en ES negativo)
u
y positivo o ElectroSpray negativo
e flujo preparativo y serie 1100 "QuatPump" para D" de la serie 1100
0 V en ES negativo)
u
y positivo o ElectroSpray negativo
onibles comercialmente, tanto aquirales como quirales, r orgánico y el pH, permitieron la mayor cobertura en lumnas se usaron de acuerdo con las condiciones de neral, se usaron columnas con un tamaño de partícula olumnas de Waters (que incluyen, pero sin limitarse a, 5|j OBD 100x19mm, Waters Atlantis Prep T3 OBD 5|j nomenex (que incluyen, pero sin limitarse a, Synergy que incluyen, pero sin limitarse a, V, V2 y T2) y Diacel® disponibles para la detección.
imitaciones de fase estacionaria recomendadas por los separación de las columnas.
e cromatografía preparativa más adecuada. Una rutina tipo de cromatografía (pH bajo o alto) más adecuado nalítica mostró una buena cromatografía, se eligió un
nte en MeOH al 100 % o DMSO al 100 % o metanol: En algunos casos, los compuestos finales se purific
mediante el uso de un sistema SFC preparativo Thar Pr
2545, detector UV/VIS 2998, controlador de líquidos
líquidos Waters 2767 actuó como muestreador automáti
La columna utilizada para la purificación preparativ
amilosa/celulosa C de YMC o celulosa 4 Lux de Pheno
contrario.
Se seleccionaron métodos isocráticos adecuados basa
en condiciones básicas o no modificadas. El método e
100 mL/min, contrapresión de 120 bares, temperatura d
Todos los compuestos se seleccionaron analíticamente
en condiciones básicas y no modificadas (inyección de
metanol e isopropanol. Si es necesario, también se
disolventes extendidos como acetonitrilo, acetato de eti
y la condición isocrática a usar en función de dónde elu
El modificador utilizado en condiciones básicas fue di
fórmico (0,1 % V/V) como modificador ácido.
La purificación fue controlada por el software Waters Fr
valor umbral de recolección a 260 nm a menos qu
analizaron mediante SFC (sistemas SFC de Waters/
producto deseado se concentraron por centrifugación al
A partir de la información proporcionada, un experto
presente descripción mediante LC-MS preparativa.
Métodos de síntesis
Los compuestos expuestos más abajo se prepararo
procedimientos generales siguientes.
Los siguientes procedimientos de síntesis se proporcio
o etapa dada, el precursor utilizado puede no derivar
la etapa en la descripción dada.
Cuando un compuesto se describe como una mezcl
estereocentro no se especifica y se representa mediant
Como entenderá un experto en la técnica, los compue
pueden existir como solvato, por ejemplo, hidrato, y
compuestos aislados en forma de sal pueden ser est
estequiometría intermedia.
Algunos de los compuestos a continuación se aíslan c
de purificación. Algunos compuestos se aíslan como la
Los compuestos que contienen un solo estereocentro (
un solo isómero mediante el uso de HPLC quiral prep
hacia) la etapa final de la secuencia sintética. En est
acuerdo con IUPAC, mediante el uso de líneas en cu
contrario, una línea recta en un estereocentro indica qu
Un ejemplo de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)me
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona se muestra en la Figura ediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) de Waters (bomba de CO2 P200, bomba modificadora con módulo de inyección apilado). El manipulador de olector de fracciones.
los compuestos fue una IA/IB/IC Diacel Chiralpak, a 5 um 20 - 21,2 x 250 mm a menos que se indique lo
sistemas disolventes de metanol, etanol o isopropanol r utilizado fue típicamente modificador al 5-55 % /CO2, mna de 40 °C.
de la etapa de purificación. Cada muestra se procesó l, gradiente 5/95 durante 5 minutos) a través de etanol, e considerar una selección secundaria a través de F. Después, el analista tomó una decisión sobre el pH roducto deseado y se logra la separación.
ina (0,1 % v/v). Ocasionalmente se puede usar ácido
lynx a través del seguimiento a 210-400 nm y activó un iniciara de otra manera. Las fracciones recogidas se on SQD de Waters). Las fracciones que contenían el .
écnica podría purificar los compuestos descritos en la
acuerdo con métodos similares y/o análogos a los
ra ilustrar los métodos utilizados; para una preparación riamente del lote individual sintetizado de acuerdo con
dos diastereoisómeros/epímeros, la configuración del s rectas.
intetizados mediante el uso de los protocolos indicados tener disolvente residual o impurezas menores. Los métricos enteros, es decir, monosales o disales, o de
sal, por ejemplo, según el ácido utilizado en el método libre.
uración R) en la posición 3 se aíslan típicamente como (como se describe en los métodos generales); en (o os, la estereoquímica en la posición 3 se designa de iscontinuas” o “continuas”. A menos que se indique lo mpuesto existe como una mezcla de ambos isómeros.
[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-
Figure imgf000104_0001
Los compuestos que contienen un segundo estereocent
aíslan como un único isómero mediante HPLC quiral y/o
posición 3 se designa de la manera habitual, mediante
asterisco (*) en el segundo estereocentro indica que un
posición se aisló por separado. Por ejemplo, los 2 is
clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1 -metií-1H-pirazol-4-il)et
ona se separaron mediante HPLC quiral y/o aquiral prep
Nota: según el patrón de sustitución específico, el siste
acuerdo con la convención formal de nomenclatura.
(por ejemplo, adyacente a la posición 6) típicamente se uiral preparativa. En estos casos, la estereoquímica en la uso de líneas en cuña “discontinuas” o “continuas”. Un (o ambos) de los diastereoisómeros asociados con esta ros de (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-3-[(1 -hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-tiva para dar dos Ejemplos separados (Figura B).
de numeración en algunos análogos puede diferir, de
Figure imgf000104_0002
Figura B: el asterisco (*) significa que los dos isóm
diastereoméricos (Ejemplo 75 y 76)
En otros casos, los isómeros se separaron en una etapa
Ejemplo final. Los isómeros en cuestión se pueden carac
y/o por el tiempo de retención relativo en una columna d
compuesto se aisló como un solo isómero. Esto se ilustra se separaron y aislaron para dar los dos ejemplos
ermedia de la síntesis y solo un isómero avanzó hasta el izar por la rotación óptica de la luz polarizada linealmente PLC quiral. En estos casos, un asterisco (*) indica que el el Ejemplo 80 (Figura C)
Figure imgf000105_0001
13. MeOH} enantiomero que avanza mas lento por HPLC quiral
Etapas
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0003
Diastereoisomero único derivad
de un enantiomero único (3)
Figura C: Síntesis del Ejemplo 80, (3R)-2-[(4-doro-2-met
(1 -metilpiperidin-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]met
enantiómero levógiro del compuesto (3), seguido de una
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse por su activi
El estereocentro también puede asignarse como "R o
Prelog, consulte Advanced Organic Chemistry de Jerry
páginas 109-114., y ver también Cahn, Ingold y Prelog, A
Los isómeros ópticos se pueden separar mediante u
(cromatografía en un soporte quiral) y dichas técnicas se
Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómer
mediante la formación de sales diastereoisoméricas
piroglutámico, (-)-ácido di-toluoil-L-tartárico, (+)-ácido
separación de las sales diastereoisoméricas mediante c
para dar el enantiómero individual de la base libre. Asi
separarse mediante la formación de sales diastereomér
quinina, etc.
Además, la separación enantiomérica se puede log enantioméricamente puro al compuesto y después se re
métodos convencionales tales como la cromatografía. A
mencionado para generar el producto enantiomérica
elaboración de ésteres de mentol de un compuesto ácido
Cuando los compuestos de fórmula (I) existen como dos
de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro en
Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser conve
enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de diastereoi M e z c a d e 2 i s ó m e r o s e n posición 3
sulfonNfenN)metN]-3-(4-dorofenN)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-i}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona. El ejemplo se deriva del LC quiral preparativa en la etapa final.
óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y l). según la nomenclatura desarrollada por Cahn, Ingold y rch, 4ta edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, ew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
serie de técnicas que incluyen la cromatografía quiral nocen bien por los expertos en la técnica.
ópticos de los compuestos básicos se pueden separar n ácidos quirales como (+)-ácido tartárico, (-)-ácido ndélico, (-)-ácido málico y (-)-ácido alcanforsulfónico, alización preferencial y después disociación de las sales o, los isómeros ópticos de compuestos ácidos pueden s con aminas quirales tales como brucina, cinconidina,
mediante la unión covalente de un auxiliar quiral a la separación del diastereoisómero mediante el uso de o le sigue después la escisión del enlace covalente antes nte puro adecuado. Los ejemplos podrían incluir la
ás formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par tiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. nte usar como agente terapéutico solo uno de un par de eros.
Por consiguiente, la invención proporciona composicion
o más centros quirales, en donde al menos el 55 % (po
90 % o 95 %) del compuesto de fórmula (I) está presen
diastereoisómero). En una modalidad general, el 99
cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede e
enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos que contienen dobles enlaces puede
dicho doble enlace. Los sustituyentes en radicales biv
configuración cis o trans. Los términos cis y trans cuan
la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Chem.
sustituyentes en un resto de anillo.
Son de especial interés aquellos compuestos de fór
compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, co
libre del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I)
compuesto está sustancialmente libre del isómero Z. El
S, E y Z.
Ejemplos 1-137
Preparación 1.4-Fluoro-2-hidroxibenzaldehído
ue contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno mplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, omo un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o más (por ejemplo, sustancialmente la totalidad) de la presente como un solo isómero óptico (por ejemplo,
ner una estereoquímica E (separados) o Z (juntos) en tes cíclicos o (parcialmente) saturados pueden tener la e usan en la presente descripción están de acuerdo con 0, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de los
(I) que son estereoquímicamente puros. Cuando un R, esto significa que el compuesto está sustancialmente especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el erto en la técnica conoce bien los términos cis, trans, R,
Figure imgf000106_0001
A una mezcla de 3-fluorofenol (415 mg, 3,70 mmol) y
anhidro (20 mL) se le añadió trietilamina anhidra (1,94
calentó a reflujo durante 4,25 h, tiempo durante el cua
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
con EtOAc (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combi
secaron en MgSO4 anhidro y el disolvente se eliminó
residuo crudo proporcionó la Preparación 1 del título (3
MeOH:CH2Cl2); 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 11,35 (1
8,6 Hz), 6,71 (1H, dt, J = 2,4 y 8,3 Hz) y 6,66 (1H, dd, J
Preparación 2: N'-(5'-bromo-2'-hidroxibencilideno)-4-clor vo de MgCl2 anhidro (1,06 g, 11,1 mmol) en acetonitrilo y paraformaldehído (811 mg, 27,0 mmol). La mezcla se bo un cambio de color de blanco a rosa a amarillo. La ñadió HCl acuoso al 5 % (20 mL). El producto se extrajo s se lavaron con H2O (3 x 50 mL), salmuera (50 mL), se cío. El FCC [diclorometano-metanol (100:0)^(97:3)] del g, 71 %) como un sólido de color blanco; Rf 0,83 (10 % , J = 1,6 Hz,CHO), 9,82 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 6,3 y 4 y 10,4 Hz), 19F RMN (470,7 MHz, CDCls) 5 -97,53 (m).
nzohidrazida -
Figure imgf000106_0002
Siguiendo un procedimiento similar al de la Preparació
4-clorobenzhidrazida (8,5 g, 49,7 mmol) dieron la Pr
siguiente etapa sin purificación adicional (16,5 g, 94
5H(500 MHz; DMSO) 6,91 (1H, d, J = 8,6, 3'-H), 7,44 (
d, J = 2,3, 6'-H), 7,94-8,01 (2H, m, Ar-H), 8,62 (1H, s, 1'-
Preparación 3: (E)-N'-(5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibencilid el 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (10 g, 49,7 mmol) y la ación 2 como un sólido blanquecino que se usó en la 5 máx/cm-11014, 1266, 1354, 1476, 1642 , 3069, 3218; dd, J = 2,3, 8,7, 4'-H), 7,61-7,67 (2H, m, Ar-H), 7,81 (1H, , 11,2 (1H, br. s, NH), 12,24 (1H, br. s, OH).
)-4-clorobenzohidrazida
Figure imgf000106_0003
A una solución de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehí
4-dorobenzhidrazida (824 mg, 4,83 mmol) a tempera
minutos. La suspensión se vertió en agua (20 mL) a 0 °
se lavó con agua (3 x 20 mL), después con petrol (3 x 2
vacío para producir (E)-N'-(5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibe
como un sólido de color amarillo pálido, que se usó si
(EtOH)/nm 237,8, 292,6, 303,6 y 333,0; IR (cm-1) 109
245 °C (decomp.); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 512,39 (
= 8,5 Hz, 2 x ArH), 7,69 (1H, s, ArH), 7,65 (2H, d, J = 8,
(ESI+) m/z 371,2 [M]+.
Preparación 4: 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)benzaldehído 06 g, 4,83 mmol) en ácido acético (23 mL) se le añadió ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 15 precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido ) y el producto se secó durante la noche en el horno de n)-4-clorobenzohidrazida Preparación 3 (1,69 g, 94 %) ificación adicional; Rf 0,84 (10 % MeOH:CH2Ch); Amáx 58, 1242, 1463, 1521, 1591, 1660, 2360 y 3261; mp r.s), 11,64 (1H, br.s), 8,63 (1H, s, HC=N), 7,98 (1H, d, J 2 x ArH) y 7,60 (1H, dd, J = 2,2 y 10,4 Hz, ArH). LRMS
Figure imgf000107_0001
Siguiendo un procedimiento similar al de la preparación
(Preparación 2) (16,53 g, 46,7 mmol), Pb(oAc)4 (20,7 g
que eluyó con EtOAc al 20 % ^ 85 %/Hexano para d
88 %). 5 máx/cm-1764, 927, 1189, 1277, 1585, 1663, 16
8,2, 3-H), 7,43-7,46 (1H, m, Ar-H), 7,70-7,73 (2H, m, Arm/z (ESI+) 323 (M+80 %) 325 (100 %).
Preparación 5: 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenza '-(5'-bromo-2'-hidroxibencilideno)-4-clorobenzohidrazida mmol) y THF (492 mL). Purificado sobre gel de sílice Preparación 4 como un sólido de color naranja (13,41, 354, 2840, 3086; 5H(500 MHz; CDCls) 7,37 (1H, d, J = 82 (1H, dd, J = 2,0, 7,9, 4-H), 8,14 (1H, d, J = 2,0, 6-H).
do
Figure imgf000107_0002
A una suspensión de (E)-N'-(5-bromo-4-fluoro-2-hidrox
4,49 mmol) en THF (45 mL) se le añadió Pb(OAc)4 (1,
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h
(30 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHc
en Na2SO4 anhidro y el disolvente se eliminó al vacío.
crudo proporcionó 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobe
color amarillo; Rf 0,87 (40 % EtOAc:Petrol); Amáx (EtOH)
1710, 2920 y 3072; mp 120,6-122,0 °C; 1H RMN (500
HCCBr), 8,15 (1H, dd, J = 1,6 y 8,8 Hz, HCCF) 7,75 (2
LRMS (ESI+) m/z 341,2 [M]+.
Preparación 6: ácido 5-bromo-2-4-clorobenzolbenzoico iliden)-4-clorobenzohidrazida (Preparación 3) (1,67 g, 4,49 mmol) en porciones. La solución de color naranja pués se filtró a través de Celite®, y elución con EtoAc uoso saturado (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron CC [petrol-acetato de etilo (100:0)^(95:5)] del residuo ehído Preparación 5 (1,29 g, 84 %) como un sólido de 01,8 y 258,4; IR (cm-1) 1095, 1249, 1271, 1586, 1649, DMSO) 59,87 (1H, s,CHO), 8,27 (1H, d, J = 1,6 Hz, J = 8,5 Hz, 2 x Ar) y 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH).
Figure imgf000107_0003
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en
(Preparación 4) (7,4 g, 22,9 mmol), clorito de sodio
acetonitrilo (213 mL) y agua (72 mL) se obtuvo la Pr
siguiente etapa sin más purificación (7,4 g, 95 %). 5 máx
1671,2551,2658, 2800; 5H(500 MHz; DMSO) 7,44 (1H
Ar-H), 7,96 (1H, dd, J = 2,0, 8,0, 4-H), 8,11 (1H, d, J =
(M+ 100 %) 341 (25 %).
reparación 7; 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)benzaldehído g, 29,7 mmol), ácido sulfámico (2,77 g, 30,6 mmol), ción 6 como un sólido de color beige y se usó en la 1014, 1090, 1252, 1270, 1288, 1305, 1423, 1481, 1582, = 8,0, 4-H), 7,56-7,60 (2H, m, Ar-H), 7,63-7,67 (2H, m, -H), 13,64 (1H, br s, COOH). m/z (ESI-) 337(75 %) 339 Preparación 7: ácido 5-bromo-2-(4-dorobenzoil)-3-fluoro oico
Figure imgf000108_0001
A una solución de 5-bromo-2-(4-dorobenzoil)-3-fluor
acetonitrilo (48 mL) se le añadió una solución de clorito
una solución de ácido sulfámico (468 mg, 4,82 mmol)
temperatura ambiente durante 3 horas y después el
amarillo se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se la
anhidro y el disolvente se eliminó para dar ácido 5-bro
100 %) como un sólido de color amarillo pálido, qu
MeOH:CH2Cl2); Amáx (EtOH)/nm 207,0 y 258,0; IR (cm
(decomp.); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 513,93 (1H, br.
d, J = 1,5 Hz, HCCBr), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x Ar) y
Preparación 8: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil) zaldehído (Preparación 5) (1,27 g, 3,71 mmol) en odio (436 mg, 4,82 mmol) en agua (5,4 mL), seguido de ua (5,4 mL). La solución amarilla resultante se agitó a ente se eliminó al vacío. El sólido resultante de color n agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó en Na2SO4 (4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico Preparación 7 (1,33 g, usó sin ninguna purificación adicional; Rf 0,23 (10 % 87, 1269, 1397, 1590, 1678, 1711 y 3072; mp 155 °C OOH), 8,07 (1H, dd, J = 1,5 y 9,0 Hz, HCCF), 8,00 (1H, (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH). LRMS (ESI-) m/z 357,0 [M]-
roxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-b
un procedimiento similar al descrito para la Preparació
(6,78 g, 66 %) m/z (ESI-) 462(100 %) (M+H )+
Preparación 9: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil) -2-(4-clorobenzoil)benzoico (7,4 g, 21,8 mmol) mediante El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo oro-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000108_0003
A una solución de ácido 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-3-fl
anhidro (7,1 mL) se añadió cloruro de tionilo (0,21 mL
mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente duran
se disolvió en THF anhidro (7,1 mL) y se añadieron
(0,27 mL, 1,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatu
(20 mL) y la solución se lavó con agua (3 x 20 mL) y sa
vacío para dar un aceite de color naranja oscuro. FCC
crudo proporcionó 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-cl
(624 mg, 91 %) como un sólido de color amarillo pálido;
Preparación 10: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil benzoico (Preparación 7) (509 mg, 1,42 mmol) en THF mmol) y una cantidad catalítica de DMF (1 gota) y la h, después se concentró a presión reducida. El residuo obencilamina (0,19 mL, 1,56 mmol) y base de Hünigs biente durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc a (20 mL), se secó en MgSO4 anhidro y se concentró al ol-acetato de etilo (100:0)^(95:5)^(80:20)] del residuo nil)-4-fluoro-3-hidroxiisoindolin-1-ona Preparación 9 S (ESI-) m/z 480,1 [MH]-.
1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona.
Figure imgf000109_0001
A una solución de 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofen
y 1,1-Bis(hidroximetil)ddopropano (0,604 mL, 6,3 mmol)
mezcla resultante se calentó a 95 °C durante 3 horas. La
con agua, salmuera y la fase orgánica se secó (MgSO4),
sílice (Biotage SP4) y elución con 20 % ^ 95 % de Et
(921 mg; 80 %). (500 MHz, CDCls) 0,10-0,19 (2H, m), 0,3
(1H, dd), 3,50 (1H, dd), 4,17 (1H, d), 4,50 (1H, d), 7,01 (1
Preparación 11: 6-bromo-3-((1-(((terc-butil clorofenil)isoindolin-1-ona
-hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 8) (1 g, 2,1 mmol) DCE (21 mL) se añadió InBr3 (76 mg, 0,21 mmol) y la ción se enfrió a temperatura ambiente antes de lavarla filtró y se concentró al vacío. La purificación en gel de pet produjo la Preparación 10 como una goma marrón 46 (2H, m), 1,53 (1H, t), 2,65 (1H, d), 2,81 (1H, d), 3,36 , 7,08-7,22 (8H, m), 7,63 (1H,dd), 8,02 (1H, d).
tilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-
Figure imgf000109_0002
La preparación 10 (0,8 g, 1,46 mmol), imidazol (0,370
(10mL/0,7 mmol) se calentó a 85 °C durante 7 horas.
mediante el uso de cromatografía en sílice (Pet: EtOAc
como un aceite incoloro (0,928 g, 1,403 mol) en 96 1H
0,06-0,15 (m, 2H), 0,30-0,43 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 2,61 (
4,37 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 8
1H); MS(ES+) m/z 456,4 [M+H]+.
Preparación 12: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofeni
ona
,44 mmol), TBDMSCI (0,496 g, 3,29 mmol) en THF pués del procesamiento, el material crudo se purificó a 4:1) para dar el producto deseado Preparación 11 (500 MHz, CDCh) 5 (ppm) -0,02 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), ), 2,87 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), z, Ar-H), 7,12-7,20 (m, 4H, Ar-H), 7,60 (dd, 1H), 8,02 (d,
fluoro-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-
Figure imgf000109_0003
A una solución de 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clo
(603 mg, 1,25 mmol) en THF anhidro (7 mL) se añadi
catalítica de DMF (2 gotas) y la mezcla de color naranja
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en bis(hidroximetil)ciclopropano (0,24 mL, 2,50 mmol) y K2C
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reac
20 mL), salmuera (20 mL), se secó en Na2SO4, se filtró y
etilo (100:0)^(80:20)] del residuo crudo proporcio (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona Preparaci
RMN (500 MHz, DMSO) 50,13 (2H, m), 0,34 (2H, m), 2,
(1H, d), 4,34 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,19 (2H, d, J = 8,5 H
7,82 (1H, dd) y 7,89 (1H, dLRMS (ESI+) m/z 464,2 [M -C nil)-4-fluoro-3-hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 9) ruro de tionilo (0,18 mL, 2,50 mmol) y una cantidad agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se F anhidro y después se añadió una solución de 1,1-345 mg, 2,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a se diluyó con EtoAc (10 mL) y se lavó con agua (3 x isolvente se eliminó al vacío. El FCC [petrol-acetato de 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-2 (389 mg, 55 %) como una goma de color amarillo; 1H 1H, d), 2,86 (1H, d), 3,28 (1H, dd), 3,35 (1H, dd), 4,28 x ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz, 2 x ArH), 7,30 (2H, d), ^r
Preparación 13: 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-ona
ximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-
Figure imgf000110_0001
Una suspensión de éster de ácido isopropenilboró
clorofenil)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindoli
(35,7 mg, 0,89 mmol), y N,N-diciclohexilmetil amina (
durante 10 minutos antes de la adición de Pd(dppf)Cl2 (
rápido durante 3 horas. La reacción se enfrió a temper
agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se conce
EtOAc al 30 %/hexanos dio la Preparación 13 como u
(10 %), 406,3, 408,3 (70 %).
Preparación 14: 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-il)isoindolin-1-ona
(239 ^L, 1,27 mmol), 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-a (Preparación 10) (465 g, 0,85 mmol), NaOH mL, 0,894 mmol) en THF (4,63 mL) se desgacificó g, 0,09 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con HCl (1 M), al vacío. La purificación en gel de sílice que eluyó con puma de color blanco (316 mg; 73%); m/z (ESI+) 508,4
ro-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-
Figure imgf000110_0002
6-Bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-(
12) (194 mg, 0,343 mmol) se disolvió en THF anhidr
ambiente NaOH en polvo (14 mg, 0,343 mmol), D
isopropenilborónico (0,1 mL, 0,514 mmol) en atmósfer
después se añadió Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (28 mg, 0,100 m
de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de rea
después se transfirió a un embudo de separación y se l
se secó en Na2SO4, se filtró y el disolvente
(100:0)^(85:15))^-(70:30)] del residuo crudo, seguid
clorofenil))-4-fluoro-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)
83 %) como una goma de color amarillo pálido; Lr MS (
Preparación 15: 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil) ximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona (Preparación 6 mL) y se añadieron secuencialmente a temperatura (0,07 mL, 0,343 mmol) y éster de pinacol de ácido N2. La solución se desgasificó con N2 durante 20 min, la solución se calentó a reflujo durante 3,5 h. Después se filtró a través de Celite®, se enjuagó con EtOAc, on solución ac. de HCl 1 M (20 mL), salmuera (20 mL), eliminó al vacío. FCC [petrol-acetato de etilo HPLC preparativa, proporcionó 2-(4-clorobencil)-3-(4-rop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona Preparación 14 (150 mg, m/z 426,3 [M-C5H9O2]+.
'-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000110_0003
A una solución de 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((
1-ona (preparación 13) (64 mg, 0,125 mmol) en dioxan
lutidina (30 ^L, 0,251 mmol), OsO4 (~1 mg, 0,0025 mmo
hasta que TLC indicó el consumo completo del material
orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con roximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-(3:1, 1,23 mL) a temperatura ambiente se añadió 2,6-alO4 (106 mg, 0,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó artida. La reacción se diluyó con agua y DCM y la fase (x3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al va
con 20 % ^ 85 % de EtOAc/Pet dio la Preparación 1
(ESI+)
510,121 (MH+).
Preparación 16: 3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofenil)etil) La purificación en gel de sílice (Biotage SP4) que eluyó o una espuma de color blanco (37 mg; 60 %). HRMS idroxi-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso d
procedimiento similar al descrito para la Preparación
sílice (Pet:EtOAc 1:0 a 2:1) para dar los diastereoisó
5,14 mmol).
Preparación 16a Rf = 0,30 (Pet:EtOAc/9:1); MS(ES+) m/
Preparación 16b: Rf = 0,15 (Pet:EtOAc/9:1);
Preparación 17: (E)-N'-(5-acetil-2-hidroxibencilideno)-4-c a mezcla de las Preparaciones 25a y 25b, según un l material crudo se purificó mediante cromatografía en s deseados como un sólido de color beige (2,255 g,
4,3 [M+H
enzohidrazida
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ace
procedimiento similar al descrito para la Preparación
(923 mg, 96. LRMS (ES+) m/z 317,2 [M+H
Preparación 18: 5-acetil-2-(4-clorobenzoil)benzaldehído hidroxibenzaldehído (500 mg, 3,1 mmol) mediante un l producto se obtuvo como un sólido de color amarillo
Figure imgf000111_0003
El compuesto del título se preparó a partir de
(Preparación 17), (0,90 g, 2,8 mmol) y Pb(OAc)4 (2,5 g,
la Preparación 5. LRMS (ES+) m/z 287,3 [M+H]+;
Preparación 19: ácido 5-acetil-2-(4-clorobenzoil)benzoic -N'-(5-acetil-2-hidroxibencilideno)-4-clorobenzohidrazida mol) mediante un procedimiento similar al descrito para
Figure imgf000111_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 5-aceti
2,4 mmol) mediante un procedimiento similar al descrit
de color blanquecino (753 mg, 100 %). LRMS (ES-) m/z 4-clorobenzoil)benzaldehído, Preparación 18, (690 mg, a la Preparación 7. El producto se obtuvo como un sólido 2 [M-H]-;
Preparación 20: 6-acetil-2-(4-dorobencil)-3-(4-dorofenil) roxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000112_0001
A una solución de ácido 5-acetil-2-(4-dorobenzoil)ben
añadió cloruro de tionilo (0,96 mL, 13,2 mmol) y se
concentrado al vacío. El residuo se disolvió en t Hf (8
base de Hünig (1,3 mL, 7,3 mmol) y se agitó a rt dura
(8 mL), salmuera (8 mL), se secó (MgSO4) y se conce
dio la Preparación 20 como un sólido de color amarillo (
3,21 (1H, br s, OH), 4,18 (1H, d, J = 15,0 Hz, NCHH), 4,
(1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 8,07 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz,
H]-;
Preparación 21: 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil) Preparación 19, (2,0 g, 6,6 mmol) en THF (8 mL) se a temperatura ambiente durante 2 h antes de ser se añadieron 4-clorobencilamina (0,89 mL, 7,3 mmol) y h antes de diluir con EtOAc (8 mL). Se lavó con agua vacío. La purificación (SP4, sílice, EtOAc/petrol, 40 %) , 54 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 52,61 (3H, s,CH3), H, d, J = 15,0 Hz, NCHH), 7,14-7,26 (8H, m, H-Ar), 7,31 ,26 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-7). LRMS (ES-) m/z 424,2 [M-
hidroxietoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar
InBr3 y 20 mol. eq de etilenglicol. 1H RMN (500 MHz,
2,80-2,92 (m, 2H), 3,32-3,52 (m, 2H), 4,11 (d, 1H), 4,
8,43-8,46 (m). HMS(ES+) m/z 486,3 [M+H]+;
Preparación 22: 6-acetil-3-(3-bromo-2,2-bis(hidroximetil) reparación 10, pero mediante el uso de 0,8 mol. eq de 5 (ppm) 1,48-1,55 (m, 1H,), 2,67 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 1H), 7,14-7,19 (m, 4H), 7,20-7,27 (m), 8,14 (dd, 1H,),
xi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)isoindolin-1-ona
Figure imgf000112_0003
Al derivado de 6-acetil-isoindolinona (Preparación 20) (
se añadió SOCl2 (0,103 mL, 1,41 mmol). La mezcla
concentrarla al vacío. Al residuo se le añadieron 2-(bro
y K2CO3 anhidro (0,194 g, 1,41 mmol), seguido de TH
Después del procesamiento, el material crudo se puri
para dar un sólido de color amarillo Preparación 22 (0,
(s, 3H, COCH3), 2,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz, OCCHHC), 3
C(CH2OH)2), 4,41 (d, 1H, J = 15,1 Hz, NCHH),, 4,45 (
2H, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,
1,6 Hz, isoindolinona-H), 8,45 (d, 1H, J = 1,2 Hz, isoind
Preparación 23: 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil) 0,704 mmol) en THF (5 mL) en atmósfera seca de N2 itó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de til)-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (0,42 g, 2,11 mmol) L) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. ediante cromatografía en sílice (Pet:EtOAc 1:0 a 0:1) , 0,306 mmol. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 2,67 , 1H, J = 9,0 Hz, CCHHC), 3,45-3,65 (m, 6H, CCH2Br, J = 15,1 Hz, NCHH), 7,02-7,11 (m, 4H, Ar-H), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz, isoindolinona-H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,9, -H; MS(ES+) m/z 456,4 [M+H]+;
-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000113_0001
Se disolvió bromo-diol (Preparación 22) (0,215 g, 0
0,407 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C y se a
ambiente, se añadió H2O (10 mL) seguido de la introdu
mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las fases or
MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. Material
(Pet:EtOAc 1:0 a 1:3) para dar el producto deseado
(0,104 g, 0198 mmol) en 561H RMN (500 MHz, CDCls
(d, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,24-4,29 (m,
7,12-7,18 (m, 4H, H), 7,19-7,24 (m, 3H), 8,15 (dd, 1H),
Preparación 24: (R)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofe
1-ona
mmol) en EtOH (10 mL). Se añadió KOH (0,023 g, urante 6 horas. Una vez que volvió a la temperatura de una solución acuosa 1 M de HCL hasta pH ~ 2-3. La as combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en purificado mediante el uso de cromatografía en sílice un sólido de color blanco espumoso Preparación 23 pm) 1,73 (bs, 1H, OH), 2,67 (s, 3H,), 2,92 (d, 1H), 3,05 , 4,31 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,10 (d, 1H,), d, 1H,.); MS(ES+) m/z [M+H]+; 456,1624.
)-3-((2-(hidroximetil)alil)oxi)-6-(prop -1-en-2-il)isoindolin-
Figure imgf000113_0002
3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofenil)etil)-3-hidroxi-6-(pro
0,57 mmol), 2-metilen-1,3-propandiol (0,23 mL, 2,85 m
(SP4, sílice, EtOAc/petrol, 25 %) dio la Preparación 24
EtOAc/petrol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,85 (3H, d,
(1H, d, J = 12,2 Hz, -iso-OCHH), 3,81 (1H, d, J = 12,2
7,3 Hz, H-bencílico), 5,17-5,18 (1h , m, H-isopropeno),
(1H, m, H-isopropeno), 6,95-7,10 (9H, m, H-Ar), 7,59 (
LRMS (ES+) m/z 508,4 [M+H]+.
Preparación 25a y 25b: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1 n-2-il)isoindolin-1-ona, Preparación 16, (250 mg, InBr3 (305 mg, 0,86 mmol) y DCE (5 mL). La purificación un sólido vitreo blanco (88 mg, 30 %). Rf = 0,64 (sílice, ,3 Hz, CH3 bencílico), 2,17 (3H, s, isopropenoCHa), 3,59 iso-OCHH), 4,16-4,23 (2H, m,CH2OH), 4,40 (1H, q, J = 5,24 (2H, m, alqueno de cadena lateral CH2), 5,44-5,45 d, J = 1,7, 7,9 Hz, H-5), 7,92 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-7).
lorofenil)etil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000113_0003
A partir de ácido 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)benzoic
compuestos del título, Preparación 25a y 25b se pre
descritos para la Preparación 9. Productos obtenidos c
25a (S,S): MS (ES+) 477,3 [M+H]+. Rf = 0,73 (1:1 EtOA
25b (R,S): MS (ES+) 477,3 [M+H]+. : Rf = 0,64 (1:1 EtO reparación 6) y (1S)-1-(4-clorofenil)etan-1-amina, los on mediante el uso de procedimientos similares a los ólidos blanquecinos.
ol);
trol
Preparaciones 26a y 26b: hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofenil)etil)-3-((1-
Figure imgf000114_0001
26a
Las Preparaciones 26a y 26b se prepararon mediant
Preparación 12.
26a (S,S):; MS (ES+) 460,2 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+.):
26b (R,S):; MS (ES+) 460,2 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O, Rf =
Preparación 27: (R)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofe
il)isoindolin-1-ona
26b
so de procedimientos similares a los descritos para la
1 (2:3 EtOAc/petrol);
(2:3 EtOAc/petrol);
)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop -1-en-2-
Figure imgf000114_0002
A partir del intermediario 26b (500 mg, 0,89 mmol), se
similares a los descritos para la Preparación 13. MS (E
Preparación 28: (R)-6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4
1-ona
ó la Preparación 27 mediante el uso de procedimientos 2,5 [M+H]+.
enil)etil)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-
Figure imgf000114_0003
A partir de la Preparación 27, la Preparación 28 se
descritos para la Preparación 15. MS (Es +) 524,5 [M+H
Preparación 29: (R)-3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil
6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona
ró mediante el uso de procedimientos similares a los
propil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofenil))etil)-
Figure imgf000115_0001
A una solución de (R)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorof
il)isoindolin-1-ona, Preparación 27 (2,20 g, 4,21 mmol)
imidazol (860 mg, 12,6 mmol) y la mezcla se calentó
ambiente, se extrajo en EtOAc (100 mL), se lavó co
(150 mL), se secó en MgSO4 y se concentró al vacío. M
compuesto del título, Preparación 29 como un aceite in
Pr)CH2O)]+.
Preparación 30: (3R)-3-((1-(((terc-butildim
clorofenil))etil)-6-(2-metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona
til)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-HF (50 mL) se añadió Tb DmSc I (1,27 g, 8,42 mmol) e °C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura l acuoso 0,3 M (150 mL), agua (150 mL), salmuera (95:5 petrol a EtOAc después 99:1 petrol/EtOAc) dio el ro (1,83 g, 68 %); MS (eS+) 422,3 [M-(TBDMSOCH2(c-
il)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-
Figure imgf000115_0002
A 0 °C, a una solución de (R)-3-((1-(((terc-butildimeti
clorofenil)etil)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona, Prepara
porciones mCPBA (271 mg, 1,57 mmol) y la solución re
mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado (25
separó, se lavó con salmuera (40 mL), se secó en Mg
30, se obtuvo como un aceite incoloro y se llevó a la et
(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
Preparación 31: (3R)-3-((1-(((terc-butildim
clorofenil))etil)-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)isoindolin )oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((S)- 1-(4-29 (500 mg, 0,79 mmol) en dCm (43 mL) se añadió en nte se agitó a RT durante 18 h. La reacción se inactivó y se agitó a RT durante 30 min. La capa orgánica se y se concentró al vacío. El producto crudo, Preparación siguiente sin purificación (708 mg); MS (ES+) 436,3 [M-
il)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-na
Figure imgf000115_0003
A una solución de sodio (249 mg, 10,8 mmol) en MeOH
(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-
mL) se le añadió gota a gota una solución de (3R)-3-((1-4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorofenil)etil)-6-(2-metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona, Preparación 30 (708 mg, 1,08 mmo
durante 18 h y después a 65 °C durante 5 h. La reacci
mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h y después se enf
(100 mL), se neutralizó con una solución acuosa de
salmuera (100 mL), se secó en MgSO4 y se concentró
Preparación 31 como un aceite incoloro como una
(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
Preparación 32: 3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)cicl
2-il)isoindolin-1-ona
MeOH (1,5 mL) y la solución resultante se agitó a RT enfrió a RT, se añadió NaOMe (292 mg, 5,4 mmol) y la RT. La reacción se inactivó mediante la adición de agua ,0 M, se extrajo en EtOAc (2 x 100 mL), se lavó con ío. MPLC (3:2 petrol/EtOAc) dio el compuesto del título, a diastereomérica (151 mg, 20; MS (ES+) 468,3 [M-
il)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(prop-1-en-
Figure imgf000116_0001
A una solución de 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((
1-ona, Preparación 13 (2,73 g, 5,37 mmol) en Th F (6
(1,10 g, 16,1 mmol) y la suspensión resultante se cal
ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL),
salmuera (150 mL) y se secó en MgSO4. La purificació
compuesto del título, Preparación 32 como un aceite i
2855, 1704 (C=O), 1433; 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 -x c-PrH), 0,25-0,27 (2H, m, 2 x c-PrH), 0,73 (9H, s, S
2,80 (1H, d, J = 9,2 Hz,CHH'), 3,27 (1H, d, J = 10,3
14,7 Hz, NCHH'), 4,30 (1H, d, J = 14,7 Hz, NCHH'), 5,
d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,95-7,01 (4H, m, 4 x ArH), 7,05-7,
(1H, d, J = 1,7 Hz, ArH); 13C (125 MHz, CDCh) 5 -5,2,
120,4, 122,8, 128,0, 128,2, 128,4, 130,1, 130,5, 131,6,
(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
Preparación 33: 3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)
metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona
roximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolinse le añadió Tb DMSCI (1,62 g, 10,7 mmol) e imidazol 85 °C durante 5 h y después se enfrió a temperatura vó con HCl acuoso 0,3 M (150 mL), agua (150 mL), MPLC (100 % de petrol a 95:5 de petrol/EtOAc) dio el ro (1,12 g, 34 %); Ámáx (EtOH/nm) 214; IR (cm-1) 2928, (3H, s, SiCHa), -0,09 (3H, s, SiCHa), 0,00-0,03 (2H, m, 2 3)3), 2,08 (3H, m,CH3), 2,52 (1H, d, J = 9,2 Hz,CHH'), H'), 3,56 (1H, d, J = 10,3 Hz, C'HH'), 4,22 (1H, d, J = , m, alqueno-CH), 5,35 (1H, s, alqueno-CH'), 6,94 (1H, , m, 4 x ArH), 7,48 (1H, dd, J = 1,7 y 8,0 Hz, ArH), 7,86 7,9, 8,1, 18,3, 12,9, 25,9, 42,2, 65,9, 66,1, 94,3, 114,3, , 134,3, 136,0, 137,4, 142,1, 168,3; MS (ES+) 408,3 [M-
ciclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(2-
Figure imgf000116_0002
A 0 °C, a una solución de 3-((1-(((terc-butildimetilsilil)o
(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona, preparación 32 (640 m
2,05 mmol) y la solución resultante se agitó a RT d
NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y se agitó vigorosa
salmuera (50 mL), se secó en MgSo4 y se concentr
siguiente etapa sin purificación (650 mg). MS (ES+) 422
Preparación 34: 3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)
(dimetilamino)- 2-hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona
til)ciclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-3 mmol) en DCM (50 mL) se añadió mCPBA (355 mg, 18H. La reacción se inactivó mediante la adición de durante 4 h. La capa orgánica se separó, se lavó con acío. El producto crudo, Preparación 33, se llevó a la -(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
ciclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(1-
Figure imgf000117_0001
En un frasco sellado para microondas, a una solución d
dorobencil)-3-(4-dorofenil)-6-(2-metiloxiran-2-il)isoindoli
(3,04 mL) se le añadió dimetilamina (8,45 mL, 16,9 m
60 °C durante 4 h y después se enfrió a RT. La reac
50 mL), se lavó con salmuera (100 mL), se secó en Mg
el uso de MeOH a 0-30 % en EtOAc como eluyente di
35 %). 1 H RMN (500 MHz, CDCls) -0,02 (3H, m), 0,00
m), 1,51 (3H, s), 2,19 (6 H, s), 2,61-2,64 (1H, m), 2,76-2
(2H, m), 7,05-7,10 (5H, m), 7,15 (4H, s), 7,68-7,71 (1H,
Preparación 35: clorhidrato de 3-amino-3-(4-clorofenil)pr 1-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-a, Preparación 33 (1,08 g, 1,69 mmol) en MeOH ,0 M en MeOH) y la solución resultante se calentó a e diluyó con agua (50 mL), se extrajo en EtOAc (2 x se concentró al vacío. Purificado por Biotage mediante compuesto del título como un aceite incoloro (407 mg, ), 0,03-0,12 (2H, m), 0,34-0,35 (2H, m), 0,83-0,84 (9H, H, m), 3,35-3,39 (1H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 4,30-4,40 91-7,92 (1H, m).
oato de (S)-etilo
Figure imgf000117_0002
A 0 °C, a una solución de s-beta-(p-clorofenil)alanina (
SOCl2 y la solución resultante se calentó a 78 °C dura
para dar el compuesto del título, Preparación 35 como
DMSO) 51,08 (3H, t, J = 7,1 Hz,CHs), 3,02 (1H, dd, J
CHH'C=O), 3,96-4,01 (2H, m, OCH2), 4,59 (1H, dd, J =
(2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH), 8,91 (3H, s br,)
Preparación 36; 3-(5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-hidroxi-3-o , 5,0 mmol) en EtOH (10 mL) se le añadió gota a gota 5 h. La solución se enfrió a RT y se concentró al vacío lido de color blanco (1,31 g, 99 %); 1H RMN (500 MHz, y 16,1 Hz, CHH'C=O), 3,24 (1H, dd, J = 5,4 y 16,1 Hz, 9,5 Hz, NH2CH), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH), 7,62
indolin-2-il)-3-(4-clorofenil)propanoato de (3S)-etilo
Figure imgf000117_0003
A partir de clorhidrato de 3-amino-3-(4-clorofenil)propa
uso de procedimientos similares a los descritos para
diastereomérica. MS (ES+) 546,2 [M-H]-.
Preparación 37a y 37b: 3-(5-bromo-1-(4-clorofenil)-1 clorofenil)propanoato de (3S)-etilo
de (S)-etilo, se preparó la preparación 35 mediante el paración 9. El producto se obtuvo como una mezcla idroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-
Figure imgf000118_0001
Las preparaciones 37a y 37b se prepararon a partir de 3 clorofenil)propanoato mediante el uso de procedimiento
productos se aislaron por cromatografía de SiO2.
37a (S,S): Rf = 0,67 (1:1 EtOAc/petrol); MS (ES+) 532,2
37b (S,R): Rf = 0,52 (1:1 EtOAc/petrol); MS (ES+) 530,3
Preparación 38: 3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil
il)isoindolin-2-il)propanoato de (S)-etilo
bromo-1-(4-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-imilares a los descritos para la preparación 12. Los dos OCH2(c-Pr)CH2O]+.
OCH2(c-Pr)CH2O]+.
((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxo-5-(prop-1-en-2-
Figure imgf000118_0002
A partir de la preparación 37b, la Preparación 38 se
descritos para la Preparación 13. MS (ES+) 492,4 [M-H
Preparación 39: 3-((R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-1-clorofenil)propanoato de (S)-etilo
aró mediante el uso de procedimientos similares a los 2(c-Pr)CH2O]+.
(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-
Figure imgf000118_0003
A partir de la Preparación 38, la Preparación 39 se p
descritos para la Preparación 15. MS (Es +) 494,3 [M-H
Preparación 40: ácido (S)-3-((R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)
(4-clorofenil)propanoico
aró mediante el uso de procedimientos similares a los 2(c-Pr)CH2O]+.
(1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)-3-
Figure imgf000119_0001
A una solución de 3-((R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-1 clorofenil)propanoato de (S)-etilo, Preparación 39 (13
LiOH.H2O (183 mg, 4,36 mmol) y la solución amarilla re
RT. La solución se acidificó a pH 5 con HCl acuoso 1,0
(50 mL), se secó en MgSO4 y se concentró al vacío.
(AcOH a 0,1 %)) dio el compuesto del título, Prepara
(ES+) 566,2 [MH]-.
Preparación 41: 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil) hidroximetil)cidopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-0,22 mmol) en THF/agua (1,9 mL/3,0 mL) se añadió te se calentó a 60 °C durante 3 h y después se enfrió a e extrajo con EtOAc (3 x 25 mL), se lavó con salmuera (1:1 de petrol/EtOAc (AcOH a 0,1 %) a 100 % EtOAc 0 como un sólido de color blanco (85 mg, 68 %); MS
hidroxi-3-metilbutoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000119_0002
A partir de 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-hi
un procedimiento similar al descrito en la Preparación 1
Preparación 42: 4-[(Triisopropilsilanil)-etinil]-bencilamina oindolin-1-ona, se preparó la Preparación 41 mediante
Figure imgf000119_0003
Etapa 1: éster terc-butílico del ácido (4-cloro-bencil)-car
Se añadió 4-clorobencilamina (10,5 mL, 86 mmol) a un
terc-butilo (18,5 g, 84,7 mmol) y la mezcla de reacción
cruda se diluyó con DCM (200 mL) y el catalizador se e
el producto deseado como un sólido de color blanco (
7,38-7,30 (2H, m), 7,23 (2H, d), 4,87 (1H, s), 4,29 (2H, s
Etapa 2: éster terc-butílico del ácido {4-[(triisopropilsilani
Se añadió etinil-triisopropil-silano (13,4 mL, 94,1 mmol
bencil)-carbámico (18,9 g, 78,4 mmol), PdCl2 (CH3CN)
(53,6 g, 164,6 mmol) en MeCN (170 mL) y la mezcl
Después, la reacción se enfrió a temperatura ambient
(2x300 mL). Las fases orgánicas se recogieron, se seca o
cla de resina Amberlyst 15 (1,8 g) y dicarbonato de diitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla por filtración. El disolvente se eliminó al vacío para dar ). MS: [M - C4H9]+ = 186. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 (9H, s).
il]-bencil}-carbámico
na suspensión de éster terc-butílico del ácido (4-cloromg, 0,78 mmol), XPhos (1,1 g, 2,3 mmol) y Cs2CO3 reacción se agitó en N2 a 110 °C durante 20 horas. inactivó con agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc n Na2SO4. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (300 mL) y se extrajo c
secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al va
20 % de EtOAc en petrol) para dar 15,7 g de un aceite
7,23 (2H, d), 4,83 (1H, s), 4,32 (2H, s), 1,48 (9H, s), 1,
Etapa 3: 4-[(triisopropilsilanil)-etinil]-bencilamina
Se añadió TFA (25 mL, 326 mmol) a una solución de é
carbámico (15,6 g, 40,3 mmol) en DCM (50 mL). La r
después se inactivó con agua (30 mL) y NaOH 2 N hast
con DCM (3x). Las fases orgánicas se recogieron, se
para dar el producto deseado (12,5 g) como un aceite
7,31-7,24 (2H, m), 3,87 (2H, s), 1,94 (2H, s), 1,15 (21H,
Preparación 43: 4-cloro-2-(metiltio)fenil)metanamina
OAc (2x300 mL). Las fases orgánicas se recogieron, se l material crudo se pasó por una columna (gradiente 0­ olor amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,45 (2H, d), 1 (21H, m).
erc-butílico del ácido {4-[(triisopropilsilanil)-etinil]-bencil}-n se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y la solución alcanzó un pH de 11. El producto se extrajo ron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío olor naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,46 (2H, d),
Figure imgf000120_0001
A una solución de 4-cloro-2-(metiltio)benzonitrilo (500
complejo de borano-THF (1 M en t Hf , 13,6 mL, 13,6
de enfriar, se añadió lentamente HCl 1 M en MeOH (
concentración al vacío antes de agregar agua (0,
(0,61 mmol/mL a benzonitrilo) antes de alcalinizar c
(0,61 mmol/mL a benzonitrilo) y la mezcla se lavó con
a benzonitrilo). La capa orgánica se secó (MgSO4) y s
color amarillo (400 mg, 78 %). LCMS (ESI+) m/z = 171,1
Preparación 44: (3R)-6-acetil-2-[(4-cloro-2-metanosul
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
72 mmol) en THF seco (10 mL) se le añadió lentamente a 0 °C antes de someter a reflujo durante 1 h. Después ) y enfriamiento con hielo. El disolvente se eliminó por mol/mL a benzonitrilo), después se lavó con Et2O a solución de NaOH 2 M a pH 12. Se añadió Et2O (3 x 0,61 mmol/ml a benzonitrilo) y salmuera (0,4 mol/ml centró al vacío para dar el producto como un aceite de H2]+.
enil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó mediante un métod
de (3R)-hidroxi-tetrahidrofurano en lugar de ciclopropan
corrida más lenta de la Etapa 1, mediante el uso de HP
Preparación 45: (3S)-3-[(1R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-7
il]-3-(4-clorofenil)propanoato de etilo
lar al descrito en el Ejemplo 41, Etapa 1 y 2; con el uso -dimetanol. El isómero 3(R) se aisló como la fracción de iral preparativa. MS(ES+) m/z 630 [M+H]+.
o-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar
(3S)-3-amino-3-(4-clorofenil)propanoato de etilo (metilsulfonil)fenil)metanamina y (3S)-hidroxi-tetrahidrof
598 [M-H]-
Preparación 46: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hi reparación 44, pero mediante el uso de clorhidrato de reparación 35) en lugar de (4-cloro-2-en lugar de (3R)-hidroxi-tetrahidrofurano. MS(ES+) m/z
1-metil-etil)benzoico
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a
acetona en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído.
Preparación 47: óxido de (2-(aminometil)-5-clorofenil)dime Ejemplos 73 y 74, Etapa 1; pero mediante el uso de [M H]+ = 337.
sfina
Figure imgf000121_0002
Etapa 1: 4-cloro-2-(dimetilfosforil)benzonitrilo
A un matraz de fondo redondo se añadió 4-cloro-2-yod
(1,12 g, 14,30 mmol), Pd2(dba)3 (435 mg, 0,48 mmol), Xan
Los sólidos se recogieron en dioxano (25 mL), se añadi
temperatura ambiente durante 2 h. A la reacción se le añ
x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se se
residuo se purificó en una columna SNAP de 50 g que el
del título (1,07 g a 80 % de pureza). 1H RMN (400 MHz,
(1H, m), 1,96 (6H, d);
Etapa 2: óxido de (2-(aminometil)-5-clorofenil)dimetilfosfin
A una solución en THF (10 mL) de 4-cloro-2-(dimetilfos
BH3.THF (23 mL, 23,00 mmol, 1 M THF) y la reacción
adición cuidadosa de MeOH (10 mL). La solución se conc
un cartucho SCXII de 10 g. El cartucho se lavó secuenci
con NH3 MeOH 2M (3 volúmenes de columna). El lavado
del título (770 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,46 - 7,41
Preparación 48: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(tetrahi nzonitrilo (2,5 g, 9,50 mmol), óxido de dimetilfosfina os (550 mg, 0,95 mmol) y el matraz se enjuagó con N2. etilamina (2,10 g, 20,9 mmol) y la reacción se agitó a H2O (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 n (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El con MeOH en DCM (0 a 10 %) para dar el compuesto ls) 8,33 - 8,29 (1H, m), 7,76 - 7,73 (1H, m), 7,65 - 7,62
)benzonitrilo (960 mg, 4,50 mmol), en N2, se añadió gitó durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la ó al vacío, se volvió a disolver en MeOH y se cargó en ente con MeOH (3 volúmenes de columna) y después amoníaco se concentró al vacío para dar el compuesto , m), 4,14 (2H, s), 1,83 (6H, d).
2H-piran-4-carbonil)benzoico
Figure imgf000121_0003
La Etapa 1 se realizó mediante un procedimiento similar a
el uso de tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar d
Bu2Mg en lugar de cloruro de metilmagnesio. MS: [M+H]+
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(tetrahidro-2H-
El ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(tetrahidro-2
DCM (400 mL) a RT y después se añadió TEMPO (0,6
17,8 mmol) seguido de OXONE®, compuesto de monope
a RT durante 18 h. Se añadió TEMPO (0,69 g, 4,44 mmol) scrito en los Ejemplos 73 y 74; etapa 1, pero mediante -metil-1H -pirazol-4-carboxaldehído. Además, se usó 3.
n-4-carbonil)benzoico
an-4-il)metil)benzoico (17,4 g, 44,4 mmol) se agitó en , 4,44 mmol) y cloruro de tetra-n-butilamonio (5,72 g, fato (30 g, 97,7 mmol). La reacción se dejó en agitación a reacción se dejó en agitación a RT durante 48 h más.
Los sólidos se eliminaron por filtración y la torta del filtro
concentraron a presión reducida y el residuo resultant
combinadas se lavaron con una solución acuosa de
(MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcion
pálido (16 g, 92 % de rendimiento).). m S: [M-H]- = 389.
Preparación 49: 4-[(1 R)-1-amino-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil vó con DCM (2 x 100 mL). Los filtrados combinados se disolvió en EtOAc (500 mL). Las porciones orgánicas 2 M (2 x 500 mL) y salmuera (200 mL), se secaron ompuesto del título como una espuma de color amarillo
onitrilo
Figure imgf000122_0001
Etapa 1: N-[(1R)-1-(4-cianofenil)-2-hidroxietil]-2,2,2-triflu
Se añadió TFAA (3,6 mL, 25,2 mmol) a una solución d
en DCM (100 mL) que contenía TEA (10,9 mL, 75,6
ambiente. La reacción se repartió entre DCM y HCl 2
fases orgánicas se recogieron, se secaron en MgSO4,
deseado como un sólido de color blanco (4,8 g, 74 % de
Etapa 2: N-[(1R)-1-(4-cianofenil)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]
Se añadió NaH (60 % disp. en aceite, 1,5 g, 36,9 mmo
hidroxietil]-2,2,2-trifluoroacetamida (4,76 g, 18,4 mmol)
resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambie
(1,7 mL, 18,4 mmol), la reacción se agitó durante 10 mi
producto se extrajo con EtOAc (3x), la fase orgánica s
material crudo se purificó mediante cromatografía ultrar
para dar el compuesto del título como un líquido incolor
Etapa 3: 4-[(1R)-1-amino-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]benzo
Se añadió NaOH 2 N (10 mL) a una solució
trifluoroacetamida (3,5 g, 11,7 mmol) en MeOH (10
ambiente, después de lo cual se añadieron a la mezcla
más a 45 °C. El disolvente se eliminó al vacío y el resi
secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para d
un aceite de color amarillo pálido. LCMS: [M+H]+ = 203.
Preparación 50: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-m etamida
R)-1-amino-2-hidroxietil]benzonitrilo (5,0 g, 25,2 mmol) ) y la solución se agitó durante 10 min a temperatura ase acuosa se extrajo con DCM (2x) y EtOAc (2x). Las traron y se concentraron al vacío para dar el producto imiento). LCMS: [M-H]- = 257.
-trifluoroacetamida
porciones a una solución de N-[(1R)-1-(4-cianofenil)-2-MF (15 mL) a 0 °C en atmósfera inerte y la mezcla continuación, se añadió gota a gota 3-yodoprop-1-eno mperatura ambiente y después se inactivó con agua. El 3x con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. El en gel de sílice (gradiente 0-30 % de EtOAc en petrol) g, 64 % de rendimiento). LCMS: [M+H]+ = 299.
N-[(1R)-1-(4-cianofenil)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]-2,2,2-La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura de NaOH 2 N y se continuó agitando durante 2 horas e repartió entre EtOAc y NaHCO3. La fase orgánica se g (96 % de rendimiento) del compuesto deseado como
-imidazol-4-carbonil)benzoico
Figure imgf000122_0002
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(1-m
Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 litros eq
ácido 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (178
solución se enfrió a -5 °C<T<0 °C y se añadió gota a
(183 mL; 0,55 mol) a una velocidad tal que la temp
completada la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durant
gota una solución de n-butil litio 2,5 M en hexanos ( -imidazol-4-il)metil)benzoico
con un agitador superior con una paleta grande con ; 0,5 mol) y se añadió THF anhidro (2610 mL). Esta na solución de cloruro de metil magnesio 3 M en THF ra interna permaneció por debajo de 0 °C. Una vez minutos y después se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a L; 0,647 mol) a una velocidad tal que la temperatura interna permaneció por debajo de -70 °C. La reacción
que terminó con una consistencia similar a la de un lod
durante 30 minutos antes de añadir gota a gota u
0,648 mol) en THF anhidro (500 mL) a una velocidad
70 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se
enfriamiento y se dejó que la mezcla alcanzara la tem
se ajustó a 7 y todo se evaporó a presión reducida. El
sometió a cromatografía en gel de sílice (300 g) que
proporcionar el compuesto del título como un sólido de
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-i
A una mezcla agitada de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-flu
63,4 mmol) en 1,4-dioxano (600 mL) se añadió dióxid
calentó a 110 °C durante 1 h. LCm S indicó reacción
papel de filtro GFA y se lavó con MeOH. El filtrado y
para dar un sólido oscuro (24 g). MS [M H]+ = 387.
Preparación 51: clorhidrato de 3-((aliloxi)metil)-4-(amino ió un color más fuerte y se espesó considerablemente, vez completada la adición, la mezcla se agitó a -78 °C lución de 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (71,3 g; e la temperatura interna permaneciera por debajo de -a -78 °C durante 30 minutos, se retiró el baño de ra ambiente. La mezcla se inactivó con HCl 1 M, el pH uo se dividió en 4 porciones iguales y cada porción se con un gradiente de MeOH al 0 - 30 % en DCM para marillo (151 g; 78 %). MS [M H]+ = 389
ol-4-carbonil)benzoico
(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)benzoico (24,6 g; manganeso activado (55 g; 634 mmol) y la mezcla se ta. La reacción se enfrió, se filtró a través de celite y vados se combinaron y evaporaron a presión reducida
benzonitrilo (4)
Figure imgf000123_0001
Etapa 1: N-[(2-bromo-4-ciano-fenil)metil]-N-terc-butoxic
Se disolvió 3-bromo-4-(bromometil)benzonitrilo (1) (8 g,
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitróg
43,6 mmol) y carbonato de potasio (6,0 g, 43,6 mmol) y
se diluyó con EtOAc (250 mL) y agua (250 mL). La fas
(250 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavar
se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo s
(~20 mL) y el sólido se recogió mediante filtración par
color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,84 (1H, d), 7
Etapa 2: N-[[2-(aliloximetil)-4-ciano-fenil]metil]-N-terc-bu
N-[(2-bromo-4-ciano-fenil)metil]-N-terc-butoxicarbonilcar
1,21 mmol), potasio [(aliloxi)metil]trifluoroborato 2,6 g,
disolvieron en dioxano (90 mL) y agua (10 mL). La me
añadió acetato de paladio (136 mg, 0,61 mmol). La mez l-carbamato de terc-butilo (2)
mmol) en THF (80 mL) y DMF (80 mL) y la solución se Se añadieron carboxilato de di-terc-butilimino (9,48 g, cción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla nica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc salmuera (120 mL), se secaron (MgSO4), se filtraron y ificó por trituración con la cantidad mínima de metanol el producto deseado (10,3 g, 86 %) como un sólido de H, dd), 7,23 (1H, d), 4,88 (2H, s), 1,46 (18H, s) rbonil-carbamato de terc-butilo (3)
to de terc-butilo (2) (5 g, 12,1 mmol), RuPhos (0,569 g, mmol) y carbonato de cesio (11,9 g, 36,1 mmol) se e purgó con nitrógeno durante 5 minutos y después se purgó con nitrógeno durante 5 minutos más y después se calentó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla se co
entre EtOAc (150 mL) y agua (150 mL). La capa orgá
(150 mL). Los extractos orgánicos combinados se pa
presión reducida para dar un producto crudo que se p
elución de 0 a 20 % de EtOAc en iso-Hex), para dar el
1H RMN (400 MHz, CDCb):P 7,68 (1H, d), 7,59 - 7,56 (
4,86 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,07 -4,04 (2H, m), 1,44 (18H
Etapa 3: clorhidrato de 3-((aliloxi)metil)-4-(aminometil)b
N-[[2-(aliloximetil)-4-ciano-fenil]metil]-N-terc-butoxicarbo
en DCM (83 mL) y HCl 4 N en dioxano (28,6 mL). La
disolventes se eliminaron al vacío y cualquier traza de
cloroformo. El producto deseado (1,6 g) se aisló como
puro para las etapas posteriores. 1H RMN (400 MHz,
(1H, d), 6,02 - 5,92 (1H, m), 5,33 (1H, ddd), 5,22 (1H, d
Preparación 52: ácido (S)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1ró a presión reducida y el residuo resultante se repartió e recogió y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc a través de una frita hidrofóbica y se evaporaron a por cromatografía en columna de sílice (gradiente de cto puro (3,0 g, 53%) como un aceite de color amarillo. ), 7,29 (1H, d), 5,99 - 5,89 (1H, m), 5,35 - 5,22 (2H, m), ,95 -0,82 (1H, m)
itrilo (4)
rbamato de terc-butilo (3) (2,6 g, 6,46 mmol) se disolvió se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los lvente restante se eliminó mediante coevaporación del lido de color blanco y se consideró lo suficientemente ): 8,51 - 8,51 (3H, m), 7,93 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,71 5 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,06 (2H, d);
oxi-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)benzoico
idro-2H-piran-4-il)propil)benzoico
Figure imgf000124_0001
A 50 mL de THF a -50 °C en atmósfera de nitrógen
62,0 mmol) y etil litio (36 mL, solución 1,72 M en éter
hora y después se añadió ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fl
48, 9,7 g, 24,0 mmol) como una solución de THF
inmediatamente y la temperatura interna alcanzó -22
inactivarse mediante la adición lenta de HCl 2 N (500
ajustó a 1-2 con HCl 2 M y la fase acuosa se extrajo co
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concent
columna de sílice (gradiente de elución de 0 a 100
(9,03 g, 90 %) como una espuma incolora. MS: [M+H]+
Etapa 2: (S)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(te
A un matraz de fondo redondo que contenía ácido 2-il)propil)benzoico crudo (6,32 g, 15 mmol), K2CO3 (2,6
(0,934 mL, 16 mmol). La reacción se agitó durante 1,5
mostró una conversión completa al producto deseado.
disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agu
(2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato d
color amarillo pálido. Los enantiómeros se separaron m
(8,1 g) como un sólido incoloro.
añadió dietil zinc (62 mL, solución 1 M en hexanos, co, 62,0 mmol). La mezcla se agitó a -50 °C durante 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoico (Preparación mL). La mezcla se volvió de color naranja oscuro a mezcla se agitó a -50 °C durante 20 min antes de con cuidado). Después de agitar durante 1 h, el pH se tato de etilo (200 mL), se lavó con HCl 2 M (75 mL), se producto crudo se purificó mediante cromatografía en tOAc en isohexano) para dar el compuesto del título
ro-2H-piran-4-il)propil)benzoato de metilo
robenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-19 mmol) y DMF (50 mL) se añadió yoduro de metilo a temperatura ambiente, después de lo cual la LCMS ezcla se concentró a presión reducida y el residuo se mL), después con una solución acuosa de LiCl al 4 % nesio, se filtró y se concentró para dar una espuma de te el uso de SFC quiral para dar el compuesto del título (S)-2-(4-dorobenzoN)-3-fluoro-5-(1-hidroxM-(tetrahidro-2
rápida MS: [M+H]+ = 435. [a]D20 = -1,83 (c 1,0, MeOH).
(R) -2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro
lenta MS: [M+H]+ = 435. [a]D20 = 1,48 (c 1,0, MeOH).
Etapa 3: ácido (S)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidrox
(S) -2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1 -hidroxi-1-(tetrahidr
se disolvió en THF (250 mL), metanol (30 mL) y agua
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
aproximadamente 60 mL, se diluyó con agua (500 m
acuosa se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con DCM (
y se evaporaron para dar el compuesto del título (8,1
CDCls) 7,86 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,49 - 7,41 (3H, m), 4
1,89 (2H, m), 1,77 - 1,74 (1H, m), 1,52 - 1,40 (2H, m
COOH. MS: [M-H+]- = 419. [a]D20 = -2,3 (c 1,0, MeOH).
Preparación 52b: ácido (R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5n-4-N)propN)benzoato de metilo: Isómero de corrida
iran-4-il)propil)benzoato de metilo: Isómero de corrida
trahidro-2H-piran-4-il)propil)benzoico
piran-4-il)propil)benzoato de metilo (8,2 g, 18,86 mmol) L). Se añadió LiOH anhidro (2,26 g, 94,3 mmol) y la olución resultante se concentró hasta un volumen de e lavó con éter dietílico (400 mL). Después, la capa 0 mL). Los extractos combinados se secaron (MgsO4) ant.) como una espuma incolora. 1H RMN (400 MHz, H, dd), 3,98 - 3,93 (1H, m), 3,43 - 3,28 (2H, m), 1,97 -0 - 1,13 (1H, m), 0,75 (3H, dd), no se observó OH ni
roxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)benzoico
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al
3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)propil)b
MeOH).
Preparación 53: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-flu plo 52, pero mediante el uso de (R)-2-(4-clorobenzoil)-to en la Etapa 3. MS: [M-H+]- = 419. [a]D20 = 1,8 (c 10, rahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoico
Figure imgf000125_0002
Etapa 1: 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(tetrahidro-2H-pira
A una solución agitada de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fl
48, 100 g, 258 mmol) en DMF (800 mL) se añadió carb
(26,8 mL, 334 mmol). La mezcla se agitó durante 18
reducida. El residuo se trituró con agua (1 L) y el sólido
El sólido se disolvió en DCM (750 mL), se secó (Mg
compuesto del título (107 g, 99 %) como un sólido de c rbonil)benzoato de etilo
-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoico (Preparación de potasio (54,8 g, 396 mmol) seguido de yodoetano T y después se evaporó hasta la sequedad a presión ogió por filtración y lavado con más agua (3 x 500 mL). se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el marillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,43 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,75 - 7,72 (2H, m), 7,47 - 7,44 (2H, m),
1,79 (4H, m), 1,13 (3H, dd).
Etapa 2: 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahidro-Se equipó un matraz de tres bocas con una entrada de
presión. El matraz se cargó con 2-(4-clorobenzoil)-(54,0 g, 129 mmol) y THF seco (560 mL). Después, la
170 mmol, 1 M en THF) a una velocidad constante de m
60 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min y des
(53,14 g, 169 mmol) en THF (560 mL) de manera const
-60 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min y
reacción se inactivó con agua (500 mL) y después s
orgánicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y e
se purificó por cromatografía en columna de sílice (cartu
isohexano) para dar el compuesto del título (46,2 g, 82
Etapa 3: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluorotetra
Al 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-pir
y metanol (260 mL) se añadió una solución de NaOH 2
a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió éter die
ajustó a pH 1 mediante el uso de HCl concentrado y
500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secar
dar el compuesto del título (37,4 g, 87 %) como un sólid
para su uso en la etapa siguiente. 1H RMN (400 MHz,
(2H, m), 4,01 - 3,84 (4H, m), 2,41 - 2,22 (2H, m), 2,04 -Preparación 54: ácido (R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-( (2H, q), 4,11 - 4,05 (2H, m), 3,63 - 3,48 (3H, m), 1,97 -
ran-4-carbonil)benzoato de etilo
no, un termómetro y un embudo de goteo igualador de ro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoato de etilo la se enfrió a -78 °C y se sometió a LHMDS (170 mL. ue la temperatura de reacción interna no superara los -se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida asegurando que la temperatura interna no superara los és se dejó calentar a temperatura ambiente (~1 h). La ajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Los extractos aron a presión reducida para dar un residuo crudo que e 340 g, gradiente de elución de 0 a 40 % de EtOAc en o un sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 437.
-2H-piran-4-carbonil)benzoico
carbonil)benzoato (46,2 g, 105 mmol) en THF (260 mL) 0 mL). La solución resultante de color naranja se agitó (500 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se ezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x gSO4), filtraron y evaporaron a presión reducida para loro. El producto se consideró lo suficientemente puro ) 8,62 (1H, s), 8,08 (1H, dd), 7,71 (2H, d), 7,46 - 7,43 H, m).
uorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoico
Figure imgf000126_0001
A partir del ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluorot
compuesto del título se preparó mediante el uso de proc
RMN (400 MHz, CDCls) 7,97 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,57 (
- 2,18 (1H, m), 2,03 - 1,60 (5H, m), 0,76 (3H, t). [a]o20 =
Preparación 55: ácido 2-(4-clorobenzoil)-5-(ciclobutanoc idro-2H-piran-4-carbonil)benzoico (Preparación 53). El entos similares a los descritos en la Preparación 52. 1H ), 7,43 (2H, d), 3,86 (2H, ddd), 3,71 - 3,59 (3H, m), 2,28 (c 1,04, MeOH).
il)-3-fluorobenzoico
Figure imgf000126_0002
A partir de ciclobutilaldehído, se preparó el compuesto
descritos en el Ejemplo 73, etapas 1 y 2. MS: [M-H]- = 3
Preparación 56: frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohex tulo mediante el uso de procedimientos similares a los
rbaldehído
Figure imgf000127_0001
Etapa 1: frans-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilciclohexanocar
A una solución de ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico
N,O-dimetilhidroxilamina (19 g, 191 mmol) en DCM (500
(91 mL, 520 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 h. La
con agua (400 mL), las capas se agitaron y separaron, l
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4)
producto deseado (21 g) como un aceite espeso de co
3,68 - 3,59 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,70 - 2,55 (1H, m), 2
1,38 - 1,26 (2H, m), OH missing.
Etapa 2: frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-N-metoxi-N-me
Se disolvió frans-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilciclohexanoc
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se a
de imidazol (4,88 g, 71 mmol). La reacción se agitó dura
resultante se volvió a disolver en EtOAc (250 mL). La c
(2 x 150 mL) y después se secó (MgSO4), se filtró y
mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente
producto puro como un aceite incoloro que cristaliza al r
Etapa 3: frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexanocarb
Se disolvió frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-N-metoxi-N
seco (7,5 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución se
2,11 mL, 2,11 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a
acuosa de sal de Rochelle al 10 % (10 mL). La mezcla
más con EtOAc (40 mL) y más solución de sal de Roch
transferirla a un embudo de decantación. La fase orgá
30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
un residuo crudo que se usó en la etapa siguiente sin p
7,67 - 7,65 (4H, m), 7,43 - 7,34 (6H, m), 3,64 - 3,55 (1H,
m), 1,28 - 1,20 (2H, m), 1,05 (9H, s).
Preparación 57: ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbo
fluorobenzoico (*ambos isómeros separados y aislados) mida
g, 173 mmol), EDCI (32 g, 208 mmol) y clorhidrato de ) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió DIPEA cción se inactivó con HCl acuoso 2 N (50 mL), se dividió e acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 150 mL). Los raron y concentraron a presión reducida para dar el marillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 3,70 (3H, s), - 2,02 (2H, m), 1,88 - 1,80 (2H, m), 1,63 - 1,53 (2H, m),
lohexano-1-carboxamida
xamida (12,2 g, 65 mmol) en DMF (200 mL) y se agitó a terc-butil(cloro)difenilsilano (19,7 g, 71 mmol), seguido 18 h. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo rgánica se lavó con una solución acuosa de LiCl al 4 % vaporó a presión reducida. El residuo crudo se purificó elución de 0 a 60 % de EtOAc en iso-Hex), para dar el ar (19,0 g, 69 % de rendimiento). MS: [M+H]+ = 426. hído
ilciclohexanocarboxamida (0,5 g, 1,17 mmol) en THF rió a -78 °C y después se añadió DIBAL (1 M en hexano, °C durante 1,5 h y después se inactivó con una solución jó calentar a temperatura ambiente y después se diluyó 15 mL). La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x SO4), filtraron y evaporaron a presión reducida para dar ación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 9,56 (1H, s), 2,20 - 2,13 (1H, m), 1,95 - 1,80 (4H, m), 1,48 - 1,37 (2H,
-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-
Figure imgf000127_0002
Etapa 1: ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidin
Una mezcla de ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin
etapa 2, 50 g, 0,102 mol) y NaOH (4,32 g, 0,108 mol)
hasta que se disolvió todo el NaOH. La solución se e
anhidro (400 mL) y se añadió durante 1 minuto a una so
anhidro (100 mL) a -40 °C en nitrógeno. La mezcla s
solución de N-fluorobencenosulfonimida (48,6 g, 0,154
durante 1 minuto. Una vez completada la adición, la m
20 minutos. La mezcla se inactivó con agua (500 mL), s
ajustó a pH 2 con HCl 2 N y después la fase acuosa s
combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se eva arbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
arbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Ejemplo 80 gitó en THF anhidro (250 mL) y MeOH anhidro (90 mL) ró a presión reducida y el residuo se disolvió en THF n agitada de LHMDS 1 M en hexanos (125 mL) en THF gitó durante 20 minutos a -40 °C antes de añadir una ) en THF anhidro (400 mL) en una corriente constante se agitó con enfriamiento en un baño a -40 °C durante itó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el pH se trajo con EtOAc (2 x 750 mL). Los extractos orgánicos . El residuo se trituró con DCM (500 mL) y el sólido se filtró, se lavó con DCM y se secó para dar el compuest
= 506.
Etapa 2: (-)-ácido 5-(1-(1-(terc-butoxicarbon
fluorobenzoico
A THF anhidro (130 mL) a -50 °C en nitrógeno se aña
65,96 mmol) seguido de dietil zinc 1 M en hexanos (66,
adición de una solución de ácido 5-(1-(terc-but
fluorobenzoico (13,4 g, 26,38 mmol) en THF anhidro (
completada la adición, la mezcla se agitó a -50 °C dura
agua (200 mL), se calentó a temperatura ambiente, se
extractos combinados se secaron (MgSO4) y el disolve
isohexano (500 mL), el disolvente se decantó y el sólid
como racemato. (13,9 g, 99 %). MS [M-H]' = 536. El rac
compuesto del título como el isómero de acción lenta (5,
(+)-Ácido 5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiper
isómero de corrida rápida* 1H RMN (400 MHz, CDCh)
4,01 (2H, m), 3,00 -2,89 (2H, m), 2,28 -2,19 (1H, m), 2,
dd), protones intercambiables no observados. [a]D20 =
(-)-Ácido 5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiper
Isómero de corrida lenta* 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,
(2H, m), 3,00 -2,89 (2H, m), 2,28 -2,19 (1H, m), 2,08 -protones intercambiables no observados. [a]o20 = -31,33
Preparación 58: (2-bromo-4-metilfenil)metanamina
ítulo como un sólido incoloro (31,3 g, 60 %). MS [M-H]-
luoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-
a solución 1,72 M de EtLi en éter dibutílico (38,4 mL, . Esto se agitó a -50 °C durante 70 minutos antes de la rbonil)-4-fluoropiperidin-4-carbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-L) en una corriente suave durante 1 minuto. Una vez minutos, se inactivó mediante la adición cuidadosa de ó con HCl 1 M y se extrajo en EtOAc (2 * 500 mL). Los evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con loro se secó para proporcionar el compuesto del título (11,2 g) se separó mediante SFC para proporcionar el 45 % de rendimiento).
-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,43 (2H, d), 4,01 -,98 (2H, m), 1,81 - 1,50 (3H, m), 1,43 (9H, s), 0,75 (3H, (c 1, MeOH).
-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: , s), 7,72 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,43 (2H, d), 4,01 -4,01 2H, m), 1,81 - 1,50 (3H, m), 1,43 (9H, s), 0,75 (3H, dd), , MeOH).
Figure imgf000128_0001
Se preparó de manera similar a la descrita en el Eje
(400 MHz, CDCh) 7,37 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,08 (1H, d
Preparación 59: (2-Bromo-4-metoxifenil)metanamina
33, Etapa 1; de 2-bromo-4-metilbenzonitrilo. 1H RMN (2H, s), 2,31 (3H, s).
Figure imgf000128_0002
Se preparó de manera similar a la descrita en el Eje
(400 MHz, CDCh) 7,26(1H, d), 7,11 (1H, d), 6,84 (1H, d
Preparación 60: ácido (S)-5-(1-(1-(terc-but
fluorobenzoico
33, Etapa 1; de 2-bromo-4-metilbenzonitrilo. 1H RMN 5 (2H, s), 3,79 (3H, s), 1,5 (2H, br s).
bonil)piperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-
Figure imgf000128_0003
Etapas 1-2. A partir de la piperidin cetona (Ejemplos
realizaron mediante un procedimiento similar al descrit 81, etapa 2, 11,0 g, 23 mmol), las Etapas 1 y 2 se la Preparación 52, Etapa 1-2. La mezcla racémica se separó por SFC quiral para dar (-)-terc-butilhidroxipropil)piperidin-1-carboxilato (3g). m S: [M+H]+ =
y
(+)-terc-butil-(S)-4-(1-(4-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(met
(3,6 g). MS: [M+H]+ = 534, [a]D20 = 24,46 (c 1,02, MeO
Etapa 3: ácido (S)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-
Mediante el uso de procedimientos similares a los
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(metoxicarbonil)fenil)-1-hidroxip
dio 3,1 g del compuesto del título. MS: [M+H]+ = 518, [a]
Preparación 61: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(piri (1-(4-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(metoxicarbonil)fenil)-1-a]D20 = -34,15 (c 1,18, MeOH).
bonil)fenil)-1-hidroxipropil)piperidin-1-carboxilato
-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico tos en la Preparación 52, Etapa 3, (-)-(S)-4-(1-(4-(4-iperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 5,6 mmol) -37,51 (0,97 g/100 mL),
arbonil)benzoico
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con pro
1-2), pero mediante el uso de piridin-2-carboxaldehído
(0,25 mol eq.) en agua (90 °C) como condiciones de oxi
Preparación 62: (2S,3S)-3-amino-3-(4-clorofenil)-2-metil ientos similares a los descritos en el Ejemplo 73 (etapa etapa 1. Se usó yodo (2 mol. Eq.), K2CO3 (2 mol eq.), Ki n alternativas en la Etapa 2. MS: [M H]+ = 384.
noato de prop-2-en-1-ilo
Figure imgf000129_0002
Etapa 1: N-[(1Z)-(4-clorofenil)metiliden]-2-metilpropano
150 mmol), 4-clorobenzaldehído (20,0 g, 143 mmol)
(150 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante
volátiles se eliminaron al vacío para dar el producto
rendimiento). LCMS: [M+H]+ = 244.
Etapa 2: (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-2-metil-3-[(2-metilprop
Se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano, 16,
45 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C y la reacción se agitó
se enfrió a -78 °C y se añadió lentamente propanoato d )sulfinamida. (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (18,1 g, 2CO3 (51,0 g, 157 mmol) se suspendieron en DCM Después, la mezcla se filtró a través de Celite y los do como un sólido de color blanco (26,0 g, 75 % de
-(R)-sulfinil)amino]propanoato de (4-metoxifenil)metilo.
45 mml) a una solución de diisopropilamina (6,3 mL, te 30 min. a la misma temperatura. Después, la mezcla etoxifenil)metilo (7,2 mL, 40 mmol), con mantenimiento de la temperatura por debajo de -70 °C. Después de 3
80 mL, 84 mmol) a la mezcla de reacción y se mantuv
añadió lentamente una solución de N-[(1Z)-(4-clorofenil
en THF (15 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas
EtOAc, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se
parte del sólido. La fase orgánica se separó y la fase
recogieron, se secaron en Na2SO4 y se concentraron
(gradiente 0-100 % de EtOAc en petrol) para dar el pro
de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,39-5,72-5,63 (1H, m), 4,88-4,73 (2H, m), 4,24 (1H, t), 3,75 (
Etapa 3: ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-2-metil-3-[(2-meti
mL) a una solución de (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-2-me
metoxifenil)metilo (6,0 g, 13,7 mmol) en DCM (20 mL) y
Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se rep
EtOAc (3x), las fases orgánicas se recogieron, se s
producto deseado y un sólido de color marrón claro qu
[M+H]+ = 318.
Etapa 4: (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-2-metil-3-[(2-metilpro
añadió bromuro de alilo (2,3 mL, 26 mmol) a una
metilpropano-2-(R)-sulfinil)amino]propanoico (crudo de
en DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
EtOAc. El extracto orgánico se secó en Na2SO4 y se co
sílice (gradiente 0-100 % de EtOAc en petrol) para dar
57 % de rendimiento en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz,
m), 5,15-5,02 (2H, m), 4,41-4,31 (2H, m), 4,27 (1H, t), 3,
Etapa 5: (2S,3S)-3-amino-3-(4-clorofenil)-2-metilpropan
15 mL) a una solución de (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-2-met
2-en-1-ilo (2,8 g, 7,8 mmol) en EtOH (20 mL) y la susp
volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió
secó en Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el pro
de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,34 (
m), 4,07-3,94 (1H, m), 2,76-2,60 (1H, m), 1,96 (2H, s), 1
Preparación 63: clorhidrato de 2-[2-(aminometil)-5-clorof se añadió clorotriisopropoxititanio (IV) (1 M en hexano, gitación durante 30 min más a -78 °C. Finalmente, se iden]-2-metilpropano-2-(R)sulfinamida (5,0 g, 20 mmol) -78 °C. Se añadieron a la reacción NH4Cl (ac), agua y vigorosamente durante 30 min. para disolver la mayor sa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas se ío. El residuo se llevó a una columna de gel de sílice deseado como un aceite de color amarillo (5,1 g, 58 % (2H, m), 7,24 (2H, d), 7,00 (2H, t), 6,91-6,80 (2H, m), ), 2,99-2,87 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,02-0,90 (9H, m). no-2-(R)-sulfinil)amino]propanoico. Se añadió TFA (12 (2-metilpropano-2-(R)-sulfinil)amino]propanoato de (4-acción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. entre HCl 1 M y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con en Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el só sin más purificaciones en la siguiente etapa. LCMS:
-(R)-sulfinil)amino]propanoato de prop-2-en-1-ilo. Se ensión de ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-2-metil-3-[(2-pa anterior, aprox. 13 mmol) y K2CO3 (5,4 g, 39 mmol) ente durante 2 h, se inactivó con agua y se extrajo con ró al vacío. El residuo se llevó a una columna de gel de ducto deseado como un aceite de color amarillo (2,8 g, O-d6 ): 7,40-7,32 (2H, m), 7,29 (2H, d), 5,74-5,58 (2H, 88 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,01 (9H, s).
de prop-2-en-1-ilo. Se añadió HCl (4 M en dioxano, 2-metilpropano-2-(R)-sulfinil)amino]propanoato de propse agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los NaHCO3 y EtOAc. El extracto orgánico se recogió, se deseado como un aceite de color amarillo (1,7 g, 86 % ), 5,81-5,68 (1H, m), 5,22-5,06 (2H, m), 4,46-4,33 (2H, H, d).
]acetato de etilo
Figure imgf000130_0001
A una solución agitada de 4-cloro-2-hidroxibenzonitrilo (
se añadieron Boc2O (4,36 g, 20,0 mmol) y N iC h^^O
70,0 mmol) en pequeñas porciones durante 30 min.
reacción resultante que contenía un precipitado negro f
se dejó en agitación durante 1 h más, momento en el q
se dejó en agitación durante 30 min antes de la evapor
se añadió piperidina (2 mL) y se agitó durante 30 m
saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el dis
mediante cromatografía en columna para producir el co
Etapa 2: 2-[2-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)-5-clor
A una solución de N-[(4-cloro-2-hidroxifenil)metil]carba
añadió K2CO3 (0,95 g, 6,9 mmol) y se la mezcla se agi
8,55 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas. Se
fase orgánica se lavó con salmuera (3X), se secó y el , 10,0 mmol) en metanol seco (70 mL), enfriada a 0 °C, g, 1,0 milimoles). Después se añadió NaBH4 (2,65 g, eacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de nte dividido se dejó calentar a temperatura ambiente y añadió dietilentriamina (1,1 mL, 20,0 mmol). La mezcla del disolvente. El residuo se disolvió en DCM (50 mL), spués la fase orgánica se lavó con agua y NaHCO3 te se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó to del título (1,47 g, 57 %). MS:[M H]+ = 256.
i]acetato de etilo
e terc-butilo (1,47 g, 5,7 mmol) en DMF (30 mL) se le ante 30 min. Se añadió bromoacetato de etilo (1,4 mL, ió agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la ente se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna, se eluyó con éter de petróleo
(1,64 g, 84 %). MS:[M H]+ = 243 (M-Boc).
Etapa 3: clorhidrato de 2-[2-(aminometil)-5-dorofenoxi]ac
A una solución de 2-[2-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}
dioxano (20 mL) se añadió dioxano 4 M -HCl y la mezc
dar un sólido de color blanco (1,3 g, 89 %). MS:[M H]+
Preparación 64: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1
isómeros separados y aislados)
Ac al 0-40 % para proporcionar el compuesto del título
de etilo
5-clorofenoxi]acetato de etilo (1,8 g, 5,25 mmol) en agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó para .
oxi-1-frans-4-hidroxiciclohexil)propil)benzoico (*ambos
Figure imgf000131_0001
Etapa 1: ácido 5-(frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohe
A partir de frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexanoc
título mediante el uso de procedimientos similares a los
Etapa 2: ácido 5-(1-(frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclo
El compuesto del título se preparó mediante el uso del
enantiómeros se separaron mediante SFC quiral.
(+)-Ácido 5-(1-(trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)cic
*¡sómero de corrida rápida 1H RMN (400 MHz, CDCls)
3,46 (1H, m), 1,94 - 1,78 (5H, m), 1,43 - 1,24 (3H, m), 1
no observado. MS: [M - H]- = 671. [a]o20 = 27,65 (c 1,0
(-)-Ácido 5-(1-(frans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)cic
*¡sómero de corrida lenta 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,7
(1H, m), 1,96 - 1,75 (5H, m), 1,46 - 1,16 (3H, m), 1,03
observado. MS: [M - H]- = 671. [a]o20 = -24,62 (c 1,0, Me
Etapa 3: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-Se disolvió ácido (-)-5-1-(trans-4-((terc-butil
fluorobenzoico (3,5 g, 5,2 mmol) en THF (70 mL) y la me
se calentó durante la noche a 60 °C. La reacción se ina
con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas c
la sequedad a presión reducida para dar un producto
columna (gradiente de elución, 20 a 100 % de acetato d
el compuesto del título (1,92 g, 85 %) como un aceite inc
Preparación 65: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-me 1-carbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
ehído (Preparación 56), se preparó el compuesto del itos en el Ejemplo 73, etapas 1 y 2. MS: [M - H]- = 641. -1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico edimiento descrito en la Preparación 52, etapa 1, y los
xil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: 1H, s), 7,70 - 7,63 (6H, m), 7,43 - 7,34 (9H, m), 3,55 -9H, s), 0,96 - 0,83 (3H, m), 0,69 (3H, t), Intercambiable H).
xil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: , s), 7,70 - 7,63 (6H, m), 7,44 - 7,33 (9H, m), 3,54-3,48 s), 0,96 - 0,85 (3H, m), 0,69 (3H, t), Intercambiable no
-4-hidroxiciclohexil)propil)benzoico
ilsilil)oxi)ciclohexil)-1 -hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-se trató con TBAF (1 M en THF, 20,7 mL, 20,7 mmol) y con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo adas se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron hasta do. El residuo se purificó mediante cromatografía en lo en isohexano (con 0,1 % de ácido fórmico)) para dar . MS: [M - H]- = 433.
-pirazol-3-carbonil)benzoico
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con proc
1 y Etapa 2, pero mediante el uso de 1-metil-1H
carboxaldehído en la Etapa 1; y dióxido de manganeso
sodio en la Etapa 2. MS [M H]+ = 387
Ejemplo 1: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
entos similares a los descritos en el Ejemplo 72, Etapa zol-3-carbaldehído en lugar de 1-metil-/H-pirazol-4-,4-dioxano a 100 °C en lugar de TEMPO/hipoclorito de
(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000132_0001
A una solución de MeMgBr (3M THF, 0,97 mL, 2,91 m
Zn(II)Cl2 (30 mg, 0,22 mmol) y la solución resultante s
enfrió a 0 °C antes de agregar una solució (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona (Prepara
resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción
NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (x 3).
se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al va
con 20 % ^ 80 % de EtOAc/Pet dio como resultado
HPLC quiral (Chiralpak IA 250 * 10 mm de d.i., heptano
(Ejemplo 1) (R)-2-(4-clorobencil)-3-(4 -clorofenil
il)isoindolin-1-ona. 5H (500 MHz, CD3OD) 0,12-0,23 (2H,
2,76 (1H, d, J = 9,0, 2'-H), 2,88 (1H, d, J = 9,0, 2'-H'),
(1H, d, J = 15,1, N-CH), 4,45 (1H, d, J = 15,1, N-CH'), 7
(1H, dd, J = 1,2, 8,1,5-H), 8,02 (1H, d, J = 1,2, 7-H); HR
Ejemplo 2: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorof
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
en THF (4,0 mL) a temperatura ambiente se le añadió itó a esta temperatura durante 1 hora. La solución se ía de 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((3'-15) (573 mg, 1,12 mmol) en THF (4,0 mL) y la mezcla activó mediante la adición de una solución saturada de fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, La purificación en gel de sílice (Biotage SP4) que eluyó oma transparente (320 mg; 54 %). La separación por %, 2-propanol, 4,5 mL/min) dio el compuesto del título 3'-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2--CH2), 0,37-0,45 (2H, m, 3 -CH2'), 1,56 (6H, s, (CHâ ), 1H, d, J = 11,2, 4'-H), 3,58 (1H, d, J = 11,2, 4'-H'), 4,40 ,14 (4H, m, Ar-H), 7,15-7,22 (5H, m, Ar-H & 4-H), 7,76 ound; M+ 526,1540/.
etil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
Figure imgf000132_0002
En un frasco de microondas se añadió Hg(OAc)2 (145 m
15 min, se añadió THF (0,25 mL), seguido de una (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindoli
(0,5 mL). La solución de color naranja se agitó a temper
ácido perclórico (60 %, 7,5 ^l), con lo cual el color naranj
de NaOH ac. (0,8 mL) y la solución se volvió de color m
color cambió a gris metálico. La mezcla de reacción se
Celite®, seguido de un cartucho de tiol y el disol (100:0)^(80:20)^(50:50)^(20:80)] del residuo crudo, s
un sólido de color blanco. La separación de los dos ena
para dar (R)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluor
il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 2). 1H RMN (500 MHz, CDCl
* ArH), 7,10-7,16 (4H, m, 4 * ArH), 4,55 (1H, d, NC-H')
2,96 (1H, d, 2'-H'), 2,69 (1H, d, 2'-H), 1,55-1,64 (6H, 2 *
Cy-Py-H). MS: [M- CgHgO^ 442
Ejemplo 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]
isoindol-1-ona
456 mmol) y agua (0,3 mL). Después de agitar durante ción de 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-na (Preparación 14) (150 mg, 0,285 mmol) en t Hf ambiente durante 1,5 h, después de lo cual se añadió desvaneció a amarillo después de 2,5 h. Se añadió 1 M después se introdujo NaBH4 (22 mg, 0,570 mmol) y el en agitación durante 16 h, después se filtró a través de se eliminó al vacío. FCC [petrol-acetato de etilo o de HPLC preparativa, proporcionó 28 mg, 20 %, de eros se llevó a cabo mediante HPLC quiral preparativa 1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-77 (1H, d, 7-H), 7,37 (1H, dd, ArH), 7,20-7,26 (4H, m, 4 (1H, d, NC-H), 3,53 (1H, d, 4'-H'), 3,34 (1H, d, 4'-H), CHs), 0,37-0,44 (2H, m, Cy-Py-H2) y 0,08-0,23 (2H, m,
-hidroxietoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3- dihidro-1H-
Figure imgf000133_0001
El compuesto del título se preparó a partir de (Preparaci
MeMgCl (3M en THF) (0,15 mL, 0,46 mmol) mediant
producto se obtuvo como un sólido espumoso de color
preparativa quiral preparativa dio el Ejemplo 3. 1H RMN
1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 3,33-3,47 (m
4H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,71 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H); MS(E
Ejemplo 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
) (0,062 g, 0,128 mmol), ZnCl2 (0,005 g, 0,035 mmol) y procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1. El (0,030 g, 0,062 mmol, 47 %). La separación por HPLC MHz, CDCh) 5 (ppm) 1,50 (s, 1H), 1,62 (s, 6 H), 1,82 (s, 4,08 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,13-7,20 (m, /z 486,3 [M+H]+;
hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000133_0002
A partir de la Preparación 23. El compuesto del título s
uso de 4,5 mol eq. de MeMgCl. 1H RMN (500 MHz, CD
3H, C(CHs)2), 1,92 (s, 1H, OH), 2,99 (d, 1H, J = 9,2 Hz
2H, CCH2OH), 4,18 (d, 1H, J = 15,2 Hz, NCHH), 4,25
oxetanoCHH), 4,33 (d, 1H, J = 6,3 Hz, oxetanoCHH), 4,
NCHH), 7,07 (d, 1H, J = 7,9 Hz, isoindolinona-H), 7,09-1H, J = 8,0, 1,7 Hz, isoindolinona-H), 8,03 (d, 1H, J = 1,
Ejemplo 5: ácido 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofeni
1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxílico
paró de manera similar al Ejemplo 1, pero mediante el (ppm) 1,60 (s, 1H, OH), 1,62 (s, 3H, C(CHs)2), 1,63 (s, HC), 3,03 (d, 1H, J = 9,2 Hz, OCHHC), 3,67-3,75 (m, H, J = 6,3 Hz, oxetanoCHH), 4,30 (d, 1H, J = 6,2 Hz, 1H, J = 6,2 Hz, oxetanoCHH), 4,56 (d, 1H, J = 15,2 Hz, (m, 6 H, Ar-H), 7,22 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,73 (dd, isoindolinona-H); MS(ES+) m/z 586,3 [M+HCOO-]-;
l]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-
Figure imgf000133_0003
A una solución de 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofeni
il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 1) (110 mg, 0,21 mmol),
(0,7 mmol/ml de alcohol), MeCN (0,7 mmol/ml de alcoh
sodio (4,1 mol eq.) y se agitó a temperatura ambiente
alcohol) y filtrar a través de un tapón de Celite. Los filtra
acuosa se extrajo con EtOAc (alcohol 2 * 0,04 mmol/ml
(alcohol 0,02 mmol/mL), se secaron (MgSO4) y se con
MeCN (0,6 mL), EtOAc (0,6 mL) y agua (1,0 mL). La
seguida de HPLC quiral semipreparativa (sílice C-18, M
como un sólido de color blanco (54 mg, 48 %). 1H RMN
0,61 (1 H, m, H-ciclopropano), 1,18-1,21 (1 H, m, H-ci
s,CHs), 1,62 (3H, s,CHs), 2,71 (1H, d, J = 9,6 Hz, -iso(1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-.H2O (10 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de EtOAc gua (0,4 mmol/mL de alcohol), se añadió peryodato de te 15 min antes de diluir con EtOAc (0,04 mmol/mL de e lavaron con agua (0,04 mmol/ml de alcohol) y la fase fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ron al vacío, peryodato de sodio (185 mg, 0,86 mmol), ación (SP4, sílice, EtOAc/petrol (0,1 % AcOH), 60 %) 0,1 % de ácido fórmico acuoso, 40 %) dio el Ejemplo 5 MHz, CDCl3) 50,48-0,52 (1H, m, H-ciclopropano), 0,57­ pano), 1,25-1,29 (1 H, m, H-ciclopropano), 1,60 (3H, ), 3,16 (1H, d, J = 9,6 Hz, -iso-OCHH), 4,19 (1H, d, J = 15,1 Hz, NCHH), 4,58 (1H, d, J = 15,1 Hz, NCHH), 7,09
(1H, d, J = 1,8 Hz, H-7); LRMS (ES-) m/z 538,3 [M-H]-;
Ejemplo 6: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]
dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*como una mezcla de isómeros en la posición que se m (9H, m, H-Ar), 7,71 (1H, dd, J = 1,8, 8,0 Hz, H-5), 7,98 ,3-dihidroxi-2-metilpropoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-a)
Figure imgf000134_0001
(S)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-dorofenil)etil)-3-((2-(hidrox
Preparación 24, (90 mg, 0,18 mmol), Hg(OAc)2 (140
(0,2 mL) y NaBH4 (269 mg, 7,1 mmol). La purificación (
mezcla de 2 isómeros (27 mg, 28 %). 1H RMN (500 m OCH2C(OHCHs)CH2OH), 1,00 (3H, s, -iso-OCH2C(O
C(CHs)2OH), 1,67 (3H, d, J = 7,3 Hz, NCHCH3), 1,71 (3
br s, OH x2), 2,65-2,73 (4H, m, -iso-OCH2 x2), 3,23-3,36
(1H, q, J = 7,3 Hz, NCHCH3), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz,
7,55-7,57 (2H, m, H-Ar), 7,71-7,74 (2H, m, H-5), 7,98-7,9
Ejemplo 7: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(4-clorofenil)eti
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
l)alil)oxi)-6-(prop-1- en-2-il)isoindolin-1-ona, ,44 mmol), agua (0,5 mL), THF (0,5 mL), 6 M NaOH sílice, EtOAc/petrol, 80 %) dio el Ejemplo 6 como una DCh) 5 mezcla de diastereoisómeros 0,95 (3H, s, -isos)CH2OH), 1,64 (6H, s, C(CHs)2OH), 1,65 (6H, s, J = 7,5 Hz, NCHCH3), 1,87 (2H, br s, OH x2), 2,00 (2H, , m,CH2OH x2), 4,24 (1H, q, J =7,5 Hz, NCHCH3), 4,28 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,28-7,36 (6H, m, H-Ar), , m, H-7). LRMS (ES+) m/z 566,4 [M+Na]+.
[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-
Figure imgf000134_0002
El Ejemplo 7 se preparó a partir de la Preparación 28 m
RMN (500 MHz, CDCh) 50,33-0,36 (1H, m), 0,42-0,45
(3H, d,), 2,89 (1H, d,), 3,21 (1H, d,), 3,56 (2H,), 4,28 (1
(ES+) 540,5 [M+H]+
Ejemplos 8 y 9: (3R)-3-(4-doro (hidroximetilo)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-
*Los dos epímeros separados en la posición que se mue te un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. m), 0,47-0,54 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s,), 1,84 ), 6,92-6,98 (9H, m,), 7,63 (1H, dd,), 7,85 (1H, d,); MS
-2-[(4-dorofenil)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-3-{[1-
Figure imgf000134_0003
A una solución de 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((
1-ona, Preparación 13 (1,20 g, 2,36 mmol) en aceton
metilo (318 mg, 2,71 mmol) y OsO4 (2,5 % en peso en t
amarillo/naranja se agitó a RT durante 3,5 h. La reacci
acuoso saturado (125 mL), se secó en MgSO4 y se co
EtOAc) dio el producto como un sólido de color blanco
purificación por HPLC quiral preparativa (324 mg, Chiral
Ejemplo 8 (isómero 1): 5H (500 MHz, CDCls) 0,13-0,16
s,CHs), 2,64 (1H, d, J = 9,4 Hz,CHH'), 2,84 (1H, d, J = 9
11,3 Hz,CHH'), 3,69 (1H, d, J = 11,0 Hz,CHH'), 3,79 (1
(1H, d, J = 14,9 Hz,CHH'), 7,12--7,21 (9H, m, 9 x ArH),
ArH).
Ejemplo 9 (isómero 2): 5H (500 MHz, CDCl3) 0,14-0,15
s,CH3), 2,63 (1H, d, J = 9,4 Hz,CHH'), 2,85 (1H, d, J =
11,3 Hz,CHH'), 3,69 (1H, d, J = 11,0 Hz,CHH'), 3,81 (1
(1H, d, J = 14,9 Hz,CHH'), 7,13--7,21 (9H, m, 9 x ArH),
Ejemplos 10 y 11: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[( (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
*Los dos epímeros separados en la posición que se mu roximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolina (18 mL/7,1 mL) se añadió N-óxido de morfolina de , 0,90 mL, 0,09 mmol) y la solución resultante de color diluyó con DCM (125 mL), se lavó con sulfito de sodio ó al vacío. La m PlC (1:1 de petrol/EtOAc a 100 % de una mezcla de 4 diastereoisómeros (592 mg, 46 %). La 250 x 10 mm, 92,5:7,5 heptano/etanol) dio-
m, 2 x c-PrH), 0,40-0,42 (2H, m, 2 x c-PrH), 1,57 (3H, ,CHH'), 3,35 (1H, d, J = 11,3 Hz,CHH'), 3,49 (1H, d, J = = 11,0 Hz,CHH'), 4,19 (1H, d, J = 14,9 Hz,CHH'), 4,54 (1H, dd, J = 1,7 y 7,9 Hz, ArH), 7,97 (1H, d, J = 1,7 Hz,
m, 2 x c-PrH), 0,40-0,41 (2H, m, 2 x c-PrH), 1,57 (3H, ,CHH'), 3,34 (1H, d, J = 11,3 Hz,CHH'), 3,49 (1H, d, J = = 11,0 Hz,CHH'), 4,19 (1H, d, J = 14,9 Hz,CHH'), 4,54 H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,98 (1H, s, ArH).
(4-clorofenil)etil]-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)-3-{[1-
Figure imgf000135_0001
A 0 °C, a una solución de (3R)-3-((1-(((terc-butildim
clorofenil)etil)-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)isoindolinse añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,13 mL, 0,13 mmo
temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se dilu
extrajo en EtOAc (2 x 25 mL), se lavó con salmuera (50
EtOAc) y HPLC semipreparativa (ACE 5 C18-AR 150 x
fórmico) dieron el producto como un sólido de color bl
(ES+) 570,4 [M+h ]+; la purificación por HPLC quiral
heptano/etanol 87,5:12,5) dio:
Ejemplo 11 (*isómero 1): 5H (500 MHz, CDCl3) 0,32-0,
m, 2 x c-PrH), 1,44 (3H, s,CH3), 1,83 (3H, d, J = 7,3
9,5 Hz, CHH'), 3,32 (3H, s, OCH3), 3,43 (1H, d, J = 9,2
4,28 (1H, q, J = 7,3 Hz,CHCH3), 6,92-6,99 (9H, m, 9 x
Hz, ArH). m/z 468,4 [M-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]+
Ejemplo 10 (*isómero 2): 1H-RMN 5H (500 MHz, CDCl
0,53 (2H, m, 2 x c-PrH), 1,46 (3H, s,C^), 1,83 (3H, d,
d, J = 9,5 Hz,CHH'), 3,32 (3H, s, OCH3), 3,41 (1H, d,
s,CH2), 4,28 (1H, q, J = 7,3 Hz,CHC^), 6,92-6,99 (9H,
J = 1,7 Hz, ArH). : m/z 468,4 [M-OCH2C(CH2-CH2)CH2
Ejemplos 12 y 13: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
(*Dos isómeros en la posición que se muestra)
)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-, Preparación 31 (80 mg, 0,12 mmol), en THF (4 mL) a reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después a agua (20 mL), se neutralizó con HCl acuoso 1,0 M, se y se secó en MgSO4. MPLC (1:1 petrol/EtOAc a 100 % m id, 5 um, 55:45 acetonitrilo/agua 0,1 %v/v de ácido como una mezcla diastereomérica (36 mg, 53%); MS ativa (82 mg, Chiralpak IC 250 x 10 mm fase móvil:
H, m, c-PrH), 0,42-0,46 (1H, m, c-PrH), 0,47-0,53 (2H, CH3), 2,89 (1H, d, J = 9,5 Hz, CHH'), 3,21 (1H, d, J = HH'), 3,54 (1H, d, J = 9,2 Hz, CHH'), 3,56 (2H, s,CH2), ,62 (1H, dd, J = 1,7 y 8,0 Hz, ArH), 7,81 (1H, d, J = 1,7
2-0,36 (1H, m, c-PrH), 0,42-0,46 (1H, m, c-PrH), 0,47­ 3 Hz,CHC^), 2,87 (1H, d, J = 9,5 Hz,CHH'), 3,22 (1H, ,2 Hz,CHH'), 3,51 (1H, d, J = 9,2 Hz,CHH'), 3,56 (2H, ArH), 7,64 (1H, dd, J = 1,7 y 7,9 Hz, ArH), 7,79 (1H, d,
nil)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-3-{[1-
Figure imgf000136_0001
La desprotección de la Preparación 34 mediante un pro
la purificación por HPLC quiral preparativa dio los dos di
Ejemplo 12 (*isómero 1): 1H RMN (500 MHz, CDCls)
d), 2,68-2,29 (3H, m), 2,89 (1H, d), 2,99-3,00 (3H,
(1H, m), 4,18 (1H, d), 4,54 (1H, d), 7,11-7,22 (9H, m)
Ejemplo 13 (* isómero 2): 1H RMN (500 MHz, CD
(1H, d), 2,64 (3H, s), 2,92 (1H, d), 2,99-3,00 (3H, m),
d), 4,53 (1H, d), 7,11-7,15 (4H, m), 7,19-7,23 (5H, m)
Ejemplo 14: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(
hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]pro iento similar al descrito para el Ejemplo 10 seguido de eoisómeros:
-0,20 (2H, m), 0,36-0,45 (2H, m), 1,83 (3H, s), 2,58 (1H, ,29 (1H, d), 3,39-3,42 (1H, m), 3,55 (1H, d), 3,62-3,66 6 (1H, d), 7,94 (1H, s). MS:[M+H]+=569,5.
,12-0,23 (2H, m), 0,36-0,42 (2H, m), 1,80 (3H, s), 2,42 (1H, d), 3,40-3,45 (1H, m), 3,58-3,63 (2H, m), 4,17 (1H, 5 (1H, s), 7,96 (1H, d). MS:[M+H]+=569,5.
-(4-clorofenil)-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-co
Figure imgf000136_0002
A partir de la Preparación 40, se preparó el Ejemplo 14
para el Ejemplo 1. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 50,40-0,
9,2 Hz, CHH'), 3,09-3,21 (2H, m,CHH' y CHCHH'), 3,51
(1H, dd, J = 3,6 y 11,1 Hz, CHCHH'), 6,89-6,97 (8H, m,
y 8,0 Hz, ArH), 7,89 (1H, d). MS. 582,1 (M-H+)-
Ejemplo 15: (3R)-3-(4-clorofenil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 iante el uso de procedimientos similares a los descritos H, m, 4 x c-PrH), 1,47 (6H, s, 2 xCHa), 2,91 (1H, d, J = s,CH2), 3,73 (1H, dd, J = 11,1 y 16,2 Hz, CHCHH'), 4,64 rH), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,65 (1H, dd, J = 1,7
1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-3-{[1-
Figure imgf000136_0003
A partir de (R)-3-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(4-clorof
il)isoindolin-1-ona (Preparación 27);el Ejemplo 15 se
descritos para el Ejemplo 8. El producto se obtuvo como
(65 mg, 31 (500 MHz, CDCls) 50,34-0,36 (1H, m, c-PrH
1,84 (3H, m, NCHCH3), 2,89-2,92 (1H, m, alquil-CH), 3,
3,58-3,63 (1H, m, alquil-CH), 3,71-3,75 (1H, m, alquil-C til)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-ró mediante el uso de procedimientos similares a los ólido de color blanco como una mezcla diastereomérica 3-0,52 (3H, m, 3 x c-PrH), 1,49-1,50 (3H, m,CHs), 1,82­ 21 (1H, m, alquil-CH), 3,51-3,56 (2H, m, 2 x alquil-CH), ,28 (1H, q, J = 7,3 Hz, NCHCH3), 6,92-6,97 (8H, m, 8 x ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,60-7,62 (1H, m,
Pr)CH2O]-;
Ejemplo 16: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-1H-isoindol-1-ona
7,84-7,85 (1H, m, ArH); MS (ES+) 454,3 [M-HOCH2(c-
idroxi-3-metilbutoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-
Figure imgf000137_0001
A partir de la Preparación 41, se preparó el Ejemplo 16
1. La purificación por HPLC quiral (Chiralpak IC 250 x
(R)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-(3-hidroxi-3-metilb
RMN (500 MHz, CDCls) 50,98 (3H, s,CHs), 1,02 (3H, s,
s,CHs), 1,56 (3H, s,CHs), 2,75-2,80 (1H, m,CH), 2,86-2,
J = 14,9 Hz, NCHH'), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,1
7,93 (1H, d, J = 1,7 Hz, ArH); 13C (125 MHz, CDCls) 52
122,7, 127,8, 128,4, 128,8, 129,5, 130,7, 131,4, 133,3, (OH)C(CH3)2CH2CH2O]-;
Ejemplo 17: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-1H-isoindol-1-ona
ante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo , fase móvil: heptano/etanol 80:20): dio el Ejemplo 16: -6-(2-hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (39 mg). 1H 1,13-1,19 (1H, m,CH), 1,35-1,41 (1H, m,CH), 1,55 (3H, , m,CH), 3,91 (1H, d, J = 14,9 Hz, NCHH'), 4,65 (1H, d, (8H, m, 8 x ArH), 7,65 (1H, dd, J = 1,7 y 7,9 Hz, ArH), ,9, 31,9, 32,0, 41,5, 42,4, 60,0, 70,0, 72,6, 95,2, 120,0, 136,2, 137,0, 143,4, 151,7, 168,3; MS (ES+) 424,3 [M-
idroxipropan-2-il)-3-[(1H-pirazol-4-il)metoxi]-2,3-dihidro-
Figure imgf000137_0002
Ejemplo 17, Etapa 1: 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pir
Se añadió NaH (80 % en aceite, 130 mg, 4,3 mmol, 1,5
en THF (8 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambi
1,1 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
agua (20 mL), las capas orgánicas se secaron (MgSO4)
MPLC en sílice con elución en gradiente de EtOAc al 5
transparente (657 mg, 85 %); HRMS encontró 271,1468
Ejemplo 17, Etapa 2: (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pi
Se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 1,94 mL, 1,94 mmol, 1,
de etilo (350 mg, 1,29 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C, y
seguida de NaOH (ac. al 15 %, 220 ^l) y agua (74 ^l).
-carboxilato de etilo
a 4-etoxicarbonil-1H-pirazol (400 mg, 2,86 mmol, 1 eq.) durante 30 min. Se añadió SEMCI (556 ^L, 3,14 mmol, te 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (2 x 30 mL) y isolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por /petrol para dar el compuesto del título como un aceite
4-il)metanol
a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato zcla se agitó a rt durante 4 h. Se añadió agua (74 ^l), ezcla se agitó a rt durante 1 h, se filtró, los sólidos se lavaron con EtOAc y el filtrado se evaporó al vacío p
(330 mg, >100 %); HRMS calc para C-iü^ - ^ ^ S Í 229,1
Ejemplo 17, Etapa 3: 6-acetil-2-(4-clorobencil)
il)metoxi)isoindolin-1-ona
Se preparó de manera similar a la Preparación 12 m
hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 20) (150 mg, 0,3 (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metanol (161 mg,
vidrio transparente (1Ü5 mg, 47 %); HRMS encontró 63
Ejemplo 17, Etapa 4: 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)
pirazol-4-il)metoxi)isoindolin-1-ona
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 mediante el
ZnCl2 (8 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq.) en THF (1 mL), s (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metoxi)isoindolinobtuvo
como una goma transparente (78 mg, 40 %); HRMS 65
Ejemplo 17, Etapa 5: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofeni
dihidro-1H-isoindol-1-ona
Et4NF.H2O (149 mg, 1,0 mmol, 10 eq.) y tamices mole
clorofenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-((1-((2-(trimetilsilil)e
0,1 mmol) en THF (2 mL) y la mezcla se calentó a 65
(25 mL) y agua (3 * 20 mL). La capa orgánica se secó (
de color blanco (25 mg, 48 %). Los enantiómeros se
10 mm de d.i., 5 jm, n-heptano: 2-propanol 5:1; 4,7
(500 MHz; CDCla) □H 1,63 (6H, 2 * s), 3,66 (1H, d), 3,
7,72 (1H, dd), 8,03 (1H, dd); HRMS found 522,1334. M
Ejemplo 18: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil) il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo
r el compuesto del título como un aceite transparente encontrado 229,1361. MH+
clorofenil)-3-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-
e el uso de 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-ol, 1 eq.), SOCh (51 j L, 0,70 mmol, 2 eq.) y (1-((2-mmol, 2 eq.) El compuesto del título se obtuvo como un . MH+
hidroxipropan-2-il)-3-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metilo)-1H-
e MeMgCl (151 j L, 3 M en THF, 0,45 mmol, 1,5 eq.) y de 6 -acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-((2-(192 mg, 0,30 mmol, 1 eq). El compuesto del título se . MH+
l]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1H-pirazol-4-il)metoxi]-2,3-
s de 4 A (50 mg) se añadieron a 2-(4-clorobencil)-3-(4-etil)-1H-pirazol-4-il)metoxi)isoindolin-1-ona (65 mg, rante 3 h, se dejó enfriar a rt y se repartió entre EtOAc 4) y el disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido ron mediante HPLC quiral (Daicel Chiralpak IA, 250 * in) para dar el compuesto del título (6 mg). 1H RMN (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,72 (1H, d), 7,08-7,27 (9H, m),
5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-
Figure imgf000138_0001
Ejemplo 18, Etapa 1: 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbon
Se añadió LiBH4 (573 mg, 26,3 mmol, 2 eq.) al carboxil
THF (18 mL) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 18
saturado) hasta que cesó el desprendimiento de gas.
EtOAc (1 * 60 mL), DCM (3 * 60 mL) y MeOH al 10 %/
secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó al vacío p
(820 mg, 65 %); 1H RMN (500 MHz; CDCla): 0,96-1,01 ( etil-1-cianociclopropano (1,7 mL, 13,15 mmol, 1 eq.) en reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NaHCO3 (acuoso zcla se diluyó con salmuera (20 mL) y se extrajo con (2 * 60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se r el compuesto del título como un aceite transparente ), 1,27-1,31 (2H, m), 3,64 (2H, s).
Ejemplo 18, Etapa 2: 1-(((5-bromo-2-(4-clorobencil
carbonitrilo
Se añadió cloruro de tionilo (120 j L, 1,64 m
hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 8) (382 mg, 0,82 m
ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vací
cianoalcohol (Ejemplo 18, Etapa 1; 160 mg, 1,64 mmo
ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOA
combinaron, se secaron en MgSO4 y el disolvente se eli
con gradiente de elución de 0-2 % de Et2O/DCM par
(390 mg, 87 %); MS (ES+) 543,3, 545,3 [M+H]+.
Ejemplo 18, Etapas 3 y 4: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[
1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Mediante el uso del producto del Ejemplo 18, Etap
procedimientos similares a los descritos en la Preparaci
(1H, m), 0,42-0,49 (1H, m), 1,09-1,20 (2H, m), 1,62 (2 *
d), 7,15-7,22 (5H, m), 7,25-7,30 (4H, m), 7,74 (1H, dd),
Ejemplo 19: N-{[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofeni
1-il]oxi}metil)ciclopropil]metil}metanosulfonamida
-clorofenil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropano-1-
eq.) a 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-eq.) en THF (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura esiduo se volvió a disolver en THF (2 mL), se agregó q.) en THF (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura 30 mL) y se lavó con agua. Las capas orgánicas se al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC en SiO2 el compuesto del título como una goma transparente
rofenil)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3- oxo-2,3-dihidro-
se preparó el compuesto del título de acuerdo con y el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz; CDCl3): 0,35-0,42 * s), 2,31 (1H, d), 2,91 (1H, d), 4,02 (1H, d), 4,72 (1H, 1H, d); MS (ES+) 521,4, 523,4 [M+H]+.
l]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-
Figure imgf000139_0001
Ejemplo 19, Etapa 1: 1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil) ci
El 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo (1,1 g, 11,3
(926 mg, 13,6 mmol, 1,2 eq.) y DMAP (69 mg, 0,57 mm
rt durante 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (2
(MgSO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo
40 % de EtOAc/petrol para dar el compuesto del título
C21H29O-,N2S¡ 353,2044, encontrado 353,2034.
Ejemplo 19, Etapa 2: (1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ci
Se disolvió 1-((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropano
hidrogenó a través de un sistema “Catcart” de níquel Ra
reciclaje constante de la mezcla de reacción (caudal d
purificó por MPLC en sílice con elución en gradiente d
como una goma transparente (78 mg, 46 %); 1H RMN (
s), 2,72 (2H, s), 3,57 (2H, s), 7,35-7,46 (6H, m), 7,62-7,6 panocarbonitrilo
l), TBDPSCI (2,66 mL, 11,3 mmol, 1 eq.), imidazol 5 eq.).) se combinaron en DCM (15 mL) y se agitaron a mL) y agua (20 mL), se lavó con salmuera, se secó ificó por MPLC en sílice con elución en gradiente de 2­ un aceite transparente (2,05 g, 54 %); HRMS calc para
pil) metanamina
nitrilo (220 mg, 0,66 mmol) en MeOH (10 mL) y se n H-Cube de Thales a 20 °C, 20 bares durante 3 h, con /min). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se 0 % de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del título Hz; CDCla) 0,30-0,41 (4H, m), 1,06 (9H, s), 2,38 (2H, br , m).
Ejemplo 19, Etapa 3: N-((1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)met
Se añadió MsCl (120 ^L, 1,54 mmol, 1,1 eq.) a
metanamina (480 mg, 1,4 mmol, 1 eq.) y Et3N (236 ^L
agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se repa
salmuera, se secó en MgSO4 y el disolvente se elimin
gradiente de EtOAc al 10-35 %/petrol para dar el co
88%); 1H RMN(500 MHz; CDCls) 0,36-0,40 (2H, m), 0,
(2H, s), 4,93 (1H, m), 7,36-7,51 (6H, m), 7,62-7,68 (4H,
Ejemplo 19, Etapa 4: N-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil
Se combinaron N-((1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)cicl
Et4NF (197 mg, 1,32 mmol, 1,1 eq.) en Th F (10 mL)
(10 mL) y salmuera (10 mL) y se extrajo con EtOAc (
combinaron, se secaron en MgSO4 y el disolvente se
gradiente de 70-100 % de EtOAc/petrol dio el compues
ES- 178,1 [M-H]-.
Ejemplo 19, Etapa 5: N-((1-il)oxi)metil)ciclopropil)metil)metanosulfonamida
Se añadió cloruro de tionilo (117 uL, 1,62 mmol, 2 eq.)
1-ona (Preparación 8) (375 mg, 0,81 mmol, 1 eq.) y
ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío,
alcohol en THF (2 mL). La mezcla se agitó a rt durante
extractos orgánicos se combinaron, se secaron en Mg
purificó por MPLC en SiO2 con un gradiente de 25-50
goma transparente (385 mg, 76 %); MS ES-523,2 [M-H]
Ejemplo 19, Etapas 6 y 7: N-{[1-({[(1R)-1-(4-clor
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metil}metano
A partir del producto obtenido en la Etapa 5; el Ejemplo
los descritos ara la Pre aración 13 el Eem lo 2. 1H propil)metil) metanosulfonamida
mezcla de (1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)cidopropil) mmol, 1,2 eq.) en DCM (4 mL) a 0 °C y la mezcla se ntre DCM (2 * 30 mL) y agua (20 mL), se lavó con acío. El residuo se purificó por Mp LC en SiO2 con un to del título como un sólido de color blanco (520 mg, 4 (2H, m), 1,08 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,15 (2H, d), 3,54
anosulfonamida
l)metil) metanosulfonamida (500 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) y agitó a rt durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua mL) y DCM (4 x 20 mL). Los extractos orgánicos se ó al vacío. La purificación por MPLC en SiO2 con un título como un aceite transparente (188 mg, 88 %); MS
romo-2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoindolin-1-
mo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxiisoindolin-(1 gota, cat.) en THF (4 mL) y se agitó a temperatura siduo se volvió a disolver en THF (2 mL) y se añadió el se repartió entre EtOAc (2 x 30 mL) y agua (20 mL). Los el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se EtOAc/petrol para dar el compuesto del título como una
-2-[(4-clorofenil)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-amida
preparó mediante el uso de procedimientos similares a 500 MHz; CDCl3 0,08-0,17 2H, m, 0,38-0,47 2H, m,
Figure imgf000140_0001
Ejemplo 20: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-etinilfenil)metil]
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000140_0002
Ejemplo 20, Etapa 1: 6-acetil-3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-2 riisopropilsilil)etinil)bencil)isoindolin-1-ona
Figure imgf000140_0003
Se preparó de manera similar a la descrita en la Prepa
(Preparación 19) (1 g, 3,303 mmol), SOCl2 (0,48
(Preparación 42) (1,14 g, 3,964 mmol) y DIPEA (1,2
mediante el uso de EtOAc al 0-30 % en petrol como
amarillo pálido (1,283 g, 68 %). MS:[M+H]+ =456,4.
Ejemplo 20, Etapa 2: 6-a ((triisopropilsilil)etinil)bencil)isoindolin-1 -ona
8 a partir de: ácido 5-acetil-2-(4-dorobenzoil)benzoico 6,607 mmol), (4-((triisopropilsilil)etinil)fenil)metanamina 7,27 mmol) en THF (20 mL). Purificado por Biotage te dio el compuesto del título como un sólido de color
-(4-clorofenil)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-
Figure imgf000141_0001
Se preparó de manera similar a la descrita en la Pre ((triisopropilsilil)etinil)bencil)isoindolin-1-ona (400 mg, bis(hidroximetil)ciclopropano (104 mg, 0,14 mL, 1,40
Purificado por Biotage mediante el uso de EtOAc al 0-4
un aceite incoloro (205 mg, 45 %); 1H RMN (500 MHz
2,67-2,69 (4H, m), 2,77 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,50 (1H
(5H, m), 7,28 (2H, m), 8,14-8,15 (1H, m), 8,43-8,44 (1H,
Ejemplo 20, Etapa 3: 3-(4-clorofenil)-3-(( ((triisopropilsilil)etinil)bencil)isoindolin-1 -ona
ón 22 a partir de: 6-acetil-3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-2-(4-mmol), SOCh (166 mg, 0,10 mL, 1,40 mmol), 1,1-l) y K2CO3 (194 mg, 1,40 mmol) en THF (1,5 mL). n petrol como eluyente dio el compuesto del título como ls) 0,13-0,17 (2H, m) 0,39-0,43 (2H, m), 1,11 (21H, s), 4,21 (1H, d), 4,59 (1H, d), 7,12-7,13 (2H, m), 7,17-7,26
oximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(4-
Figure imgf000141_0002
Se preparó de manera similar a la descrita en (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-((triisopropilsilil)etin
(7,5 mg, 0,055 mmol) y MeMgCl (0,23 mL, 3,0 M en
obtuvo como un sólido de color blanco (148 mg, 82 %);
m), 1,11 (21H, s), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,66 (1H,
(1H, d), 7,09-7,13 (3H, m),7,17-7,21 (4H, m), 7,26-7,28
Ejemplo 20, Etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2
hidroxipropan- 2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
A partir de 3-(4-clorofenil)-3-(( ((triisopropilsilil)etinil)bencil)isoindolin-1 -ona, la desprot
Ejemplo 10 dio el Ejemplo 20. 1H RMN (500 MHz, CD
(3H, s), 2,65 (1H, d), 2,82 (1H, d), 3,04 (1H, s), 3,34 (
7,16-7,22 (6 H, m), 7,31 (2H, d), 7,72 (1H, dd), 7,99 (1H, jemplo 1 a partir de: 6-acetil-3-(4-clorofenil)-3-((1-cil)isoindolin-1-ona (180 mg, 0,27 mmol), Zn(II)Cl2 ,17 mmol) en THF (1,94 mL). El producto del título se MN (500 MHz, CDCls) 0,12-0,18 (2H, m), 0,36-0,43 (2H, 82 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,48 (1H, d), 4,19 (1H, d), 4,57 ), 7,71 (1H, dd), 7,99 (1H, d).
tinilfenil)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
oximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(4-n mediante un procedimiento similar al descrito en el ,09-0,18 (2H, m), 0,37-0,42 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,62 ), 3,47 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,60 (1H, d), 7,11 (1H, d), S:[M+H]+=516,4.
Ejemplo 21: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-etinilf
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
etil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-
Figure imgf000142_0001
Ejemplo 21. Etapa 1: 6-bromo-3-(4-doro-fenil)-4-fluo
isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-br
y 4-[(trMsopropilsilanil)-etinil]-bencilamina (7,0 g, 24,4 m
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,84-7,72 (2H, m), 7,59 (1
(1H, d), 1,13-1,05 (21H, m).
Ejemplo 21. Etapa 2: 6-bromo-3-(4-doro-fenil)-4-fluor
etinil]-bencil}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bro
etinil]-bencil}-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona (5,0 g, 7,9 mmol
manera similar a la descrita para la Preparación 10. 1H
7,12 (6H, m), 7,03 (2H, d), 4,51-4,27 (3H, m), 3,44-3,33
0,10 (2H, m).
Ejemplo 21, Etapa 3: 6-acetil-3-(4-cloro-fenil
hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Se añadieron Pd(PPh3)4 (84 mg, 0,07 mmol) y LiCl (178
4-fluoro-3-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-{4-[(triisopr
1,4 mmol) en dioxano/tolueno (1:1, 20 mL) en N2 y la
añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (475 pl, 1,41 mmol) y l
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó
secó en Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El
EtOAc en petrol) para dar 900 mg de un sólido de color
de HCl 2 M (6 mL). La solución se agitó a temperatura a
con DCM. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró
un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d), 4,51-4,28 (3H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 2,94-2,77 (2H,
(2H, m).
Ejemplo 21. Etapa 4: 3-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-3-(
[(triisopropilsilanil)-etinil]-bencil}-2,3-dihidro-isoindol-1-on
El compuesto del título se preparó a partir de 6-acetil-3-4-fluoro-3-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2,3-dihidro-is
descrita en el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) hidroxi-2-{4-[(trNsopropilsilanil)-etinil]-bendl}-2,3-dihidro-
-2-(4-cloro-benzoil)-3-fluoro-benzoico (7,9 g, 22,2 mmol) e manera similar a la descrita para la Preparación 9. 1H 7,33-7,20 (6H, m), 7,12 (2H, d), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29
1-hidroximetil-cidopropilmetoxi)-2-{4-[(triisopropilsilanil)-
-(4-cloro-feml)-4-fluoro-3-hidroxi-2-{4-[(tnisopropilsilanil)-1-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (4,1 g, 39,9 mmol) de (400 MHz, DMSO-d6): 7,91 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,35­ m), 2,86 (2H, s), 1,09 (21H, s), 0,41-0,26 (2H, m), 0,26­
-(3,3-diisopropil-4-metil-pent-1-inil)-bencil]-4-fluoro-3-(1-
4,24 mmol) a una solución de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-ilanil)-etinil]-bencil}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1,0 g, ción resultante se desgasificó durante 10 minutos. Se ción se agitó a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se ial crudo se llevó a una columna (gradiente 0-50 % de rillo pálido que se disolvió en dioxano (10 mL) seguido nte durante 1 hora, se inactivó con NaHCO3 y se extrajo concentró al vacío para dar el producto deseado como ,21 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,37-7,10 (6H, m), 7,06 (2H, 2,69 (3H, s), 1,08 (21H, s), 0,41-0,25 (2H, m), 0,23-0,10
roximetil-ciclopropilmetoxi)-6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-{4-
oro-fenil)-2-[4-(3,3-diisopropil-4-metil-pent-1-inil)-bencil]-l-1-ona (871 mg, 1,29 mmol) de manera similar a la 0 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,36-7,10 (6H, m), 7,05 (2H, d), 5,36 (1H, s), 4,50-4,25 (3H, m), 3,42-3,32 (2H, m), 2,91
0,15 (2H, s).
Ejemplo 21. Etapa 5: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-etinil
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con pro
purificación por HPLC quiral preparativa dio el compue
(1H, d), 7,50 (1H, d), 7,37-7,17 (6H, m), 7,09 (2H, d), 5,
(1H, dd), 3,28 (1H, dd), 2,89 (1H, d), 2,77 (1H,
MS:[M+H]+=534.
Ejemplos 22 y 23: (3R)-3-(4-clorofenil)-6 (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
(*Dos isómeros en la posición que se muestra)
(2H, m), 1,48 (6H, s), 1,09 (21H, s), 0,40-0,25 (2H, m),
metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-
ientos similares a los descritos para el Ejemplo 11. La el título (173 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,80 H, s), 4,50-4,35 (2H, m), 4,28 (1H, d), 4,11 (1H, s), 3,38 ,48 (6H, s), 0,39-0,24 (2H, m), 0,18-0,00 (2H, m).
dihidroxipropan-2-il)-2-[(4-etinilfenil)metil]-4-fluoro-3-{[1-
Figure imgf000143_0001
Ejemplo 22 y Ejemplo 23. Etapa 1: 3-(4-cloro-fenil)-[(triisopropilsilanil)-etinil]-bencil}-2,3-dihidro-isoindol-1-on
El compuesto del título se preparó de manera similar a
d), 7,63-7,55 (1H, m), 7,34-7,09 (6H, m), 7,05 (2H, d), 5,
(2H, s), 2,17 (3H, s), 1,16-1,03 (21H, m), 0,42-0,26 (2H,
Ejemplo 22 y Ejemplo 23. Etapa 2: 3-(4-clo
ciclopropilmetoxi)-2-{4-[(triisopropilsilanil)-etinil]-bencil}-2
El compuesto del título se preparó mediante un procedi
(400 MHz, DMSO-d6): 7,79 (1H, dd), 7,50-7,42 (1H, m),
m), 4,42 (1H, t), 4,35 (2H, s), 3,54-3,40 (2H, m), 3,36 (
1,14-1,03 (21H, m), 0,40-0,27 (2H, m), 0,21-0,09 (2H, m
Ejemplo 22 y Ejemplo 23. Etapa 3: (3R)-3-(4-clorofeni
{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoind
Los compuestos del título se prepararon a partir
hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-2-{4-[(triisopropilsilanil)-eti
manera similar a la descrita en el Ejemplo 10. La purific
Ejemplo 22 (*isómero 1): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6
5,29 (1H, s), 4,82 (1H, t), 4,50-4,32 (2H, m), 4,28 (1H, d
2,78 (1H, d), 1,43 (3H, s), 0,38-0,25 (2H, m), 0,17-0,00 ( ro-3-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoxi)-6-isopropenil-2-(4-
eparación 13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,79 (1H, H, s), 5,30 (1H, s), 4,49-4,28 (3H, m), 3,36 (2H, d), 2,87 ,17 (2H, d).
il)-6-(1,2-dihidroxi-1-metil-etil)-4-fluoro-3-(1-hidroximetilidro-isoindol-1-ona
o similar al descrito en el Ejemplo 27, Etapa 4. 1H RMN -7,10 (6H, m), 7,05 (2H, d), 5,28 (1H, s), 4,86-4,79 (1H, d), 2,93-2,78 (2H, m), 2,55-2,40 (25H, m), 1,43 (3H, s),
1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-[(4-etinilfenil)metil]-4-fluoro-3-na (isómero A y B)
-(4-cloro-fenil)-6-(1,2-dihidroxi-1-metil-etil)-4-fluoro-3-(1-encil}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1,0 g, 1,4 mmol) de por HPLC quiral preparativa dio:
8 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,36-7,16 (6H, m), 7,09 (2H, d), 2 (1H, s), 3,52-3,34 (3H, m), 3,29 (1H, dd), 2,89 (1H, d), ). MS: [M-H]'=548.
Ejemplo 23 )*isómero 2): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d
5,42-5,12 (1H, m), 4,98-4,60 (1H, m), 4,41 (1H, d), 4,29
3,29 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,79 (1H, d), 1,43 (3H, s), 0,3
Ejemplo 24: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidr
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo
9 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,36-7,13 (6H, m), 7,09 (2H, d), d), 4,12 (1H, s), 3,50 (1H, d), 3,44 (1H, d), 3,38 (2H, d), (2H, m), 0,18-0,00 (2H, m)
)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-
Figure imgf000144_0001
Ejemplo 24. Etapa 1: 4-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluor
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-b
y clorhidrato de 4-aminometil-benzonitrilo (2,0 g, 11,2
MS: [M-H]- =470.
Ejemplo 24. Etapa 2: 4-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluor
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-isoindol-2-ilmetil]-benzonitrilo (1,0 g, 2,1 mmol) y {1-[hi
manera similar a la descrita para la Preparación 10 MS:
Ejemplo 24. Etapa 3: 4-{[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({
en-2-il))-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-dihi
manera similar a la descrita en la Preparación 13. MS: [
Ejemplo 24. Etapa 4: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil
hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]met
El compuesto del título se preparó [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-5-(pro
(660 mg, 1,27 mmol) de manera similar a la descrita pa
7,61 (2H, d), 7,57-7,46 (1H, m), 7,34-7,15 (6H, m), 5,3
0,26 (2H, m), 0,21-0,03 (2H, m). MS: [M-H]- =537.
Ejemplo 25: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-{[1-(hidroximetil
1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo
droxi-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-benzonitrilo 2-(4-doro-benzoil)-3-fluoro-benzoico (4,0 g, 11,2 mmol) de manera similar a la descrita para la Preparación 9
1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2, 3-
mo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol (890 mg, 8,4 mmol) de ]- = 558.
oxi(2H2)metil)]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-5-(prop-1-
rtir de 4-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1--isoindol-2-il]metil}benzonitrilo (750 mg, 1,33 mmol) de =519.
oro-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-zonitrilo
partir de 4-{[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1--2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo jemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,81 (1H, d), s), 4,44 (2H, s), 4,40-4,30 (1H, m), 1,48 (6H, s), 0,39­
propil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-
Figure imgf000145_0001
Ejemplo 25, Etapa 1: 6-acetil-2-(4-bromobencil)-3-(4-do il)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000145_0002
Se preparó de manera similar a la descrita en la Prepa
MS:[M-H]" =470,2.
Ejemplo 25, Etapa 2: 6-acetil-2-(4-bromobendl)-3-(4-dor n 9 a partir de: ácido 5-acetil-2-(4-dorobenzoil)benzoico.
)-3-((1-(hidroximetN)ddopropN)metoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000145_0003
Se preparó de manera similar a la descrita en la
clorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona. 1H RMN (500 MHz,
m), 2,78 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,50 (1H, d), 4,19 (1H, d),
(3H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 8,14 (1H, dd), 8,43 (1H, d).
Ejemplo 25, Etapa 3: 2-(4-bromobendl)-3-(4-dorofe
il)isoindolin-1-ona
ración 22 a partir de: 6-acetil-2-(4-bromobencil)-3-(4-h) 0,09-0,18 (2H, m), 0,40-0,44 (2H, m), 2,67-2,69 (4H, (1H, d), 7,07-7,08 (2H, m), 7,17-7,18 (2H, m), 7,21-7,26
((1-(hidroximetil)ddopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-
Figure imgf000145_0004
Se preparó de manera similar a la descrita en el Ejem
((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-on. 1H R
1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,66 (1H, d), 2,83 (1H, d), 3,
(3H, m), 7,17-7,22 (4H, m), 7,29-2,31 (2H, m), 7,72 (1H, a partir de: 6-acetil-2-(4-bromobencil)-3-(4-clorofenil)-3-(500 MHz, CDCh) 0,12-0,20 (2H, m), 0,39-0,44 (2H, m), H, d), 3,48 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,52 (1H, d), 7,07-7,11 7,99 (1H, d).
Ejemplo 25, Etapa 4: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-{[1-(hidro
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo
En un frasco para microondas, una (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)is
0,05 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,05 mmol), rac-2-(di-t
(32,3 mg, 0,275 mmol) en MeCN (1,5 mL) se desgasi
durante 1 h. La reacción se enfrió a RT, se diluyó con
se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se sec
0-50 % EtOAc en petrol como eluyente, después HPL
color blanco (55 mg, 43 %). La purificación por HPLC qu
color blanco (24,4 mg). 1H RMN (500 MHz, CDsOD^)
(2H, m), 3,48-3,56 (2H, m), 4,44 (1H, d), 4,64 (1H, d), 7
(1H, dd), 8,04 (1H, d). MS:[M+H]+ = 517,4.
Ejemplo 26: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)m
dihidro-1H-isoindol-1-ona
il)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3- oxo-2,3-
zcla de 2-(4-bromobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-lin-1-ona (140 mg, 0,25 mmol), zinc en polvo (3,3 mg, tilfosfino)-1,1'-binaftilo (39,8 mg, 0,10 mmol) y Zn(CN) 2 n N2 durante 20 min y después se calentó a 120 °C (25 mL) y se filtró a través de Celite. La capa orgánica Na2SO4 y se concentró al vacío. Purificado por Biotage ipreparativa dio la mezcla racémica como un sólido de reparativa dio el compuesto del título como un sólido de 0,29 (2H, m), 0,41-0,46 (2H, m), 1,58 (6H, s), 2,84-2,90 21 (5H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 7,78
(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-2,3-
Figure imgf000146_0001
Ejemplo 26, Etapa 1: 2-(bromometil)-2-metilpropano-1,3-
Figure imgf000146_0002
A -10 °C, a una solución de 3-metil-3-oxetanometanol (
(48 % en peso, 3,9 mL) y la solución resultante de colo
temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluy
Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO
como un sólido de color blanco (1,36 g, 76 %); 1H RM
3,65 (4H, s).
Ejemplo 26, Etapa 2: 6-bromo-3-(3-bromo-2-(hidroxime
1-ona
, 9,8 mmol) en THF (12,3 mL) se le añadió HBr acuoso rillo/marrón se agitó durante 4 h a -10 °C y después a salmuera (100 mL) y se extrajo en Et2O (4 x 100 mL). concentraron al vacío para dar el compuesto del título 0 MHz, CDCls) 0,91 (3H, s), 2,73 (2H, s), 3,53 (2H, s),
metilpropoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)isoindolin-
Figure imgf000146_0003
Se preparó de manera similar a la descrita en la
clorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 9) (63
(bromometil)-2-metilpropano-1,3-diol (500 mg, 2,73 mm
por Biotage mediante el uso de EtOAc al 0-20 % en petr
sólido de color blanco (302 mg, 35 %). MS:[M+H]+ =628,
Ejemplo 26, Etapa 3: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-clor ración 22 a partir de: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-1,37 mmol), SOCl2 (325 mg, 0,20 mL, 2,73 mmol), 2-2Co 3 (377 mg, 2,73 mmol) en THF (2,9 mL). Purificado o eluyente, se obtuvo el compuesto del título como un
)-3-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000147_0001
A una solución de 6-bromo-3-(3-bromo-2-(hidroximetil
ona (820 mg, 1,31 mmol) en EtOH (28 mL) se añadió
durante 6 h y después se enfrió a temperatura ambiente
6 con solución acuosa de HCl 1,0 M. La reacción se ext
MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación por Bi
eluyente, produjo el compuesto del título como un sólido
1,13 (3H, s), 2,75-2,81 (2H, m), 4,16-4,22 (2H, m), 4,26
7,07-7,09 (2H, m), 7,13-7,14 (2H, m), 7,17-7,23 (4H, m),
Ejemplo 26, Etapa 4: 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-( etilpropoxi)-2-(4-dorobencil)-3-(4-dorofenN)isoindoNn-1-(88 mg, 1,57 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo reacción se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó a pH n EtOAc (3 x 40 mL), se lavó con salmuera, se secó en mediante el uso de EtOAc a 0-20 % en petrol como olor blanco (516 mg, 72 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) (1H, m), 4,32-4,34 (2H, m), 4,51 (1H, d), 6,97 (1H, d), (1H, dd), 8,06 (1H, d).
etiloxetan-3-il)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona
Figure imgf000147_0002
Se preparó de manera similar a la descrita en la
clorofenil)-3-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)isoindolin-1-ona.
(2H, s), 4,16-4,27 (3H, m), 4,32-4,35 (2H, m), 4,52-4,5
(4H, m), 7,17-7,23 (4H, m), 7,63 (1H, dd), 8,00 (1H, d).
Ejemplo 26, Etapa 5: 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorof ración 13 a partir de: 6-bromo-2-(4-clorobencil)-3-(4-MN (500 MHz, CDCl3) 1,13 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,79 , m), 5,21 (1H, s), 5,48 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,09-7,14
-3-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)isoindolin-1-ona
Figure imgf000147_0003
Se preparó de manera similar a la descrita en la Prep
metiloxetan-3-il)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-on
Ejemplo 26, Etapa 6: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofeni
2.3- dihidro-1H-isoindol-1-ona
Se preparó de manera similar a la descrita en el ejempl
metiloxetan-3-il)metoxi)isoindolin-1-ona. 1H RMN (500
s), 4,16-4,22 (2H, m), 4,25-4,27 (1H, m), 4,34-4,36 (2H,
(4H, m), 7,73 (1H, dd), 8,02 (1H, d). MS:[M+H]+=526,4.
Ejemplos 27 y 28: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-(1,2-dihid
2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
n 15 a partir de: 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((3-:[M+H]+ = 510,4.
til]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-
partir de: 6-acetil-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((3-CDCl3) 1,13 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,78 (2H, 4,54 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,10-7,14 (4H, m), 7,19-7,22
ropan-2-il)-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3 -oxo-
Figure imgf000148_0001
Ejemplo 27 y Ejemplo 28, Etapa 1: 4-((5-bromo-1-(4-clor il)-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)benzonitrilo
Figure imgf000148_0002
Se preparó de manera similar a la descrita en la Prepar
y 4-(aminometil)benzonitrilo. MS:[M-H]- =453,1.
Ejemplo 27 y Ejemplo 28, Etapa 2 y 3: 4-((1-(4-clorofeni
il)isoindolin-2-il)metil)benzonitrilo
9 a partir de: ácido 5-bromo-2-(4-dorobenzoil)benzoico
(1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxo-5-(prop-1-en-2-
Figure imgf000148_0003
A partir de: 4-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxoi
título de manera similar a la descrita en la Preparación
0,46 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,85-2,91 (2H, m), 3,49-3,56
7,15-7,22 (5H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,47-7,48 (2H, m),
Ejemplo 27 y Ejemplo 28, Etapa 4 (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-iso
A 0 °C, a una solución de terc-butanol/agua (8,91 mL/8,
porciones de 4-((1-(4-clorofenil)-1-((1-(hidro
il)metil)benzonitrilo (900 mg, 1,80 mmol) y la mezcla r
(0,98 g, 7,78 mmol) y la reacción se calentó a RT y se
x 50 mL), se secó en MgSO4 y se concentró al vacío.
EtOAc en petrol como eluyente dio una mezcla diastere
compuestos del título:
Ejemplo 27 (*isómero 1): 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 0,
2,72 (1H, d), 2,88 (1H, d), 3,40 (1H, d), 3,51 (1H, d), 3
(5H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 7,72 (1H, olin-2-il)metil)benzonitrilo, se preparó el compuesto del 13. 1H RMN (500 MHz, c D3o D) 0,19-0,27 (2H, m), 0,41­ m), 4,45 (1H, d), 4,64 (1H, d), 5,23 (1H, s), 5,51 (1H, s), (1H, dd), 7,99 (1H, d).
4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-1-{[1--2-il]metil}benzonitrilo
L) se añadió AD-mix-p (2,49 g) seguido de la adición en il)ciclopropil)metoxi)-3-oxo-5-(prop-1-en-2-il)isoindolin-2-tante se agitó a 0 °C durante 48 h. Se añadió Na2SO3 con agua (50 mL). La reacción se extrajo con EtOAc (2 urificación por Biotage mediante el uso de 0-100 % de rica del producto (177 mg, 18 %). La HPLC quiral dio los
21 (2H, m), 0,42-0,46 (2H, m), 1,58 (3H, s), 2,64 (1H, s), 1H, d), 3,82 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,50 (1H, d), 7,14-7,18 7,99 (1H, d). MS:[M+H]+=533,4.
Ejemplo 28 (‘ isómeros 2): 1H RMN (500 MHz, CDCla)
s), 2,73 (1H, d), 2,86 (1H, d), 3,41 (1H, d), 3,51 (1H, d)
7,18 (5H, m), 7,27-7,28 (2H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 7,7
Ejemplo 29: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)meti
dihidro-1H-isoindol-1-ona
,21 (2H, m), 0,42-0,47 (2H, m), 1,59 (3H, s), 2,64 (1H, (1H, d), 3,81 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,50 (1H, d), 7,14 , dd), 7,98 (1H, d). MS:[M+H]+=533,4.
1-hidroxiddopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-
Figure imgf000149_0001
Ejemplo 29, Etapa 1: 6-acetil-3-((1-((te
clorofenil)isoindolin-1-ona
tildifenilsilil)oxi)ddopropil)metoxi)-2-(4-dorobendl)-3-(4-
Figure imgf000149_0002
Se preparó de manera similar a la descrita en la Prepar
3-hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 20) y (1-((terc-CDCla) 0,07-0,12 (2H, m), 0,66-0,75 (2H, m), 0,99 (9H,
(1H, d), 6,97-6,98 (2H, m), 7,06-7,14 (5H, m), 7,25-7,31
m), 7,99 (1H, dd), 8,34 (1H, d).
Ejemplo 29, Etapa 2: 3-((1-((terc-butildifenilsili
hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona
12 a partir de: 6-acetil-2-(4-dorobendl)-3-(4-dorofenil)-ifenilsilil)oxi)ciclopropil)metanol). 1H RMN (500 MHz, 57 (1H, d), 2,67 (3H, s), 2,76 (1H, d), 4,24 (2H, s), 6,83 m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,65-7,66 (2H,
iclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(2-
Figure imgf000149_0003
Se preparó de manera similar a la descrita en el Ejempl
(2H, m), 1,00 (9H, s), 1,61 (6H, s), 2,56 (1H, d), 2,84-2
(2H, m), 7,04-7,06 (2H, m), 7,10-7,13 (4H, m), 7,28-7,
(2H, m), 7,91 (1H, d).
Ejemplo 29, Etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofe
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
La desprotección de manera similar a la descrita para
0,19-0,26 (2H, m), 0,70-0,76 (2H, m), 1,61-0,62 (6H, m
(1H, d), 7,13 (4H, s), 7,20-7,24 (4H, m), 7,71 (1H, dd), 7, H RMN (500 MHz, CDCh) 0,05-0,11 (2H, m), 0,62-0,72 H, m), 4,20-4,27 (2H, m), 6,75-6,77 (1H, m), 6,96-6,98 H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,57-7,61 (3H, m), 7,66-7,68
til]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-
mplo 10 dio el Ejemplo 29. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 1 (1H, d), 2,94 (1H, d), 4,20 (1H, d), 4,54 (1H, d), 7,10 H, d). MS:[M+H]+=512,4.
Ejemplo 30: 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)met
il]oxi}-N,N-dimetilacetamida
(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-1-
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 30, Etapa 1: 2-((5-bromo-2-(4-clorobencil)-1-(4-c nil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)acetato de metilo
Figure imgf000150_0002
Con el uso de glicolato de metilo, se preparó el compu
para la Preparación 10. MS: [M-C3H5O3]+ 446.
Ejemplo 30, Etapa 2: 2-((5-bromo-2-(4-clorobencil)-1-(4-c el título mediante un procedimiento similar al descrito
nil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000150_0003
El 2-((5-bromo-2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoi
dimetilamina acuosa al 40 % en agua (7,6 mL) se mez
disolvente se eliminó al vacío y la FCC [diclorometano-m
bromo-2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoindolin-1-espuma de color blanco. MS: [M-C4H8NO2]+ 446.
Ejemplo 30, Etapa 3: (R)-2-((2-(4-clorobencil)-1-(4-clo
dimetilacetamida
El compuesto del título se preparó mediante el uso de pr
y el Ejemplo 2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,94 (1H, d,
7,18 (4H, m, 4 x ArH), 7,12-7,07 (3H, m, 3 x ArH), 4,74
(1H, d, 4'-H), 2,76 (3H, s, NCH3), 2,37 (3H, s, NCH3) y 1,
Ejemplo 31: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
in-1-il)oxi)acetato de metilo (756 mg, 1,41 mmol) y y agitaron a temperatura ambiente durante 6,5 h. El ol (100:0)^(94:6)] del residuo crudo proporcionó 2-((5-)-N,N-dimetilacetamida (524 mg, 68 %) como una
il)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)-N,N-
imientos similares a los descritos en la Preparación 13 , 7,62 (1H, dd, ArH), 7,35-7,30 (2H, m, 2 x ArH), 7,24­ d, NC-H'), 3,87 (1H, d, NC-H), 3,20 (1H, d, 4'-H'), 3,08 52 (6H, m, 2 x CH3). MS: [M-C4^N O 2]+ 424.
idroxipropan-2-il)-3-{[1-(metoximetil)ciclopropil]metoxi}-
Figure imgf000151_0001
Ejemplo 31, Etapa 1: 2-(4-clorobencil)-3-(4-clo
il)isoindolin-1-ona
nil)-3-((1-(metoximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-
Figure imgf000151_0002
A una solución de 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((
1-ona, Preparación 13 (318 mg, 0,625 mmol) en THF
1,25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se a
(0,08 mL, 1,25 mol) gota a gota en THF anhidro (1 mL)
lavó con agua (2 x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó e
FCC [petrol-acetato de etilo (100:0)^(80:20)] del resid (metoximetil)ciclopropil) metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindo
[C6HnO2]+ 406.
Ejemplo 31, Etapa 2: (R)-2 (metoximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
El compuesto del título se preparó mediante el uso de pr
RMN (500 MHz, CDCls) 8,00 (1H, m, 7-H), 7,73 (1H, dd,
7,08 (1H, d, ArH), 4,46 (1H, d, NC-H'), 4,30 (1H, d, NC-2,88 (1H, d, 2'-H'), 2,61 (1H, d, 2'-H), 1,67-1,62 (6H, m
Cy-Py-H). MS: [M-C6HnO2]+ 424.
Ejemplo 32: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
droximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolinhidro (3 mL) en nitrógeno, se añadió *BuOK (140 mg, durante 1 h antes de enfriar a 0 °C. Se añadió Mel agitó durante 3,5 h. Se diluyó con EtOAc (10 mL) y se 2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. rudo proporcionó 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1--ona (278 mg, 85 %) como una goma incolora. MS:
clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-((1-
dimientos similares a los descritos para el Ejemplo 2. 1H ), 7,24-7,17 (4H, m, 4 x ArH) 7,16-7,10 (4H, m, 4 x ArH), 3,43 (1H, d, 4'-H'), 3,31 (3H, s, OCH3), 3,16 (1H, d, 4'-H), x CH3), 0,45-0,38 (2H, m, Cy-Py-H2) y 0,25-0,15 (2H, m,
[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000151_0003
Ejemplo 32, Etapa 1: Ciclobutano-1,1-diildimetanol
A una solución de dietil-1,1-ciclobutanodicarboxilato (1,
LiBH4 (239 mg, 11,0 mmol) en porciones durante 10 min
60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a
(2,5 mL) con precaución, seguido de HCl 1 M hasta que
solución sat. de NaOH. Se extrajo con EtOAc (3 x 10
fase acuosa y después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL
(15 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentr
espeso incoloro (523 mg, 90 %), que se usó sin purific
2,32 (2H, br s, 2 x OH), 1,96-1,90 (2H, m, H-3) y 1,80-1,
Ejemplo 32, Etapa 2: (R)-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofe
il)isoindolin-1-ona
A partir de la Preparación 8, se preparó el compuesto
descritos en la Preparación 10, la Preparación 13 y el E
(1H, dd, ArH) 7,21-7,11 (8H, m, 8 x ArH), 7,08 (1H, d,
OCH2), 2,88 (1H, d, CH2OH), 2,79 (1H, d, CH2OH) y 1,8
Ejemplo 33: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-{[1-(
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoic
4,99 mmol) en THF anhidro (13 mL) a 0 °C se añadió spués se agitó durante 10 min. más antes de calentar a eratura ambiente y después a 0 °C. Se añadió agua el desprendimiento de gas y después se neutralizó con después se combinó. Se añadió salmuera (5 mL) a la s fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera l vacío para dar el compuesto del título como un aceite . 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 3,75 (4H, s, 2 x HC2OH), H, m, H-2, H-4).
((1-(hidroximetil)ciclobutil)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-
tulo mediante el uso de procedimientos similares a los lo 2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8,01 (1H, d, 7-H), 7,72 4,52 (1H, d, NC-H'), 4,23 (1H, d, NC-H), 3,53 (2H, d, (12H, m, 2 x CH3y 3 x CH2). MS: [M-C6HnO2]+424.
imetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-
Figure imgf000152_0001
Ejemplo 33, Etapa 1; (2-bromo-4-clorofenil)metanamina
Figure imgf000152_0002
A una solución de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo (500 mg
complejo de borano-THF (1 M, 12 mL, 11,5 mmol) a 0
enfriar, se cargó lentamente HCl 1 M en MeOH (20 m
concentración al vacío antes de cargar agua (0,6
(0,61 mmol/mL a benzonitrilo) antes de alcalinizar con u
la mezcla se lavó con agua (3 x 15 mL) y salmuera (1
vacío para dar un aceite de color amarillo (345 mg, 68 %
Ejemplo 33, Etapa 2; 6-acetil-2-(2-bromo-4-clorobencil)mmol) en THF seco (50 mL) se le añadió lentamente ntes de someter a reflujo durante 1 hora. Después de n enfriamiento con hielo. El disolvente se eliminó por ol/mL a benzonitrilo), después se lavó con Et2O lución de NaOH 2 M a pH 12. Se añadió Et2O (15 mL) y La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al mS (ESI+) m/z = 220,1 [M+h ]+.
lorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000152_0003
El compuesto del título se preparó mediante el uso de pr
LCMS (ESI-) m/z = 502,1 [M-H]-
imientos similares a los descritos para la Preparación 9.
Ejemplo 33, Etapa 3;
(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona.
6-acetil-2-(2-bromo-4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-
Figure imgf000153_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de p
10. LCMS (ESI+) m/z = 588,3 [M+H]+.
Ejemplo 33, Etapa 4; 6-acetil-2-(2-bromo-4-dorobencil) dorofenil)isoindolin-1-ona
edimientos similares a los descritos para la Preparación
((1-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)cidopropil)metoxi)-3-(4-
Figure imgf000153_0002
El compuesto del título se preparó mediante el uso de p
29. LCMS (ESI+) m/z = 486,2 [M]+.
Ejemplo 33, Etapa 5, ácido 2-((5-acetil-1-((1-(((terc
oxoisoindolin-2-il)metil)-5-clorobenzoico
edimientos similares a los descritos para la Preparación
ildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-1-(4-clorofenil)-3-
Figure imgf000153_0003
A una solución del compuesto anterior (306 mg, 0,44 m
0,18 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol), HCOOLi^O
la desgasificación durante 15 min, y después se introduj
30 min a 140 °C. La mezcla se pasó por un tapón de Cel
(3 x 30 mL) y salmuera (20 mL). La fase orgánica se sec
EtOAc con ácido acético al 0,1 %, petrol al 20 - 80 %) di
[MH]-.
Ejemplo 33, Etapa 6; ácido 2-((1-((1-(((terc-but
hidroxipropan-2-il)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)-5-clorobenzo en DMF seca (4,0 mL) se le añadió Xantphos (104 mg, 2 mg, 1,74 mmol) y EtaN (0,25 mL, 1,74 mmol) antes de c2O (0,17 mL, 1,74 mmol) antes del microondas durante se añadió EtOAc (30 mL) y la mezcla se lavó con agua gSO4) y se concentró al vacío. La cromatografía (sílice; n sólido graso (78 mg, 43 %). LCMS (ESI-) m/z = 666,3
metilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-1-(4-clorofenil)-5-(2-
Figure imgf000154_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
LCMS (ESI-) m/z = 682,4 [M-H]-.
Ejemplo 33, Etapa 7: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorof
2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
El producto del Ejemplo 33, Etapa 6 se desprotegió me
el Ejemplo 10 para dar el Ejemplo 33. 1H-RMN (500 M
0,40 (1H, m, ciclopropano CHHCH2), 0,50-0,59 (2H, m,
CHH), 3,29 (1H, d, C-O-CHH), 3,45 (1H, d, CHHOH),
CHH), 7,08 (2H, ,d, H-Ar), 7,12 (1H, d, H-Ar), 7,16 (2H,
5 y H-Ar), 8,04 (1H, s, H-7). LCMS (ESI-) m/z = 568,3[M
Ejemplo 34: (3R)-2-{[4-cloro-2-(morfolino-4-sulfonil)fenil
(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
edimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1:
1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-
el uso de procedimientos similares a los descritos para DCl3) 50,26-0,30 (1H, m, ciclopropano CHHCH2), 0,36­ propano CH2CH2), 1,63 (6H, s, CH3), 2,50 (1H, d, C-O-(1H, d, CHHOH), 5,01 (1H, d, N-CHH), 5,19 (1H, d, N-Ar), 7,25-7,26 (2H, m, H-4 y H-Ar), 7,73-7,77 (2H, m, H-
l}-3-(4-clorofenil)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-
Figure imgf000154_0002
Ejemplo 34, Etapa 1,4-cloro-2-mercaptobenzonitrilo
Figure imgf000154_0003
Se añadieron 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (200 mg, 1
microondas, se cargó DMF (1 mL) en la mezcla antes
una solución de NaOH 1 M a pH 12, después se lavó c
1-2 y extracción con Et2O (3 * 10 mL), los extractos c
se secaron con MgSO4, se concentraron al vacío par
(500 MHz, CDCls) 54,14 (1H, s, SH), 7,21 (1H, d, J =
Ar).
Ejemplo 34, Etapa 2,4-cloro-2-(morfolinosulfonil)benzon mol) y Na2S (110 mg, 1,41 mmol) a un frasco de gitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se cargó t2O (3 * 10 mL, la mezcla se acidificó con HCl 1 M a pH ados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (20 mL), un sólido de color amarillo (156 mg, 72 %). 1H RMN z, H-Ar), 7,42 (1H, s, H-Ar), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-
Figure imgf000155_0001
A una mezcla en agitación de 4-cloro-2-mercaptobenzon
H2O (0,02 mL) en MeCN (3 mL) se añadió NCS (120 mg,
(0,03 mL, 0,30 mmol) en la mezcla de reacción antes de
con EtOAc (3 x 10 mL), los extractos orgánicos combin
secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. La crom
color blanco (59 mg, 70 %). LCMS (ESI+) m/z = 287,2 [M+
Ejemplo 34, Etapa 3, (4-cloro-2-(morfolinosulfonil)fenil)me o (50 mg, 0,30 mmol), t-BuNCI (333 mg, 1,20 mmol) y 0 mmol) a 0 °C, después de 30 min, se cargó morfolina tar durante la noche a temperatura ambiente, se extrajo s se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (20 mL), se grafía (sílice; EtOAc, petrol 20 - 50 %) dio un sólido de .
amina
Figure imgf000155_0002
Se preparó por el mismo método que se describe en el
complejo de borano-THF 1 mol/L (3,4 mL, 3,40 mmol) y
aceite de color amarillo (90 mg, 46 %). LCMS (ESI+) m/z
Ejemplo 34, Etapa 4, 6-acetil-2-(4-cloro-2-(morfolinosulfon emplo 33, Etapa 1 (195 mg, 0,68 mmol), THF (4 mL), 1 M en MeOH (4 mL). La concentración al vacío dio un 1,2 [M+H]+.
encil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000155_0003
El compuesto del título se preparó mediante el uso de pro
LCMS (ESI-) m/z = 573,3 [M-H]-.
Ejemplo 34, Etapa 5, 6-acetil (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
imientos similares a los descritos para la Preparación 9.
(4-cloro-2-(morfolinosulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-
Figure imgf000155_0004
El compuesto del título se preparó mediante el uso de pr
LCMS (ESI+) m/z = 681,4 [M+Na]+.
Ejemplo 34, Etapa 6, (3R)-2-{[4-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2, imientos similares a los descritos en la Preparación 22.
o-2-(morfolino-4-sulfonil)fenil]metil}-3-(4-clorofenil)-3-{[1-hidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó mediante el uso de p
RMN (500 MHz, CDCh) 80,21-0,23 (1H, m, ciclopropan
0,49 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 1,65 (6 H, s, CH3),
H-morfolina), 3,07-3,11 (2H, m, H-morfolina), 3,18 (1H,
morfolina), 3,82 (1H, d, CHHOH), 4,92 (1H, d, N-CHH),
Ar), 7,72 (1H, s, H-Ar), 7,79 (1H, d, H-5), 8,04 (1H, s, H-
Ejemplo 35: 1-({[(1R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb imientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. 1H-HCH2), 0,30-0,32 (1H, m, ciclopropano CHHCH2), 0,44 (2H, bs, 2H), 2,66 (1H, d, C-O-CHH), 2,96-3,01 (2H, m, -O-CHH), 3,33 (1H, d, CHHOH), 3,64-3,71 (4H, m, H-1H, d, N-CHH), 7,11 (2H, d, H-Ar), 7,18-7,24 (5H, m, H-MS (ESI') m/z = 673,4 [M-H]-.
l]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxoida
Figure imgf000156_0001
Ejemplo 35, Etapa 1: 1-carbamoilciclopropanocarboxilat
Una solución de ciclopropano-1,1-dicarboxilato de dime
a temperatura ambiente durante 90 h, después se eva
como un sólido incoloro (52,2 g, 99 %). 1H RMN (400
(4H, s).
Ejemplo 35, Etapa 2: 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbox
Se añadió hidruro de litio y aluminio (27,2 g, 0,719 mol) carbamoilciclopropanocarboxilato de metilo (51,2 g, 0
completada la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante
NaOH al 15 % (27 mL) y agua (82 mL) secuencialme
agitó durante 0,5 h y se filtró a través de celite. El celit
evaporaron para dar el compuesto del título como un s
6): 7,10-6,85 (2H, m), 4,97 (1H, t), 3,48 (2H, d), 0,90-0,8
Ejemplo 35, Etapa 3: (4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)metan
Se añadió hexametilentetramina (40,8 g, 0,291 mol) en
de 1-(bromometil)-4-cloro-2-(metilsulfonil)benceno (75 g
enfrió en hielo y el precipitado se filtró, se lavó con EtO
Este material se suspendió en MeOH (375 mL), se aña
mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se e
con NaOH 5 M, con enfriamiento, y se extrajo con diclor
(MgSO4) y evaporaron y el residuo se sometió a crom
100 % de EtOAc en isohexano seguido de un 0 -10 %
proporcionar el compuesto del título como un sólido
CDCla): 8,02 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 4,19 (2 etilo
7,8 g, 0,365 mol) en amoníaco 7 M en metanol se agitó presión reducida para producir el compuesto del título MSO-d6): 7,82 (1H, s), 7,35 (1H, s), 3,63 (3H, s), 1,34
rciones durante 0,75 h a una suspensión agitada de 1-mol) en THF (1,5 L) a 0 °C en nitrógeno. Una vez h más antes de la adición gota a gota de agua (27 mL), a mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se avó con EtOAc y el filtrado combinado y los lavados se ncoloro (33,4 g, 71 %). RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d m), 0,61-0,58 (2H, m).
a
porción a una solución agitada a temperatura ambiente 4 mol) en EtOAc (1 L). Después de 1,5 h la mezcla se y se secó al aire.
l concentrado (150 mL) gota a gota durante 0,33 h y la se concentró a presión reducida y el residuo se basificó no (3 x 500 mL). Los extractos combinados se secaron fía en gel de sílice que eluyó con un gradiente de 20 -OH que contenía NH37 N en gradiente de EtOAc para or marrón pálido (27,8 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, 3,23 (3H,s), 1,64 (2H, s).
Ejemplo 35, Etapa 4: (4-cloro-2-(metilsulfonil)feni
clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Se añadió HATU (45,6 g, 0,12 mol) a una solución a
(35,79 g, 0,1 mol) y (4-doro-2-(metilsulfonil)fenil)meta
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatur
enfrió y se concentró a presión reducida. El aceite resid
x 500 mL) y los extractos combinados se lavaron con
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice que
para dar el compuesto del título como un sólido de colo
7,88 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,49- 7,45 (1H
d), 5,00 - 4,20 (1H, br s), 3,07 (3H, s).
Ejemplo 35, Etapa 5: 1-(((5-bromo-2-(4-cloro-1il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
12. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,99 (1H, d), 7,93 (1H,
(1H, s), 6,76 (1H, s), 4,99-4,88 (2H, m), 3,36-3,20 (5H,
Ejemplo 35, Etapa 6: 1-(((2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)ben
1-il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
13. H RMN(400 MHz; DMSO-d6): 7,87 (1H, d), 7,76 (1
(1H, s), 6,70 (1H, s), 5,73 (1H, s), 5,33 (1H, s), 5,00 - 4,
m), 0,65 - 0,45 (2H, m).
Ejemplo 35, Etapa 7: 1-({[(1R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfo
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi)metil)ciclopropano-El compuesto del título se preparó mediante el uso de p
separación quiral mediante el uso de cromatografía d
isómero de corrida más lenta (0,245 g). 1H RMN (400
m), 7,78-7,15 (5H, m), 6,53 (1H, s), 5,45 (1H, s), 5,05-4,
s), 1,65 (6H, s), 1,32-1,15 (2H, m), 0,60-0,30 (2H, m). M
Ejemplo 36: (3R [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipro
Ejemplo 36 Etapa 1,6-bromo-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil) namina6-bromo-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-
de ácido 5-bromo-2-(4-dorobenzoil)-3-fluorobenzoico na (21,95 g, 0,1 mol) en DMF anhidra (100 mL) a biente durante 18 h, a 60 °C durante 18 h, después se vertió en agua (1,5 L), se extrajo con diclorometano (4 (2 x 1 L), se secaron (MgSO4) y se evaporaron y el con 20 - 100 % de EtOAc en gradiente de isohexano rillo pálido (42,7 g, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36 - 7,33 (1H, m), 7,25 (4H, s), 5,13 (1H, d), 4,73 (1H,
lsulfonil)bencil)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-
dimientos similares a los descritos para la Preparación ,75 (1H, d), 7,51-7,47 (1H, m), 7,30-7,19 (5H, m), 6,98 5-0,90 (2H, m), 0,63-0,53 (2H, m).
(4-clorofenil)-7-fluoro-3-oxo-5-(prop-1-en-2-il)isoindolin-
dimientos similares a los descritos para la Preparación 7,70 (1H, dd), 7,50(1H, dd), 7,30 - 7,20 (5H, m), 6,98 , m), 3,36 - 3,23 (5H, m), 2,20 (3H, s), 0,97 - 0,85 (2H,
il)metil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-oxamida
imientos similares a los descritos para el Ejemplo 2. La os supercríticos dio el compuesto del título como el DCls): 7,91-7,87 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,37-7,30 (1H, , m), 3,36 (1H, d), 3,00 (3H, s), 2,96 (1H, d), 1,96 (1H, ) m/z 633,3\635,3 [M+H]+.
-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-3-({1-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
-3-(4-clorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000157_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de pr
LCMS (ESI-) m/z = 538,0 [M-H]-.
Ejemplo 36 Etapa 2, 6-bromo-2-(4-deuterado)ciclopropil)metoxi deuterado)isoindolin-1 -ona mientos similares a los descritos para la Preparación 9:
-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-(hidroximetil
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
22 pero con el uso de 1,1-bis(hidroximetil deuterado)cicl
Ejemplo 36 Etapa 3: (3R) [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipro dimientos similares a los descritos para la Preparación ano LCMS (ESI+) m/z = 650,2 [M+Na]+.
-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-3-({1--il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000158_0002
A partir del Ejemplo 36, Etapa 2, se preparó el compu
los descritos en la Preparación 13 y el Ejemplo 2. 1H
CHHCH2), 0,32-0,36 (1H, m, ciclopropano CHHCH2),
1,83 (2H, bs, 2H), 3,06 (3H, s, SO2CH3), 5,02 (2H, s,
(1H, d, H-Ar), 7,79 (1H, d, H-5), 7,89 (1H, s, H-Ar), 8,02
Ejemplo 37 y 38: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)
isoindol-1-ona
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
el título mediante el uso de procedimientos similares a (500 MHz, CDCl3) 5 0,22-0,26 (1H, m, ciclopropano ,51 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 1,65 (6H, s, CH3), ), 7,13-7,20 (4H, m, H-Ar), 7,24-7,26 (2H, m, H-Ar), 7,30 s, H-Ar). LCMS (ESI+) m/z = 608,4 [M+H]+
-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(oxolan-3-iloxi)-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000158_0003
Los compuestos del título se prepararon mediante
Preparaciones 10 y 13 y el Ejemplo 2. Los dos diastereo
Ejemplo 37 (isómero 1): espectro de 1H-RMN: 5H (500
4,52 (1H, d), 4,31 (1H, d), 3,88-3,83 (2H, m), 3,59-3,55
1,53-1,46 (1H, m).
Ejemplo 38: (isómero 2): espectro de 1H-RMN: 5h (500
4,49 (1H, d), 4,43 (1H, d), 3,88-3,82 (2H, m), 3,63-3,59
(6H, s).
Ejemplo 39 y 40: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)me
1H-isoindol-1-ona
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
de procedimientos similares a los descritos en las eros se aislaron mediante HPLC quiral preparativa.
CDCl3): 8,01 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,25-7,13 (9H, m), m), 3,27-3,19 (2H, m), 1,79-1,74 (1H, m), 1,59 (6H, s),
CDCls): 8,01 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,21-7,13 (9H, m), ), 3,49 (1H, dd), 3,14 (1H, dd), 1,65-1,61 (2H, m), 1,59
(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(oxolan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-
Figure imgf000159_0001
Etapa 1; 3-(hidroximetil)tetrahidrofurano,
A una solución de ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico
lentamente hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 5
dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó dura
diluyó con éter dietílico (15 mL), después se trató se
0,2 mL) y agua (0,6 mL) y se agitó durante 30 minutos.
de sodio, se agitó durante 20 minutos más, se filtró sob
al vacío para producir 224 mg (85 %) del compuesto
etapa sin más purificación. Espectro de 1H RMN: 5h (5
3,63 (2H, m), 3,61-3,57 (1H, m), 2,51-2,46 (1H, m), 2,08
Etapa 2: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-isoindol-1-ona
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
A partir de 3-(hidroximetil)tetrahidrofurano y la Prepar
uso de procedimientos similares a los descritos p
diastereoisómeros se aislaron mediante HPLC quiral pr
Ejemplo 39 (*isómero 1): espectro de 1H-RMN: 5h (50
m), 7,16 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,15 (1H, d), 3,77-3,75 (
m), 2,69-2,66 (1H, m), 2,10-2,02 (1H, m), 1,83-1,76 (1H
Ejemplo 40 (*isómero 2): espectro de 1H-RMN: 5h (50
(4H, m), 7,07-7,04 (5H, m), 4,46 (1H, d), 4,13 (1H, d),
2,04 (1H, m), 1,86-1,79 (1H, m), 1,47 (6H, s), 1,44-1,39
Ejemplos 41 y 42: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfeni
{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoind
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
7 mL, 2,58 mmol) en THF (13 mL) a 0 °C se añadió , 5,16 mmol), se agitó durante 10 minutos, después se oras más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se ialmente con agua (0,2 mL), NaOH (solución al 15 %, ués, la suspensión de color blanco se trató con sulfato ite, se lavó con éter dietílico (2 x 20 mL) y se concentró lo como un aceite incoloro que continuó a la siguiente z, CDCh): 3,90-3,84 (2H, m), 3,78-3,73 (1H, m), 3,66­ (1H, m), 1,69-1,62 (1H, m)
idroxipropan-2-il)-3-[(oxolan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-
8, los compuestos del título se prepararon mediante el s Preparaciones 10 y 13 y el Ejemplo 2. Los dos iva.
, (CD3OD): 8,06 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,31-7,22 (8H, ), 3,68-3,59 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 2,79-2,77 (1H, ,59 (6H, s), 1,30-1,24 (1H, m).
z, (CD3OD): 7,94 (1H, d), 7,68-7,66 (1H, m), 7,17-7,14 ,55 (3H, m), 3,18-3,15 (1H, m), 2,68-2,60 (2H, m), 2,12­ ).
l]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-na
Figure imgf000160_0001
Etapa 1: 6-bromo-2-(hidroximetil)cidopropil)metoxi)isoindolin-1 -ona
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3 mL (metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxiisoi
THF (50 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añ
calentar a rt durante 1 día. La mezcla de reacción se
ciclopropano-1,1-diildimetanol (1,72 g, 16,9 mmol) se
naranja se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DC
de fases) y se concentraron al vacío. El residuo se pur
para dar el compuesto del título (3,33 g, 61 %) como un
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,01 (1H, d), 7,95 (1H, dd),
5,01 - 4,90 (2H, m), 4,45 (1H, t), 3,48 - 3,31 (2H, m), 3,
d), 0,19 (1H, dd).
Etapa 2: 6-acetil-2 (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1 -ona
El compuesto del título se preparó de manera similar a
bromo-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,30 (1H, d), 8,06 (1H, d),
(2H, m), 3,48 - 3,30 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,06 - 2,98 (
(1H, d).
Etapa 3: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)m (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
Se añadió LaCl3,2 LiCl (0,6 M en THF, 1,93 m
(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-(hidro
1,16 mmol) en THF (7 mL) en atmósfera de nitrógeno y
0 °C. Se añadió lentamente cloruro de (tetrahidro-2H-0,5 M en 2-Me-THF, 23,2 mL, 11,6 mmol) y se retiró el
y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH
capa acuosa se extrajo con DCM y las capas org
(separador de fases) y se concentraron al vacío. El r
isohexanos) y se sometió a purificación quiral mediante
Ejemplo 41, Diastereoisómero 1:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,91 (1H, d), 7,76 (1H, d),
5,06 - 4,96 (2H, m), 4,07 - 3,93 (2H, m), 3,80 (1H, dd), ro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-
2 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(4-cloro-2--1-ona (Ejemplo 35, Etapa 4) (4,72 g, 8,44 mmol) en DMF (20 gotas) y la solución de color naranja se dejó ntró al vacío y se disolvió en THF (40 mL). Se añadió de K2CO3 (2,33 g, 16,9 mmol) y la mezcla de color rógeno durante 1 día. Se añadieron DCM y agua y las s capas orgánicas combinadas se secaron (separador ediante Biotage (30 - 35 % de EtOAc en isohexanos) de color amarillo pálido.
1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,36 (2H, d), 7,30 - 7,26 (3H, m), , s), 3,05 - 2,96 (2H, m), 0,42 - 0,40 (2H, m), 0,27 (1H,
ro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-
crita en el Ejemplo 21, Etapa 3, mediante el uso de 6-o-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona. (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,38 - 7,28 (5H, m), 5,04 - 4,94 ), 2,75 (3H, s), 0,41 (2H, dd), 0,28 - 0,25 (1H, m), 0,16
(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-{[1-
6 mmol) a una solución de 6-acetil-2-(4-cloro-2-l)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona (703 mg, ución amarilla se agitó a rt durante 50 min y se enfrió a -il)magnesio (Soluciones de Compuestos Novedosos, río. La solución roja se dejó calentar a rt durante 30 min añadieron DCM y agua y las capas se separaron. La combinadas se lavaron con salmuera, se secaron se purificó mediante Biotage (EtOAc 65 - 100 % en
7,33 (2H, m), 7,30 - 7,27 (2H, m), 7,24 - 7,17 (3H, m), - 3,23 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,80 (1H, d), 2,00 (1H, dd), 1,91 - 1,82 (1H, m), 1,79 (1H, s), 1,61 (3H, s), 1,53 - 1,
m), 0,22 (1H, d). MS(ES+) m/z 692 [M+H]+
Ejemplo 42, Diastereoisomer 2:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,91 (1H, d), 7,72 (1H, s),
(2H, m), 4,07 - 3,93 (2H, m), 3,81 (1H, dd), 3,40 - 3,22
(2H, m), 1,62 (3H, s), 1,52 - 1,39 (2H, m), 1,31 - 1,2
MS(ES+) m/z 692 [M+H]+
Ejemplos 43 y 44: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilf
N)propan-2-N]-3-{[1-(hidroximetN)ddopropN]metoxi}-2,3-d
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
H, m), 1,29 - 1,22 (2H, m), 0,51 (2H, s), 0,49 - 0,39 (1H,
(1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,31 - 7,17 (5H, m), 5,07 - 4,96 m), 3,03 (3H, s), 2,77 (1H, d), 2,01 (1H, s), 1,86 - 1,80 , m), 0,51 (2H, s), 0,49 - 0,40 (1H, m), 0,22 (1H, d).
etil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1--1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000161_0001
Etapa 1
El producto del Ejemplo 41, Etapa 1 se purificó mediant
[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-flu
isoindol-1-ona como enantiómero único. La protección c
11) dio (R)-6-acetil-3-((1-(((tercbutildimetilsilil)oxi)m
clorofenil)-4-fluoroisoindolin-1-ona.
Etapa 2:
Se añadió hidruro de sodio al 60 % disperso en aceite m
a una solución agitada de (R)-6-acetil-3-((1-( (metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoroisoindolin-1-o
(0,533 g; 2,42 mmol) en DMSO anhidro (9 mL) y TH
Después de 20 horas, se añadió agua (400 mL), la
orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se ev
cromatografía en gel de sílice (100 g) que eluyó co
proporcionar 3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopr
4-fluoro-6-(2-metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona como una
(400 MHz, CDCla): 7,90 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,40 - 7,27
(2H, m), 3,85 - 3,70 (1H, m), 3,35 - 3,20 (2H, m), 3,10 -0,82 (9H, s), 0,50 - 0,35 (2H, m), 0,25 - 0,05 (2H, m), 0,0
Etapa 3 y 4:
C quiral preparativa para proporcionar (3R)-6-bromo-2--3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-DMS (según un procedimiento similar a la Preparación iclopropil)metoxi)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-
l (0,132 g; 3,44 mmol) en porciones durante 10 minutos butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-cloro-2-(1,56 g; 2,17 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio hidro (9 mL), a temperatura ambiente, en nitrógeno. a se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL) y los extractos aron a presión reducida. El residuo se purificó por gradiente de EtOAc al 0-50 % en isohexano para etoxi)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-ma de color amarillo pálido (0,736 g, 46 %). 1H RMN m), 7,25 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7,10 (3H, m), 5,10 - 4,85 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,80 -2,60 (2H, m), 1,55 (3H, s), , s).
La Etapa 3 se realizó de acuerdo con procedimientos
el uso de piperazina en lugar de dimetilamina). La etap
descritos para el Ejemplo 10. La separación quiral medi
Ejemplo 43 (el isómero de corrida más rápida) (74 mg,
7,46 (1H, dd), 7,40 - 7,30 (1H, m), 7,30 - 7,10 (5H, m),
,20 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,85 - 2,65 (7H, m), 2,55 - 2,
s), 0,55 - 0,45 (2H, m), 0,45 - 0,35 (1H, m), 0,30 - 0,15 (
Ejemplo 44 (el isómero de corrida más lenta) (76 mg,
7,48 (1H, dd), 7,40 - 7,30 (1H, m), 7,30 - 7,10 (5H, m),
3,20 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,85 - 2,65 (7H, m), 2,55 - 2,
s), 0,55 - 0,45 (2H, m), 0,45 - 0,35 (1H, m), 0,30 - 0,15 (
Ejemplos 45 y 46: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona y (
hidroxioxolan-3-il]oxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidr es a los descritos en la Preparación 34 (pero mediante realizó de acuerdo con procedimientos similares a los l uso de cromatografía de fluidos supercríticos dio
. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,90 (1H, d), 7,77 (1H, d), 4,98 (2H, m), 3,82 (1H, d), 3,40 - 3,30 (1H, m), 3,30 -3 , m), 2,38 - 2,25 (2H, m), 2,20 - 1,65 (3H, m), 1,51 (3H, ). MS(ES+) m/z 706 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,90 (1H, d), 7,75 (1H, d), - 4,90 (2H, m), 3,82 (1H, d), 3,40 - 3,30 (1H, m), 3,30 -, m), 2,38 - 2,25 (2H, m), 2,20 - 1,65 (3H, m), 1,51 (3H, ). MS(ES+) m/z 706 [M+H]+.
-clorofenil)etil]-3-{[(3S,4R)-4-hidroxioxolan-3-il]oxi}-6-(2-(4-clorofenil)-2-[(1S)- 1-(4-clorofenil)etil]-3-{[(3R,4s)-4-isoindol-1-ona
Figure imgf000162_0001
3-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-3-[(4-hidroxiox -il)oxi]-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000162_0002
El compuesto del título (como una mezcla de 4 isómer
para la Preparación 10, mediante el uso de 1,4-anhi
mediante el uso de cromatografía en sílice (Pet: EtOA
incoloro espumoso. | El producto (una mezcla de 4 isóm
Ejemplo 45 y Ejemplo 46, Etapa 2
El Ejemplo 45 y el Ejemplo 46 se prepararon mediant
productos deseados se aislaron mediante cromatografí
Ejemplo 45 (isómero 1): Rf = 0,25 (Pet:EtOAc/1:2). 1H
3H, C(CH3)2), 1,85 (s, 1H, C ^ ^ ^ O H ), 1,91 (d, 3H, J =
(m, 1H, H-b), 3,67 (dd, 1H, J = 10,4, 4,0 Hz, H-a), 3,83
H-c), 4,28 (q, 1H, J = 7,3 Hz, NCH), 6,94 (d, 2H, J = 8,
isoindolinona-H), 7,73 (d, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz, isoindoli
m/z 484,3 [M+H]+;
Ejemplo 46 (isómero 2): Rf = 0,57 (Pet:EtOAc/1:2); 1H
3H, J = 7,2 Hz, NCHCH3), 1,82 (s, 1H, C(CH3)2OH), 2,
8,5, 7,3 Hz, H-d), 3,28 (dd, 1H, J = 8,5, 8,4 Hz, H'-d),
3,53 (dd, 1H, J = 10,4, 1,5 Hz, H'-a), 4,19 (q, 1H, J = 7,
2H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,31-7,44 (m, 4H, Ar-H), 7,57
isoindolinona-H), 7,98 (d, 1H, J = 1,3 Hz, isoindolinona-Ejemplo 47: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-6 preparó mediante un procedimiento similar al descrito ritol y la Preparación 13. El material crudo se purificó 1:2) para dar los productos deseados como un aceite se usó directamente en la siguiente etapa.
rocedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2. Los ílice (Pet:EtOAc 2:1 a 0:1).
00 MHz, CDCh) 5 (ppm) 1,61 (s, 3H, C(CH3)2), 1,62 (s, z, NCHCH3), 2,49 (d, 1H, J = 3,6 Hz, CHOH), 3,27-3,37 1H, J = 10,3, 1,2 Hz, H'-a), 3,87-4,01 (m, 3H, H-d, H'-d, Ar-H), 6,97-7,09 (m, 6 H, Ar-H); 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H), 7,98 (d, 1H, J = 1,3 Hz, isoindolinona-H); MS(ES+)
00 MHz, CDCh) 5 (ppm) 1,61 (s, 6 H, C(CH3)2), 1,74 (d, 1H, CHOH), 2,63-2,68 (m, 1H, H-b), 2,71 (dd, 1H, J = dd, 1H, J = 10,3, 4,1 Hz, H-a), 3,44-3,49 (m, 1H, H-c), NCH), 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz, isoindolnona-H), 7,28 (d, H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,68 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz, (ES+) m/z 484,3 [M+H]+;
roxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000163_0001
A partir de la Preparación 8, se preparó el compuest
similares a los descritos en la Preparación 12; Ejemplo
(ppm) 1,61 (s, 6H, C(CH3)2), 2,12 (s, 1H, OH), 2,62 (s,
14,8 Hz, NCHH), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,12-8,0, 1,7 Hz, Ar-H), 8,00 (d, 1H, J = 1,6 Hz, Ar-H. ms (M-
Ejemplo 48: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofe
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
título mediante el uso (posteriormente) de procesos apa 3 y Ejemplo 1. Espectro de 1H-RMN: (en CDCl3) 5 H3), 4,07 (d, 1H, J = 14,8 Hz, NCHH), 4,58 (d, 1H, J = , 2H, Ar-H), 7,15-7,25 (m, 6H, Ar-H), 7,69 (dd, 1H, J = z = 456,4.
til]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-
Figure imgf000163_0002
El compuesto del título se preparó mediante el uso de p
RMN (500 MHz; CDCls) □h 0,10-0,18 (2H, m, 2 x H-cic
OH), 1,61 (3H, s, CH3), 1,63 (3H, s, CH3), 1,75 (1H, br
15,0 Hz, CHaHbPh), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,12-(1H, d, J = 1,7 Hz, H-7). LCMS (ES+) m/z 424,3, 426,3 [
Ejemplo 49: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]
isoindol-1-ona
imientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. 1H il), 0,38-0,44 (2H, m, 2 x H-ciclopropil), 1,52 (1H, br s, ), 4,18 (1H, d, J = 15,0 Hz, CHaHbPh), 4,55 (1H, d, J = 8H, m, H-Ar), 7,72 (1H, dd, J = 1,7 y 8,0 Hz, H-5), 7,99 cadena lateral)+H]+
idroxipropan-2-il)-3-(3-hidroxipropoxi)-2,3- dihidro-1H-
Figure imgf000163_0003
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
Espectro de 1H-RMN: 5H (500 MHz, CDCl3) 1,40-1,55
2,85 (1H, m, CH2CH2CH2OH), 2,85-2,93 (1H, m, CH2
(1H, d, J = 14,8 Hz, NC-H), 4,65 (1H, d, J = 14,9 Hz,
ArH), 7,70 (1H, dd, J = 1,7 y 7,9 Hz, ArH) y 7,99 (1H, d,
Ejemplo 50: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
dimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. , CH2CH2CH2OH), 1,60-1,64 (6H, m, 2 x CH3), 2,79­ 2OH), 3,57 (2H, t, J = 6,1 Hz, CH2CH2CH2OH), 4,05 , 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,14-7,25 (8H, m, 8 x 2 Hz, 7-H). ; (ES+) m/z 424,3 [M-O(CH-2)3OH]+
lorofenil)-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi)-
Figure imgf000164_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
Espectro de 1 H-RMN: 5H (500 MHz, CDCl3) 0,17-0,
(2H, m, Cy-Py-H2), 1,60-1,64 (6H, 2 x s, 2 x CH3), 2,7
= 9,1 Hz, 2'-H'), 3,36 (1H, d, J = 11,2 Hz, 4'-H), 3,81
7,14-7,21 (3H, m, 3 x ArH), 7,25-7,29 (2H, m, 2 x ArH),
10,8 Hz, ArH), 7,81 (1H, d, J = 1,4 Hz, ArH) y 7,89 (1H,
Ejemplo 51: (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil
dihidro-1H-isoindol-1-ona
dimientos similares a los descritos para el Ejemplo 36. , m, Cy-Py-H), 0,38-0,42 (1H, m, Cy-Py-H), 0,46-0,53 d, J = 9,1 Hz, 2'-H), 3,03 (3H, s, SO2CH3), 3,25 (1H, J , J = 11,1 Hz, 4'-H'), 4,94-5,04 (2H, m, NC-H, NC-H'), (1H, dd, J = 2,3 y 8,4 Hz, ArH), 7,45 (1H, dd, J = 1,3 y 2,3, 7-H). (ES+) m/z 520,3 [M-C5H9O2]+
,2-difluoro-3-hidroxipropoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-
Figure imgf000164_0002
A partir de la Preparación 20 y difluoropropanodi
procedimientos similares a los descritos en la Prepara
CDCl3) 1,55 (3H, s, CH3), 1,56 (3H, s, CH3), 2,93-3,
15,0 Hz, NCHH'), 4,45 (1H, d, J = 15,0 Hz, NCHH'), 7,0
dd, J = 1,7 y 8,0 Hz, ArH), 7,94 (1H, d, J = 1,7 Hz, ArH).
Ejemplos 52 y 53: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)m
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(ambos isómeros como se muestra)
preparó el compuesto del título de acuerdo con 2 y el Ejemplo 1. Espectro de 1H-RMN: 5H (500 MHz, , m, CH2), 3,63-3,78 (2H, m, CH2), 4,19 (1H, d, J = (7H, m, 7 x ArH), 7,13-7,15 (2H, m, 2 x ArH), 7,67 (1H, 36,4 [M+H]+
-{[2-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-
Figure imgf000164_0003
Ejemplo 52 y 53, Etapa 1: (2-hidroximetil-ciclobutil)-met
Figure imgf000164_0004
Una suspensión de ácido ciclobutanodicarboxílico (649
y se trató con hidruro de litio y aluminio (1 M en THF,
completada por TLC (SiO2; MeOH al 30 % en DCM),
secuencialmente con agua (0,68 mL), hidróxido de so
durante 30 minutos. Se añadió sulfato de sodio y la me
filtrada, la capa orgánica se concentró al vacío para pr
incoloro que se usó sin necesidad de purificación adicio
Ejemplo 52 y 53, Etapa 2:
A partir de (2-hidroximetil-ciclobutil)-metanol, los Ejem
Los dos isómeros deseados se aislaron mediante HPLC
Ejemplo 52 (isómero 1): 5h (500 MHz, (CD3OD): 8,05
4.52 (1H, d), 4,33 (1H, d), 3,54-3,49 (1H, m), 3,44-3,40
m), 2,37-2,35 (1H, m), 2,04-1,96 (2H, m), 1,73-1,63 (2H,
Ejemplo 53 (isómero 2): 5H (500 MHz, (CD3OD): 8,06
4.52 (1H, d), 4,33 (1H, d), 3,54-3,49 (1H, m), 3,44-3,40
m), 2,39-2,35 (1H, m), 2,04-1,96 (2H, m), 1,72-1,63 (2H,
Ejemplos 54 y 55: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofen (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-(*Ambos isómeros en la posición que se muestra)
,50 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) se enfrió a 0 oC mL, 18,01 mmol) y se agitó durante 3 horas. Una vez acción se diluyó con éter dietílico (45 mL) y se trató . al 15 %, 0,68 mL) y agua (2,1 mL) después se agitó e la solución se agitó durante 30 minutos más. Una vez el compuesto del título (305 mg, 58 %) como un aceite
2 y 53 se prepararon de manera similar al Ejemplo 1. l preparativa.
), 7,79 (1H, dd), 7,25-7,21 (4H, m), 7,19-7,14 (5H, m), ), 3,06-3,03 (1H, m), 2,91-2,87 (1H, m), 2,53-2,49 (1H, ,59 (6 H, s).
), 7,79 (1H, dd), 7,25-7,21 (4H, m), 7,19-7,14 (5H, m), ), 3,06-3,03 (1H, m), 2,91-2,87 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, ,59 (6 H, s).
il]-6-[2-hidroxi-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propan- 2-il]-3-{[1-
Figure imgf000165_0001
Ejemplo 54 y Ejemplo 55, Etapa 1: (R)-3-((1-(((tercbut
clorofenil)-6 -(prop-1 -en-2 -il)isoindolin-1 -ona
tilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-3-(4-
Figure imgf000165_0002
TBSCI (2,62 g, 17,4 mmol, 1,5 eq.), imidazol ( (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindo
disolvieron en THF (100 mL) y se calentaron a 50 °C d
70 mL) y H2O (70 mL). Los extractos orgánicos se co
vacío. El residuo se purificó por MPLC (1-5 % EtOAc/
RMN (500 MHz; CDCh) 5 -0,02 (3H, s, CH3SO, 0,00 (3
0,83 (9H, s, tBu), 1,27 (3H, s, Me), 2,16-2,19 (2H, br s,
CHaHbO), 3,65 (1H, d, CHaHbO), 4,32 (1H, d, CHaHbN),
H-alqueno), 7,01-7,22 (9H, m, H-Ar), 7,58 (1H, dd, H-5),
Ejemplo 54 y Ejemplo 55, Etapa 2:
(3R)-3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)met
il)isoindolin-1 -ona
g, 1,5 eq.) y 2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-3-((1-na (isómero R) (5,9 g, 11,6 mmol, 1 equiv.) se 6 h. Se dejó enfriar a rt y se repartió entre EtOAc (2 x on, se secaron en MgSO4 y el disolvente se eliminó al ) para dar un aceite transparente (6,045 g, 84 %); 1H CH3SO, 0,07-0,12 (2H, m, cPr), 0,33-0,38 (2H, m, cPr), 2 (1H, d, CHaHbO), 2,89 (1H, d, CHaHbO), 3,36 (1H, d, 1H, d, CHaHbN)), 5,18 (1H, m, H-alqueno), 5,44 (1H, m, (1H, d, H-7).
(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(1,2-dihidroxipropan-2-
Figure imgf000166_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
para dar el producto como una mezcla de 2 diastereois
0,00 (3H, s, CH3Si), 0,07-0,13 (2H, m, cPr), 0,33-0,39 (2
OH), 2,60 (1H, d, CHaHbO), 2,64 (1H, br s, OH), 2,88
CHaHbO y CHaHbOH), 3,81 (1H, d, CHaHbOH), 4,31 (1
Ar), 7,13-7,20 (4H, m, H-Ar), 7,67 (1H, dd, H-5), 7,94
lateral]+.
Ejemplo 54 y Ejemplo 55, Etapa 3:
ácido 2-((R)-1-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclop
5-il)-2-hidroxipropanoico
cedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 27, eros). 1H RMN (500 MHz; CDCl3) 5 -0,02 (3H, s, Ch3Sí), m, cPr), 0,83 (9H, s, tBu), 1,56 (3H, s, Me), 1,82 (1H, br s, , d, CHaHbO), 3,36 (1H, d, CHaHbO), 3,62-3,74 (2H, m, d, CHaHbN), 4,40 (1H, d, CHaHbN)), 7,03-7,13 (5H, m, H-, d, J = 1,5 Hz, H-7); MS ES+ 440,3, 442,3 [M-cadena
il)metoxi)-2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoindolin-
Figure imgf000166_0002
Se añadieron TEMPO (161 mg, 1,03 mmol, 0,25 eq
0,08 mmol, 0,02 eq.) a
(3R)-3-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)met
il)isoindolin-1-ona (2,7 g, 4,11 mmol, 1 eq.) en una mez
16 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente d
NaOH (1 M ac.). Se añadió Na2SO3 (acuoso) y el pH s
con EtOAc (2 x 50 mL), se secó en MgSO4 y el disolven
un gradiente de 0-10 % de MeOH/DCM dio una espum
de aprox. 3:1); diastereoisómero principal: 1H RMN (5
0,10-0,17 (2H, m, cPr), 0,35-0,42 (2H, m, cPr), 0,85 (9H
CHaHbO), 3,39 (1H, d, CHaHbO), 3,65 (1H, m, CHaHbO)
CHaHbN)), 7,00-7,20 (9H, m, H-Ar), 7,96 (1H, dd, H-5),
Ejemplo 54 y Ejemplo 55, Etapa 4:
NaClO2 (744 mg, 8,22 mmol, 2 eq.) y NaOCl (30 ^L,
-2-(4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-6-(1,2-dihidroxipropan-2-de MeCN (20 mL) y tampón de fosfato de sodio (pH 6,5, nte 5 días. Se añadió agua y el pH se ajustó a pH 8 con justó a pH 2 con HCl (1 M acuoso). La mezcla se extrajo e eliminó al vacío. La purificación por MPLC en sílice con color blanco (2,27 g, 83 %, mezcla de diastereoisómeros Hz; CDCl3) 50,00 (3H, s, CH3Si), 0,02 (3H, s, CH3Si), tBu), 1,94 (3H, s, Me), 2,65 (1H, d, CHaHbO), 2,90 (1H, d, 81 (1H, d, CHaHbOH), 4,35 (1H, d, CHaHbN), 4,41 (1H, d, (1H, d, H-7); MS ES- 668,3, 670,3 [M-H]-.
Figure imgf000166_0003
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2
(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoindolin-5-il)-2-hidr
desprotección, mediante el uso de procedimientos sim
preparativa, dio los dos isómeros.
)-1-((1-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-ropanoico, mediante el uso de PyBrop y pirrolidina. La s a los descritos para el Ejemplo 10, seguido de HPLC Ejemplo 54 (*isómero 1). Espectro de 1H-RMN: (500 MH
0,44 (2H, m, ciclopropano c H2CH2), 1,55-1,59 (2H, m, H
s, CH3), 2,56-2,61 (1H, m, H-pirrolidina), 2,72 (1H, d, J =
3,14 (1H, m, H-pirrolidina), 3,39 (1H, d, J = 11,4 Hz, CH
H-pirrolidina), 4,24 (1H, d, J = 14,9 Hz, N-CHH), 4,51 (1
m, H-Ar), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5), 8,0 (1H, s, H-7).
Ejemplo 55 (*isómero 2): Espectro de 1H-RMN: (500 MH
0,43 (2H, m, ciclopropano c H2CH2), 1,51-1,59 (2H, m, H
s, CH3), 2,59-2,66 (2H, m, H-pirrolidina y C-O-CHH), 2
pirrolidina), 3,33 (1H, d, J = 11,3 Hz, CHHOH), 3,48 (1H
4,17 (1H, d, J = 14,8 Hz, N-CHH), 4,54 (1H, d, J = 14,8
(1H, d, J = 8,1 Hz, H-5), 8,0 (1H, s, H-7). MS (ESI+) m/z =
Ejemplos 56 y 57: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clor
dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N,N-dimetilpropanamida
Ejemplo 56 y 57, Etapa 1:
2-((R)-1-((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)met
hidroxi-N,N-dimetilpropanamida
DCl3) 50,12-0,18 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 0,40­ lidina), 1,72-1,77 (3H, m, H-pirrolidina y OH), 1,85 (3H, Hz, CO-CHH), 2,76 (1H, d, J = 9,4 Hz, C-O-CHH), 3,09­ ), 3,47 (1H, d, J = 11,4 Hz, CHHOH), 3,51-3,56 (2H, m, J = 14,9 Hz, N-CHH), 5,44 (1H, s, OH), 7,11-7,21 (9H, SI+) m/z = 507,4 [M+H]+
DCl3) 50,09-0,13 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 0,38­ lidina), 1,70-1,78 (3H, m, H-pirrolidina y OH), 1,85 (3H, (1H, d, J = 9,3 Hz, C-O-CHH), 3,05-3,10 (1H, m, H-J = 11,3 Hz, CHHOH), 3,55-3,58 (2H, m, H-pirrolidina), -CHH), 5,38 (1H, s, OH), 7,11-7,22 (9H, m, H-Ar), 7,53 ,4 [M+H]+
il)metil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-mbos isómeros en la posición resaltada)
2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoindolin-5-il)-2-
Figure imgf000167_0001
A una solución de ácido 2-((R)-1-((1-(((terc-butil
clorofenil)-3-oxoisoindolin-5-il)-2-hidroxipropanoico (Ejem
(420 mg, 0,90 mmol) y piridina (0,05 mL, 0,60 mmol) en
en MeCN, 0,75 mL, 1,5 mmol) antes de agitar a tempera
EtOAc (3 x 10 mL), los extractos orgánicos combinad
secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. La cro
color blanco (250 mg, 71 %). LCMS (ESI+) m/z = 719,5 [
Ejemplo 56 y 57, Etapa 2
2-((1R)-2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-1-((1-(hidroximeti
hidroxi-N,N-dimetilpropanamida (*ambos isómeros en la tilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-(4-clorobencil)-1-(4-4 y Ejemplo 55, etapa 3) (400 mg, 0,60 mmol), PyBroP N (4 mL) se añadió una solución de dimetilamina (2 M ambiente durante la noche. La reacción se extrajo con e lavaron con agua (30 mL) y salmuera (20 mL), se rafía (sílice; EtOAc, petrol 20 - 90 %) dio un sólido de ]+.
lopropil)metoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol -5-il)-2-ión resaltada)
Figure imgf000167_0002
El compuesto del título se preparó mediante el uso de p
La purificación por HPLC quiral dio el compuesto del títul dimientos similares a los descritos para el Ejemplo 10.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5 0,11-0,15 (2H, m, ciclop
I , 63 (1H, brs, OH), 1,86 (3H, s, CH3), 2,59-2,64 (4H, m
N-CH3), 3,34 (1H, d, CHHOH), 3,50 (1H, d, CHHOH), 4
7,11-7,18 (7H, m, H-Ar), 7,21 (2H, d, H-Ar), 7,50 (
[M+Formiato]-.
Ejemplo 56 (*isómero 1): Espectro de 1H-RMN: (500 M
0,44 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 1,59 (1H, brs, OH)
9,4 Hz, C-O-CHH), 2,79 (1H, d, J = 9,4 Hz, C-O-CHH),
3,48 (1H, d, J = 11,4 Hz, CHHOH), 4,24 (1H, d, J = 14,8
OH), 7,11-7,17 (7H, m, H-Ar), 7,20 (2H, d, J = 8,9 Hz, H
m/z = 481,3 [M+H]+
Ejemplo 57 (*isómero 2): Espectro de 1H-RMN: (500 M
0,43 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 1,63 (1H, brs, OH
2,80 (1H, d, J = 9,5 Hz, C-O-CHH), 3,02 (3H, brs, N
I I , 3 Hz, CHHOH), 4,18 (1H, d, J = 14,8 Hz, N-CHH),
(7H, m, H-Ar), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz, H-Ar), 7,50 (1H,
[M+H]+
Ejemplos 58 y 59: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-cl
dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-metilpropanamida
(*ambos isómeros en la posición resaltada)
o CH2CH2), 0,39-0,43 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), -CHH y N-CH3), 2,80 (1H, d, C-O-CHH), 3,02 (3H, brs, H, d, N-CHH), 4,54 (1H, d, N-CHH), 5,39 (1H, s, OH), , H-5), 8,0 (1H, s, H-7). LCMS (ESI-) m/z = 627,4
DCl3) 50,12-0,18 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 0,40­ (3H, s, CH3), 2,59 (3H, brs, N-CH3), 2,70 (1H, d, J = (3H, brs, N-CH3), 3,38 (1H, d, J = 11,4 Hz, CHHOH), N-CHH), 4,51 (1H, d, J = 14,8 Hz, N-CHH), 5,44 (1H, s, ,47 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5), 8,0 (1H, s, H-7). MS (ESI+)
DCl3) 50,11-0,15 (2H, m, ciclopropano CH2CH2), 0,39­ 6 (3H, s, CH3), 2,59-2,64 (4H, m, C-O-CHH y N-CH3), 3,34 (1H, d, J = 11,3 Hz, CHHOH), 3,50 (1H, d, J = (1H, d, J = 14,8 Hz, N-CHH), 5,39 (1H, s, OH), 7,11-7,18 8,0 Hz, H-5), 8,0 (1H, s, H-7). MS (ESI+) m/z = 481,3
il)metil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-
Figure imgf000168_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-(4-clorobencil)-1-(4-clorofenil)-3-oxoisoindolin-5-il)-2-hidr
desprotección, mediante el uso de procedimientos simi
preparativa, dio los dos isómeros.
Ejemplo 58 (*isómero 1): 1H-RMN : (500 MHz, CDCh)
(3H, s), 2,66 (1H, d, ), 2,79 (3H, d), 2,83 (1H, d, ), 3,36
d), 6,88 (1H, q, ), 7,08-7,18 (9H, m, ), 7,82 (1H, d, ), 8,23
Ejemplo 59 (*isómero 2):1H-RMN: (500 MHz, CDCh) 5
d, ), 2,79 (3H, d, ), 2,85 (1H, d, ), 3,34 (1H, d, J = 11,4
), 4,52 (1H, d), 6,90 (1H, q, ), 7,09-7,20 (9H, m, ), 7,81 (
Ejemplos 60: (3R)-2-{[4-(hidroximetil))ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-((1-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metoxi)-2-panoico, mediante el uso de PyBrop y metilamina. La a los descritos para el Ejemplo 10, seguida de HPLC
-0,19 (2H, m), 0,39-0,44 (2H, m), 1,67 (1H, brs,), 1,84 d), 3,48 (1H, d, ), 4,05 (1H, s), 4,21 (1H, d, ), 4,50 (1H, s). LCMS (ESI-) m/z = 567,3 [M-H]-
,18 (2H, m), 0,38-0,43 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,63 (1H, HOH), 3,50 (1H, d, J = 11,4 Hz, CHHOH), 4,19 (1H, d, , 8,23 (1H). LCMS (ESI-) m/z = 567,3 [M-H]-
2-(metilsulfanil)fenil]metil}-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-hidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000168_0002
A partir del ácido 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-(metiltio)fenil)metanamina), se preparó el compuesto
descritos en la Preparación 9, Preparación 10, Ejemplo robenzoico y la Preparación 43 (4-cloro-2-ítulo de acuerdo con procedimientos similares a los apa 3 y Ejemplo 1; de manera secuencial.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,81 (1H, s, H-7), 7,39 (1
d), 4,68 (1H, d), 4,43 (1H, d), 3,49 (1H, q), 3,41 (1H,
(1H, t), 1,61 (6H, d), 0,41-0,48 (2H, m), 0,28-0,31 (1H,
Ejemplos 61 y 62: (3R)-2-[(4-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}- 6-(2-hidroxipropan-2-il)-
(*ambos isómeros en la posición resaltada)
, 7,23 (2H, d, 7,16-7,19 (3H, m), 7,01 (1H, s), 6,96 (1H, 5 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,38 (3H, s), 1,90 (1H, s), 1,71 4-0,17 (1H, m). LCMS (ESI-) m/z = 634,3 [M+Formiato]--metanosulfinilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-hidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000169_0001
A una solución de (3R)-2-{[4-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-(Ejemplo 60) (140 mg, 0,24 mmol) en MeOH (3 mL) se
durante 3 min a 0 °C. La mezcla se agitó durante la
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se se
(SP4, sílice; MeOH/EtOAc 0-30 %) dio los productos co
Ejemplo 61: *isómero de corrida rápida: 1H RMN (500
(1H, dd), 7,30-7,34 (3H, m), 7,25-7,26 (2H, m), 4,71 (
2,72 (1H, d), 2,62 (3H, s, CH3), 2,27 (1H, br s), 1,99 (
(1H, m), 0,01-0,03 (1H, m). LCMS (ESI+) m/z = 682,3 [
Ejemplo 62: *isómero de corrida lenta: 1H RMN (500
(1H, dd), 7,15-7,19 (4H, m), 7,13 (1H, d), 4,60 (1H, d),
(1H, dd, J = 6,1 y 11,5 Hz, CHHOH), 3,04 (1H, d,), 2,91
1,62 (3H, s), 0,41-0,49 (2H, m), 0,30-0,33 (1H, m), 0,05-Ejemplos 63 y 64: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil
il))-3-{[1 -(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-i
(*ambos isómeros en la posición resaltada)
2-(metilsulfanil)fenil]metil}-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-idro-1H-isoindol-1-ona
ó peryodato de sodio (56 mg, 0,26 mmol) en porciones se añadió H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos (MgSO4) y se concentraron al vacío. La cromatografía lidos blancos (70 mg, 48 % y 70 mg, 48 %).
CDCla) 57,85 (1H, d'), 7,81 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,40 , 4,28 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,33 (1H, d), 2,82 (1H, d), 1,62 (3H, s), 1,61 (3H, s), 0,39-0,44 (2H, m), 0,19-0,21 ;
DCh) 57,82 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,42 (1H, dd ), 7,24 1H, d), 3,59 (1H, dd, J = 6,1 y 11,5 Hz, CHHOH), 3,49 d), 1,90 (1H, s), 2,72 (3H, s), 1,67 (1H, t), 1,63 (3H, s), 1H, m). LCMS (ESI+) m/z = 628,3 [M+Na]+
]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-l-1-ona
Figure imgf000169_0002
Los compuestos del título se prepararon mediante el us
mediante el uso de metóxido de sodio en lugar de piper
Ejemplo 63 (el isómero de corrida más rápida) (31 mg,
d), 7,58-7,50 (2H, m), 7,34-7,23 (5H, m), 5,49 (1H, s), 5
3.24 (3H, s), 3,02 (1H, d), 2,89 (1H, d), 1,47 (3H, s), 0,4
652 [M+H]+.
Ejemplo 64 (el isómero de corrida más lenta) (11 mg,
d), 7,57-7,50 (2H, m), 7,33-7,22 (5H, m), 5,49 (1H, s), 5
3.24 (3H, s), 3,02 (1H, d), 2,90 (1H, d), 1,47 (3H, s), 0,3
652 [M+H]+.
Ejemplos 65 y 66: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfe
{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoind étodos similares a los descritos en el Ejemplo 43; pero
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,85 (1H, d), 7,77 (1H, 66 (2H, m), 4,39 (1H, t), 3,53-3,44 (2H, m), 3,28 (3H, s), (2H, m), 0,26-0,17 (1H, m), 0,06 (1H, d). MS(ES+) m/z
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,85 (1H, d), 7,77 (1H, 1 (2H, m), 4,39 (1H, t), 3,54-3,44 (2H, m), 3,28 (3H, s), d), 0,27-0,18 (1H, m), 0,11-0,03 (1H, m). MS(ES+) m/z
il]-3-(4-clorofenil)-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-4-fluoro-3-na
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
Figure imgf000170_0001
Los compuestos del título se prepararon mediante el
Etapa 1 y Ejemplo 27; de manera secuencial.
Ejemplo 65 (isómero principal, de corrida más rápida, 1
7,77 (1H, d), 7,58-7,50 (2H, m), 7,32-7,21 (5H, m), 5,3
3,25 (3H, s), 3,03 (1H, d), 2,90 (1H, d), 1,46 (3H, s), 0,
[M+H]+.
Ejemplo 66 (isómero menor, de corrida más lenta, 74 m
(1H, d), 7,57-7,48 (2H, m), 7,32-7,23 (5H, m), 5,30 (1H
(3H, s), 3,02 (1H, d), 2,94-2,87 (1H, m), 1,46 (3H, s), 0,
[M+H]+.
Ejemplos 67 y 68: (3R)-2-[(4-cloro-2-meta
metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-2,3
que se muestra)
métodos similares a los descritos en el Ejemplo 41,
, 26 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,84 (1H, d), , s), 4,98-4,80 (3H, m), 4,39 (1H, t), 3,57-3,40 (3H, m), , s), 0,27-0,18 (1H, m), 0,07 (1H, d). MS(ES+) m/z 638
%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,85 (1H, dd), 7,77 ,99-4,79 (3H, m), 4,39 (1H, t), 3,57-3,39 (3H, m), 3,25 , s), 0,28-0,17 (1H, m), 0,08 (1H, d). MS(ES+) m/z 638
onilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-ro-1H-isoindol-1-ona (*ambos isómeros en la posición
Figure imgf000170_0002
A partir de la Preparación 44, los compuestos del tít
descritos en el Ejemplo 43, etapas 2 y 3 (pero mediante
Ejemplo 67 (isómero de corrida más rápida, 132 mg, 2
d), 7,60-7,49 (2H, m), 7,36-7,19 (5H, m), 5,26 (1H, s),
(1H, m), 3,27-3,15 (4H, m), 2,61 (1H, d), 2,34 (4H, s), 2,
MS(ES+) m/z 706 [M+H]+.
Ejemplo 68 (isómero de corrida más lenta, 131 mg, 28
7,62-7,51 (2H, m), 7,32-7,20 (5H, m), 5,23 (1H, s), 4,9
3,43-3,36 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,59 (1H, d), 2,35 (5H,
(4H, m). MS(ES+) m/z 706 [M+H]+.
Ejemplos 69 y 70: (3R)-2-[(4-cloro-2-meta
metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3
que se muestra)
prepararon de acuerdo con métodos similares a los de N-metil-piperazina en lugar de piperazina).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,92 (1H, d), 7,80 (1H, ,67 (2H, m), 4,02-3,94 (1H, m), 3,78 (1H, q), 3,57-3,48 , s), 2,08 (3H, s), 1,74-1,62 (1H, m), 1,59-1,38 (4H, m).
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,85 (1H, d), 7,78 (1H, d), s), 3,99-3,92 (1H, m), 3,78 (1H, q), 3,58-3,49 (1H, m), ,16 (4H, s), 2,08 (3H, s), 1,74-1,63 (1H, m), 1,57-1,40
onilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-ro-1H-isoindol-1-ona (*ambos isómeros en la posición
Figure imgf000170_0003
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo co
y 68, pero mediante el uso de (3S)-hidroxi-tetrahidrofura edimientos similares a los descritos en los Ejemplos 67 Ejemplo 69 (isómero de corrida más rápida, 96 mg, 39
7,59-7,50 (2H, m), 7,34-7,19 (5H, m), 5,27 (1H, s), 5,06
m), 3,45-3,40 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,15 (1H, dd), 2,61
1,64 (1H, m), 1,59 (1H, d), 1,50 (3H, s). MS(ES+) m/z 7
Ejemplo 70 (isómero de corrida más lenta, 97 mg, 39
7,63-7,50 (2H, m), 7,30-7,19 (5H, m), 5,23 (1H, s), 4,9
3,46-3,40 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,17 (1H, dd), 2,59 (1H,
1,73-1,61 (1H, m), 1,53 (3H, s). MS(ES+) m/z 706 [M+H
Ejemplo 71: ácido (3S)-3-(4-dorofenN)-3-[(1R)-1-(4-do
3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,92 (1H, d), 7,78 (1H, d), (2H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,75 (1H, q), 3,60-3,51 (1H, d), 2,41-2,26 (5H, m), 2,16 (4H, s), 2,07 (3H, s), 1,81 H]+.
RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,84 (1H, d), 7,77 (1H, d), s), 3,99-3,92 (1H, m), 3,77 (1H, q), 3,62-3,54 (1H, m), 34 (5H, s), 2,16 (4H, s), 2,08 (3H, s), 1,86-1,73 (1H, m),
)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-
Figure imgf000171_0001
Etapa 1: ácido (3S)-3-[(1R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fl
3-(4-clorofenil)propanoico
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3
iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-3-(4-clorofenil)propano
en la Preparación 40. MS(ES+) m/z 570 [M-H]-Etapa 2: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-cloro
iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
Mediante el uso del producto de la Etapa 1, se preparó
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,42 (1H, s), 7,79 (1
4,62 (1H, dd), 4,21-4,13 (1H, m), 3,92 (1H, q), 3,77-3,6
(1H, m), 2,09-1,94 (1H, m), 1,47 (6H, s); MS(ES+) m/z
Ejemplo 72: 1-({[(1R)-2-{[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]m
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi)metil)ciclopropano-1-carbonit -oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-
-5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-etilo (Preparación 45) de manera similar a la descrita
7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-
puesto del título de manera similar al Ejemplo 1.
7,51 (1H, d), 7,10 (4H, dd), 6,99 (4H, d), 5,36 (1H, s), m), 3,50 (1H, d), 3,23 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 2,25-2,09 -H]-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000171_0002
A una solución de ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofeni
il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico (Eje
trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) y cloroformiato de iso
durante 1 hora. Se añadió agua (0,1 mL) seguido de
durante 1 hora, se añadió agua (10 mL) y el producto
se eluyó con petróleo - EtOAc 0 - 80 % para proporcion
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,82 (1H, d), 7,53 (1H,
(1H, t), 4,54-4,36 (3H, m), 4,33 (1H, d), 3,02 (1H, d), 2,
0,61-0,52 (1H, m). MS(ES+) m/z 472 [3 [M-CN(c-Pr)CH
Ejemplos 73 y 74: 1-({[(1R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfoni
pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}me 1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-79) (233 mg, 0,4 mmol) en THF (10 mL) se añadió (0,08 mL, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó (0,045 g, 1,2 mmol) en pequeñas porciones. Se agitó rajo con EtOAc. El producto crudo se purificó en sílice, ompuesto del título (150 mg, 66 %).
7,37-7,22 (5H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 5,37 (1H, s), 5,21 , d), 1,48 (6H, s), 1,23-1,13 (2H, m), 0,78-0,68 (1H, m),
metil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-opropano-1-carboxamida
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
Figure imgf000172_0001
Etapa 1: ácido 2-(4-dorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(1-me
Un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado co
dorobenzoil)-3-fluorobenzoico (100 g, 0,28 mol) y THF a
a gota una solución de cloruro de metil magnesio (2,
temperatura interna se mantuviera por debajo de -1 °C (
0 °C durante 15 min y después se enfrió a -78 °C. Se
hexanos, 152 mL; 0,33 mol) durante 30 min a una veloci
de -70 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se
solución de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído (39,7 g,
velocidad tal que la temperatura interna se mantuviera
mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, se retiró el
temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con HCl
500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secar
en cuatro porciones iguales y cada porción se sometió
gradiente de 0 - 20 % de MeOH en DCM para proporcio
44,5 %). Las fracciones impuras se combinaron, evap
cantidad adicional del compuesto del título (11,05 g, 10,2
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-p
A una mezcla agitada de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fl
51,48 mmol) en EtOAc (86 mL) a 0 °C se añadió KBr
(0,82 g, 5,23 mmol). A esta mezcla agitada se le aña
64,25 mmol) e hipoclorito de sodio (89 mL, solución ac
en agua (47 mL) a una velocidad tal que la temperatura
detuvo tras la oxidación completa como se indica por L
La reacción se inactivó mediante la adición de una solu -pirazol-4-il)metil)benzoico
agitador superior se cargó con ácido 5-bromo-2-(4-o (1,5 L). La solución se enfrió a -3 °C y se añadió gota en THF, 130 mL, 0,279 mol) a tal velocidad que la n). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a dió gota a gota una solución de n-butil litio (2,2 M en al que la temperatura interna se mantuviera por debajo a ^78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una mol) en THF anhidro (500 mL) durante 20 min a una debajo de -70 °C. Una vez completada la adición, la de enfriamiento y se dejó que la mezcla alcanzara la , el pH se ajustó a 1-2 y se extrajo con EtOAc (2 x gSO4) y el disolvente se evaporó. El residuo se dividió omatografía en gel de sílice (300 g) que eluyó con un l compuesto del título como un sólido incoloro (48,33 g, y sometieron a cromatografía para proporcionar una S: [M H]+ = 389
l-4-carbonil)benzoico
-5-(hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzoico (20 g, so al 10 % (29,83 mL, 25 mmol) seguido de TEMPO na solución de hidrogenocarbonato de sodio (5,40 g, al 5-20 % ex Fisher, número de catálogo S/5040/PB17) acción se mantuviera por debajo de 5 °C. La adición se (se requirió aproximadamente la mitad de la solución). cuosa diluida de sulfito de sodio y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 500 mL). Los extractos orgánicos co
presión reducida para dar el compuesto del título com
acuosa se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con EtOA
disolvente se eliminó a presión reducida para dar una
MS:[M H]+ = 387.
Etapa 3: 2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)be
carbonil)isoindolin-1-ona
El ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-piraz (metilsulfonil)fenil)metanamina (Ejemplo 35, etapa 3) (
nitrógeno. Se añadió HATU (26,80 g, 70,53 mmol) y la
de reacción se diluyó con agua, solución ac. sat. de N
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinad
(MgSO4), se filtraron y concentraron al vacío. El residu
que eluyó con EtOAc en isohexanos (0 a 100 %) para
587.
Etapa 4: (R)-1-(((2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-cloro
metil-1H-pirazol-4-carbonil)isoindolin-1-ona (2,0 g, 3,40
El producto se separó mediante el uso de SFC quiral. Is
Etapa 5: 1-({[(1R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)met
il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopr
(R)-1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-flu il)oxi)metil)ciclopropanocarbonitrilo (620 mg, 0,90 mmo
gota a gota MeMgCl (2,15 M en THF, 0,91 mL, 1,96 m
agitó durante 10 min a esta temperatura. La reacción s
agua y la reacción se calentó a RT. La fase acuosa
combinados se secaron (separador de fases) y se con
una columna SNAP de 25 g, que eluyó con MeOH en
del título se concentraron al vacío y el compuesto se se
Ejemplo 73: *isómero de elución más rápida. 1H RMN (
m), 7,42 (1H, s), 7,37 -7,33 (2H, m), 7,25 -7,18 (5H, m)
3.90 (3H, s), 3,36 (1H, d), 2,99 (3H, s), 2,91 (1H, d), 2,
m), 0,39 - 0,33 (1H, m); MS: [M H]+ = 701.
Ejemplo 74: *isómero de elución más lenta. 1H RMN (
m), 7,41 (1H, s), 7,37 -7,32 (2H, m), 7,25 -7,17 (5H, m)
3.91 (3H, s), 3,36 (1H, d), 3,00 (3H, s), 2,93 (1H, d), 2,
m), 0,42 - 0,36 (1H, m); MS: [M H]+ = 701.
Ejemplo 75 y 76: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfoni
pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidr
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
dos se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a ólido de color naranja pálido (15,27 g, 76 %). La capa mL). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y el dad adicional del compuesto del título (3,44 g, 17 %).
-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-
rbonil)benzoico (18,20 g, 46,55 mmol) y (4-cloro-2-, 88,30 mmol) se agitaron en DMF (90 mL) a RT en la de reacción se agitó a RT durante 1,25 h. La mezcla y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavaron con solución ac. de LiCl al 4 %, se secaron urificó mediante el uso de una columna SNAP de 340 g os 8,8 g del título, 32 % de rendimiento. MS: [M+H]+ =
lorofenil)-7-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-carbonil)-3-
tilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-l) de manera similar a la descrita en la preparación 10. de elución más lenta.MS: [M H]+ = 685.
-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4--1-carboxamida
1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-3-oxoisoindolin-1-gitó en THF (5 mL) a -15 °C en nitrógeno. Se añadió ara formar una solución de color naranja y después se tivó con solución ac. sat. de NH4Cl, después se añadió trajo con DCM (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos ron al vacío. El residuo se purificó mediante el uso de (0 a 5 %). Las fracciones que contenían el compuesto ediante el uso de SFC quiral.
Hz, CDCh) 7,90 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,53 - 7,49 (1H, -6,52 (1H, m), 5,42 -5,42 (1H, m), 5,04 -4,92 (2H, m), , s), 1,94 (3H, s), 1,32 - 1,20 (2H, m), 0,53 - 0,46 (1H,
Hz, CDCla) 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,55 - 7,50 (1H, -6,52 (1H, m), 5,42 -5,42 (1H, m), 5,04 -4,94 (2H, m), , s), 1,94 (3H, s), 1,32 - 1,21 (2H, m), 0,54 - 0,47 (1H,
metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-soindol-1-ona
Figure imgf000174_0001
Etapa 1: (R)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clor
pirazol-4-carbonil)isoindolin-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-cloro
metil-1H-pirazol-4-carbonil)isoindolin-1-ona (2,0 g, 3,4
producto se separó mediante el uso de SFC quiral. Isóm
Etapa 2: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-il)etil]-3-[(1 -hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoin
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2 hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-carboni
la descrita en los Ejemplos 73 y 74, etapa 5. El producto
Ejemplo 75: *isómero de elución más lenta. 1H RMN (40
(1H, s), 7,34 - 7,20 (5H, m), 7,08 (2H, d), 5,22 (1H, d), 5
s), 2,90 (1H, d), 2,27 (1H, s), 1,93 (3H, s), 0,93 - 0,80 (
= 674.
Ejemplo 76: *isómero de elución más rápida. 1H RMN
7,40 (1H, d), 7,33 - 7,21 (5H, m), 7,08 (2H, d), 5,21 (1H
(3H, s), 2,91 (1H, d), 2,28 (1H, s), 1,93 (3H, s), 0,93 - 0
+H]+ = 674.
Ejemplos 77 y 78: (3R)-2-[(4-cloro-2-meta
metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopr -4-fluoro-3-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(1- metil-1H-
etilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-de manera similar a la descrita en la preparación 12. El e elución más lenta. MS: [M H]+ = 658.
lorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H- pirazol-4--ona
oro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-((1-dolin-1-ona (255 mg, 0,39 mmol) de manera similar a eparó mediante el uso de SFC quiral.
z, CDCls) 7,84 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,40 H, d), 3,90 (3H, s), 3,34 (1H, d), 3,24 (1H, s), 3,03 (3H, ), 0,63 - 0,56 (1H, m), 0,43 - 0,37 (1H, m); MS: [M H]+
MHz, CDCls) 7,84 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,45 (1H, dd), ,01 (1H, d), 3,90 (3H, s), 3,32 (1H, d), 3,21 (1H, s), 3,02 H, m), 0,62 - 0,55 (1H, m), 0,43 - 0,36 (1H, m); MS: [M
fonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-etoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000174_0002
Los compuestos del título se prepararon mediante el us étodos similares a los descritos en el Ejemplo 43.
Ejemplo 77: ‘ isómero de corrida rápida: 1H RMN (400
(1H, dd), 7,29 - 7,28 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,17 (2H, d),
d), 3,04 (3H, s), 2,80 (1H, d), 2,71 (2H, dd), 2,53 - 2,37
(2H, dd), 0,49 - 0,37 (1H, m), 0,21 (1H, d). MS [M+H]+=7
Ejemplo 78: ‘ isómero de corrida lenta: 1H RMN (400 M
dd), 7,28 (2H, d), 7,21 - 7,16 (3H, m), 5,00 (2H, s), 4,47
2,81 (1H, d), 2,73 -2,67 (2H, m), 2,52 (2H, s), 2,37 (6H,
(3H, m), 0,21 - 0,17 (1H, m). MS [M+H]+=720.
Ejemplo 79: ácido 5-doro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
CDCI3) 7,91 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,35 (2H, d), 4,40 (1H, s) 3,83 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,27 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,01 - 2,01 (1H, m), 1,51 (3H, s), 0,50
Cl3) 7,91 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 3,82 (1H, d), 3,37 (1H, d), 3,26 (1H, d), 3,04 (3H, s), ,25 (3H, s), 2,00 -2,00 (1H, m), 1,51 (3H, s), 0,52 -0,37
nociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-
Figure imgf000175_0001
Etapa 1: 2-(2-bromo-4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluo
A partir de la Preparación 46 y (2-bromo-4-clorofenil)
preparó el compuesto del título de acuerdo con método
4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(2-hidr
64 %). MS [M+H]+ =538.
Etapa 2: 1-(((2-(2-bromo-4-clorobencil il)oxi)metil)ciclopropanocarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(
hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (2,1 g, 3,9 mmol) y
mediante el uso del método de la Preparación 10 para p
Etapa 3: (R)-1-(((2-(2-bromo-4-clorobencil)-1-(4-clo il)oxi)metil)ciclopropanocarbonitrilo
La Etapa 3 se realizó de forma análoga al Ejemplo 2 p
purificación por SFC dio el compuesto del título como el
Etapa 4: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-ci
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
La Etapa 4 se realizó de forma análoga al Ejemplo 33,
ácido (R)-5-cloro-2-((1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)metil)benzoico (305 mg, 62 %). 1H RM
7,56 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 7,32 - 7,22 (5H, m), 4,90 (
1,27 -1,15 (2H, m), 0,86 - 0,79 (1H, m), 0,69 - 0,62 (1H, droxi-6-(2-mdroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona namina (Ejemplo 33, etapa 1) (1,3 g, 6,24 mmol), se ilares al Ejemplo 35, etapa 4 para producir 2-(2-bromoopan-2-il)isoindolin-1-ona como sólido incoloro (2,15 g,
-clorofenil)-7-fluoro-3-oxo-5-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-
mo-4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(2-idroximetil)ciclopropanocarbonitrilo (3,42 g, 9,6 mmol) rcionar (1,7 g, 71 %). MS [M+H]+ =599.
il)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3- oxoisoindolin-1-
ar el compuesto del título como un racemato (1,6 g). La ero de corrida rápida. MS [M+H]+ =617. iclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-
a 5. La purificación por HPLC preparativa proporcionó idroximetil)ciclopropil)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-0 MHz, DMSO) 7,84 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, s), ), 4,79 (1H, d), 3,16 (1H, d), 2,84 (1H, d), 1,48 (6H, s), H no observado. MS [M+H]+=583.
Ejemplos 80 y 81: (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil
4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropM]metoxi}-2,3-dihidro
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
l]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidinsoindol-1-ona
Figure imgf000176_0001
Los etapas 1 y 2 se realizaron de acuerdo con procedi
mediante el uso de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de
Además, se usó Bu2Mg en lugar de cloruro de metilmag
Etapa 3: ácido 5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-A un matraz RB que contenía ácido 5-(1-(terc-butoxicar
(15,57 g, 31,7 mmol), en N2, se añadió t Hf (300 mL) y
2,3 M en THF) durante un período de 5 min. Inmedia
mostró una conversión completa del material de partida
se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL), se secó con MgSO4
mediante cromatografía en columna, Biotage Isolera, ca
en DCM (ácido fórmico al 0,1 %) para producir ácid
clorobenzoil)-3-fluorobenzoico como una espuma bla
quiral.
* Isómero de corrida rápida (Isómero A): MS: [M-H]' = 5
* Isómero de corrida lenta (Isómero B): MS: [M-H]- = 50
Etapa 4: clorhidrato de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-El (-)-ácido 5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1
(6,09 g, 12,0 mmol) se agitó en HCl 4 N en dioxano (
concentró al vacío para producir clorhidrato de s similares a los descritos en los ejemplos 73 y 74; pero butilo en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído. .
roxietil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
)piperidin-4-carbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico nfrió a -10 °C. Se añadió MeMgCl (34,5 mL, 79,4 mmol, nte después de completar la adición, el análisis LCMS reacción se inactivó con HCl 1 M (200 mL). La reacción iltró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó o de 340 g EtOAc al 0 % - 60 % (ácido fórmico al 0,1 %) 1-(1-(terc-butoxicarbonN)piperidin-4-N)-1-hidroxietN)-2-(4-ina (15,1 g, 93%). Purificación por LCMS preparativa
]D20 = 28,7 (c 1,9, MeOH)
20 = -27,8 (c 1,8, MeOH)
hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)benzoico
oxietil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Isómero B) L) a rt durante 10 min. La solución de color naranja se o 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(piperidin-4- il)etil)benzoico (isómero B) como un sólido de color
purificación. MS: [M+H]+ = 406.
De manera similar, el ácido (+)-5-(1-(1-(tercfluorobenzoico (Isómero A) (7,50 g, 14,8 mmol) prop
hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)benzoico (isómero A) que se
406.
Etapa 5: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-El clorhidrato de (-)-ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5
aprox. 12,0 mmol) se agitó en MeOH (100 mL) a rt en n
en agua, 24 mmol, 1,95 mL). La solución de color n
(14,4 mmol, 905 mg). La solución amarilla se agitó
precipitó un sólido incoloro. La mezcla se concentró al
(1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico (isómero B) como un
sin más purificación.
De manera similar, el clorhidrato de (+)-ácido 2-(4-c
(isómero A) (6,00 g, aprox. 14,8 mmol) proporcionó ác
4-il)etil)benzoico (isómero A) que se usó en la siguiente
Etapa 6: 2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-(4-il)etil)isoindolin-1-ona
A partir del (-)-ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-h
4 mmol), la Etapa 6 se realizó de manera similar al Eje
(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6 -(1-hidroxi-1-(1-metilpi
como un sólido de color naranja pálido. MS: [M+H]+ = 6
De manera similar, el (+)-ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-flu
A) (1,55 g, aprox. 3,70 mmol) proporcionó 2-(4-cloro
hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)isoindolin-1-ona (Isóm
Etapa 7: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3
3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoi
Mediante el uso de (-)-2-(4-cloro-2-(metilsulf
metilpiperidin- 4-il)etil)isoindolin-1-ona (isómero B) (84
ejemplo 41, etapa 1 para dar 366 mg de 2-(4-cloro-2 -metilpiperidin-4-il)etil)-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)met
amarillo pálido que se purificó adicionalmente mediant
producir el Ejemplo 80 (55 mg, el último isómero de des
Ejemplo 801H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,91 (1H, d),
7,24 - 7,17 (3H, m), 5,06 - 4,96 (2H, m), 3,80 (1H, d), 3,
d), 2,35 - 2,35 (3H, m), 2,25 (3H, s), 1,96 - 1,83 (2H, m
0,49 - 0,38 (1H, m), 0,23 (1H, d); MS: [M+H]+ = 705,4.
De manera similar (+)-2-(4-cloro-2-(metilsulf
metilpiperidin-4-il)etil)isoindolin-1-ona (isómero A) (
(metilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-(1-hidroxi (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona (Isómer
preparativa y se separó por SFC quiral para producir el
Ejemplo 81 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,40 (1H, s),
(2H, d), 7,23 (1H, d), 7,19 (2H, d), 5,00 (2H, s), 3,73 -3,03 (3H, s), 2,88 (1H, d), 2,51 (3H, s), 2,28 - 2,24 (3H,
(2H, dd), 0,48 - 0,38 (1H, m), 0,26 (1H, d); MS: [M+H]+
Ejemplo 82: (3R)-2-{[4-cloro-2-(dimetilfosforil)fenil]metil}
6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona a (6,88 g) que se usó en la siguiente etapa sin más
carbonil)piperidin-4-il)-1-hidroxietil)-2-(4-clorobenzoil)-3-ó clorhidrato de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-n la siguiente etapa sin más purificación. MS: [M+H]+ =
tilpiperidin-4-il)etil)benzoico
roxi-1-(piperidin-4-il)etil)benzoico (isómero B) (6,88 g, no y se añadió solución de formaldehído (37 % en peso se agitó a RT durante 5 min y se añadió NaBHaCN peratura ambiente durante 1 día, después de lo cual para dar ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-de color amarillo (6 g) que se usó en la siguiente etapa
nzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)benzoico (4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidinsin mayor purificación. MS: [M+H]+ = 419,9.
enil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-
-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico (Isómero B) (2 g, 5, Etapa 4 para dar 2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil)-3-n-4-il)etil)isoindolin-1-ona (isómero B), 939 mg, 38 %
-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico (Isómero etilsulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-), 1,05 g, 46 %. Ms : [M+H]+ = 621.
rofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]--ona
encil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-1-(1-1,36 mmol), la etapa 7 se realizó de manera similar al sulfonil)bencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-(1-hidroxi-1-(1-indolin-1-ona (isómero B) como un sólido de color LC preparativa y se separó mediante SFC quiral para )
H, d), 7,46 - 7,42 (1H, m), 7,36 (1H, dd), 7,30 (2H, d), , d), 3,24 (1H, d), 3,03 (3H, s), 2,92 (2H, dd), 2,78 (1H, (1H, d), 1,61 (3H, s), 1,49 - 1,35 (3H, m), 0,50 (2H, s),
ncil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-1-(1-g, 1,27 mmol) proporcionó 138 mg 2-(4-cloro-2-metilpiperidin-4-il)etil)-3-((1-ue se purificó adicionalmente mediante el uso de HPLC lo 81 (8 mg, el isómero posterior de la corrida).
1H, d), 7,70 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,30 1H, m), 3,44 (1H, d), 3,35 - 3,23 (2H, m), 3,14 (1H, d), 94 - 1,77 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,40 -1,31 (1H, m), 0,50
clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-
Figure imgf000178_0001
A partir del ácido 5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro dorofenil)dimetilfosfina, se preparó el compuesto del
descritos en la preparación 9, preparación 10, Ejemplo
*isómero de corrida rápida: 1H RMN (400 MHz, CDCls)
7,10 - 7,06 (3H, m), 5,36 (1H, d), 5,09 (2H, d), 4,37 (
1,77 (3H, d), 1,74 (3H, d), 1,65 (3H, s), 1,64 (3H, s), 0,
Ejemplos 83 y 84: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfe
{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoind
(*ambos isómeros en la posición que se muestra)
co y la Preparación 47: óxido de (2-(aminometil)-5-mediante el uso de procedimientos similares a los pa 3 y Ejemplo 41 Etapa 3; de manera secuencial.
1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,19 -7,13 (2H, m), ), 3,84 (1H, d), 2,97 (1H, d), 2,18 (1H, d), 1,89 (1H, s), 42 (3H, m), 0,27 - 0,22 (1H, m). [M H] = 620.
til]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[hidroxi(oxan-4-il)metil]- 3-na
Figure imgf000178_0002
Etapas 1 y 2: A partir de la Preparación 48, las Etapas
los descritos en los Ejemplos 73 y 74, Etapa 3 y Etapa
en lugar de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxamida.
Etapa 3: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)me (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-El producto de la Etapa 2 (300 mg, 0,44 mmol) se diso
con agitación. Se añadió borohidruro de sodio (25 mg,
agitación a temperatura ambiente durante 10 min, des
con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se s
residuo crudo se purificó en un cartucho de sílice SNA
100 %). Las fracciones que contenían el producto puro
de color blanco (247 mg) que se separó mediante el us e realizaron de acuerdo con procedimientos similares a ro mediante el uso de 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano M-1-(ciclopropano-1,1-diildimetanol]+ = 574
4-clorofenil)-4-fluoro-6-[hidroxi(oxan-4-il)metil]-3- {[1-
metanol (1 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente mol) a la mezcla de reacción y la reacción se dejó en e inactivó y se diluyó con agua. La reacción se extrajo n (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El 0 g, que eluyó con acetato de etilo en isohexano (10 a ncentraron a presión reducida para producir un sólido FC quiral.
Ejemplo 83 * isómero de elución más lenta. 1H RMN (40
- 7,26 (2H, m), 7,24 - 7,16 (4H, m), 5,06 - 4,96 (2H, m),
(4H, m), 3,04 (3H, s), 2,78 (1H, d), 2,11 (1H, d), 2,01 -(2H, m), 1,29 - 1,21 (1H, m), 0,54 - 0,48 (2H, m), 0,46 -Ejemplo 84 ‘ isómero de elución más rápida. 1H RMN (
7,30 - 7,26 (3H, m), 7,24 - 7,17 (3H, m), 5,06 - 4,96 (2H
3,25 (4H, m), 3,03 (3H, s), 2,75 (1H, d), 2,16 (1H, d),
1,37 (2H, m), 1,28 (1H, d), 0,54 - 0,47 (2H, m), 0,46 - 0,
Ejemplo 85 y 86: 1-({[(1R)-2-[(4-cloro-2-metanosulf
il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindoi-1-il]oxi}metil)ciclopro
(‘ ambos isómeros en la posición que se muestra)
z, CDCI3) 7,91 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,35 (1H, dd), 7,28 (1H, dd), 4,05 - 3,93 (2H, m), 3,80 (1H, dd), 3,42 - 3,23 (1H, m), 1,94 - 1,84 (1H, m), 1,78 (1H, d), 1,54 - 1,37 1H, m), 0,22 (1H, d); MS: [M H]+ = 678.
Hz, CDCl3) 7,91 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,35 (1H, dd), 4,56 (1H, dd), 4,06 - 3,94 (2H, m), 3,82 (1H, dd), 3,40 -1,99 (1H, m), 1,93 - 1,83 (1H, m), 1,78 (1H, d), 1,55 -, m), 0,23 (1H, d); MS: [M H]+ = 678.
nil)metil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-1-carboxamida
Figure imgf000179_0001
Mediante el uso de 2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)ben
carbonil)isoindolin-1-ona (Ejemplos 83 y 84; Etapa 1),
similares a los descritos en la Preparación 12 (mediant
de 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano) y los Ejemplos 73 y
Ejemplo 85 ‘ isómero de elución más lenta. 1H RMN (4
m), 7,36 (1H, dd), 7,28 - 7,18 (5H, m), 6,52 - 6,52 (1H,
m), 3,41 - 3,28 (3H, m), 3,00 (3H, s), 2,93 (1H, d), 1,91
1,40 (2H, m), 1,33 - 1,22 (3H, m), 0,53 - 0,47 (1H, m), 0
Ejemplo 86 ‘ isómero de elución más rápida. 1H RMN (4
(1H, d), 7,26 - 7,19 (5H, m), 6,52 - 6,52 (1H, m), 5,42
(3H, m), 3,00 (3H, s), 2,92 (1H, d), 1,91 - 1,84 (2H, m),
(1H, s), 0,37 - 0,37 (1H, m); ; MS: [M H]+ = 705
Ejemplo 87: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
(Ejemplo aislado como un solo isómero en la posición m (4-clorofenil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-puesto del título se preparó de acuerdo con métodos so de 1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamida en lugar tapa 5.
Hz, CDCl3) 7,90 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,50 - 7,46 (1H, 42 - 5,42 (1H, m), 5,06 - 4,95 (2H, m), 4,07 - 3,94 (2H, (1H, m), 1,82 (1H, s), 1,63 (3H, s), 1,56 (1H, s), 1,53 -0,35 (1H, m); MS: [M H]+ = 705.
z, CDCl3) 7,91 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,36 ), 5,05 - 4,95 (2H, m), 4,06 - 3,96 (2H, m), 3,39 - 3,35 - 1,56 (4H, m), 1,47 (2H, s), 1,26 - 1,24 (3H, m), 0,51
-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1- metoxi-3-oxo-
da‘ )
Figure imgf000180_0001
Etapa 1: 4-[1-[2-[(2-bromo-4-doro-fenN)metN]-1-etil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se preparó de manera similar a la descrita para
butoxicarbonil-4-piperidil)-1-hidroxi-etil]-2-(4-dorobenzoi
MS: [M -H2O]+ = 691.
Etapa 2: 2-[(2-bromo-4-cloro-fenil)metil]-3-(4-clorofeni
ona
Se preparó de manera similar a la descrita en la Prepar
clorofenil)-7-fluoro-1 -hidroxi-3-oxo-isoindolin-5-il]-1-hidr
+ H]+ = 623.
Etapa 3: 2-[(2-bromo-4-cloro-fenil)metil]-3-(4-cloro
isoindolin-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[(2-br
(4-piperidil)etil]-3-metoxi-isoindolin-1-ona de manera an
Etapa 4: ácido 5-cloro-2-[[(1R)-1-(4-clorofenil)-isoindolin-2-il]metil]benzoico
Se preparó de manera similar a la descrita para el Eje
(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-4-piperidil)e
7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,
d), 3,47 (1H, d), 3,36-3,32 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,87-2,
m), 1,80 - 1,63 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,51 (1H, m). MS:
Ejemplos 88 y 89: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
ofenN)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-isoindoNn-5-N]-1-hidroxi-
mplo 35, etapa 4 a partir del (-)-ácido 5-[1-(1-tercfluoro-benzoico y (2-bromo-4-clorofenil)metanamina.
oro-6-[1-hidroxi-1-(4-piperidil)etil]-3-metoxi-isoindolin-1-
10 a partir de 4-[1-[2-[(2-bromo-4-doro-fenN)metN]-1-(4-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y metanol.MS: [M
-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-4-piperidil)etil]-3-metoxi-
-doro-fenN)metN]-3-(4-dorofenN)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-al Ejemplo 81, etapa 5. MS: [M H]+ = 637.
ro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-4-piperidil)etil]-1-metoxi-3-oxo-
33, etapa 5 a partir de 2-[(2-bromo-4-dorofenN)metN]-3-etoxi-isoindolin-1-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) , d), 7,19 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 4,96 (1H, d), 4,81 (1H, H, m), 2,73 (3H, s), 2,11 -2,02 (1H, m), 1,99 - 1,90 (1H, ]+ = 601.
rofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3- (*ambos isómeros separados y aislados)
Figure imgf000181_0001
Etapa 1: 3-(4-clorofenil)-3-(1-(4-clorofenil)-7-fluoroil)propanoato de (3S)-etilo
Se hizo reaccionar ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-(3,99 g, 10,2 mmol) con clorhidrato de 3-amino-3-(4-cl
análoga a la descrita en el Ejemplo 35, etapa 4 para pr
color amarillo. MS: [M - H]- = 598.
Etapa 2: 3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoroil)propanoato de (S)-etilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-clor
2H-piran-4-carbonil)isoindolin-2-il)propanoato de (3S)-Preparación 12. Los diastereoisómeros se separaron m
Etapa 3: ácido (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(
carbonil)isoindolin-2-il)propanoico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)isoindolin-2-il)propanoat
Preparación 40. [M H]+ = 586.
Etapa 4: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorof
dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
El compuesto del título se preparó a partir del ácido
oxo-5-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)isoindolin-2-il)pro
dar el racemato que se separó por SFC quiral.
idroxi-3-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)isoindolin-2-
tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoico (Preparación 48) fenil)propanoato de (S)-etilo (3,5 g, 13,25 mmol) de forma cir el compuesto del título (3,4 g, 50 %) como un sólido de
etoxi-3-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)isoindolin-2-
il)-3-(1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-5-(tetrahidrolo y metanol de manera similar a la descrita en la ante SFC quiral. [M H]+ = 614.
lorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
clorofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-5-e (S)-etilo de manera análoga a la descrita en la
l)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oico de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para Ejemplo 88: ‘ isómero de corrida rápida 1H RMN (400
7,00 (4H, s), 4,68 (1H, dd), 4,04 - 3,90 (2H, m), 3,68 (1
1,61 - 1,55 (4H, m), 1,47 - 1,36 (2H, m), 1,26 -1,17 (1H,
Ejemplo 89: *isómero de corrida lenta 1H RMN (400 M
s), 4,69 (1H, dd), 4,05 - 3,90 (2H, m), 3,69 - 3,61 (1H, m
1,56 (4H, m), 1,50 - 1,37 (2H, m), 1,20 (1H, d), (OH y C
Ejemplos 90 y 91: 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7
[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-hidrox
(*ambos isómeros separados y aislados)
CDCI3) 7,67 (1H, d), 7,34 - 7,29 (1H, m), 7,03 (4H, s), ), 3,36 - 3,24 (3H, m), 3,08 (3H, s), 1,86 - 1,77 (1H, m), OH y CO2H no visible). [M H]+ = 602.
Cl3) 7,68 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,03 (4H, s), 7,00 (4H, - 3,24 (3H, m), 3,09 (3H, s), 1,87 - 1,77 (1H, m), 1,63 -o visible). [M H]+ = 602.
-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-enzonitrilo
Figure imgf000182_0001
Etapas 1, 2 y 3: a partir de las Preparaciones 49
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo
(3S)-hidroxi-tetrahidrofurano en lugar de 1-(hidroximetil)
de MeMgCl en la Etapa 3.
Etapa 4: 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-h
3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-hidroxietil]benzonit
Se añadió Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,05 mmol) y K2CO3 (2
clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-isoindol-2-il]-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]benzonitrilo (630 m
agitó a 80 °C durante 2 horas. Después, el disolve
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente
diastereoisómeros se separaron mediante Hp Lc quiral.
Ejemplo 90, isómero 1 (73 mg, 12 % de rendimiento):
m), 7,47 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,07-6,82 (5H, m), 5,56
4,10-3,96 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,69-3,62 (1H, m), 3,61
m), 0,70 (3H, t); LCMS: [M+H]+ = 631.
Ejemplo 91, isómero 2 (97 mg, 16 % de rendimiento):
m), 7,46 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,10-6,83 (5H, m), 5,5
4,09-3,97 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,70-3,58 (4H, m), 3,4
LCMS: [M+H]+ = 631.
Ejemplos 92 y 93: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorooxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}-3-(hidro
(*ambos isómeros separados y aislados)
las Etapas 1, 2 y 3 se realizaron de acuerdo con tapa 3, Etapa 4 y Etapa 5, pero mediante el uso de y ropano-1-carboxamida en la Etapa 2 y EtMgCl en lugar
-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-
g, 1,88 mmol) a una solución de 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-il]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]- 2,3-dihidro-1H-4 mmol) en MeOH (10 mL) y la mezcla resultante se e eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante 00 % de EtOAc en petrol). A continuación, los dos
MN (400 MHz, DMSO-d6): 7,90 (1H, s), 7,58-7,50 (2H, s), 5,13 (1H, dd), 4,49-4,40 (1H, m), 4,35-4,24 (2H, m), s), 3,48-3,42 (1H, m), 3,20-3,08 (1H, m), 2,26-2,05 (4H,
MN (400 MHz, DMSO-d6): 7,85 (1H, s), 7,61-7,51 (2H, , s), 5,13 (1H, t), 4,49-4,39 (1H, m), 4,36-4,24 (2H, m), (1H, m), 3,11 (1H, dd), 2,25-2,02 (4H, m), 0,70 (3H, t);
idroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]- 3-oxo-1-[(3S)-l)benzonitrilo
Figure imgf000183_0001
Los compuestos del titulo se prepararon de manera simi
en lugar de la 49 en la etapa 1.
Ejemplo 92: *isómero de corrida rápida 1H RMN (400
7,36 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,20 (4H, s), 6,83 (1H, d), 4,7
m), 3,69 (3H, s), 3,62 - 3,53 (3H, m), 3,23 (1H, dd), 2,75
(3H, dd). [M H]+ = 631.
Ejemplo 93: *isómero de corrida lenta 1H RMN (400 MH
m), 7,25 - 7,23 (1H, m), 7,19 (4H, s), 6,85 (1H, d), 4,73 -3,70 (3H, s), 3,62 - 3,54 (3H, m), 3,22 (1H, dd), 2,23 -(3H, dd). [M H]+ = 631.
Ejemplos 94 y 95: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-f (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(*ambos isómeros separados y aislados)
Ejemplo 90, pero mediante el uso de la Preparación 51
CDCl3) 7,81 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,45 - 7,38 (2H, m), 65 (2H, m), 4,58 (1H, dd), 4,42 (1H, d), 3,85 - 3,70 (2H, 6 (1H, m), 2,23 - 2,06 (2H, m), 1,48 - 1,37 (2H, m), 0,84
Cl3) 7,69 (1H, d), 7,58 - 7,51 (2H, m), 7,41 - 7,36 (2H, (2H, m), 4,58 (1H, d), 4,42 (1H, d), 3,86 - 3,72 (2H, m), (2H, m), 1,50 - 1,40 (2H, m), 1,27 - 1,08 (1H, m), 0,84
-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]- 1-{[1-2-il]metil}benzonitrilo
Figure imgf000183_0002
Etapas 1 y 2: A partir de la Preparación 50, las Etapas 1
los descritos en los Ejemplos 73, Etapa 3 y Etapa 4, pe
1 y [1-(hidroximetil)ciclopropil]metanol en la Etapa 2.
Etapa 3: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
Una solución de (R)-4-((1 -(4-clorofenil)-7-fluoro-1-carbonil)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)benzonitrilo) (190 mg,
nitrógeno. Se añadió AlEt3 (2,5 mL, 1 M en hexanos, 2
hora. La reacción se inactivó con solución ac. sat. NH4 e realizaron de acuerdo con procedimientos similares a diante el uso de 4-(aminometil)benzonitrilo en la Etapa
oro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-2-il]metil}benzonitrilo
idroximetil)ciclopropil)metoxi)-5-(1 -metil-1H-imidazol-4-5 mmol), en CH2Cl2 anhidro (10 mL) se agitó a 0 °C en ol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 ac. y se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y agua (7 mL). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se e
combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se eva
columna, Interchim, cartucho KP-sil de 12 g, MeOH al 0-La HPLC preparativa quiral dio los compuestos del título:
Ejemplo 94 (isómero de corrida más rápida) 1H RMN
7.27- 7,26 (2H, m), 7,18 (4H, s), 6,84 (1H, s), 4,49
2,97 (1H, d), 2,79 (1H, d), 2,24 -2,07 (2H, m), 1,25 (
- 0,09 (1H, m). MS: [M+H]+=615
Ejemplo 95: (isómero de corrida más lenta) 1H RMN
7.28- 7,27 (2H, m), 7,19 (4H, s), 6,85 (1H, s), 4,51 (
m), 3,41 (1H, dd), 2,96 (1H, d), 2,78 (1H, d), 2,22 - 2,
0,15 -0,08 (1H, m). MS: [M+H]+=615
Ejemplos 96 y 97: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitri
(*ambos isómeros separados y aislados)
con CH2Cl2 (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos l residuo crudo se purificó mediante cromatografía en n EtOAc para proporcionar el racemato (98 mg, 49 %).
MHz, CDCl3) 7,71 (1H, s), 7,47 (3H, dd), 7,36 (1H, s), d), 4,32 (1H, d), 3,69 (3H, s), 3,53 (1H, d), 3,41 (1H, d), , 0,86 (3H, dd), 0,45 (2H, dd), 0,28- 0,23 (1H, m), 0,15
MHz, CDCl3) 7,71 (1H, s), 7,49 (3H, dd), 7,36 (1H, s), , 4,31 (1H, d), 3,69 (3H, s), 3,55 (1H, s), 3,52 - 3,47 (1H, , m), 0,85 (3H, dd), 0,44 (2H, dd), 0,29 - 0,23 (1H, m),
droxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]- 3-oxo-1-[(3S)-
Figure imgf000184_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera si
hidroxi-terahidrofurano en la Etapa 2. La HPLC quiral pr
Ejemplo 96: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,70 (1H, d), 7,
m), 7,16 (4H, s), 6,85 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,32 (1H, d)
(1H, dd), 2,24 - 2,07 (2H, m), 1,51 - 1,44 (2H, m), 0,84 (
Ejemplo 97: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,81 (1H, d), 7,
s), 6,83 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,32 (1H, d), 3,82 - 3,75 (2
2,07 (2H, m), 1,49 - 1,42 (2H, m), 0,84 (3H, t). MS: [M+
Ejemplos 98 y 99: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1
metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
(*ambos isómeros separados y aislados)
los ejemplos 94 y 95, pero mediante el uso de (3S)-iva dio los compuestos del título.
52 (1H, m), 7,46 (2H, d), 7,36 (1H, s), 7,27 - 7,24 (2H, - 3,76 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,63 - 3,52 (3H, m), 3,23 MS: [M+H]+=601
2 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,28 -7,25 (2H, m), 7,17 (4H, , 3,69 (3H, s), 3,62 - 3,54 (3H, m), 3,25 (1H, dd), 2,23 -1.
rofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-1-
Figure imgf000185_0001
Etapas 1 y 2: (3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1-(4-clorofenil)-7-oxoisoindolin-2-il)propanoato de etilo
A partir del ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluor
clorhidrato de 3-amino-3-(4-clorofenil)propanoato de (S)-de acuerdo con procedimientos similares a los des
respectivamente. Los diastereoisómeros se separaron m
((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-piran
etilo. MS: [M-MeOH]+ = 600.
Etapa 3: ácido (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil)
3-oxoisoindolin-2-il)propanoico
La Etapa 3 se realizó mediante el uso de procedimientos
[M - H]- = 602.
Etapa 4: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofe
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
La Etapa 4 se realizó mediante el uso de procedimientos
Ejemplo 98: *isómero de corrida rápida: 1H RMN (400 M
s), 4,68 (1H, dd), 3,89 - 3,56 (5H, m), 3,31 (1H, dd), 3,10
[M+H]+ = 620.
Ejemplo 99: *Isómero de corrida lenta: 1H RMN (400 MH
s), 4,69 (1H, dd); 3,90 - 3,56 (5H, m), 3,30 (1H, dd), 3,11
(1H, m); falta COOH. MS: [M+H]+ = 620.
Ejemplo 100: ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-clor
1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico
(*preparado como una mezcla de epímeros en la posición oro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-1-hidroxi-3-
rahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoico (Preparación 53), (Preparación 35) y MeOH, las Etapas 1-2 se realizaron s en el Ejemplo 35, etapa 4 y la Preparación 10 ante el uso de SFC quiral para dar (S)-3-(4-clorofenil)-3-carbonil)-1-metoxi-3-oxoisoindolin-2-il)propanoato de
luoro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-1-metoxi-
ilares a los descritos en la Preparación 52, Etapa 3. MS:
-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-1-metoxi-3-
ilares a los descritos en el Ejemplo 73, Etapa 5.
CDCh) 7,78 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,04 (4H, s), 7,00 (4H, , s), 1,98 - 1,60 (7H, m), 1,44 (1H, dd); falta COOH. MS:
CDCla) 7,79 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,03 (4H, s), 7,00 (4H, , s), 1,97 - 1,73 (3H, m), 1,73 - 1,63 (4H, m), 1,47 - 1,39
nil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil]-
e se muestra)
Figure imgf000186_0001
A partir de la Preparación 65 y (4S)-4-amino-4-(4-clorof
de acuerdo con procedimientos similares a los descritos
lugar de MeMgCl en la etapa final. 1H RMN (400 MHz,
7,00 (8H, m), 6,21 (1H, t), 4,23-4,15 (1H, m), 3,88 (3H,
2,11 (6H, m), 0,90-0,85 (4H, m). MS: [M+H]+ = 626.
Ejemplo 101 y 102: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
(*ambos isómeros separados y aislados)
utanoato de metilo, se preparó el compuesto del título l Ejemplo 99; pero mediante el uso de EtMgCl/ZnCl2 en ls): 7,74 (1H, d), 7,49-7,44 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,04 ,19 (3H, d), 3,11-3,02 (1H, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,32
rofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-
Figure imgf000186_0002
A partir del ácido (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(4-cl
metoxi-3-oxoisoindolin-2-il)propanoico (Ejemplo 99, eta
uso de procedimientos similares a los descritos en
preparados como una mezcla, se separaron posteriorme
Ejemplo 101: *isómero de corrida rápida: 1H RMN (400
(4H, d), 4,68 (1H, dd), 3,86 - 3,57 (5H, m), 3,30 (1H, dd),
1,42 (2H, m), 0,69 (3H, t); falta COOH. MS: [M+H]+ = 63
Ejemplo 102: * Isómero de corrida lenta: 1H RMN (400
s), 4,70 (1H, dd), 3,87 - 3,58 (5H, m), 3,29 (1H, dd), 3,11
(1H, m), 1,43 (1H, dd), 0,69 (3H, t); falta COOH. MS: [M
Ejemplo 103 y 104: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
(*ambos isómeros separados y aislados)
nil)-7-fluoro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-1-, los compuestos del título se prepararon mediante el reparación 52, Etapa 1. Los compuestos del título, ediante el uso de SFC quiral.
, CDCls) 7,74 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,04 (4H, s), 7,01 (3H, s), 2,25 -2,15 (2H, m), 2,05 - 1,81 (3H, m), 1,66 -
DCh) 7,75 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,04 (4H, s), 7,01 (4H, s), 2,25 -2,15 (2H, m), 2,02 - 1,80 (3H, m), 1,71 - 1,51 634.
orofenil)-5-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-7-fluoro-1-metoxi-3-
Figure imgf000186_0003
A partir del ácido 2-(4-clorobenzoil)-5-(ciclobutanoca
compuesto del título de acuerdo con métodos similares
solución acuosa de HCl 2 M en lugar de LiOH en la Etap l)-3-fluorobenzoico (Preparación 55), se preparó el descritos para el Ejemplo 98. Excepto que se usó una Ejemplo 103: ‘ isómero de corrida rápida: 1H RMN (400
6,98 (4H, s), 4,67 (1H, dd), 3,61 - 3,60 (1H, m), 3,33 - 3
m), 1,87 - 1,73 (2H, m), 1,66 (1H, d), 1,56 - 1,54 (1H, m),
Ejemplo 104: ‘ Isómero de corrida lenta: 1H RMN (400
4,70 (1H, dd), 3,59 (1H, s), 3,22 - 3,17 (1H, m), 3,06 (3H
m), 1,44 (3H, s); falta OH y COOH; MS: [M+H]+ = 572.
Ejemplo 105: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clor
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
CDCI3) 7,70 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,04 - 6,99 (4H, m), H, m), 3,06 (3H, s), 2,74 - 2,65 (1H, m), 2,05 - 1,93 (2H, (3H, s); falta OH y COOH; MS: [M+H]+ = 572.
CDCh) 7,71 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,05 - 6,93 (8H, m), ,74 - 2,65 (1H, m), 2,07 - 1,66 (5H, m), 1,61 - 1,54 (1H,
l)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-
Figure imgf000187_0001
Etapa 1: (3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1 -(4-clorofenil)-7-fluorooxoisoindolin-2 -il)propanoato de etilo
El ácido (S)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1
1,43 g, 3,39 mmol) se hizo reaccionar con clorhidrato de
35, 1,16 g, 4,41 mmol) de forma análoga a la descrita e
(1,37 g, 64 %) como una espuma incolora. MS: [M - H]-Etapa 2: (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluor
3-oxoisoindolin-2-il)propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de (3S
hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-3-oxoisoindolin-(0,83 mL, 20 mmol) de manera similar a la descrita
mediante el uso de SFC quiral dando el compuesto del t
[M - MeOH]+ = 612.
Etapa 3: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorof
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-(
(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-1-metoxi-3-oxoisoindolinde procedimientos similares a los descritos en la Prep
HPLC preparativa para dar el compuesto del título puro
CDCla) 7,62 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,04 (4H, s), 7,00 (
dd), 3,40 - 3,25 (3H, m), 3,09 (3H, s), 1,97 - 1,86 (3H, m
falta OH y COOH. MS: [M+H]+ = 616.
roxi-5-((S)-1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-3-
hidro-2H-piran-4-il)propil)benzoico (Preparación 52, ino-3-(4-clorofenil)propanoato de (S)-etilo (Preparación jemplo 35, etapa 4 para producir el compuesto del título .
(S)-1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-1-metoxi-
-clorofenil)-3-(1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-5-((S)-1-ropanoato de etilo (1,3 g, 2,06 mmol) y metanol Preparación 10. Los diastereoisómeros se separaron (0,39 g) como una espuma de color amarillo pálido. MS:
7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-
rofenil)-3-((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-((S)-1-hidroxi-1-ropanoato de etilo (0,391 g, 0,6 mmol) mediante el uso n 52, Etapa 3. El producto crudo se purificó mediante g) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, ), 4,68 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 3,90 (1H, dd), 3,74 (1H, 3 (1H, d), 1,49 - 1,35 (2H, m), 1,07 (1H, d), 0,68 (3H, t); A partir del intermediario de ácido quiral adecuado (por
se prepararon los siguientes Ejemplos mediante el us
105, etapas 1-3. En la Etapa 1 se usó un a- o p-amino
(4-clorofenil)butanoato de metilo o clorhidrato de 3-ami
se usó un alcohol adecuado (por ejemplo, MeOH, EtOH,
En algunos casos, el producto se aisló como una sal
en MeOH, tratado con tris(hidroximetil)aminometano y e
Ejemplo 106: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clor
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
lo, Preparación 52, Preparación 52b o Preparación 54), rocedimientos similares a los descritos en el Ejemplo adecuadamente protegido [por ejemplo, (S)-4-amino-4-4-clorofenil)propanoato de (S)-etilo (Preparación 35)] y H) en la Etapa 2.
(hidroximetil)aminometano (TRIS) (mediante disolución ación).
)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-
Figure imgf000188_0001
1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,62 (1H, d), 7,28 (2H, d),
(1H, dd), 3,73 (1H, dd), 3,42 - 3,25 (3H, m), 3,10 (3H, s
(1H, d), 0,68 (3H, t); falta COOH. MS: [M+H]+ = 616.
Ejemplo 107: ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-clor
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico
4H, s), 7,01 (4H, s), 4,68 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 3,89 - 1,85 (3H, m), 1,74 (1H, d), 1,49 - 1,36 (2H, m), 1,06 )-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-
Figure imgf000188_0002
1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,61 (s, 1H), 7,06 -7,01 (m,
3,40 - 3,24 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,13 - 3,03 (m, 1H),
1,96 - 1,84 (m, 3H), 1,73 (d, 3H), 1,47 - 1,36 (m, 3H),
630.
Ejemplo 108: ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-clor
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico
,99 (d, 2H), 4,19 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), - 2,44 (m, 1H), 2,32 - 2,11 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), ,16 (m, 1H), 1,07 (d, 1H), 0,69 (dd, 2H). MS: [M+H]+ =
)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-
Figure imgf000188_0003
1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,62 - 7,59 (3H, m), 7,41 (2
3,91 (1H, dd), 3,41 - 3,27 (2H, m), 2,88 - 2,77 (1H, m),
1,73 (1H, d), 1,48 - 1,38 (2H, m), 1,08 (1H, d), 0,70 - 0,
Ejemplo 109: ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-cl
1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico (s 7,35 (2H, d), 7,31 - 7,26 (3H, m), 4,09 - 4,00 (2H, m), - 2,42 (4H, m), 2,03 - 1,97 (2H, m), 1,97 - 1,85 (3H, m), , m); falta OH y COOH. MS: [M+H]+ = 630.
il)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-ris(hidroximetil)aminometano)
Figure imgf000189_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, d),
(1H, dd), 3,72 (1H, dd), 3,56 - 3,50 (1H, m), 3,47 - 3,39
2,38 (1H, m), 2,26 - 2,17 (1H, m), 2,05 - 1,88 (6 H, m),
NH2 y COOH). MS: [M+H]+ = 648.
Ejemplo 110: ácido (3S)-3-(4-dorofeml)-3-[(1R)-1-(4-d
1-trideuterometoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]pro 7,12 (4H, m), 7,10 - 7,02 (4H, m), 4,25 (1H, dd), 3,88 ), 3,37 (6 H, s), 3,18 (3H, s), 2,84 - 2,73 (1H, m), 2,48 -- 0,99 (1H, m), 0,63 (3H, t); faltan 7 protones (OH x 4,
il)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-o
Figure imgf000189_0002
1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,61 (1H, s), 7,26 (1H, d),
(3H, s), 3,14 - 3,04 (1H, m), 2,53 - 2,44 (1H, m), 2,30 -(3H, dd). MS: [M+H]+ = 637.
Ejemplo 111: ácido (3S)-3-(4-dorofeml)-3-[(1R)-hidroxipropN]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoi 6,99 (8 H, m), 4,19 (1H, dd), 3,51 - 3,43 (1H, m), 3,19 (7H, m), 1,67 - 1,60 (1H, m), 1,31 - 1,07 (5H, m), 0,66 rofeml)-1-etoxi-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-
Figure imgf000189_0003
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,73 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7
3,57 (2H, m), 3,30 - 3,12 (3H, m), 2,26 - 2,13 (2H, m),
(3H, dd). MS: [M+H]+ = 637.
Ejemplo 113: ácido (4S)-4-[(1R)-1-(4-dorofeml)-7-fluor
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-4-(4-metoxifenil)butanoico 7,00 (8 H, m), 4,69 (1H, dd), 3,86 - 3,75 (3H, m), 3,66 -1,82 (3H, m), 1,67 - 1,40 (3H, m), 1,28 (3H, dd), 0,68 R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-
Figure imgf000189_0004
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,73 (1H, s), 7,35 (1H, d),
3,73 (3H, s), 3,66 - 3,58 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,11 -2,13 (3H, m), 1,69 - 1,44 (2H, m), 0,69 (3H, dd); no se o
Ejemplo 114: ácido (4S)-4-(4-clor hidroxiddohexN]propil}-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-is
solo isómero en la posición que se muestra*)
6,93 (6H, m), 6,58 (2H, d), 4,16 (1H, dd), 3,81 (2H, d), 1H, m), 2,51 - 2,42 (1H, m), 2,31 - 2,28 (4H, m), 2,27 -COOH. MS: [M+H]+ = 644.
)-4-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4--2-il]butanoico (*Ejemplo preparado y aislado como un
Figure imgf000190_0001
A partir del isómero único del ácido 2-(4-clorobenzoil)-3
(Preparación 64, Etapa 3), el compuesto del título s
descritos en el Ejemplo 105. 1H RMN (400 MHz, CDCls)
3,51 - 3,43 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,14 - 3,04 (1H, m),
1,31 - 1,07 (5H, m), 0,66 (3H, dd), intercambiable no ob
Ejemplo 115: ácido 2-(5-cloro-2-{[1-(4-clorofenil)-7-fluor
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenoxi)acético (sal de tr -5-(1-hidroxi-1-frans-4-hidroxiciclohexil)propil)benzoico paró de acuerdo con procedimientos similares a los (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,07 - 6,99 (8H, m), 4,19 (1H, dd), 2,44 (1H, m), 2,30 - 1,85 (7H, m), 1,67 - 1,60 (1H, m), o. MS: [M+H]+ = 644.
R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxooximetil)aminometano)
Figure imgf000190_0002
A partir del ácido (R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-(Preparación 54) y clorhidrato de 2-[2-(aminometil)-5-cl
título se preparó de acuerdo con procedimientos simil
DMSO-d6-D2O): 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,26-7,17 (4
4,19-4,00 (2H, m), 3,84-3,74 (1H, m), 3,66 (1H, dd), 3,4
1,14 (1H, d), 1,04-0,95 (1H, m), 0,56 (3H, t).MS:[M H]
Ejemplo 116: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoico oxi]acetato de etilo (Preparación 63), el compuesto del los descritos en el Ejemplo 105. 1H RMN (400 MHz, , 6,91 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 6,50 (1H, d), 4,38 (2H, s), , s), 2,84 (3H, s), 2,19-2,03 (1H, m), 1,99-1,74 (4H, m), 0.
-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
Figure imgf000190_0003
Etapa 1 y Etapa 2: a partir del (-)-ácido (S)-2-il)propil)benzoico (Preparación 52), (2-bromo-4-clorofeni
Etapa 2 se realizaron de acuerdo con procedimient
Preparación 10 respectivamente. La separación quiral
bromo-4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-((S)-1-hi
ona. MS: [M+H]+ = 638
Etapa 3: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
robenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-namina (Ejemplo 33, Etapa 1) y MeOH, la Etapa 1 y la ilares a los descritos en el Ejemplo 35, etapa 4 y nte cromatografía de fluidos supercríticos dio (R)-2-(2--(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-3-metoxiisoindolin-1-
-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3- El compuesto del título se preparó de manera similar a
DMSO) 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,37 -3,98 - 3,93 (1H, m), 3,82 (1H, dd), 3,40 - 3,30 (1H, m)
(1H, d), 1,48 - 1,30 (2H, m), 1,02 (1H, d), 0,65 (3H, t), fal
A partir del intermediario de ácido quiral adecuado (por
siguientes Ejemplos mediante el uso de procedimiento
usó una bencilamina adecuada [por ejemplo, (2-bromo
en la Etapa 1 y se usó un alcohol adecuado en la Etap tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) (mediante disolu
evaporación). La purificación por h PlC preparativa dio
que se muestra.
Ejemplo 117: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico
scrita para el Ejemplo 33, etapa 5. 1H RMN (400 MHz, 5H, m), 7,24 (1H, s), 4,98 (1H, s), 4,94 - 4,81 (2H, m), - 3,21 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,05 - 1,90 (3H, m), 1,73 OH. MS: [M H]+ = 602.
lo, Preparación 52, Preparación 54), se prepararon los ares a los descritos en el Ejemplo 116, etapas 1-3. Se rofenil)metanamina, Preparación 58 o Preparación 59] n algunos casos, el producto se aisló como una sal de n MeOH, tratado con tris(hidroximetil)aminometano y roductos como isómeros simples, con la configuración
-[(1R)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
Figure imgf000191_0001
Se preparó a partir del ácido (+)-(R)-2-(4-clorobenzoil)-3
(Preparación 52b). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,73 (2
5,12 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,01 (1H, dd), 3,84 (1H, dd),
d), 1,45 - 1,33 (2H, m), 1,05 - 0,99 (1H, m), 0,64 (3H, t).
Ejemplo 118: ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico (sal de tris(hidroxi o-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)benzoico 7,30 - 7,18 (6H, m, CHCla superpuesto), 7,14 (1H, d), 3,19 (2H, m), 2,81 (3H, s), 1,98-1,71 (4H, m), 1,71 (1H, OOH MS: [M H]+ = 602.
-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-3-oxo-2,3-aminometano)
Figure imgf000191_0002
1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,79 (1H, s), 7,50 (1H, s),
4,59 - 4,59 (3H, m), 3,97 - 3,94 (1H, m), 3,85 - 3,81 (1
1,84 - 1,59 (4H, m), 1,43 - 1,34 (2H, m), 1,00 (4H, dd
[M+H]+ = 616.
Ejemplo 119: ácido 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}-5-metilbenzoico
2H, d), 7,08 - 7,00 (2H, m), 6,82 (1H, d), 5,02 (2H, s), 3,73 (6H, s), 3,33 - 3,17 (2H, m), 3,06 - 2,94 (2H, m), 5 (3H, t), no se observó un proton intercambiable. m S:
-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
Figure imgf000191_0003
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, s),
Hz), 4,83 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,86 - 3,77 (2H, m), 3,68 -2,00 - 1,80 (2H, m), 1,70 - 1,42 (3H, m), 1,26 (1H, s), 0,
Ejemplo 120: ácido 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}-5-metoxibenzoico - sal de t 7,31 (4H, m), 7,26 - 7,19 (3H, m), 4,99 (1H, d, J=15,4 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,25 - 2,14 (1H, m), , dd); no se observó COOH. [M+H]+ = 601
-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-roximetil)aminometano
Figure imgf000192_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,83 (1H, s), 7,32 - 7,18 (5H
d), 4,65 (1H, d), 3,82 - 3,78 (1H, m), 3,72 (6H, s), 3,61
1,94 - 1,60 (6H, m), 1,26 - 1,16 (1H, m), 0,55 (3H, s). [M
Ejemplo 121: ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)-2-metilpropanoico 7,13 - 7,13 (1H, m), 6,95 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,92 (2H, (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,62 (1H, s), 2,08 - 2,00 (1H, m), = 616
ro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxoe tris(hidroximetil)aminometano)
Figure imgf000192_0002
Etapa 1: 2-(5-cloro-2-(((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro
oxoisoindolin-2-il)metil)fenil)-2-metilpropanoato de metil
Una mezcla diastereomérica en C-3 de 2-(2-br
(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-3-metoxiisoindolin-1-ona
omisión de la separación quiral), metil trimetilsilil di
(486,6 mg, 4,71 mmol) y di-u-bromobis(tri-t-butilfosf
0,314 mmol) se colocaron en un matraz de fondo red
(20 mL). La reacción se desgasificó con nitrógeno dura
un bloque agitador precalentado ajustado a 70 °C) dur
10 min. La reacción se cargó con más metil trimetilsilil
(500 mg, 4,84 mmol) y {[P(t-Bu)3]PdBr} (250 mg, 0,32
agitador precalentado a 70 °C) durante 4 h. Se dejó
reducida. Se añadieron agua (20 mL) y EtOAc (50 m
filtrado se separaron y los compuestos orgánicos se r
después los extractos orgánicos combinados se sec
producir un residuo negro (1,5 g). El residuo se disolvi
añadió una solución de TBAF 1 M en THF (7,75 mL).
La reacción se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó co
concentró a presión reducida para dar un residuo negr
columna mediante el uso de un gradiente isocrático d
espuma (540 mg). Los dos diastereoisómeros se sep
título como el isómero de corrida rápida (300 mg). MS [
Etapa 2: ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)-2-metilpropanoico
El 2-(5-cloro-2-(((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorooxoisoindolin-2-il)metil)fenil)-2-metilpropanoato de metil
en hidróxido de litio monohidratado (109,1 mg, 4,5
temperatura ambiente con agitación. La reacción se cal
un día. Se dejó enfriar la reacción y después se eliminar
diluyó con éter (50 mL) y agua (20 mL) y se ajustó el
extracción del producto en la capa orgánica. La porción
fases y los volátiles se eliminaron a presión reducida pa
purificó mediante cromatografía en columna, que eluyó
seguido de lavado con EtOAc al 100 % con aditivo de
(70 mg). La purificación adicional por HPLC preparat )-1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-1-metoxi-3-
4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-((S)-1-hidroxi-1-, preparada como en el Ejemplo 116, Etapa 2 (con eteno acetal (820 mg, 4,71 mmol), fluoruro de zinc ) dipaladio (I) {[P(t-Bu)3]PdBr} (sTr EM) (243 mg, en nitrógeno y después se añadió DMF desgasificado minutos más y después se calentó (mediante el uso de 8 h. La reacción se dejó enfriar y desgasificar durante tilceteno acetal (858 mg, 4,92 mmol), fluoruro de zinc ) y después se calentó (mediante el uso de un bloque r la reacción y después se eliminó la DMF a presión a suspensión negra resultante se filtró. Las capas del ron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL), (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para HF (15 mL) a temperatura ambiente con agitación y se cción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. a (20 mL). La porción orgánica se secó (MgSO4) y se g). El material crudo se purificó por cromatografía en dietílico al 75 % en isohexano, para proporcionar una mediante SFC quiral para producir el compuesto del metoxi]+ = 626,1
5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)propil)-1-metoxi-3-mg) se disolvió en THF (22 mL) después una solución en agua (7,5 mL) y metanol (4,5 mL) se añadió a a 65 °C durante cuatro días y después a 75 °C durante volátiles a presión reducida. La emulsión resultante se ediante la adición de HCl acuoso 2 M) para facilitar la nica se pasó a través de un cartucho de separación de ducir una espuma cruda (200 mg). El material crudo se un gradiente de éter dietílico de 0-100 % en isohexano fórmico al 0,1 % para proporcionar una mezcla cruda roporcionó el compuesto del título (46 mg) como una espuma incolora. Después, el producto se aisló como la
TRIS y evaporación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,74 (
(2H, d), 7,08 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 4,50 - 4,37 (2H, m)
m), 2,96 (3H, s), 2,73 (1H, dd), 2,01 - 1,89 (3H, m), 1,7
dd) (no se observan 7 protones intercambiables). Ms [M
Ejemplo 122: ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)acético (sal de tris( e TRIS mediante disolución en MeOH, tratamiento con ), 7,31 (1H, s), 7,31 - 7,28 (1H, m), 7,24 (3H, s), 7,17 (1H, dd), 3,92 (1H, dd), 3,43 (6H, s), 3,39 - 3,28 (2H, s), 1,52 - 1,50 (6H, m), 1,14 - 1,07 (1H, m), 0,72 (3H, 644.
ro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxoimetil)aminometano)
Figure imgf000193_0001
Etapa 1: 2-(5-cloro-2-(((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorooxoisoindolin-2-il)metil)fenil)acetato de metilo
El 1-(terc-butildimetilsililoxi)-1-metoxieteno (1270,3 mg,
butilfosfina (136 mg, 0,67 mmol) y bis(dibencilidenoa
uniformemente entre dos tubos de reacción. Una soluci
2-(2-bromo-4-clorobencil)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-((S)-metoxiisoindolin-1-ona (860 mg, 1,35 mmol, prepara
separación quiral) en DMF (20 mL) se dividió uniforme
tubo se desgasificó con nitrógeno durante 30 s adicional
el uso de un bloque agitador precalentado ajustado a 70
se eliminó a presión reducida. Se añadieron agua (20 m
Las capas del filtrado se separaron y los compuestos
EtOAc (20 mL), después los extractos orgánicos com
reducida para producir un residuo negro (1,5 g). El ma
con un gradiente de éter dietílico al 50-90 % en isohexa
diastereoisómeros se separaron mediante SFC quiral
corrida rápida (140 mg, 33 % de rendimiento). MS [M-C3
Etapa 2: ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fl
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)acético (sal de tris(hidr
La Etapa 2 se realizó mediante el uso de condiciones
para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, C
6,97 (3H, m), 4,70 (1H, d), 4,21 (1H, d), 4,00 (1H, d), 3,8
(3H, m), 2,74 (3H, s), 1,89 - 1,78 (2H, m), 1,69 (1H,
observaron siete protones intercambiables. MS [M+H]+ =
Ejemplo 123: ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)acético
)-1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-1-metoxi-3-
mmol), fluoruro de zinc (697,5 mg, 6,75 mmol), tri-fa) paladio(0) (193,9 mg, 0,337 mmol) se dividieron sgasificada de una mezcla diastereomérica en C-3 de oxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil)-3-mo en el Ejemplo 116 Etapa 2 con omisión de la entre los dos tubos de reacción. La mezcla de cada tes de sellarse y después se agitó con calor (mediante urante 18 h. La reacción se dejó enfriar a RT y la DMF tOAc (50 mL) y la suspensión negra resultante se filtró. icos se retuvieron. La porción acuosa se extrajo con os se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión crudo se purificó mediante cromatografía en columna a proporcionar una espuma incolora (510 mg). Los dos producir el compuesto del título como el isómero de xi]+ = 598,1
-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-til)aminometano)
res a las descritas en la Etapa 3 de la Preparación 52 7,78 (1H, s), 7,25 - 7,18 (4H, m), 7,14 (1H, d), 7,06 -, d), 3,70 (1H, d), 3,59 (6H, s), 3,54 (1H, d), 3,38 - 3,22 ,48-1,34 (2H, m), 1,05 (1H, d), 0,64 (3H, dd), no se
ro-5-[(1R)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-
Figure imgf000193_0002
El compuesto del título se preparó de manera simi
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-Preparación 52). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,67 (s, 2H)
3,88 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,37 (t, 1H), 3,
(m, 2H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,91-0,80 (m, 1H), 0,65 (t, 3 l Ejemplo 122, pero a partir de (+)-ácido (R)-2-(4-opil)benzoico (preparado de manera similar a la -7,10 (m, 7H), 4,71 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 1H), 2,72 (s, 3H), 1,95-1,82 (m), 1,71 (d, 1H), 1,48-1,32 [M - OMe-]+ = 584
Ejemplo 124: ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropan lorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-
Figure imgf000194_0001
Etapa 1: (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[1-(4-clorofenil)-7-f
dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropanoato de prop-2-en
A una solución de ácido (S)-2-(4-dorobenzoN)-(Preparación 52) (0,686 g, 1,6 mmol), (2S,3S)-3-(Preparación 62) (0,54 g, 2,12 mmol) y diisopropiletil
HATU (0,91 g, 2,4 milimoles) y la mezcla de reacción
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO3
producto crudo se purificó por cromatografía para dar el
Etapa 2: (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropanoato de prop-El compuesto del título se preparó a partir de (2S,3S)
hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol
a la descrita en la Preparación 10, pero mediante el us
diastereoisómeros se separaron mediante SFC quiral,
MS: [M H]+ = 670.
Etapa 3: ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clo
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropanoico
El compuesto del título se preparó a partir de (2
hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1
manera análoga a como se describe en el ejemplo 90,
7,71 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,02 (4H, d), 6,88 (3H, d), 4,9
3,10 (5H, m), 2,02-1,90 (1H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,6
+ H]+ = 630.
Ejemplo 124a: ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropan
El Ejemplo 124 se disolvió en EtOH y se añadió 1 mol.
al vacío para dar un sólido incoloro. 1H RMN (500 MH
(broad s, 4H), 6,96 -6,88 (m, 4H), 4,92 (broad s, 1H), 4 1-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-3-oxo-2,3-
o-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)propN)benzoico -3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoato de prop-2-en-1-ilo (0,83 mL, 4,8 milimoles) en DMF (15 mL) se añadió gitó durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con ado y salmuera, se secó y el disolvente se evaporó. El uesto del título (0,75 g, 72 %). MS: [M-H]- =654.
oro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo--ilo
clorofenil)-3-[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-5-[(1S)-1--metilpropanoato de etilo y metanol de manera similar eOH en lugar de 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano. Los puesto del título fue el isómero de elución más rápida.
l)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-
-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-dol-2-il]-2-metilpropanoato de prop-2-en-1-ilo en una 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,56-12,00 (1H, m), , s), 4,23 (1H, d), 3,99-3,85 (2H, m), 3,75 (1H, dd), 3,25­ d), 1,43-1,17 (6H, m), 0,95 (1H, d), 0,58 (3H, t). MS:[M
lorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-sal de tris(hidroximetil)aminometano) tris(hidroximetil)aminometano. El disolvente se eliminó SO-d6) 87,69 (s, 1H), 7,39 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,01 ,22 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,1, 4,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 1H), 3,29 (s, 6H), 3,
= 12,2, 3,6 Hz, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,66 (d, J = 12,
(d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,57 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS:[M H]
Ejemplo 125 y 126: ácido (3S)-3-(4-dorofenN)-3-[(1
hidroxibutan-2-N)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-N]prop ,22 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,94 (tt, J , 1H), 1,41 - 1,24 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 30.
(4-dorofenN)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-N)metoxi]-5-(2-o (*ambos isómeros separados y aislados)
Figure imgf000195_0001
Etapa 1: (S)-3-((R)-5-bromo-1-(4-dorofenN)-7-fluor clorofenil)propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de
dorofenil)propanoato de (3S)-etilo (Preparación 36,
38 mmol) de manera similar a la descrita en la Prep
cromatografía en columna que eluyó con DCM. El com
MS: [M -(3-fluorooxetan-3-il)metanol]+ = 550.
Etapa 2: La Etapa 2 se realizó mediante el uso de proc
3, para dar (S)-3-((R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fl clorofenil)propanoato de etilo (1,29 g) como un sólido de
Etapa 3: ácido (S)-3-((R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fl clorofenil)propanoico
El compuesto del título se preparó a partir de (
il)metoxi)-3 -oxoisoindolin-2-il)-3-(4-clorofenil)propanoat
procedimientos similares a los descritos en la Preparaci
pegajoso de color naranja (1,26 g). MS: [M+H]+ = 590.
Etapa 4: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofe
2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con proc
3; excepto por el uso de cloruro de etilmagnesio en luga
Ejemplo 125: *isómero de corrida rápida: 1H RMN (400
4,93 - 4,72 (3H, m), 4,68 - 4,59 (2H, m), 3,73 - 3,62 (2
0,80 (3H, dd); falta OH y COOH. MS: [M+H]+ = 620.
3-fluorooxetan-3-N)metoxi)-3-oxoisoindoNn- 2-il)-3-(4-
bromo-1-(4-dorofenN)-1-hidroxi-3-oxoisoindoNn-2-N)-3-(4-g, 12,7 mmol) y (3-fluorooxetan-3-il)metanol (4,00 g, ión 10. Los diastereoisómeros se separaron mediante to del título se obtuvo como un sólido incoloro (1,93 g).
ientos similares a los descritos en el Ejemplo 21, Etapa -1-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-r amarillo. MS: [M -(3-fluorooxetan-3-il)metanol]+ = 512. -1-((3-fluorooxetan-3-il)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-
((R)-5-acetiM-(4-dorofenil)-7-fluoro-1-((3-fluorooxetan-3-e etilo (1,19 g, 1,92 mmol) mediante el uso de 2, Etapa 3. El producto crudo se obtuvo como un sólido
-fluoro-1-\[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-5-(2-hidroxibutan-
ientos similares a los descritos en el Ejemplo 41, Etapa cloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio.
, CDCh) 7,73 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,04 - 6,94 (8H, m), ), 3,52 - 3,36 (2H, m), 1,89 - 1,80 (2H, m), 1,59 (3H, s), Ejemplo 126: ‘ Isómero de corrida lenta: 1H RMN (400
4,93 - 4,59 (5H, m), 3,72 - 3,63 (2H, m), 3,52 - 3,37 (2H,
y COOH. MS: [M+H]+ = 620.
Ejemplos 127 y 128: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1
metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-M]propanoico
(*ambos isómeros separados y aislados)
CDCI3) 7,74 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,02 - 6,95 (8H, m), 1,89 - 1,81 (2H, m), 1,58 (3H, s), 0,82 (3H, dd); falta OH (4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1 -(piridin-2-il)propil]-1-
Figure imgf000196_0001
Etapa 1: (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[1-(4-clorofenil)-7-fluoro
2 -il]propanoato de etilo
A una solución agitada de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fl
1,25 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-(4-clorofenil)prop
(0,9 mL, 5,0 mmol) en DMF (15 mL) se añadió anhí
1,211 mL, 1,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
acetato de etilo. El producto crudo se purificó por crom
50 % para proporcionar el compuesto del título (0,36 g,
Etapa 2: (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)
isoindol-2 -il]propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de (3S
(piridin-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoat
y metanol de manera similar a la descrita en la
cromatografía en columna [M+H]+ = 607.
Etapa 3: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorof
1H-isoindol-2-il]propanoico
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-(
(piridina -2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propano
de forma análoga a la descrita en la Preparación 40. [M
Etapa 4: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorof
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
A una solución de ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(
dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico (0,5 g, 0,86 mmol)
0,85 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min, se e
2,58 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió soluci
acetato de etilo. Los diastereoisómeros se separaron m roxi-3-oxo-5-(piridin-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-
5-(piridin-2-carbonil)benzoico (preparación 61) (0,48 g, to de (S)-etilo (0,47 g, 1,87 mmol) y diisopropiletilamina de ácido N-propilfosfónico, trímero cíclico (50 % p/p, te 1 hora. Se añadió agua y el producto se extrajo con afía, se eluyó con éter de petrol - acetato de etilo al 0­ . MS: [M H]+ = 384.
oro-1-metoxi-3-oxo-5-(piridin-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-
-clorofenil)-3-[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-5-etilo
ración 10. Los diastereoisómeros se separaron por
-fluoro-1-metoxi-3-oxo-5-(piridin-2-carbonil)-2,3-dihidro-
ofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-5-e etilo
= 579.
-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-
ofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-5-(piridin-2-carbonil)-2,3-HF 10 mL) se añadió ZnCh (1,7 mL, 0,5 M en THF, a -30 °C y se añadió EtMgCl (1,29 mL, 2 M en THF, turada de NH4Cl, se acidificó a pH=4,5 y se extrajo con te SFC quiral.
Ejemplo 127: isómero de corrida rápida
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 12,36 (1H, s), 8,61-8,55
7,30-7,23 (1H, m), 7,17-7,04 (4H, m), 7,04-6,88 (4H,
3,08-3,00 (3H, m), 2,44-2,34 (1H, m), 2,34-2,24 (1H, m),
Ejemplo 128: isómero de corrida lenta
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 12,29 (1H, d), 8,59-8,53
7,22 (1H, m), 7,17-7,05 (4H, m), 7,05-6,92 (4H, m), 6,0
3,03 (3H, s), 2,41 (1H, dd), 2,34-2,26 (1H, m), 0,71 (3H,
MS: [M H]+ = 609.
Ejemplo 129: (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfe
hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ej
muestra*)
m), 7,85 (1H, d), 7,82-7,70 (2H, m), 7,63-7,56 (1H, m), 8 (1H, s), 4,60 (1H, dd), 3,46 (1H, dd), 3,18 (1H, dd), (3H, t). MS: [M H]+ = 609.
m), 7,86 (1H, d), 7,83-7,70 (2H, m), 7,59 (1H, dd), 7,28­ s), 4,61 (1H, dd), 3,49-3,41 (1H, m), 3,22-3,09 (1H, m),
til]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-aislado como un solo isómero en la posición que se
Figure imgf000197_0001
A partir del (-)-ácido 5-(1-(1-(fe/'c-butoxicarbo
fluorobenzoico (preparación 57) y (4-cloro-2-(metilsulfo
título se preparó mediante el uso de procedimientos si
(400 MHz, CDCl3) 7,93 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,49 (1H,
q), 3,02 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,95 - 2,83 (4H, m), 2,26 -1,25 (1H, m), 0,71 (3H, dd); MS [M+H]+ = 653.
Ejemplo 130: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1
hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benz fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-il)metanamina (Ejemplo 35, etapa 3), el compuesto del a los descritos en el Ejemplo 87 (Etapas 1-2). 1H RMN ,45 - 7,38 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,24 (2H, d), 4,96 (2H, (2H, m), 2,09 - 1,95 (2H, m), 1,86 - 1,62 (3H, m), 1,44 -
hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3- oxo-1-[cis-3-o
Figure imgf000197_0002
A partir del ácido (S)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)pip
(Preparación 60), 4-aminometilbenzonitrilo y cis-3-((ter
preparó mediante el uso de procedimientos similares a
por SFC quiral dio el compuesto del título (isómero de
(2H, d), 7,34 (2H, d), 7,30 (1H, dd), 7,28 - 7,24 (4H, m
(1H, m), 2,91 (1H, d), 2,80 (1H, d), 2,22 (3H, s), 1,94 -(3H, dd). MS: [M+H]+= 618.
Ejemplo 131: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)
hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]
(*isómero único separado y aislado)
-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico imetilsilil)oxi)ciclobutan-1-ol, el compuesto del título se escritos en el Ejemplo 87 (Etapas 1-3). La purificación a lenta): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,62 (1H, d), 7,50 2 (1H, d), 4,12 (1H, d), 3,61 - 3,53 (1H, m), 3,08 - 3,00 (9H, m), 1,73 - 1,66 (3H, m), 1,43 - 1,20 (3H, m), 0,67
-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-noico
Figure imgf000198_0001
Etapas 1 y 2: a partir del ácido (-)-5-(1 -(1-(ter
clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Preparación 57), las Etapa
a los descritos en el Ejemplo 105. Ms : [M H]+ = 661,1.
Etapa 3: (3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1-(4-clorofenil)-7-flu
metoxi-3-oxoisoindo)in-2-il))propanoato de etilo
La Etapa 3 se realizó mediante el uso de procedimiento diastereoisómero deseado se aisló mediante el uso de SF
H]+ = 675,1.
Etapa 4: ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1 -(4-clorofenil)-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico
La Etapa 4 se realizó mediante el uso de métodos similare
compuesto del título que precipitó y se recogió por filtració
(1H, s), 7,42 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,09 (3H, d), 7,05 (1H,
3,18 (1H, dd), 3,08 (3H, s), 2,70 - 2,67 (1H, m), 2,13 (3H,
m), 1,11 -1,05 (1H, m), 0,55 (3H, t), no se observaron OH
Ejemplo 132: terc-butil2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[
isoindol-5-il]-1 -hidroxipropil]piperidin-1-il}acetato
Ejemplo 133: terc-butil2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[
isoindol-5-il]-1 -hidroxipropil]piperidin-1-il}acetato
(*ambos isómeros separados y aislados)
utoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-y 2 se realizaron mediante el uso de métodos similares
-5-(1-(4-fluoro-1-metil)piperidin-4-il))-1-hidroxipropil))-1-
imilares a los descritos en el Ejemplo 81, Etapa 5. El uiral como el isómero de elución más rápida. MS: [M
luoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-
los descritos en la Preparación 52, Etapa 3 para dar el urante la elaboración. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,70 6,98 (2H, d), 5,53 (1H, s), 4,63 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 2,05 - 1,99 (1H, m), 1,95 - 1,80 (5H, m), 1,78 - 1,69 (1H, COOH. MS: [M+H]+= 647,3.
clorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3 -oxo-2,3-dihidro-1H-
clorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3 -oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000199_0001
Etapas 1-2. A partir del ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)p (Ejemplos 80 y 81, etapa 2), las etapas 1-2 se realizaron medi
Ejemplo 73, Etapas 3 y 4 respectivamente, excepto que se us
lugar de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxamida en la Et
fluoro-3-metoxi-6-(piperidin-4-carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-Etapa 3: terc-butil2-{4-[1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)m carbonil]piperidin-1-il}acetato
Al matraz de reacción que contenía 3-(4-clorofenil)-2-[(4-clo
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (1,729 g, 3,28 mmol), K2CO3 bromoacetato de tere-butilo (0,53 mL, 3,57 mmol). La reacción
momento en el que el análisis por LCMS mostró el consumo c
disolvente y el residuo se recogió en EtOAc (10 mL) y sol adicionalmente con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgán
filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo aceitoso.
de petróleo: EtOAc) para producir 1,505 g (72 %) del producto
una separación preparatoria quiral para producir los enantióme Enantiómero rápido: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,22 (1H, d
(1H, d), 4,07 (1H, d), 3,31-3,20 (1H, m), 3,19 (2H, s), 3,04 (2H
1,49 (9H, s). MS [M+NH4]+= 641.
Enantiómero lento: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,22 (1H, s), 7
d), 4,07 (1H, d), 3,31-3,21 (1H, m), 3,19 (2H, s), 3,04 (2H, d), 2
(9H, s). MS [M+NH4]+ = 641.
Etapa 4: Se tomó el isómero de elución lenta de la Etapa 3 y
similar al descrito en la Preparación 52, Etapa 1. La purificació
título.
Ejemplo 132- diastereómero rápido: 1H RMN (400 MHz, CDC
(1H, d), 3,05 (2H, s), 3,01 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,72 (3H, s), 2
s), 1,71-1,54 (2H, m), 1,44 (10H, s), 1,41-1,31 (1H, m), 0,68 (3
Ejemplo 133- diastereómero lento: 1H RMN (400 MHz, CDC
(1H, d), 3,07 (2H, s), 3,04 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,75 (3H, s), 2,
1,77-1,59 (2H, m), 1,59-1,45 (9H, m), 1,45-1,36 (2H, m), 0,70 (
Ejemplo 134: ácido 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-c
isoindol-5-il]-1 -hidroxipropil]piperidin-1-il}acético
Ejemplo 135: ácido 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-c
isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}acético
in-4-carbonil)-2-(4-dorobenzoil)-3-fluorobenzoico
el uso de métodos similares a los descritos en el
en lugar de HATU en las Etapas 1 y MeOH en
para dar 3-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-4-. MS [M+H]+ = 527
-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-
il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-6-(piperidin-4-carbonil)-0 g, 13,0 mmol) y DMF (30 mL) se añadió
gitó a temperatura ambiente durante 90 minutos,
to del material de partida. Después se eliminó el
sat. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo combinados se secaron en Na2SO4 anhidro, se
és, este material se purificó mediante SiO2 (éter
ico. Después, el material racémico se sometió a
omo sólidos de color blanco.
5 (1H, dd), 7,28 (5H, d), 7,26-7,18 (4H, m), 4,66
,77 (3H, s), 2,50-2,34 (2H, m), 1,99-1,84 (4H,
1H, d), 7,28 (5H, s), 7,26-7,17 (4H, m), 4,66 (1H,
H, s), 2,50-2,34 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m), 1,50
ealizó la Etapa 4 mediante el uso de un método
r HPLC quiral preparativa dio los compuestos del
64 (1H, s), 7,32-7,15 (9H, m), 4,61 (1H, d), 4,05
,96 (2H, m), 1,91 (2H, q), 1,82 (1H, d), 1,74 (1H,
MS [M+H]+= 671.
68 (1H, s), 7,33-7,17 (9H, m), 4,64 (1H, d), 4,06
02 (2H, m), 2,02-1,89 (2H, m), 1,89-1,77 (2H, m),
. MS [M+H]+ = 671.
nil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
nil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
(*preparado y aislado como un solo isómero)
Figure imgf000200_0001
Los Ejemplos 134: y 135 se prepararon a partir de lo
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo
Ejemplo 134: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,68 (1H,
(1H, s), 4,45 (1H, d), 4,14 (1H, d), 3,12 (1H, d), 3,00 (1
q), 1,82-1,67 (2H, m), 1,42-1,23 (2H, m), 1,16 (1H, d), 0
Ejemplo 1351H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,69 (1H,
5,15-4,87 (1H, m), 4,46 (1H, d), 4,13 (1H, d), 3,19 (1H
(4H, m), 1,47-1,31 (2H, m), 1,16 (1H, d), 0,59 (3H, t). M
Ejemplo 136: metil3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)
isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}propanoato
emplos 132 y 133 respectivamente mediante el uso de Etapa 2.
7,43-7,32 (3H, m), 7,32-7,21 (4H, m), 7,17 (2H, d), 4,93 ), 2,92 (2H, s), 2,73 (3H, s), 2,33-2,14 (3H, m), 1,86 (2H, 3H, t). MS [M+H]+ = 615.
,39 (1H, d), 7,34 (2H, d), 7,31-7,21 (4H, m), 7,18 (2H, d), 3,03 (3H, s), 2,73 (3H, s), 2,45-2,26 (3H, m), 1,95-1,69 H+]- = 613.
-clorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000200_0002
A partir de ácido (S)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)pip
(Preparación 60) y 4-clorobencilamina, el compuesto de
descritos para el Ejemplo 87 (Etapas 1-3), excepto que
la etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 7,63 (1H, d), 7,
(1H, d), 2,84 (1H, d), 2,72 (3H, s), 2,69-2,56 (2H, m),
(2H, m), 0,67 (3H, t). MS [M+H]+ = 643.
Ejemplo 137: ácido 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)
isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}propanoico
n-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico lo se preparó mediante el uso de métodos similares a los usó metacrilato de metilo/DBU en lugar de NaBH3CN en 15 (9H, m), 4,61 (1H, d), 4,05 (1H, d), 3,66 (3H, s), 2,96 (2H, t), 2,07-1,79 (5H, m), 1,79-1,55 (3H, m), 1,40-1,28
4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000200_0003
A partir del Ejemplo 136, se preparó el compuesto del
en la Preparación 52 (Etapa 3). 1H RMN (400 MHz, D
m), 7,18 (2H, d), 4,89 (1H, s), 4,46 (1H, d), 4,13 (1H,
2,36-2,25 (2H, m), 2,06-1,73 (5H, m), 1,71 (1H, d), 1,35
Ensayos biológicos
mediante el uso de un procedimiento similar al descrito : 7,69 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,31-7,21 (3H, 1 (1H, d), 2,87 (1H, d), 2,74 (3H, s), 2,58-2,52 (3H, m), (2H, m), 1,09 (1H, d), 0,57 (3H, t). MS [M-H]- = 627.
Interacción de MDM2-p53 mediante un ensayo de unión
El ensayo ELISA se realizó en placas recubiertas con
péptido IP3 biotinilado a 1 jg mL-1. Las placas esta
después de lavar la placa con PBS.
Los compuestos y las soluciones de control en DMSO
concentración final de DMSO del 2,5-5 % (v/v) a tem
alícuotas de 190 j l de concentraciones optimizadas
mezcla de compuestos de MDM2 a las placas de estre
de lavar tres veces con PBS para eliminar el MDM2 no
solución tamponada con TBS-Tween (50 mM Tris pH 7,
de anticuerpo monoclonal primario de ratón anti-MDM2
según la solución madre de anticuerpo usada), despué
durante 45 minutos a 20 °C con una solución tampona
ratón conjugado con peroxidasa de rábano picante (H
anticuerpo). El anticuerpo secundario no unido se elimi
de HRP unida se midió mediante quimioluminiscencia
la oxidación del sustrato de diacilhidrazida, luminol, p
inhibición de MDM2 a una concentración determinada
con el compuesto - RLU del control negativo con DMS
100 o como (RLU detectadas en la muestra tratada co
IC50 se calculó mediante el uso de un gráfico del % de i
de dos o tres experimentos independientes.
Análisis de transferencia Western
Las células SJSA se trataron durante 6 horas con 5,
junto con los controles con solo DMSO al 0,5 % se
enfriada con hielo y los extractos proteicos se prepararo
pH 6,8; dodecilsulfato de sodio al 2 % (SDS); glicerol
150ME) para romper el ADN de alto peso molecular y
proteína de las muestras se estimó mediante el uso d
analizaron alícuotas de 50 jg de proteína mediante el
(SDS-PAGE) y procedimientos de inmunotransferenci
bromofenol (0,05 %) y las muestras, que después
centrifugación, antes de cargarlas en un gel de SDS-p
20 % prefabricado (Invitrogen). Se incluyeron patrones
electroforesis se realizó en un tanque Novex XL (In
separadas se transfirieron electroforéticamente durant
Hybond C (Amersham) mediante el uso de un tanque
25 mM, glicina 190 mM y metanol al 20 % a 30 voltios
para la inmunodetección de las proteínas transferidas
1:1000; MDM2(Ab-1, clon IF2) (Oncogen) a 1:500;
(Sigma) a 1:1000. El anticuerpo secundario usado fue
purificado por afinidad (Dako) a 1:1000. La detecci quimioluminiscencia mejorada (ECL™, Amersham) co
autorradiografía sensible al azul (Super RX, Fuji).
Protocolo A: ensayos en SJSA-1 y SN40R2
Las líneas celulares con amplificación de MDM2 qu
osteosarcoma con p53 de tipo silvestre y mutado (SJS
se cultivaron en medio RPMI 1640 (Gibco, Paisley, Rei
se analizaron de forma rutinaria y se confirmó que era
de las células y su inhibición se midió mediante el u
anteriormente. Se sembraron 100 j l de 3 x 104/ml y 2
placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se incub
durante 24 horas, después de lo cual el medio se re
intervalo de concentraciones de antagonista de MD
crecimiento celular antes de agregar 25 jL de ácido tric
4 °C. El TCA se lavó con agua destilada y se añadieron
(Sigma-Aldrich, Poole, Dorset) a cada pocillo de la
temperatura ambiente durante 30 min, las placas se lav
teñida con SRB, que es una medida del número de
10 mM (pH 10,5) y se midió la absorbancia a A = 570 lacas de 96 pocilios (ELISA)
tavidina que se preincubaron con 200 |jl por pocilio de stas para su uso para determinar la unión de MDM2
uotas en placas de 96 pocillos se preincubaron en una ra ambiente (por ejemplo, 20 °C) durante 20 min con M2 traducida in vitro, antes de la transferencia de la ina b-IP3 e incubación a 4 °C durante 90 min. Después , cada pocillo se incubó a 20 °C durante 1 hora con una 0 mM NaCl; 0,05 % de detergente no iónico Tween 20) , Calbiochem, usado a una dilución de 1/10000 o 1/200 lavó tres veces con TBS-Tween antes de la incubación TBS-Tween de un anticuerpo secundario caprino anti­ sado a 1/20000 o 1/2000 según la solución madre de diante lavado tres veces con TBS-Tween. La actividad da (ECL™, Amersham Biosciences) mediante el uso de nerar una señal de luz cuantificable. El porcentaje de lcula como [1 -(RLU detectadas en la muestra tratada RLU de los controles positivo y negativo con DMSO)] x ompuesto RLU de los controles de DMSO) x 100. La ión de MDM2 frente a la concentración y es el promedio
0 jM de compuestos en DMSO al 0,5 %. Las células on con solución salina tamponada con fosfato (PBS) diante lisis de las células en tampón SDS (62,5 mM Tris 0 %) con sonicación durante 2x5 segundos (Soniprep cir la viscosidad de las muestras. La concentración de ema de ensayo Pierce BCA (Pierce, Rockford, IL) y se e electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS estándar tern. Se añadieron p-mercaptoetanol (5 %) y azul de irvieron durante 5 minutos, seguidas de una breve lamida tamponado con Tris-glicina con gradiente de 4­ eso molecular (SeeBlue™, Invitrogen) en cada gel y la en) a 180 voltios durante 90 minutos. Las proteínas oche desde el gel a una membrana de nitrocelulosa lectroforesis BioRad y tampón de transferencia de Tris horas a 70 voltios. Los anticuerpos primarios utilizados n: NCL-p53DO-7 monoclonal de ratón (Novocastra) a (Ab-1, clon 4D10) (oncogen) a 1:100; Actina (AC40) nticuerpo caprino anti-ratón conjugado con peroxidasa, visualización de las proteínas se realizó mediante cción de luz mediante exposición a una película de
analizaron eran un par isogénico correspondiente de N40R2, respectivamente). Todos los cultivos celulares ido) suplementado con suero de ternero fetal al 10 % y ativos para la infección por micoplasma. El crecimiento l método de sulforhodamina B (SRB) como se indicó /ml de células SJSA-1 y SN40R2, respectivamente, en 37 °C en un incubador humidificado con CO2 al 5 % zó con 100 j l de medio de prueba que contenía un y se incubó durante 72 horas más para permitir el cético (TCA) al 50 % para fijar las células durante 1 h a j l de colorante SRB (0,4 % p/v en ácido acético al 1 %) Después de la incubación con el colorante SRB a on ácido acético al 1 % y se dejaron secar. La proteína en un pocillo, se resuspendió en 100 j l de Tris-HCl n cada pocillo mediante el uso de un lector de placas FluoStar Omega. El valor de GI50 se calculó mediante an
software estadístico Prism v4.0.
Protocolo B: ensayos en SJSA-1 y SN40R2
El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo
células viables en cultivo basado en la cuantificació
metabólicamente activas. Tanto SJSA-1 como SN40R
suplementado con FBS al 10 % (PAA #A15-204) y peni
en 75 pl en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y s
5 % durante 24 horas. Después, se añadió a las células
p53 en DMSO hasta una concentración final de DMSO
el crecimiento celular. Se añadieron 100 pl de reactivo
luminiscencia en el contador “TopCount”. Los valores d
parámetros sigmoidea mediante el uso de XLfit junto con
Actividad antiproliferativa
La inhibición del crecimiento celular se mide mediante
Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods
las células viables para reducir la resazurina a su
proliferación, las células se siembran en placas de 96 po
los compuestos inhibidores (en DMSO al 0,1 % v/v) d
añade Alamar Blue al 10 % (v/v) y se incuba dura
fluorescente a 535 nM ex / 590 nM em. Las actividades
determinarse mediante la medición de la capacidad d
células cancerosas, por ejemplo, disponibles en DSMZ,
Resultados
sis de regresión no lineal de los datos mediante el uso del
es un método homogéneo para determinar la cantidad de el ATP presente, que indica la presencia de células e cultivaron en RPMI 1640 (Life Technologies #61870) na/estreptomicina a 10 U/ml. Se sembraron 2000 células ejaron a 37 °C en un incubador humidificado con CO2 al n intervalo de concentraciones de antagonista de MDM2-0,3 %, y se incubó durante 72 h adicionales para permitir G (Promega #G7573) a todos los pocillos y se midió la C50 se determinaron a partir de un ajuste de curva de 4 ctivity Base” (IDBS; Guildford, Surrey, Reino Unido).
uso del ensayo Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., 98, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de oducto fluorescente resorufina. Para cada ensayo de los y se dejan recuperar durante 16 horas antes de añadir te 72 horas más. Al final del período de incubación, se 6 horas más antes de la determinación del producto tiproliferativas de los compuestos de la invención pueden os compuestos para inhibir el crecimiento en líneas de ACC o ATCC.
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Cuando se ha obtenido más de un punto de datos, l
geométrica o aritmética) de estos puntos de datos.
Por supuesto, debe entenderse que no se pretende q
anteriores que se describen únicamente a modo de eje
Protocolo de combinación para la proliferación celular
El efecto de un compuesto de fórmula (I) (Compuesto
II) puede evaluarse mediante el uso de la siguiente téc
ejemplo, SJSA-1) en placas de cultivo de tejidos de 96
103 células/pocillo respectivamente. Se permitió que l
adición del (de los) compuesto(s) o el control del vehícul
Los compuestos se añadieron simultáneamente dura
incubación con el compuesto, las células se fijaron con
y después se lavaron cuatro veces con dH20 median
Ascent) y se secaron al aire. Después, las células se ti
acético al 1 % durante 20 min a temperatura ambiente
(v/v) y se secaron al aire antes de la adición de tam
colorimétrico se cuantificó mediante la lectura a Abs4
(contador de múltiples marcadores 1420, Perkin Elmer
presencia de dosis variables del Compuesto I. La siner
dosis subeficaces del Compuesto I. La aditividad se det
I juntos resultó en un efecto equivalente a la suma de l
se definieron como aquellos que provocaron un increm
los dos compuestos era menor que la suma del efecto d
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
(i) Formulación de comprimidos
Una composición de comprimidos que contiene un com
cantidad adecuada del compuesto (por ejemplo, 50-25
y/o deslizante adecuados. Un posible comprimido com
como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio co
manera conocida. La tableta comprimida puede estar op
(ii) Formulación de cápsulas
Una formulación de cápsula se prepara mediante la me
cantidad equivalente de lactosa y el llenado de cápsu
puede incluir un desintegrante y/o deslizante adecuados
(iii) Formulación inyectable I
Una composición parenteral para su administración po
compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sa
concentración del compuesto activo del 1,5 % en peso
filtración o por esterilización terminal, se envasa en una
(iv) Formulación inyectable II
Una composición parenteral para inyección se prepara
(I) (por ejemplo, en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol
terminal, y llenado en frascos o ampollas que pueden se la anterior muestra un promedio (por ejemplo, media
invención se limite a los detalles de las modalidades
combinación con un agente antineoplásico (Compuesto Se sembraron células de líneas celulares humanas (por llos a una concentración de 2,5 x 103, 6,0 x 103 o 4,0 x lulas se recuperaran durante 24-48 horas antes de la 35-0,5 % de DMSO) de la siguiente manera:
2-96 horas. Después de un total de 72-96 horas de tricloroacético al 10 % (p/v) frío durante 1 hora en hielo uso de un lavador de placas (Labsystems Wellwash con sulforhodamina B (Sigma) al 0,4 % (p/v) en ácido spués se lavaron cuatro veces con ácido acético al 1 % Tris 10 mM para solubilizar el colorante. El producto o Abs570 nm en un lector de placas Wallac Victor2 ciences). Se determinó la IC50 para el Compuesto II en e determinó cuando la IC50 disminuyó en presencia de ó cuando la respuesta al Compuesto II y al Compuesto s compuestos individualmente. Los efectos antagónicos de la IC50, es decir, aquellos en los que la respuesta a dos compuestos individualmente.
to de fórmula (I) se prepara mediante la mezcla de una ) con un diluyente, disgregante, agente de compresión de 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) bricante y compresión para formar un comprimido de lmente recubierta con una película.
de 100-250 mg de un compuesto de fórmula (I) con una e gelatina dura estándar con la mezcla resultante. Se antidades adecuadas según se requiera.
ección puede prepararse mediante la disolución de un agua que contiene propilenglicol al 10 % para dar una spués, la solución se vuelve isotónica, se esteriliza por lla, un frasco o una jeringa precargada y se sella.
ante la disolución en agua de un compuesto de fórmula mg/ml), filtración estéril de la solución o esterilización de 1 mL o jeringa precargada.
(v) Formulación inyectable III
Una formulación para administración i.v. por inyecci
compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, en forma de s
Después, el frasco se sella y esteriliza en autoclave
esteriliza por filtración y se sella.
(vi) Formulación inyectable IV
Una formulación para administración i.v. por inyecci
compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, en forma de
0,2 M pH 4,6) a 20 mg/ml. Después, el frasco, la amp
autoclave o se esterilizan mediante filtración y se sellan.
(vii) Formulación para inyección subcutánea o intramus
Una composición para administración subcutánea o int
de fórmula (I) con aceite de maíz de calidad farm
composición se esteriliza y se envasa en un recipiente
(viii) Formulación liofilizada I
Se colocan alícuotas del compuesto formulado de f
liofilización, las composiciones se congelan mediante e
45 °C). La temperatura se eleva a -10 °C para la hibrida
de un secado primario a 25 °C durante aproximada
etapas crecientes si la temperatura llega a 50 °C. La p
en 80 militor.
(ix) Formulación liofilizada II
Se colocan alícuotas del compuesto formulado de fór
descripción en frascos de 50 mL y se liofilizan. Durant
uso de un protocolo de congelación de una sola eta
hibridación, después se disminuye hasta congelar a
aproximadamente 3400 minutos, seguido de un secad
50 °C. La presión durante el secado primario y secunda
(x) Formulación liofilizada para usar en administración i.
Una solución tamponada acuosa se prepara mediante l
solución tamponada se envasa, con filtración para eli
vidrio tipo 1) que después se sella parcialmente (por eje
formulación son suficientemente estables, la formulació
tiempo adecuado. Si la formulación no es estable en
adecuado y envasarse en condiciones estériles en fra
ciclo adecuado. Al finalizar el ciclo de liofilización,
atmosférica, se tapan y aseguran (por ejemplo, con un
sólido liofilizado se puede reconstituir con un diluyent
0,9 % o dextrosa al 5 %. La solución se puede administ
infusión (que contenga un diluyente farmacéuticament
5 %), antes de la administración.
(xii) Polvo en una botella
Una composición para administración oral se prepara
de fórmula (I). Después, la composición se reconstitu
frutas o un vehículo comercialmente disponible, tal co
dispensar en vasos dosificadores o jeringas orales para o infusión se puede preparar mediante disolución del n agua a 20 mg/ml y posterior ajuste de la isotonicidad. na ampolla o frasco o jeringa precargada se llena, se
o infusión se puede preparar mediante disolución del en agua que contiene un tampón (por ejemplo, acetato o la jeringa precargada se sellan y esterilizan mediante
uscular se prepara mediante la mezcla de un compuesto tica para dar una concentración de 5-50 mg/ml. La uado.
la (I) en frascos de 50 mL y se liofilizan. Durante la o de un protocolo de congelación de una sola etapa a (­ , después se disminuye hasta congelar a -45 °C, seguido e 3400 minutos, seguido de un secado secundario con n durante el secado primario y secundario se establece
a (I) o una sal de este como se define en la presente liofilización, las composiciones se congelan mediante el a (-45 °C). La temperatura se eleva a -10 °C para la °C, seguido de un secado primario a 25 °C durante cundario con etapas crecientes si la temperatura llega a e establece en 80 militor.
solución de un compuesto de fórmula I en un tampón. La r las partículas, en un recipiente (tal como un frasco de o, por medio de un tapón Fluorotec). Si el compuesto y la esteriliza en autoclave a 121 °C durante un período de oclave, puede esterilizarse mediante el uso de un filtro estériles. La solución se liofiliza mediante el uso de un frascos se vuelven a llenar con nitrógeno a presión arce de aluminio). Para la administración intravenosa, el rmacéuticamente aceptable, tal como solución salina al al cual o se puede diluir adicionalmente en una bolsa de eptable, tal como solución salina al 0,9 % o dextrosa al
ante el llenado de un frasco o botella con un compuesto on un diluyente adecuado, por ejemplo, agua, jugo de raSweet o Syrspend. La solución reconstituida se puede dministración.

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000207_0001
    o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
    R1 se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquinilo C2-4, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2alquilo C1-4, -(CRxRy)v-CON(alquilo C1-4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en anillo y -S(O)d-N(R8)2;
    R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2alquilo C1-4, y -(CRxRy)u-CONRxRy;
    s se selecciona de 0 y 1;
    R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
    t se selecciona de 0 y 1;
    q se selecciona de 0, 1 y 2;
    en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i) al menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 entonces s es 1 y q es distinto de 0;
    A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas; X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2alquilo C1-4, -S(O)d-Rx, -C(=O)-alquilo C1-4, -S(O)d-N(H)e(alquilo C^h-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy, y -C(=O)NRxRy;
    R4 y R5 se seleccionan independientemente de halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4;
    R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -(CH2)j-O-alquilo C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1-6),-alquilo C1-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-O-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-N(alquilo C1-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -C(=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-O-cicloalquilo C3-8, y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas;
    o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo C3-6 o heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde dichos grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más grupos Rz;
    R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, -(CH2)k-O-(hidroxialquilo C1-6), hidroxialcoxi C1-6, -(CH2)k-CO2alquilo C1-6, -(CH2)k-CO2H, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)j-cicloalquilo C3-8 y -(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
    Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -COOalquilo C1-6, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, cicloalquilo C3-8y cicloalquenilo C3-8;
    o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono o nitrógeno al que están unidos, pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo C3-6 o heterociclilo saturado con 3 a 6 miembros en anillo que opcionalmente pueden fusionarse a un grupo heterociclilo aromático de 3 a 5 miembros en anillo;
    o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y Ry pueden unirse entre sí para formar un grupo =CH2; Rz se selecciona independientemente de halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =O, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-O-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C(=O)alquilo C1-6, -C(=O)alquilo C1-6-o H, -C(=O)alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -(CH2)r-CO2alquilo C1-6, -(CH2)rCO2H, -N(H)e(alquilo C1-4)2-e, -alquilo C1-6-N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo sustituido por -C(=O)alquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo sustituido por -C(=O)Oalquilo C1-4, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo sustituido por -C(=O)N(H)e(alquilo C1-4)2-e, grupo -C(=O)heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde si R7 es piridina entonces Rz es distinto de -NH2;
    a, j, d, e, n, r y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;
    k y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
    u se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
    v se selecciona de 0 y 1.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde:
    R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -(CH2)j-O-alquilo C1-6, -(CH2)j-O-(hidroxialquilo C1-6),-alquilo C1-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-O-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -CH2-N(alquilo C1-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, -C(=O)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-O-cicloalquilo C3-8, y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas; o
    los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo C3-6 o heterociclilo con 3 a 6 miembros en anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde dichos grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más grupos Rz.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es
    hidroxi, halógeno, nitrilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquinilo C2-4, -(CH2)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2alquilo C1-4, -(cH2)v-CON(alquilo ^ .4)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)dalquilo C1-6, -S(O)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en anillo y -S(O)d-N(R8)2.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo C1-4, alquinilo C2-4 o alcoxi C1-4.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde n es 1 y R1 es cloro o nitrilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es cloro.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es
    hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 o hidroxialquilo C1-4 o
    -(CRxRy)u-CO2H.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 se selecciona de -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H y-(C(CH3)2)-CO2H).
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X y A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocíclico con 3 a 5 miembros en anillo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A es un grupo ciclopropilo o un grupo heterocíclico con 5 miembros en anillo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde s es 1.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde X es hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9 o -C(=O)NRxRy.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto de fórmula (l) es un compuesto de fórmula
    Figure imgf000209_0001
    o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ir):
    Figure imgf000209_0002
    o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Is):
    Figure imgf000209_0003
    o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R5 es cloro y m es 1 y el sustituyente R5 está en la posición para del grupo fenilo.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde:
    (i) R7 se selecciona de un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo y un -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en anillo, en donde dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y sus formas oxidadas; y/o
    (ii) R6 es metilo o etilo.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R7 se selecciona de oxanilo, piperidinilo, pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más Rz, en donde Rz se selecciona de halo o alquilo Ci-4.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Vllf):
    Figure imgf000210_0001
    o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
    n es 1 y R1 es cloro o nitrilo;
    R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H o-(CH(CHs))-CO2H;
    R4 y R5 son halógeno;
    R6 es metilo o etilo; y
    R7 es oxanilo, piperidinilo, pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más Rz, donde Rz es halo o alquilo C1-4.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Iw):
    Figure imgf000210_0002
    o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
    n es 1 y R1 es cloro o nitrilo;
    R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H o-(CH(CHs))-CO2H;
    s es 1 y R3 es hidrógeno;
    R4 es halógeno;
    m es 1 o 2 y R5 es halógeno; y
    Rz es hidrógeno o flúor.
  22. 22. Un compuesto de fórmula (Iw) de acuerdo con la reivindicación 21, en donde R4 es flúor.
  23. 23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
    n es 1 o 2 y R1 es halógeno, nitrilo o -O0,i(CRxRy)vCOOH en donde v es 0 o 1;
    R2 se selecciona de hidrógeno y -(CRxRy)u-CO2H en donde u es 0, 1 o 2;
    Rx y Ry son hidrógeno o metilo;
    R3 es hidrógeno y s es 1;
    a es 1 y R4 es halógeno;
    m es 1 y R5 es halógeno;
    R6 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    R7 es alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, metoxialquilo C1-4 o un grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros en anillo, en donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros en anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rz seleccionados independientemente de alquilo C1-4.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto se selecciona de:
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-(2-hidroxietoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1- ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    ácido 1-({[(1R)-1-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ddopropano-1 -carboxílico;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]-3-(2,3-dihidroxi-2-metilpropoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindoi-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofeml)-2-[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ddopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-ii)-2,3-dihidro-1H-isoindoi-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenN)-2-[(4-dorofenN)metN]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-N)-3-{[1-(hidroximetii)cidopropN]metoxi}-2.3- dihidro-1H-isoindoi-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenii)-2-[(1S)-1-(4-dorofenN)etN]-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-N)-3-[[1 -(hidroximetil)ddopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindoM-ona;
    (3R)-3-(4-dorofeml)-2-[(4-dorofeml)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-3-{[1-(hidroximetil)ddopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindoM-ona;
    ácido (3S)-3-(4-dorofenil)-3-[(1R)-1-(4-dorofenil)-1-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2- il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    (3R)-3-(4-dorofeml)-2-[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-3-{[1-(hidroximetil)ddopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindoM-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3 -dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1H-pirazol-4-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    1- ({[(1R)-1-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ddopropano-1-carbomtrilo;
    N-{[1-({[(1R)-1-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)cidopropil]metil}metanosulfonamida;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-etinilfenil)metil]-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-etinilfenil)metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2- il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofeml)-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-[(4-etimlfeml)metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2) metil]ddopropil)(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo;
    4-{[(1R)-1-(4-dorofenil)-1-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    4-{[(1R)-1-(4-dorofenil)-5-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-1-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-[(1-hidroxicidopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofeml)-2-[(4-dorofeml)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[1-(metoximetil)ddopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-{[1-(hidroximetil)cidobutil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    ácido 5-doro-2-{[(1R)-1-(4-dorofeml)-1-([1-(hidroximetil)ddopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil)benzoico;
    (3R)-2-{[4-doro-2-(morfolino-4-sulfonil)fenil]metil}-3-(4-dorofenil)-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    1-({[(1R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-1-(4-dorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]cidopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(oxolan-3-iloxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofeml)-2-[(4-dorofeml)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(oxolan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfomlfeml)metil]-3-(4-dorofeml)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]-3-{[(3S,4R)-4-hidroxioxolan-3-il]oxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]-3-{[(3R,4S)-4-hidroxioxolan-3-il]oxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]cidopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(3-hidroxipropoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-3-[[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-(2,2-difluoro-3-hidroxipropoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-3-{[2-(hidroximetil)cidobutil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-3-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-6-[2-hidroxi-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroximetil)ddopropii]iTietoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    2-[(1R)-1-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-1-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N,N-dimetilpropanamida;
    2- [(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-1-[[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-metilpropanamida;
    (3R)-2-{[4-doro-2-(metilsulfanil)fenil]metil}-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-3-[[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfinilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-3-[[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)-3-[[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-4-fluoro-3-[[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    ácido (3S)-3-(4-dorofeml)-3-[(1R)-1-(4-dorofeml)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    1-({[(1R)-2-{[4-doro-2-(hidroximetil)fenil]metil}-1-(4-dorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)cidopropano-1-carbonitrilo;
    1-({[(1R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
    (3R)-2-[(4-doro-2-metanosulfomlfeml)irietil]-3-(4-dorofeml)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-iTietil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    ácido 5-doro-2-{[(1R)-1-(4-dorofenil)-1-[(1-danoddopropil)iTietoxi]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico;
    (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3- {[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-{[4-doro-2-(dimetilfosforil)fenil]metil}-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)cidopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-dorofenil)-4-fluoro-6-[hidroxi(oxan-4-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    1-({[(1R)-2-[(4-doro-2-metanosulfonilfeml)iTietil]-1-(4-dorofeml)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
    ácido 5-doro-2-{[(1R)-1-(4-dorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-iTietilpipendin-4-il)etil]-1-iTietoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    4- [(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3- iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-hidroxietil]benzonitrilo;
    4- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}-3-(hidroximetil)benzonitrilo;
    4-{[(1R)-1-(4-dorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo; 4-{[(1R)-1-(4-dorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo;
    ácido (3S)-3-(4-clorofeml)-3-[(1-R)-1-(4-clorofeml)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1 hidroxietil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (4S)-4-(4-dorofenil)-4-[(1R)-1-(4-dorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofeml)-3-[(1-R)-1-(4-clorofeml)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1 hidroxipropil]-1-metoxi-3- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(lR)-1-(4-clorofenil)-5-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofeml)-3-[(1R)-1-(4-clorofeml)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxM-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico;
    ácido (4S)-4-(4-clorofeml)-4-[(1R)-1-(4-clorofeml)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxM-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico;
    ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-trideuterometoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofeml)-3-[(1R)-1-(4-clorofeml)-1-etoxi-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (4S)-4-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-4-(4-metoxifenil)butanoico;
    ácido (4S)-4-(4-clorofenil)-4-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]butanoico;
    ácido 2-(5-cloro-2-{[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenoxi)acético;
    ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico;
    ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico;
    ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-etoxi-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzoico;
    ácido 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}-5-metilbenzoico;
    ácido 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}-5-metoxibenzoico;
    ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)-2-metilpropanoico;
    ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)acético;
    ácido 2-(5-doro-2-{[(1R)-1-(4-ciorofeml)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxM-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)acético;
    ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-5-(2-hidroxibutan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    (3R)-2-[(4-cloro-2-metanosulfonilfenil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
    4- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-oxo-1-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo;
    ácido (3S)-3-(4-clorofeml)-3-[(1R)-1-(4-clorofeml)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpipendin-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico;
    2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}acetato de ferc-butilo;
    2-{4-[(1R)-1-[(lR)-1-(4-clorofeml)-2-[(4-clorofeml)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}acetato de terc-butilo;
    ácido 2-{4-[(1s)-1-[(1R)-1-(4-clorofeml)-2-[(4-clorofeml)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}acético;
    ácido 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}acético;
    3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxipropil] piperidin-1-il}propanoato de metilo; y
    ácido 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-dorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxipropil]piperidin-1-il}propanoico.
  25. 25. Un compuesto, o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el compuesto es 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(4-dorofenil)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el compuesto es
    ácido (2S,3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]-2-metilpropanoico.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el compuesto es ácido (3S)-3-(4-clorofenil)-3-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]propanoico.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el compuesto es ácido 2-(5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxM-(oxan-4-il)propil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}fenil)-2-metilpropanoico.
  29. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el compuesto es 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxM-(1-metiMH-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}benzonitrilo.
  30. 30. Una combinación que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 con uno o más de otros agentes terapéuticos.
  31. 31. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el uno o más de los otros agentes terapéuticos son agentes antineoplásicos.
  32. 32. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 30 o 31, en donde el uno o más de los otros agentes terapéuticos se seleccionan de los grupos (i) a (xlix) como se define a continuación:
    (i) compuestos de platino;
    (ii) compuestos de taxano;
    (iii) inhibidores de la topoisomerasa I;
    (iv) inhibidores de la topoisomerasa II;
    (v) alcaloides de la vinca;
    (vi) derivados de nucleósidos;
    (vii) antimetabolitos;
    (viii) agentes alquilantes;
    (ix) antraciclinas y antracenodionas;
    (x) epotilonas;
    (xi) inhibidores de la ADN metil transferasa;
    (xii) antifolatos;
    (xiii) antibióticos citotóxicos;
    (xiv) agentes de unión a tubulina;
    (xv) inhibidores de la transducción de señales;
    (xvi) inhibidores de la aurora quinasa;
    (xvii) inhibidores de CDK;
    (xviii) inhibidores de PKA/B e inhibidores de la vía de PKB (akt);
    (xix) inhibidores de hsp90;
    (xx) anticuerpos monoclonales (no conjugados o conjugados con radioisótopos, toxinas u otros agentes) y derivados de anticuerpos;
    (xxi) antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) o inhibidores de la síntesis de estrógenos;
    (xxii) inhibidores de aromatasa;
    (xxiii) antiandrógenos (es decir, antagonistas de los receptores de andrógenos);
    (xxiv) hormonas y sus análogos;
    (xxv) esteroides;
    (xxvi) inhibidor de la 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa de citocromo P450 esteroide (CYP17);
    (xxvii) agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRA);
    (xxviii) glucocorticoides;
    (xxix) agentes diferenciadores;
    (xxx) inhibidores de farnesiltransferasa;
    (xxxi) terapias dirigidas a la cromatina;
    (xxxii) fármacos dirigidos a la vía de ubiquitina-proteasoma, que incluye inhibidores del proteasoma; (xxxiii) fármacos fotodinámicos;
    (xxxiv) agentes antineoplásicos derivados de organismos marinos;
    (xxxv) fármacos radiomarcados para radioinmunoterapia;
    (xxxvi) inhibidores de telomerasas;
    (xxxvii) inhibidores de metaloproteinasas de la matriz;
    (xxxviii) interferones e interleucinas recombinantes;
    (xxxix) moduladores selectivos de la respuesta inmunológica;
    (xl) vacunas terapéuticas;
    (xli) agentes activadores de citocinas;
    (xlii) trióxido de arsénico;
    (xliii) inhibidores de receptores acoplados a proteína G (GPCR);
    (xliv) enzimas;
    (xlv) inhibidores de la reparación del ADN;
    (xlvi) agonistas del receptor de muerte;
    (xlvii) inmunoterapias;
    (xlviii) antagonistas de los reguladores de la muerte celular (apoptosis);
    (xlix) agentes profilácticos (complementos).
  33. 33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una combinación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32.
  34. 34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  35. 35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, uno o más agentes terapéuticos adicionales y un portador farmacéuticamente aceptable.
  36. 36. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son agentes antineoplásicos.
  37. 37. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de un cáncer.
  38. 38. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto se usa en combinación con uno o más compuestos o terapias.
  39. 39. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36 para uso en:
    - terapia;
    - la profilaxis o el tratamiento de un cáncer mediado por MDM2-p53;
    - la profilaxis o el tratamiento de un cáncer; o
    - la profilaxis o el tratamiento de un cáncer, en donde el compuesto se usa en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales.
  40. 40. Un compuesto, una combinación y una composición farmacéutica para uso en la profilaxis o el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el uno o más de los otros compuestos o terapias es radioterapia.
  41. 41. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36 para uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer es:
    - tumores de origen epitelial; neoplasias malignas hematológicas y trastornos hematológicos premalignos y trastornos de malignidad limítrofe; tumores de origen mesenquimatoso; tumores del sistema nervioso central o periférico; tumores endocrinos; tumores oculares y anexiales; tumores de células germinales y trofoblásticos; tumores pediátricos y embrionarios; o síndromes, congénitos o no, que dejan al paciente susceptible a la neoplasia maligna;
    - carcinomas de la vejiga y las vías urinarias, mama, tracto gastrointestinal, hígado, vesícula biliar y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón, cabeza y cuello, ovario, trompas de Falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, testículos, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides, cerebro, suprarrenal, próstata, piel o anexos;
    - neoplasias malignas hematológicas y afecciones relacionadas de linaje linfoide y neoplasias malignas hematológicas y afecciones relacionadas de linaje mieloide;
    - sarcomas de tejido blando, hueso o cartílago; astrocitomas, neuromas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y schwannomas; tumores pituitarios, tumores suprarrenales, tumores de células de los islotes, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de tiroides; retinoblastoma; teratomas, seminomas, disgerminomas, molas hidatiformes y coriocarcinomas; meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms y tumores neuroectodérmicos primitivos; o xerodermia pigmentaria;
    - leucemia;
    - leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL) o leucemia mieloide crónica (CML);
    - linfoma;
    - linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano o linfoma difuso de células B grandes; - un tumor cerebral, un cáncer de piel, un cáncer de pulmón, un cáncer del tracto gastrointestinal, osteosarcoma, liposarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, o un cáncer pediátrico;
    - carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, sarcomas, osteosarcomas o enfermedad de Hodgkin; - glioma o neuroblastoma;
    - melanoma;
    - mesotelioma;
    - mesotelioma peritoneal maligno o mesotelioma pleural maligno;
    - GIST, cáncer gástrico, colorrectal, de colon o intestinal; o
    - fibrosarcoma.
  42. 42. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o 26 a 29, que comprende:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula con un reactivo organometálico de fórmula R6M (donde M es un metal):
    Figure imgf000216_0001
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, s m y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23; y/o
    (b) interconversión de un compuesto de fórmula (I) o derivado protegido de este en otro compuesto de fórmula (I) o derivado protegido de este; y/o
    (c) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y/o
    (d) proporcionar un compuesto de fórmula (I) y formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
  43. 43. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el reactivo organometálico es un reactivo de Grignard de la fórmula R6MgBr.
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