KR20180081706A - 항암 활성을 갖는 mdm2-p53 상호작용의 아이소인돌리논 저해제 - Google Patents

항암 활성을 갖는 mdm2-p53 상호작용의 아이소인돌리논 저해제 Download PDF

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데니스 제프리 데이비드 세인트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00373

(식 중, 다양한 치환기는 청구항에 정의된 바와 같음)을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물의 의학 용도가 또한 제공된다.

Description

항암 활성을 갖는 MDM2-P53 상호작용의 아이소인돌리논 저해제
본 발명은 새로운 아이소인돌린-1-온 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
관련 출원
본원은 2015년 9월 29일자로 출원된 영국 특허 출원 제1517217.4호(이의 내용 전체를 본원에 참고로 인용함)에 관한 것이다.
형질전환 관련 단백질 53(TP53) 유전자는 p53인 53 KDa 단백질을 코딩하였다. 종양 억제인자 단백질 p53은 다수의 번역 후 변형, 예컨대 인산화, 아세틸화 및 메틸화를 통해 세포 스트레스, 예컨대 저산소증, DNA 손상 및 종양형성 활성화에 반응하고, 활성화되는 다양한 경로에서 신호전달 노드로서 작용한다. p53은 다른 생리학적 과정, 예컨대 자가소화작용, 세포 유착, 세포 대사, 생식력, 및 줄기 세포 노화 및 발생에서 추가 역할을 가진다. 키나제, 예컨대 ATM, CHK1 및 2, 및 DNA-PK의 활성화로부터 생긴 p53의 인산화는 단백질의 안정화되고 전사적으로 활성인 형태를 생성시켜서, 일련의 유전자 생성물을 생성시킨다. p53 활성화에 대한 반응은 아폽토시스, 생존, 세포 주기 정지, DNA-보수, 혈관신생, 침윤 및 자가조절을 포함한다. 이들의 특정한 조합은, 세포의 유전적 배경과 협력하여, 관찰된 세포 효과, 즉 아폽토시스, 세포 주기 정지 또는 노쇠를 발생시킨다. 종양 세포의 경우, 아폽토시스 경로는 종양 억제인자 단백질 및 종양형성 스트레스와 커플링된 연관된 세포 주기 관문 제어의 소실로 인해 선호될 수 있다.
스트레스, 예컨대 저산소증 및 DNA 손상의 조건 하에, 단백질 p53의 세포 수준이 증가하는 것으로 공지되어 있다. p53은 다수의 유전자의 전사를 개시하는 것으로 공지되어 있고, 이것은 세포 주기에 걸친 진행, DNA 보수의 개시 및 프로그래밍된 세포사를 지배한다. 이것은 유전적 연구를 통해 입증된 바대로 p53의 종양 억제인자 역할에 대한 기전을 제공한다.
p53의 활성은 MDM2 단백질과의 결합 상호작용에 의해 부정적으로 및 단단히 조절되고, 이 단백질의 전사는 자체가 p53에 의해 직접적으로 조절된다. p53은 이의 전사촉진 도메인이 MDM2 단백질에 의해 결합될 때 불활성화된다. 불활성화되면, p53의 기능은 억제되고, p53-MDM2 복합체는 유비퀴티닐화에 표적이 된다.
정상 세포에서, 활성 p53과 불활성 MDM2 결합된 p53 사이의 균형이 자가조절 네거티브 피드백 루프에서 유지된다. 즉, p53은 MDM2 발현을 활성화할 수 있고, 이는 결국 p53을 억제시킨다.
돌연변이에 의한 p53의 불활성화가 모든 일반 성인 산발성 암의 대략 절반으로 흔하다는 것이 발견되었다. 더욱이, 종양의 대략 10%에서, 유전자 증폭 및 MDM2의 과발현은 기능적 p53의 소실을 발생시켜서, 악성 형질전환 및 비제어된 종양 성장을 허용한다.
일련의 기전에 의한 p53의 불활성화는 암의 발생 및 진행에서 빈번한 원인 사건이다. 이것은 돌연변이에 의한 불활성화, 종양형성 바이러스에 의한 표적화 및, 상당한 비율의 사례에서, MDM2 유전자의 전사의 속도의 상승 및/또는 증폭(MDM2 단백질의 과발현 또는 활성화의 증가를 발생시킴)을 포함한다. MDM2 단백질의 과발현을 생성시키는 MDM2의 유전자 증폭은 일반 산발성 암으로부터 취한 종양 샘플에서 관찰되었다. 전체적으로, 종양의 대략 10%는 MDM2 증폭을 가지고, 최고 발생률은 간세포 암종(44%), 폐(15%), 육종 및 골육종(28%) 및 호지킨 질환(67%)에서 발견되었다(Danovi et al., Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 5835-5843, Toledo et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 909-923, Gembarska et al., Nat Med 2012, 18, 1239-1247). 보통, 활성화된 p53에 의한 MDM2의 전사 활성화는 MDM2 단백질 수준을 증가시켜서, 네거티브 피드백 루프를 형성한다. MDM2 및 MDMX에 의한 p53 조절의 본질적인 성질은 유전자 넉아웃 마우스 모델에서 입증된다. MDM2-/- 넉아웃 마우스는 대략 이식의 시기에 배아에서 치사이다. 치사율은 Mdm2 및 Trp53에 대한 이중 넉아웃에서 구제된다. MDM2는 직접적으로 p53 전사촉진 도메인에 결합하고 이를 폐쇄함으로써 그리고 이의 E3-유비퀴틴 리가제 활성을 통해 복합체의 프로테아좀 파괴를 촉진함으로써 p53의 활성을 저해한다. 또한, MDM2는 p53의 전사 표적이고, 그래서 2개의 단백질은 자가조절 피드백 루프에서 연결되고, 이는 p53 활성화가 일시적이도록 보장한다.
p16INK4a 유전좌위의 교대 리딩 프레임(alternate reading frame: ARF) 생성물인 p14ARF 단백질의 유도는 또한 p53-MDM2 상호작용을 네가티브로 조절하는 기전이다. p14ARF는 MDM2와 직접적으로 상호작용하고, p53 전사 반응의 상향조절을 발생시킨다. CDKN2A(INK4A) 유전자에서의 동종접합성 돌연변이에 의한 p14ARF의 소실은 MDM2의 상승 수준 및, 이에 따른, p53 기능 및 세포 주기 제어의 소실을 발생시킬 것이다.
MDMX가 강한 아미노산 서열 및 MDM2에 대한 구조적 상동성을 나타내지만, 어느 단백질도 다른 것의 소실을 대체할 수 없고; MDMX 눌 마우스는 자궁에서 죽는 한편, MDM2 넉아웃은 초기 배아발생 동안 치사이지만, 둘 다는 p53 넉아웃에 의해 구제될 수 있어서, 치사의 p53-의존성을 입증한다. MDMX는 또한 p53에 결합하고 p53-의존적 전사를 저해하지만, MDM2와 달리 이것은 p53에 의해 전사적으로 활성화되지 않고, 그래서 동일한 자가조절 루프를 형성하지 않는다. 더욱이, MDMX는 E3 유비퀴틴 리가제 활성을 가지지도 핵 국재화 신호도 가지지 않지만, MDM2와 이종이합체를 형성하고 MDM2 안정화에 기여함으로써 p53 분해에 기여한다고 생각된다.
MDM2-p53 저해에 대한 치료학적 근거는 단백질-단백질 상호작용의 강력한 저해제가 MDM2의 억제성 제어로부터 p53을 방출하고 종양에서 p53 매개된 세포사를 활성화할 것이라는 점이다. 종양에서, 선택도는 정상 또는 과발현된 수준에서 MDM2의 작용에 의해 이전에 차단된 기존의 DNA-손상 또는 종양형성 활성화 신호를 감지하는 p53으로부터 생긴다고 고안된다. 정상 세포에서, p53 활성화는 비아폽토시스 경로의 활성화 및 무슨 일이든 보호성 성장 저해 반응을 발생시키는 것으로 기대된다. 또한, MDM2-p53 저해제에 대한 비유전독성 작용 기전으로 인해, 이들은 특히 소아 집단에서 암의 치료에 적합하다.
암의 약 50%는 p53을 코딩하는 유전자인 TP53이 돌연변이된 세포를 보유하여서, 단백질의 종양 억제인자 기능의 소실 및 때때로 심지어 신규한 종양형성 기능을 획득한 p53 단백질 버전을 발생시킨다.
MDM2 증폭이 높은 수준인 암은 지방육종(88%), 연조직 육종(20%), 골육종(16%), 식도암(13%), 및 소정의 소아 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양을 포함한다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용을 선택적으로 저해하고 항암 활성을 갖는 신규한 일련의 화합물을 기재한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2- 6알켄일, C1- 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C2- 4알킨일, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1 - 4알킬, -(CRxRy)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CONRxRy로부터 선택되고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 하나는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1-4알킬, -S(O)d-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하거나;
R6 및 R7기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, 상기 C3- 6사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)k-O-C1-6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1-6알킬), 하이드록시C1-6알콕시, -(CH2)k-CO2C1-6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)j-C3-8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1-6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되거나;
Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 이것은 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있거나;
탄소 원자에서 Rx 및 Ry 기가 함께 연결되어 =CH2기를 형성할 수 있을 때, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, R7이 피리딘인 경우, Rz는 -NH2 이외의 것이고;
a, j, d, e, n, r 및 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
k 및 m은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
u는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
v 및 w는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4알킬, -(CRxRy)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CONRxRy로부터 선택되고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 하나는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1-4알킬, -S(O)d-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하거나;
R6 및 R7기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, 상기 C3- 6사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)k-O-C1-6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1-6알킬), 하이드록시C1-6알콕시, -(CH2)k-CO2C1-6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)j-C3-8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1-6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되거나;
Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 이것은 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있거나;
탄소 원자에서 Rx 및 Ry기가 함께 연결되어 =CH2기를 형성할 수 있을 때, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, R7이 피리딘인 경우, Rz는 -NH2 이외의 것이고;
a, j, d, e, n, r 및 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
k 및 m은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
u는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
v 및 w는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법, 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정이 제공된다.
정의
문맥이 달리 기재하지 않은 한, 본 문헌의 모든 부문(본 발명의 용도, 방법 및 다른 양태 포함)에서의 화학식 (I)에 대한 언급은, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 모든 다른 하위화학식, 하위그룹, 실시형태 및 실시예에 대한 언급을 포함한다.
"효력"은 소정의 강도의 효과를 생성하는 데 필요한 양의 면으로 표시된 약물 활성의 측정치이다. 매우 강력한 약물은 낮은 농도에서 더 큰 반응을 불러일으킨다. 효력은 친화도 및 효능에 비례한다. 친화도는 수용체에 결합하는 약물의 능력이다. 효능은 분자, 세포, 조직 또는 시스템 수준에서 반응을 개시시키는 능력과 수용체 점유 사이의 관계식이다.
용어 "길항제"는 작용제 매개된 생물학적 반응을 차단하거나 약화시키는 수용체 리간드 또는 약물의 유형을 의미한다. 길항제는 이의 동족 수용체에 대한 작용제 효능을 갖지 않고 친화도를 가지고, 결합은 상호작용을 파괴하고, 수용체에서 임의의 리간드(예를 들어, 내인성 리간드 또는 기질, 작용제 또는 역작용제)의 기능을 저해할 것이다. 길항작용은 직접적으로 또는 간접적으로 생길 수 있고, 임의의 생리학적 수준에서 임의의 기전에 의해 매개될 수 있다. 그 결과, 리간드의 길항작용은 상이한 상황 하에 기능적으로 상이한 방식으로 그 자체를 나타낼 수 있다. 길항제는 활성 부위 또는 수용체 상의 알로스테릭 부위에 결합함으로써 이의 효과를 매개하거나, 이것은 수용체의 활성의 생물학적 조절에 보통 관여되지 않은 고유 결합 자리에서 상호작용할 수 있다. 길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 수명에 따라 가역적 또는 비가역적일 수 있고, 결국 길항제 수용체 결합의 성질에 의존한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 예를 들어 본 명세서에 기재된(및 예를 들어 다양한 생리학적 과정, 질환, 상태, 병태, 치료제, 치료 또는 중재에 사용된) 바와 같이 MDM2/p53과 함께 사용된, 용어 "매개된"은 상기 용어가 적용된 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 치료 및 중재가 단백질이 생물학적 역할을 하는 것이도록 제한적으로 작동하도록 의도된다. 상기 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우에, 단백질이 하는 생물학적 역할은 직접적 또는 간접적일 수 있고, 질환, 상태 또는 병태의 증상(또는 이의 병인학 또는 진행)의 증상발현에 필요하고/하거나 충분할 수 있다. 따라서, 단백질 기능(및 특히 기능의 비정상 수준, 예를 들어 과발현 또는 저발현)은 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근접 원인일 필요는 없고, 오히려 매개된 질환, 상태 또는 병태가 당해 단백질이 오직 부분적으로 관여된 다인성 병인학 및 복합체 진행을 갖는 것을 포함하는 것으로 고려된다. 상기 용어가 치료, 예방 또는 중재에 적용되는 경우에, 단백질이 하는 역할은 직접적 또는 간접적일 수 있고, 치료, 예방 또는 중재의 결과의 조작에 필요하고/하거나 충분할 수 있다. 따라서, 단백질에 의해 매개된 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정한 암 약물 또는 치료에 대한 저항의 발생을 포함한다.
병태, 즉 상태, 장애 또는 질환의 치료의 맥락에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료"는 일반적으로 몇몇 원하는 치료학적 효과, 예를 들어 병태의 진행의 저해가 달성되는, 인간 또는 동물(예를 들어, 수의 분야에서)에 대한 것이든, 치료 및 치료제에 관한 것이고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중지, 병태의 경감, 치료되는 병태와 연관되거나 이에 의해 생긴 적어도 하나의 증상의 감소 또는 경감 및 병태의 치유를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 몇몇 증상의 감소 또는 장애의 완전한 제거일 수 있다.
병태, 즉 상태, 장애 또는 질환의 치료의 맥락에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "예방"(즉, 예방학적 측정치로서의 화합물의 용도)은 일반적으로, 예를 들어 질환의 발생을 예방하거나 질환으로부터 보호하는 데 있어서, 몇몇 원하는 예방학적 효과가 달성되는, 인간 또는 동물(예를 들어, 수의 분야에서)에 대한 것이든, 예방 또는 예방책에 관한 것이다. 예방은 무기한의 기간 동안 장애의 모든 증상의 완벽한 및 완전한 차단, 질환의 하나 또는 몇몇의 증상의 발생의 단순한 느려짐 또는 질환이 덜 생기게 만드는 것을 포함한다.
질환 상태 또는 병태, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 대한 언급은 이의 범위 내에 예를 들어 암의 발병을 경감시키거나 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명의 조합은 별개로 투여될 때 개별 화합물/물질의 치료학적 효과에 대한 치료학적으로 효과적인 효과를 생성할 수 있다.
용어 '효과적인'은 유리한 효과, 예컨대 상가작용, 상승작용, 부작용의 감소, 독성의 감소, 질환 진행까지의 시간의 증가, 또 다른 것에 대한 하나의 물질의 생존, 감작화 또는 재감작화의 시간의 증가 또는 반응 속도의 개선을 포함한다. 유리하게는, 효과적인 영향은 환자에게 투여되는 성분의 각각 또는 어느 하나의 더 적은 용량을 허용하여서, 화학치료제의 독성을 감소시킬 수 있는 한편, 동일한 치료학적 효과를 생성하고/하거나 유지시킨다. 본 맥락에서 "상승작용" 효과는 개별적으로 제시될 때 조합의 물질의 치료학적 효과의 합보다 큰 조합에 의해 생성된 치료학적 효과를 의미한다. 본 맥락에서 "상가작용" 효과는 개별적으로 제시될 때 조합의 임의의 물질의 치료학적 효과보다 큰 조합에 의해 생성된 치료학적 효과를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "반응 속도"는, 고형 종양의 경우에, 소정의 시점, 예를 들어 12주에서의 종양의 크기의 감소의 정도를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 50% 반응 속도는 50%의 종양 크기의 감소를 의미한다. 본 명세서에서 "임상 반응"에 대한 언급은 50% 이상의 반응 속도를 의미한다. "부분 반응"은 본 명세서에서 50% 미만의 반응 속도로서 정의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "조합"은, 2개 이상의 화합물 및/또는 물질에 적용될 때, 2개 이상의 물질이 연관된 재료를 정의하도록 의도된다. 본 맥락에서 용어 "조합된" 및 "조합하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
조합에서의 2개 이상의 화합물/물질의 연관은 물리적 또는 비물리적일 수 있다. 물리적으로 연관된 조합된 화합물/물질의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00003
(예를 들어, 동일한 단위 용량 내의) 혼합된 2개 이상의 화합물/물질을 포함하는 조성물(예를 들어, 단위 제제);
Figure pct00004
2개 이상의 화합물/물질이 (예를 들어, 일반 비히클 모이어티에 대한 가교결합, 분자 응집 또는 결합에 의해) 화학적으로/물리화학적으로 연결된 재료를 포함하는 조성물;
Figure pct00005
2개 이상의 화합물/물질이 화학적으로/물리화학적으로 (예를 들어, 지질 소포, 입자(예를 들어, 마이크로입자 또는 나노입자) 또는 에멀전 액적 상에 또는 내에 배치된) 동시포장된 재료를 포함하는 조성물;
Figure pct00006
2개 이상의 화합물/물질이 (예를 들어, 일련의 단위 용량의 일부로서) 동시포장되거나 동시제시된 약제학적 키트, 약제학적 팩 또는 환자 팩;
비물리적으로 연관된 조합된 화합물/물질의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00007
2개 이상의 화합물/물질의 물리적 연관을 형성하도록 적어도 하나의 화합물의 즉시 연관을 위한 설명서와 함께 2개 이상의 화합물/물질 중 적어도 하나를 포함하는 재료(예를 들어, 비통합 제제);
Figure pct00008
2개 이상의 화합물/물질과의 병용 치료에 대한 설명서와 함께 2개 이상의 화합물/물질 중 적어도 하나를 포함하는 재료(예를 들어, 비통합 제제);
Figure pct00009
2개 이상의 화합물/물질 중 다른 것(들)이 투여된(또는 투여되는) 환자 집단에 대한 투여에 대한 설명서와 함께 2개 이상의 화합물/물질 중 적어도 하나를 포함하는 재료;
Figure pct00010
2개 이상의 화합물/물질 중 다른 것(들)과 조합하여 사용하기에 구체적으로 적응된 형태 또는 양으로 2개 이상의 화합물/물질 중 적어도 하나를 포함하는 재료.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "병용 치료"는 (상기 정의된 바와 같은) 2개 이상의 화합물/물질의 병용의 사용을 포함하는 치료를 정의하도록 의도된다. 따라서, 본원에서 "병용 치료", "병용" 및 "병용에서의" 화합물/물질의 사용에 대한 언급은 동일한 전체 치료 섭생의 일부로서 투여되는 화합물/물질을 의미할 수 있다. 그러므로, 2개 이상의 화합물/물질의 각각의 약량학은 다를 수 있고, 각각은 동일 시간에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 따라서, 병용의 화합물/물질이 동일한 약제학적 제제(즉, 함께) 중에, 또는 상이한 약제학적 제제(즉, 별개로) 중에 순차적으로(예를 들어, 전에 또는 후에) 또는 동시에 투여될 수 있다고 이해될 것이다. 동일한 제제에서 동시에 단위 제제로서 있는 한편, 상이한 약제학적 제제에서 동시에 비통합적이다. 병용 치료에서의 2개 이상의 화합물/물질의 각각의 약량학은 또한 투여의 경로와 관련하여 다를 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 키트"는 투약 수단(예를 들어, 측정 장치) 및/또는 전달 수단(예를 들어, 흡입기 또는 주사기)과 함께 약제학적 조성물의 일련의 하나 이상의 단위 용량을 정의하고, 임의로 모두 일반 외부 패키징 내에 함유된다. 2개 이상의 화합물/물질의 조합을 포함하는 약제학적 키트에서, 개별 화합물/물질은 통합 또는 비통합 제제일 수 있다. 단위 용량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 약제학적 키트는 임의로 사용에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 팩"은 임의로 일반 외부 패키징 내에 함유된 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 용량의 어레이를 정의한다. 2개 이상의 화합물/물질의 조합을 포함하는 약제학적 팩에서, 개별 화합물/물질은 통합 또는 비통합 제제일 수 있다. 단위 용량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 약제학적 팩은 임의로 사용에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 '임의로 치환된'은 본 명세서에 정의된 바대로 비치환되거나 치환기에 의해 치환될 수 있는 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 접두사 "Cx -y"(식 중, x 및 y는 정수임)는 소정의 기에서의 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, C1-6 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C3-6 사이클로알킬기는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C1-4 알콕시기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 기타 등등이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 의미한다.
화합물에서의 각각의 및 모든 수소(예컨대, 알킬기에서 또는 수소라 칭해질 때)는 수소의 모든 동위원소, 특히 1H 및 2H(중수소)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 '옥소'는 기 =O를 의미한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 'C1-4알킬'은 각각 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert 뷰틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 'C2-4알켄일' 또는 'C2-6알켄일'은 각각 2개 내지 4개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는, 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기의 예는 C3-4알켄일 또는 C3-6알켄일기, 예컨대 에텐일(비닐), 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 아이소프로펜일, 뷰텐일, 뷰타-1,4-다이엔일, 펜텐일 및 헥센일을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 'C2-4알킨일' 또는 'C2-6알킨일'은 각각 2개 내지 4개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는, 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기의 예는 C3- 4알킨일 또는 C3- 6알킨일기, 예컨대 에틴일 및 2-프로핀일(프로파길)기를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 'C1-4알콕시'는 C1-4알킬이 본 명세서에 정의된 바와 같은 -O-C1-4알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 'C3-6사이클로알킬'은 3개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 단환식 탄화수소 고리를 의미한다. 이러한 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 'C3-6사이클로알켄일'은 1개 이상(보통 1개)의 탄소 탄소 이중 결합(들)을 갖는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 부분적 포화 단환식 탄화수소 고리를 의미한다. 이러한 기의 예는 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 및 사이클로헥사다이엔일을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 '하이드록시C1-4알킬'은 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-4알킬기를 의미한다. 용어 '하이드록시C1-4알킬'은 따라서 모노하이드록시C1 - 4알킬 및 또한 폴리하이드록시C1 - 4알킬을 포함한다. 하이드록실기에 의해 대체되는 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 하이드록시C1-4알킬은 1개, 2개, 3개 이상의 하이드록실기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 '할로C1-4알킬'은 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-4알킬기를 의미한다. 용어 '할로C1-4알킬'은 따라서 모노할로C1-4알킬 및 또한 폴리할로C1-4알킬을 포함한다. 할로겐에 의해 대체되는 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C1-4알킬은 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로에틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 '할로C1-4알콕시'는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 -O-C1-4알킬기를 의미한다. 용어 '할로C1-4알콕시'는 따라서 모노할로C1-4알콕시 및 또한 폴리할로C1-4알콕시를 포함한다. 할로겐에 의해 대체되는 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C1-4알콕시는 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸옥시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴기"는, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 방향족 및 비방향족 고리 시스템 둘 다를 포함해야 한다. 따라서, 예를 들어, 용어 "헤테로사이클릴기"는 이의 범위 내에 방향족, 비방향족, 불포화, 부분적 포화 및 포화 헤테로사이클릴 고리 시스템을 포함한다. 일반적으로, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 이러한 기는 단환식 또는 이환식(융합, 스피로 및 브릿징된 이환식 기 포함)일 수 있고, 예를 들어, 3개 내지 12개의 환 구성원, 더욱 보통 5개 내지 10개의 환 구성원을 함유할 수 있다. 4개 내지 7개의 환 구성원에 대한 언급은 고리 내의 4개, 5개, 6개 또는 7개의 원자를 포함하고, 4 내지 6개의 환 구성원에 대한 언급은 고리 내의 4개, 5개 또는 6개의 원자를 포함한다. 단환식 기의 예는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 및 8개의 환 구성원, 더욱 보통 3개 내지 7개, 또는 4개 내지 7개, 바람직하게는 5개, 6개 또는 7개의 환 구성원, 더 바람직하게는 5개 또는 6개의 환 구성원을 함유하는 기이다. 이환식 기의 예는 8개, 9개, 10개, 11개 및 12개의 환 구성원, 더욱 보통 9 또는 10개의 환 구성원을 함유하는 것이다. 헤테로사이클릴기는 5개 내지 12개의 환 구성원, 더욱 보통 5개 내지 10개의 환 구성원을 갖는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서에서 헤테로사이클릴기라 언급할 때, 헤테로사이클릴 고리는, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 임의로 치환, 즉 비치환되거나 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 특히 1개 또는 2개)의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴기는 예를 들어 5원 또는 6원 단환식 고리 또는 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리, 또는 2개의 융합된 5원 고리로부터 형성된 이환식 구조일 수 있다. 각각의 고리는 특히 질소, 황 및 산소 및 질소 또는 황의 산화된 형태로부터 선택된 5개 이하의 이종원자를 함유할 수 있다. 특히 헤테로사이클릴 고리는 4개 이하의 이종원자, 더 특히 3개 이하의 이종원자, 더욱 보통 2개 이하, 예를 들어 단일의 이종원자를 함유할 것이다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴 고리는 N, O, S 및 N 또는 S의 산화된 형태로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 함유할 것이다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 고리 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서처럼 염기성일 수 있거나 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서처럼 본질적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하는, 헤테로사이클릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
헤테로사이클릴기는 탄소 원자 또는 이종원자(예를 들어, 질소)를 통해 부착될 수 있다. 동등하게 헤테로사이클릴기는 탄소 원자 또는 이종원자(예를 들어, 질소) 상에 치환될 수 잇다.
5원 방향족 헤테로사이클릴기의 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
6원 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 트라이아진일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릴기를 의미하도록 본 명세서에서 사용된다. 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리가 비방향족이지만, 단 적어도 하나의 고리가 방향족인 다환식(예를 들어, 이환식) 고리 시스템을 포괄한다. 이러한 다환식 시스템에서, 기는 방향족 고리에 의해 또는 비방향족 고리에 의해 부착될 수 있다.
헤테로아릴기의 예는 5개 내지 12개의 환 구성원, 더 보통 5개 내지 10개의 환 구성원을 함유하는 단환식 및 이환식 기이다.
5원 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 티아다이아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
6원 헤테로아릴기의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트라이아진을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
이환식 헤테로아릴기는 예를 들어 하기로부터 선택된 기일 수 있다:
a) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리;
b) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리딘 고리;
c) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
d) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피롤 고리;
e) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라졸 고리;
f) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
g) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
h) 고리 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원에 융합된 아이소옥사졸 고리;
i) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티아졸 고리;
j) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 아이소티아졸 고리;
k) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티오펜 고리;
l) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 퓨란 고리;
m) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및
n) 1개, 2개 또는 3개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 사이클로펜틸 고리.
또 다른 5원 고리에 융합된 5원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정한 예는 이미다조티아졸(예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정한 예는 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 아이소벤족사졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트라이아졸로피리미딘(예를 들어, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조다이옥솔, 이미다조피리딘 및 피라졸로피리딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘)기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 이환식 헤테로아릴기의 특정한 예는 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 아이소크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 벤조다이옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
방향족 고리 및 비방향족 고리를 함유하는 다환식 헤테로아릴기의 예는 테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로벤즈티오펜, 다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨란, 테트라하이드로트라이아졸로피라진(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진), 크로만, 티오크로만, 아이소크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 벤조다이옥산, 벤족사진, 벤조다이아제핀 및 인돌린기를 포함한다.
질소 함유 헤테로아릴 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유해야 한다. 질소 함유 헤테로아릴 고리는 N 연결 또는 C 연결될 수 있다. 각각의 고리는 또한 특히 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4개 이하의 다른 이종원자를 함유할 수 있다. 특히 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 이종원자, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개, 더 보통 2개 이하의 질소, 예를 들어 단일 질소를 함유할 것이다. 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서처럼 염기성, 또는 본질적으로 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서처럼 비염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하여 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
질소 함유 헤테로아릴기의 예는 단환식 기, 예컨대 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 푸라자닐, 피라졸릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 트라이아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 테트라졸릴 및 이환식 기, 예컨대 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈아이소옥사졸, 벤조티아졸릴 및 벤즈아이소티아졸, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 아이소인돌리닐, 퓨리닐(예를 들어, 아데닌 [6-아미노퓨린], 구아닌 [2-아미노-6-하이드록시퓨린]), 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조다이아제피닐, 피리도피리딘일, 퀴녹살리닐, 퀴나졸린일, 신놀리닐, 프탈라진일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
방향족 고리 및 비방향족 고리를 함유하는 질소 함유 다환식 헤테로아릴기의 예는 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 인돌리닐을 포함한다.
용어 "비방향족"은, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 방향족 특성이 없는 불포화 고리 시스템, 부분적 포화 및 포화 헤테로사이클릴 고리 시스템을 포괄한다. 용어 "불포화" 및 "부분적 포화"는 1개 초과의 원자가 결합을 공유하는 원자를 고리 구조(들)가 함유하는 고리를 의미하고, 즉 고리는 적어도 1개의 복수의 결합, 예를 들어 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유한다. 용어 "포화"는 고리 원자 사이에 복수의 결합이 없는 고리를 의미한다. 포화 헤테로사이클릴기는 피페리딘일, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐을 포함한다. 부분적 포화 헤테로사이클릴기는 피라졸린일, 예를 들어 피라졸린-2-일 및 피라졸린-3-일을 포함한다.
비방향족 헤테로사이클릴기의 예는 3개 내지 12개의 환 구성원, 더욱 보통 5개 내지 10개의 환 구성원을 갖는 기이다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식일 수 있고, 예를 들어 3개 내지 7개의 환 구성원 특히 4개 내지 6개의 환 구성원을 가진다. 이러한 기는 특히 보통 질소, 산소 및 황 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 내지 5개 또는 1개 내지 4개의 이종원자 환 구성원(더욱 보통 1개, 2개 또는 3개의 이종원자 환 구성원)을 가진다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 사이클릭 에터 모이어티(예를 들어, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥산에서처럼), 사이클릭 티오에터 모이어티(예를 들어, 테트라하이드로티오펜 및 다이티안에서처럼), 사이클릭 아민 모이어티(예를 들어, 피롤리딘에서처럼), 사이클릭 아마이드 모이어티(예를 들어, 피롤리돈에서처럼), 사이클릭 티오아마이드, 사이클릭 티오에스터, 사이클릭 우레아(예를 들어, 이미다졸리딘-2-온에서처럼), 사이클릭 에스터 모이어티(예를 들어, 뷰티로락톤에서처럼), 사이클릭 설폰(예를 들어, 설폴란 및 설폴렌에서처럼), 사이클릭 설폭사이드, 사이클릭 설폰아마이드 및 이들의 조합(예를 들어, 티오몰폴린)을 함유할 수 있다.
특정한 예는 몰폴리닐, 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페리디노닐, 피롤리딘일(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리도닐, 아제티디닐, 피라닐(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로티아졸릴, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 다이옥사닐, 옥사닐(테트라하이드로피라닐로도 공지됨)(예를 들어, 옥산-4-일), 이미다졸린일, 이미다졸리다이노닐, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린-2-일, 피라졸리딘일, 피페라지노닐, 피페라진일 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진일을 포함한다. 일반적으로, 통상적인 비방향족 헤테로사이클릴기는 포화 기, 예컨대 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티디닐, 몰폴리닐, 피페라진일 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진일을 포함한다.
용어 "옥산" 및 "옥사닐"은, 본 명세서에 사용된 바대로, "테트라하이드로피란" 또는 테트라하이드로피라닐"이라 또한 칭해질 수 있는, 하기 기를 의미한다:
Figure pct00011
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질소 함유 비방향족 헤테로사이클릴 고리에서, 고리는 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유해야 한다. 질소 함유 헤테로사이클릴 고리는 N 연결 또는 C 연결될 수 있다. 헤테로사이클릭기는 예를 들어 (예를 들어, 피롤리딘일에서처럼) 사이클릭 아민 모이어티, 사이클릭 아마이드(예컨대, 피롤리디노닐, 피페리디노닐 또는 카프로락타밀), 사이클릭 설폰아마이드(예컨대, 아이소티아졸리딘일 1,1-다이옥사이드, [1,2]티아지나닐 1,1-다이옥사이드 또는 [1,2]티아제파닐 1,1-다이옥사이드) 및 이들의 조합을 함유해야 한다.
질소 함유 비방향족 헤테로사이클릴기의 특정한 예는 아지리다이닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피롤리딘일; (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리도닐, 다이하이드로티아졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리다이노닐, 옥사졸린일, 티아졸린일, 6H-1,2,5-티아다이아진일, 피라졸린-2-일, 피라졸린-3-일, 피라졸리딘일, 피페라진일 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진일을 포함한다.
헤테로사이클릴기는 다환식 융합 고리 시스템 또는 브릿징된 고리 시스템, 예컨대 바이사이클로알칸, 트라이사이클로알칸(예를 들어, 아다만탄 및 옥사-아다만탄)의 옥사- 및 아자 유사체일 수 있다. 융합 고리 시스템과 브릿징된 고리 시스템 사이의 차이의 설명을 위해, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다.
사이클릭기 또는 고리의 정의에서, 예를 들어 구절 "0개, 1개 또는 2개의 질소 환 구성원을 함유하는 5원 또는 6원 고리"에서처럼, 사이클릭기가 이종원자 환 구성원의 소정의 수를 함유한다고 말해지는 경우, 이것은, 기재된 이종원자 환 구성원의 소정의 수와 별도로, 남은 환 구성원이 탄소 원자라는 것을 의미하는 것으로 취해져야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 결합에 의해 분자의 나머지에 결합될 수 있는 포화 사이클릭기를 함유할 수 있다. 사이클릭기가 2개 이상의 결합에 의해 분자의 나머지에 결합될 때, 이 결합(또는 이 결합 중 2개)은 고리의 동일한 원자(보통 탄소 원자) 또는 고리의 상이한 원자에 이루어질 수 있다. 고리의 동일한 원자에 결합이 이루어진 경우, 이것은 2개의 기에 결합된 단일 원자(보통 4차 탄소)를 갖는 사이클릭기를 생성시킨다. 즉, 화학식 (I)의 화합물은 결합에 의해 기가 분자의 나머지에 연결될 수 있는 사이클릭기를 포함하고, 스피로 화합물과 같이 사이클릭기 및 분자의 나머지는 공통으로 원자를 가질 수 있다.
헤테로사이클릴기는 각각 비치환되거나 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴기는 비치환되거나 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 특히 이것은 비치환되거나, 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 가진다. 사이클릭기가 포화된 경우, 동일한 탄소에 연결된 2개의 치환기가 있을 수 있다(여기서, 치환기는 동일한 소위 같은자리 또는 'gem' 분포임).
치환기의 조합은 예컨대 조합이 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물(즉, 적어도 1주 동안 40℃ 이하에서 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것)을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환기는 본 발명의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 특히 선택된다. 더욱 보통, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만, 또는 550 미만일 것이다. 더 특히, 분자량은 525 미만이고, 예를 들어 500 이하이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00012
식 중, Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, m, n 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 "*"에 의해 하기 표시된 키랄 중심을 가진다:
Figure pct00013
.
화학식 (I)의 화합물은 (본 명세서에서 (3)이라 칭하는) 표시된 위치에서 입체중심을 포함하고 키랄 비라세미성이다. 화학식 (I)의 화합물은 잘린 선 및 실선 쐐기 결합에 의해 도시된 입체화학을 가지고, 이 입체이성질체가 우세하다.
통상적으로, 화학식 (I)의 화합물의 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 도시된 입체이성질체로서 제시된다. 하나의 일반적인 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 전체 양의 97%(예를 들어, 99%) 이상(예를 들어, 실질적으로 모든)은 단일 입체이성질체로서 제시될 수 있다.
상기 화합물은 (예를 들어, -CR6R7OH 기에서 및/또는 R3 기에서 및/또는 -CHR2 기에서) 1개 이상의 추가의 키랄 중심을 또한 포함할 수 있다.
통상적으로, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 10%(예를 들어, 적어도 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)의 거울상이성질체 초과를 가진다. 하나의 일반적인 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 97%(예를 들어, 99%) 이상의 거울상이성질체 초과를 가진다.
이 부문의 목적을 위해, 아이소인돌린-1-온 고리는 하기대로 넘버링된다:
Figure pct00014
.
상기 화합물은 화학 네이밍 소프트웨어 패키지에 의해 이용되는 프로토콜에 따라 명명된다.
R 1 및 n
R1은 -CHR2-에 결합된 페닐기 상의 치환기(들)이다.
n은 0, 1, 2 또는 3이다. 즉, -CHR2- 기에 결합된 페닐기는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기 R1을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 일 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 실시형태에서, n은 1이다.
n이 2 또는 3일 때(즉, -CHR2- 기에 결합된 페닐기가 1개 초과의 R1에 의해 치환됨), 치환기 R1은 동일하거나 상이할 수 있다(즉, R1의 정의로부터 독립적으로 선택됨).
R1은 페닐기의 오르토(또는 o-), 메타(또는 m-) 또는 파라(또는 p-) 위치에서 부착될 수 있고, 여기서 위치는 기 -CHR2-에 대한 페닐기의 부착 점에 대해 정의된다.
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4알킬, -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된다.
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -O0,1-(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된다.
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 나이트릴, C1-4알킬, C2-4알킨일 또는 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 R1은 클로로, 하이드록시, 나이트릴, 메틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R1은 할로겐(예를 들어, 클로로), C1-4알킬(예를 들어, 메틸), C1- 4알콕시(예를 들어, 메톡시), -O0,1-(CRxRy)v-CO2H(예를 들어, -CO2H, -(CH2)-CO2H, -(C(CH3)2)-CO2H 또는 -O(CH2)-CO2H) 또는 -S(O)d-Rx(예를 들어, SO2CH3)로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R1은 O0,1-(CRxRy)v-CO2H, 특히 -CO2H, -(CH2)-CO2H, -(C(CH3)2)-CO2H 또는 -O(CH2)-CO2H), 예컨대 -(C(CH3)2)-CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은 클로로 또는 나이트릴, 특히 클로로이다.
일 실시형태에서, R1은 나이트로(예를 들어, p-NO2)이다.
일 실시형태에서, R1은 오르토 또는 메타 위치에서의 나이트로이다.
일 실시형태에서, R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-C1-6알킬, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시형태에서, n은 1이고, R1은 클로로 또는 나이트릴이다.
또 다른 실시형태에서, n은 1이고, R1은 클로로이다.
또 다른 실시형태에서, n은 1이고, R1은 나이트릴이다.
일 실시형태에서, R1 기들 중 1개 또는 R1 기(식 중, n=1)는 파라 위치(즉, 페닐 고리의 부착 점에 파라)에 있다. 일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 p-클로로 또는 p-나이트릴이다.
일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴, C1- 4알콕시(예를 들어, -OCH3) 또는 C1- 4알킬(예를 들어, -CH3)이다.
일 실시형태에서, R1은 -S(O)d-C1-6알킬, 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2이다. 일 실시형태에서, R1은 -S-C1-6알킬, -S(O)-C1-6알킬, -S(O)2-C1-6알킬, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 또는 -S(O)d-N(C1-6알킬)2이다.
또 다른 실시형태에서, R1은 -S-CH3, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-몰폴리닐이다. 또 다른 실시형태에서, 1개 이상의 R1은 -SO2CH3 또는 6개의 환 구성원을 갖는 -SO2-헤테로사이클릭기, 예를 들어 -SO2-(몰폴리닐), 특히 -SO2-(1-몰폴리닐)이다.
일 실시형태에서, R1은 o-(-S(O)d-C1-4알킬) 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 o-(-S(O)d-헤테로사이클릭기)이다. 일 실시형태에서, R1은 o-S-C1-4알킬, o-(-S(O)d-C1-4알킬) 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 o-(-S(O)d-헤테로사이클릭기)이다. 일 실시형태에서, R1은 o-(-S(O)2-CH3)이다.
일 실시형태에서, R1은 -(CH2)u-CO2H이다. 일 실시형태에서, R1은 -CO2H이다. 일 실시형태에서, R1은 메타 또는 파라 위치에서의 -(CH2)u-CO2H이다. 일 실시형태에서, R1은 오르토 위치에서의 -(CH2)u-CO2H이다.
일 실시형태에서, R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-C1-6알킬, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, n은 2이다. 일 실시형태에서, n이 2일 때, 페닐기는 (i) o-(-S(O)d-C1-4알킬) 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 o-(-S(O)d-헤테로사이클릭기) 및 (ii) 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴 또는 C1- 4알킬, 특히 클로로, 나이트릴 또는 메틸에 의해 치환된다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 (i) -SO2CH3 및 (ii) 클로로이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 (i) -SO2CH3 및 (ii) 클로로, 나이트릴 또는 메틸이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 (i) -CO2H 및 (ii) 클로로이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 (i) -CO2H 및 (ii) 클로로 또는 나이트릴이다.
일 실시형태에서, n이 2일 때, -CHR2-에 결합된 페닐기는 (i) 하이드록실 및 (ii) 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 또는 나이트릴, 특히 클로로 또는 나이트릴에 의해 치환된다.
일 실시형태에서, -CHR2- 및 R1에 결합된 페닐기는 하기 기를 형성한다:
Figure pct00015
식 중, 특히, R1은 할로겐(예를 들어, 클로로), 나이트릴 또는 C1- 4알킬(예를 들어, -CH3)이고, Rx는 C1-4알킬(예를 들어, -CH3)이다.
일 실시형태에서, -CHR2- 및 R1에 결합된 페닐기는 하기 기를 형성한다:
Figure pct00016
식 중, 특히, R1은 C1- 4알킬(예를 들어, -CH3)이고, Rx는 C1- 4알킬(예를 들어, -CH3)이다.
일 실시형태에서, n이 2일 때, 페닐기는 (i) o-OH 또는 o-CH2OH 및 (ii) 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴 또는 C1- 4알킬, 특히 클로로 또는 나이트릴에 의해 치환된다. 일 실시형태에서, n이 2일 때, 페닐기는 (i) 하이드록시 및 (ii) 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F) 또는 나이트릴, 특히 클로로 또는 나이트릴에 의해 치환된다. 일 실시형태에서, n이 2일 때, 페닐기는 (i) o-하이드록시 및 (ii) p-Cl 또는 p-CN(예를 들어, p-Cl)에 의해 치환된다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 (예를 들어, 페닐기의 오르토 및 파라 위치에서) 불소이다.
일 실시형태에서, R1은 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), C1-4알킨일(예를 들어, -C≡CH), 나이트릴, -(CH2)vCOOH(예를 들어, -COOH) 또는 SO2C1 - 4알킬(예를 들어, SO2CH3)이고, n은 1 또는 2이다.
일 실시형태에서, R1은 할로겐(예를 들어, Cl), C1-4알킨일(예를 들어, -C=CH), 나이트릴, 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH), -(CH2)vCOOH(예를 들어, -COOH), -S(O)d-C1-4알킬(예를 들어, SCH3, SOCH3 또는 SO2CH3), -SO2-(1-몰폴리닐) 또는 -P(=O)(Rx)2(예를 들어, -P(=O)(CH3)2)이다.
일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 Cl(예를 들어, p-Cl), CN(예를 들어, p-CN) 또는 C2-4알킨일(예를 들어, p-C1알킨일)이거나, n은 2이고, (i) R1은 p-Cl, o-CH2OH; (ii) p-CN, o-CH2OH; 또는 (iii) p-Cl, o-COOH, (iv) p-Cl, o-SCH3, (v) p-Cl, o-S(O)CH3, (vi) p-Cl, o-SO2CH3, (vii) p-Cl, o-SO2-(1-몰폴리닐), 또는 (viii) p-Cl, o-P(O)(CH3)2이다.
일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 Cl(예를 들어, p-Cl), CN(예를 들어, p-CN) 또는 C2-4알킨일(예를 들어, p-C1알킨일)이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, (i) R1은 p-Cl, o-CH2OH; (ii) p-CN, o-CH2OH; 또는 (iii) p-Cl, o-COOH, (iv) p-Cl, o-SCH3, (v) p-Cl, o-S(O)CH3, (vi) p-Cl, o-SO2CH3, (vii) p-Cl, o-SO2-(1-몰폴리닐), 또는 (viii) p-Cl, o-P(O)(CH3)2이다.
일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 -Cl, -CN 또는 -OMe(예를 들어, p-Cl, p-CN 또는 p-OMe)이다. 일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 -Cl 또는 -CN(예를 들어, p-Cl 또는 p-CN)이다.
일 실시형태에서, n은 2이다. n이 2일 때, 통상적으로 페닐기는 o 및 p 위치에서 치환된다. 특히, n은 2이고, R1은 p-클로로 및 o-(-S(O)d-C1-4알킬) 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 o-(-S(O)d-헤테로사이클릭기)에 의해 치환된다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-CO2H 및 p-클로로이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-CO2H 및 p-나이트릴이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-CH2OH 및 p-클로로이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-CH2OH 및 p-나이트릴이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-OH 및 p-클로로이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-OH 및 p-나이트릴이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 o-SO2CH3 및 p-클로로이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 -SO2-(1-몰폴리닐) 및 p-클로로이다.
일 실시형태에서, R1은 -O0, 1(CRxRy)vCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH 또는 -C(CH3)2COOH)이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, R1은 p-Cl 및 o-O0,1(CRxRy)vCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH 또는 -C(CH3)2COOH)이다.
일 실시형태에서, R1은 할로겐(예를 들어, Cl), 하이드록시알킬(예를 들어, -CH2OH), C1-4알킨일(예를 들어, -C=CH), 나이트릴, -O0,1(CRxRy)vCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH 또는 -C(CH3)2COOH) 또는 -SO2C1-4알킬(예를 들어, -SO2CH3)이고, n은 1 또는 2이다.
일 실시형태에서, R1은 할로겐(예를 들어, Cl), 하이드록시알킬(예를 들어, -CH2OH), C1-4알킨일(예를 들어, -C=CH), 나이트릴, -(CH2)vCOOH(예를 들어, -COOH) 또는 -SO2C1-4알킬(예를 들어, -SO2CH3)이고, n은 1 또는 2이다.
일 실시형태에서, R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, C2-4알킨일, -(CH2)v-CO2H, -O0,1-(CRxRy)v-CO2C1-4알킬(예를 들어, -(CH2)v-CO2C1-4알킬), -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-C1-6알킬, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, n은 2이고, 1개의 R1은 -O0,1-(CRxRy)v-CO2C1-4알킬, o-(-S(O)d-C1-4알킬) 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 o-(-S(O)d-헤테로사이클릭기)이고, 1개의 R1은 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴 또는 C1- 4알킬, 특히 클로로, 나이트릴 또는 메틸이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, 1개의 R1은 o-(-S(O)d-C1-4알킬) 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 o-(-S(O)d-헤테로사이클릭기)이고, 1개의 R1은 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴 또는 C1-4알킬, 특히 클로로, 나이트릴 또는 메틸이다.
일 실시형태에서, n은 2이고, 1개의 R1은 -O0,1-(CRxRy)v-CO2C1-4알킬이고, 1개의 R1은 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴 또는 C1- 4알킬, 특히 클로로, 나이트릴 또는 메틸, 예컨대 클로로이다.
R 2
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CONRxRy로부터 선택된다.
일 실시형태에서, u는 0, 1 또는 2로부터 선택된다. 일 실시형태에서, u는 0 또는 1로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CO2H로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CO2H로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R2는 수소, C1- 4알킬, C2-6알켄일 및 하이드록시C1 - 4알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R2는 수소 및 -(CH2)u-CO2H(예를 들어, -CH2-CO2H)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH) 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 또는 -(C(CH3)2-CO2H, 예컨대 -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H 또는 -(CH(CH3))-CO2H)이다.
일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일 및 하이드록시C1-4알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH) 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH)이다. 일 실시형태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2OH 및 -CH2CO2H로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 및 -CH(OH)CH2OH로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소, -CH3, -CH2OH 및 -CH2CO2H로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소 또는 C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이다.
일 실시형태에서, R2는 수소, -CH3 및 -CH2CH3으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R2는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 수소 및 -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 -(RxRy)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H(예를 들어,
Figure pct00017
) 또는 -(C(CH3)2-CO2H)이다.
일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3) 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H 또는 -(CH(CH3))-CO2H)이다.
일 실시형태에서, R2는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3) 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH)이다.
일 실시형태에서, R2는 -(CRxRy)u-CO2H(예를 들어, -CH2-CO2H)이다.
또 다른 실시형태에서, R2는 -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)(예를 들어,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
또는 -(C(CH3)2-CO2H로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, R2는 수소이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00020
.
R2가 수소가 아닐 때, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 2개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00021
Figure pct00022
혼선을 피하기 위해, 일반식 (I) 및 모든 하위화학식은, -CHR2- 기에서 에피머로서 관련된, 개별 부분입체이성질체 둘 다 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포괄한다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체 1A 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체 1B 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1A이고, R2는 하기로부터 선택된다:
ⅰ. C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬, -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H), -(CH2)u-CO2C1-4알킬 및 -(CH2)u-CONRxRy; 또는
ⅱ. C1-4알킬, C2-6알켄일 및 하이드록시C1-4알킬.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1A이고, R2는 하기로부터 선택된다:
ⅰ. C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬, -(CH2)u-CO2H, -(CH2)u-CO2C1-4알킬 및 -(CH2)u-CONRxRy; 또는
ⅱ. C1-4알킬, C2-6알켄일 및 하이드록시C1-4알킬.
또 다른 실시형태에서, R2는 수소 및 -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, R2는 수소 및 -(CH2)u-CO2H(예를 들어, -CH2-CO2H)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1A이고, R2는 하기로부터 선택된다:
ⅰ. -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 및 -CH(OH)CH2OH; 또는
ⅱ. C1-4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3); 또는
ⅲ. -CH3 및 -CH2CH3.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1B이고, R2는 하기로부터 선택된다:
ⅰ. C1- 4알킬, C2- 6알켄일, 하이드록시C1 - 4알킬, -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H), -(CH2)u-CO2C1 - 4알킬 및 -(CH2)u-CONRxRy; 또는
ⅱ. C1- 4알킬, C2- 6알켄일 및 하이드록시C1 - 4알킬.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1B이고, R2는 하기로부터 선택된다:
ⅰ. C1- 4알킬, C2- 6알켄일, 하이드록시C1 - 4알킬, -(CH2)u-CO2H, -(CH2)u-CO2C1 - 4알킬 및 -(CH2)u-CONRxRy; 또는
ⅱ. C1- 4알킬, C2- 6알켄일 및 하이드록시C1 - 4알킬.
또 다른 실시형태에서 R2는 수소 및 -(CH2)u-CO2H(예를 들어, -CH2-CO2H)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1B이고, R2는 하기로부터 선택된다:
ⅰ. -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 및 -CH(OH)CH2OH; 또는
ⅱ. C1- 4알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3); 또는
ⅲ. -CH3 및 -CH2CH3.
또 다른 실시형태에서 R2는 수소 및 -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R2는 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, -(CH2)u-CO2H, -(CH2)u-CO2C1-4알킬 및 -(CH2)w-CONRxRy(특히 -CH2-CO2H)로부터 선택되고, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1A이다.
일 실시형태에서, R2는 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, -(CH2)u-CO2H, -(CH2)u-CO2C1-4알킬 및 -(CH2)u-CONRxRy(특히 -CH2-CO2H)로부터 선택되고, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1B이다.
일 실시형태에서, R2는 하이드록시C1 - 4알킬(예를 들어, -CH2OH)이고, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1A이다.
일 실시형태에서, R2는 -(CH2)u-CO2H(예를 들어, -CH2-CO2H)이고, 상기 화합물은 부분입체이성질체 1A이다.
일 실시형태에서, R2 및 이것이 부착된 탄소 상의 수소는 2H(즉, 중수소)이다.
R 3 및 s
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1-4알킬, -S(O)d-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)k-O-C1-6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1-6알킬), 하이드록시C1-6알콕시, -(CH2)k-CO2C1-6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)j-C3-8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1-6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되거나;
Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기(이것은 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있음)를 형성할 수 있거나, 연결되어 =CH 기를 형성할 수 있고;
j, d 및 e는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
k는 1 및 2로부터 선택되고;
v는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, t가 1일 때, 기 -(CRxRy)q-X 및 분자의 나머지는 기 A에서 동일한 탄소 원자에 부착된다. 일 실시형태에서, t가 1일 때, 기 (CRxRy)q-X 및 분자의 나머지는 기 A에서 상이한 탄소 원자에 부착된다.
일 실시형태에서, R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1-4알킬, -S(O)d-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
d 및 e는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
v는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -NRxRy, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
v는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
v는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s는 0 및 1로부터 선택되고;
t는 0 및 1로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐(예를 들어, 플루오로), -OR9, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
v는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R3은 수소이고, s는 1이고, 즉 모이어티 -(CH2)sR3은 -CH3이다.
일 실시형태에서, R3은 수소이고, s는 0이고, 즉 모이어티 -(CH2)sR3은 -H이다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 C3-6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 C3-6사이클로알킬기이다. 일 실시형태에서, A는 C3-5사이클로알킬기이다. 예를 들어, A는 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기 및 사이클로펜틸기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, A는 사이클로프로필기이다. 일 실시형태에서, A는 사이클로뷰틸기이다.
특히, t는 1이고, A는 사이클로프로필이다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 3개 내지 5개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 3개 내지 5개의 환 구성원을 갖는 불포화 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자, 특히 O를 포함한다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 3개 내지 5개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자, 특히 O를 포함한다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 몰폴리닐, 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페리디노닐, 피롤리딘일(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리도닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피라닐(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로티아졸릴, 테트라하이드로퓨라닐(예를 들어, 테트라하이드로퓨란-3-일), 테트라하이드로티에닐, 다이옥사닐, 옥사닐(예를 들어, 옥산-4-일), 이미다졸린일, 이미다졸리다이노닐, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린-2-일, 피라졸리딘일, 피페라지노닐, 피페라진일 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클릭기이다.
일 실시형태에서, t는 1이고, A는 몰폴리닐, 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페리디노닐, 피롤리딘일(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 피롤리도닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피라닐(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로티아졸릴, 테트라하이드로퓨라닐(예를 들어, 테트라하이드로퓨란-3-일), 다이옥사닐, 옥사닐(예를 들어, 옥산-4-일), 이미다졸린일, 이미다졸리다이노닐, 옥사졸린일, 피라졸린-2-일, 피라졸리딘일, 피페라지노닐, 피페라진일 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진일로부터 선택된 헤테로사이클릭기이다.
특히, t는 1이고, A는 옥세타닐(예를 들어, 옥세탄-3-일)인 헤테로사이클릭기이다.
특히, t는 1이고, A는 테트라하이드로퓨라닐(예를 들어, 테트라하이드로퓨란-3-일)인 헤테로사이클릭기이다.
일 실시형태에서, X는 수소이고, s는 0이고, q는 0이고, R3은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다. 특히, R3은 테트라하이드로퓨라닐(예를 들어, 테트라하이드로퓨란-3-일)이다.
일 실시형태에서, s는 0이고, t는 1이고, A는 아이소인돌리논에 결합된 산소 원자에 직접적으로 부착된다. 일 실시형태에서, s는 1이고, 사이클로알킬기는 메틸렌기(즉, -CH2-)를 통해 아이소인돌리논에 결합된 산소 원자에 부착된다.
일 실시형태에서, A는 테트라하이드로퓨라닐이고, X는 수소이다.
일 실시형태에서, A는 사이클로프로필, 옥세타닐 및 테트라하이드로퓨라닐로부터 선택된다.
일 실시형태에서, q는 0이다. 일 실시형태에서, q는 1이다. 일 실시형태에서, q는 2이다.
일 실시형태에서, A는 옥세타닐이고, X는 불소이다.
q가 0이 아닐 때, Rx 및 Ry는 수소, 할로겐(예를 들어, 불소), 하이드록시 및 메틸, 예를 들어 수소 및 메틸, 특히 수소로부터 선택된다.
일 실시형태에서, q는 1이고, Rx 및 Ry 중 적어도 1개는 수소이다. 일 실시형태에서, q는 2이고, Rx 및 Ry 중 적어도 2개는 수소이고, 예를 들어 Rx 및 Ry 중 3개는 수소이다.
일 실시형태에서, -(CRxRy)q-는 -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택된다.
일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 함께 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, t는 0이고, -(CRxRy)q-는 -CH2-이다. 일 실시형태에서, t는 0이고, s는 0이고, -(CRxRy)q-는 -CH2-이고, X는 하이드록시이다.
일 실시형태에서, X는 -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -O-하이드록시C1-4알킬, -S(O)d-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -NRxRy, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택된다.
일 실시형태에서, X는 -CN, -OH, -O-CH2CH2OH,-S(O)d-C1-4알킬 및 -C(=O)NRxRy(예를 들어, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3))로부터 선택된다. 일 실시형태에서, X는 -CN, -OH, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, X는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3 및 -C(=O)NH2로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, X는 수소, 불소, -CN, -OH 및 -C(=O)NH2로부터 선택된다.
일 실시형태에서, X는 수소, 불소, -CN, -OH 및 -C(=O)NH2로부터 선택된다. 일 실시형태에서, X는 수소, -CN, -OH 및 -C(=O)NH2로부터 선택된다. 일 실시형태에서, X는 -CN, -OH 및 -C(=O)NH2로부터 선택된다.
일 실시형태에서, X는 -OH 및 -C(=O)NH2, 예를 들어 -OH로부터 선택된다.
일 실시형태에서, X는 -C(=O)NRxRy(예를 들어, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)NH(CH3))이다.
일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 수소, 할로겐(예를 들어, 불소), 하이드록시 및 메틸이다. 일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 수소 및 메틸이다. 일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 함께 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 0 또는 1이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (If)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00023
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 1이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00024
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 0이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ig')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00025
.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ig')의 화합물이고, g는 2이다.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 1이고, 사이클로알킬기는 같은자리에 이치환되고(즉, 기 -(CRxRy)q-X 및 -CH2-O-아이소인돌리논기는 둘 다 사이클로알킬기의 동일한 원자에 부착됨), 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00026
.
일 실시형태에서, A는 사이클로프로필기(즉, g는 1임)이고, t는 1이고, s는 1이다. 따라서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필기이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ii)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00027
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 하이드록시이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ij)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00028
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 -C(=O)NH2이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ik)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00029
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 -CN이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ik')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00030
.
또 다른 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(즉, g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, s는 1이고, Rx 및 Ry는 수소(1H 및 2H 포함)이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IL)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00031
.
일 실시형태에서, A는 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸기(즉, g는 1 또는 2임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 하이드록시이고, 화학식 (IL)의 화합물은 하기 화학식 (Im)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00032
.
일 실시형태에서, g는 1이고, 화학식 (Im)의 화합물은 하기 화학식 (Im')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00033
.
일 실시형태에서, A는 C3-사이클로알킬기(즉, g는 1임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 -C(=O)NH2이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (In)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00034
(식 중, q는 0 또는 1임). 화합물(In)의 일 실시형태에서, q는 0이다.
일 실시형태에서, A는 C3-사이클로알킬기(즉, g는 1임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 -CN이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (In')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00035
(식 중, q는 0 또는 1임). 화합물(In)의 일 실시형태에서, q는 0이다.
화학식 (I) 및 이의 하위화학식의 일 실시형태에서, R3의 -(CRxRy)- 기에서의 수소는 2H(즉, 중수소, D)이다. 일 실시형태에서, -CH2-O 기에서의 수소는 2H(즉, 중수소, D)이다. 일 실시형태에서, -(CRxRy)- 및 -CH2-O 기에서의 수소는 2H(즉, 중수소, D)이다.
일 실시형태에서, q는 0 또는 1이고, Rx 및 Ry는 수소 또는 중수소이다.
일 실시형태에서, A는 사이클로프로필(즉, g는 1임)이고, t는 1이고, s는 1이고, X는 하이드록시이고, -(CRxRy)- 및 -CH2-O 기에서의 수소는 2H(또는 D)이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Io)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00036
.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Io') 또는 (Io'')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
.
일 실시형태에서, R3은 -(CRxRy)q-X이고, s는 1이고, t는 0이고, q는 1 또는 2이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ip)의 화합물이다:
Figure pct00039
.
일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 H이고, 화학식 (Ip)의 화합물은 하기 화학식 (Ip')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00040
.
일 실시형태에서, A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릭기이고, t는 1이고, s는 1이고, Y는 -CH2-, O, 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되고, i는 0 또는 1이고, g는 1, 2, 3 또는 4이고, i + g는 1, 2, 3 또는 4이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iq)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00041
.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iq')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00042
.
화학식 (Iq')의 화합물의 일 실시형태에서, q는 1이고, Rx, Ry 및 X는 수소이다.
화학식 (Iq')의 화합물의 일 실시형태에서, q는 1이고, Rx 및 Ry는 수소이고, X는 하이드록시이다.
화학식 (Iq')의 화합물의 일 실시형태에서, q는 1이고, Rx 및 Ry는 수소이고, X는 불소이다.
화학식 (Iq')의 화합물의 일 실시형태에서, q는 0이다. 화학식 (Iq')의 화합물의 일 실시형태에서, q는 0이고, X는 불소이다.
일 실시형태에서, q는 0이고, X는 불소이고, 화학식 (Iq')의 화합물은 하기 화학식 (Iq'')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00043
.
(Iq')의 화합물 또는 (Iq'')의 화합물의 일 실시형태에서, g는 1이고, i는 1이고, Y는 O이다.
일 실시형태에서, g는 1이고, i는 1이고, Y는 O이고, q는 0이고, X는 F이고, 화학식 (Iq')의 화합물은 하기 화학식 (Iq''')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00044
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일 실시형태에서, i는 1이고, Y는 O 또는 SO2, 특히 O이다. 일 실시형태에서, 화학식 (Iq)의 화합물은 하기 화학식 (Iq'''')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00045
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일 실시형태에서, s는 0이고, t는 1이고, A는 테트라하이드로퓨라닐이고, q는 0이고, X는 수소이다. 일 실시형태에서, R3은 테트라하이드로퓨라닐이고, s는 0이다.
일 실시형태에서, -(CH2)sR3은 하기 표로부터 선택된다(파선에 의해 표시된 산소에 대한 부착 점 또는 "*" 마킹된 결합 말단):
Figure pct00046
일 실시형태에서, -(CH2)sR3은 하기 표로부터 선택된다(파선에 의해 표시된 산소에 대한 부착 점 또는 "*" 마킹된 결합 말단):
Figure pct00047
일 실시형태에서, A는 사이클로프로필이고, t는 1이고, s는 1이고, Rx 및 Ry는 수소이고, X는 -OH이다.
일 실시형태에서, A는 사이클로프로필이고, t는 1이고, s는 1이고, Rx 및 Ry는 수소이고, X는 -CN이다.
일 실시형태에서, R3은 수소이고, s는 1이다. 일 실시형태에서, X는 수소이고, s, t 및 q는 0이다.
R 4 및 a
a는 0, 1, 2 또는 3이다. 즉, 아이소인돌린-1-온의 페닐기는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기 R4를 가질 수 있다.
일 실시형태에서, a는 0 또는 1이다. 또 다른 실시형태에서, a는 0이다. 또 다른 실시형태에서, a는 1이다.
a가 2 또는 3(즉, 아이소인돌린-1-온의 페닐기는 1개 초과의 R4에 의해 치환됨)일 때, 치환기 R4는 동일하거나 상이할 수 있다(즉, R4의 정의로부터 독립적으로 선택됨).
일 실시형태에서, a는 1이고, 치환기 R4는 아이소인돌린-1-온의 4번 위치에 있고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ir)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00048
.
R4는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일 실시형태에서, R4는 플루오로 또는 클로로이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 플루오로이다.
일 실시형태에서, a는 1이고, 치환기 R4는 아이소인돌린-1-온의 4번 위치에 있고, R4는 F이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Is)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00049
.
일 실시형태에서, a는 0이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (It)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00050
.
일 실시형태에서, R4는 C1-4알킬(예를 들어, -CH3) 또는 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)이고, a는 1이다.
일 실시형태에서, a는 0이고, R4는 부재한다(즉, 수소).
일 실시형태에서, a는 0 또는 1이고, R4는 할로겐(예를 들어, 불소)이다.
R 5 및 m
m은 1 또는 2이다. 즉, 페닐기는 1개 또는 2개의 치환기 R5를 가질 수 있다.
일 실시형태에서, m은 1이고, 페닐기는 1개의 치환기를 가진다.
R5는 페닐기의 오르토(또는 o-), 메타(또는 m-) 또는 파라(또는 p-) 위치에서 부착될 수 있고, 이 위치는 아이소인돌린-1-온 고리의 3번 위치에 대한 페닐기의 부착 점에 대해 정의된다.
m이 2일 때(즉, 페닐기는 1개 초과의 R5에 의해 치환됨), 치환기 R5는 동일하거나 상이할 수 있다(즉, R5의 정의로부터 독립적으로 선택됨).
일 실시형태에서, m은 1이고, 치환기 R4는 페닐기의 p 위치에 있고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iu)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00051
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R5는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R5는 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다. 또 다른 실시형태에서, R5는 할로겐(예를 들어, 클로로)이다.
일 실시형태에서, R5는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), C1-4알킬(예를 들어, -CH2CH3), 나이트릴, 할로C1 - 4알킬(예를 들어, -CF3 또는 -CF2CH3) 또는 할로C1 - 4알콕시(예를 들어, -OCF3)이고, m은 1 또는 2이다.
일 실시형태에서, m은 1이고, R5는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 선택된다.
일 실시형태에서, m = 1이고, R5는 -Cl(예를 들어, p-Cl), -F(예를 들어, 4-F), -CN(예를 들어, p-CN), -CF3(예를 들어, p-CF3), -OCF3(예를 들어, p-OCF3), CF2CH3(예를 들어, p-CF2CH3) 또는 -CH2CH3(예를 들어, p-CH2CH3)이거나, m = 2이고, R5는 p-F 또는 m-F이다.
일 실시형태에서, m = 1이고, R5는 -Cl(예를 들어, p-Cl)이다.
R 6 및 R 7
R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하거나;
R6 및 R7기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, 상기 C3- 6사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1 - 6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -C1- 6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되거나;
Rx 및 Ry기는, 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께, 연결되어 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있는, C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있거나;
탄소 원자에서 Rx 및 Ry기가 함께 연결되어 =CH2기를 형성할 수 있을 때, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, R7이 피리딘인 경우, Rz는 -NH2 이외의 것이고;
j, e, r 및 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
k는 1 및 2로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1- 6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택된 1개 이상의 Rz에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기이다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기이고, Rz는 하이드록시이다.
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있다.
R6 및 R7이 상이할 때, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 2개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00052
Figure pct00053
혼선을 피하기 위해, 일반식 (I) 및 모든 하위화학식은 -CR6R7OH 기에서 에피머로서 관련된 개별 부분입체이성질체 둘 다 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포괄한다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, R6 및 R7은 상이하고, 상기 화합물은 부분입체이성질체 2A, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, R6 및 R7은 상이하고, 상기 화합물은 부분입체이성질체 2B, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, R6은 메틸이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00054
.
일 실시형태에서, R6은 에틸이고, 화학식 (I)의 화합물은 상기 화학식 (Iv')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00055
.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기(예를 들어, -OH)에 의해 임의로 치환된 C3- 6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실)이다.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e), -(CRxRy)p-NRxCORy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬 및 -CH2-C3- 8사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬 및 -CH2-C3- 8사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬 및 -CH2-C3-8사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기 및 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 이종원자를 포함한다.
실시형태에서, 헤테로사이클릭기는 포화된다. 일 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릭기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -CH2-(포화 헤테로사이클릭기)이고, 예컨대 헤테로사이클릭기는 옥세타닐, 옥사닐, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴리닐, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 아제티디닐, 티오몰폴리닐, 예컨대 옥사닐, 피페리딘일 또는 피페라진일로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릭기 및 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 -CH2-헤테로사이클릭기로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함한다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기 및 -CH2-(3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기)로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 추가 이종원자를 임의로 함유할 수 있다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기 또는 -CH2-(3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기)이고, 상기 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기는 N, O, S로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 추가 이종원자를 임의로 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭기(예컨대, 3개 내지 6개의 환 구성원)는 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴리닐, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 아제티디닐, 티오몰폴리닐, 예컨대 피페리딘일 또는 피페라진일로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 방향족 헤테로사이클릭기 또는 -CH2-(3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 방향족 헤테로사이클릭기)이고, 상기 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 추가 이종원자를 임의로 함유할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 질소 함유 방향족 헤테로사이클릭기이고, 상기 헤테로사이클릭기는 비치환되거나 1개 이상의 Rz기에 의해 치환될 수 있고, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 불소), C1- 6알킬(예를 들어, 메틸), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 산소 함유 방향족 헤테로사이클릭기 또는 -CH2-(3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 산소 함유 방향족 헤테로사이클릭기)이고, 상기 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 추가 이종원자를 임의로 함유할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, R7은 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 산소 함유 방향족 헤테로사이클릭기이고, 상기 헤테로사이클릭기는 비치환되거나 1개 이상의 Rz기에 의해 치환될 수 있고, 예를 들어 Rz기는 할로겐(예를 들어, 불소), C1- 6알킬(예를 들어, 메틸), C1- 6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1- 6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 5개 또는 6개의 환 구성원을 함유하는 헤테로사이클릴기로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 5개의 환 구성원을 함유하는 방향족 헤테로사이클릴기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 5개의 환 구성원을 함유하는 방향족 질소 함유(예를 들어, 다이아자) 헤테로사이클릴기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R7은 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-4-일 또는 피라졸-3-일)이다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 6개의 환 구성원을 함유하는 포화 헤테로사이클릴기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 6개의 환 구성원을 함유하는 산소 또는 질소 함유 포화 헤테로사이클릴기로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 옥사닐, 피페리딘일, 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 옥사닐, 피페리딘일, 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, Rz는 할로(예를 들어, -F) 또는 C1- 4알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 옥사닐(테트라하이드로피라닐로도 공지됨) 또는 피페리딘일로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R7은 비치환되거나 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 옥사닐 또는 피페리딘일로부터 선택되고, Rz는 할로(예를 들어, -F) 또는 C1- 4알킬(예를 들어, 메틸), 특히 할로(예를 들어, -F)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 C3- 8사이클로알킬, 예컨대 C3- 6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실)이고, 예를 들어 Rz는 하이드록시이다. 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 하이드록시에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실이다. 일 실시형태에서, R7은 트랜스 입체화학에서 1개 이상의 하이드록실에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실(예를 들어, 트랜스-4-하이드록시사이클로헥산)이다.
일 실시형태에서, R7은, 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, -COCH3)에 의해 임의로 치환된, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기(예를 들어, -CH2-NH-옥사닐) 및 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기(예를 들어, -CH2NCH3-(피페리딘일))로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 -(CRxRy)p-CONRxRy 또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기이다. 일 실시형태에서, R7은 4개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기(예를 들어, 피페리딘일, 피라졸릴 또는 아제티디닐)이다.
일 실시형태에서, R7은 -(CRxRy)p-CONRxRy이다. 일 실시형태에서, R7은 -(CRxRy)p-CONH(C1-4알킬), 특히 -(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3 또는 -(CO)NH(CH(CH3)2)이다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, -COCH3)에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기(예를 들어, -C(=O)NH-피페리딘일, -C(=O)NH-아제티디닐 또는 -C(=O)NH-피라졸릴)이다.
일 실시형태에서, R7은 -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e)이다. 일 실시형태에서, R7은 -CH2NH2, -CH2NHCH3 또는 -CH2N(CH3)2이다. 일 실시형태에서, R7은 -C1- 6알킬-NRxRy이고, Rx는 C3- 8사이클로알킬이다. 일 실시형태에서, R7은 -C1-2알킬-NH-C3-6사이클로알킬(예를 들어, -CH2-NH-사이클로프로필)이다.
일 실시형태에서, R7은 -C1- 6알킬-NRxRy이고, Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 함께 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기, 예를 들어 피페라진일을 형성한다.
일 실시형태에서, R7은 -C1- 6알킬-NRxRy이고, Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성하고, 이것은 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있다. 일 실시형태에서, R7은 -C1- 6알킬-NRxRy이고, Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 연결되어 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 융합된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성한다. Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1 - 6알콕시, -C(=O)C1- 6알킬, -C(=O)C1- 6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, Rz는 할로겐(예를 들어, 불소), C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, Rz는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), C2-6알켄일(예를 들어, C2알켄일), 하이드록시C1-6알킬(예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH), -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2-NH-사이클로프로필), -(CRxRy)p-CONRxRy(예를 들어, -(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2 또는 -(CO)NH(CH(CH3)2), -(CH2)j-O-C1-6알킬(예를 들어, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy(예를 들어, -CH2NHCOCH3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(예를 들어, -CH2-O-CH2CON(CH3)2), -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬)(예를 들어, -CH2-O-CH2CH2OH), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-6사이클로알킬, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 옥사닐) 또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기이고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, 1개 이상의 Rz기(예를 들어, C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1- 6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1- 6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일 실시형태에서, R6은 메틸 또는 에틸이고, R7은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸), 하이드록시C1-6알킬, -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 옥사닐) 또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택된 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, R6은 수소, C1-6알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3), C2-6알켄일(예를 들어, -CH=CH2) 및 할로C1-6알킬(예를 들어, -CF3)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R6은 수소 또는 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 하이드록시C1-6알킬(예를 들어, -CH2OH), -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -CH2N(CH3)2), -(CRxRy)p-CONRxRy(예를 들어, -C(=O)N(CH3)2 또는 -C(=O)NHCH3 또는
Figure pct00056
), -(CH2)j-O-C1-6알킬(예를 들어, -CH2OCH3), C3-8사이클로알킬(예를 들어, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00057
또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00058
이고,
모이어티 R7이 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬기를 포함할 때, 헤테로사이클릭기는 C1- 6알킬(예를 들어, 메틸), 하이드록시, 할로겐(예를 들어, 플루오로), -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)C(CH3)3), -(CH2)r-CO2H(예를 들어, -CH2COOH 또는 CH2CH2COOH 또는 -(CH2)r-CO2C1 - 6알킬(예를 들어, CH2CH2COOCH3)로부터 선택된 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), C2-6알켄일(예를 들어, C2알켄일), 하이드록시C1-6알킬(예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH), -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2-NH-사이클로프로필), -(CRxRy)p-CONRxRy(예를 들어, -(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2 또는 -(CO)NH(CH(CH3)2), -(CH2)j-O-C1-6알킬(예를 들어, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy(예를 들어, -CH2NHCOCH3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(예를 들어, -CH2-O-CH2CON(CH3)2), -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬)(예를 들어, -CH2-O-CH2CH2OH), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-6사이클로알킬, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 옥사닐), 또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기이고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, 1개 이상의 Rz기(예를 들어, C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1- 6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1- 6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택됨)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일 실시형태에서, R6은 메틸 또는 에틸이고, R7은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸), 하이드록시C1-6알킬, -C1-6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CH2)j-O-C1-6알킬, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, -(CH2)j-O-(하이드록시C1-6알킬), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 옥사닐) 또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, C1-6알킬(예를 들어, 메틸), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)CH3)로부터 선택된 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, R6은 수소 또는 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R7은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 하이드록시C1-6알킬(예를 들어, -CH2OH o), -C1- 6알킬-NRxRy(예를 들어, -CH2N(CH3)2), -(CRxRy)p-CONRxRy(예를 들어, -C(=O)N(CH3)2 또는
Figure pct00059
), -(CH2)j-O-C1- 6알킬(예를 들어, -CH2OCH3), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00060
또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00061
이고,
모이어티 R7이 헤테로사이클릭기를 포함할 때, 헤테로사이클릭기는 C1- 6알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택된 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어 하기이다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00062
.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어 하기이다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00063
.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어 하기이다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00064
.
일 실시형태에서, R7은 하기로부터 선택된다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00065
.
일 실시형태에서, R7은 하기로부터 선택된다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00066
.
일 실시형태에서, R6은 수소 또는 C1-6알킬이다. 일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬이다. 일 실시형태에서, R6은 메틸 또는 에틸이다. 일 실시형태에서, R6은 에틸이다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 예를 들어 메틸)이고, R7은 하이드록시C1-6알킬 및 -(CH2)-O-C1-6알킬로부터 선택되고, 일 실시형태에서, R6은 메틸이고, R7은 메틸, -CH2-OH 및 -CH2-OCH3으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R6은 메틸이고, R7은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일 실시형태에서, R6은 메틸이고, R7은 메틸이다.
일 실시형태에서, R6은 C1- 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬(예를 들어, 메틸, -모노플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 에틸)이다.
일 실시형태에서, R6은 C3-8사이클로알킬, 예컨대 C3-6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필)이다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 하기로부터 선택된다:
(파선에 의해 표시된 부착 점 또는 "*" 마킹된 결합 말단)
Figure pct00067
Figure pct00068
.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 하기로부터 선택된다:
(파선에 의해 표시된 부착 점 또는 "*" 마킹된 결합 말단)
Figure pct00069
.
특히, R7은 하기이다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00070
.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸, 예를 들어 메틸)이고, R7은 옥사닐이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iw)의 화합물이다:
Figure pct00071
.
화학식 (Iw)의 일 실시형태에서, Rz는 수소 또는 불소이다.
일 실시형태에서, R7은 이미다졸릴이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ix)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00072
.
일 실시형태에서, R7은 N-메틸 피페리딘일이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ix')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00073
.
일 실시형태에서, R7은 4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ix'')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00074
.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일 실시형태에서, R7은 N-메틸피라졸-3-일 또는 N-메틸피라졸-4-일이다.
일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록실)에 의해 임의로 치환된다.
일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록실, 특히 메틸 및 불소)에 의해 임의로 치환된 피페리딘일로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ix)의 화합물이고, R6은 C1-4알킬이다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3, 예컨대 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3, 예컨대 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 메틸 이미다졸릴)이다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3, 예컨대 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 피페리딘일(예를 들어, 메틸 피페리딘일)이다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3, 예컨대 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 C1-4알킬, 하이드록실C1-4알킬, 메톡시C1-4알킬, 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기 또는 C3- 6사이클로알킬이고, 헤테로사이클릭기 또는 C3- 6사이클로알킬기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 할로겐(예컨대, 불소), C(=O)Me 또는 -OH)에 의해 임의로 치환된다.
일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3, 예컨대 메틸 또는 에틸, 예를 들어 에틸)이고, R7은 메틸, 에틸, 하이드록실메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 피페리딘일, 옥사닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실이고, 이것은 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 할로겐(예컨대, 불소), C(=O)Me 또는 -OH)에 의해 임의로 치환된다.
일 실시형태에서, R6 및 R7은 둘 다 동일하다. 일 실시형태에서, R6 및 R7은 둘 다 메틸이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iy)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00075
.
일 실시형태에서, 기 -CR6R7OH는 -C(CH3)2OH가 아니다.
일 실시형태에서, R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00076
.
일 실시형태에서, R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00077
.
일 실시형태에서, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)k-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시형태에서, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시형태에서, R7이 포화 헤테로사이클릭기를 함유할 때, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택된다.
하위화학식
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00078
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, m 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, R1은 클로로, 나이트릴, 메틸 또는 메톡시이다. 일 실시형태에서, R1은 하이드록시 또는 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, 하이드록실)이다.
일 실시형태에서, R1은 O0,1(CRxRy)vCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH 또는 -C(CH3)2COOH이다.
또 다른 실시형태에서, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00079
Figure pct00080
식 중, R2, R3, R4, R5, R7, m 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 일 실시형태에서, R1은 -SO2-Rx이다. 특히, Rx는 -SO2-C1-4알킬, 예를 들어 5 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -SO2-CH3 또는 -SO2-헤테로사이클릭기(예를 들어, -SO2-몰폴리닐, 통상적으로 -SO2-(1-몰폴리닐)이다. 또 다른 실시형태에서, 일 실시형태에서, R1은 하이드록시 또는 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, -CH2OH 또는 -OH)이다.
일 실시형태에서, R6은 메틸 또는 에틸이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00081
Figure pct00082
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, a는 1이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00083
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, s는 0이고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IVb)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00084
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, R4는 F이고, 화학식 (IVa)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00085
식 중, R1, R2, R3, R5, R7, m 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, m은 1이고, 치환기 R4는 페닐기의 4번 위치에 있고, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00086
.
일 실시형태에서, R5는 클로로이고, 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VIa)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00087
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00088
.
일 실시형태에서, A는 C3-6사이클로알킬기(g는 1, 2 또는 3임)이고, t는 1이고, 사이클로알킬기는 같은자리에 이치환되고(즉, 기 -(CRxRy)-X 및 CH2 기(식 중, s는 1임) 또는 산소 원자(식 중, s는 0임)는 둘 다 사이클로알킬기의 동일한 원자에 부착됨), 화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00089
.
일 실시형태에서, g는 1이고, 그래서 사이클로알킬기는 사이클로프로필기이고, 화학식 (VIIa)의 화합물은 하기 화학식 (VIIb)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00090
.
일 실시형태에서, s는 1이고, 화학식 (VIIb)의 화합물은 하기 화학식 (VIIc)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00091
.
일 실시형태에서, Rx 및 Ry는 수소(1H 및 2H 포함)이고, q는 1이고, 화학식 (VIIc)의 화합물은 하기 화학식 (VIId)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00092
.
일 실시형태에서, 화학식 (VIId)의 화합물은 하기 화학식 (VIId')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00093
.
일 실시형태에서, 화학식 (VIId)의 화합물은 하기 화학식 (VIId')의 화합물이고, X는 하이드록시이다.
일 실시형태에서, X는 하이드록시이고, 화학식 (VIld)의 화합물은 하기 화학식 (VIle)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00094
.
일 실시형태에서, X는 -C(=O)NH2이고, 화학식 (VlIe)의 화합물은 하기 화학식 (VIle')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00095
식 중, q는 0 또는 1이고, 특히 q는 0이다.
일 실시형태에서, X는 -CN이고, 화학식 (VlId)의 화합물은 하기 화학식 (VIle'')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00096
식 중, q는 0 또는 1이고, 특히 q는 0이다.
일 실시형태에서, R3은 메틸이고, 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VIIf)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00097
.
화학식 (VIIa-e')의 일 실시형태에서, R6은 메틸이다. 화학식 (VIIa-e')의 일 실시형태에서, R6은 에틸이다.
화학식 (VIIe'') 또는 (VIIf)의 일 실시형태에서, R6은 메틸이다. 화학식 (VIIe'') 또는 (VIIf)의 일 실시형태에서, R6은 에틸이다.
화학식 (VIIe'') 또는 (VIIf)의 일 실시형태에서, R6은 메틸이다. 화학식 (VIIe'') 또는 (VIIf)의 일 실시형태에서, R6은 에틸이다.
화학식 (VIIa-e')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (VIIa-e')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 옥사닐 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 (VIIe'') 또는 (VIIf)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (VIIe'') 또는 (VIIf)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 옥사닐 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 (VIIa-f)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된 피페리딘일로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (a)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00098
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s가 1일 때, X는 하이드록실이거나, s가 0일 때, X는 -C(=O)NH2이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (a')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00099
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s가 1일 때, X는 하이드록실이거나, s가 0일 때, X는 -CN이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (a'')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00100
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s가 1일 때, X는 하이드록실이거나, s가 0일 때, X는 -C(=O)NH2이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (a')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00101
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s가 1일 때, X는 하이드록실이거나, s가 0일 때, X는 -CN이다.
화학식 (a)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (a)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 옥사닐 또는 메틸이다.
화학식 (a)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 및/또는 할로(예를 들어, 플루오로)에 의해 임의로 치환된 피페리딘일이다.
화학식 (a'), (a'') 또는 (a''')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (a'), (a'') 또는 (a''')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 옥사닐 또는 메틸이다.
화학식 (a'), (a'') 또는 (a''')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 및/또는 할로(예를 들어, 플루오로)에 의해 임의로 치환된 피페리딘일이다.
일 실시형태에서, A는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고(t는 1이고; g는 1, 2, 3 또는 4이고; Z는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태를 나타내고; i는 1, 2, 또는 3이고; i + g는 2, 3, 4 또는 5임), 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (b)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00102
.
일 실시형태에서, Y는 O이고, i는 1이고, 화학식 (b)의 화합물은 하기 화학식 (ba)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00103
.
일 실시형태에서, s는 0이고, g는 2이고, q는 0이고, X는 수소이고, 화학식 (b)의 화합물은 하기 화학식 (bb)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00104
.
일 실시형태에서, s는 0이고, g는 1이고, Y는 O이고, i는 1이고, 화학식 (b)의 화합물은 하기 화학식 (bc)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00105
.
일 실시형태에서, 화학식 (bc)의 화합물은 여기서 q는 0이고, X는 불소이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (c)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00106
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s는 1이고, X는 하이드록실이거나, s는 0이고, X는 -C(=O)NH2이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (c')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00107
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s는 1이고, X는 하이드록실이거나, s는 0이고, X는 -CN이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (c'')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00108
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s는 1이고, X는 하이드록실이거나, s는 0이고, X는 -C(=O)NH2이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (c''')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00109
식 중, R1은 클로로 또는 나이트릴이고, s는 1이고, X는 하이드록실이거나, s는 0이고, X는 -CN이다.
화학식 (c)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (c)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 옥사닐 또는 메틸이다.
화학식 (c)의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 및/또는 할로(예를 들어, 플루오로)에 의해 임의로 치환된 피페리딘일이다.
화학식 (c'), (c'') 또는 (c''')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 메틸, 옥사닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피페리딘일 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기(예를 들어, 메틸, 불소 또는 하이드록시)에 의해 임의로 치환된다.
화학식 (c'), (c'') 또는 (c''')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 옥사닐 또는 메틸이다.
화학식 (c'), (c'') 또는 (c''')의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 및/또는 할로(예를 들어, 플루오로)에 의해 임의로 치환된 피페리딘일이다.
상기 기재된 하위화학식의 또 다른 실시형태에서, R2는 수소 및 -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택된다.
상기 기재된 하위화학식의 또 다른 실시형태에서, R2는 -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, R2는 -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)(예를 들어,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
또는 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C2-6알켄일, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시 및 C2-4알킨일로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s 및 t는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy; 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
R9는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, -(CH2)k-O-C1-6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1-6알킬), 하이드록시C1-6알콕시, -(CH2)k-CO2C1-6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)j-C3-8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1 - 6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -C1- 6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
n, e, r 및 j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
k 및 m은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
v 및 a는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s 및 t는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy; 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일 및 C2-6알킨일로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, -COOC1-6알킬, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1-6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬, -CH2-C3-8사이클로알킬, -CH2-O-C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
R9는 수소, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, -(CH2)k-O-C1- 6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1-6알킬), 하이드록시C1 - 6알콕시, -(CH2)k-CO2C1 - 6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)j-C3-8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -COOC1 - 6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -C1- 6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -(CH2)k-O-C1-6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬-OH, -C(=O)C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2-e, -C1-6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3-8사이클로알킬 및 C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
n, e, r 및 j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
k 및 m은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
v 및 s는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬, C2-6알켄일, 하이드록시C1-4알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s 및 t는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
A는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
X는 수소, 할로겐, -CN 및 -OR9로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬 및 -CH2-C3-8사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알켄일, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(=O)C1-6알킬 및 -N(H)e(C1-4알킬)2-e로부터 독립적으로 선택되고;
n 및 e는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1 및 2로부터 선택되고;
a는 0 및 1로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 할로겐, 하이드록시 및 나이트릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택되고;
R3은 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
A는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
s 및 t는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
(i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
X는 수소, 할로겐 또는 -OR9로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, C3-8사이클로알킬 및 -CH2-C3-8사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1이고, m은 1이고;
a는 0 및 1로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 할로겐, 하이드록시 및 나이트릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, C1-4알킬 및 -CH2CO2H로부터 선택되고;
R3은 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
A는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
s 및 t는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
(i) s, t 및 q 중 적어도 1개는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
X는 수소, 할로겐 및 -OR9로부터 선택되고;
R4 및 R5는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R7은 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고;
R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rz는 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1이고, m은 1이고;
a는 1이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 할로겐(예를 들어, Cl), C1-4알킨일(예를 들어, -C=CH), 나이트릴, 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH), -O0, 1(CRxRy)vCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH 또는 -C(CH3)2COOH, -S(O)d-C1- 4알킬(예를 들어, SCH3, SOCH3 또는 SO2CH3), -SO2-(1-몰폴리닐) 또는 -P(=O)(Rx)2(예를 들어, -P(=O)(CH3)2)이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH) 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H 또는 -(CH(CH3))-CO2H)이고;
모이어티 -(CH2)sR3은 하기로부터 선택되고:
(파선에 의해 표시된 산소에 대한 부착 점 또는 "*"에 의해 표시된 결합 말단)
Figure pct00112
R4는 할로겐(예를 들어, F)이고;
a는 0 또는 1이고;
R5는 할로겐(예를 들어, Cl)이고;
m은 1이고;
R6은 수소 또는 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이고;
R7은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), 하이드록시C1-6알킬(예를 들어, -CH2OH), -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -CH2N(CH3)2), -(CRxRy)p-CONRxRy(예를 들어, -C(=O)N(CH3)2 또는 -C(=O)NHCH3 또는
Figure pct00113
), -(CH2)j-O-C1-6알킬(예를 들어, -CH2OCH3), C3-8사이클로알킬(예를 들어, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00114
또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00115
이고,
모이어티 R7이 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬기를 포함할 때, 헤테로사이클릭기는 C1- 6알킬(예를 들어, 메틸), 하이드록시, 할로겐(예를 들어, 플루오로), -C(=O)C1-6알킬(예를 들어, -C(=O)C(CH3)3), -(CH2)r-CO2H(예를 들어, -CH2COOH 또는 CH2CH2COOH 또는 -(CH2)r-CO2C1 - 6알킬(예를 들어, CH2CH2COOCH3)로부터 선택된 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 할로겐(예를 들어, Cl), C1-4알킨일(예를 들어, -C=CH), 나이트릴, 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH), -(CH2)vCOOH(예를 들어, -COOH), -S(O)d-C1-4알킬(예를 들어, SCH3, SOCH3 또는 SO2CH3), -SO2-(1-몰폴리닐) 또는 -P(=O)(Rx)2(예를 들어, -P(=O)(CH3)2)이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 수소, C1-4알킬(예를 들어, -CH3), 하이드록시C1-4알킬(예를 들어, CH2OH) 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH)이고;
모이어티 -(CH2)sR3은 하기로부터 선택되고:
(파선에 의해 표시된 산소에 대한 부착 점 또는 "*"에 의해 표시된 결합 말단)
Figure pct00116
R4는 할로겐(예를 들어, F)이고;
a는 0 또는 1이고;
R5는 할로겐(예를 들어, Cl)이고;
m은 1이고;
R6은 수소 또는 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이고;
R7은 C1-6알킬(예를 들어, -CH3), 하이드록시C1-6알킬(예를 들어, -CH2OH), -(CH2)j-O-C1-6알킬(예를 들어, -CH2OCH3), -C1-6알킬-NRxRy(예를 들어, -CH2N(CH3)2), -(CRxRy)p-CONRxRy(예를 들어, -C(=O)N(CH3)2 또는 -C(=O)NHCH3) 또는
Figure pct00117
), 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00118
또는 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00119
이고,
R7이 헤테로사이클릭기를 포함할 때, 헤테로사이클릭기는 C1- 6알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택된 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어 하기이다:
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00120
.
R7이 헤테로사이클릭기를 포함하는 화학식의 일 실시형태에서, 헤테로사이클릭기는 R7일 수 있고, 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00121
또는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00122
이다.
R7이 헤테로사이클릭기를 포함하는 화학식의 일 실시형태에서, 헤테로사이클릭기는 R7일 수 있고, 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00123
또는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환된 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 예를 들어
(파선에 의해 표시된 부착 점)
Figure pct00124
이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 -Cl, -CN, -OH 또는 -OCH3이고;
n은 1이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
s는 0 또는 1이고, t는 1이고;
A는 사이클로프로필, 옥세타닐 및 테트라하이드로퓨라닐로부터 선택되고;
X는 수소, 불소, -CN, -OH 및 -C(=O)NH2로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고, Rx 및 Ry는 수소 또는 중수소이고;
a는 0 또는 1이고, R4는 할로겐(예를 들어, 불소)이고;
R5는 할로겐(예를 들어, Cl)이고;
m은 1이고;
R6은 C1-4알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
R7은 C1-4알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, 하이드록실메틸 또는 하이드록시에틸), 메톡시C1-4알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 피페리딘일, 옥사닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴) 또는 C3- 6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실)이고, 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 상기 헤테로사이클릭기 및 C3- 6사이클로알킬기는 메틸, 할로겐(예컨대, 불소), -C(=O)Me 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 -Cl, -CN, -OH 또는 -OCH3이고;
n은 1이고;
R2는 수소 또는 -(CH2)u-CO2H이고, u는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소이고, s는 1이거나, R3은 -(A)t-(CRxRy)q-X이고, t는 1이고, q는 1이고;
A는 사이클로프로필로부터 선택되고;
X는 -OH이고;
Rx 및 Ry는 수소 또는 중수소이고;
a는 0 또는 1이고, R4는 할로겐(예를 들어, 불소)이고;
R5는 할로겐(예를 들어, Cl)이고;
m은 1이고;
R6은 C1-4알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
R7은 C1-4알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, 하이드록실메틸 또는 하이드록시에틸), 메톡시C1-4알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 피페리딘일, 옥사닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴) 또는 C3-6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실)이고;
5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 상기 헤테로사이클릭기 및 C3- 6사이클로알킬기는 메틸, 할로겐(예컨대, 불소), -C(=O)Me 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 할로겐(예를 들어, Cl) 또는 나이트릴이고;
n은 1이고;
R2는 수소 또는 -(CH2)uCOOH(예를 들어, -CH2COOH)이고;
R3은 수소이고, s는 1이거나, R3은 -(A)t-(CRxRy)q-X이고, t는 1이고, q는 1이고;
A는 사이클로프로필로부터 선택되고;
X는 -OH이고;
Rx 및 Ry는 수소 또는 중수소(예를 들어, 수소)이고;
R4는 할로겐(예를 들어, F)이고;
a는 0 또는 1이고;
R5는 할로겐(예를 들어, Cl)이고;
m은 1이고;
R6은 수소 또는 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이고;
R7은 C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, 하이드록실메틸), 메톡시C1-4알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 피페리딘일, 옥사닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴)이고;
5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 상기 헤테로사이클릭기는 C1- 4알킬(예를 들어, 메틸)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 할로겐(예를 들어, Cl), 나이트릴, O0,1(CRxRy)vCOOH(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH 또는 -C(CH3)2COOH이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 수소 및 -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)로부터 선택되고;
R3은 수소이고, s는 1이고;
R4는 할로겐(예를 들어, F)이고;
R5는 할로겐(예를 들어, Cl)이고;
m은 1이고;
R6은 수소 또는 C1-6알킬(예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3)이고;
R7은 C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 하이드록실C1-4알킬(예를 들어, 하이드록실메틸), 메톡시C1-4알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기(예를 들어, 피페리딘일, 옥사닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴)이고;
5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 상기 헤테로사이클릭기는 C1- 4알킬(예를 들어, 메틸)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실시예 1-137 중 하나이거나 실시예 1-137로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실시예 1-97 중 하나이거나 실시예 1-97로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴; 및
(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산.
일 실시형태에서, 본 발명은 부분입체이성질체 2A이고, 하기 화합물로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴; 및
(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산.
일 실시형태에서, 본 발명은 부분입체이성질체 2B이고, 하기 화합물로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴; 및
(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산.
일 실시형태에서, 본 발명은 2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)-2-메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
의심을 피하기 위해, 하나의 치환기에 대한 각각의 일반적인 및 구체적인 실시형태 및 예는 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히 모든, 다른 치환기에 대한 각각의 일반적인 및 구체적인 실시형태 및 예와 조합될 수 있고, 모든 이러한 실시형태는 본원에 의해 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.
염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, N- 옥사이드 , 에스터, 프로드럭 및 동위원소
화학식 (I)의 화합물, 이의 하위그룹(예를 들어, 화학식 I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) 또는 (c)) 및 임의의 예에 대한 언급은 또한 예를 들어 하기 기재된 바와 같은, 이온성 형태, 염, 용매화물, 이성질체(기재되지 않은 한, 기하 및 입체화학 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥사이드, 에스터, 프로드럭, 동위원소 및 이들의 보호된 형태; 특히, 이들의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥사이드 또는 용매화물; 더 특히 이들의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥사이드 또는 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 하위그룹(예를 들어, 화학식 I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) 또는 (c)) 및 임의의 예에 대한 언급은 또한 이들의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다.
염
많은 화학식 (I)의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염 또는, 소정의 경우에 염 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있고, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 종래의 화학 방법, 예컨대 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴을 사용한다.
산 부가염(일염 또는 이염)은 매우 다양한 산(무기 및 유기 둘 다)에 의해 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 뷰탄산, (+) 캄퍼산, 캄퍼-설폰산, (+)-(1S)-캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 퓨마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 히푸르산, 하이드로할라이드산(예를 들어, 브롬산, 염산, 요오드산), 이세티온산, 락트산(예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피류브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설포닉, 운데실렌산 및 발레르산, 및 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로부터 선택된 산에 의해 형성된 일염 또는 이염을 포함한다.
염의 하나의 특정한 군은 아세트산, 염산, 요오드산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 퓨마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 뷰탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한 염은 염산염이다.
일 실시형태에서, 화합물은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 염이다.
상기 화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 유기 또는 무기 염기에 의해 형성될 수 있어서, 적합한 양이온을 생성한다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Li+, Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+ 또는 Zn+을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 트라이에틸아민, 뷰틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 및 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유래한 것이다. 흔한 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화학식 (I)의 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 이것은 예를 들어 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬화제에 의한 반응에 의해 4차 암모늄염을 형성할 수 있다. 이러한 4차 암모늄 화합물은 화학식 (I)의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 일염 또는 이염으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 염이고, 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염은 중간체 형태로서 또한 제조될 수 있고, 이것은 이후 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는, 이러한 약제학적으로 허용가능하지 않은 염 형태는 본 발명의 일부를 또한 형성한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 10㎎/㎖ 초과, 통상적으로 15㎎/㎖ 초과, 통상적으로 20㎎/㎖ 초과의 농도의 염의 형태의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 하위그룹 및 이의 예를 함유하는 용액(예를 들어, 수용액)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
N-옥사이드
아민 작용기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 본 명세서에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다.
화합물이 몇몇 아민 작용기를 함유하는 경우, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정한 예는 질소 함유 헤테로사이클릴릭 기의 3차 아민 또는 질소 원자의 N-옥사이드이다
N-옥사이드는 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카복실산)에 의한 상응하는 아민의 처리에 의해 형성될 수 있고, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더 특히, N-옥사이드는 L. W. Deady의 절차(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)에 의해 제조될 수 있고, 여기서 아민 화합물은 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에 예를 들어 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화합물은 예를 들어 R6 또는 R7 기 상의 질소 원자로부터의 N-옥사이드, 예를 들어 피리딘 N-옥사이드이다.
기하 이성질체 및 호변이성질체
화학식 (I)의 화합물은 다수의 상이한 기하 이성질체, 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 몇몇 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 오직 하나가 구체적으로 기재되거나 도시된 경우, 모든 다른 것은 그럼에도 불구하고 화학식 (I)에 의해 포괄된다.
예를 들어, 소정의 헤테로아릴 고리는 2개의 호변이성질체 형태, 예컨대 하기 도시된 A 및 B로 존재할 수 있다. 단순함을 위해, 화학식은 일 형태를 예시할 수 있지만, 화학식은 호변이성질체 형태 둘 다를 포괄하는 것으로서 취해져야 한다.
Figure pct00125
호변이성질체 형태의 다른 예는, 예를 들어, 하기 호변이성질체 쌍에서처럼 예를 들어, 케토-, 엔올- 및 엔올에이트-형태를 포함한다: 케토/엔올(하기 예시됨), 이민/엔아민, 아마이드/이미노 알코올, 아미딘/엔다이아민, 나이트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 나이트로/아시-나이트로.
Figure pct00126
입체이성질체
달리 언급되거나 표시되지 않은 한, 화합물의 화학 지칭은 모든 가능한 입체화학으로 이성질체 형태의 혼합물을 의미한다.
입체중심은 예를 들어 '잘린 선' 또는 '실선' 쐐기선을 이용하여 일반 방식으로 예시되어 있다.
Figure pct00127
화합물이 2개의 부분입체이성질체/에피머의 혼합물로서 기재된 경우, 입체중심의 입체배좌는 기재되지 않고, 직선으로 표시된다.
화학식 (I)의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물(예를 들어, 라세미 또는 비라세미 혼합물)로서의 이의 모든 광학 이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체), 또는 2개 이상의 광학 이성질체를 포함한다.
광학 이성질체는 이의 광학 활성(즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서)에 의해 규명되고 확인될 수 있거나, 이들은 Cahn, Ingold 및 Prelog에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 이의 절대 입체화학의 면에서 규명될 수 있고, 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114]을 참조하고, 또한 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다.
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기법에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기법은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산 및 (-)-캄퍼설폰산에 의해 부분입체이성질체 염을 형성하고, 우선적 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리하고, 이후 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 생성함으로써 분리될 수 있다.
추가적으로 거울상이성질체 분리는 거울상이성질체로 순수한 키랄 보조제를 화합물에 공유로 연결하고 이후 종래의 방법, 예컨대 크로마토그래피를 이용하여 부분입체이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 이것은 이후 적절한 거울상이성질체로 순수한 생성물을 생성하도록 상기 언급된 공유 연결의 절단이 후행한다.
화학식 (I)의 화합물이 2개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재하는 경우, 거울상이성질체의 쌍에서의 하나의 거울상이성질체는 예를 들어 생물학적 활성의 면에서 다른 거울상이성질체에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 소정의 상황에서, 처리 물질로서 거울상이성질체의 쌍의 오직 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체의 오직 하나를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 하나의 일반적인 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 전체 양의 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 모두)은 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(entgegen(반대 쪽)) 또는 Z(zusammen(같은 쪽)) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 사이클릭 또는 (부분적) 포화 라디칼에서의 치환기는 시스 또는 트랜스 입체배좌를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 시스 및 트랜스는 화학 요약 명명법(J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867)에 따르고, 고리 모이어티에서의 치환기의 위치에 관한 것이다.
입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이 특히 관심 있다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 R로 기재될 때, 이것은 화합물이 S 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 기재될 때, 이것은 화합물이 Z 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
동위원소 변형
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물, 즉 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수, 그러나 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 포함에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H(D) 및 3H(T), 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I, 125I 및 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
소정의 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 표지된 화합물과 다른 분자, 펩타이드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체의 형성을 검출하거나 확인하기 위해 사용될 수 있다는 점에서 귀중한 진단학적 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지 물질, 예컨대 방사성 동위원소, 효소, 형광성 물질, 발광성 물질(예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시퍼라제) 등에 의해 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H(T), 및 탄소-14, 즉 14C는 이의 혼입 용이성 및 준비된 검출 수단의 면에서 이 목적에 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H(D)에 의한 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로부터 생긴 소정의 치료학적 이점을 제공할 수 있고, 그러므로 몇몇 상황에서 사용될 수 있다.
특히, 당해 분야에서의 수소에 대한 모든 언급은, 수소가 명확히 정의되든 또는 수소가 관련 원자의 (특히 탄소의) 원자가를 만족시키도록 절대적으로 존재하든, 1H 및 2H를 포괄하도록 해석되어야 한다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 표적 점유도를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography: PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 종래의 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 수반 실시예 및 제법에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
에스터
카복실산기 또는 하이드록실기를 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스터, 예컨대 카복실산 에스터, 아실옥시 에스터 및 포스페이트 에스터는 화학식 (I)에 또한 포함된다. 에스터의 예는 기 -C(=O)OR(식 중, R은 에스터 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬기, C3-12 헤테로사이클릴기 또는 C5-12 아릴기, 통상적으로 C1-6 알킬기임)를 함유하는 화합물이다. 에스터기의 특정한 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아실옥시(리버스 에스터)기의 예는 -OC(=O)R(식 중, R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C1-6 알킬기, C3-12 헤테로사이클릴기 또는 C5-12 아릴기, 통상적으로 C1-6 알킬기임)에 의해 표시된다. 아실옥시기의 특정한 예는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 포스페이트 에스터의 예는 인산으로부터 유래한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)은 이의 범위 내에 카복실산기 또는 하이드록실기를 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스터를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)은 이의 범위 내에 카복실산기 또는 하이드록실기를 보유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스터를 포함하지 않는다.
용매화물 및 결정질 형태
상기 화합물의 임의의 다형 형태, 및 용매화물, 예컨대 수화물, 알코올레이트 등이 화학식 (I)에 의해 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 물(즉, 수화물) 또는 흔한 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 이온성 결합 및 공유 결합의 변하는 정도를 포함한다. 소정의 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 용매화물은 단리할 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함하도록 의도된다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용액 중에 있으면서 이의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.
용매화물은 약제 화학에서 널리 공지되어 있다. 이것은 (예를 들어, 이의 정제, 물질의 저장(예를 들어, 이의 안정성) 및 물질의 취급의 용이성과 관련하여) 물질의 제조를 위한 공정에 중요할 수 있고, 화학 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 대개 형성된다. 당해 분야의 숙련자는 수화물 또는 다른 용매화물이 소정의 화합물을 제조하기 위해 사용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 형성되는지를 표준 및 오래 사용된 기법에 의해 결정할 수 있다. 이러한 기법의 예는 열 무게 분석(thermogravimetric analysis: TGA), 시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry: DSC), X선 결정학(예를 들어, 단일 결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체 상태 NMR(SS-NMR, Magic Angle Spinning NMR 또는 MAS-NMR로도 공지됨)을 포함한다. 이러한 기법은 NMR, IR, HPLC 및 MS로서 숙련된 화학자의 표준 분석용 툴키트의 일부와 같다.
대안적으로, 숙련자는 특정한 용매화물에 필요한 용매의 양을 포함하는 결정화 조건을 이용하여 의도적으로 용매화물을 형성할 수 있다. 이후, 본 명세서에 기재된 표준 방법은 용매화물이 형성되는지를 확립하도록 이용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형 또는 비정질 결정질 형태를 가질 수 있고, 그러므로 본 발명의 범위에 포함되도록 의도된다.
복합체
화학식 (I)은 또한 이의 범위 내에 화합물의 복합체(예를 들어, 사이클로덱스트린과 같은 화합물과의 포접 복합체 또는 클레쓰레이트(clathrate), 또는 금속과의 복합체)를 포함한다. 포접 복합체, 클레쓰레이트 및 금속 복합체는 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다.
프로드럭
화학식 (I)의 화합물의 임의의 프로드럭은 화학식 (I)에 의해 또한 포함된다. "프로드럭"이란 예를 들어 생물학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물로 생체내 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 몇몇 프로드럭은 활성 화합물의 에스터(예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 대사상 불안정한 에스터)이다. 대사 동안, 에스터기(-C(=O)OR)는 활성 약물을 생성시키도록 절단된다. 이러한 에스터는, 적절한 경우, 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 이전의 보호, 이어서 필요한 경우 탈보호와 함께, 예를 들어 모 화합물 내의 임의의 카복실산기(-C(=O)OH)의 에스터화에 의해 형성될 수 있다.
이러한 대사상 불안정한 에스터의 예는 화학식 -C(=O)OR의 것을 포함하고, 식 중, R은
C1-7알킬(예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C1-7아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-다이에틸아미노)에틸; 2-(4-몰폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1-7알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카복실옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 아이소프로폭시-카보닐옥시메틸; 1-아이소프로폭시-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시에틸; (4-옥사닐옥시) 카보닐옥시메틸; 1-(4-옥사닐옥시)카보닐옥시에틸; (4-옥사닐)카보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시에틸)이다.
또한, 몇몇 프로드럭은 활성 화합물, 또는 (예를 들어, 항원 지시된 효소 프로드럭 치료(antigen-directed enzyme pro-drug therapy: ADEPT), 유전자 지시된 효소 프로드럭 치료(gene-directed enzyme pro-drug therapy: GDEPT), 및 리간드 지시된 효소 프로드럭 치료(ligand-directed enzyme pro-drug therapy: LIDEPT) 등에서처럼) 추가의 화학 반응 시 활성 화합물을 생성시키는 화합물을 생성시키도록 효소로 활성화된다. 예를 들어, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글라이코사이드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스터 유도체일 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)은 이의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 포함하지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
이 부문에서, 문맥이 달리 기재하지 않은 한 본원의 모든 다른 부문에서처럼, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 모든 다른 하위화학식(예를 들어, 화학식 I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) 또는 (c)) 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 예를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 숙련자에게 널리 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 하기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은
(a) 화학식 (XV)의 화합물을 화학식 R7M의 유기 금속 시약(식 중, M은 금속임), 예를 들어 화학식 R7MgBr의 그리냐르 시약과 반응시키는 단계:
Figure pct00128
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, s, m 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음);
(b) 추가의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체의 상호전환; 및/또는
(c) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호; 및/또는
(d) 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함한다.
필요한 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌에 공지되거나, 문헌에서의 것과 유사한 방법에 의해 제조되거나, 하기 예시적인 실험 절차에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다. 다른 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 기의 작용기 상호전환에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XV의 화합물, 중요한 중간체의 제조를 위한 일반적인 합성 경로는 하기 반응식에 기재되어 있다.
Figure pct00129
반응식 1에 대한 예시적인 시약 및 조건: a) NaOH, H2O, CHCl3, 85℃; A) AcOH, rt; B) Pb(OAc)4, THF, 0℃; C) NaClO2, H2NSO3H, CH3CN, H2O, rt; D) i) SOCl2, DMF, THF, ii) 아민, i-Pr2EtN, THF; E) i) SOCl2, DMF, THF, ii) R3(CH2)S-OH, K2CO3, THF; F) InBr3, R3(CH2)S-OH, DCE, 85℃; 3(R) 거울상이성질체의 분리 및 단리는 키랄 HPLC에 의해 이 단계에서 달성될 수 있다.
반응식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같고, W는 이탈기, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모, 또는 카보닐기, 예를 들어 아세틸을 나타낸다.
N-아로일하이드라존(XI)은 벤즈하이드라자이드(X)에 의해 벤즈알데하이드(IX)를 축합함으로써 제조될 수 있다. Pb(OAc)4와의 반응은 알데하이드(XII)를 생성시키고, 이것으로부터 Pinnick 산화는 산(XIII)을 제공한다. 이후, 적절한 벤질아민은 3-하이드록시아이소인돌리논(XIV), 및 티오닐 클로라이드 또는 InBr3 및 적절한 알코올을 사용하여 첨가된 R3 함유 측쇄를 제공하도록 사용될 수 있다.
화학식 (XV)의 중간체는 화학식 I의 R3, R6 및 R7번 위치에서의 변하는 작용기를 갖는 본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발 점으로서 사용될 수 있다.
하기 반응식 2는 화학식 (XVI)의 중간체(화학식 (XV)(식 중, W는 Br임)의 화합물)로부터 시작하여 다양한 R6 모이어티를 도입하기 위한 예시적인 절차를 기재한다.
Figure pct00130
반응식 2에 대한 예시적인 시약 및 조건: G) (i) 톨루엔, 1,4-다이옥산, LiCl, 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석, Pd(PPh3)4, (ii) ZnCl2 및/또는 LaCl3-2LiCl, THF의 존재 하의 HCl, H2O/THF. H) MeMgCl. 3(R) 거울상이성질체의 분리 및 단리는 키랄 HPLC에 의해 임의의 단계에서 달성될 수 있다.
브로마이드(XVI)는 예를 들어 1,4-다이옥산, LiCl, 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석, Pd(PPh3)4를 사용하여 메틸 케톤(XVII)으로 전환되고, 메틸 그리냐르 시약과의 반응에 의해 알코올 XVIII로 추가로 전환될 수 있다.
화합물(식 중, R6 및 R7은 수소임)은 일반적인 합성 반응식 3에 따라 또한 제조될 수 있다. R3이 하이드록실기를 함유할 때, 이것은 표준 보호기(예를 들어, TBDMS, TBDPS)를 사용함으로써 합성 동안 보호될 수 있다. 탈보호는 표준 조건(예를 들어, TBAF) 하에 수행될 수 있다.
Figure pct00131
반응식 3에 대한 예시적인 시약 및 조건: I) HCOOLiㆍH2O, Ac2O, Et3N, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸산텐, Pd(OAc)2, DMF; J) LiBH4, THF.
반응식 2에 처음에 도시된 화학식 (XVIII)의 화합물(식 중, R6 및 R7은 메틸임)은 일반적인 합성 반응식 4에 따라 또한 제조될 수 있다.
반응식 4에서, 화학식 (XXIV)의 중간체는 절차 F(R3(CH2)s-OH와의 InBr3)에 따라 화학식 (XXIII)의 중간체로부터 제조된다. 이후, 화학식 (XXIV)의 중간체는 그리냐르 반응에 의해 화학식 (XVIII)의 화합물로 전환된다.
Figure pct00132
예시적인 시약 및 조건: F) InBr3, R3(CH2)s-OH, DCE, 85℃; H) MeMgCl, ZnCl2, THF, 0℃. 3(R) 거울상이성질체의 분리 및 단리는 키랄 HPLC에 의해 단계 F 또는 H에서 달성될 수 있다.
일반식 XXX의 화합물은 반응식 5 및 6에 따라 또한 제조될 수 있다.
Figure pct00133
예시적인 시약 및 조건: L) nBuLi, Het-CHO, THF, -78℃; M;) MnO2, MeCN, 또는 I2, KI, K2CO3; D;) i) SOCl2, DMF, THF, ii) 아민, i-Pr2EtN, THF 또는 HATU, 아민, DIPEA, DMF; E) i) SOCl2, DMF, THF, ii) R3(CH2)S-OH, K2CO3, THF; F) InBr3, R3(CH2)S-OH, DCE, 85℃; N) ZnCl2 및/또는 LaCl3-2LiCl, THF 또는 Al(R7)3, THF 또는 EtLi, ZnEt2, THF의 존재 하의 R7MgX. 단계 E, F 및 N에서의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 분리는 키랄 및/또는 비키랄 HPLC에 의해 달성될 수 있다.
중간체 XIII(식 중, W는 Br임)는 nBuLi 및 적절한 알데하이드와 반응하여 알코올 XXVI를 제공하고, 이것은 MnO2 또는 I2/KI를 사용하여 상응하는 케톤(XXVII)으로 산화된다. 이후, 중간체 XXVII를 상기 기재된 절차 D 및 E(또는 F)에 따라 3-하이드록시아이소인돌리논으로 전환시킨다.
화학식 XXIX의 중간체는 화학식 I의 R7번 위치에서의 변하는 작용기를 갖는 본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발 점으로서 사용될 수 있다.
대안적으로, R7 치환기는 반응식 6에 도시된 바대로 합성에서 더 일찍 도입된다. 화학식 XXVII의 중간체는 유기 금속 시약과 반응하여 3차 알코올(XXXI)을 제공할 수 있고, 이것은 이후 절차 D 및 E(또는 F)에 따라 최종 화학식 I의 화합물로 전환된다(반응식 6).
Figure pct00134
예시적인 시약 및 조건: N) ZnCl2 및/또는 LaCl3-2LiCl, THF 또는 Al(R7)3, THF 또는 EtLi, ZnEt2, THF의 존재 하의 R7MgX; D) i) SOCl2, DMF, THF, ii) 아민, i-Pr2EtN, THF 또는 HATU, 아민, DIPEA, DMF; E) i) SOCl2, DMF, THF, ii) R3(CH2)S-OH, K2CO3, THF; F) InBr3, R3(CH2)S-OH, DCE, 85℃. 단계 N 및 E/F에서의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 분리는 키랄 및/또는 비키랄 HPLC에 의해 달성될 수 있다.
(반응식 2에 처음에 도시된) 화학식 XVI의 화합물은 반응식 7에 기재된 방법을 이용하여 화학식 XXIX의 화합물을 제조하도록 또한 사용될 수 있다. 이 경우에, XVI는 예를 들어 Miyaura 조건을 이용하여 적합한 보로네이트로 전환될 수 있다. 이후, 보로네이트는 일산화탄소, 적합한 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2) 및 용매(예컨대, 톨루엔 또는 아니솔)의 존재 하에 적절한 헤테로사이클릭 요오다이드(또는 헤테로사이클릭 브로마이드)에 의해 처리된다.
대안적으로, 화학식 XVI의 화합물은 일산화탄소, 적합한 촉매[예컨대, Pd(dppf)Cl2] 및 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에 적절한 헤테로사이클릭 스타난에 의해 처리되어 화학식 XXIX의 화합물을 제공할 수 있다(반응식 7). 3(R) 중간체의 분리 및 단리는 키랄 HPLC를 사용하여 임의의 단계에서 달성될 수 있다. 이후, 화학식 XXIX의 화합물은 (반응식 5에 도시된 바대로) 화학식 XXX의 화합물로 진행될 수 있다.
Figure pct00135
화학식 XVI의 화합물은 반응식 8에 기재된 방법을 이용하여 화학식 XXIX의 화합물을 제조하도록 또한 사용될 수 있다. 이 경우에, 화학식 XVI의 화합물은 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매(예를 들어, Xantphos G3 촉매)의 존재 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 Weinreb 아마이드 유도체를 제조하도록 또한 사용될 수 있다. 이후, Weinreb 아마이드는 적절한 금속화된 헤테로사이클(예를 들어, THF 중의 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 및 nBuLi의 생성물)과 반응하여 화학식 XXIX의 화합물을 제공할 수 있다(반응식 8). 3(R) 중간체의 분리 및 단리는 키랄 HPLC를 사용하여 임의의 단계에서 달성될 수 있다. 이후, 화학식 XXIX의 화합물은 (반응식 5에 도시된 바대로) 화학식 XXX의 화합물로 진행될 수 있다.
Figure pct00136
소정의 화합물이 상이한 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이의 제조에 대한 공정이 거울상이성질체로 순수한 합성 전구체의 사용을 만들 수 있다고 이해될 것이다.
대안적으로, 라세미 전구체가 사용될 수 있고, 이 공정에서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 비키랄 또는 키랄 분취용 크로마토그래피 또는 부분입체이성질체 유도체를 사용한 분해: 예를 들어 거울상이성질체로 순수한 산, 예컨대 L-타르타르산(또는 거울상이성질체로 순수한 염기, 예컨대 (1R)-1-페닐에탄-1-아민)에 의해 형성된 염의 재결정화; 또는 거울상이성질체로 순수한 키랄 보조제를 화합물에 공유로 연결함으로써 형성된 부분입체이성질체 유도체의 거울상이성질체 분리, 이어서 종래의 방법, 예컨대 키랄 또는 비키랄 크로마토그래피를 사용한 분리를 이용하여 분리될 수 있다. 이후, 상기 언급된 공유 연결은 적절한 거울상이성질체로 순수한 생성물을 생성하도록 절단된다.
매우 넓은 널리 공지된 작용기 상호전환은 전구체 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하기 위해 당해 분야의 숙련자에 의해 공지되어 있고, 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 예컨대 유기 주석 시약(Stille 반응), 그리냐르 시약을 사용한 예를 들어 가능한 금속 촉매화된 작용기화 및 질소 친핵체에 의한 반응은 문헌['Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] 및 Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]]에 기재되어 있다.
적절한 경우, 하기 이전에 기재된 반응은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 하나 이상의 반응이 후행하거나 선행하고, 다른 화학식 (I)의 화합물을 제공하도록 상기 정의된 필요한 치환을 달성하도록 적절한 순서로 수행된다. 조건이 문헌에서 발견될 수 있는 이러한 반응의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
반응성 작용기의 보호,
반응성 작용기의 탈보호,
할로겐화,
탈할로겐화,
탈알킬화,
아민, 아닐린, 알코올 및 페놀의 알킬화 또는 아릴화,
하이드록실기에서의 Mitsunobu 반응,
적절한 기에서의 부가 환화 반응,
나이트로, 에스터, 사이아노, 알데하이드의 환원,
전이 금속 촉매화된 커플링 반응,
아실화,
설포닐화/설포닐기의 도입,
에스터기의 비누화/가수분해,
에스터기의 아마이드화 또는 에스터교환,
카복실릭기의 에스터화 또는 아마이드화,
할로겐 교환,
아민, 티올 또는 알코올에 의한 친핵성 치환,
환원성 아미노화,
카보닐 및 하이드록실아민기에서의 옥심 형성,
S-산화,
N-산화,
염화(salification).
소정의 화합물, 예를 들어 화학식 (I), I(c), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) 또는 (c)의 화합물이 상이한 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이의 제조에 대한 공정이 거울상이성질체로 순수한 합성 전구체의 사용을 만들 수 있다고 이해될 것이다.
대안적으로, 라세미 전구체가 사용될 수 있고, 이 공정에서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 비키랄 또는 키랄 분취용 크로마토그래피 또는 부분입체이성질체 유도체를 사용한 분해: 예를 들어 거울상이성질체로 순수한 산, 예컨대 L-타르타르산에 의해 형성된 염의 재결정화; 또는 거울상이성질체로 순수한 키랄 보조제를 화합물에 공유로 연결함으로써 형성된 부분입체이성질체 유도체의 거울상이성질체 분리, 이어서 종래의 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피를 사용한 분리를 이용하여 분리될 수 있다. 이후, 상기 언급된 공유 연결은 적절한 거울상이성질체로 순수한 생성물을 생성하도록 절단된다.
소정의 필요한 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌에 공지되거나, 문헌에서의 것과 유사한 방법에 의해 제조되거나, 하기 예시적인 실험 절차에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다. 다른 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 작용기 상호전환에 의해 제조될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 신규한 중간체를 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIII) 및 (XXIV)의 신규한 중간체를 제공한다.
보호기
본 명세서에 기재된 많은 반응에서, 분자에서 원치 않는 위치에서 반응이 발생하는 것을 방지하도록 하나 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 발견될 수 있다.
특히, 상기 화합물은 보호된 형태로 합성되고, 보호기는 화학식 (I)의 화합물을 생성하도록 제거될 수 있다.
하이드록시기는 예를 들어 에터(-OR) 또는 에스터(-OC(=O)R)로서, 예를 들어 t-뷰틸 에터; 테트라하이드로피라닐(THP) 에터; 벤질, 벤즈하이드릴(다이페닐메틸) 또는 트리틸(트라이페닐메틸) 에터; 트라이메틸실릴 또는 t-뷰틸다이메틸실릴 에터; 또는 아세틸 에스터(-OC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
알데하이드 또는 케톤기는 각각 예를 들어 아세트탈(R-CH(OR)2) 또는 케탈(R2C(OR)2)로서 보호될 수 있고, 여기서 카보닐기(>C=O)는 예를 들어 1차 알코올에 의해 처리된다. 알데하이드 또는 케톤기는 산의 존재 하에 많은 과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 용이하게 재생성된다.
아민기는 예를 들어 아마이드(-NRCO-R) 또는 카바메이트(-NRCO-OR)로서, 예를 들어 메틸 아마이드(-NHCO-CH3); 벤질 카바메이트(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; t-뷰틸 카바메이트(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-바이페닐-2-프로필 카바메이트(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(-NH-Fmoc)로서, 6-나이트로베라트릴 카바메이트(-NH-Nvoc)로서, 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트라이클로로에틸 카바메이트(-NH-Troc)로서, 알릴 카바메이트(-NH-Alloc)로서 또는 2(-페닐설포닐)에틸 카바메이트(-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.
아민, 예컨대 사이클릭 아민 및 헤테로사이클릭 N-H 기에 대한 다른 보호기는 톨루엔설포닐(토실) 및 메탄설포닐(메실)기, 벤질기, 예컨대 파라-메톡시벤질(PMB)기 및 테트라하이드로피라닐(THP)기를 포함한다.
카복실산기는 에스터로서, 예를 들어 C1-7 알킬 에스터(예를 들어, 메틸 에스터; t-뷰틸 에스터); C1-7 할로알킬 에스터(예를 들어, C1-7 트라이할로알킬 에스터); 트라이C1-7 알킬실릴-C1-7알킬 에스터; 또는 C5-20 아릴-C1-7 알킬 에스터(예를 들어, 벤질 에스터; 나이트로벤질 에스터; 파라-메톡시벤질 에스터로서 보호될 수 있다. 티올기는 예를 들어 티오에터(-SR)로서, 예를 들어 벤질 티오에터; 아세트아미도메틸 에터(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물의 단리 및 정제
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 기법에 따라 단리되고 정제될 수 있고, 이러한 방법의 예는 크로마토그래피 기법, 예컨대 칼럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다. 상기 화합물을 정제하는 데 특정한 유용성의 하나의 기법은 크로마토그래피 칼럼으로부터 생긴 정제된 화합물을 검출하는 수단으로서 질량 분광법을 이용한 분취용 액체 크로마토그래피이다.
분취용 LC-MS는 작은 유기 분자, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 정제를 위한 표준 및 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)을 위한 방법은 미정제 재료의 더 양호한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하도록 변할 수 있다. 분취용 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발성 용리제 및 개질제, 및 구배를 포함할 것이다. 방법은 분취용 LC-MS 방법을 최적화하는 것 및 이후 화합물을 정제하기 위해 이를 사용하는 것에 대해 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다. 분취용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 이러한 시스템의 예는 (헤딩 "질량 지시된 정제 LC-MS 시스템" 하의) 본원의 실시예 부문에서 하기 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 재결정화의 방법은 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 - 예를 들어 문헌(P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH) 참조. 유기 반응으로부터 얻은 생성물은 반응 혼합물로부터 직접적으로 단리될 때 좀처럼 순수하지 않다. 화합물(또는 이의 염)이 고체일 때, 이것은 적합한 용매로부터 정제되고/되거나, 재결정화에 의해 결정화될 수 있다. 양호한 재결정화 용매는 승온에서 정제되는 물질의 보통의 분량뿐만 아니라 더 낮은 온도에서 물질의 오직 작은 분량을 용해시켜야 한다. 이것은 불순물을 낮은 온도에서 용이하게 용해시켜야 하거나 결코 그렇지 않다. 마지막으로, 용매는 정제된 생성물로부터 용이하게 제거되어야 한다. 이는 보통 이것이 비교적 낮은 비점을 가진다는 것을 의미하고, 당해 분야의 숙련자는 특정한 물질에 용매를 재결정화하는 것을 알거나, 정보가 이용 가능하지 않은 경우, 몇몇 용매를 시험할 것이다. 정제된 재료의 양호한 수율을 얻기 위해, 모든 불순한 재료를 용해시키기에 최소 양의 뜨거운 용매를 사용한다. 실제로, 필요한 것보다 3-5%의 더 많은 용매가 사용되어서, 용액은 포화가 아니다. 불순한 화합물이 용매 중에 불용성인 불순물을 함유하는 경우, 이것은 이후 여과에 의해 제거될 수 있고, 이후 용액이 결정화하도록 허용할 것이다. 또한, 불순한 화합물이 화합물에 네이티브가 아닌 미량의 착색 재료를 함유하는 경우, 이것은 뜨거운 용액에 적은 양의 탈색제, 예를 들어 활성 챠콜을 첨가하고, 이것을 여과시키고, 이후 결정화하도록 허용함으로써 제거될 수 있다. 보통 결정화는 용액을 냉각 시 저절로 발생한다. 그렇지 않으면, 용액을 실온 아래로 냉각시키거나 순수한 재료의 단일 결정(시드 결정)을 첨가함으로써 결정화가 유도될 수 있다. 재결정화는 또한 반용매 또는 공용매의 사용에 의해 수행되고/되거나, 수율 최적화될 수 있다. 이러한 경우에, 화합물을 승온에서 적합한 용매 중에 용해시키고, 여과시키고, 이후 필요한 화합물이 낮은 용해도를 갖는 추가 용매를 첨가하여 결정화를 보조한다. 이후, 결정을 통상적으로 진공 여과를 이용하여 단리하고, 세척하고, 예를 들어 오븐에서 또는 건조를 통해 건조시킨다.
정제의 방법의 다른 예는 승화를 포함하고, 이것은 예를 들어 차가운 손을 사용한 진공 하에 가열 단계, 및 용융물로부터의 결정화를 포함한다(Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001).
생물학적 효과
본 발명의 화합물이 약제 또는 치료에서 유용할 것이라고 고안된다. 본 발명의 화합물, 이의 하위그룹 및 예는 p53과 MDM2와의 상호작용을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 저해는 세포 증식성 정지 및 아폽토시스를 발생시키고, 이것은 본 명세서에 기재된 질환 상태 또는 병태, 예를 들어 하기 기재된 질환 및 병태 및 p53 및 MDM2가 역할을 하는 상기 "발명의 배경" 부문에 기재된 질환 및 병태를 예방하거나 치료하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 암의 발병을 경감시키거나 감소시키는 데 유용할 수 있다고 고안된다.
본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 MDM2-p53 복합체의 형성의 양호한 저해제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 (I)의 길항제 화합물은 MDM2에 결합하고 MDM2에 대한 효력을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 효율은 본 명세서에 기재된 검정 프로토콜 및 당해 분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 MDM2/p53에 대해 결정된다. 더 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위그룹은 MDM2/p53에 대한 친화도를 가진다.
소정의 본 발명의 화합물은 0.1μM 미만, 특히 0.01 미만 또는 0.001μM의 IC50 값을 갖는 것이다.
MDM2/p53 기능은 다양한 과정, 예를 들어 혈관 리모델링 및 혈관형성억제 과정 및 대사 경로의 조절, 및 종양형성에서의 이의 역할로 인해 많은 질환에 연루된다. MDM2에 대한 이의 친화도의 결과로서, 화합물이 일련의 질환 또는 병태, 예컨대 자가면역 병태; 진성 당뇨병; 만성 염증성 질환, 예를 들어 낭창성 신염, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE), 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 자가면역 진성 당뇨병, 습진 과민증 반응, 천식, COPD, 비염 및 상부 호흡기 질환; 과각화증 질환, 예컨대 상염색체 열성 선천성 어린선(autosomal recessive congenital ichthyosis: ARCI); 신장 질환, 예컨대 사구체 장애, 만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD), 신장 염증, 다리세포 소실, 사구체경화증, 단백뇨 및 진행성 신장 질환; 심혈관 질환, 예를 들어 심장 비대, 재협착증, 부정맥, 죽상동맥경화증; 심근경색, 혈관 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상과 연관된 허혈성 손상; 혈관 증식성 질환; 눈 질환, 예컨대 연령 관련 황반 변성, 특히 연령 관련 황반 변성의 습식 형태, 허혈성 증식성 망막병증, 예컨대 미숙아 망막병증(ROP) 및 당뇨병성 망막병증, 및 혈관종을 치료하거나 예방하는 데 있어서 유용한 것으로 입증될 수 있다고 예상된다.
MDM2에 대한 이의 친화도의 결과로서, 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 예방하는 데 유용한 것으로 입증될 수 있다고 기대된다.
치료(또는 저해)될 수 있는 암(및 이의 양성 대응물)의 예는 상피 기원의 종양(다양한 유형의 선종 및 암종, 예컨대 선암, 편평 암종, 이행 세포 암종 및 다른 암종), 예컨대 방광 및 요로, 유방, 위장관(식도, 위장(위), 소장, 대장, 장, 결장, 직장 및 항문 포함), 간(간세포 암종), 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장(예를 들어, 신장 세포 암종), 폐(예를 들어, 선암, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 기관지폐포 암종 및 중피종), 두경부(예를 들어, 혀, 구강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 침샘, 비강 및 부비강의 암), 난소, 나팔관, 복막, 질, 외음부, 음경, 고환, 자궁경부, 자궁근층, 자궁내막, 갑상선(예를 들어, 갑상선 여포 암종), 뇌, 부신, 전립선, 피부 및 부속기(예를 들어, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 각질가시세포증, 형성이상 모반)의 암종; 혈액학적 악성종양(즉, 백혈병, 림프종) 및 전암성 혈액학적 장애 및 경계선상 악성종양의 장애, 예컨대 혈액학적 악성종양 및 림프구성 계열의 관련 병태(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병[ALL], 만성 림프구성 백혈병[CLL], B 세포 림프종, 예컨대 미만성 대형 B 세포 림프종 [DLBCL], 소포성 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종 및 백혈병, 천연 살해[NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 의미불명인 단세포군 감마글로불린 병증, 형질세포종, 다발성 골수종, 및 이식 후 림프구증식성 장애), 및 혈액학적 악성종양 및 골수성 계통의 관련 병태(예를 들어, 급성 골수성 백혈병[AML], 만성 골수성 백혈병[CML], 만성 골수단핵구성 백혈병[CMML], 과다호산구 증후군, 골수증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 1차 골수섬유증, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 및 전골수세포 백혈병); 간염 기원의 종양, 예를 들어 연조직, 골 또는 연골의 육종, 예컨대 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 혈관육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 활막육종, 상피모양 육종, 위장관 간질 종양, 양성 및 악성 조직구종 및 융기성 피부섬유육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양(예를 들어, 성상세포종(예를 들어, 신경교종), 신경종 및 교아세포종, 수막종, 뇌질피복세포종, 송과체 종양 및 신경초종); 내분비 종양(예를 들어, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 도세포 종양, 부갑상선 종양, 갑상선의 유암종 종양 및 수질 암종); 눈 및 부속기 종양(예를 들어, 망막아세포종); 생식 세포 및 영양막 종양(예를 들어, 기형종 생식세포종, 미분화세포종, 포상기태 및 융모막암종); 및 소아 및 배아 종양(예를 들어, 수모세포종, 신경아세포종, 윌름스 종양 및 윈시 신경외배엽 종양); 또는 증후군, 선천성 또는 환자가 악성종양(예를 들어, 색소성 건피증)에 감수성이게 하는 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
세포의 성장은 밀접하게 제어되는 기능이다. 비정상 세포에서 성장의 상태인 암은 세포가 비제어 방식으로 복제하고/하거나(수의 증가 포함), 제어 불가능하게 성장하고/하거나(더 크게 됨), 아폽토시스(프로그래밍된 세포사), 괴사 또는 아노이키스(anoikis)에 의해 세포사의 감소를 경험할 때 생긴다. 일 실시형태에서, 비정상 세포에서 성장은 비제어 세포 증식, 과도한 세포 성장 또는 감소한 프로그래밍된 세포사로부터 선택된다. 특히, 비정상 세포에서 성장의 병태 또는 질환은 암이다.
따라서, 비정상 세포에서의 성장(즉, 비제어된 및/또는 신속한 세포 성장)을 포함하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물, 사용 또는 방법에서, 비정상 세포에서의 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 일 실시형태에서 암이다.
많은 질환은 지속적이고 비조절된 혈관신생을 특징으로 한다. 만성 증식성 질환은 대개 심오한 혈관신생을 동반하고, 이것은 염증성 및/또는 증식성 상태에 기여하거나 이를 유지시킬 수 있고, 또는 혈관의 침습적 증식을 통해 조직 파괴를 발생시킨다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생 의존적인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 따라서 종양 혈관신생의 개시를 예방하고 파괴하는 데 유용할 수 있다.
혈관신생은 일반적으로 새로운 또는 대체 혈관의 발생, 또는 신혈관화를 기지하도록 사용된다. 이것은 맥관구조가 배아에서 확립되는 필수적이고 생리학적 정상 과정이다. 혈관신생은 일반적으로 대부분의 정상 성인 조직에서 발생하지 않고, 예외는 배란, 월경 및 상처 치유의 부위이다. 그러나, 많은 질환은 지속적이고 비조절된 혈관신생을 특징으로 한다. 예를 들어, 관절염에서, 새로운 모세혈관은 관절은 침범하고 연골을 파괴한다. 당뇨병에서(및 많은 상이한 눈 질환에서), 새로운 혈관은 황반 또는 망막 또는 다른 눈 구조물을 침범하고, 실명을 야기할 수 있다. 죽상동맥경화증의 과정은 혈관신생과 연관된다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생 의존적인 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 질환, 예컨대 암 및 전이, 눈 질환, 관절염 및 혈관종의 치료에서 유리할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에서 유용할 수 있다. 전이 또는 전이성 질환은 하나의 장기 또는 부분으로부터 또 다른 비인접한 장기 또는 부분으로의 질환의 확산이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 원발성 종양(즉, 기원 부위에서의 암 세포), 국소 침범(국소 면적에서 둘러싼 정상 조직을 침투하고 침윤하는 암 세포), 및 전이성(또는 2차성) 종양, 즉 혈류(혈행성 확산)를 거쳐 또는 림프관을 통해 또는 체강(체강관통)에 걸쳐 신체에서의 다른 부위 및 조직으로 순환되는, 악성 세포로부터 형성된 종양을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에서 유용할 수 있다.
일 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 백혈병이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 림프종이다. 일 실시형태에서, 암은 AML이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 CLL이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 백혈병, 예컨대 급성 또는 만성 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 또는 만성 골수성 백혈병(CML)의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 림프종, 예컨대 급성 또는 만성 림프종, 특히 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 미만성 대형 B 세포 림프종의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
일 실시형태는 p53 야생형이거나 MDM2 증폭을 갖는 암을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
암은 MDM2 저해제에 의한 치료에 감수성인 암일 수 있다. 암은 MDM2를 과발현하는 암일 수 있다. 암은 p53 야생형인 암일 수 있다.
특정한 암은 MDM2 증폭 및/또는 MDM2 과발현을 갖는 것, 예를 들어 간세포 암종, 폐, 육종, 골육종 및 호지킨 질환을 포함한다.
특정한 암은 야생형 p53을 갖는 것을 포함한다. 특정한 암은, MDM2가 고도로 발현된 경우, 특히 배타적은 아니지만 야생형 p53을 갖는 암 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 암은 p53 기능성 종양이다. 일 실시형태에서, 치료되는 이 질환은 p53 기능성 고형 및 혈액학적 악성종양이다. 또 다른 실시형태에서, 치료되는 환자는 p53 돌연변이체 종양을 가지고, 예를 들어 AML 환자는 p53 돌연변이체 종양을 가진다.
일 실시형태에서, 암은 뇌의 종양, 예를 들어 신경교종 또는 신경아세포종이다.
일 실시형태에서, 암은 피부의 암, 예를 들어 흑색종이다.
일 실시형태에서, 암은 폐의 암, 예를 들어 중피종이다. 일 실시형태에서, 중피종은 악성 복강내 중피종 또는 악성 흉막이다.
일 실시형태에서, 암은 위장관, 예를 들어 GIST, 위, 대장직장 또는 위장의 암이다.
일 실시형태에서, 암은 골육종이다.
일 실시형태에서, 암은 지방육종이다.
일 실시형태에서, 암은 유잉 육종이다.
일 실시형태에서, 암은 지방육종, 연조직 육종, 골육종, 식도암, 및 특정 소아 악성종양, 예컨대 B 세포 악성종양이다.
일 실시형태에서, 암은 대장직장암, 유방암, 폐암 및 뇌암이다.
일 실시형태에서, 암은 소아암이다.
특정한 암이 MDM2 저해제에 감수성인 것인지는 "진단 방법"의 제목의 부문에 기재된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
추가의 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
소정의 암은 특정한 약물에 의한 치료에 내성이다. 이것은 종양의 유형으로 인할 수 있거나(가장 흔한 상피 악성종양은 본래 화학내성이고, 전립선은 화학치료 또는 방사선 치료의 현재 이용 가능한 섭생에 비교적 내성임), 내성은 질환이 진행하면서 또는 치료의 결과로서 저절로 생길 수 있다. 이와 관련하여, 전립선에 대한 언급은 항안드로겐 치료제, 특히 아비라테론 또는 엔잘루타마이드에 대한 내성을 갖는 전립선, 또는 거세 저항 전립선을 포함한다. 유사하게, 다발성 골수종에 대한 언급은 보르테조밉 불감성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종을 포함하고, 만성 골수성 백혈병에 대한 언급은 이미타닙 불감성 만성 골수성 백혈병 및 불응성 만성 골수성 백혈병을 포함한다. 이와 관련하여, 중피종에 대한 언급은 토포아이소머라제 독, 알킬화제, 항투불린, 엽산길항제, 백금 화합물 및 방사선 치료에 대한 내성을 갖는 중피종, 특히 시스플라틴 내성 중피종을 포함한다.
상기 화합물은 종양 성장의 치료, 발병기전, 화학치료에 대해 세포를 감수성화시킴으로써 그리고 항전이성 물질로서 화학치료 및 방사선치료에 대한 내성에서 또한 유용할 수 있다.
모든 유형의 치료학적 항암 중재는 반드시 표적 종양 세포에 부가된 스트레스를 증가시킨다. MDM2/p53의 저해제는 (ⅰ) 항암 약물 및/또는 치료에 악성 세포를 감수성화시키는 것; (ⅱ) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성의 발생을 완화하거나 감소시키는 것; (ⅲ) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성을 역전시키는 것; (ⅳ) 항암 약물 및/또는 치료의 활성을 강화하는 것; (ⅴ) 항암 약물 및/또는 치료에 대한 내성의 발생을 연기하거나 방지하는 것에 대한 가능성을 갖는 화학치료제의 종류를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 MDM2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 화합물을 제공한다. 추가의 실시형태에서, MDM2에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 MDM2의 과발현 및/또는 증가한 활성, 또는 높은 카피수 MDM2 및/또는 야생형 p53을 특징으로 하는 암이다.
추가의 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, MDM2/p53에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 일 실시형태에서, MDM2 단백질과 p53 사이의 상호작용을 저해하기 위한 화합물이 제공된다.
일 실시형태에서, 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 현재 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
일 실시형태에서, 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
진단 방법
화학식 (I)의 화합물의 투여 전에, 환자는 환자가 고생하거나 고생할 수 있는 질환 또는 병태가 Mdm2/p53을 저해하는 화합물에 의한 치료에 감수성일 것인지를 결정하도록 스크리닝될 수 있다. 용어 '환자'는 인간 및 수의 대상체, 예컨대 영장류, 특히 인간 환자를 포함한다.
예를 들어, 환자로부터 취해진 생물학적 샘플은 환자가 고생하거나 고생할 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 MDM2의 수준의 상향조절 또는 MDM2/p53의 하류에서 생화학 경로의 상향조절을 발생시키는 유전적 비정상 또는 비정상인 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지를 결정하도록 분석될 수 있다.
이러한 비정상의 예는 MDM2의 활성화 또는 감작화, MDM2 발현에 영향을 미치는 조절 경로의 소실 또는 저해, 수용체 또는 이의 리간드의 상향조절, 세포유전 비정상 또는 수용체 또는 리간드의 돌연변이체 변이체의 존재를 발생시킨다. MDM2/p53의 상향조절, 특히 MDM2의 과발현을 가지거나 야생형 p53을 발현하는 종양은 MDM2/p53의 저해제에 특히 감수성일 수 있다. 예를 들어, MDM2의 증폭 및/또는 이의 네거티브 조절제, 예컨대 p14ARF의 결실은 도입 부문에 기재된 바와 같은 일련의 암에서 확인되었다.
용어 상향조절은 상승한 발현 또는 과발현, 예컨대 유전자 증폭(즉, 복수의 유전자 카피), 세포유전 비정상 및 전사 또는 번역 후 효과에 의한 증가한 발현을 포함한다. 따라서, 환자는 MDM2의 상향조절의 마커 특징을 검출하도록 진단학적 시험으로 처리될 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커에 의해 본 발명자들은 유전적 마커, 예를 들어 p53에서의 돌연변이의 존재 또는 MDM2의 증폭 또는 p14ARF의 결실(소실)을 확인하기 위한 DNA 조성물의 측정 등을 포함한다. 용어 마커는 또한 MDM2/p53의 상향조절, 예컨대 단백질 수준, 단백질 상태 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준의 특징인 마커를 포함한다. 유전자 증폭은 7개 초과의 카피, 및 2개 내지 7개의 카피의 이득을 포함한다.
진단학적 시험 및 스크린은 통상적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플(보관된 종양 세포의 단리 및 농후), 뇌척수액, 혈장, 혈청, 타액, 대변 생검, 가래, 염색체 분석, 흉수, 복강내 유체, 구강 도말, 피부 생검 또는 뇨로부터 선택된 생물학적 샘플(즉, 신체 조직 또는 체액)에서 수행된다.
세포유전 비정상, 유전적 증폭, 돌연변이 및 단백질의 상향조절의 확인 및 분석의 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 종래의 Sanger 또는 차세대 서열분석 방법에 의한 DNA 서열 분석, 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR), RNA 서열분석(RNAseq), 나노스트링 혼성화 근접 RNA nCounter 검정, 또는 인시츄 혼성화, 예컨대 형광 인시츄 혼성화(fluorescence in situ hybridization: FISH) 또는 대립유전자 특이적 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
RT-PCR에 의한 스크리닝 시, 종양에서의 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피의 생성, 이어서 PCR에 의한 cDNA의 증폭에 의해 평가된다. PCR 증폭의 방법, 프라이머의 선택 및 증폭의 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은 예를 들어 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., 또는 Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기법을 수반하는 반응 및 조작은 또한 문헌[Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, RT-PCR을 위한 상업적으로 구입 가능한 키트(예를 들어, Roche Molecular Biochemicals), 또는 미국 특허 제4,666,828호; 제4,683,202호; 제4,801,531호; 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호 및 제6,218,529호(본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 방법론을 이용할 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 인시츄 혼성화 기법의 예는 형광 인시츄 혼성화(FISH)(문헌[Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조)일 것이다.
일반적으로, 인시츄 혼성화는 하기 주요사항을 포함한다: (1) 분석되는 조직의 고정화; (2) 비특이적 결합을 감소시키기 위한 표적 핵산의 접근성을 증가시키기 위한 샘플의 예비혼성화 처리; (3) 생물학적 또는 조직에서의 핵산에 대한 핵산의 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화 후 세척, (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 분야에 사용된 프로브는 통상적으로 예를 들어 방사성 동위원소 또는 형광성 리포터에 의해 표지된다. 소정의 프로브는 엄격한 조건 하에 표적 핵산(들)과의 특정한 혼성화가 가능하게 하도록 충분히 길고, 예를 들어 약 50개, 100개 또는 200개의 뉴클레오타이드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오타이드이다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링에 대한 방법은 (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3)에 기재되어 있다. 간단히 말하면, 프로토콜은 하기와 같다: 이중 가닥 cDNA는 폴리아데닐화 mRNA로부터의 제1 가닥 cDNA 합성의 프라이밍, 이어서 랜덤 헥사머 프라이머에 의한 제2 가닥 cDNA 합성을 위해 (dT)24 올리고머를 사용하여 전체 RNA로부터 합성된다. 이중 가닥 cDNA는 바이오티닐화 리보뉴클레오타이드를 사용하여 cRNA의 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. cRNA는 Affymetrix(미국 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화되고, 이후 Human Genome Arrays에서 밤새 유전자 특이적 올리고뉴클레오타이드 프로브로 혼성화된다. 대안적으로, DNA 마이크로어레이의 유형인 단일 뉴클레오타이드 다형(single nucleotide polymorphism: SNP) 어레이는 집단 내에 다형을 검출하도록 사용될 수 있다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물은 종양 샘플의 면역조직화학, 미량역가 플레이트에 의한 고상 면역검정, 웨스턴 블로팅, 2차원 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동, ELISA, 유세포분석법 및 특정 단백질의 검출을 위한 분야에 공지된 다른 방법, 예를 들어 모세관 전기영동에 의해 평가될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. 당해 분야의 숙련자는 모든 이러한 널리 공지된 기법이 MDM2 및 p53의 상향조절의 검출, MDM2 또는 p53 변이체 또는 돌연변이체의 검출, 또는 본 경우에 MDM2의 네거티브 조절제의 소실에 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
단백질, 예컨대 MDM2 또는 p53의 비정상 수준은 표준 단백질 검정, 예를 들어 본 명세서에 기재된 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 상승한 수준 또는 과발현은 또한 검정, 예컨대 Chemicon International로부터의 것에 의해 단백질 수준을 측정함으로써 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서 검출될 수 있다. 관심 있는 단백질은 샘플 용해물로부터 면역침전되고 이의 수준은 측정될 것이다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
즉, p53 및 MDM2 과발현은 종양 생검에 의해 측정될 수 있다.
유전자 카피 변화를 평가하는 방법은 세포유전 실험실에서 흔히 사용되는 기법, 예컨대 MLPA(다중 결찰 의존적 프로브 증폭), 비정상 카피 수를 검출하는 다중 PCR 방법, 또는 유전자 증폭, 이득 및 결실을 검출할 수 있는 다른 PCR 기법을 포함한다.
기능외 검정, 적절한 경우, 예를 들어 MDM2/p53 저해제에 의한 공격에 대한 반응을 평가하기 위해 암 환자에서 순환하는 백혈병 세포의 측정이 또한 이용될 수 있다.
따라서, 모든 이들 기법은 본 발명의 화합물에 의한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하도록 또한 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는 스크리닝되고 MDM2/p53 저해제에 의한 치료에 감수성인 질환 또는 병태로부터 고생하거나 고생할 위험에 있는 것으로 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 MDM2의 증폭을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 p53 야생형을 보유하는 하위집단으로부터 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 MDM2 음성 조절자, 예컨대 p14ARF의 소실을 보유하는 환자에서 암의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
순환하는 바이오마커와 조합된 (예를 들어, 혈액 용적, 상대 혈관 크기 및 혈관 투과성을 측정하기 위한 MRI 구배 에코, 스핀 에코 및 대조 증대를 이용한) 혈관 정상화의 MRI 결정은 본 발명의 화합물에 의한 치료에 적합한 환자를 확인하기 위해 또한 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는 MDM2/p53에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료를 위한 방법이고, 상기 방법은 (ⅰ) 환자가 고생하거나 고생할 수 있는 질환 또는 병태가 MDM2/p53 저해제에 의한 치료에 감수성인 것인지를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 것; 및 (ⅱ) 환자가 이에 따라 감수성인 질환 또는 병태라는 것이 표시될 때, 이후 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 하위그룹 또는 이의 예를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 이익
화학식 (I)의 화합물은 선행 기술의 화합물에 비해 다수의 이익을 가진다. 본 발명의 화합물은 하기 양태 중 하나 이상에서 특정한 이익을 가질 수 있다:
(ⅰ) 더 우수한 효력;
(ⅱ) 더 우수한 생체내 효능
(ⅲ) 더 우수한 PK;
(ⅳ) 더 우수한 대사 안정성;
(ⅴ) 더 우수한 경구 생체이용률; 및
(ⅵ) 더 우수한 생화학 특성.
더 우수한 효력 및 생체내 효능
화학식 (I)의 화합물은 MDM2에 대한 친화도 증가 및 MDM2 길항제에 감수성인 것으로 공지된 세포주에 대해 특히 세포 효력 증가를 가진다.
표적 동원 증대는 MDM2 활성과 독성 효과 사이의 양호한 분리('치료학적 창') 및 약물의 감소한 투약량을 허용하므로 약제학적 화합물에서 매우 바람직한 특성이다.
화학식 (I)의 화합물은 돌연변이체 p53 WT 대 p53 세포주에 대한 개선된 선택도 및/또는 개선된 세포 효력을 가진다. MDM2에 대한 효력의 증가의 결과로서, 본 발명의 화합물은 암 세포주 및 생체내 모델에서 생체내 효능의 증가를 가질 수 있다. 또한 화합물은 이들 유전적 파라로그(paralogue) 사이의 밀접한 서열, 구조적 및 기능적 유사성에도 불구하고 MDMX에 비해 MDM2에 대한 선택도를 나타낸다.
더 우수한 PK 및 대사 안정성
화학식 (I)의 화합물은 유리한 ADMET 특성, 예를 들어 더 양호한 대사 안정성(예를 들어, 마우스 간 마이크로솜에 의해 결정된 바와 같음), 더 양호한 P450 프로필, 짧은 반감기 및/또는 유익한 청소율(예를 들어, 낮은 또는 높은 청소율)을 가질 수 있다. 많은 화학식 (I)의 화합물이 개선된 PK 프로필을 가진다는 것이 또한 발견되었다.
이 특징은 이의 치료학적 효과를 발휘하도록 적절한 작용 부위에 도달하도록 전신 순환에서 이용 가능한 더 많은 약물을 갖는 것의 이익을 부여할 수 있다. 종양에서 약물학적 작용을 발휘하도록 증가한 약물 농도는 강력하게 개선된 효능을 발생시키고, 이로써 투여되는 투약량의 감소를 허용한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 감소한 투약량 요건을 나타내야 하고, 더 용이하게 제제화되고 투여되어야 한다.
이것은 MDM2 활성과 독성 효과 사이의 양호한 분리('치료학적 창')를 발생시킨다. 많은 화학식 (I)의 화합물은 (더 양호한 MDM2 효력 및/또는 PK로 인해) 효능에 필요한 Cmax가 감소한다.
더 우수한 경구 생체이용률
강력하게 본 발명의 화합물은 경구 노출(경구 노출 또는 AUC)에 적합한 생화학 특성을 가진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 개선된 경구 생체이용률 또는 개선된 경구 흡수 재현성을 나타낼 수 있다. 경구 생체이용률은, 정맥내(i.v.) 경로에 의해 투약될 때의 화합물의 혈장 노출에 대한 경구 경로에 의해 투약될 때의 화합물의 혈장 노출의, 백분율로 표시된, 비율(F)로서 정의될 수 있다.
10% 초과, 20% 또는 30%, 더 특히 40% 초과의 경구 생체이용률(F 값)을 갖는 화합물은, 비경구 투여보다는, 또는 및 이에 의해, 경구로 투여될 수 있다는 점에서 특히 유리하다.
더 우수한 생화학 특성
화학식 (I)의 화합물은 유리한 생화학 특성, 특히 산성 조건에서의 화학 안정성 및 감소한 지질친화도를 가질 수 있다.
지질친화도는 분배 계수(logP) 또는 분포 계수(logD)를 이용하여 측정될 수 있다. 분배 계수는 평형에서 2개의 비혼화성 상(n-옥탄올 및 물) 사이의 비이온화된 화합물의 농도의 비율인 한편, 분포 계수는 2개의 상의 각각에서의 화합물의 모든 형태(이온화와 비이온화)의 농도의 합의 비율이다. 높은 지질친화도는 불량한 약물 유사 특성, 예컨대 낮은 수성 용해도, 불량한 약물력학 특성(낮은 경구 생체이용률), 원치않는 약물 대사 및 높은 난잡과 연관된다. 최적 지질친화도를 갖는 화합물은 약물 개발 중의 더 높은 성공의 기회를 가질 수 있다. 그러나, 감소한 logP(또는 계산된 logP, clogP)는 관여된 표적의 친지질성 성질로 인해 단백질-단백질 상호작용(PPI)의 저해를 위한 효력의 허용가능한 수준을 보유하면서 달성하는 것이 도전일 수 있다.
약제학적 제제
활성 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것은 일반적으로 약제학적 조성물(예를 들어, 제제)로서 제시된다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 다른 치료학적 또는 예방학적 물질과 함께 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물(및 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 하위그룹)을 포함하는(예를 들어, 혼합하는) 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 예를 들어 약제학적 조성물에서 종래에 사용되는 담체(예를 들어, 고체, 액체 또는 반고체 담체), 애쥬반트, 희석제, 필러 또는 벌크화제, 과립화제, 코팅제, 방출 제어제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁제, 점증제, 항료, 감미료, 맛 차폐제, 안정화제 또는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 약제학적 조성물에 대한 부형제의 예는 하기 더 자세히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 충분한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체(예를 들어, 인간 대상체)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞는, 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 제형에 관한 것이다. 각각의 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성인 면에서 또한 "허용가능해야" 한다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기법에 따라 제제화될 수 있고, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강, 기관지내, 설하, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 피하 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 상기 조성물이 비경구 투여에 의도될 때, 이들은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해 또는 주사, 점적주사 또는 다른 전달 수단에 의해 표적 장기 또는 조직으로의 직접 전달을 위해 제제화될 수 있다. 전달은 볼루스 주사, 단기간 점적주사 또는 장기간의 점적주사에 의할 수 있고, 수동 전달을 통해 또는 적합한 점적주사 펌프 또는 주사기 드라이버의 이용을 통해서일 수 있다.
비경구 투여에 적응된 약제학적 제제는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 공용매, 표면 활성 물질, 유기 용매 혼합물, 사이클로덱스트린 복합체화 물질, 유화제(에멀전 제제를 형성하고 안정화하기 위한), 리포솜을 형성하기 위한 리포솜 성분, 중합체 겔을 형성하기 위한 겔화성 중합체, 동결건조 보호제 및 특히 가용성 형태의 활성 성분을 안정화시키고 제제가 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되게 하는 물질의 조합을 함유할 수 있는, 수성 및 비수성 무균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액의 형태를 또한 취할 수 있다(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플, 바이알 및 프리필드 주사기로 제시될 수 있고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 요하는 냉동 건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 일 실시형태에서, 제제는 적절한 희석제를 사용한 후속하는 재구성을 위해 병에서 활성 약제학적 성분으로서 제공된다.
약제학적 제제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 하위그룹을 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동 건조하는 절차를 의미한다. 냉동 건조 및 동결건조는 따라서 본 명세서에서 동의어로 사용된다.
즉시 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전, 및 사용 직전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 분말을 또한 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 해바라기유, 홍화유, 옥수수유 또는 올리브유), 및 주사용 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 점증 재료, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 애쥬반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아 및 진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장성을 조정하는 물질, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 발생할 수 있다.
본 발명의 하나의 통상적인 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어 주사 또는 점적주사에 의한 i.v. 투여에 적합한 형태이다. 정맥내 투여를 위해, 용액은 그대로 투약될 수 있거나, 투여 전에 점적주사 백(약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스 함유)으로 주사될 수 있다.
또 다른 통상적인 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하(s.c.) 투여에 적합한 형태이다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 당의정, 환제, 로젠지, 시럽, 용액제, 산제, 과립제, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
따라서, 정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨 및/또는 당 비유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 이의 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로스(MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투약량을 함유할 수 있다. 정제는 결합제 및 과립제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕괴제(예를 들어, 팽창성 가교결합된 중합체, 예컨대 가교결합된 카복시메틸셀룰로스), 활택제(예를 들어, 스테아레이트), 보존제(예를 들어, 파라벤), 항산화제(예를 들어, BHT), 완충제(예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포성 물질(effervescent agent), 예컨대 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 표준 성분을 또한 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있고, 여기서 자세히 기재될 필요가 없다.
정제는 연장된 시간 기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 구역에 의해 위 유체와 접촉시 약물을 방출하도록(속효성 정제) 또는 제어 방식으로 방출하도록(제어 방출 정제) 설계될 수 있다.
캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 품종일 수 있고, 고체, 반고체 또는 액체 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 합성 또는 이의 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 제형(예를 들어, 정제, 캡슐 등)은 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 코팅은 보호성 필름(예를 들어, 중합체, 왁스 또는 바니쉬)으로서 또는 약물 방출을 제어하기 위한 기전으로서 또는 심미 또는 식별 목적을 위해 작용할 수 있다. 코팅(예를 들어, 유드라짓(Eudragit)(상표명) 유형 중합체)은 위장관 내에 원하는 위치에서 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내에 소정의 pH 조건 하에 분해하도록 선택될 수 있어서, 위에서 또는 회장, 십이지장, 공장 또는 대장에서 화합물을 선택적으로 방출한다.
코팅 대신에 또는 이것 이외에, 약물은 방출 제어제, 예를 들어 위장관에서 제어된 방식으로 화합물을 방출하도록 적응될 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스에서 제시될 수 있다. 대안적으로, 약물은 중합체 코팅, 예를 들어 폴리메타크릴레이트 중합체 코팅에서 제시될 수 있고, 이것은 위장관에서 다양한 산도 또는 알칼리도의 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출하도록 적응될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 재료 또는 방출 지체 코팅은 침식성 중합체(예를 들어, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있고, 이것은 제형이 위장관을 통과하면서 실질적으로 계속해서 침식한다. 또 다른 대안에서, 코팅은 장에서 미생물 작용 하에 붕괴하도록 설계될 수 있다. 추가의 대안으로서, 활성 화합물은 화합물의 방출의 삼투 제어를 제공하는 전달 시스템에서 제제화될 수 있다. 삼투 방출 및 다른 지연된 방출 또는 지속된 방출 제제(예를 들어, 이온 교환 수지에 기초한 제제)는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 담체와 제제화되고 나노입자의 형태로 투여될 수 있고, 나노입자의 표면적의 증가는 이의 흡수를 돕는다. 또한, 나노입자는 세포로의 직접 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 문헌["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", Ram B Gupta and Uday B. Kompella(편집), Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, 2006년 3월 13일 공개]에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 문헌[J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, 및 Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 또한 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 통상적으로 대략 1%(w/w) 내지 대략 95%의 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 통상적으로, 상기 조성물은 대략 20%(w/w) 내지 대략 90%(w/w)의 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 통상적으로 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 단위 용량 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 프리필드 주사기, 드라제, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 제제의 원하는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어 희석제(예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 필러 또는 벌크화제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공용매), 붕괴제, 완충제, 활택제, 흐름 조제, 방출 제어(예를 들어, 방출 지체 또는 지연 중합체 또는 왁스) 물질, 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 향료, 맛 차폐제, 등장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 제제 중의 사용을 위한 성분의 적절한 양을 선택하는 것에 전문지식을 가질 것이다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 통상적으로 0% 내지 20%의 붕괴제, 0% 내지 5%의 활택제, 0% 내지 5%의 흐름 조제 및/또는 0% 내지 99%(w/w)의 필러/또는 벌크화제(약물 용량에 따라)를 함유한다. 이것은 또한 0% 내지 10%(w/w)의 중합체 결합제, 0% 내지 5%(w/w)의 항산화제, 0% 내지 5%(w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 서방 정제는 또한 0% 내지 99%(w/w)의 중합체(용량에 따라)를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 통상적으로 0% 내지 10%(w/w)의 방출 제어(예를 들어, 지연) 중합체, 0% 내지 3%(w/w)의 안료, 및/또는 0% 내지 2%(w/w)의 가소제를 함유한다.
비경구 제제는 통상적으로 0% 내지 20%(w/w)의 완충제, 0% 내지 50%(w/w)의 공용매, 및/또는 0% 내지 99%(w/w)의 주사용수(WFI)(용량에 따라 및 냉동 건조된 경우)를 함유한다. 근육내 데포를 위한 제제는 또한 0% 내지 99%(w/w)의 오일을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 배합하고, 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하는 경우 또는 필요한 경우, 적절한 부형제의 첨가 후, 정제, 드라제 코어 또는 캡슐로 혼합물을 프로세싱함으로써 얻어질 수 있다. 활성 성분이 측정된 양으로 확산되거나 방출되도록 중합체 또는 왁스질 매트릭스로 이들을 혼입하는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 화합물은 고체 분산액으로서 또한 제제화될 수 있다. 고체 분산액은 2개 이상의 고체의 균일한 극도로 미세한 분산 상이다. 고체 분산액의 일 유형인 고체 용액(분자 분산 시스템)은 약제학적 기술에서 사용하도록 널리 공지되어 있고(문헌(Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971) 참조), 분해 속도를 증가시키고 난용성 약물의 생체이용률을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 고체 용액을 포함하는 고체 제형을 제공한다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 씹을 수 있는 정제 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 공지된 부형제는 원하는 제형을 제공하도록 고체 용액과 블렌딩될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 (a) 붕괴제 및 활택제, 또는 (b) 붕괴제, 활택제 및 계면활성제와 블렌딩된 고체 용액을 함유할 수 있다. 또한, 캡슐은 벌크화제, 예컨대 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 적어도 하나의 붕괴제, 활택제, 계면활성제, 벌크화제 및 유동화제와 블렌딩된 고체 용액을 함유할 수 있다. 씹을 수 있는 정제는 벌크화제, 활택제, 및 원하는 경우 추가 감미료(예컨대, 인공 감미료), 및 적합한 항료와 블렌딩된 고체 용액을 함유할 수 있다. 고체 용액은 불활성 담체, 예컨대 당 비드('논-파레일(non-pareil)')의 표면에 약물 및 적합한 중합체의 용액을 분사함으로써 또한 형성될 수 있다. 이 비드는 후속하여 캡슐로 충전되거나 정제로 압축될 수 있다.
약제학적 제제는 단일 패키지, 보통 블리스터 팩에서 치료의 전체 과정을 함유하는 "환자 팩"에서 환자에게 제시될 수 있다. 환자 팩은 환자가 환자 처방에서 보통 잃어버리는 환자 팩에 함유된 패키지 인서트에 대한 접근을 항상 가진다는 점에서 전통적인 처방에 비해 이점을 가지고, 약사는 벌크 공급품으로부터 의약품의 환자의 공급품을 나눈다. 패키지 인서트의 포함은 의사의 지시에 대한 환자 순응도를 개선하는 것으로 밝혀졌다.
국소 사용 및 비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 방울 및 삽입물(예를 들어, 눈내 삽입물)을 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예는 예를 들어 활성 화합물을 함유하는 형성된 성형성 또는 왁스질 재료로부터 형성될 수 있는 페서리 및 좌제를 포함한다. 활성 화합물의 용액은 직장 투여를 위해 또한 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입형 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말화 제제는 통상적으로 불활성 고체 분말화 희석제, 예컨대 락토스와 함께 활성 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 단위 제형으로 제시될 것이고, 그러므로 통상적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1나노그램 내지 2그램의 활성 성분, 예를 들어 1나노그램 내지 2밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 범위 내에, 화합물의 특정한 하위범위는 0.1밀리그램 내지 2그램의 활성 성분(더욱 보통 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 50밀리그램 내지 500밀리그램), 또는 1마이크로그램 내지 20밀리그램(예를 들어, 1마이크로그램 내지 10밀리그램, 예를 들어 0.1밀리그램 내지 2밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물을 위해, 단위 제형은 1밀리그램 내지 2그램, 더 통상적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 50밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 100밀리그램 내지 1그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 양으로 이를 요하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다.
치료 방법
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 하위그룹은 MDM2/p53에 의해 매개되는 일련의 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서 유용할 수 있다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기 기재되어 있다.
상기 화합물은 이러한 투여를 요하는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 통상적으로 인간에게 일반적으로 투여된다.
상기 화합물은 통상적으로 치료학적으로 또는 예방학적으로 유용하고, 일반적으로 비독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 소정의 상황에서(예를 들어, 삶을 위협하는 질환의 경우에), 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것의 이익은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점을 능가할 수 있고, 이 경우에 독성의 정도와 연관된 양으로 화합물을 투여하는 것이 바람직하다고 생각될 수 있다.
상기 화합물은 유익한 치료학적 효과를 유지시키기 위해 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 오직 짧은 기간 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 이것은 연속 방식으로 또는 간헐적 투약을 제공하는 방식(예를 들어, 박동성 방식)으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 통상적인 1일 용량은 체중 1킬로그램당 100피코그램 내지 100밀리그램, 더 통상적으로 체중 1킬로그램당 5나노그램 내지 25밀리그램, 더욱 보통 체중 1킬로그램당 10나노그램 내지 15밀리그램(예를 들어, 10나노그램 내지 10밀리그램, 더 통상적으로 1마이크로그램 내지 20밀리그램, 예를 들어 1마이크로그램 내지 10밀리그램)의 범위일 수 있지만, 더 높은 또는 더 낮은 용량은 필요한 경우 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 매일 기준으로 또는 예를 들어 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일 또는 14일, 또는 21일, 또는 28일마다 반복 기준으로 투여될 수 있다.
투약량은 환자의 체표면적에 대한 투여되는 약물의 양(㎎/㎡)으로 또한 표시될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 통상적인 1일 용량은 3700pg/㎡ 내지 3700㎎/㎡, 더 통상적으로 185ng/㎡ 내지 925㎎/㎡, 더욱 보통 370ng/㎡ 내지 555㎎/㎡(예를 들어, 370ng/㎡ 내지 370㎎/㎡, 더 통상적으로 37㎎/㎡ 내지 740㎎/㎡, 예를 들어 37㎎/㎡ 내지 370㎎/㎡)의 범위일 수 있지만, 더 높은 또는 더 낮은 용량이 필요한 경우 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 일일 기준으로 또는 예를 들어 매 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일 또는 14일, 또는 21일, 또는 28일의 반복 기준으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 0.1 내지 5000㎎, 또는 1 내지 1500㎎, 2 내지 800㎎, 또는 5 내지 500㎎, 예를 들어 2 내지 200㎎ 또는 10 내지 1000㎎의 용량의 범위로 경구로 투여될 수 있고, 용량의 특정한 예는 10, 20, 50 및 80㎎을 포함한다. 화합물은 매일 1회 또는 1회 초과 투여될 수 있다. 화합물은 연속하여(즉, 치료 섭생의 기간 동안에 중단 없이 매일 취해짐) 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 간헐적으로(즉, 소정의 기간, 예컨대 주 동안 계속해서 취해지고, 이후 기간, 예컨대 주 동안 중단되고, 이후 치료 섭생의 기간에 걸쳐 계속해서 또 다른 기간, 예컨대 주 동안 계속해서 취해지고, 기타 등등) 투여될 수 있다. 간헐적 투여를 수반하는 치료 섭생의 예는 투여가 하나 이상의 사이클, 예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 이상의 사이클 동안 1주 지속, 1주 휴약; 또는 2주 지속, 1주 휴약; 또는 3주 지속, 1주 휴약; 또는 2주 지속, 2주 휴약; 또는 4주 지속 2주 휴약; 또는 1주 지속 3주 휴약의 사이클로 있는 섭생을 포함한다. 이 불연속 치료는 또한 완전 주보다 일의 수에 기초할 수 있다. 예를 들어, 치료는 1일 내지 6일 동안 매일 투약, 1일 내지 6일 동안 비투약을 포함할 수 있고, 이 패턴은 치료 프로토콜 동안 반복된다. 본 발명의 화합물이 투약되지 않는 일(또는 주)의 수는 본 발명의 화합물이 투약되는 일(또는 주)의 수와 반드시 동일하지는 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 3㎎/㎡ 내지 125㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 치료는 연속 매일 투약에 의할 수 있거나, 더욱 보통 치료 중단에 의해 분리된 치료의 복수의 사이클로 이루어질 수 있다. 단일 치료 사이클의 하나의 예는 5회의 연속 1일 용량, 이어서 치료가 없는 3주이다.
하나의 특정한 투약 섭생은 주(예를 들어, 5일 치료) 동안 1일 1회(예를 들어, 경구로), 이어서 1주, 2주 또는 3주의 치료 휴약이다. 대안적인 투약 섭생은 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 1주 1회(예를 들어, 경구로)이다.
하나의 특정한 투약 스케줄에서, 환자는 10일 이하, 특히 1주 동안 5일 이하 동안 매일 1시간의 기간 동안 화학식 (I)의 화합물의 점적주사가 주어질 것이고, 치료는 원하는 간격, 예컨대 2주 내지 4주, 특히 3주마다 반복될 수 있다.
더 특히, 환자는 5일 동안 매일 1시간의 기간 동안 화학식 (I)의 화합물의 점적주사가 주어질 수 있고, 치료는 3주마다 반복될 수 있다.
또 다른 특정한 투약 스케줄에서, 환자는 30분 내지 1시간에 걸쳐 점적주사, 이어서 가변 기간, 예를 들어 1시간 내지 5시간, 예를 들어 3시간의 유지 점적주사가 주어진다.
본 발명의 화합물은 볼루스 또는 연속 점적주사에 의해 또한 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 사이클 동안 매주 1회, 또는 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 매일 주어질 수 있다. 치료 사이클 동안 매일 투여되는 경우, 이 매일 투약은 치료 사이클의 주의 수에 걸쳐 중단될 수 있고, 예를 들어 주 동안 투약되거나(또는 일의 수), 주 동안 투약되지 않고(또는 일의 수), 패턴은 치료 사이클 동안 반복된다.
추가의 특정한 투약 스케줄에서, 환자는 12시간 내지 5일의 기간 동안 연속 점적주사, 특히 24시간 내지 72시간의 연속 점적주사가 주어진다.
그러나, 궁극적으로, 투여되는 화합물의 분량 및 사용된 조성물의 유형은 치료되는 질환 또는 생리학적 병태의 성질에 어울릴 것이고, 의사의 결정에 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 단일 물질로서 사용하거나, 본 발명의 화합물을 세포 성장을 조절하여서 암 발생의 특징적인 특징 중 2개를 치료하는 상이한 기전을 통해 작용하는 또 다른 물질과 조합하는 것이 유리할 수 있다. 조합 실험은 예를 들어 문헌[Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나, 이것은 특정한 질환 상태, 예를 들어 신생물 질환, 예컨대 이하 정의된 바와 같은 암의 치료를 위해 하나 이상의 다른 화합물(또는 치료)과의 병용 치료로 투여될 수 있다. 상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 치료에서 하나 이상의 다른 의학 물질, 더 특히 다른 항암제 또는 (치료에서의 물질을 지원하는) 애쥬반트와 조합되어 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 함께 (동시에든 또는 상이한 시간 간격이든) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00137
토포아이소머라제 I 저해제
Figure pct00138
대사길항제
Figure pct00139
튜뷸린 표적화제
Figure pct00140
DNA 결합제 및 토포아이소머라제 II 저해제
Figure pct00141
알킬화제
Figure pct00142
단일클론 항체
Figure pct00143
항호르몬제
Figure pct00144
신호 전달 저해제
Figure pct00145
프로테아솜 저해제
Figure pct00146
DNA 메틸 전환효소 저해제
Figure pct00147
사이토카인 및 레티노이드
Figure pct00148
염색질 표적화된 치료제
Figure pct00149
방사선치료제, 및
Figure pct00150
다른 치료학적 또는 예방학적 물질.
항암제 또는 애쥬반트(또는 이의 염)의 특정한 예는 하기 (i) 내지 (xlviii)의 군, 및 임의로 (xlix)의 군으로부터 선택된 임의의 물질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
(i) 백금 화합물, 예를 들어 시스플라틴(임의로 아미포스틴과 조합됨), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
(ii) 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합된 입자(Abraxane(상표명)), 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 라로탁셀;
(iii) 토포아이소머라제 I 저해제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸(CPT11), SN-38 또는 토포테칸;
(iv) 토포아이소머라제 II 저해제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포사이드 또는 테니포시드;
(v) 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 리포솜 빈크리스틴(Onco-TCS), 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌 또는 빈베시어;
(vi) 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실(5-FU, 임의로 류코보린과 조합됨), 겜시타빈, 카페시타빈, 테가푸르, UFT, S1, 클라드리빈, 사이타라빈(Ara-C, 사이토신 아라비노시드), 플루다라빈, 클로파라빈 또는 넬라라빈;
(vii) 대사길항제, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 사이타라빈, 플록스우리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌, 티오퓨린, 6-머캅토퓨린 또는 하이드록시우레아(하이드록시카바마이드);
(viii) 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 나이트로소우레아, 예를 들어 사이클로포스파마이드, 클로르암부실, 카르무스틴(BCNU), 벤다무스틴, 티오테파, 멜팔란, 트레오술판, 로무스틴(CCNU), 알트레타민, 부술판, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파마이드(임의로 mesna와 조합됨), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 우라실, 메클로레타민, 메틸사이클로헥실클로로에틸나이트로소우레아 또는 니무스틴(ACNU);
(ix) 안트라사이클린, 안트라센다이온 및 관련 약물, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(임의로 덱스라족산과 조합됨), 독소루비신(예를 들어, Caelyx(상표명), Myocet(상표명), Doxil(상표명)), 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 암사크린 또는 발루비신의 리포솜 제제;
(x) 에포틸론, 예를 들어 이자베필론, 파투필론, BMS-310705, KOS-862 및 ZK-EPO, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 B(에포틸론 D 또는 KOS-862로도 공지됨), 아자-에포틸론 B(BMS-247550으로도 공지됨), 아울리말리드, 아이솔아울리말리드 또는 루에테로빈;
(xi) DNA 메틸 전환효소 저해제, 예를 들어 테모졸로마이드, 아자사이티딘 또는 데시타빈;
(xii) 엽산길항제, 예를 들어 메토트렉세이트, 페메트렉시드 이나트륨 또는 랄티트렉시드;
(xiii) 세포독성 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신 또는 미트라마이신;
(xiv) 튜뷸린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
(xv) 신호 전달 저해제, 예컨대 키나제 저해제, 예를 들어 수용체 타이로신 키나제 저해제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 저해제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 저해제, PDGFR(혈소판 유래 성장 인자 수용체) 저해제, Axl 저해제, MTKI(다중 표적 키나제 저해제), Raf 저해제, ROCK 저해제, mTOR 저해제, MEK 저해제 또는 PI3K 저해제), 예를 들어 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 에버롤리무스(RAD 001), 베무라페닙(PLX4032 또는 RG7204), 다브라페닙, 엔코라페닙, 셀루메티닙(AZD6244), 트라메티닙(GSK121120212), 닥톨리십(BEZ235), 부파를리십(BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, 코판리십(BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, 아피톨리십(GDC-0980; RG-7422), 픽틸리십(피크트렐리십, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, 이델랄리십(이전에 CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117(INK1117), MLN0128(INK128), IPI-145(INK1197), LY-3023414, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 또는 PI-103, 소놀리십(PX-866), 또는 AT13148.
(xvi) 오로라 키나제 저해제, 예를 들어 AT9283, 바라세르팁(AZD1152), TAK-901, MK0457(VX680), 세니세르팁(R-763), 다누세르팁(PHA-739358), 알리세르팁(MLN-8237) 또는 MP-470;
(xvii) CDK 저해제, 예를 들어 AT7519, 로스코비틴, 셀리시클립, 알보시딥(플라보피리돌), 디나시클립(SCH-727965), 7-하이드록시-스타우로스포린(UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032(SNS-032로 공지됨), PHA533533, ZK-304709, 또는 AZD-5438 및 CDK4 저해제, 예컨대 팔보시클립(PD332991) 및 리보시클립(LEE-011);
(xviii) PKA/B 저해제 및 PKB(akt) 경로 저해제, 예를 들어 AT13148, AZ-5363, 세마포르(Semaphore), SF1126 및 MTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 유사체, AP23841 및 AP23573, 칼모둘린 저해제(포크헤드 트랜스위치 저해제), API-2/TCN(트라이시리빈), RX-0201, 엔자스타우린 HCl(LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316 또는 KRX-0401(페리포신/NSC 639966);
(xix) Hsp90 저해제, 예를 들어 오날레스핍(AT13387), 헤르비마이신, 겔다나마이신(GA), 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다나마이신(17-AAG) 예를 들어 NSC-330507, Kos-953 및 CNF-1010, 17-다이메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신 하이드로클로라이드(17-DMAG), 예를 들어 NSC-707545 및 Kos-1022, NVP-AUY922(VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024(BIIB-021 경구 퓨린), 가네테스핍(STA-9090), SNX-5422(SC-102112) 또는 IPI-504;
(xx) 단일클론 항체(비접합되거나 방사선동위원소, 독소 또는 다른 물질에 접합됨), 항체 유도체 및 관련 물질, 예컨대 항-CD, 항-VEGFR, 항-HER2 또는 항-EGFR 항체, 예를 들어 리툭시맙(CD20), 오파투무맙(CD20), 이브리투모맙 티욱세탄(CD20), GA101(CD20), 토시투모맙(CD20), 에프라투주맙(CD22), 린투주맙(CD33), 겜투주맙 오조가미신(CD33), 알렘투주맙(CD52), 갈릭시맙(CD80), 트라스투주맙(HER2 항체), 페르투주맙(HER2), 트라스투주맙-DM1(HER2), 에르투마조맙(HER2 및 CD3), 세툭시맙(EGFR), 파니투무맙(EGFR), 네시투무맙(EGFR), 니모투주맙(EGFR), 베바시주맙(VEGF), 카투막수맙(EpCAM 및 CD3), 아바고보맙(CA125), 파를레투주맙(폴레이트 수용체), 엘로투주맙(CS1), 데노수맙(RANK 리간드), 피기투무맙(IGF1R), CP751,871(IGF1R), 마파투무맙(TRAIL 수용체), metMAB(met), 미투모맙(GD3 강글리오사?), 납투모맙 에스타페나톡스(5T4) 또는 실툭시맙(IL6), 또는 면역조절제, 예컨대 CTLA-4 차단 항체 및/또는 PD-1 및 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 항체, 예를 들어 이필리무맙(CTLA4), MK-3475(펨브롤리주맙, 이전에 람브롤리주맙, 항-PD-1), 니볼루맙(항-PD-1), BMS-936559(항- PD-L1), MPDL320A, AMP-514 또는 MEDI4736(항-PD-L1) 또는 트레멜리무맙(이전에 티실리무맙, CP-675,206, 항-CTLA-4);
(xxi) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 또는 에스트로겐 합성의 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 테레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄록시펜;
(xxii) 아로마타제 저해제 및 관련 약물, 예컨대 엑스메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 아미노글루테티미드, 미토탄 또는 보로졸;
(xxiii) 항안드로겐(즉, 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련 물질, 예를 들어 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드, 사이프로테론 또는 케토코나졸;
(xxiv) 호르몬 및 이의 유사체, 예컨대 메드록시프로게스테론, 다이에틸스틸베스트롤(다이에틸스틸보에스트롤로도 공지됨) 또는 옥트레오타이드;
(xxv) 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 플루옥시메스트론 또는 고시폴,
(xxvi) 스테로이드성 사이토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-리아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론;
(xxvii) 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제 또는 길항제(GnRA), 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트라이프토렐린, 부세렐린 또는 데슬로렐린;
(xxviii) 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손;
(xxix) 분화제, 예컨대 레티노이드, 렉시노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단 물질(RAMBA), 예를 들어 아쿠탄, 아릴트레티노인, 벡사로텐 또는 트레티노인;
(xxx) 파르네실전환효소 저해제, 예를 들어 티피파르닙;
(xxxi) 염색질 표적화된 치료제, 예컨대 히스톤 탈아세틸라제(HDAC) 저해제, 예를 들어 나트륨 뷰티레이트, 수베로일아닐리드 하이드록스아마이드 산(SAHA), 뎁시펩타이드(FR 901228), 다시노스타트(NVP-LAQ824), R306465/JNJ-16241199, JNJ-26481585, 트라이쵸스타틴 A, 보리노스타트, 클라마이도신, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 또는 아피시딘;
(xxxii) 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 표적화하는 약물, 예컨대 프로테아솜 저해제, 예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, CEP-18770, MLN-9708, 또는 ONX-0912; NEDD8 저해제; HDM2 길항제 및 데유비퀴티나제(DUB);
(xxxiii) 광역동 약물, 예를 들어 포르피머 나트륨 또는 테모포르핀;
(xxxiv) 해양 유기체 유래 항암제, 예컨대 트라벡티딘;
(xxxv) 예를 들어, 베타 입자 방출 동위원소(예를 들어, 요오드-131, 이트륨-90) 또는 알파 입자 방출 동위원소(예를 들어, 비스무트-213 또는 악티늄-225)에 의한 방사선면역치료를 위한 방사선 표지된 약물, 예를 들어 이브리투모맙 또는 요오드 토시투모맙 또는 알파 라듐 223;
(xxxvi) 텔로머라제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;
(xxxvii) 기질 금속단백분해효소 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
(xxxviii) 재조합 인터페론(예컨대, 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터류킨(예를 들어, 인터류킨 2), 예를 들어 알데스류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b 또는 페그인터페론 알파 2b;
(xxxix) 선택적 면역반응 조절제, 예를 들어 탈리도마이드 또는 레날리도마이드;
(xl) 치료학적 백신, 예컨대 시풀레우셀-T(Provenge) 또는 OncoVex;
(xli) 사이토카인 활성화 물질, 예컨대 피시바닐, 로무르티드, 시조피란, 비룰리진 또는 티모신;
(xlii) 삼산화비소;
(xliii) G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 저해제, 예를 들어 아트라센탄;
(xliv) 효소, 예컨대 L-아스파라기나스, 페가스파르가스, 라스부리카스 또는 페가데마스;
(xlv) DNA 보수 저해제, 예컨대 PARP 저해제, 예를 들어 올라파립, 벨라파립, 이니파립, INO-1001, AG-014699 또는 ONO-2231;
(xlvi) 사멸 수용체의 작용제(예를 들어, TNF 관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL) 수용체), 예컨대 마파투무맙(이전에 HGS-ETR1), 코나투무맙(이전에 AMG 655), PRO95780, 렉사투무맙, 둘라네르민, CS-1008, 아포맙 또는 재조합 TRAIL 리간드, 예컨대 재조합 인간 TRAIL/Apo2 리간드;
(xlvii) 면역치료제, 예컨대 면역 관문 저해제; 암 백신 및 CAR-T 세포 치료;
(xlviii) 세포사(아폽토시스)의 조절제, 예컨대 Bcl-2(B 세포 림프종 2) 길항제, 예컨대 베네토클락스(ABT-199 또는 GDC-0199), ABT-737, ABT-263, TW-37, 사부토클락스, 오바토클락스, 및 MIM1 및 IAP 길항제, 예컨대 LCL-161(노바티스), Debio-1143(Debiopharma/Ascenta), AZD5582, 비리나판트(Birinapant)/TL-32711(TetraLogic), CUDC-427/GDC-0917/RG-7459(Genentech), JP1201(Joyant), T-3256336(Takeda), GDC-0152(Genentech) 또는 HGS-1029/AEG-40826(HGS/Aegera);
(xlix) 예방학적 물질(부가물); 즉 화학치료제와 연관된 부작용 중 일부를 감소시키거나 경감시키는 물질, 예를 들어
- 진토제
- 화학치료제와 연관된 백혈구감소증의 기간을 예방하거나 감소시키고, 혈소판, 적혈구 또는 백혈구의 수치의 감소로부터 생긴 합병증을 예방하는 물질, 예를 들어 인터류킨-11(예를 들어, 오프렐베킨), 에리트로포이에틴(EPO) 및 이의 유사체(예를 들어, 다르베포에틴 알파), 집락 자극 인자 유사체, 예컨대 과립구 대식세포-집락 자극 인자(GM-CSF)(예를 들어, 사르그라모스팀), 및 과립구-집락 자극 인자(G-CSF) 및 이의 유사체(예를 들어, 필그라스팀, 페그필그라스팀),
- 골 재흡수를 저해하는 물질, 예컨대 데노수맙 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드로네이트, 졸레드론산, 파미드로네이트 및 이반드로네이트,
- 염증성 반응을 억제하는 물질, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론,
- 말단 비대증 또는 다른 희귀 호르몬 생성 종양을 갖는 환자에서 성장 호르몬 및 IGF-I(및 다른 호르몬)의 혈중 수치를 감소시키도록 사용되는 물질, 예컨대 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태, 예를 들어 옥트레오타이드 아세테이트,
- 엽산의 수치를 감소시키는 약물에 대한 해독제, 예컨대 류코보린 또는 폴린산,
- 통증을 위한 물질, 예를 들어 오피에이트, 예컨대 몰핀, 디아몰핀 및 펜타닐,
- 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예컨대 COX-2 저해제, 예를 들어 셀레콕십, 에토리콕십 및 루미라콕십,
- 점막염을 위한 물질, 예를 들어 팔리페르민,
- 식욕부진, 악액질, 부종 또는 혈전색전성 삽화를 포함하는 부작용의 치료를 위한 물질, 예컨대 메게스트롤 아세테이트.
본 발명의 병용에 존재하는 화합물의 각각은 개별적으로 다양한 용량 스케줄로 및 상이한 경로를 통해 주어질 수 있다. 그러므로, 2개 이상의 물질의 각각의 약량학은 각각 다를 수 있다: 각각은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 일반 상식을 통해 사용하기 위한 투약 섭생 및 병용 치료를 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 기존의 병용 섭생에 따라 투여되는 하나 이상의 다른 물질과 조합으로 사용될 수 있다. 표준 병용 섭생의 예는 하기 제공된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 175 내지 250㎎/㎡의 투약량의 파클리탁셀에 대해 및 약 75 내지 150㎎/㎡의 도세탁셀에 대해 체표면적의 제곱미터당 50 내지 400㎎(㎎/㎡), 예를 들어 75 내지 250㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 100 내지 350㎎/㎡의 투약량의 이리노테칸에 대해 및 약 1 내지 2㎎/㎡의 토포테칸에 대해 체표면적의 제곱미터당 0.1 내지 400㎎(㎎/㎡), 예를 들어 1 내지 300㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 35 내지 100㎎/㎡의 투약량의 에토포사이드에 대해 및 약 50 내지 250㎎/㎡의 테니포시드에 대해 체표면적의 제곱미터당 30 내지 300㎎, 예를 들어 50 내지 250㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 3 내지 12㎎/㎡의 투약량의 빈블라스틴에 대해, 약 1 내지 2㎎/㎡의 투약량의 빈블라스틴에 대해 및 약 10 내지 30㎎/㎡의 투약량의 비노렐빈에 대해 체표면적의 제곱미터당 2 내지 30㎎(㎎/㎡)의 투약량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오사이드 유도체는 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 200 내지 500㎎/㎡의 투약량의 5-FU에 대해, 약 800 내지 1200㎎/㎡의 투약량의 겜시타빈에 대해 및 약 1000 내지 2500㎎/㎡의 투약량의 카페시타빈에 대해 체표면적의 제곱미터당 200 내지 2500㎎(㎎/㎡), 예를 들어 700 내지 1500㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 나이트로소우레아는 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 100 내지 500㎎/㎡의 투약량의 사이클로포스파마이드에 대해, 약 0.1 내지 0.2㎎/㎏의 투약량의 클로르암부실에 대해, 약 150 내지 200㎎/㎡의 투약량의 카르무스틴에 대해 및 약 100 내지 150㎎/㎡의 투약량의 로무스틴에 대해 체표면적의 제곱미터당 100 내지 500㎎(㎎/㎡), 예를 들어 120 내지 200㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료의 과정마다 특히 약 40 내지 75㎎/㎡의 투약량의 독소루비신에 대해, 약 25 내지 45㎎/㎡의 투약량의 다우노루비신에 대해 및 약 10 내지 15㎎/㎡의 투약량의 이다루비신에 대해 체표면적의 제곱미터당 10 내지 75㎎(㎎/㎡), 예를 들어 15 내지 60㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항에스트로겐 물질은 유리하게는 특정한 물질 및 치료되는 병태에 따라 매일 약 1 내지 100㎎의 투약량으로 투여된다. 타목시펜은, 치료학적 효과를 달성하고 유지시키기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서, 유리하게는 1일 2회 5 내지 50㎎, 통상적으로 10 내지 20㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 테레미펜은, 치료학적 효과를 달성하고 유지시키기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서, 유리하게는 1일 1회 약 60㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 엑스메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적의 제곱미터당 약 1 내지 5㎎(㎎/㎡)의 투약량으로, 또는 상이한 경우 당해 분야에 공지된 바대로 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료의 과정마다 체표면적의 제곱미터당 1 내지 5㎎(㎎/㎡), 특히 2 내지 4㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
화학식 (I)의 화합물이 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 다른 치료제(통상적으로 1개 또는 2개, 더 통상적으로 1개)와 병용 치료로 투여되는 경우, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다. 후자의 경우에, 2개 이상의 화합물은 유리한 또는 상승작용 효과가 달성되도록 보장하기에 충분한 기간 내에 및 양 및 방식으로 투여될 것이다. 순차적으로 투여될 때, 이것은 가깝게 떨어진 간격에(예를 들어, 5분 내지 10분의 기간에 걸쳐) 또는 더 긴 간격(예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 또는 이것 초과로 떨어져, 또는 필요한 경우 심지어 더 긴 기간으로 떨어져)에 투여될 수 있고, 정확한 투약량 섭생은 치료제(들)의 특성에 알맞다. 이 투약량은 치료의 과정마다 예를 들어 1회, 2회 또는 이것 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.
통상적인 방법 및 투여 순서 및 조합의 각각의 성분에 대한 각각의 투약량 양 및 섭생은 투여되는 특정한 다른 의학 물질 및 본 발명의 화합물, 이의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라지는 것으로 이해될 것이다. 최적 방법 및 투여 순서 및 투약량 양 및 섭생은 본 명세서에 기재된 정보의 면에서 종래의 방법을 이용하여 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량 비율은, 병용으로 주어질 때, 당해 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정화한 투약량 및 투여 빈도는, 당해 분야의 숙련자에 의해 널리 공지된 바대로, 사용된 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반 신체 조건, 투여 방식, 및 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 유효 일일 양은 치료된 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소하거나 증가할 수 있다는 것이 명확하다. 본 화학식 (I)의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량 비율은 1/10 내지 10/1, 더 특히 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 비화학치료학적 치료, 예컨대 방사선치료, 광역동 치료, 유전자 치료; 수술 및 조절 식이와 함께 또한 투여될 수 있다. 방사선치료는 근본적인, 일시적인, 애쥬반트, 네오애쥬반트 또는 예방학적 목적을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선치료 및 화학치료에 대해 종양 세포를 감작화하는 것에서 치료학적 분야를 가진다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"와 병용되어 주어질 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학증감제로서 사용하기 위한 것이다.
용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키기 위한 및/또는 이온화 방사선에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
용어 "화학증감제"는 화학치료제에 대한 세포의 감수성을 증가시키기 위한 및/또는 화학치료제에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 x선의 방사선과 함께 방사선증감제를 이용한다. x선 활성화된 방사선증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아마이드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시사이티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
암의 광역동 치료(PDT)는 증감제의 방사선 활성인자로서 가시광선을 이용한다. 광역동 방사선증감제의 예는 헤마토포르포린 유도체, 포토프린, 벤조포르포린 유도체, 주석 에티오포르포린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로사이아닌, 프탈로사이아닌, 아연 프탈로사이아닌, 및 이들의 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
방사선증감제는 하기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양제, 및/또는 산소의 흐름을 제거하는 화합물; 추가 방사선의 존재 또는 부재 하에 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물.
화학증감제는 하기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 표적 세포로의 화학증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양제, 및/또는 산소의 흐름을 제거하는 화합물; 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 승인된 화학치료제에 내성인 종양 세포에서 화학감수성을 확립하기 위한 그리고 약물 감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키기 위한 항신생물 물질과 병용되어 유용한 것으로 밝혀졌다.
또 다른 화학치료제에 의한 병용 치료에서의 사용을 위해, 화학식 (I)의 화합물 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 이것 초과의 다른 치료제는 2개, 3개, 4개 또는 이것 초과의 치료제를 함유하는 제형에서, 즉 모든 성분을 함유하는 단일 약제학적 조성물에서 예를 들어 함께 제제화될 수 있다. 대안에서, 개별 치료제는 별개로 제제화되고 임의로 사용 설명서와 함께 키트의 형태로 함께 제시될 수 잇다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 치료제(들)와 함께 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 암을 겪는 환자의 치료에서 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 기재된 구체적인 실시형태를 참조하여, 제한되지 않지만, 예시될 것이다. 화합물은 자동 명명 패키지, 예컨대 AutoNom(MDL) 또는 ChemAxon Structure to Name를 이용하여 명명되거나, 화학 공급자에 의해 명명된다. 실시예에서 하기 약어를 사용한다:
AcOH 아세트산
Boc tert-뷰틸옥시카보닐
Boc-Abu-OH (S)-2-(Boc-아미노)뷰티르산
BuLi 뷰틸리튬
CDI 1,1-카보닐다이이미다졸
DAST 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드
DCM 다이클로로메탄
DCMA 다이사이클로헥실메틸아민
DIPEA N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로필아민
DMC 다이메틸 카보네이트
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
EDC 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드
Et3N 트라이에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 다이에틸 에터
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HBTU O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOAt 1-하이드록시아자벤조트라이아졸
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPA 아이소프로필 알코올
KHMDS 칼륨 헥사메틸다이실라자이드
LiHMDS 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
mins. 분
MS 질량 분광법
MW 마이크로파
NaBH(OAc)3 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
NaOtBu 칼륨 tert-뷰톡사이드
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명 분광법
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(o)
Pd(OAc)2 팔라듐(2) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
석유 비점이 40-60℃ 범위인 석유 에터 분획
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
SiO2 실리카
TBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
UV 자외선
칼럼 크로마토그래피
칼럼 크로마토그래피를 이용한 정제는 예를 들어 298㎚에서의 UV 모니터링 및 254㎚에서의 수집에 의해 Biotage 자동화 플래시 정제 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. Biotage 자동화 크로마토그래피 예비 충전된 실리카 카트리지가 대부분의 경우에 사용된다. 기재된 경우, 몇몇 화합물의 정제는 옥타데실(말단 캡핑된) 작용기화된 실리카를 갖는 Biotage C18 역상 실리카 칼럼을 사용하여 수행되거나, Biotage KP-NH 카트리지는 1차 아민 결합된 실리카를 사용하는 매우 극성인 화합물의 분리에 사용된다.
필요한 경우, 반분취용 HPLC는 예를 들어 (i) 2원 펌핑 시스템, UV 검출기 및 분획 수집장치를 가지고 Varian Star 소프트웨어에 의해 제어되는 Varian Prostar Modular HPLC 시스템. (ii) 2원 펌프, 오토샘플러, 분획 수집장치 및 다이오드 어레이 검출기를 가지고 애질런트(Agilent) ChemStation 소프트웨어에 의해 제어되는, 애질런트 1200 HPLC 시스템의 기계 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다.
분석용 LC-MS 시스템 사양
하기 실시예에서, 제조된 많은 화합물은 하기 기재된 시스템 및 적합한 조작 조건을 이용하여 질량 분광법에 의해 규명된다. 상이한 동위원소를 갖는 원자가 존재하고 단일 질량이 인용되는 경우, 화합물에 인용된 질량은 모노이소토픽 질량(즉, 35Cl; 79Br 등)이다. 몇몇 시스템이 하기 기재된 바대로 사용될 수 있고, 이들은 장착될 수 있고, 매우 유사한 조작 조건 하에 실행되도록 셋업될 수 있다. 가능한 조작 조건은 또한 하기 기재되어 있다.
애질런트 1200SL-6140 LC-MS 시스템 - RAPID:
HPLC 시스템: 애질런트 1200 시리즈 SL
질량 분광 검출기: 애질런트 6140 단일 쿼드러플
제2 검출기: 애질런트 1200 MWD SL
애질런트 MS 실행 조건:
모세관 전압: ES 포지티브에서 3000V(ES 네가티브에서 2700V)
단편물/이득: ES 포지티브에서 190(ES 네가티브에서 160)
이득: 1
건조 가스 흐름: 12.0ℓ/분
가스 온도: 345℃
분무기 압력: 60psig
스캔 범위: 125-800amu
이온화 모드: 전자분무 포지티브-파지티브 전환
시마즈 (Shimadzu) Nexera LC-MS 시스템
HPLC 시스템: 시마즈 SIL-30AC 오토샘플러/2x 시마즈 LC-30AD 펌프
질량 분광 검출기: 시마즈 LCMS-2020 단일 쿼드러플 MS
제2 검출기: 시마즈 SPD-M20A 다이오드 어레이 검출기
시마즈 MS 실행 조건:
Qarray DC 전압: ES 포지티브에서 20V(ES 네가티브에서 -20V)
건조 가스 흐름: 20.0ℓ/분
DL 온도: 300℃
열 블록 온도: 350℃
분무 가스 흐름: 1.5ℓ/분
스캔 범위: 100-750amu
이온화 모드: 전자분무 포지티브-포지티브 전환
질량 지시된 정제 LC-MS 시스템
분취용 LC-MS는 작은 유기 분자, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 정제에 사용된 표준 및 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광법(MS)에 대한 방법은 미정제 재료의 더 양호한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하도록 변할 수 있다. 분취용 구배 LC 방법의 최적화는 다양한 칼럼, 휘발성 용리제 및 개질제 및 구배를 수반할 것이다. 상기 방법은 분취용 LC-MS 방법을 최적화하고 이후 화합물을 정제하도록 이들을 사용하는 것에 대한 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.
분취용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한 몇몇 시스템은 하기 기재되어 있지만, 당해 분야의 숙련자는 기재된 것에 대안적인 시스템 및 방법이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 정상상 분취용 LC 기반 방법은 본원에 기재된 역상 방법 대신에 사용될 수 있다. 대부분의 분취용 LC-MS 시스템은 역상 LC 및 휘발성 산성 개질제를 사용하는 데, 왜냐하면 이 접근법이 소분자의 정제에 매우 효과적이고, 용리제가 포지티브 이온 전자분무 질량 분광법과 적합하기 때문이다. 상기 기재된 분석용 방법에 개시된 바와 같은 다른 크로마토그래피 용액, 예를 들어 정상상 LC, 대안적으로 완충 이동상, 염기성 개질제 등의 이용은 화합물을 정제하기 위해 대안적으로 사용될 수 있다.
분취용 LC-MS 시스템 사양:
Waters Fractionlynx 시스템:
Figure pct00151
하드웨어:
2767 듀얼 루프 오토샘플러/분획 수집장치
2525 분취용 펌프
칼럼 선택을 위한 CFO(칼럼 플루이딕 오가나이저)
메이크업 펌프로서의 RMA(Waters 시약 매니저)
Waters ZQ 질량 분광기
Waters 2996 포토 다이오드 어레이 검출기
Waters ZQ 질량 분광기
Figure pct00152
소프트웨어:
Masslynx 4.1
* Waters MS 실행 조건:
모세관 전압: 3.5kV(ES 네가티브에서 3.2kV)
콘 전압: 25V
소스 온도: 120℃
멀티플라이어: 500V
스캔 범위: 125-800amu
이온화 모드: 전자분무 포지티브 또는
전자분무 네가티브
애질런트 1100 LC-MS 분취용 시스템:
Figure pct00153
하드웨어:
오토샘플러: 1100 시리즈 "prepALS"
펌프: 분취용 흐름 구배를 위한 1100 시리즈 "PrepPump" 및 prep 흐름에서 개질제를 펌핑하기 위한 1100 시리즈 "QuatPump"
UV 검출기: 1100 시리즈 "MWD" 멀티 파장 검출기
MS 검출기: 1100 시리즈 "LC-MSD VL"
분획 수집장치: 2 x "Prep-FC"
메이크업 펌프: "Waters RMA"
애질런트 활성 스플라이터
Figure pct00154
소프트웨어:
Chemstation: Chem32
Figure pct00155
애질런트 MS 실행 조건:
모세관 전압: 4000V(ES 네가티브에서 3500V)
단편물/이득: 150/1
건조 가스 흐름: 13.0ℓ/분
가스 온도: 350℃
분무기 압력: 50psig
스캔 범위: 125-800amu
이온화 모드: 전자분무 포지티브 또는
전자분무 네가티브
칼럼: 일련의 상업적으로 구입 가능한 칼럼인 비키랄 및 키랄 둘 다는, 이동상, 유기 개질제 및 pH의 변화와 함께, 광범위한 선택도의 면에서 가장 큰 보장이 가능하게 하도록 사용될 수 있다. 모든 칼럼은 제조사 추천된 조작 조건에 따라 사용된다. 통상적으로, 5마이크론 입자 크기의 칼럼은 구입 가능한 경우 사용된다. 예를 들어, Waters로부터의 칼럼(XBridge Prep Phenyl 5㎛ OBD 100x19㎜, XBridge Prep C18 5㎛ OBD 100x19㎜, Waters Atlantis Prep T3 OBD 5㎛ 100x19㎜ 및 SunFire Prep C18 OBD 5㎛ 100x19㎜(이들로 제한되지는 않음) 포함), Phenomenex(Synergy MAX-RP 및 LUX(상표명) 셀룰로스-2(이들로 제한되지는 않음) 포함), Astec(V, V2 및 T2(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 Chirobiotic(상표명) 칼럼) 및 Diacel®(Chiralpak® AD-H(이것으로 제한되지는 않음) 포함)이 스크리닝을 위해 구입 가능하다.
용리제: 이동상 용리제는 칼럼 분리 성능을 최대화하기 위해 칼럼 제조사 추천된 정지상과 함께 선택된다.
방법: 분석용 트레이스에 따라, 가장 적절한 분취용 크로마토그래피 유형을 선택한다. 통상적인 관례는 화합물 구조에 가장 적합한 크로마토그래피(낮은 또는 높은 pH)의 유형을 사용한 분석용 LC-MS를 실행하는 것이다. 분석용 트레이스가 양호한 크로마토그래피를 나타내면 동일한 유형의 적합한 분취용 방법을 선택한다.
용매: 모든 화합물을 보통 100% MeOH 또는 100% DMSO 또는 90:10 메탄올:물 + 0.2% 폼산 중에 용해시킨다.
초임계 유체 크로마토그래피(SFC)
몇몇 경우에, 최종 화합물을 Waters Thar Prep100 분취용 SFC 시스템(P200 CO2 펌프, 2545 개질제 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈을 갖는 2767 액체 취급장치)을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 정제한다. Waters 2767 액체 취급장치는 오토샘플러 및 분획 수집장치 둘 다로서 작용하였다.
화합물의 분취용 정제를 위해 사용된 칼럼은, 달리 기재되지 않은 한, 5㎛ 20 - 21.2 x 250㎜에서의 Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC Amylose/Cellulose C 또는 Phenomenex Lux Cellulose-4이다.
적절한 등용매 방법은 비변형 또는 염기성 조건 하에 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 용매 시스템에 기초하여 선택된다. 사용된 표준 방법은 통상적으로 5-55% 개질제/CO2, 100㎖/분, 120 Bar 역압, 40℃ 칼럼 온도이다.
모든 화합물을 정제 단계 전에 분석으로 스크리닝한다. 각각의 샘플을 에탄올, 메탄올 및 아이소프로판올에 걸쳐 비변형 및 염기성 조건(5.0㎕ 주사, 5분 동안 5/95 구배) 둘 다 하에 실행한다. 필요한 경우, 연장된 용매, 예컨대 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트 및 THF에 걸친 2차 스크린이 또한 고려될 수 있다. 이후, 어디서 원하는 생성물 용리물 및 분리가 달성되는지에 따라 사용하기 위한 어떤 pH 및 어떤 등용매 조건인지에 대해 분석물질에 의해 결정을 한다.
염기성 조건 하에 사용된 개질제는 다이에틸 아민(0.1% V/V)이다. 때때로, 폼산(0.1% V/V)은 산성 개질제로서 사용될 수 있다.
정제는 210 내지 400㎚에서의 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어에 의해 제어되고, 달리 기재되지 않은 한 260㎚에서의 한계치 수집 값을 촉발한다. 수집된 분획을 SFC(Waters SQD를 갖는 Waters/Thar SFC 시스템)에 의해 분석한다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 원심분리에 의해 농축시킨다.
제공된 정보로부터 당해 분야의 숙련자는 분취용 LC-MS에 의해 본 명세서에 기재된 화합물을 정제할 수 있다.
합성 방법
하기 일반적인 절차와 비슷한 및/또는 유사한 하기 방법에 의해, 하기 기재된 화합물을 제조한다.
하기 합성 절차는 사용된 방법의 예시를 위해 제공되고, 소정의 제법 또는 단계에 대해 사용된 전구체는 반드시 주어진 설명에서 단계에 따라 합성된 개별 뱃지로부터 유래하지 않을 수 있다.
화합물이 2개의 부분입체이성질체/에피머의 혼합물로서 기재된 경우, 입체중심의 입체배좌는 기재되어 있지 않고, 직선으로 표시된다.
당해 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바대로, 표시된 바와 같은 프로토콜을 이용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로서 존재하고/하거나, 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로서 단리된 화합물은 정수 화학량론, 즉 일염 또는 이염, 또는 중간 화학량론일 수 있다.
하기 화합물 중 몇몇은 예를 들어 정제 방법에 사용된 산에 따라 염으로서 단리된다. 몇몇 화합물은 유리 염기로서 단리된다.
3번 위치에서의 단일 입체중심(R-입체배좌)을 함유하는 화합물은 합성 서열의 마지막 단계에서(또는 를 향해) 통상적으로 (일반 방법에 기재된 바대로) 분취용 키랄 HPLC를 사용하여 단일 이성질체로서 단리된다. 이 경우에, 3번 위치에서의 입체화학은 '잘린 선' 또는 쐐기 '실선'을 사용하여 IUPAC에 따라 지칭된다. 달리 기재되지 않은 한, 입체중심에서의 직선은 화합물이 이성질체 둘 다의 혼합물로서 존재한다는 것을 나타낸다.
(3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온의 예는 도 A에 도시되어 있다.
Figure pct00156
도 A: 키랄 HPLC에 의한 3R-이성질체의 정제를 보여주는 예
제2 입체중심(예를 들어, 6번 위치에 인접)을 함유하는 화합물은 통상적으로 분취용 비키랄 및/또는 키랄 HPLC에 의해 단일 이성질체로서 단리된다. 이 경우에, 3번 위치에서의 입체화학은 '잘린 선' 또는 쐐기 '실선'을 사용하여 일반 방식으로 지칭된다. 제2 입체중심에서의 별표(*)는 이 위치와 연관된 부분입체이성질체의 하나(또는 둘 다)가 별개로 분리된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온의 2개의 이성질체는 2개의 별개의 예를 제공하도록 분취용 비키랄 및/또는 키랄 HPLC에 의해 분리된다(도 B).
주의: 특정한 치환 패턴에 따라, 몇몇 유사체에서의 넘버링 시스템은 명명법의 공식 관례에 따라 다를 수 있다.
Figure pct00157
도 B: 별표(*)는 2개의 이성질체가 2개의 부분입체이성질체 예(실시예 75 및 76)를 제공하도록 분리되고 단리된다는 것을 의미한다.
다른 경우에, 이성질체는 합성에서 중간 단계에서 분리되고, 오직 하나의 이성질체는 최종 예로 진행한다. 관련 이성질체는 직선으로 편광된 광의 광학 회전 및/또는 키랄 HPLC 칼럼에서의 상대 보유 시간에 의해 규명될 수 있다. 이러한 경우에, 별표(*)는 화합물이 단일 이성질체로서 단리된다는 것을 나타낸다. 이것은 실시예 80(도 C)에 의해 예시된다.
Figure pct00158
도 C: 실시예 80, (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온의 합성. 실시예는 화합물(3)의 좌선성 거울상이성질체, 이어서 마지막 단계에서의 분취용 키랄 HPLC로부터 유래한다.
광학 이성질체는 이의 광학 활성에 의해 규명될 수 있다(즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서). 입체중심은 Cahn, Ingold 및 Prelog에 의해 개발된 명명법에 따라 "R 또는 S"로 또한 배정될 수 있고, 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114]을 참조하고, 또한 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다.
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기법에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기법은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 염기성 화합물의 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산 및 (-)-캄퍼설폰산에 의해 부분입체이성질체 염을 형성하고, 우선적 결정화에 의해 부분입체이성질체 염을 분리하고, 이후 염을 해리시켜 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 제공함으로써 분리될 수 있다. 마찬가지로, 산성 화합물의 광학 이성질체는 키랄 아민, 예컨대 브루신(Brucine), 신코니딘(Cinchonidine), 퀴닌 등에 의해 부분입체이성질체 염을 형성함으로써 분리될 수 있다.
추가로 거울상이성질체 분리는 거울상이성질체로 순수한 키랄 보조제를 화합물에 공유 연결하고 이후 종래의 방법, 예컨대 크로마토그래피를 이용하여 부분입체이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 이것에 이후 적절한 거울상이성질체로 순수한 생성물을 생성하기 위한 상기 언급된 공유 연결의 절단이 후행한다. 예는 산성 화합물의 멘톨 에스터를 제조하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 2개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재할 때, 거울상이성질체의 쌍에서의 하나의 거울상이성질체는 예를 들어 생물학적 활성의 면에서 다른 거울상이성질체에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 소정의 상황에서, 치료제로서 거울상이성질체의 쌍 중 오직 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 오직 하나를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)가 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 하나의 일반적인 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 총 양의 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 모두)은 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(zusammen) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 사이클릭 또는 (부분적으로) 포화 라디칼에서의 치환기는 시스 또는 트랜스 입체배좌를 가질 수 있다. 용어 시스 및 트랜스는 본 명세서에서 사용될 때 화학 요약 명명법에 따르고(J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), 고리 모이어티에서의 치환기의 위치를 의미한다.
입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이 특히 중요하다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 R로 기재될 때, 이것은 화합물이 실질적으로 S 이성질체가 없다는 것을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 기재될 때, 이것은 화합물이 실질적으로 Z 이성질체가 없다는 것을 의미한다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다.
실시예 1-137
제법 1. 4- 플루오로 -2- 하이드록시벤즈알데하이드
Figure pct00159
무수 아세토나이트릴(20㎖) 중의 3-플루오로페놀(415㎎, 3.70m㏖) 및 무수 MgCl2 분말(1.06g, 11.1m㏖)의 혼합물에 무수 트라이에틸아민(1.94㎖) 및 파라폼알데하이드(811㎎, 27.0m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 4.25시간 동안 환류로 가열하고, 이 시간 동안에 백색으로부터 핑크색으로 황색으로 색상 변화가 있었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 HCl(20㎖)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(2x50㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O(3x50㎖), 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 FCC[다이클로로메탄-메탄올(100:0)→(97:3)]는 백색의 고체로서 표제 제법 1(367㎎, 71%)을 제공하였다; Rf 0.83 (10% MeOH:CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.35 (1H, d, J = 1.6 Hz, CHO), 9.82 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 6.3 및 8.6 Hz), 6.71 (1H, dt, J = 2.4 및 8.3 Hz) 및 6.66 (1H, dd, J = 2.4 및 10.4 Hz), 19F NMR (470.7 MHz, CDCl3) δ -97.53(m).
제법 2: N'-(5'- 브로모 -2'- 하이드록시벤질리덴 )-4- 클로로벤조하이드라자이드
Figure pct00160
제법 3과 유사한 절차를 따름으로써, 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(10g, 49.7m㏖) 및 4-클로로벤즈하이드라자이드(8.5g, 49.7m㏖)는 미백색의 고체로서 제법 2를 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(16.5g, 94%), δmax/cm-1 1014, 1266, 1354, 1476, 1642, 3069, 3218; δH (500 MHz; DMSO) 6.91 (1H, d, J = 8.6, 3'-H), 7.44 (1H, dd, J = 2.3, 8.7, 4'-H), 7.61-7.67 (2H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 2.3, 6'-H), 7.94-8.01 (2H, m, Ar-H), 8.62 (1H, s, 1'-CH), 11.2 (1H, br. s, NH), 12.24 (1H, br. s, OH).
제법 3: (E)-N'-(5- 브로모 -3- 플루오로 -2- 하이드록시벤질리덴 )-4- 클로로벤조하이드라자이드
Figure pct00161
아세트산(23㎖) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1.06g, 4.83m㏖)의 용액에 실온에서 4-클로로벤즈하이드라자이드(824㎎, 4.83m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃에서의 물(20㎖)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 고체를 물(3x20㎖), 이어서 석유(3x20㎖)에 의해 세척하고, 생성물을 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 (E)-N'-(5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤질리덴)-4-클로로벤조하이드라자이드 제법 3(1.69g, 94%)을 옅은 황색의 고체로서 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다; Rf 0.84 (10% MeOH:CH2Cl2); λmax (EtOH)/㎚ 237.8, 292.6, 303.6 및 333.0; IR (cm-1) 1098, 1158, 1242, 1463, 1521, 1591, 1660, 2360 및 3261; mp 245℃(분해); 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (1H, br.s), 11.64 (1H, br.s), 8.63 (1H, s, HC=N), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 7.69 (1H, s, ArH), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH) 및 7.60 (1H, dd, J = 2.2 및 10.4 Hz, ArH). LRMS (ESI+) m/z 371.2 [M]+.
제법 4: 5 - 브로모 -2-(4- 클로로벤조일 ) 벤즈알데하이드
Figure pct00162
제법 5와 유사한 절차를 따름으로써, N'-(5'-브로모-2'-하이드록시벤질리덴)-4-클로로벤조하이드라자이드(제법 2)(16.53g, 46.7m㏖), Pb(OAc)4(20.7g, 46.7m㏖) 및 THF(492㎖)를 20%→85% EtOAc/헥산에 의해 용리되는 실리카 겔에서 정제하여 제법 4를 오렌지색의 고체(13.41, 88%)로서 얻었다. δmax/cm-1 764, 927, 1189, 1277, 1585, 1663, 1698, 2354, 2840, 3086; δH (500 MHz; CDCl3) 7.37 (1H, d, J = 8.2, 3-H), 7.43-7.46 (1H, m, Ar-H), 7.70-7.73 (2H, m, Ar-H), 7.82 (1H, dd, J = 2.0, 7.9, 4-H), 8.14 (1H, d, J = 2.0, 6-H). m/z (ESI+) 323 (M+80%) 325 100%).
제법 5: 5 - 브로모 -2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00163
THF(45㎖) 중의 (E)-N'-(5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시벤질리덴)-4-클로로벤조하이드라자이드(제법 3)(1.67g, 4.49m㏖)의 현탁액에 Pb(OAc)4(1.99g, 4.49m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 생성된 오렌지색의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc(30㎖)에 의해 용리되는 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3(50㎖), 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 FCC[석유-에틸 아세테이트(100:0)→(95:5)]는 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤즈알데하이드 제법 5(1.29g, 84%)를 황색의 고체로서 제공하였다; Rf 0.87 (40% EtOAc:석유); λmax (EtOH)/㎚ 201.8 및 258.4; IR (cm-1) 1095, 1249, 1271, 1586, 1649, 1710, 2920 및 3072; mp 120.6-122.0℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (1H, s, CHO), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz, HCCBr), 8.15 (1H, dd, J = 1.6 및 8.8 Hz, HCCF) 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x Ar) 및 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH). LRMS (ESI+) m/z 341.2 [M]+.
제법 6: 5 - 브로모 -2-(4- 클로로벤조일 )벤조산
Figure pct00164
제법 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)벤즈알데하이드(제법 4)(7.4g, 22.9m㏖), 아염소산나트륨(2.9g, 29.7m㏖), 설팜산(2.77g, 30.6m㏖), 아세토나이트릴(213㎖) 및 물(72㎖)은 제법 6을 베이지색의 고체로서 제공하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(7.4g, 95%). δmax/cm-1 1014, 1090, 1252, 1270, 1288, 1305, 1423, 1481, 1582, 1671, 2551, 2658, 2800; δH (500 MHz; DMSO) 7.44 (1H, d, J = 8.0, 4-H), 7.56-7.60 (2H, m, Ar-H), 7.63-7.67 (2H, m, Ar-H), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.0, 4-H), 8.11 (1H, d, J = 2.0, 6-H), 13.64 (1H, br s, COOH). m/z (ESI-) 337 (75%) 339 (M+100%) 341 (25%).
제법 7: 5 - 브로모 -2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로벤조산
Figure pct00165
아세토나이트릴(48㎖) 중의 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤즈알데하이드(제법 5)(1.27g, 3.71m㏖)의 용액에 물(5.4㎖) 중의 아염소산나트륨(436㎎, 4.82m㏖)의 용액, 이어서 물(5.4㎖) 중의 설팜산(468㎎, 4.82m㏖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 황색의 고체를 에틸 아세테이트(30㎖) 중에 용해시키고, 물(30㎖), 염수(30㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 제거하여 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산 제법 7(1.33g, 100%)을 옅은 황색의 고체로서 얻었고, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다; Rf 0.23 (10% MeOH:CH2Cl2); λmax (EtOH)/㎚ 207.0 및 258.0; IR (cm-1) 1087, 1269, 1397, 1590, 1678, 1711 및 3072; mp 155℃(분해); 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.93 (1H, br. s, COOH), 8.07 (1H, dd, J = 1.5 및 9.0 Hz, HCCF), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz, HCCBr), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x Ar) 및 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH). LRMS (ESI-) m/z 357.0 [M]-.
제법 8: 6 - 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3- 하이드록시아이소인돌린 -1-온
Figure pct00166
제법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)벤조산(7.4g, 21.8m㏖)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색의 고체(6.78g, 66%)로서 얻었다. m/z (ESI-) 462 (100%) (M+H+)+
제법 9: 6 - 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3- 하이드록시아이소인돌린 -1-온
Figure pct00167
무수 THF(7.1㎖) 중의 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(제법 7)(509㎎, 1.42m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.21㎖, 2.85m㏖) 및 촉매 분량의 DMF(1방울)를 첨가하고, 황색의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF(7.1㎖) 및 4-클로로벤질아민(0.19㎖, 1.56m㏖) 중에 용해시키고, 휴니그 염기(Hunigs base)(0.27㎖, 1.56m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20㎖)에 의해 희석하고, 용액을 물(3x20㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 어두운 오렌지색의 오일을 얻었다. 미정제 잔류물의 FCC[석유-에틸 아세테이트(100:0)→(95:5)→(80:20)]는 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시아이소인돌린-1-온 제법 9(624㎎, 91%)를 옅은 황색의 고체로서 제공하였다; LRMS (ESI-) m/z 480.1 [M-H]-.
제법 10: 6 - 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-( 하이드록시메 틸) 사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00168
DCE(21㎖) 중의 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 8)(1g, 2.1m㏖) 및 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판(0.604㎖, 6.3m㏖)의 용액에 InBr3(76㎎, 0.21m㏖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 물, 염수에 의해 세척하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 20%→95% EtOAc/석유에 의해 용리되는 실리카 겔(Biotage SP4)에서 정제하여 갈색의 검(921㎎; 80%)으로서 제법 10을 얻었다. (500 MHz, CDCl3) 0.10-0.19 (2H, m), 0.37-0.46 (2H, m), 1.53 (1H, t), 2.65 (1H, d), 2.81 (1H, d), 3.36 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.08-7.22 (8H, m), 7.63 (1H, dd), 8.02 (1H, d).
제법 11: 6 - 브로모 -3-((1-((( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 사이클로프로필 )메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)아이소인돌린-1-온
Figure pct00169
THF(10㎖/0.7m㏖) 중의 제법 10(0.8g, 1.46m㏖), 이미다졸(0.370g, 5.44m㏖), TBDMSCl(0.496g, 3.29m㏖)을 85℃에서 7시간 동안 가열하였다. 후처리 후, 미정제 재료를 실리카(Pet:EtOAc 1:0 내지 4:1)에서 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색의 오일(0.928g, 1.403 mol)로서 96에서 원하는 생성물 제법 11을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) -0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.06-0.15 (m, 2H), 0.30-0.43 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 2.61 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.12-7.20 (m, 4H, Ar-H), 7.60 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H); MS (ES+) m/z 456.4 [M+H]+.
제법 12: 6 - 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00170
무수 THF(7㎖) 중의 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 9)(603㎎, 1.25m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.18㎖, 2.50m㏖) 및 촉매 분량의 DMF(2방울)를 첨가하고, 오렌지색의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF 중에 용해시키고, 이후 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판(0.24㎖, 2.50m㏖) 및 K2CO3(345㎎, 2.50m㏖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10㎖)에 의해 희석하고, 물(3x20㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 FCC[석유-에틸 아세테이트(100:0)→(80:20)]는 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온 제법 12(389㎎, 55%)를 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.13 (2H, m), 0.34 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.86 (1H, d), 3.28 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.34 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2 x ArH), 7.30 (2H, d), 7.82 (1H, dd) 및 7.89 (1H, dLRMS (ESI+) m/z 464.2 [M-C5H9O2]+
제법 13: 2 -(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-( 하이드록시메틸 ) 사이 클로프로필) 메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00171
THF(4.63㎖) 중의 아이소프로펜일보론산 에스터(239㎕, 1.27m㏖), 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸) 사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온(제법 10)(465g, 0.85m㏖), NaOH(35.7㎎, 0.89m㏖) 및 N,N-다이사이클로헥실메틸 아민(0.191㎖, 0.894m㏖)의 현탁액을 10분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2(62㎎, 0.09m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 신속한 환류로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM에 의해 희석하고, HCl(1M), 물, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 30% EtOAc/헥산에 의해 용리되는 실리카 겔에서 정제하여 백색의 폼(316㎎, 73%)으로서 제법 13을 얻었다; m/z (ESI+) 508.4 (10%), 406.3, 408.3 (70%).
제법 14: 2 -(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3-((1-( 하이드록시메틸 )사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00172
6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온(제법 12)(194㎎, 0.343m㏖)을 무수 THF(4.6㎖) 및 분말화 NaOH(14㎎, 0.343m㏖) 중에 용해시키고, DCMA(0.07㎖, 0.343m㏖) 및 아이소-프로펜일보론산 피나콜 에스터(0.1㎖, 0.514m㏖)를 N2 분위기 하에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 용액을 20분 동안 N2에 의해 탈기시키고, 이후 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00173
CH2Cl2(28㎎, 0.100m㏖)를 첨가하고, 용액을 3.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시키고, EtOAc에 의해 세정하고, 이후 분리 깔때기로 옮기고, 1M 수성 HCl(20㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 FCC[석유-에틸 아세테이트(100:0)→(85:15))→(70:30)], 이어서 분취용 HPLC는 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온 제법 14(150㎎, 83%)를 옅은 황색의 검으로서 제공하였다; LRMS (ESI+) m/z 426.3 [M-C5H9O2]+.
제법 15: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((3'-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 ) 아이소인돌린 -1-온
Figure pct00174
실온에서 다이옥산/H2O(3:1, 1.23㎖) 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸) 사이클로프로필) 메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온(제법 13)(64㎎, 0.125m㏖)의 용액에 2,6-루티딘(30㎕, 0.251m㏖), OsO4(약 1㎎, 0.0025m㏖) 및 NaIO4(106㎎, 0.5m㏖)를 첨가하고, TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, 생성된 혼합물을 교반하였다. 반응물을 물 및 DCM에 의해 희석하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM(x3)에 의해 추출하고, 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 20%→85% EtOAc/Pet에 의해 용리되는 실리카 겔(Biotage SP4)에서 정제하여 제법 15를 백색의 폼(37㎎; 60%)으로서 얻었다. HRMS (ESI+) 510.121 (MH+).
제법 16: 3 -(4- 클로로페닐 )-2-((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)-3- 하이드록시 -6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00175
제법 13에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 제법 25a 및 25b의 혼합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 재료를 실리카(Pet:EtOAc 1:0 내지 2:1)에서 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 부분입체이성질체를 베이지색의 고체(2.255g, 5.14m㏖)로서 얻었다.
제법 16a: Rf = 0.30(Pet:EtOAc/9:1); MS (ES+) m/z 484.3 [M+H
제법 16b: Rf = 0.15(Pet:EtOAc/9:1);
제법 17: (E)-N'-(5-아세틸-2- 하이드록시벤질리덴 )-4- 클로로벤조하이드라자이드
Figure pct00176
제법 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 5-아세틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(500㎎, 3.1m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 황색의 고체(923㎎, 96)로서 얻었다. LRMS (ES+) m/z 317.2 [M+H
제법 18: 5 -아세틸-2-(4- 클로로벤조일 ) 벤즈알데하이드
Figure pct00177
제법 5에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 (E)-N'-(5-아세틸-2-하이드록시벤질리덴)-4-클로로벤조하이드라자이드(제법 17)(0.90g, 2.8m㏖) 및 Pb(OAc)4(2.5g, 5.7m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. LRMS (ES+) m/z 287.3 [M+H]+;
제법 19: 5 -아세틸-2-(4- 클로로벤조일 )벤조산
Figure pct00178
제법 7에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)벤즈알데하이드, 제법 18(690㎎, 2.4m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 미백색의 고체(753㎎, 100%)로서 얻었다. LRMS (ES-) m/z 301.2 [M-H]-;
제법 20: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3- 하이드록시아이소인돌린 -1-온
Figure pct00179
THF(8㎖) 중의 5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)벤조산의 용액, 제법 19(2.0g, 6.6m㏖)에 염화티오닐(0.96㎖, 13.2m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF(8㎖) 중에 용해시키고, 4-클로로벤질아민(0.89㎖, 7.3m㏖) 및 휴니그 염기(1.3㎖, 7.3m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(8㎖)에 의해 희석하였다. 물(8㎖), 염수(8㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 정제(SP4, 실리카, EtOAc/석유, 40%)는 제법 20을 황색의 고체(1.52g, 54%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.61 (3H, s, CH3), 3.21 (1H, br s, OH), 4.18 (1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH), 4.68 (1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH), 7.14-7.26 (8H, m, H-Ar), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4), 8.07 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz, H-5), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-7). LRMS (ES-) m/z 424.2 [M-H]-;
제법 21: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-(2- 하이드록시에톡시 )아이소인돌린-1-온
Figure pct00180
제법 10과 유사한 방식으로, 그러나 0.8몰 당량의 InBr3 및 20몰 당량의 에틸렌 글라이콜을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.48-1.55 (m, 1H, ), 2.67 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.32-3.52 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 7.14-7.19 (m, 4H), 7.20-7.27(m), 8.14 (dd, 1H, ), 8.43-8.46(m). HMS (ES+) m/z 486.3 [M+H]+;
제법 22: 6 -아세틸-3-(3- 브로모 -2,2- 비스(하이드록시메틸)프로폭시 )-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4-클로로페닐)아이소인돌린-1-온
Figure pct00181
N2의 건조된 분위기 하에 THF(5㎖) 중의 6-아세틸-아이소인돌리논 유도체(제법 20)(0.3g, 0.704m㏖)에 SOCl2(0.103㎖, 1.41m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 2-(브로모메틸)-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올(0.42g, 2.11m㏖) 및 무수 K2CO3(0.194g, 1.41m㏖), 이어서 THF(5㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 후처리 후, 미정제 재료를 실리카(Pet:EtOAc 1:0 내지 0:1)에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 황색의 고체 제법 22(0.186g, 0.306 m㏖)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.67 (s, 3H, COCH3), 2.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz, OCCHHC), 3.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz, CCHHC), 3.45-3.65 (m, 6H, CCH2Br, C(CH2OH)2), 4.41 (d, 1H, J = 15.1 Hz, NCHH), 4.45 (d, 1H, J = 15.1 Hz, NCHH), 7.02-7.11 (m, 4H, Ar-H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 아이소인돌리논-H), 8.15 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, 아이소인돌리논-H), 8.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz, 아이소인돌리논-H; MS (ES+) m/z 456.4 [M+H]+;
제법 23: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((3-( 하이드록시메틸 )옥세탄-3-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00182
브로모-다이올(제법 22)(0.215g, 0.354m㏖)을 EtOH(10㎖) 중에 용해시켰다. KOH(0.023g, 0.407m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 다시 실온으로 한 후, H2O(10㎖)를 첨가한 후, pH 약 2 내지 3까지 HCL의 수성 1M 용액을 도입하였다. 혼합물을 EtOAc(3x20㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 재료를 실리카(Pet:EtOAc 1:0 내지 1:3)에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 원하는 생성물을 56에서의 백색의 발포성 고체 제법 23(0.104g, 0198m㏖)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.73 (bs, 1H, OH), 2.67 (s, 3H, ), 2.92 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H, ), 4.31 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 7.10 (d, 1H, ), 7.12-7.18 (m, 4H, H), 7.19-7.24 (m, 3H), 8.15 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H,.);; MS (ES+) m/z [M+H]+; 456.1624.
제법 24: (R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)-3-((2-( 하이드록시메틸 )알릴)옥시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00183
3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-3-하이드록시-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 16(250㎎, 0.57m㏖), 2-메틸렌-1,3-프로판다이올(0.23㎖, 2.85m㏖), InBr3(305㎎, 0.86m㏖) 및 DCE(5㎖). 정제(SP4, 실리카, EtOAc/석유, 25%)는 제법 24를 백색의 유리질 고체(88㎎, 30%)로서 제공하였다. Rf = 0.64(실리카, EtOAc/석유. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.85 (3H, d, J = 7.3 Hz, 벤질 CH3), 2.17 (3H, s, 아이소프로펜 CH3), 3.59 (1H, d, J = 12.2 Hz, -아이소-OCHH), 3.81 (1H, d, J = 12.2 Hz, -아이소-OCHH), 4.16-4.23 (2H, m, CH2OH), 4.40 (1H, q, J = 7.3 Hz, H-벤질), 5.17-5.18 (1H, m, H-아이소프로펜), 5.21-5.24 (2H, m, 측쇄 알켄 CH2), 5.44-5.45 (1H, m, H-아이소프로펜), 6.95-7.10 (9H, m, H-Ar), 7.59 (1H, dd, J = 1.7, 7.9 Hz, H-5), 7.92 (1H, d, J = 1.7 Hz, H-7). LRMS (ES+) m/z 508.4 [M+H]+.
제법 25a 및 25b: 6- 브로모 -3-(4- 클로로페닐 )-2-((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온
Figure pct00184
5-브로모-2-(4-클로로벤조일)벤조산(제법 6) 및 (1S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 표제 화합물로부터 시작하여, 제법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 25a 및 25b를 제조하였다. 생성물을 미백색의 고체로서 얻었다.
25a(S,S): MS (ES+) 477.3 [M+H]+. Rf = 0.73(1:1 EtOAc/석유);
25b(R,S): MS (ES+) 477.3 [M+H]+.: Rf = 0.64(1:1 EtOAc/석유)
제법 26a 및 26b: 6- 브로모 -3-(4- 클로로페닐 )-2-((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)-3-((1-하이드록시메틸)사이클로프로필) 메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00185
제법 12에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 26a 및 26b를 제조하였다.
26a(S,S):; MS (ES+) 460.2 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+.): Rf = 0.51(2:3 EtOAc/석유);
26b(R,S):; MS (ES+) 460.2 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O, Rf = 0.42(2:3 EtOAc/석유);
제법 27: (R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)-3-((1-( 하이드록시메틸 )사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00186
중간체 26b(500㎎, 0.89m㏖)로부터 시작하여, 제법 13에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 27을 제조하였다. MS (ES+) 522.5 [M+H]+.
제법 28: (R)-6-아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-2-((S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00187
제법 27로부터 시작하여, 제법 15에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 28을 제조하였다. MS (ES+) 524.5 [M+H]+.
제법 29: (R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00188
THF(50㎖) 중의 (R)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 27(2.20g, 4.21m㏖)의 용액에 TBDMSCl(1.27g, 8.42m㏖) 및 이미다졸(860㎎, 12.6m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 85℃ 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100㎖)로 추출하고, 0.3M 수성 HCl(150㎖), 물(150㎖), 염수(150㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. MPLC(95:5 석유 내지 EtOAc, 이어서 99:1 석유/EtOAc)는 표제 화합물, 제법 29를 무색의 오일(1.83g, 68%)로서 제공하였다; MS (ES+) 422.3 [M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
제법 30: (3R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(2-메틸옥시란-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00189
0℃에서, DCM(43㎖) 중의 (R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 29(500㎎, 0.79m㏖)의 용액에 mCPBA(271㎎, 1.57m㏖)를 분획으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖)의 첨가에 의해 급랭시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(40㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물, 제법 30을 무색의 오일로서 얻었고, 정제 없이 다음의 단계로 앞으로 운반하였다(708㎎); MS (ES+) 436.3 [M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
제법 31: (3R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-1-메톡시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00190
MeOH(1.5㎖) 중의 나트륨(249㎎, 10.8m㏖)의 용액에 MeOH(1.5㎖) 중의 (3R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(2-메틸옥시란-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 30(708㎎, 1.08m㏖)의 용액을 적하로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안, 이어서 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaOMe(292㎎, 5.4m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(100㎖)의 첨가에 의해 급랭시키고, 수성 1.0M HCl 용액에 의해 중화시키고, EtOAc(2x100㎖)로 추출하고, 염수(100㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. MPLC(3:2 석유/EtOAc)는 표제 화합물, 제법 31을 부분입체이성질체 혼합물(151㎎, 20)로서 무색의 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 468.3 [M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
제법 32: 3 -((1-((( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 )-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00191
THF(68㎖) 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 13(2.73g, 5.37m㏖)의 용액에 TBDMSCl(1.62g, 10.7m㏖) 및 이미다졸(1.10g, 16.1m㏖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 85℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(150㎖)에 의해 희석하고, 수성 0.3M HCl(150㎖), 물(150㎖), 염수(150㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. MPLC(100% 석유 내지 95:5 석유/EtOAc)에 의한 정제는 표제 화합물, 제법 32를 무색의 오일(1.12g, 34%)로서 제공하였다; λmax (EtOH/nm) 214; IR (cm-1) 2928, 2855, 1704 (C=O), 1433; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ -0.11 (3H, s, SiCH3), -0.09 (3H, s, SiCH3), 0.00-0.03 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.25-0.27 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.73 (9H, s, SiC(CH3)3), 2.08 (3H, m, CH3), 2.52 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 2.80 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 3.27 (1H, d, J = 10.3 Hz, C'HH'), 3.56 (1H, d, J = 10.3 Hz, C'HH'), 4.22 (1H, d, J = 14.7 Hz, NCHH'), 4.30 (1H, d, J = 14.7 Hz, NCHH'), 5.08 (1H, m, 알켄-CH), 5.35 (1H, s, 알켄-CH'), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.95-7.01 (4H, m, 4 x ArH), 7.05-7.09 (4H, m, 4 x ArH), 7.48 (1H, dd, J = 1.7 및 8.0 Hz, ArH), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH); 13C (125 MHz, CDCl3) δ -5.2, -5.3, 7.9, 8.1, 18.3, 12.9, 25.9, 42.2, 65.9, 66.1, 94.3, 114.3, 120.4, 122.8, 128.0, 128.2, 128.4, 130.1, 130.5, 131.6, 133.0, 134.3, 136.0, 137.4, 142.1, 168.3; MS (ES+) 408.3 [M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
제법 33: 3 -((1-((( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 )-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸옥시란-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00192
0℃에서, DCM(50㎖) 중의 3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 32(640㎎, 1.03m㏖)의 용액에 mCPBA(355㎎, 2.05m㏖)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(50㎖)의 첨가에 의해 급랭시키고, 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물, 제법 33을 정제 없이 다음의 단계로 앞으로 운반하였다(650㎎). MS (ES+) 422.3 [M-(TBDMSOCH2(c-Pr)CH2O)]+.
제법 34: 3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(1-(다이메틸아미노)-2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00193
밀봉된 마이크로파 바이알에서, MeOH(3.04㎖) 중의 3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸옥시란-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 33(1.08g, 1.69m㏖)의 용액에 다이메틸아민(8.45㎖, 16.9m㏖, MeOH 중의 2.0M)을 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(50㎖)에 의해 희석하고, EtOAc(2x50㎖)로 추출하고, 염수(100㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 용리제로서 EtOAc 중의 0% 내지 30% MeOH를 사용하여 Biotage에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(407㎎, 35%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) -0.02 (3H, m), 0.00 (3H, s), 0.03-0.12 (2H, m), 0.34-0.35 (2H, m), 0.83-0.84 (9H, m), 1.51 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.61-2.64 (1H, m), 2.76-2.83 (3H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 7.05-7.10 (5H, m), 7.15 (4H, s), 7.68-7.71 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, m).
제법 35: (S)-에틸 3-아미노-3-(4- 클로로페닐 ) 프로판에이트 하이드로클로라이드
Figure pct00194
0℃에서, EtOH(10㎖) 중의 s-베타-(p-클로로페닐)알라닌(1.00g, 5.0m㏖)의 용액에 SOCl2를 적하로 첨가하고, 생성된 용액을 78℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물, 제법 35를 백색의 고체(1.31g, 99%)로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.02 (1H, dd, J = 9.5 및 16.1 Hz, CHH'C=O), 3.24 (1H, dd, J = 5.4 및 16.1 Hz, CHH'C=O), 3.96-4.01 (2H, m, OCH2), 4.59 (1H, dd, J = 5.4 및 9.5 Hz, NH2CH), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 8.91 (3H, s br, )
제법 36: (3S)-에틸 3-(5- 브로모 -1-(4- 클로로페닐 )-1- 하이드록시 -3- 옥소아이소인돌린 -2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트
Figure pct00195
(S)-에틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드로부터 시작하여, 제법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 35를 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. MS (ES+) 546.2 [M-H]-.
제법 37a 및 37b: (3S)-에틸 3-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트
Figure pct00196
3-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-하이드록시-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트로부터 시작하여, 제법 12에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 37a 및 37b를 제조하였다. 2개의 생성물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
37a(S,S): Rf = 0.67(1:1 EtOAc/석유);; MS (ES+) 532.2 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+.
37b(S,R): Rf = 0.52(1:1 EtOAc/석유); MS (ES+) 530.3 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+.
제법 38: (S)-에틸 3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-2-일)프로판에이트
Figure pct00197
제법 37b로부터 시작하여, 제법 13에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 38을 제조하였다. MS (ES+) 492.4 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+.
제법 39: (S)-에틸 3-((R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트
Figure pct00198
제법 38로부터 시작하여, 제법 15에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 39를 제조하였다. MS (ES+) 494.3 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]+.
제법 40: (S)-3-((R)-5-아세틸-1-(4- 클로로페닐 )-1-((1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판산
Figure pct00199
THF/물(1.9㎖/3.0㎖) 중의 (S)-에틸 3-((R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트, 제법 39(130㎎, 0.22m㏖)의 용액에 LiOHㆍH2O(183㎎, 4.36m㏖)를 첨가하고, 생성된 황색의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 수성 1.0M HCl에 의해 pH 5로 산성화시키고, EtOAc(3x25㎖)에 의해 추출하고, 염수(50㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. MPLC(1:1 석유/EtOAc(0.1% AcOH) 내지 100% EtOAc(0.1% AcOH))는 표제 화합물, 제법 40을 백색의 고체(85㎎, 68%)로서 제공하였다; MS (ES+) 566.2 [M-H]-.
제법 41: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-(3- 하이드록시 -3-메틸뷰톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00200
6-아세틸-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온으로부터 시작하여, 제법 12에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제법 41을 제조하였다.
제법 42: 4 -[( 트라이아이소프로필실라닐 )- 에티닐 ]-벤질아민
Figure pct00201
단계 1: (4- 클로로 - 벤질 )- 카밤산 tert - 뷰틸 에스터
4-클로로벤질아민(10.5㎖, 86m㏖)을 Amberlyst 15 수지(1.8g) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(18.5g, 84.7m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 DCM(200㎖)에 의해 희석하고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 백색의 고체(18.9g)로서 얻었다. MS: [M - C4H9]+ = 186. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.30 (2H, m), 7.23 (2H, d), 4.87 (1H, s), 4.29 (2H, s), 1.48 (9H, s).
단계 2: {4-[( 트라이아이소프로필실라닐 )- 에티닐 ]- 벤질 }- 카밤산 tert - 뷰틸 에스터
에티닐-트라이아이소프로필-실란(13.4㎖, 94.1m㏖)을 MeCN(170㎖) 중의 (4-클로로-벤질)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(18.9g, 78.4m㏖), PdCl2(CH3CN)2(202㎎, 0.78m㏖), XPhos(1.1g, 2.3m㏖) 및 Cs2CO3(53.6g, 164.6m㏖)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(300㎖)에 의해 급랭시키고, EtOAc(2x300㎖)에 의해 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(300㎖)에 의해 급랭시키고, EtOAc(2x300㎖)에 의해 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 컬럼처리하여(구배 석유 중의 0% 내지 20% EtOAc), 15.7g의 황색의 오일을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (2H, d), 7.23 (2H, d), 4.83 (1H, s), 4.32 (2H, s), 1.48 (9H, s), 1.20-1.11 (21H, m).
단계 3: 4 -[( 트라이아이소프로필실라닐 )- 에티닐 ]-벤질아민
TFA(25㎖, 326m㏖)를 DCM(50㎖) 중의 {4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(15.6g, 40.3m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반하고, 이후 용액이 pH = 11에 도달할 때까지 물(30㎖) 및 2N NaOH에 의해 급랭시켰다. 생성물을 DCM(3x)에 의해 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(12.5g)을 오렌지색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46 (2H, d), 7.31-7.24 (2H, m), 3.87 (2H, s), 1.94 (2H, s), 1.15 (21H, s).
제법 43: 4 - 클로로 -2-( 메틸티오 )페닐) 메탄아민
Figure pct00202
건조 THF(10㎖) 중의 4-클로로-2-(메틸티오)벤조나이트릴(500㎎, 2.72m㏖)의 용액에 0℃에서 보란-THF 복합체(THF 중의 1M, 13.6㎖, 13.6m㏖)를 느리게 첨가한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, MeOH 중의 1M HCl(10㎖)을 얼음 냉각에 의해 느리게 첨가하였다. 용매를 진공에서 농축에 의해 제거한 후, 물(벤조나이트릴에 0.61m㏖/㎖)을 첨가하고, 이후 Et2O(벤조나이트릴에 0.61m㏖/㎖)에 의해 세척한 후, 2M NaOH 용액에 의해 pH 12로 염기성화시켰다. Et2O(벤조나이트릴에 0.61m㏖/㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(벤조나이트릴에 3x0.61m㏖/㎖) 및 염수(벤조나이트릴에 0.4㏖/㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 생성물을 황색의 오일(400㎎, 78%)로서 얻었다. LCMS (ESI+) m/z = 171.1 [M-NH2]+ .
제법 44: (3R)-6-아세틸-2-[(4- 클로로 -2- 메탄설포닐페닐 ) 메틸 ]-3-(4- 클로로페닐 )-4-플루오로-3-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00203
사이클로프로판-1,1-다이메탄올 대신에 (3R)-하이드록시-테트라하이드로퓨란을 사용하여 실시예 41, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 3(R) 이성질체를 분취용 키랄 HPLC를 이용하여 단계 1로부터 더 느리게 이동하는 분획으로서 단리하였다. MS (ES+) m/z 630 [M+H]+.
제법 45: 에틸 (3S)-3-[(1R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-3-(4-클로로페닐)프로판에이트
Figure pct00204
제법 44와 유사한 방식으로, 그러나 (4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)메탄아민 대신에 에틸 (3S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드(제법 35) 및 (3R)-하이드록시-테트라하이드로퓨란 대신에 (3S)-하이드록시-테트라하이드로퓨란을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/z 598 [M-H]-
제법 46: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)벤조산
Figure pct00205
실시예 73 및 74, 단계 1과 유사한 방식으로, 그러나 1-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데하이드 대신에 아세톤을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M+H]+ = 337.
제법 47: (2-( 아미노메틸 )-5- 클로로페닐 ) 다이메틸포스핀 옥사이드
Figure pct00206
단계 1: 4 - 클로로 -2-( 다이메틸포스포릴 ) 벤조나이트릴
환저 플라스크에 4-클로로-2-요오도벤조나이트릴(2.5g, 9.50m㏖), 다이메틸포스핀 옥사이드(1.12g, 14.30m㏖), Pd2(dba)3(435㎎, 0.48m㏖), Xantphos(550㎎, 0.95m㏖)를 첨가하고, 플라스크를 N2에 의해 플러싱하였다. 고체를 다이옥산(25㎖) 중에 채우고, 트라이에틸아민(2.10g, 20.9m㏖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 H2O(50㎖)를 첨가하고, 수성물을 EtOAc(2x100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(0 내지 10%) 중의 MeOH에 의해 용리되는 50g의 SNAP 컬럼에서 정제하여 표제 화합물(80% 순도에서 1.07g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.33 - 8.29 (1H, m), 7.76 - 7.73 (1H, m), 7.65 - 7.62 (1H, m), 1.96 (6H, d);
단계 2: (2-( 아미노메틸 )-5- 클로로페닐 ) 다이메틸포스핀 옥사이드
N2 하에 4-클로로-2-(다이메틸포스포릴)벤조나이트릴(960㎎, 4.50m㏖)의 THF 용액(10㎖)에 BH3ㆍTHF(23㎖, 23.00m㏖, 1M THF)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(10㎖)의 조심스런 첨가에 의해 급랭시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, MeOH 중에 재용해시키고, 10g SCXII 카트리지로 로딩하였다. 카트리지를 MeOH(3 컬럼 용적), 이어서 2M NH3 MeOH(3 컬럼 용적)에 의해 순차적으로 플러싱하였다. 암모니아 세척액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(770㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46 - 7.41 (3H, m), 4.14 (2H, s), 1.83 (6H, d).
제법 48: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )벤조산
Figure pct00207
단계 1은 실시예 73 및 74; 단계 1에 기재된 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 1-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데하이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 사용하여 수행되었다. 또한, Bu2Mg는 메틸마그네슘 클로라이드 대신에 사용되었다. MS: [M+H]+ = 393.
단계 2: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )벤조산
2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(하이드록시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조산(17.4g, 44.4m㏖)을 RT에서 DCM(400㎖) 중에 교반하고, 이후 TEMPO(0.69g, 4.44m㏖) 및 테트라-n-뷰틸암모늄 클로라이드(5.72g, 17.8m㏖), 이어서 OXONE®, 모노퍼설페이트 화합물(30g, 97,7m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반되게 하였다. TEMPO(0.69g, 4.44m㏖)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 추가 48시간 동안 교반되게 하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 DCM(2x100㎖)에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(500㎖) 중에 용해시켰다. 합한 유기 부분을 2M HCl 수용액(2x500㎖) 및 염수(200㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색의 폼(16g, 92% 수율)으로서 얻었다. MS: [M-H]- = 389.
제법 49: 4 -[(1R)-1-아미노-2-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )에틸] 벤조나이트릴
Figure pct00208
단계 1: N-[(1R)-1-(4- 사이아노페닐 )-2-하이드록시에틸]-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
TFAA(3.6㎖, 25.2m㏖)를 TEA(10.9㎖, 75,6m㏖)를 함유하는 DCM(100㎖) 중의 4-[(1R)-1-아미노-2-하이드록시에틸]벤조나이트릴(5.0g, 25.2m㏖)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 2N HCl에 분배하였다. 수성 상을 DCM(2x) 및 EtOAc(2x)에 의해 추출하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 백색의 고체(4.8g, 74% 수율)로서 얻었다. LCMS: [M-H]- = 257.
단계 2: N-[(1R)-1-(4- 사이아노페닐 )-2-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )에틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
NaH(오일 중의 60% 분산액, 1.5g, 36.9m㏖)를 불활성 분위기 하에 0℃에서 DMF(15㎖) 중의 N-[(1R)-1-(4-사이아노페닐)-2-하이드록시에틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(4.76g, 18.4m㏖)의 용액에 부분적으로 첨가하고, 이후 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 3-요오도프로프-1-엔(1.7㎖, 18.4m㏖)을 적하로 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 물에 의해 급랭시켰다. 생성물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하고, 유기 상을 염수에 의해 3x 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 재료를 실리카 겔(구배 석유 중의 0% 내지 30% EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 액체(3.5g, 64% 수율)로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 299.
단계 3: 4 -[(1R)-1-아미노-2-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )에틸] 벤조나이트릴
2N NaOH(10㎖)를 MeOH(10㎖) 중의 N-[(1R)-1-(4-사이아노페닐)-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)에틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(3.5g, 11.7m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 4㎖의 2N NaOH를 혼합물에 첨가하고, 45℃에서 추가 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 2.3g(96% 수율)의 원하는 화합물을 옅은 황색의 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 203.
제법 50: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 메틸 -1H-이미다졸-4- 카보닐 )벤조산
Figure pct00209
단계 1: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-( 하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸 )벤조산
큰 패들을 갖는 오버헤드 교반기가 장착된 10리터의 환저 플라스크에 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(178.25g; 0.5㏖)을 충전하고, 무수 THF(2610㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 -5℃<T<℃로 냉각시키고, THF 중의 3M 메틸 마그네슘 클로라이드(183㎖; 0.55㏖)의 용액을 적하로 첨가하여서, 내부 온도가 0℃ 아래로 있었다. 첨가 완료시, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5M n-뷰틸리튬(259㎖; 0.647㏖)의 용액을 적하로 첨가하여서, 내부 온도가 -70℃ 아래로 있었다. 반응물은 색상이 깊어지고, 상당히 점증하여서 슬러지 같은 점조도가 되었다. 첨가 완료시, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF(500㎖) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(71.3g; 0.648㏖)의 용액을 적하로 첨가하여서, 내부 온도는 -70℃ 아래로 있었다. 첨가 완료시, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물이 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 1M HCl에 의해 급랭시키고, pH를 7로 조정하고, 전체를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4개의 동등한 부분으로 나누고, 각각을 DCM 중의 0% 내지 30% MeOH 구배에 의해 용래되는 실리카 겔(300g)에서 부분 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색의 고체(151g; 78%)로서 얻었다. MS [M+H]+ = 389
단계 2: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 메틸 -1H-이미다졸-4- 카보닐 )벤조산
1,4-다이옥산(600㎖) 중의 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)벤조산(24.6g; 63.4m㏖)의 교반된 혼합물에 활성화 이산화망간(55g; 634m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 및 GFA 필터 종이를 통해 여과시키고, MeOH에 의해 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고, 감압 하에 증발시켜 어두운 고체(24g)를 얻었다. MS [M+H]+ = 387.
제법 51: 3 -(( 알릴옥시 ) 메틸 )-4-( 아미노메틸 ) 벤조나이트릴 하이드로클로라이드 (4)
Figure pct00210
단계 1: tert - 뷰틸 N-[(2- 브로모 -4- 사이아노 -페닐) 메틸 ]-N- tert - 뷰톡시카보닐 -카바메이트(2)
3-브로모-4-(브로모메틸)벤조나이트릴(1)(8g, 29.1m㏖)을 THF(80㎖) 및 DMF(80㎖) 중에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 다이-tert-뷰틸이미노 카복실레이트(9.48g, 43.6m㏖) 및 탄산칼륨(6.0g, 43.6m㏖)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(250㎖) 및 물(250㎖)에 의해 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 EtOAc(250㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(120㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 메탄올(약 20㎖)에 의해 분쇄에 의해 정제하고, 고체를 여과를 통해 수집하여 원하는 생성물(10.3g, 86%)을 백색의 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 4.88 (2H, s), 1.46 (18H, s)
단계 2: tert - 뷰틸 N-[[2-( 알릴옥시메틸 )-4- 사이아노 -페닐] 메틸 ]-N- tert - 뷰톡시카보닐 -카바메이트(3)
tert-뷰틸 N-[(2-브로모-4-사이아노-페닐)메틸]-N-tert-뷰톡시카보닐-카바메이트(2)(5g, 12.1m㏖), RuPhos(0.569g, 1.21m㏖), 칼륨 [(알릴옥시)메틸]트라이플루오로보레이트(2.6g, 14.6m㏖) 및 탄산세슘(11.9g, 36.1m㏖)을 다이옥산(90㎖) 및 물(10㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소에 의해 5분 동안 퍼징하고, 이후 팔라듐 아세테이트(136㎎, 0.61m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 질소에 의해 추가 5분 동안 퍼징하고, 이후 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(150㎖)와 물(150㎖)에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 더 많은 EtOAc(150㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이것을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 아이소-Hex 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여, 순수한 생성물(3.0g, 53%)을 황색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): P 7.68 (1H, d), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.29 (1H, d), 5.99 - 5.89 (1H, m), 5.35 - 5.22 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.07 - 4.04 (2H, m), 1.44 (18H, s), 0.95 - 0.82 (1H, m)
단계 3: 3 -(( 알릴옥시 ) 메틸 )-4-( 아미노메틸 ) 벤조나이트릴 하이드로클로라이드 (4)
tert-뷰틸 N-[[2-(알릴옥시메틸)-4-사이아노-페닐]메틸]-N-tert-뷰톡시카보닐-카바메이트(3)(2.6g, 6.46m㏖)를 DCM(83㎖) 중에 용해시키고, 다이옥산 중의 4N HCl(28.6㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 임의의 남은 용매 트레이스를 클로로폼으로부터 공증발을 통해 제거하였다. 원하는 생성물(1.6g)을 백색의 고체로서 단리하고, 후속 단계에 충분히 순수한 것으로 생각된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.51 - 8.51 (3H, m), 7.93 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.71 (1H, d), 6.02 - 5.92 (1H, m), 5.33 (1H, ddd), 5.22 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 4.16 (2H, s), 4.06 (2H, d);
제법 52: (S)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조산
Figure pct00211
단계 1: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조산
질소 분위기 하에 50℃에서 50㎖의 THF에 다이에틸아연(62㎖, 헥산 중의 1M 용액, 62.0m㏖) 및 에틸 리튬(36㎖, 다이뷰틸 에터 중의 1.72M 용액, 62.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조산(제법 48, 9.7g, 24.0m㏖)을 THF(100㎖) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물은 즉시 어두운 오렌지색이 되었고, 내부 온도는 22℃에 도달하였다. 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반한 후, 2N HCl(500㎖)의 느린 첨가(조심)에 의해 급랭시켰다. 1시간 동안 교반한 후, pH를 2M HCl에 의해 1 내지 2로 조정하고, 수성물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 추출하고, 2M HCl(75㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 아이소헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.03g, 90%)을 무색의 폼으로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 421
단계 2: 메틸 (S)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조에이트
미정제 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조산(6.32g, 15m㏖), K2CO3(2.69g, 19m㏖) 및 DMF(50㎖)를 함유하는 환저 플라스크에 메틸 요오다이드(0.934㎖, 16m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, LCMS는 원하는 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖) 중에 용해시키고, 물(100㎖), 이어서 4% 수성 LiCl 용액(2x100㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 옅은 황색의 폼을 얻었다. 거울상이성질체를 키랄 SFC를 사용하여 분리하여 표제 화합물(8.1g)을 무색의 고체로서 얻었다.
메틸 (S)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조에이트: 빠른 이동 이성질체 MS: [M+H]+ = 435. [α]D 20 = -1.83 (c 1.0, MeOH).
메틸 (R)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조에이트: 느린 이동 이성질체 MS: [M+H]+ = 435. [α]D 20 = +1.48 (c 1.0, MeOH).
단계 3: (S)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조산
메틸 (S)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조에이트(8.2g, 18.86m㏖)를 THF(250㎖), 메탄올(30㎖) 및 물(50㎖) 중에 용해시켰다. 무수 LiOH(2.26g, 94.3m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 대략 60㎖ 용적으로 농축시키고, 물(500㎖)에 의해 희석하고, 다이에틸 에터(400㎖)에 의해 세척하였다. 이후, 수성 층을 2N HCl에 의해 산성화시키고, DCM(3x200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물(8.1g, 분량)을 무색의 폼으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.86 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.49 - 7.41 (3H, m), 4.05 (1H, dd), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.43 - 3.28 (2H, m), 1.97 - 1.89 (2H, m), 1.77 - 1.74 (1H, m), 1.52 - 1.40 (2H, m), 1.20 - 1.13 (1H, m), 0.75 (3H, dd), OH 및 COOH 관찰되지 않음. MS: [M-H+]- = 419. [α]D 20 = -2.3 (c 1.0, MeOH).
제법 52b: (R)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)프로필)벤조산
Figure pct00212
실시예 52와 유사한 방식으로, 그러나 단계 3에서 (R)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-H+]- = 419. [α]D 20 = +1.8 (c 10, MeOH).
제법 53: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(4- 플루오로테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)벤조산
Figure pct00213
단계 1: 에틸 2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)벤조에이트
DMF(800㎖) 중의 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조산(제법 48, 100g, 258m㏖)의 교반된 용액에 탄산칼륨(54.8g, 396m㏖), 이어서 요오도에탄(26.8㎖, 334m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물(1ℓ)에 의해 분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, 더 많은 물(3x500㎖)에 의해 세척하였다. 고체를 DCM(750㎖) 중에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(107g, 99%)을 옅은 황색의 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.43 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.75 - 7.72 (2H, m), 7.47 - 7.44 (2H, m), 4.21 (2H, q), 4.11 - 4.05 (2H, m), 3.63 - 3.48 (3H, m), 1.97 - 1.79 (4H, m), 1.13 (3H, dd).
단계 2: 에틸 2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(4- 플루오로테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)벤조에이트
3구 플라스크에 질소 입구, 온도계 및 압력 평형 적하 깔때기를 장착하였다. 플라스크를 에틸 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조에이트(54.0g, 129m㏖) 및 건조 THF(560㎖)에 의해 충전하였다. 이후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LHMDS(170㎖, 170m㏖, THF 중의 1M)를 내부 반응 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 정상 상태에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 THF(560㎖) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(53.14g, 169m㏖)의 용액을 끊임없이 첨가하여 내부 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 보장하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온되게 하였다(약 1시간). 반응물을 물(500㎖)에 의해 급랭시키고, 이후 에틸 아세테이트(3x250㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 미정제 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 칼럼 크로마토그래피(340g의 카트리지, 구배 용리 아이소헥산 중의 0% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 무색의 고체로서 표제 화합물(46.2g, 82%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 437.
단계 3: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(4- 플루오로테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)벤조산
THF(260㎖) 및 메탄올(260㎖) 중의 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조에이트(46.2g, 105m㏖)에 2M NaOH 용액(530㎖)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에터(500㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(37.4g, 87%)을 무색의 고체로서 얻었다. 생성물은 후속 단계에서 사용되기에 충분히 순수하다고 생각되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.62 (1H, s), 8.08 (1H, dd), 7.71 (2H, d), 7.46 - 7.43 (2H, m), 4.01 - 3.84 (4H, m), 2.41 - 2.22 (2H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m).
제법 54: (R)-2-(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1-(4- 플루오로테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1-하이드록시프로필)벤조산
Figure pct00214
2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조산(제법 53)으로부터 시작하여, 제법 52에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.57 (1H, d), 7.43 (2H, d), 3.86 (2H, ddd), 3.71 - 3.59 (3H, m), 2.28 - 2.18 (1H, m), 2.03 - 1.60 (5H, m), 0.76 (3H, t). [α]D 20 = +16.06 (c 1.04, MeOH).
제법 55: 2 -(4- 클로로벤조일 )-5-( 사이클로뷰탄카보닐 )-3- 플루오로벤조산
Figure pct00215
사이클로뷰틸알데하이드로부터 시작하여, 실시예 73, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-H]- = 359
제법 56: 트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥산카브알데하이드
Figure pct00216
단계 1: 트랜스-4- 하이드록시 -N- 메톡시 -N- 메틸사이클로헥산카복스아마이드
질소 하에 실온에서 DCM(500㎖) 중의 4-하이드록시사이클로헥산카복실산(25g, 173m㏖), EDCI(32g, 208m㏖) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(19g, 191m㏖)의 용액에 DIPEA(91㎖, 520m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N 수성 HCl(50㎖)에 의해 급랭시키고, 물(400㎖)에 의해 분배하고, 층을 진탕시키고, 분리하고, 수성물을 DCM(2x150㎖)에 의해 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(21g)을 두꺼운 옅은 황색의 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.70 (3H, s), 3.68 - 3.59 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.70 - 2.55 (1H, m), 2.10 - 2.02 (2H, m), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.63 - 1.53 (2H, m), 1.38 - 1.26 (2H, m), OH 누락.
단계 2: 트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 )-N- 메톡시 -N- 메틸사이클로헥산 -1-카복스아마이드
트랜스-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산카복스아마이드(12.2g, 65m㏖)를 DMF(200㎖) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. tert-뷰틸(클로로)다이페닐실란(19.7g, 71m㏖), 이어서 이미다졸(4.88g, 71m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc(250㎖) 중에 재용해시켰다. 유기 층을 4% 수성 LiCl 용액(2x150㎖)에 의해 세척하고, 이후 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(구배 용리 아이소-Hex 중의 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 무색의 오일로서 얻고, 이것은 정치 시 결정화되었다(19.0g, 69% 수율). MS: [M+H]+ = 426.
단계 3: 트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥산카브알데하이드
트랜스-4-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산카복스아마이드(0.5g, 1.17m㏖)를 질소 분위기 하에 건조 THF(7.5㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이후 DIBAL(헥산 중의 1M, 2.11㎖, 2.11m㏖)을 적하로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 10% 수성 Rochelle 염 용액(10㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 이후 추가로 EtOAc(40㎖) 및 더 많은 Rochelle 염 용액(15㎖)에 의해 희석하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 EtOAc(2x30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 미정제 잔류물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.56 (1H, s), 7.67 - 7.65 (4H, m), 7.43 - 7.34 (6H, m), 3.64 - 3.55 (1H, m), 2.20 - 2.13 (1H, m), 1.95 - 1.80 (4H, m), 1.48 - 1.37 (2H, m), 1.28 - 1.20 (2H, m), 1.05 (9H, s).
제법 57: (-)-5-(1-(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일)-1- 하이드록시프로필 )-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산( * 분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00217
단계 1: 5 -(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4- 카보닐 )-2-(4- 클로 로벤조일)-3-플루오로벤조산
5-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카보닐)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(실시예 80 단계 2, 50g, 0.102㏖) 및 NaOH(4.32g, 0.108㏖)의 혼합물을 모든 NaOH가 용해될 때까지 무수 THF(250㎖) 및 무수 MeOH(90㎖) 중에 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 무수 THF(400㎖) 중에 용해시키고, 질소 하에 -40℃에서 무수 THF(100㎖) 중의 헥산(125㎖) 중의 1M LHMDS의 교반된 용액에 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 20분 동안 교반한 후, 1분에 걸쳐 정상 흐름으로 무수 THF(400㎖) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(48.6g, 0.154㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 -40℃에서 20분 동안 냉각 욕에 의해 교반하였다. 혼합물을 물(500㎖)에 의해 급랭시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고, pH를 2N HCl에 의해 pH 2로 조정하고, 이후 수성물을 EtOAc(2x750㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM(500㎖)에 의해 분쇄하고, 고체를 여과시키고, DCM에 의해 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색의 고체(31.3g, 60%)로서 얻었다. MS [M-H]- = 506.
단계 2: (-)-5-(1-(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일)-1- 하이드록시프로필 )-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산
질소 하에 -50℃에서의 무수 THF(130㎖)에 다이뷰틸 에터(38.4㎖, 65.96m㏖) 중의 EtLi의 1.72M 용액, 이어서 헥산(66.4㎖) 중의 1M 다이에틸아연을 첨가하였다. 이것을 -50℃에서 70분 동안 교반한 후, 1분에 걸쳐 온화한 스트림에서 무수 THF(130㎖) 중의 5-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카보닐)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(13.4g, 26.38m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 -50℃에서 20분 동안 교반하고, 물(200㎖)의 조심스런 첨가에 의해 급랭시키고, 실온으로 가온시키고, 1M HCl에 의해 산성화시키고, EtOAc(2x500㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아이소헥산(500㎖)에 의해 분쇄하고, 용매를 경사여과시키고, 무색의 고체를 건조시켜 표제 화합물을 라세미체로서 얻었다. (13.9g, 99%). MS [M-H]- = 536. 라세미체(11.2g)를 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 느린 이동 이성질체(5.11g, 45% 수율)로서 얻었다.
(+)-5-(1-(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일)-1- 하이드록시프 로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산: 빠른 이동 이성질체* 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (2H, d), 4.01 - 4.01 (2H, m), 3.00 - 2.89 (2H, m), 2.28 - 2.19 (1H, m), 2.08 - 1.98 (2H, m), 1.81 - 1.50 (3H, m), 1.43 (9H, s), 0.75 (3H, dd), 교환 가능한 양성자 관찰되지 않음. [α]D 20 = +31.41o (c 1, MeOH).
(-)-5-(1-(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일)-1- 하이드록시프 로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산: 느린 이동 이성질체* 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (2H, d), 4.01 - 4.01 (2H, m), 3.00 - 2.89 (2H, m), 2.28 - 2.19 (1H, m), 2.08 - 1.98 (2H, m), 1.81 - 1.50 (3H, m), 1.43 (9H, s), 0.75 (3H, dd), 교환 가능한 양성자 관찰되지 않음. [α]D 20 = -31.33o (c 1, MeOH).
제법 58: (2- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 메탄아민
Figure pct00218
2-브로모-4-메틸벤조나이트릴로부터, 실시예 33, 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.37 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.86 (2H, s), 2.31 (3H, s).
제법 59: (2- 브로모 -4- 메톡시페닐 ) 메탄아민
Figure pct00219
2-브로모-4-메틸벤조나이트릴로부터, 실시예 33, 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.26 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 3.85 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.5 (2H, br s).
제법 60: (S)-5-(1-(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-1- 하이드록시프로필 )-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산
Figure pct00220
단계 1-2. 피페리딘 케톤(실시예 80 및 81, 단계 2, 11.0g, 23m㏖)으로부터 시작하여, 단계 1 및 2를 제법 52, 단계 1-2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 수행하고, 라세미 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하여 하기를 제공하였다:
(-)-tert-뷰틸-(S)-4-(1-(4-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(메톡시카보닐)페닐)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(3g). MS: [M+H]+ = 534, [α]D 20 = -34.15 (c 1.18, MeOH).
및
(+)-tert-뷰틸-(S)-4-(1-(4-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(메톡시카보닐)페닐)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(3.6g). MS: [M+H]+ = 534, [α]D 20 = +24.46 (c 1.02, MeOH).
단계 3: (S)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산
제법 52 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, (-)-tert-뷰틸(S)-4-(1-(4-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(메톡시카보닐)페닐)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 5.6m㏖)는 3.1g의 표제 화합물을 제공하였다. MS: [M+H]+ = 518, [α]D 20 = -37.51 (0.97g/100㎖),
제법 61: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(피리딘-2- 카보닐 )벤조산
Figure pct00221
실시예 73(단계 1-2)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 단계 1에서 피리딘-2-카복스알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 물(90℃) 중의 요오드(2㏖ 당량), K2CO3(2㏖ 당량), Ki(0.25㏖ 당량)를 단계 2에서 대안적인 산화 조건으로서 사용하였다. MS: [M+H]+ = 384.
제법 62: 프로프 -2-엔-1-일( 2S,3S )-3-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸프로판에이트
Figure pct00222
단계 1: N-[(1Z)-(4- 클로로페닐 ) 메틸리덴 ]-2- 메틸프로판 -2-(R) 설핀아마이드 . (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(18.1g, 150m㏖), 4-클로로벤즈알데하이드(20.0g, 143m㏖) 및 Cs2CO3(51.0g, 157m㏖)을 DCM(150㎖) 중에 현탁시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 휘발물을 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 백색의 고체(26.0g, 75% 수율)로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 244.
단계 2: (4- 메톡시페닐 ) 메틸 ( 2S,3S )-3-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -3-[(2- 메틸프로판 -2-(R)-설피닐)아미노]프로판에이트. n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 16.8㎖, 45 m㎖)를 0℃에서의 THF(20㎖) 중의 다이아이소프로필아민(6.3㎖, 45m㏖)의 용액에 느리게 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, (4-메톡시페닐)메틸 프로판에이트(7.2㎖, 40m㏖)를 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 느리게 첨가하였다. 30분 후, 클로로트라이아이소프로폭시티탄(IV)(헥산 중의 1M, 80㎖, 84m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 추가 30분 동안 교반을 계속하였다. 마지막으로, THF(15㎖) 중의 N-[(1Z)-(4-클로로페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-(R)설핀아마이드(5.0g, 20m㏖)의 용액을 느리게 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl(수성), 물 및 EtOAc를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 격렬히 교반하였다. 대부분의 고체를 용해시키기 위해. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(구배 석유 중의 0% 내지 100% EtOAc)에서 칼럼하여 원하는 생성물을 황색의 오일(5.1g, 58% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.39-7.27 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.00 (2H, t), 6.91-6.80 (2H, m), 5.72-5.63 (1H, m), 4.88-4.73 (2H, m), 4.24 (1H, t), 3.75 (3H, s), 2.99-2.87 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.02-0.90 (9H, m).
단계 3: ( 2S,3S )-3-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -3-[(2- 메틸프로판 -2-(R)- 설피닐 )아미노]프로판산. TFA(12㎖)를 DCM(20㎖) 중의 (4-메톡시페닐)메틸 (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[(2-메틸프로판-2-(R)-설피닐)아미노]프로판에이트(6.0g, 13.7m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 1M HCl과 EtOAc에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(3x)에 의해 추출하고, 유기 상을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 밝은 갈색의 고체로서 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: [M+H]+ = 318.
단계 4: 프로프 -2-엔-1-일( 2S,3S )-3-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -3-[(2- 메틸프로 판-2-(R)-설피닐)아미노]프로판에이트. 알릴 브로마이드(2.3㎖, 26m㏖)를 DMF 중의 (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[(2-메틸프로판-2-(R)-설피닐)아미노]프로판산(이전의 단계로부터의 미정제, 약 13m㏖) 및 K2CO3(5.4g, 39m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물에 의해 급랭시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(구배 석유 중의 0% 내지 100% EtOAc)에서 칼럼하여 원하는 생성물을 황색의 오일(2.8g, 2 단계에 걸쳐 57% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.40-7.32 (2H, m), 7.29 (2H, d), 5.74-5.58 (2H, m), 5.15-5.02 (2H, m), 4.41-4.31 (2H, m), 4.27 (1H, t), 3.00-2.88 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.01 (9H, s).
단계 5: 프로프 -2-엔-1-일( 2S,3S )-3-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸프로판에이트 . HCl(다이옥산 중의 4M, 15㎖)을 EtOH(20㎖) 중의 프로프-2-엔-1-일(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[(2-메틸프로판-2-(R)-설피닐)아미노]프로판에이트(2.8g, 7.8m㏖)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3과 EtOAc에 분배하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 황색의 오일(1.7g, 86% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.34 (4H, s), 5.81-5.68 (1H, m), 5.22-5.06 (2H, m), 4.46-4.33 (2H, m), 4.07-3.94 (1H, m), 2.76-2.60 (1H, m), 1.96 (2H, s), 1.09 (3H, d).
제법 63: 에틸 2-[2-( 아미노메틸 )-5- 클로로페녹시 ]아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00223
단계 1: tert - 뷰틸 N-[(4- 클로로 -2- 하이드록시페닐 ) 메틸 ] 카바메이트
0℃로 냉각된 건조 메탄올(70㎖) 중의 4-클로로-2-하이드록시벤조나이트릴(1.57g, 10.0m㏖)의 교반된 용액에 Boc2O(4.36g, 20.0m㏖) 및 NiCl2ㆍ6H2O(0.24g, 1.0m㏖)를 첨가하였다. 이후, NaBH4(2.65g, 70.0m㏖)를 30분에 걸쳐 적은 부분으로 첨가하였다. 반응은 발열성이고 발포성이었다. 미세하게 분산된 검정 침전물을 함유하는 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 추가 1시간 동안 교반되게 정치시키고, 이때 다이에틸렌트라이아민(1.1㎖, 20.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반되게 한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM(50㎖) 중에 용해시키고, 피페리딘(2㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이후 유기 상을 물 및 포화 NaHCO3에 의해 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.47g, 57%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 256.
단계 2: 에틸 2-[2-({[( tert - 뷰톡시 ) 카보닐 ]아미노} 메틸 )-5- 클로로페녹시 ]아세테이트
DMF(30㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(4-클로로-2-하이드록시페닐)메틸]카바메이트(1.47g, 5.7m㏖)의 용액에 K2CO3(0.95g, 6.9m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(1.4㎖, 8.55m㏖)를 첨가하고, 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 유기 상을 염수(3X)에 의해 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에터 - EtOAc 0% 내지 40%에 의해 용리시켜 표제 화합물(1.64g, 84%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 243(M-Boc).
단계 3: 에틸 2-[2-( 아미노메틸 )-5- 클로로페녹시 ]아세테이트 하이드로클로라이드
다이옥산(20㎖) 중의 에틸 2-[2-({[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}메틸)-5-클로로페녹시]아세테이트(1.8g, 5.25m㏖)의 용액에 4M 다이옥산-HCl을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색의 고체(1.3g, 89%)를 얻었다. MS: [M+H]+ = 244.
제법 64: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )프로필)벤조산( * 분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00224
단계 1: 5 -(트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥산 -1- 카보닐 )-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산
트랜스-4-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)사이클로헥산카브알데하이드(제법 56)로부터 시작하여, 실시예 73, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-H]- = 641.
단계 2: 5 -(1-(트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥실 )-1- 하이드록시프로필 )-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산
표제 화합물을 제법 52, 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 제조하고, 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
(+)-5-(1-(트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥실 )-1- 하이드 록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산: *빠른 이동 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.8 (1H, s), 7.70 - 7.63 (6H, m), 7.43 - 7.34 (9H, m), 3.55 - 3.46 (1H, m), 1.94 - 1.78 (5H, m), 1.43 - 1.24 (3H, m), 1.03 (9H, s), 0.96 - 0.83 (3H, m), 0.69 (3H, t), 교환 가능한 관찰되지 않음. MS: [M-H]- = 671. [α]D 20 = +27.65 (c 1.0 MeOH).
(-)-5-(1-(트랜스-4-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥실 )-1- 하이드록시프로필 )-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산: *느린 이동 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.79 (1H, s), 7.70 - 7.63 (6H, m), 7.44 - 7.33 (9H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 1.96 - 1.75 (5H, m), 1.46 - 1.16 (3H, m), 1.03 (9H, s), 0.96 - 0.85 (3H, m), 0.69 (3H, t), 교환 가능한 관찰되지 않음. MS: [M-H]- = 671. [α]D 20 = -24.62 (c 1.0, MeOH).
단계 3: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )프로필)벤조산
(-)-5-1-(트랜스-4-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-1-하이드록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(3.5g, 5.2m㏖)을 THF(70㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 TBAF(THF 중의 1M, 20.7㎖, 20.7m㏖)에 의해 처리하고, 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2x75㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, (0.1% 폼산과 함께) 아이소헥산 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.92g, 85%)을 무색의 오일로서 얻었다. MS: [M-H]- = 433.
제법 65: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카보닐 )벤조산
Figure pct00225
실시예 72, 단계 1 및 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 단계 1에서 1-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데하이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드; 및 단계 2에서 TEMPO/차아염소산 나트륨 대신에 100℃에서의 1,4-다이옥산 중의 이산화망간을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS [M+H]+ = 387
실시예 1: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00226
실온에서 THF(4.0㎖) 중의 MeMgBr(3M THF, 0.97㎖, 2.91m㏖)의 용액에 Zn(II)Cl2(30㎎, 0.22m㏖)를 첨가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, THF(4.0㎖) 중의 6-아세틸-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((3'-(하이드록시메틸) 사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온(제법 15)(573㎎, 1.12m㏖)의 차가운 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 용액의 첨가에 의해 급랭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(x3)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 20%→80% EtOAc/Pet에 의해 용리되는 실리카 겔(Biotage SP4)에서 정제하여 생성물을 깨끗한 검(320㎎; 54%)으로서 얻었다. 키랄 HPLC(Chiralpak IA 250 x 10㎜ i.d., 75% 헵탄, 2-프로판올, 4.5㎖/분)에 의해 분리하여 표제 화합물(실시예 1)(R)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((3'-(하이드록시메틸)사이클로프로필) 메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온을 얻었다. δH (500 MHz, CD3OD) 0.12-0.23 (2H, m, 3'-CH2), 0.37-0.45 (2H, m, 3'-CH2'), 1.56 (6H, s, (CH3)2), 2.76 (1H, d, J = 9.0, 2'-H), 2.88 (1H, d, J = 9.0, 2'-H'), 3.42 (1H, d, J = 11.2, 4'-H), 3.58 (1H, d, J = 11.2, 4'-H'), 4.40 (1H, d, J = 15.1, N-CH), 4.45 (1H, d, J = 15.1, N-CH'), 7.07-7.14 (4H, m, Ar-H), 7.15-7.22 (5H, m, Ar-H & 4-H), 7.76 (1H, dd, J = 1.2, 8.1, 5-H), 8.02 (1H, d, J = 1.2, 7-H); HRMS, 발견치; M+ 526.1540/..
실시예 2: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00227
마이크로파 바이알에서 Hg(OAc)2(145㎎, 0.456m㏖) 및 물(0.3㎖)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF(0.25㎖), 이어서 THF(0.5㎖) 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온(제법 14)(150㎎, 0.285m㏖)의 용액을 첨가하였다. 오렌지색의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 과염소산(60%, 7.5㎕)을 첨가하고, 2.5시간 후 오렌지색 색상이 황색으로 옅어졌다. 1M 수성 NaOH(0.8㎖)를 첨가하고, 용액은 갈색으로 변했다. 이후, NaBH4(22㎎, 0.570m㏖)를 도입하고, 색상은 금속성 회색으로 변했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되게 정치시키고, 이후 셀라이트®, 이어서 티올 카트리지를 통해 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 FCC[석유-에틸 아세테이트(100:0)→(80:20)→(50:50)→(20:80)], 이어서 분취용 HPLC는 백색의 고체의 28㎎, 20%를 제공하였다. 2개의 거울상이성질체의 분리를 분취용 키랄 HPLC에 의해 수행하여 (R)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온(실시예 2)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.77 (1H, d, 7-H), 7.37 (1H, dd, ArH), 7.20-7.26 (4H, m, 4 x ArH), 7.10-7.16 (4H, m, 4 x ArH), 4.55 (1H, d, NC-H'), 4.11 (1H, d, NC-H), 3.53 (1H, d, 4'-H'), 3.34 (1H, d, 4'-H), 2.96 (1H, d, 2'-H'), 2.69 (1H, d, 2'-H), 1.55-1.64 (6H, 2 x s, 2 x CH3), 0.37-0.44 (2H, m, Cy-Py-H2) 및 0.08-0.23 (2H, m, Cy-Py-H). MS: [M- C5H9O2]+ 442
실시예 3: (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-(2- 하이드록시에톡시 )-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00228
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, (제법 21)(0.062g, 0.128m㏖), ZnCl2(0.005g, 0.035m㏖) 및 MeMgCl(THF 중의 3M)(0.15㎖, 0.46m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색의 발포 고체(0.030g, 0.062m㏖, 47%)로서 얻었다. 분취용 키랄 분취용 HPLC에 의한 분리는 실시예 3을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.50 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.82 (s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.13-7.20 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.71 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H); MS (ES+) m/z 486.3 [M+H]+;
실시예 4: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00229
제법 23으로부터 시작하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 그러나 4.5㏖ 당량의 MeMgCl을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.60 (s, 1H, OH), 1.62 (s, 3H, C(CH3)2), 1.63 (s, 3H, C(CH3)2), 1.92 (s, 1H, OH), 2.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, OCHHC), 3.03 (d, 1H, J = 9.2 Hz, OCHHC), 3.67-3.75 (m, 2H, CCH2OH), 4.18 (d, 1H, J = 15.2 Hz, NCHH), 4.25 (d, 1H, J = 6.3 Hz, 옥세탄 CHH), 4.30 (d, 1H, J = 6.2 Hz, 옥세탄 CHH), 4.33 (d, 1H, J = 6.3 Hz, 옥세탄 CHH), 4.36 (d, 1H, J = 6.2 Hz, 옥세탄 CHH), 4.56 (d, 1H, J = 15.2 Hz, NCHH), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz, 아이소인돌리논-H), 7.09-7.19 (m, 6H, Ar-H), 7.22 (d, 2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz, 아이소인돌리논-H), 8.03 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 아이소인돌리논-H);; MS (ES+) m/z 586.3 [M+HCOO-]-;
실시예 5: 1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복실산
Figure pct00230
EtOAc(0.7m㏖/㎖ 알코올), MeCN(0.7m㏖/㎖ 알코올) 및 물(0.4m㏖/㎖ 알코올)의 혼합물 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온(실시예 1)(110㎎, 0.21m㏖), RuCl3ㆍH2O(10㎎, 0.02m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(4.1㏖ 당량)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한 후, EtOAc(0.04m㏖/㎖ 알코올)에 의해 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(0.04m㏖/㎖ 알코올)에 의해 세척하고, 수성물을 EtOAc(2 x 0.04m㏖/㎖ 알코올)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(0.02m㏖/㎖ 알코올)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 과요오드산나트륨(185㎎, 0.86m㏖), MeCN(0.6㎖), EtOAc(0.6㎖) 및 물(1.0㎖). 정제(SP4, 실리카, EtOAc/석유(0.1% AcOH), 60%), 이어서 반분취용 키랄 HPLC(C-18 실리카, MeCN/0.1% 수성 폼산, 40%)는 실시예 5를 백색의 고체(54㎎, 48%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.52 (1H, m, H-사이클로프로판), 0.57-0.61 (1H, m, H-사이클로프로판), 1.18-1.21 (1H, m, H-사이클로프로판), 1.25-1.29 (1H, m, H-사이클로프로판), 1.60 (3H, s, CH3), 1.62 (3H, s, CH3), 2.71 (1H, d, J = 9.6 Hz, -아이소-OCHH), 3.16 (1H, d, J = 9.6 Hz, -아이소-OCHH), 4.19 (1H, d, J = 15.1 Hz, NCHH), 4.58 (1H, d, J = 15.1 Hz, NCHH), 7.09-7.19 (9H, m, H-Ar), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz, H-5), 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-7);; LRMS (ES-) m/z 538.3 [M-H]-;
실시예 6: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로폭시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체의 혼합물로서)
Figure pct00231
(S)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-3-((2-(하이드록시메틸)알릴)옥시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 24(90㎎, 0.18m㏖), Hg(OAc)2(140㎎, 0.44m㏖), 물(0.5㎖), THF(0.5㎖), 6M NaOH(0.2㎖) 및 NaBH4(269㎎, 7.1m㏖). 정제(SP4, 실리카, EtOAc/석유, 80%)는 실시예 6을 2개의 이성질체의 혼합물(27㎎, 28%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 부분입체이성질체의 혼합물 0.95 (3H, s, -아이소-OCH2C(OHCH3)CH2OH), 1.00 (3H, s, -아이소-OCH2C(OHCH3)CH2OH), 1.64 (6H, s, C(CH3)2OH), 1.65 (6H, s, C(CH3)2OH), 1.67 (3H, d, J = 7.3 Hz, NCHCH3), 1.71 (3H, d, J = 7.5 Hz, NCHCH3), 1.87 (2H, br s, OH x2), 2.00 (2H, br s, OH x2), 2.65-2.73 (4H, m, -아이소-OCH2 x2), 3.23-3.36 (4H, m, CH2OH x2), 4.24 (1H, q, J =7.5 Hz, NCHCH3), 4.28 (1H, q, J = 7.3 Hz, NCHCH3), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-4), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-4), 7.28-7.36 (6H, m, H-Ar), 7.55-7.57 (2H, m, H-Ar), 7.71-7.74 (2H, m, H-5), 7.98-7.99 (2H, m, H-7). LRMS (ES+) m/z 566.4 [M+Na]+.
실시예 7: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00232
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 7을 제법 28로부터 제조하였다. NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.36 (1H, m), 0.42-0.45 (1H, m), 0.47-0.54 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s, ), 1.84 (3H, d, ), 2.89 (1H, d, ), 3.21 (1H, d, ), 3.56 (2H, ), 4.28 (1H, q, )), 6.92-6.98 (9H, m, ), 7.63 (1H, dd, ), 7.85 (1H, d, ); MS (ES+) 540.5 [M+H]+
실시예 8 및 9: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
*도시된 위치에서의 2개의 별개의 에피머
Figure pct00233
아세톤/물(18㎖/7.1㎖) 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 13(1.20g, 2.36m㏖)의 용액에 메틸 몰폴린-N-옥사이드(318㎎, 2.71m㏖) 및 OsO4(tBuOH 중의 2.5중량%, 0.90㎖, 0.09m㏖)를 첨가하고, 생성된 황색의/오렌지색의 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(125㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 아황산나트륨(125㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. MPLC(1:1 석유/EtOAc 내지 100% EtOAc)는 생성물을 백색의 고체로서 4개의 부분입체이성질체의 혼합물(592㎎, 46%)로서 제공하였다. 분취용 키랄 HPLC(324㎎, Chiralpak IA 250 x 10㎜, 92.5:7.5 헵탄/에탄올)에 의한 정제는 하기를 제공하였다:
실시예 8(이성질체 1): δH (500 MHz, CDCl3) 0.13-0.16 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.40-0.42 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.57 (3H, s, CH3), 2.64 (1H, d, J = 9.4 Hz, CHH'), 2.84 (1H, d, J = 9.4 Hz, CHH'), 3.35 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHH'), 3.49 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHH'), 3.69 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH'), 3.79 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH'), 4.19 (1H, d, J = 14.9 Hz, CHH'), 4.54 (1H, d, J = 14.9 Hz, CHH'), 7.12--7.21 (9H, m, 9 x ArH), 7.70 (1H, dd, J = 1.7 및 7.9 Hz, ArH), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH).
실시예 9(이성질체 2): δH (500 MHz, CDCl3) 0.14-0.15 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.40-0.41 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.57 (3H, s, CH3), 2.63 (1H, d, J = 9.4 Hz, CHH'), 2.85 (1H, d, J = 9.4 Hz, CHH'), 3.34 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHH'), 3.49 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHH'), 3.69 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH'), 3.81 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH'), 4.19 (1H, d, J = 14.9 Hz, CHH'), 4.54 (1H, d, J = 14.9 Hz, CHH'), 7.13--7.21 (9H, m, 9 x ArH), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 7.98 (1H, s, ArH).
실시예 10 및 11: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2-하이드록시-1-메톡시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
*도시된 위치에서의 2개의 별개의 에피머
Figure pct00234
0℃에서, THF(4㎖) 중의 (3R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(2-하이드록시-1-메톡시 프로판-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 31(80㎎, 0.12m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중의 1.0M, 0.13㎖, 0.13m㏖)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20㎖)에 의해 희석하고, 1.0M 수성 HCl에 의해 중화시키고, EtOAc(2x25㎖)로 추출하고, 염수(50㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. MPLC(1:1 석유/EtOAc 내지 100% EtOAc) 및 반분취용 HPLC(ACE 5 C18-AR 150 x 4.6㎜ i.d., 5㎛, 55:45 아세토나이트릴/물 + 0.1%v/v 폼산)는 생성물을 부분입체이성질체 혼합물(36㎎, 53%)로서 백색의 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 570.4 [M+H]+; 분취용 키랄 HPLC(82㎎, Chiralpak IC 250 x 10㎜ 이동상: 헵탄/에탄올 87.5:12.5)에 의한 정제는 하기를 제공하였다:
실시예 11( * 이성질체 1): δH (500 MHz, CDCl3) 0.32-0.36 (1H, m, c-PrH), 0.42-0.46 (1H, m, c-PrH), 0.47-0.53 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.44 (3H, s, CH3), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz, CHCH3), 2.89 (1H, d, J = 9.5 Hz, CHH'), 3.21 (1H, d, J = 9.5 Hz, CHH'), 3.32 (3H, s, OCH3), 3.43 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 3.54 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 3.56 (2H, s, CH2), 4.28 (1H, q, J = 7.3 Hz, CHCH3), 6.92-6.99 (9H, m, 9 x ArH), 7.62 (1H, dd, J = 1.7 및 8.0 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH). m/z 468.4 [M-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]+
실시예 10( * 이성질체 2): 1H NMR δH (500 MHz, CDCl3) 0.32-0.36 (1H, m, c-PrH), 0.42-0.46 (1H, m, c-PrH), 0.47-0.53 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.46 (3H, s, CH3), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz, CHCH3), 2.87 (1H, d, J = 9.5 Hz, CHH'), 3.22 (1H, d, J = 9.5 Hz, CHH'), 3.32 (3H, s, OCH3), 3.41 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 3.51 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 3.56 (2H, s, CH2), 4.28 (1H, q, J = 7.3 Hz, CHCH3), 6.92-6.99 (9H, m, 9 x ArH), 7.64 (1H, dd, J = 1.7 및 7.9 Hz, ArH), 7.79 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH).: m/z 468.4 [M-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]+
실시예 12 및 13: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-[1-(다이메틸아미노)-2-하이드록시프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 2개의 이성질체)
Figure pct00235
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용한 제법 34의 탈보호, 이어서 분취용 키랄 HPLC에 의한 정제는 2개의 부분입체이성질체를 제공하였다:
실시예 12( * 이성질체 1): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.12-0.20 (2H, m), 0.36-0.45 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.58 (1H, d), 2.68-2.29 (3H, m), 2.89 (1H, d), 2.99-3.00 (3H, m), 3.29 (1H, d), 3.39-3.42 (1H, m), 3.55 (1H, d), 3.62-3.66 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.54 (1H, d), 7.11-7.22 (9H, m), 7.86 (1H, d), 7.94 (1H, s). MS: [M+H]+ = 569.5.
실시예 13( * 이성질체 2): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.12-0.23 (2H, m), 0.36-0.42 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.42 (1H, d), 2.64 (3H, s), 2.92 (1H, d), 2.99-3.00 (3H, m), 3.15 (1H, d), 3.40-3.45 (1H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, d), 7.11-7.15 (4H, m), 7.19-7.23 (5H, m), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d). MS: [M+H]+ = 569.5.
실시예 14: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
Figure pct00236
제법 40으로부터 시작하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 14를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.40-0.44 (4H, m, 4 x c-PrH), 1.47 (6H, s, 2 x cH3), 2.91 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH'), 3.09-3.21 (2H, m, CHH' 및 CHCHH'), 3.51 (2H, s, CH2), 3.73 (1H, dd, J = 11.1 및 16.2 Hz, CHCHH'), 4.64 (1H, dd, J = 3.6 및 11.1 Hz, CHCHH'), 6.89-6.97 (8H, m, 8 x ArH), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.65 (1H, dd, J = 1.7 및 8.0 Hz, ArH), 7.89 (1H, d). MS. 582.1(M-H+)-
실시예 15: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00237
(R)-3-(4-클로로페닐)-2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온(제법 27)으로부터 시작하여, 실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 15를 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체 혼합물(65㎎, 31)로서 백색의 고체로서 얻었다. (500 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.36 (1H, m, c-PrH), 0.43-0.52 (3H, m, 3 x c-PrH), 1.49-1.50 (3H, m, CH3), 1.82-1.84 (3H, m, NCHCH3), 2.89-2.92 (1H, m, 알킬-CH), 3.18-3.21 (1H, m, 알킬-CH), 3.51-3.56 (2H, m, 2 x 알킬-CH), 3.58-3.63 (1H, m, 알킬-CH), 3.71-3.75 (1H, m, 알킬-CH), 4.28 (1H, q, J = 7.3 Hz, NCHCH3), 6.92-6.97 (8H, m, 8 x ArH), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.60-7.62 (1H, m, ArH), 7.84-7.85 (1H, m, ArH); MS (ES+) 454.3 [M-HOCH2(c-Pr)CH2O]-;
실시예 16: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(3-하이드록시-3-메틸뷰톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00238
제법 41로부터 시작하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 16을 제조하였다. 키랄 HPLC(Chiralpak IC 250 x 10㎜, 이동상: 헵탄/에탄올 80:20)에 의한 정제는 실시예 16을 제공하였다: (R)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시-3-메틸뷰톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온(39㎎). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3), 1.13-1.19 (1H, m, CH), 1.35-1.41 (1H, m, CH), 1.55 (3H, s, CH3), 1.56 (3H, s, CH3), 2.75-2.80 (1H, m, CH), 2.86-2.91 (1H, m, CH), 3.91 (1H, d, J = 14.9 Hz, NCHH'), 4.65 (1H, d, J = 14.9 Hz, NCHH'), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.11-7.18 (8H, m, 8 x ArH), 7.65 (1H, dd, J = 1.7 및 7.9 Hz, ArH), 7.93 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH); 13C (125 MHz, CDCl3) δ 29.1, 29.9, 31.9, 32.0, 41.5, 42.4, 60.0, 70.0, 72.6, 95.2, 120.0, 122.7, 127.8, 128.4, 128.8, 129.5, 130.7, 131.4, 133.3, 134.7, 136.2, 137.0, 143.4, 151.7, 168.3; MS (ES+) 424.3 [M-(OH)C(CH3)2CH2CH2O]-;
실시예 17: (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00239
실시예 17, 단계 1: 에틸 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-카복실레이트
NaH(오일 중의 80%, 130㎎, 4.3m㏖, 1.5당량)를 THF(8㎖) 중의 4-에톡시카보닐-1H-피라졸(400㎎, 2.86m㏖, 1당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. SEMCl(556㎖, 3.14m㏖, 1.1당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2x30㎖)와 물(20㎖)에 분배하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 5% 내지 20% EtOAc/석유의 구배 용리에 의해 실리카에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(657㎎, 85%)로서 얻었다; HRMS 발견치 271.1468 MH+
실시예 17, 단계 2: (1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)메탄올
LiAlH4(THF 중의 1M, 1.94㎖, 1.94m㏖, 1.5당량)를 0℃에서의 THF(4㎖) 중의 에틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(350㎎, 1.29m㏖)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(74㎖), 이어서 NaOH(15% 수성, 220㎖) 및 물(74㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 고체를 EtOAc에 의해 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일(330㎎, >100%)로서 얻었다; C10H21O2N2Si에 대해 계산된 HRMS 229.1367, 발견치 229.1361. MH+
실시예 17, 단계 3: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
6-아세틸-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 20)(150㎎, 0.35m㏖, 1당량), SOCl2(51㎖, 0.70m㏖, 2당량) 및 (1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(161㎎, 0.70m㏖, 2당량)을 사용하여 제법 12와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 유리(105㎎, 47%)로서 얻었다; HRMS 발견치 636.1830. MH+
실시예 17, 단계 4: 2 -(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 피라졸 -4-일) 메톡시 )아이소인돌린-1-온
THF(1㎖) 중의 MeMgCl(151㎖, THF 중의 3M, 0.45m㏖, 1.5당량) 및 ZnCl2(8㎎, 0.06m㏖, 0.2당량), 이어서 6-아세틸-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(192㎎, 0.30m㏖, 1당량)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 검(78㎎, 40%)으로서 얻었다; HRMS 652.2145. MH+
실시예 17, 단계 5: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Et4NFㆍH2O(149㎎, 1.0m㏖, 10당량) 및 4Å 분자체(50㎎)를 THF(2㎖) 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(65㎎, 0.1m㏖)에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하고, r.t.로 냉각되게 하고, EtOAc(25㎖)와 물(3x20㎖)에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하여 백색의 고체(25㎎, 48%)를 얻었다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC(Daicel Chiralpak IA, 250 x 10㎜ i.d., 5㎛, n-헵탄: 2-프로판올 5:1; 4.7㎖/분)에 의해 분리하여 표제 화합물(6㎎)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; CDCl3) H 1.63 (6H, 2 x s), 3.66 (1H, d), 3.76 Hz (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.72 (1H, d), 7.08-7.27 (9H, m), 7.72 (1H, dd), 8.03 (1H, dd); HRMS 발견치 522.1334. MH+
실시예 18: 1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카보나이트릴
Figure pct00240
실시예 18, 단계 1: 1 -( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카보나이트릴
LiBH4(573㎎, 26.3m㏖, 2당량)를 THF(18㎖) 중의 에틸-1-사이아노사이클로프로판 카복실레이트(1.7㎖, 13.15m㏖, 1당량)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 가스 방출이 중지될 때까지 NaHCO3(포화 수성)을 첨가하였다. 혼합물을 염수(20㎖)에 의해 희석하고, EtOAc(1x60㎖), DCM(3x60㎖) 및 10% MeOH/DCM(2 60㎖)에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 투명한 오일(820㎎, 65%)로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz; CDCl3): 0.96-1.01 (2H, m), 1.27-1.31 (2H, m), 3.64 (2H, s).
실시예 18, 단계 2: 1 -(((5- 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-3- 옥소아이소인돌린 -1-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카보나이트릴
염화티오닐(120㎖, 1.64m㏖, 2당량)을 THF(4㎖) 중의 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 8)(382㎎, 0.82m㏖, 1당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF(2㎖) 중에 재용해시키고, THF(2㎖) 중의 사이아노알코올(실시예 18, 단계 1; 160㎎, 1.64m㏖, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2x30㎖)에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 혼합물을 0% 내지 2% Et2O/DCM의 구배 용리에 의해 SiO2에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 검(390㎎, 87%)으로서 얻었다; MS (ES+) 543.3, 545.3 [M+H]+.
실시예 18, 단계 3 및 4: 1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카보나이트릴
실시예 18, 단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 제법 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제조한다: 1H NMR (500 MHz; CDCl3): 0.35-0.42 (1H, m), 0.42-0.49 (1H, m), 1.09-1.20 (2H, m), 1.62(2 x 3H, 2 x s), 2.31 (1H, d), 2.91 (1H, d), 4.02 (1H, d), 4.72 (1H, d), 7.15-7.22 (5H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.74 (1H, dd), 8.00 (1H, d); MS (ES+) 521.4, 523.4 [M+H]+.
실시예 19: N-{[1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로필]메틸}메탄설폰아마이드
Figure pct00241
실시예 19, 단계 1: 1 -((( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 사이클로프로판카보나이트릴
1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카보나이트릴(1.1g, 11.3m㏖), TBDPSCl(2.66㎖, 11.3m㏖, 1당량), 이미다졸(926㎎, 13.6m㏖, 1.2당량) 및 DMAP(69㎎, 0.57m㏖, 0.05당량)를 DCM(15㎖) 중에 합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2x20㎖)와 물(20㎖)에 분배하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 2% 내지 40% EtOAc/석유의 구배 용리에 의해 실리카에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(2.05g, 54%)로서 얻었다; C21H29O1N2Si에 대해 계산된 HRMS 353.2044, 발견치 353.2034.
실시예 19, 단계 2: (1-((( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 사이클로프로필 ) 메탄아민
1-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로판카보나이트릴(220㎎, 0.66m㏖)을 MeOH(10㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물(1㎖/분 유속)의 일정한 재순환에 의해 3시간 동안 20℃, 20bar에서 Thales H-cube에서 Raney 니켈 촉매를 통해 수소하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 0% 내지 20% MeOH/EtOAc의 구배 용리에 의해 실리카에서 MPLC에 의해 정제하여 투명한 검(78㎎, 46%)으로서 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (500 MHz; CDCl3) 0.30-0.41 (4H, m), 1.06 (9H, s), 2.38 (2H, br s), 2.72 (2H, s), 3.57 (2H, s), 7.35-7.46 (6H, m), 7.62-7.69 (4H, m).
실시예 19, 단계 3: N-((1-((( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 사이클로프로필 )메틸) 메탄설폰아마이드
MsCl(120㎕, 1.54m㏖, 1.1당량)을 0℃에서의 DCM(4㎖) 중의 (1-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필) 메탄아민(480㎎, 1.4m㏖, 1당량) 및 Et3N(236㎕, 1.69m㏖, 1.2당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, DCM(2x30㎖)과 물(20㎖)에 분배하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 10% 내지 35% EtOAc/석유의 구배에 의해 SiO2에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(520㎎, 88%)로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz; CDCl3) 0.36-0.40 (2H, m), 0.49-0.54 (2H, m), 1.08 (9H, s), 2.90 (3H, s), 3.15 (2H, d), 3.54 (2H, s), 4.93 (1H, m), 7.36-7.51 (6H, m), 7.62-7.68 (4H, m).
실시예 19, 단계 4: N-((1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ) 메틸 ) 메탄설폰아마이드
N-((1-(((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸) 메탄설폰아마이드(500㎎, 1.2m㏖, 1당량) 및 Et4NF(197㎎, 1.32m㏖, 1.1당량)를 THF(10㎖) 중에 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)에 의해 희석하고, EtOAc(2x20㎖) 및 DCM(4x20㎖)에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 70% 내지 100% EtOAc/석유의 구배에 의해 SiO2에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(188㎎, 88%)로서 얻었다; MS ES- 178.1 [M-H]-.
실시예 19, 단계 5: N-((1-(((5- 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)메탄설폰아마이드
염화티오닐(117㎕, 1.62m㏖, 2당량)을 THF(4㎖) 중의 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 8)(375㎎, 0.81m㏖, 1당량) 및 DMF(1방울, 촉매)에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF(2㎖) 중에 재용해시키고, THF 중의 알코올(2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하고, EtOAc(2x30㎖)와 물(20㎖)에 분배하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 25% 내지 50% EtOAc/석유의 구배에 의해 용리되는 SiO2에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 검(385㎎, 76%)으로서 얻었다; MS ES- 523.2 [M-H]-.
실시예 19, 단계 6 및 7: N-{[1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로필]메틸}메탄설폰아마이드
단계 5에서 얻은 생성물로부터 시작하여, 제법 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 19를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz; CDCl3) 0.08-0.17 (2H, m), 0.38-0.47 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.83 (1H, s), 2.53 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.84-2.93 (4H, m), 3.16 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.30 (1H, t), 4.59 (1H, d), 7.13-7.19 (5H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.75 (1H, dd), 8.00 (1H, d); MS ES+ 603.4, 605.3 [M+H]+.
실시예 20: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00242
실시예 20, 단계 1: 6 -아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-3- 하이드록시 -2-(4-(( 트라이아이소프로필실릴 )에티닐)벤질)아이소인돌린-1-온
Figure pct00243
THF(20㎖) 중의 5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)벤조산(제법 19)(1g, 3.303m㏖), SOCl2(0.48㎖, 6.607m㏖), (4-((트라이아이소프로필실릴)에티닐)페닐)메탄아민(제법 42)(1.14g, 3.964m㏖) 및 DIPEA(1.27㎖, 7.27m㏖)로부터 제법 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 용리제로서 석유 중의 0% 내지 30% EtOAc를 사용하여 Biotage에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(1.283g, 68%)로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 456.4.
실시예 20, 단계 2: 6-아세틸-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-((트라이아이소프로필실릴)에티닐)벤질)아이소인돌린-1-온
Figure pct00244
THF(1.5㎖) 중의 6-아세틸-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시-2-(4-((트라이아이소프로필실릴)에티닐)벤질)아이소인돌린-1-온(400㎎, 0.70m㏖), SOCl2(166㎎, 0.10㎖, 1.40m㏖), 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판(104㎎, 0.14㎖, 1.40m㏖) 및 K2CO3(194㎎, 1.40m㏖)으로부터, 제법 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 용리제로서 석유 중의 0% 내지 40% EtOAc를 사용하여 Biotage에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(205㎎, 45%)로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.13-0.17 (2H, m) 0.39-0.43 (2H, m), 1.11 (21H, s), 2.67-2.69 (4H, m), 2.77 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.50 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.59 (1H, d), 7.12-7.13 (2H, m), 7.17-7.26 (5H, m), 7.28 (2H, m), 8.14-8.15 (1H, m), 8.43-8.44 (1H, m).
실시예 20, 단계 3: 3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(4-((트라이아이소프로필실릴)에티닐)벤질)아이소인돌린-1-온
Figure pct00245
THF(1.94㎖) 중의 6-아세틸-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-((트라이아이소프로필실릴)에티닐)벤질)아이소인돌린-1-온(180㎎, 0.27m㏖), Zn(II)Cl2(7.5㎎, 0.055m㏖) 및 MeMgCl(0.23㎖, THF 중의 3.0M, 0.17m㏖)로부터, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 생성물을 백색의 고체(148㎎, 82%)로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.12-0.18 (2H, m), 0.36-0.43 (2H, m), 1.11 (21H, s), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.66 (1H, d), 2.82 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.48 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.57 (1H, d), 7.09-7.13 (3H, m),7.17-7.21 (4H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
실시예 20, 단계 4: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(4-((트라이아이소프로필실릴)에티닐)벤질)아이소인돌린-1-온으로부터 시작하여, 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용한 탈보호는 실 시예 20을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.09-0.18 (2H, m), 0.37-0.42 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.65 (1H, d), 2.82 (1H, d), 3.04 (1H, s), 3.34 (1H, d), 3.47 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.60 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.16-7.22 (6H, m), 7.31 (2H, d), 7.72 (1H, dd), 7.99 (1H, d). MS: [M+H]+ = 516.4.
실시예 21: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00246
실시예 21. 단계 1: 6-브로모-3-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
제법 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 5-브로모-2-(4-클로로-벤조일)-3-플루오로-벤조산(7.9g, 22.2m㏖) 및 4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질아민(7.0g, 24.4m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.84-7.72 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.33-7.20 (6H, m), 7.12 (2H, d), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29 (1H, d), 1.13-1.05 (21H, m).
실시예 21. 단계 2: 6-브로모-3-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
제법 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-브로모-3-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(5.0g, 7.9m㏖) 및 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-메탄올(4.1g, 39.9m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.91 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.35-7.12 (6H, m), 7.03 (2H, d), 4.51-4.27 (3H, m), 3.44-3.33 (2H, m), 2.86 (2H, s), 1.09 (21H, s), 0.41-0.26 (2H, m), 0.26-0.10 (2H, m).
실시예 21, 단계 3: 6-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-[4-(3,3-다이아이소프로필-4-메틸-펜트-1-인일)-벤질]-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
Pd(PPh3)4(84㎎, 0.07m㏖) 및 LiCl(178㎎, 4.24m㏖)을 N2 하에 다이옥산/톨루엔(1:1, 20㎖) 중의 6-브로모-3-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(1.0g, 1.4m㏖)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 탈기시켰다. 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석(475㎕, 1.41m㏖)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3에 의해 급랭시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼(구배 석유 중의 0% 내지 50% EtOAc)하여 900㎎의 옅은 황색의 고체를 얻고, 이것을 다이옥산(10㎖), 이어서 2M HCl(6㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3에 의해 급랭시키고, DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 황색의 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.21 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.37-7.10 (6H, m), 7.06 (2H, d), 4.51-4.28 (3H, m), 3.43-3.33 (2H, m), 2.94-2.77 (2H, m), 2.69 (3H, s), 1.08 (21H, s), 0.41-0.25 (2H, m), 0.23-0.10 (2H, m).
실시예 21. 단계 4: 3-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 6-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-[4-(3,3-다이아이소프로필-4-메틸-펜트-1-인일)-벤질]-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(871㎎, 1.29m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.80 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.36-7.10 (6H, m), 7.05 (2H, d), 5.36 (1H, s), 4.50-4.25 (3H, m), 3.42-3.32 (2H, m), 2.91-2.75 (2H, m), 1.48 (6H, s), 1.09 (21H, s), 0.40-0.25 (2H, m), 0.15 (2H, s).
실시예 21. 단계 5: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(173㎎)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.80 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.37-7.17 (6H, m), 7.09 (2H, d), 5.36 (1H, s), 4.50-4.35 (2H, m), 4.28 (1H, d), 4.11 (1H, s), 3.38 (1H, dd), 3.28 (1H, dd), 2.89 (1H, d), 2.77 (1H, d), 1.48 (6H, s), 0.39-0.24 (2H, m), 0.18-0.00 (2H, m). MS: [M+H]+ = 534.
실시예 22 및 23: (3R)-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 2개의 이성질체)
Figure pct00247
실시예 22 및 실시예 23. 단계 1: 3-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-6-아이소프로펜일-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
제법 13과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.79 (1H, d), 7.63-7.55 (1H, m), 7.34-7.09 (6H, m), 7.05 (2H, d), 5.68 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.49-4.28 (3H, m), 3.36 (2H, d), 2.87 (2H, s), 2.17 (3H, s), 1.16-1.03 (21H, m), 0.42-0.26 (2H, m), 0.17 (2H, d).
실시예 22 및 실시예 23. 단계 2: 3-(4-클로로-페닐)-6-(1,2-다이하이드록시-1-메틸-에틸)-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온
실시예 27 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.79 (1H, dd), 7.50-7.42 (1H, m), 7.35-7.10 (6H, m), 7.05 (2H, d), 5.28 (1H, s), 4.86-4.79 (1H, m), 4.42 (1H, t), 4.35 (2H, s), 3.54-3.40 (2H, m), 3.36 (2H, dd), 2.93-2.78 (2H, m), 2.55-2.40 (25H, m), 1.43 (3H, s), 1.14-1.03 (21H, m), 0.40-0.27 (2H, m), 0.21-0.09 (2H, m).
실시예 22 및 실시예 23. 단계 3: (3R)-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(이성질체 A 및 B)
실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-(4-클로로-페닐)-6-(1,2-다이하이드록시-1-메틸-에틸)-4-플루오로-3-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필메톡시)-2-{4-[(트라이아이소프로필실라닐)-에티닐]-벤질}-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(1.0g, 1.4m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 하기를 제공하였다:
실시예 22( * 이성질체 1): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.78 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.36-7.16 (6H, m), 7.09 (2H, d), 5.29 (1H, s), 4.82 (1H, t), 4.50-4.32 (2H, m), 4.28 (1H, d), 4.12 (1H, s), 3.52-3.34 (3H, m), 3.29 (1H, dd), 2.89 (1H, d), 2.78 (1H, d), 1.43 (3H, s), 0.38-0.25 (2H, m), 0.17-0.00 (2H, m). MS: [M-H]- = 548.
실시예 23( * 이성질체 2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.79 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.36-7.13 (6H, m), 7.09 (2H, d), 5.42-5.12 (1H, m), 4.98-4.60 (1H, m), 4.41 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.12 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.44 (1H, d), 3.38 (2H, d), 3.29 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.79 (1H, d), 1.43 (3H, s), 0.39-0.29 (2H, m), 0.18-0.00 (2H, m)
실시예 24: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
Figure pct00248
실시예 24. 단계 1: 4 -[5- 브로모 -1-(4- 클로로 -페닐)-7- 플루오로 -1- 하이드록시 -3-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸]-벤조나이트릴
제법 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 5-브로모-2-(4-클로로-벤조일)-3-플루오로-벤조산(4.0g, 11.2m㏖) 및 4-아미노메틸-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(2.0g, 11.2m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-H]- = 470.
실시예 24. 단계 2: 4-{[5-브로모-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
제법 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-[5-브로모-1-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸]-벤조나이트릴(1.0g, 2.1m㏖) 및 {1-[하이드록시(2H2)메틸]사이클로프로필}(2H2)메탄올(890㎎, 8.4m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-H]- = 558.
실시예 24. 단계 3: 4-{[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
제법 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-{[5-브로모-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시(2H2)메틸]사이클로프로필}(2H2)메톡시)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴(750㎎, 1.33m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-H]- = 519.
실시예 24. 단계 4: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-{[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시(2H2)메틸]사이클로프로필}(2H2)메톡시)-3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴(660㎎, 1.27m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.81 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.57-7.46 (1H, m), 7.34-7.15 (6H, m), 5.37 (1H, s), 4.44 (2H, s), 4.40-4.30 (1H, m), 1.48 (6H, s), 0.39-0.26 (2H, m), 0.21-0.03 (2H, m). MS: [M-H]- = 537.
실시예 25: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
Figure pct00249
실시예 25, 단계 1: 6 -아세틸-2-(4- 브로모벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3- 하이드록시아이소인돌린 -1-온
Figure pct00250
5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)벤조산으로부터, 제법 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: [M-H]- = 470.2.
실시예 25, 단계 2: 6 -아세틸-2-(4- 브로모벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-( 하이드록시메틸 )사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00251
6-아세틸-2-(4-브로모벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온으로부터, 제법 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.09-0.18 (2H, m), 0.40-0.44 (2H, m), 2.67-2.69 (4H, m), 2.78 (1H, d), 3.36 (1H, d), 3.50 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, d), 7.07-7.08 (2H, m), 7.17-7.18 (2H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 8.14 (1H, dd), 8.43 (1H, d).
실시예 25, 단계 3: 2 -(4- 브로모벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-( 하이드록시메틸 )사이클로프로필)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00252
6-아세틸-2-(4-브로모벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온으로부터, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.12-0.20 (2H, m), 0.39-0.44 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.66 (1H, d), 2.83 (1H, d), 3.37 (1H, d), 3.48 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, d), 7.07-7.11 (3H, m), 7.17-7.22 (4H, m), 7.29-2.31 (2H, m), 7.72 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
실시예 25, 단계 4: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
마이크로파 바이알에서, MeCN(1.5㎖) 중의 2-(4-브로모벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온(140㎎, 0.25m㏖), 아연 분말(3.3㎎, 0.05m㏖), Pd(OAc)2(11.2㎎, 0.05m㏖), rac-2-(다이-tert-뷰틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(39.8㎎, 0.10m㏖) 및 Zn(CN)2(32.3㎎, 0.275m㏖)의 혼합물을 N2 하에 20분 동안 탈기시키고, 이후 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25㎖)에 의해 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 물(100㎖), 염수(100㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 용리제로서의 석유 중의 0% 내지 50% EtOAc를 사용하여 Biotage, 이어서 반분취용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 혼합물을 백색의 고체(55㎎, 43%)로서 얻었다. 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 백색의 고체(24.4㎎)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) 0.16-0.29 (2H, m), 0.41-0.46 (2H, m), 1.58 (6H, s), 2.84-2.90 (2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 4.44 (1H, d), 4.64 (1H, d), 7.15-7.21 (5H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, dd), 8.04 (1H, d). MS: [M+H]+ = 517.4.
실시예 26: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00253
실시예 26, 단계 1: 2 -( 브로모메틸 )-2- 메틸프로판 -1,3- 다이올
Figure pct00254
-10℃에서, THF(12.3㎖) 중의 3-메틸-3-옥세탄메탄올(1.00g, 9.8m㏖)의 용액에 수성 HBr(48중량%, 3.9㎖)을 첨가하고, 생성된 황색/갈색의 용액을 -10℃에서 4시간 동안, 이어서 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(100㎖)에 의해 희석하고, Et2O(4x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색의 고체(1.36g, 76%)로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.91 (3H, s), 2.73 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.65 (4H, s).
실시예 26, 단계 2: 6 - 브로모 -3-(3- 브로모 -2-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸프로폭시 )-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)아이소인돌린-1-온
Figure pct00255
THF(2.9㎖) 중의 6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 9)(635㎎, 1.37m㏖), SOCl2(325㎎, 0.20㎖, 2.73m㏖), 2-(브로모메틸)-2-메틸프로판-1,3-다이올(500㎎, 2.73m㏖) 및 K2CO3(377㎎, 2.73m㏖)으로부터, 제법 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 용리제로서 석유 중의 0% 내지 20% EtOAc를 사용하여 Biotage에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(302㎎, 35%)로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 628.3.
실시예 26, 단계 3: 6 - 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00256
EtOH(28㎖) 중의 6-브로모-3-(3-브로모-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)아이소인돌린-1-온(820㎎, 1.31m㏖)의 용액에 KOH(88㎎, 1.57m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(50㎖)에 의해 희석하고, 1.0M 수성 HCl 용액에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 반응물을 EtOAc(3x40㎖)로 추출하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 용리제로서 석유 중의 0% 내지 20% EtOAc를 사용하여 Biotage에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(516㎎, 72%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.13 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4.26-4.27 (1H, m), 4.32-4.34 (2H, m), 4.51 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.07-7.09 (2H, m), 7.13-7.14 (2H, m), 7.17-7.23 (4H, m), 7.65 (1H, dd), 8.06 (1H, d).
실시예 26, 단계 4: 2 -(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00257
6-브로모-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)아이소인돌린-1-온으로부터, 제법 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.13 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.79 (2H, s), 4.16-4.27 (3H, m), 4.32-4.35 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 5.21 (1H, s), 5.48 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.09-7.14 (4H, m), 7.17-7.23 (4H, m), 7.63 (1H, dd), 8.00 (1H, d).
실시예 26, 단계 5: 6 -아세틸-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00258
2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온으로부터, 제법 15에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: [M+H]+ = 510.4.
실시예 26, 단계 6: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
6-아세틸-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)아이소인돌린-1-온으로부터, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.13 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.78 (2H, s), 4.16-4.22 (2H, m), 4.25-4.27 (1H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.54 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.10-7.14 (4H, m), 7.19-7.22 (4H, m), 7.73 (1H, dd), 8.02 (1H, d). MS: [M+H]+ = 526.4.
실시예 27 및 28: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-5-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00259
실시예 27 및 실시예 28, 단계 1: 4 -((5- 브로모 -1-(4- 클로로페닐 )-1- 하이드록시 -3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)벤조나이트릴
Figure pct00260
5-브로모-2-(4-클로로벤조일)벤조산 및 4-(아미노메틸)벤조나이트릴로부터, 제법 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: [M-H]- = 453.1.
실시예 27 및 실시예 28, 단계 2 및 3: 4-((1-(4-클로로페닐)-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-2-일)메틸)벤조나이트릴
Figure pct00261
4-((5-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-하이드록시-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)벤조나이트릴로부터 시작하여, 제법 12 및 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 0.19-0.27 (2H, m), 0.41-0.46 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 4.45 (1H, d), 4.64 (1H, d), 5.23 (1H, s), 5.51 (1H, s), 7.15-7.22 (5H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.76 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
실시예 27 및 실시예 28, 단계 4: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-5-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
0℃에서, tert-뷰탄올/물(8.91㎖/8.91㎖)의 용액에 AD-믹스-β(2.49g)를 첨가한 후, 4-((1-(4-클로로페닐)-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-2-일)메틸)벤조나이트릴(900㎎, 1.80m㏖)을 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. Na2SO3(0.98g, 7.78m㏖)을 첨가하고, 반응물을 RT로 가온시키고, 물(50㎖)에 의해 희석하였다. 반응물을 EtOAc(2x50㎖)에 의해 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 용리제로서 석유 중의 0% 내지 100% EtOAc를 사용하여 Biotage에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물(177㎎, 18%)을 얻었다. 키랄 HPLC는 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 27( * 이성질체 1): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.13-0.21 (2H, m), 0.42-0.46 (2H, m), 1.58 (3H, s), 2.64 (1H, s), 2.72 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.40 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.82 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.14-7.18 (5H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.72 (1H, dd), 7.99 (1H, d). MS: [M+H]+ = 533.4.
실시예 28( * 이성질체 2): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.13-0.21 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 1.59 (3H, s), 2.64 (1H, s), 2.73 (1H, d), 2.86 (1H, d), 3.41 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.81 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.14-7.18 (5H, m), 7.27-7.28 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.72 (1H, dd), 7.98 (1H, d). MS: [M+H]+ = 533.4.
실시예 29: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00262
실시예 29, 단계 1: 6 -아세틸-3-((1-(( tert - 뷰틸다이페닐실릴 ) 옥시 ) 사이클로프로필 )메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)아이소인돌린-1-온
Figure pct00263
6-아세틸-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(제법 20) 및 (1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올)로부터 시작하여, 제법 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.07-0.12 (2H, m), 0.66-0.75 (2H, m), 0.99 (9H, s), 2.57 (1H, d), 2.67 (3H, s), 2.76 (1H, d), 4.24 (2H, s), 6.83 (1H, d), 6.97-6.98 (2H, m), 7.06-7.14 (5H, m), 7.25-7.31 (5H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.65-7.66 (2H, m), 7.99 (1H, dd), 8.34 (1H, d).
실시예 29, 단계 2: 3-((1-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00264
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.05-0.11 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.00 (9H, s), 1.61 (6H, s), 2.56 (1H, d), 2.84-2.86 (1H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 6.75-6.77 (1H, m), 6.96-6.98 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.10-7.13 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 7.91 (1H, d).
실시예 29, 단계 3: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 탈보호하여 실시예 29를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.19-0.26 (2H, m), 0.70-0.76 (2H, m), 1.61-0.62 (6H, m), 2.71 (1H, d), 2.94 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.54 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.13 (4H, s), 7.20-7.24 (4H, m), 7.71 (1H, dd), 7.99 (1H, d). MS: [M+H]+ = 512.4.
실시예 30: 2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00265
실시예 30, 단계 1: 메틸 2-((5- 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)아세테이트
Figure pct00266
메틸 글라이콜레이트를 사용하여, 제법 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M-C3H5O3]+ 446.
실시예 30, 단계 2: 2 -((5- 브로모 -2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-3- 옥소아이소인돌린 -1-일)옥시)-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure pct00267
메틸 2-((5-브로모-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)아세테이트(756㎎, 1.41m㏖) 및 물 다이메틸아민 중 40% 수성(7.6㎖)을 혼합하고, 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 잔류물의 FCC[다이클로로메탄-메탄올(100:0)→(94:6)]는 2-((5-브로모-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)-N,N-다이메틸아세트아마이드(524㎎, 68%)를 백색의 폼으로서 제공하였다. MS: [M-C4H8NO2]+ 446.
실시예 30, 단계 3: (R)-2-((2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)-N,N-다이메틸아세트아마이드
제법 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.94 (1H, d, 7-H), 7.62 (1H, dd, ArH), 7.35-7.30 (2H, m, 2 x ArH), 7.24-7.18 (4H, m, 4 x ArH), 7.12-7.07 (3H, m, 3 x ArH), 4.74 (1H, d, NC-H'), 3.87 (1H, d, NC-H), 3.20 (1H, d, 4'-H'), 3.08 (1H, d, 4'-H), 2.76 (3H, s, NCH3), 2.37 (3H, s, NCH3) 및 1.56-1.52 (6H, m, 2 x CH3). MS: [M-C4H8NO2]+ 424.
실시예 31: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00268
실시예 31, 단계 1: 2 -(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-( 메톡시메틸 )사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00269
질소 하에 무수 THF(3㎖) 중의 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온, 제법 13(318㎎, 0.625m㏖)의 용액에 실온에서 tBuOK(140㎎, 1.25m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF(1㎖) 중의 MeI(0.08㎖, 1.25㏖)를 적하로 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하였다. EtOAc(10㎖)에 의해 희석하고, 물(2x20㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 FCC[석유-에틸 아세테이트(100:0)→(80:20)]는 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(메톡시메틸)사이클로프로필)메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온(278㎎, 85%)을 무색의 검으로서 제공하였다. MS: [C6H11O2]+ 406.
실시예 31, 단계 2: (R)-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-((1-(메톡시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.00 (1H, m, 7-H), 7.73 (1H, dd, ArH), 7.24-7.17 (4H, m, 4 x ArH) 7.16-7.10 (4H, m, 4 x ArH), 7.08 (1H, d, ArH), 4.46 (1H, d, NC-H'), 4.30 (1H, d, NC-H), 3.43 (1H, d, 4'-H'), 3.31 (3H, s, OCH3), 3.16 (1H, d, 4'-H), 2.88 (1H, d, 2'-H'), 2.61 (1H, d, 2'-H), 1.67-1.62 (6H, m, 2 x CH3), 0.45-0.38 (2H, m, Cy-Py-H2) 및 0.25-0.15 (2H, m, Cy-Py-H). MS: [M-C6H11O2]+ 424.
실시예 32: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00270
실시예 32, 단계 1: 사이클로뷰탄 -1,1- 다이일다이메탄올
Figure pct00271
0℃에서의 무수 THF(13㎖) 중의 다이에틸-1,1-사이클로뷰탄다이카복실레이트(1.00g, 4.99m㏖)의 용액에 LiBH4(239㎎, 11.0m㏖)를 10분에 걸쳐 부분으로 첨가하고, 이후 추가 10분 동안 교반한 후, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 가스 발생이 중단될 때까지, 물(2.5㎖), 이어서 1M HCl을 조심스럽게 첨가하고, 이후 포화 용액 NaOH에 의해 중화시켰다. EtOAc(3x10㎖)에 의해 추출하고, 이후 합했다. 수성 층에 염수(5㎖)를 첨가하고, 이후 EtOAc(2x10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색의 두꺼운 오일(523㎎, 90%)로서 얻고, 이것을 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 3.75 (4H, s, 2 x HC2OH), 2.32 (2H, br s, 2 x OH), 1.96-1.90 (2H, m, H-3) 및 1.80-1.77 (4H, m, H-2, H-4).
실시예 32, 단계 2: (R)-2-(4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-( 하이드록시메틸 )사이클로뷰틸)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
제법 8로부터 시작하여, 제법 10, 제법 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.01 (1H, d, 7-H), 7.72 (1H, dd, ArH) 7.21-7.11 (8H, m, 8 x ArH), 7.08 (1H, d, ArH), 4.52 (1H, d, NC-H'), 4.23 (1H, d, NC-H), 3.53 (2H, d, OCH2), 2.88 (1H, d, CH2OH), 2.79 (1H, d, CH2OH) 및 1.86-1.51 (12H, m, 2 x CH3 및 3 x CH2). MS: [M- C6H11O2]+ 424.
실시예 33: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
Figure pct00272
실시예 33, 단계 1; (2- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 메탄아민
Figure pct00273
건조 THF(50㎖) 중의 2-브로모-4-클로로벤조나이트릴(500㎎, 2.3m㏖)의 용액에 0℃에서의 보란-THF 복합체(1M, 12㎖, 11.5m㏖)를 느리게 첨가한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, MeOH 중의 1M HCl(20㎖)을 얼음 냉각에 의해 느리게 충전하였다. 용매를 진공에서 농축에 의해 제거한 후, 물(벤조나이트릴로 0.61m㏖/㎖)을 충전하고, 이후 Et2O(벤조나이트릴로 0.61m㏖/㎖)에 의해 세척한 후, 2M NaOH 용액에 의해 pH 12로 염기성화시켰다. Et2O(15㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(3x15㎖) 및 염수(1㎖)에 의해 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 황색의 오일(345㎎, 68%)을 얻었다. LCMS (ESI+) m/z = 220.1 [M+H]+.
실시예 33, 단계 2; 6-아세틸-2-(2- 브로모 -4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-하이드록시아이소인돌린-1-온
Figure pct00274
제법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI-) m/z = 502.1 [M-H]-
실시예 33, 단계 3; 6-아세틸-2-(2- 브로모 -4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00275
제법 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI+) m/z = 588.3 [M+H]+.
실시예 33, 단계 4; 6-아세틸-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-3-(4-클로로페닐)아이소인돌린-1-온
Figure pct00276
제법 29에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI+) m/z = 486.2 [M]+.
실시예 33, 단계 5, 2-((5-아세틸-1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)-5-클로로벤조산
Figure pct00277
건조 DMF(4.0㎖) 중의 이전의 화합물(306㎎, 0.44m㏖)의 용액에 Xantphos(104㎎, 0.18m㏖), Pd(OAc)2(20㎎, 0.09m㏖), HCOOLiㆍH2O(122㎎, 1.74m㏖) 및 Et3N(0.25㎖, 1.74m㏖)을 첨가한 후, 15분 동안 탈기시키고, 이후 Ac2O(0.17㎖, 1.74m㏖)를 140℃에서 30분 동안 마이크로파 전에 도입하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 진행시키고, EtOAc(30㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(3x30㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카; EtOAc와 함께 0.1% 아세트산, 석유 20% 내지 80%)하여 기름기 고체(78㎎, 43%)를 얻었다. LCMS (ESI-) m/z = 666.3 [M-H]-.
실시예 33, 단계 6; 2-((1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-1-(4-클로로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)-5-클로로벤조산
Figure pct00278
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI-) m/z = 682.4 [M-H]-.
실시예 33, 단계 7: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
실시예 33, 단계 6으로부터의 생성물을 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 탈보호하여 실시예 33을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.30 (1H, m, 사이클로프로판 CHHCH2), 0.36-0.40 (1H, m, 사이클로프로판 CHHCH2), 0.50-0.59 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.63 (6H, s, CH3), 2.50 (1H, d, C-O-CHH), 3.29 (1H, d, C-O-CHH), 3.45 (1H, d, CHHOH), 3.86 (1H, d, CHHOH), 5.01 (1H, d, N-CHH), 5.19 (1H, d, N-CHH), 7.08 (2H,d, H-Ar), 7.12 (1H, d, H-Ar), 7.16 (2H, d, H-Ar), 7.25-7.26 (2H, m, H-4 및 H-Ar), 7.73-7.77 (2H, m, H-5 및 H-Ar), 8.04 (1H, s, H-7). LCMS (ESI-) m/z = 568.3[M-H]-.
실시예 34: (3R)-2-{[4-클로로-2-(몰폴린-4-설포닐)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00279
실시예 34, 단계 1, 4- 클로로 -2- 머캅토벤조나이트릴
Figure pct00280
4-클로로-2-플루오로벤조나이트릴(200㎎, 1.29m㏖) 및 Na2S(110㎎, 1.41m㏖)를 마이크로파 바이알에 첨가하고, DMF(1㎖)를 혼합물로 충전한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M NaOH 용액을 pH 12로 충전하고, 이후 Et2O(3x10㎖)에 의해 세척하고, 혼합물을 1M HCl에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시키고, Et2O(3x10㎖)에 의해 추출하고, 합한 추출물을 물(30㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색의 고체(156㎎, 72%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.14 (1H, s, SH), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-Ar), 7.42 (1H, s, H-Ar), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-Ar).
실시예 34, 단계 2, 4- 클로로 -2-(몰폴 리노설포닐 ) 벤조나이트릴
Figure pct00281
MeCN(3㎖) 중의 4-클로로-2-머캅토벤조나이트릴(50㎎, 0.30m㏖), t-BuNCl(333㎎, 1.20m㏖) 및 H2O(0.02㎖)의 교반하는 혼합물에 0℃에서의 NCS(120㎎, 0.90m㏖)를 첨가하고, 30분 후, 몰폴린(0.03㎖, 0.30m㏖)을 반응 혼합물로 충전한 후, 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc(3x10㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(30㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카; EtOAc, 석유 20% 내지 50%)는 백색의 고체(59㎎, 70%)를 제공하였다. LCMS (ESI+) m/z = 287.2 [M+H]+.
실시예 34, 단계 3, (4- 클로로 -2-(몰폴 리노설포닐 )페닐) 메탄아민
Figure pct00282
THF(4㎖), 1㏖/ℓ의 보란-THF 복합체(3.4㎖, 3.40m㏖) 및 MeOH 중의 1M HCl(4㎖)로부터, 실시예 33, 단계 1(195㎎, 0.68m㏖)에 기재된 바와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 진공에서 농축시켜 황색의 오일(90㎎, 46%)을 얻었다. LCMS (ESI+) m/z = 291.2 [M+H]+.
실시예 34, 단계 4, 6-아세틸-2-(4- 클로로 -2-(몰폴 리노설포닐 ) 벤질 )-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시아이소인돌린-1-온
Figure pct00283
제법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI-) m/z = 573.3 [M-H]-.
실시예 34, 단계 5, 6-아세틸-2-(4- 클로로 -2-(몰폴 리노설포닐 ) 벤질 )-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
Figure pct00284
제법 22에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI+) m/z = 681.4 [M+Na]+.
실시예 34, 단계 6, (3R)-2-{[4-클로로-2-(몰폴린-4-설포닐)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.23 (1H, m, 사이클로프로판 CHHCH2), 0.30-0.32 (1H, m, 사이클로프로판 CHHCH2), 0.44-0.49 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.65 (6H, s, CH3), 1.85 (2H, bs, 2H), 2.66 (1H, d, C-O-CHH), 2.96-3.01 (2H, m, H-몰폴린), 3.07-3.11 (2H, m, H-몰폴린), 3.18 (1H, d, C-O-CHH), 3.33 (1H, d, CHHOH), 3.64-3.71 (4H, m, H-몰폴린), 3.82 (1H, d, CHHOH), 4.92 (1H, d, N-CHH), 5.01 (1H, d, N-CHH), 7.11 (2H, d, H-Ar), 7.18-7.24 (5H, m, H-Ar), 7.72 (1H, s, H-Ar), 7.79 (1H, d, H-5), 8.04 (1H, s, H-7). LCMS (ESI-) m/z = 673.4 [M-H]-.
실시예 35: 1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드
Figure pct00285
실시예 35, 단계 1: 메틸 1- 카바모일사이클로프로판카복실레이트
메탄올 중의 7M 암모니아 중의 다이메틸 사이클로프로판-1,1-다이카복실레이트(57.8g, 0.365㏖)의 용액을 실온에서 90시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색의 고체(52.2g, 99%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): 7.82 (1H, s), 7.35 (1H, s), 3.63 (3H, s), 1.34 (4H, s).
실시예 35, 단계 2: 1 -( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카복스아마이드
수소화 알루미늄 리튬(27.2g, 0.719㏖)을 질소 하에 0℃에서의 THF(1.5ℓ) 중의 메틸 1-카바모일사이클로프로판카복실레이트(51.2g, 0.358㏖)의 교반된 현탁액에 0.75시간에 걸쳐 부분으로 첨가하였다. 첨가 완료시, 순차적으로 물(27㎖), 15% NaOH(27㎖) 및 물(82㎖)의 적하식 첨가 전에 혼합물을 0℃에서 추가 1.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 0.5시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 EtOAc에 의해 세척하고, 합한 여과액 및 세척액을 증발시켜 표제 화합물을 무색의 고체(33.4g, 71%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): 7.10-6.85 (2H, m), 4.97 (1H, t), 3.48 (2H, d), 0.90-0.85 (2H, m), 0.61-0.58 (2H, m).
실시예 35, 단계 3: (4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 )페닐) 메탄아민
헥사메틸렌테트라민(40.8g, 0.291㏖)을 EtOAc(1ℓ) 중의 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(메틸설포닐)벤젠(75g, 0.264㏖)의 교반된 실온 용액에 일 부분으로 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 얼음에서 차갑게 하고, 침전물을 여과시키고, 차가운 EtOAc에 의해 세척하고, 공기 건조시켰다. 이 재료를 MeOH(375㎖) 중에 현탁시키고, 농축 HCl(150㎖)을 0.33시간에 걸쳐 적하로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 냉각시키면서 5M NaOH에 의해 염기성화시키고, 다이클로로메탄(3x500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔류물을 아이소헥산 중의 20% 내지 100% EtOAc의 구배, 이어서 EtOAc 중의 7N NH3을 함유하는 0% 내지 10% MeOH의 구배에 의해 용리되는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 옅은 갈색의 고체(27.8g, 48%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.02 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 4.19 (2H, s), 3.23 (3H,s), 1.64 (2H, s).
실시예 35, 단계 4: (4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)메탄아민6-브로모-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시아이소인돌린-1-온
HATU(45.6g, 0.12㏖)를 실온에서 무수 DMF(100㎖) 중의 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(35.79g, 0.1㏖) 및 (4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)메탄아민(21.95g, 0.1㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안, 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 물(1.5ℓ)에 붓고, 다이클로로메탄(4x500㎖)에 의해 추출하고, 합한 추출물을 물(2x1ℓ)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔류물을 아이소헥산 중의 20% 내지 100% EtOAc의 구배에 의해 용리되는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 옅은 황색의 고체(42.7g, 76%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.88 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 - 7.45 (1H, m), 7.36 - 7.33 (1H, m), 7.25 (4H, s), 5.13 (1H, d), 4.73 (1H, d), 5.00 - 4.20 (1H, br s), 3.07 (3H, s).
실시예 35, 단계 5: 1-(((5-브로모-2-(4-클로로-2(메틸설포닐)벤질)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3-옥소아이소인돌린-1일)옥시)메틸)사이클로프로판카복스아마이드
제법 12에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.99 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.51-7.47 (1H, m), 7.30-7.19 (5H, m), 6.98 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.99-4.88 (2H, m), 3.36-3.20 (5H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.63-0.53 (2H, m).
실시예 35, 단계 6: 1-(((2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-일)옥시)메틸)사이클로프로판카복스아마이드
제법 13에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): 7.87 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.30 - 7.20 (5H, m), 6.98 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.73 (1H, s), 5.33 (1H, s), 5.00 - 4.85 (2H, m), 3.36 - 3.23 (5H, m), 2.20 (3H, s), 0.97 - 0.85 (2H, m), 0.65 - 0.45 (2H, m).
실시예 35, 단계 7: 1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 키랄 분리하여 표제 화합물을 더 느린 이동 이성질체(0.245g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.91-7.87 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.37-7.30 (1H, m), 7.78-7.15 (5H, m), 6.53 (1H, s), 5.45 (1H, s), 5.05-4.95 (2H, m), 3.36 (1H, d), 3.00 (3H, s), 2.96 (1H, d), 1.96 (1H, s), 1.65 (6H, s), 1.32-1.15 (2H, m), 0.60-0.30 (2H, m). MS (ES+) m/z 633.3/635.3 [M+H]+.
실시예 36: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-3-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
실시예 36 단계 1, 6- 브로모 -2-(4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 ) 벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-3-하이드록시아이소인돌린-1-온
Figure pct00286
제법 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조한다: LCMS (ESI-) m/z = 538.0 [M-H]-.
실시예 36 단계 2, 6- 브로모 -2-(4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 ) 벤질 )-3-(4- 클로로 페닐)-3-((1-(중수소화 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )중수소화 메톡시 ) 아이소인돌린 -1-온
Figure pct00287
제법 22에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 1,1-비스(중수소화 하이드록시메틸)사이클로프로판을 사용하여 표제 화합물을 제조한다 LCMS (ESI+) m/z = 650.2 [M+Na]+.
실시예 36 단계 3: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-3-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00288
실시예 36, 단계 2로부터 시작하여, 제법 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.26 (1H, m, 사이클로프로판 CHHCH2), 0.32-0.36 (1H, m, 사이클로프로판 CHHCH2), 0.45-0.51 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.65 (6H, s, CH3), 1.83 (2H, bs, 2H), 3.06 (3H, s, SO2CH3), 5.02 (2H, s, N-CH3), 7.13-7.20 (4H, m, H-Ar), 7.24-7.26 (2H, m, H-Ar), 7.30 (1H, d, H-Ar), 7.79 (1H, d, H-5), 7.89 (1H, s, H-Ar), 8.02 (1H, s, H-Ar). LCMS (ESI+) m/z = 608.4 [M+H]+
실시예 37 및 38: (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-(옥솔란-3-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00289
제법 10 및 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체를 분취용 키랄 HPLC에 의해 단리하였다.
실시예 37(이성질체 1): 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, CDCl3): 8.01 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.25-7.13 (9H, m), 4.52 (1H, d), 4.31 (1H, d), 3.88-3.83 (2H, m), 3.59-3.55 (1H, m), 3.27-3.19 (2H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.59 (6H, s), 1.53-1.46 (1H, m).
실시예 38(이성질체 2): 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, CDCl3): 8.01 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.21-7.13 (9H, m), 4.49 (1H, d), 4.43 (1H, d), 3.88-3.82 (2H, m), 3.63-3.59 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 1.65-1.61 (2H, m), 1.59 (6H, s).
실시예 39 및 40: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(옥솔란-3-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00290
단계 1; 3-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로퓨란
Figure pct00291
0℃에서의 THF(13㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3-카복실산(0.247㎖, 2.58m㏖)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(THF 중의 1.0M, 5.2㎖, 5.16m㏖)을 느리게 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이후 실온을 얻게 하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이에틸 에터(15㎖)에 의해 희석하고, 이후 순차적으로 물(0.2㎖), NaOH(15% 용액, 0.2㎖) 및 물(0.6㎖)에 의해 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 백색의 현탁액을 황산나트륨에 의해 처리하고, 추가 20분 동안 교반하고, 셀라이트 위로 여과시키고, 다이에틸 에터(2x20㎖)에 의해 세척하고, 진공에서 농축시켜 224㎎(85%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 앞으로 넘겼다. 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, CDCl3): 3.90-3.84 (2H, m), 3.78-3.73 (1H, m), 3.66-3.63 (2H, m), 3.61-3.57 (1H, m), 2.51-2.46 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.69-1.62 (1H, m)
단계 2: (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-[(옥솔란-3-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
3-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란 및 제법 8로부터 시작하여, 제법 10 및 13 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체를 분취용 키랄 HPLC에 의해 단리하였다.
실시예 39( * 이성질체 1): 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, (CD3OD): 8.06 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.31-7.22 (8H, m), 7.16 (1H, d), 4.67 (1H, d), 4.15 (1H, d), 3.77-3.75 (1H, m), 3.68-3.59 (2H, m), 3.49-3.47 (1H, m), 2.79-2.77 (1H, m), 2.69-2.66 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.59 (6H, s), 1.30-1.24 (1H, m).
실시예 40( * 이성질체 2): 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, (CD3OD): 7.94 (1H, d), 7.68-7.66 (1H, m), 7.17-7.14 (4H, m), 7.07-7.04 (5H, m), 4.46 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.59-3.55 (3H, m), 3.18-3.15 (1H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.47 (6H, s), 1.44-1.39 (1H, m).
실시예 41 및 42: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00292
단계 1: 6 - 브로모 -2-(4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 ) 벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
염화티오닐(3㎖, 42.2m㏖)를 질소 분위기 하에 0℃에서의 THF(50㎖) 중의 6-브로모-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(실시예 35, 단계 4)(4.72g, 8.44m㏖)의 용액에 적하로 첨가하였다. DMF(20방울)를 첨가하고, 오렌지색의 용액이 1일에 걸쳐 rt로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, THF(40㎖) 중에 용해시켰다. 사이클로프로판-1,1-다이일다이메탄올(1.72g, 16.9m㏖), 이어서 K2CO3(2.33g, 16.9m㏖)을 첨가하고, 오렌지색의 혼합물을 1일 동안 질소의 분위기 하에 실온에서 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(상 세퍼레이터), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Biotage(아이소헥산 중의 30% 내지 35% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.33g, 61%)을 옅은 황색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.01 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.36 (2H, d), 7.30 - 7.26 (3H, m), 5.01 - 4.90 (2H, m), 4.45 (1H, t), 3.48 - 3.31 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.05 - 2.96 (2H, m), 0.42 - 0.40 (2H, m), 0.27 (1H, d), 0.19 (1H, dd).
단계 2: 6 -아세틸-2-(4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 ) 벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온
6-브로모-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온을 사용하여 실시예 21 단계 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.30 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.38 - 7.28 (5H, m), 5.04 - 4.94 (2H, m), 3.48 - 3.30 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.06 - 2.98 (2H, m), 2.75 (3H, s), 0.41 (2H, dd), 0.28 - 0.25 (1H, m), 0.16 (1H, d).
단계 3: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
LaCl3ㆍ2LiCl(THF 중의 0.6M, 1.93㎖, 1.16m㏖)을 질소의 분위기 하에 THF(7㎖) 중의 6-아세틸-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온(703㎎, 1.16m㏖)의 용액에 첨가하고, 황색의 용액을 실온에서 50분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. (테트라하이드로-2H-피란-4-일)마그네슘 클로라이드(신규한 화합물 용액, 2-Me-THF 중의 0.5M, 23.2㎖, 11.6m㏖)를 느리게 첨가하고, 차가운 욕을 제거하였다. 적색 용액을 30분에 걸쳐 rt로 가온되게 하고, 포화 수성 NH4Cl 용액에 의해 급랭시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(상 세퍼레이터), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Biotage(아이소헥산 중의 65% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고, SFC에 의한 키랄 정제로 처리하였다.
실시예 41, 부분입체이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.40 - 7.33 (2H, m), 7.30 - 7.27 (2H, m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.80 (1H, dd), 3.42 - 3.23 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (1H, d), 2.00 (1H, dd), 1.91 - 1.82 (1H, m), 1.79 (1H, s), 1.61 (3H, s), 1.53 - 1.40 (2H, m), 1.29 - 1.22 (2H, m), 0.51 (2H, s), 0.49 - 0.39 (1H, m), 0.22 (1H, d). MS (ES+) m/z 692 [M+H]+
실시예 42, 부분입체이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.31 - 7.17 (5H, m), 5.07 - 4.96 (2H, m), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.81 (1H, dd), 3.40 - 3.22 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.77 (1H, d), 2.01 (1H, s), 1.86 - 1.80 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.52 - 1.39 (2H, m), 1.31 - 1.25 (2H, m), 0.51 (2H, s), 0.49 - 0.40 (1H, m), 0.22 (1H, d). MS (ES+) m/z 692 [M+H]+
실시예 43 및 44: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00293
단계 1:
실시예 41, 단계 1로부터의 생성물을 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-6-브로모-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온을 단일 거울상이성질체로서 얻었다. (제법 11과 유사한 절차에 따라) TBDMS 보호하여 (R)-6-아세틸-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로아이소인돌린-1-온을 얻었다.
단계 2:
광유 중에 분산된 60% 수소화나트륨(0.132g; 3.44m㏖)을 질소 하에 실온에서 무수 DMSO(9㎖) 및 무수 THF(9㎖) 중의 (R)-6-아세틸-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로아이소인돌린-1-온(1.56g; 2.17m㏖) 및 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(0.533g; 2.42m㏖)의 교반된 용액에 10분에 걸쳐 부분으로 첨가하였다. 20시간 후, 물(400㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2x250㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아이소헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc의 0% 내지 50% EtOAc에 의해 용리되는 실리카 겔(100g)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-(2-메틸옥시란-2-일)아이소인돌린-1-온을 옅은 황색의 폼(0.736g, 46%)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.40 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.20 (2H, m), 7.22 - 7.10 (3H, m), 5.10 - 4.85 (2H, m), 3.85 - 3.70 (1H, m), 3.35 - 3.20 (2H, m), 3.10 - 3.00 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.80 - 2.60 (2H, m), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.50 - 0.35 (2H, m), 0.25 - 0.05 (2H, m), 0.01 (6H, s).
단계 3 및 4:
제법 34에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써(그러나 다이메틸아민 대신에 피페라진을 사용하여) 단계 3을 수행하였다. 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 단계 4를 수행하였다. 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 키랄 분리는 하기를 제공하였다:
실시예 43(더 빠른 이동 이성질체)(74㎎, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.40 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.10 (5H, m), 5.10 - 4.98 (2H, m), 3.82 (1H, d), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.30 -3.20 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.85 - 2.65 (7H, m), 2.55 - 2.45 (2H, m), 2.38 - 2.25 (2H, m), 2.20 - 1.65 (3H, m), 1.51 (3H, s), 0.55 - 0.45 (2H, m), 0.45 - 0.35 (1H, m), 0.30 - 0.15 (1H, m). MS (ES+) m/z 706 [M+H]+.
실시예 44(더 느린 이동 이성질체)(76㎎, 31%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.40 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.10 (5H, m), 5.10 - 4.90 (2H, m), 3.82 (1H, d), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.30 - 3.20 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.85 - 2.65 (7H, m), 2.55 - 2.45 (2H, m), 2.38 - 2.25 (2H, m), 2.20 - 1.65 (3H, m), 1.51 (3H, s), 0.55 - 0.45 (2H, m), 0.45 - 0.35 (1H, m), 0.30 - 0.15 (1H, m). MS (ES+) m/z 706 [M+H]+.
실시예 45 및 46: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-{[(3S,4R)-4-하이드록시옥솔란-3-일]옥시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온 및 (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-{[(3R,4S)-4-하이드록시옥솔란-3-일]옥시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00294
실시예 45 및 46, 단계 1:
3-(4- 클로로페닐 )-2-[(1S)-1-(4- 클로로페닐 )에틸]-3-[(4- 하이드록시옥솔란 -3-일)옥시]-6-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00295
1,4-언하이드로에리쓰리톨 및 제법 13을 사용하여 제법 10에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 이용하여 (4개의 이성질체의 혼합물로서) 표제 화합물을 제조하였다. 실리카(Pet:EtOAc 1:0 내지 1:2)에서 크로마토그래피를 이용하여 미정제 재료를 정제하여 원하는 생성물을 발포성 무색의 오일로서 얻었다. (4개의 이성질체의 혼합물로서) 생성물을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
실시예 45 및 실시예 46, 단계 2
실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 45 및 실시예 46을 제조하였다. 원하는 생성물을 실리카(Pet:EtOAc 2:1 내지 0:1)에서 크로마토그래피를 이용하여 단리하였다.
실시예 45(이성질체 1): Rf = 0.25 (Pet:EtOAc/1:2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.61 (s, 3H, C(CH3)2), 1.62 (s, 3H, C(CH3)2), 1.85 (s, 1H, C(CH3)2OH), 1.91 (d, 3H, J = 7.3 Hz, NCHCH3), 2.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, CHOH), 3.27-3.37 (m, 1H, H-b), 3.67 (dd, 1H, J = 10.4, 4.0 Hz, H-a), 3.83 (dd, 1H, J = 10.3, 1.2 Hz, H'-a), 3.87-4.01 (m, 3H, H-d, H'-d, H-c), 4.28(q, 1H, J = 7.3 Hz, NCH), 6.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.97-7.09 (m, 6H, Ar-H); 7.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 아이소인돌리논-H), 7.73 (d, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz, 아이소인돌리논-H), 7.98 (d, 1H, J = 1.3 Hz, 아이소인돌리논-H); MS (ES+) m/z 484.3 [M+H]+;
실시예 46(이성질체 2): Rf = 0.57 (Pet:EtOAc/1:2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.61 (s, 6H, C(CH3)2), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz, NCHCH3), 1.82 (s, 1H, C(CH3)2OH), 2.06 (s, 1H, CHOH), 2.63-2.68 (m, 1H, H-b), 2.71 (dd, 1H, J = 8.5, 7.3 Hz, H-d), 3.28 (dd, 1H, J = 8.5, 8.4 Hz, H'-d), 3.42 (dd, 1H, J = 10.3, 4.1 Hz, H-a), 3.44-3.49 (m, 1H, H-c), 3.53 (dd, 1H, J = 10.4, 1.5 Hz, H'-a), 4.19(q, 1H, J = 7.3 Hz, NCH), 6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 아이소인돌논-H), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.31-7.44 (m, 4H, Ar-H), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.68 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, 아이소인돌리논-H), 7.98 (d, 1H, J = 1.3 Hz, 아이소인돌리논-H); MS (ES+) m/z 484.3 [M+H]+;
실시예 47: (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00296
제법 8로부터 시작하여, (후속하여) 제법 12; 실시예 21, 단계 3 및 실시예 1에 기재된 것과 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼: (CDCl3 중의) δ (ppm) 1.61 (s, 6H, C(CH3)2), 2.12 (s, 1H, OH), 2.62 (s, 3H, OCH3), 4.07 (d, 1H, J = 14.8 Hz, NCHH), 4.58 (d, 1H, J = 14.8 Hz, NCHH), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.12-7.17 (m, 2H, Ar-H), 7.15-7.25 (m, 6H, Ar-H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz, Ar-H), 8.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H. ms(M-H+) m/z = 456.4.
실시예 48: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-({1-[하이드록시( 2 H 2 )메틸]사이클로프로필}( 2 H 2 )메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00297
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz; CDCl3) δH 0.10-0.18 (2H, m, 2 x H-사이클로프로필), 0.38-0.44 (2H, m, 2 x H-사이클로프로필), 1.52 (1H, br s, OH), 1.61 (3H, s, CH3), 1.63 (3H, s, CH3), 1.75 (1H, br s, OH), 4.18 (1H, d, J = 15.0 Hz, CHaHbPh), 4.55 (1H, d, J = 15.0 Hz, CHaHbPh), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4), 7.12-7.23 (8H, m, H-Ar), 7.72 (1H, dd, J = 1.7 및 8.0 Hz, H-5), 7.99 (1H, d, J = 1.7 Hz, H-7). LCMS (ES+) m/z 424.3, 426.3 [(M-c3 측쇄)+H]+
실시예 49: (3R)-3-(4- 클로로페닐 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-3-(3-하이드록시프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00298
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, CDCl3) 1.40-1.55 (2H, m, CH2CH2CH2OH), 1.60-1.64 (6H, m, 2 x CH3), 2.79-2.85 (1H, m, CH2CH2CH2OH), 2.85-2.93 (1H, m, CH2CH2CH2OH), 3.57 (2H, t, J = 6.1 Hz, CH2CH2CH2OH), 4.05 (1H, d, J = 14.8 Hz, NC-H), 4.65 (1H, d, J = 14.9 Hz, NC-H'), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.14-7.25 (8H, m, 8 x ArH), 7.70 (1H, dd, J = 1.7 및 7.9 Hz, ArH) 및 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz, 7-H).;;ES+) m/z 424.3 [M-O(CH2)3OH]+
실시예 50: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00299
실시예 36에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, CDCl3) 0.17-0.25 (1H, m, Cy-Py-H), 0.38-0.42 (1H, m, Cy-Py-H), 0.46-0.53 (2H, m, Cy-Py-H2), 1.60-1.64 (6H, 2 x s, 2 x CH3), 2.77 (1H, d, J = 9.1 Hz, 2'-H), 3.03 (3H, s, SO2CH3), 3.25 (1H, J = 9.1 Hz, 2'-H'), 3.36 (1H, d, J = 11.2 Hz, 4'-H), 3.81 (1H, d, J = 11.1 Hz, 4'-H'), 4.94-5.04 (2H, m, NC-H, NC-H'), 7.14-7.21 (3H, m, 3 x ArH), 7.25-7.29 (2H, m, 2 x ArH), 7.32 (1H, dd, J = 2.3 및 8.4 Hz, ArH), 7.45 (1H, dd, J = 1.3 및 10.8 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 1.4 Hz, ArH) 및 7.89 (1H, d, J = 2.3, 7-H). (ES+) m/z 520.3 [M-C5H9O2]+
실시예 51: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2,2-다이플루오로-3-하이드록시프로폭시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00300
제법 20 및 다이플루오로프로판다이올로부터 시작하여, 제법 12 및 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼: δH (500 MHz, CDCl3) 1.55 (3H, s, CH3), 1.56 (3H, s, CH3), 2.93-3.02 (2H, m, CH2), 3.63-3.78 (2H, m, CH2), 4.19 (1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH'), 4.45 (1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH'), 7.04-7.11 (7H, m, 7 x ArH), 7.13-7.15 (2H, m, 2 ArH), 7.67 (1H, dd, J = 1.7 및 8.0 Hz, ArH), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH). m/z 536.4 [M+H]+
실시예 52 및 53: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(도시된 바와 같은 이성질체 둘 다)
Figure pct00301
실시예 52 및 53, 단계 1: (2- 하이드록시메틸 - 사이클로뷰틸 )-메탄올
Figure pct00302
테트라하이드로퓨란(45㎖) 중의 사이클로뷰탄 다이카복실산(649㎎, 4.50m㏖)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 수소화 알루미늄 리튬(THF 중의 1M, 18.0㎖, 18.01m㏖)에 의해 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC(SiO2; DCM 중의 30% MeOH)에 의한 완료 시, 반응물을 다이에틸 에터(45㎖)에 의해 희석하고, 물(0.68㎖), 수산화나트륨(15% 수성, 0.68㎖) 및 물(2.1㎖)에 의해 순차적으로 처리하고, 이후 30분 동안 교반하였다. 황산나트륨을 첨가하고, 용액 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 여과되면, 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(305㎎, 58%)을 무색의 오일로서 생성시키고, 이것을 추가의 정제를 위한 필요 없이 사용하였다.
실시예 52 및 53, 단계 2:
(2-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-메탄올로부터 시작하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 52 및 53을 만들었다. 2개의 원하는 이성질체를 분취용 키랄 HPLC에 의해 단리하였다.
실시예 52(이성질체 1): δ H ( 500 MHz , ( CD 3 OD ): 8.05 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.25-7.21 (4H, m), 7.19-7.14 (5H, m), 4.52 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.54-3.49 (1H, m), 3.44-3.40 (1H, m), 3.06-3.03 (1H, m), 2.91-2.87 (1H, m), 2.53-2.49 (1H, m), 2.37-2.35 (1H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 1.59 (6H, s).
실시예 53(이성질체 2): δ H ( 500 MHz , ( CD 3 OD ): 8.06 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.25-7.21 (4H, m), 7.19-7.14 (5H, m), 4.52 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.54-3.49 (1H, m), 3.44-3.40 (1H, m), 3.06-3.03 (1H, m), 2.91-2.87 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m), 2.39-2.35 (1H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 1.59 (6H, s).
실시예 54 및 55: (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-[2-하이드록시-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00303
실시예 54 및 실시예 55, 단계 1: (R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00304
TBSCl(2.62g, 17.4m㏖, 1.5당량), 이미다졸(1.19g, 1.5당량) 및 2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-3-((1-(하이드록시메틸) 사이클로프로필) 메톡시)-6-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-온(R-이성질체)(5.9g, 11.6m㏖, 1당량)을 THF(100㎖) 중에 용해시키고, 6시간 동안 50℃로 가열하였다. r.t.로 냉각되게 하고, EtOAc(2x70㎖)와 H2O(70㎖)에 분배하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MPLC(1% 내지 5% EtOAc/석유)에 의해 정제하여 투명한 오일(6.045g, 84%)을 얻었다; 1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ -0.02 (3H, s, CH3Si), 0.00 (3H, s, CH3Si), 0.07-0.12 (2H, m, cPr), 0.33-0.38 (2H, m, cPr), 0.83 (9H, s, tBu), 1.27 (3H, s, Me), 2.16-2.19 (2H, br s, ), 2.62 (1H, d, CHaHbO), 2.89 (1H, d, CHaHbO), 3.36 (1H, d, CHaHbO), 3.65 (1H, d, CHaHbO), 4.32 (1H, d, CHaHbN), 4.39 (1H, d, CHaHbN)), 5.18 (1H, m, H-알켄), 5.44 (1H, m, H-알켄), 7.01-7.22 (9H, m, H-Ar), 7.58 (1H, dd, H-5), 7.96 (1H, d, H-7).
실시예 54 및 실시예 55, 단계 2:
(3R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
Figure pct00305
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하여 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ -0.02 (3H, s, CH3Si), 0.00 (3H, s, CH3Si), 0.07-0.13 (2H, m, cPr), 0.33-0.39 (2H, m, cPr), 0.83 (9H, s, tBu), 1.56 (3H, s, Me), 1.82 (1H, br s, OH), 2.60 (1H, d, CHaHbO), 2.64 (1H, br s, OH), 2.88 (1H, d, CHaHbO), 3.36 (1H, d, CHaHbO), 3.62-3.74 (2H, m, CHaHbO 및 CHaHbOH), 3.81 (1H, d, CHaHbOH), 4.31 (1H, d, CHaHbN), 4.40 (1H, d, CHaHbN)), 7.03-7.13 (5H, m, H-Ar), 7.13-7.20 (4H, m, H-Ar), 7.67 (1H, dd, H-5), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-7); MS ES+ 440.3, 442.3 [M-측쇄]+.
실시예 54 및 실시예 55, 단계 3:
2-((R)-1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-5-일)-2-하이드록시프로판산
Figure pct00306
TEMPO(161㎎, 1.03m㏖, 0.25당량), NaClO2(744㎎, 8.22m㏖, 2당량) 및 NaOCl(30㎕, 0.08m㏖, 0.02당량)을 MeCN(20㎖) 및 인산나트륨 완충제(pH 6.5, 16㎖)의 혼합물 중의 (3R)-3-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온(2.7g, 4.11m㏖, 1당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, pH를 NaOH(1M 수성)에 의해 pH 8로 조정하였다. Na2SO3(수성)을 첨가하고, pH를 HCl(1M 수성)에 의해 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(2x50㎖)에 의해 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 0% 내지 10% MeOH/DCM의 구배에 의해 실리카에서 MPLC에 의해 정제하여 백색의 폼(2.27g, 83%, 부분입체이성질체의 약 3:1 혼합물)을 얻었다; 주 부분입체이성질체: 1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 0.00 (3H, s, CH3Si), 0.02 (3H, s, CH3Si), 0.10-0.17 (2H, m, cPr), 0.35-0.42 (2H, m, cPr), 0.85 (9H, s, tBu), 1.94 (3H, s, Me), 2.65 (1H, d, CHaHbO), 2.90 (1H, d, CHaHbO), 3.39 (1H, d, CHaHbO), 3.65 (1H, m, CHaHbO), 3.81 (1H, d, CHaHbOH), 4.35 (1H, d, CHaHbN), 4.41 (1H, d, CHaHbN)), 7.00-7.20 (9H, m, H-Ar), 7.96 (1H, dd, H-5), 8.29 (1H, d, H-7); MS ES- 668.3, 670.3 [M-H]-.
실시예 54 및 실시예 55, 단계 4:
Figure pct00307
PyBrop 및 피롤리딘을 사용하여 2-((R)-1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-5-일)-2-하이드록시프로판산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용한 탈보호, 이어서 분취용 HPLC에 의해 2개의 이성질체를 얻었다.
실시예 54( * 이성질체 1). 1H NMR 스펙트럼: (500 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.18 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 0.40-0.44 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.55-1.59 (2H, m, H-피롤리딘), 1.72-1.77 (3H, m, H-피롤리딘 및 OH), 1.85 (3H, s, CH3), 2.56-2.61 (1H, m, H-피롤리딘), 2.72 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-CHH), 2.76 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-CHH), 3.09-3.14 (1H, m, H-피롤리딘), 3.39 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.47 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.51-3.56 (2H, m, H-피롤리딘), 4.24 (1H, d, J = 14.9 Hz, N-CHH), 4.51 (1H, d, J = 14.9 Hz, N-CHH), 5.44 (1H, s, OH), 7.11-7.21 (9H, m, H-Ar), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (ESI+) m/z = 507.4 [M+H]+
실시예 55( * 이성질체 2): 1H NMR 스펙트럼: (500 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.13 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 0.38-0.43 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.51-1.59 (2H, m, H-피롤리딘), 1.70-1.78 (3H, m, H-피롤리딘 및 OH), 1.85 (3H, s, CH3), 2.59-2.66 (2H, m, H-피롤리딘 및 C-O-CHH), 2.74 (1H, d, J = 9.3 Hz, C-O-CHH), 3.05-3.10 (1H, m, H-피롤리딘), 3.33 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 3.48 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 3.55-3.58 (2H, m, H-피롤리딘), 4.17 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 4.54 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 5.38 (1H, s, OH), 7.11-7.22 (9H, m, H-Ar), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (ESI+) m/z = 507.4 [M+H]+
실시예 56 및 57: 2-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-2-하이드록시-N,N-다이메틸프로판아마이드 다이메틸프로판아마이드 ( * 강조된 위치에서의 이성질체 둘 다)
실시예 56 및 57, 단계 1:
2-((R)-1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-5-일)-2-하이드록시-N,N-다이메틸프로판아마이드
Figure pct00308
MeCN(4㎖) 중의 2-((R)-1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-5-일)-2-하이드록시프로판산(실시예 54 및 실시예 55, 단계 3)(400㎎, 0.60m㏖), PyBroP(420㎎, 0.90m㏖) 및 피리딘(0.05㎖, 0.60m㏖)의 용액에 다이메틸아민 용액(MeCN 중의 2M, 0.75㎖, 1.5m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(3x10㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(30㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카; EtOAc, 석유 20% 내지 90%)하여 백색의 고체(250㎎, 71%)를 얻었다. LCMS (ESI+) m/z = 719.5 [M+Na]+.
실시예 56 및 57, 단계 2
2-((R)-2-(4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-1-((1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로 프로필)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-5-일)-2-하이드록시-N,N-다이메틸프로판아마이드(*강조된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00309
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.15 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 0.39-0.43 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.63 (1H, brs, OH), 1.86 (3H, s, CH3), 2.59-2.64 (4H, m, C-O-CHH 및 N-CH3), 2.80 (1H, d, C-O-CHH), 3.02 (3H, brs, N-CH3), 3.34 (1H, d, CHHOH), 3.50 (1H, d, CHHOH), 4.18 (1H, d, N-CHH), 4.54 (1H, d, N-CHH), 5.39 (1H, s, OH), 7.11-7.18 (7H, m, H-Ar), 7.21 (2H, d, H-Ar), 7.50 (1H, d, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). LCMS (ESI-) m/z = 627.4 [M+폼에이트]-.
실시예 56( * 이성질체 1): 1H NMR 스펙트럼: (500 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.18 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 0.40-0.44 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.59 (1H, brs, OH), 1.87 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, brs, N-CH3), 2.70 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-CHH), 2.79 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-CHH), 3.00 (3H, brs, N-CH3), 3.38 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.48 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 4.24 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 4.51 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 5.44 (1H, s, OH), 7.11-7.17 (7H, m, H-Ar), 7.20 (2H, d, J = 8.9 Hz, H-Ar), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (ESI+) m/z = 481.3 [M+H]+
실시예 57( * 이성질체 2): 1H NMR 스펙트럼: (500 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.15 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 0.39-0.43 (2H, m, 사이클로프로판 CH2CH2), 1.63 (1H, brs, OH), 1.86 (3H, s, CH3), 2.59-2.64 (4H, m, C-O-CHH 및 N-CH3), 2.80 (1H, d, J = 9.5 Hz, C-O-CHH), 3.02 (3H, brs, N-CH3), 3.34 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 3.50 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 4.18 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 4.54 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 5.39 (1H, s, OH), 7.11-7.18 (7H, m, H-Ar), 7.21 (2H, d, J = 8.9 Hz, H-Ar), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (ESI+) m/z = 481.3 [M+H]+
실시예 58 및 59: 2-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드
(*강조된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00310
PyBrop 및 메틸아민을 사용하여 2-((R)-1-((1-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메톡시)-2-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-3-옥소아이소인돌린-5-일)-2-하이드록시프로판산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용한 탈보호, 이어서 분취용 HPLC에 의해 2개의 이성질체를 얻었다.
실시예 58( * 이성질체 1): 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.19 (2H, m), 0.39-0.44 (2H, m), 1.67 (1H, brs, ), 1.84 (3H, s), 2.66 (1H, d, ), 2.79 (3H, d), 2.83 (1H, d, ), 3.36 (1H, d), 3.48 (1H, d, ), 4.05 (1H, s), 4.21 (1H, d, ), 4.50 (1H, d), 6.88 (1H, q, ), 7.08-7.18 (9H, m, ), 7.82 (1H, d, ), 8.23 (1H, s). LCMS (ESI-) m/z = 567.3 [M-H]-
실시예 59( * 이성질체 2): 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.18 (2H, m), 0.38-0.43 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.63 (1H, d, ), 2.79 (3H, d, ), 2.85 (1H, d, ), 3.34 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.50 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 4.19 (1H, d, ), 4.52 (1H, d), 6.90 (1H, q, ), 7.09-7.20 (9H, m, ), 7.81 (1H, d), 8.23 (1H). LCMS (ESI-) m/z = 567.3 [M-H]-
실시예 60: (3R)-2-{[4-클로로-2-(메틸설파닐)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00311
5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산 및 제법 43(4-클로로-2-(메틸티오)페닐)메탄아민)으로부터 시작하여, 제법 9, 제법 10, 실시예 21, 단계 3 및 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 순차적인 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (1H, s, H-7), 7.39 (1H, d5), 7.23 (2H, d, 7.16-7.19 (3H, m), 7.01 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.43 (1H, d), 3.49 (1H, q), 3.41 (1H, q), 2.95 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.38 (3H, s), 1.90 (1H, s), 1.71 (1H, t), 1.61 (6H, d), 0.41-0.48 (2H, m), 0.28-0.31 (1H, m), 0.14-0.17 (1H, m). LCMS (ESI-) m/z = 634.3 [M+폼에이트]-
실시예 61 및 62: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설피닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*강조된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00312
MeOH(3㎖) 중의 (3R)-2-{[4-클로로-2-(메틸설파닐)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(실시예 60)(140㎎, 0.24m㏖)의 용액에 0℃에서 3분에 걸쳐 부분으로 과요오드산나트륨(56㎎, 0.26m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, H2O를 첨가하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SP4, 실리카; MeOH/EtOAc 0% 내지 30%)하여 생성물을 백색의 고체(70㎎, 48% 및 70㎎, 48%)로서 얻었다.
실시예 61: *빠른 이동 이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d'), 7.81 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.30-7.34 (3H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 4.71 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.62 (1H, d), 3.33 (1H, d), 2.82 (1H, d), 2.72 (1H, d), 2.62 (3H, s, CH3), 2.27 (1H, br s), 1.99 (1H, s), 1.62 (3H, s), 1.61 (3H, s), 0.39-0.44 (2H, m), 0.19-0.21 (1H, m), 0.01-0.03 (1H, m). LCMS (ESI+) m/z = 682.3 [M+Na]+;
실시예 62: *느린 이동 이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.15-7.19 (4H, m), 7.13 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.46 (1H, d), 3.59 (1H, dd, J = 6.1 및 11.5 Hz, CHHOH), 3.49 (1H, dd, J = 6.1 및 11.5 Hz, CHHOH), 3.04 (1H, d, ), 2.91 (1H, d), 1.90 (1H, s), 2.72 (3H, s), 1.67 (1H, t), 1.63 (3H, s), 1.62 (3H, s), 0.41-0.49 (2H, m), 0.30-0.33 (1H, m), 0.05-0.09 (1H, m). LCMS (ESI+) m/z = 628.3 [M+Na]+
실시예 63 및 64: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-(2-하이드록시-1-메톡시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*강조된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00313
실시예 43에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 그러나 피페라진 대신에 나트륨 메톡사이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63(더 빠른 이동 이성질체)(31㎎, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.58-7.50 (2H, m), 7.34-7.23 (5H, m), 5.49 (1H, s), 5.02-4.66 (2H, m), 4.39 (1H, t), 3.53-3.44 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.02 (1H, d), 2.89 (1H, d), 1.47 (3H, s), 0.41-0.32 (2H, m), 0.26-0.17 (1H, m), 0.06 (1H, d). MS (ES+) m/z 652 [M+H]+.
실시예 64(더 느린 이동 이성질체)(11㎎, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.57-7.50 (2H, m), 7.33-7.22 (5H, m), 5.49 (1H, s), 5.01-4.81 (2H, m), 4.39 (1H, t), 3.54-3.44 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.02 (1H, d), 2.90 (1H, d), 1.47 (3H, s), 0.37 (2H, d), 0.27-0.18 (1H, m), 0.11-0.03 (1H, m). MS (ES+) m/z 652 [M+H]+.
실시예 65 및 66: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00314
실시예 41, 단계 1 및 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 순차적인 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65(더 빠른 이동, 주 이성질체, 174㎎, 26%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.84 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.58-7.50 (2H, m), 7.32-7.21 (5H, m), 5.30 (1H, s), 4.98-4.80 (3H, m), 4.39 (1H, t), 3.57-3.40 (3H, m), 3.25 (3H, s), 3.03 (1H, d), 2.90 (1H, d), 1.46 (3H, s), 0.37 (2H, s), 0.27-0.18 (1H, m), 0.07 (1H, d). MS (ES+) m/z 638 [M+H]+.
실시예 66(더 느린 이동, 부 이성질체, 74㎎, 11%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.85 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.57-7.48 (2H, m), 7.32-7.23 (5H, m), 5.30 (1H, s), 4.99-4.79 (3H, m), 4.39 (1H, t), 3.57-3.39 (3H, m), 3.25 (3H, s), 3.02 (1H, d), 2.94-2.87 (1H, m), 1.46 (3H, s), 0.37 (2H, s), 0.28-0.17 (1H, m), 0.08 (1H, d). MS (ES+) m/z 638 [M+H]+.
실시예 67 및 68: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00315
제법 44로부터 시작하여, 실시예 43, 단계 2 및 3에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여(그러나, 피페라진 대신에 N-메틸-피페라진을 사용하여) 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67(더 빠른 이동 이성질체, 132㎎, 28%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.92 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.60-7.49 (2H, m), 7.36-7.19 (5H, m), 5.26 (1H, s), 5.09-4.67 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.78 (1H, q), 3.57-3.48 (1H, m), 3.27-3.15 (4H, m), 2.61 (1H, d), 2.34 (4H, s), 2.16 (4H, s), 2.08 (3H, s), 1.74-1.62 (1H, m), 1.59-1.38 (4H, m). MS (ES+) m/z 706 [M+H]+.
실시예 68(더 느린 이동 이성질체, 131㎎, 28%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.85 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.62-7.51 (2H, m), 7.32-7.20 (5H, m), 5.23 (1H, s), 4.92 (2H, s), 3.99-3.92 (1H, m), 3.78 (1H, q), 3.58-3.49 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.59 (1H, d), 2.35 (5H, d), 2.16 (4H, s), 2.08 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.57-1.40 (4H, m). MS (ES+) m/z 706 [M+H]+.
실시예 69 및 70: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00316
실시예 67 및 68에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 (3S)-하이드록시-테트라하이드로퓨란을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 69(더 빠른 이동 이성질체, 96㎎, 39%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.92 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.59-7.50 (2H, m), 7.34-7.19 (5H, m), 5.27 (1H, s), 5.06-4.71 (2H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.75 (1H, q), 3.60-3.51 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.15 (1H, dd), 2.61 (1H, d), 2.41-2.26 (5H, m), 2.16 (4H, s), 2.07 (3H, s), 1.81-1.64 (1H, m), 1.59 (1H, d), 1.50 (3H, s). MS (ES+) m/z 706 [M+H]+.
실시예 70(더 느린 이동 이성질체, 97㎎, 39%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.84 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.63-7.50 (2H, m), 7.30-7.19 (5H, m), 5.23 (1H, s), 4.98 (2H, s), 3.99-3.92 (1H, m), 3.77 (1H, q), 3.62-3.54 (1H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.17 (1H, dd), 2.59 (1H, d), 2.34 (5H, s), 2.16 (4H, s), 2.08 (3H, s), 1.86-1.73 (1H, m), 1.73-1.61 (1H, m), 1.53 (3H, s). MS (ES+) m/z 706 [M+H]+.
실시예 71: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
Figure pct00317
단계 1: (3S)-3-[(1R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-3-(4-클로로페닐)프로판산
제법 40에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸 (3S)-3-[(1R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-3-(4-클로로페닐)프로판에이트(제법 45)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/z 570 [M-H]-
단계 2: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.42 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.10 (4H, dd), 6.99 (4H, d), 5.36 (1H, s), 4.62 (1H, dd), 4.21-4.13 (1H, m), 3.92 (1H, q), 3.77-3.63 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.23 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 2.25-2.09 (1H, m), 2.09-1.94 (1H, m), 1.47 (6H, s); MS (ES+) m/z 570 [M-H]-
실시예 72: 1-({[(1R)-2-{[4-클로로-2-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카보나이트릴
Figure pct00318
THF(10㎖) 중의 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-[(1-사이아노사이클로프로필)메톡시]-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산(실시예 79)(233㎎, 0.4m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.17㎖, 1.2m㏖) 및 아이소뷰틸 클로로폼에이트(0.08㎖, 0.6m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(0.1㎖), 이어서 NaBH4(0.045g, 1.2m㏖)를 적은 부분으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 물(10㎖)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 미정제 생성물을 석유 - EtOAc 0% 내지 80%에 의해 용리되는 실리카에서 정제하여 표제 화합물(150㎎, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.82 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.37-7.22 (5H, m), 7.14-7.03 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.21 (1H, t), 4.54-4.36 (3H, m), 4.33 (1H, d), 3.02 (1H, d), 2.80 (1H, d), 1.48 (6H, s), 1.23-1.13 (2H, m), 0.78-0.68 (1H, m), 0.61-0.52 (1H, m). MS (ES+) m/z 472 [3 [M-CN(c-Pr)CH2O)]+.
실시예 73 및 74: 1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00319
단계 1: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-( 하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸 )벤조산
오버헤드 교반기가 장착된 5리터의 환저 플라스크에 5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(100g, 0.28㏖) 및 무수 THF(1.5ℓ)를 충전하였다. 용액을 -3℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 클로라이드의 용액(THF 중의 2.15M, 130㎖, 0.279㏖)을 내부 온도가 -1℃ 미만으로 있도록(25분) 적하로 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 -78℃로 냉각시켰다. n-뷰틸리튬의 용액(헥산 중의 2.2M, 152㎖; 0.33㏖)을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 있도록 30분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(500㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데하이드(39.7g, 0.36㏖)의 용액을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 있도록 20분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 RT에 도달하게 하였다. 혼합물을 1M HCl에 의해 급랭시키고, pH를 1 내지 2로 조정하고, EtOAc(2x500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 4개의 동일 부분으로 나누고, 각각 DCM 중의 0% 내지 20% MeOH의 구배에 의해 용리되는 실리카 겔(300g)에서 부분 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색의 고체(48.33g, 44.5%)로서 얻었다. 불순한 분획을 혼주하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 표제 화합물의 추가 분량(11.05g, 10.2%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 389
단계 2: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보닐 )벤조산
0℃에서의 EtOAc(86㎖) 중의 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤조산(20g, 51.48m㏖)의 교반된 혼합물에 10% 수성 KBr(29.83㎖, 25m㏖), 이어서 TEMPO(0.82g, 5.23m㏖)를 첨가하였다. 이 교반된 혼합물에 물(47㎖) 중의 나트륨 수소 카보네이트(5.40g, 64.25m㏖) 및 차아염소산 나트륨(89㎖, 5% 내지 20% 수용액 ex Fisher, 카탈로그 번호 S/5040/PB17)의 용액을 첨가하여서, 반응 온도가 5℃ 미만에 있게 하였다. LCMS에 의해 표시된 바대로(용액의 대략 반이 필요함), 완전한 산화 시 첨가를 중단하였다. 반응물을 희석 수성 아황산나트륨 용액의 첨가에 의해 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc(4x500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색의 고체(15.27g, 76%)로서 얻었다. 수성 층을 2M HCl에 의해 산성화시키고, EtOAc(500㎖)에 의해 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물의 추가 분량(3.44g, 17%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 387.
단계 3: 2 -(4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 ) 벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)아이소인돌린-1-온
2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)벤조산(18.20g, 46.55m㏖) 및 (4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)메탄아민(실시예 35, 단계 3)(19.4g, 88.30m㏖)을 질소 하에 RT에서 DMF(90㎖) 중에 교반하였다. HATU(26.80g, 70.53m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc에 의해 희석하였다. 층을 분리하고, 수성물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 4% LiCl 수용액에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아이소헥산 중의 EtOAc(0% 내지 100%)에 의해 용리되는 340g의 SNAP 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물(8.8g, 32% 수율)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 587.
단계 4: (R)-1-(((2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)메틸)사이클로프로판카복스아마이드
제법 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)아이소인돌린-1-온(2.0g, 3.40m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다. 가장 느린 용리 이성질체. MS: [M+H]+ = 685.
단계 5: 1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드
(R)-1-(((1-(4-클로로페닐)-2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-7-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)메틸)사이클로프로판카보나이트릴(620㎎, 0.90m㏖)을 질소 하에 -15℃에서의 THF(5㎖) 중에 교반하였다. MeMgCl(THF 중의 2.15M, 0.91㎖, 1.96m㏖)을 적하로 첨가하여 오렌지색의 용액을 형성하고, 이후 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 의해 급랭시키고, 이후 물을 첨가하고, 반응물을 RT로 가온시켰다. 수성물을 DCM(2x50㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(상 세퍼레이터), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH(0 내지 5%)에 의해 용리되는 25g의 SNAP 칼럼을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시키고, 화합물을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
실시예 73: *더 빠른 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.90 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.53 - 7.49 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.37 - 7.33 (2H, m), 7.25 - 7.18 (5H, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 - 5.42 (1H, m), 5.04 - 4.92 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.36 (1H, d), 2.99 (3H, s), 2.91 (1H, d), 2.32 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.32 - 1.20 (2H, m), 0.53 - 0.46 (1H, m), 0.39 - 0.33 (1H, m); MS: [M+H]+ = 701.
실시예 74: *더 느린 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.55 - 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.37 - 7.32 (2H, m), 7.25 - 7.17 (5H, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 - 5.42 (1H, m), 5.04 - 4.94 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.36 (1H, d), 3.00 (3H, s), 2.93 (1H, d), 2.34 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.32 - 1.21 (2H, m), 0.54 - 0.47 (1H, m), 0.42 - 0.36 (1H, m); MS: [M+H]+ = 701.
실시예 75 및 76: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00320
단계 1: (R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)아이소인돌린-1-온
제법 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)아이소인돌린-1-온(2.0g, 3.4m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다. 가장 느린 용리 이성질체. MS: [M+H]+ = 658.
단계 2: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
실시예 73 및 74, 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 (R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)아이소인돌린-1-온(255㎎, 0.39m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
실시예 75: *더 느린 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.84 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.34 - 7.20 (5H, m), 7.08 (2H, d), 5.22 (1H, d), 5.02 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.34 (1H, d), 3.24 (1H, s), 3.03 (3H, s), 2.90 (1H, d), 2.27 (1H, s), 1.93 (3H, s), 0.93 - 0.80 (2H, m), 0.63 - 0.56 (1H, m), 0.43 - 0.37 (1H, m); MS: [M+H]+ = 674.
실시예 76: *더 빠른 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.84 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.33 - 7.21 (5H, m), 7.08 (2H, d), 5.21 (1H, d), 5.01 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.32 (1H, d), 3.21 (1H, s), 3.02 (3H, s), 2.91 (1H, d), 2.28 (1H, s), 1.93 (3H, s), 0.93 - 0.80 (2H, m), 0.62 - 0.55 (1H, m), 0.43 - 0.36 (1H, m); MS: [M+H]+ = 674.
실시예 77 및 78: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00321
실시예 43에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 77: *빠른 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.29 - 7.28 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.17 (2H, d), 5.00 (2H, d), 4.40 (1H, s) 3.83 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.27 (1H, d), 3.04 (3H, s), 2.80 (1H, d), 2.71 (2H, dd), 2.53 - 2.37 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.01 - 2.01 (1H, m), 1.51 (3H, s), 0.50 (2H, dd), 0.49 - 0.37 (1H, m), 0.21 (1H, d). MS [M+H]+ = 720.
실시예 78: *느린 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.28 (2H, d), 7.21 - 7.16 (3H, m), 5.00 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.37 (1H, d), 3.26 (1H, d), 3.04 (3H, s), 2.81 (1H, d), 2.73 - 2.67 (2H, m), 2.52 (2H, s), 2.37 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.00 - 2.00 (1H, m), 1.51 (3H, s), 0.52 - 0.37 (3H, m), 0.21 - 0.17 (1H, m). MS [M+H]+ = 720.
실시예 79: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-[(1-사이아노사이클로프로필)메톡시]-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
Figure pct00322
단계 1: 2 -(2- 브로모 -4- 클로로벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온
제법 46 및 (2-브로모-4-클로로페닐)메탄아민(실시예 33, 단계 1)(1.3g, 6.24m㏖)으로부터 시작하여, 실시예 35, 단계 4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하여 2-(2-브로모-4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온을 무색의 고체(2.15g, 64%)로서 얻었다. MS [M+H]+ = 538.
단계 2: 1 -(((2-(2- 브로모 -4- 클로로벤질 )-1-(4- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -3-옥소-5-(프로프-1-엔-2-일)아이소인돌린-1-일)옥시)메틸)사이클로프로판카보나이트릴
제법 10의 방법을 이용하여 2-(2-브로모-4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소인돌린-1-온(2.1g, 3.9m㏖) 및 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카보나이트릴(3.42g, 9.6m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하여 (1.7g, 71%)을 제공하였다. MS [M+H]+ = 599.
단계 3: (R)-1-(((2-(2-브로모-4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소아이소인돌린-1-일)옥시)메틸)사이클로프로판카보나이트릴
실시예 2와 유사한 방식으로 단계 3을 수행하여 표제 화합물을 라세미체(1.6g)로서 얻었다. SFC에 의해 정제하여 표제 화합물을 빠른 이동 이성질체로서 얻었다. MS [M+H]+ = 617.
단계 4: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-[(1-사이아노사이클로프로필)메톡시]-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
실시예 33, 단계 5와 유사한 방식으로 단계 4를 수행하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-5-클로로-2-((1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)벤조산(305㎎, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.41 (1H, dd), 7.32 - 7.22 (5H, m), 4.90 (1H, d), 4.79 (1H, d), 3.16 (1H, d), 2.84 (1H, d), 1.48 (6H, s), 1.27 - 1.15 (2H, m), 0.86 - 0.79 (1H, m), 0.69 - 0.62 (1H, m), OH 관찰되지 않음. MS [M+H]+ = 583.
실시예 80 및 81: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00323
실시예 73 및 74에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 1-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데하이드 대신에 tert-뷰틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 단계 1 및 2를 수행하였다. 또한, Bu2Mg를 메틸마그네슘 클로라이드 대신에 사용하였다.
단계 3: 5 -(1-(1-( tert - 뷰톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산
N2 하에 5-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카보닐)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(15.57g, 31.7m㏖)을 함유하는 RB 플라스크에 THF(300㎖)를 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. MeMgCl(34.5㎖, 79.4m㏖, THF 중의 2.3M)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가의 완료 직후, LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 1M HCl(200㎖)에 의해 급랭시켰다. 반응물을 EtOAc(2x200㎖)에 의해 추출하고, MgSO4에 의해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피[Biotage iSOLERA, 340g의 카트리지 DCM(0.1% 폼산) 중의 0% 내지 60% EtOAc(0.1% 폼산)]에 의해 정제하여 5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산을 미백색의 폼(15.1g, 93%)으로서 얻었다. 키랄 분취용 LCMS에 의해 정제하였다.
*빠른 이동 이성질체(이성질체 A): MS: [M-H]- = 504, [α]D 20 = +28.7 (c 1.9, MeOH)
*느린 이동 이성질체(이성질체 B): MS: [M-H]- = 504, [α]D 20 = -27.8 (c 1.8, MeOH)
단계 4: 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)벤조산 하이드로클로라이드
(-)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(이성질체 B)(6.09g, 12.0m㏖)을 10분 동안 rt에서 다이옥산 중의 4N HCl(70㎖) 중에 교반하였다. 오렌지색의 용액을 진공에서 농축시켜 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)벤조산 하이드로클로라이드(이성질체 B)를 오렌지색의 고체(6.88g)로서 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: [M+H]+ = 406.
유사한 방식으로 (+)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1-하이드록시에틸)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(이성질체 A)(7.50g, 14.8m㏖)은 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)벤조산 하이드로클로라이드(이성질체 A)를 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: [M+H]+ = 406.
단계 5: 2 -(4- 클로로벤조일 )-3- 플루오로 -5-(1- 하이드록시 -1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)벤조산
(-)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)벤조산 하이드로클로라이드(이성질체 B)(6.88g, 약 12.0m㏖)를 질소 하에 rt에서 MeOH(100㎖) 중에 교반하고, 폼알데하이드 용액(물 중의 37중량%, 24m㏖, 1.95㎖)을 첨가하였다. 오렌지색의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, NaBH3CN(14.4m㏖, 905㎎)을 첨가하였다. 황색의 용액을 실온에서 1일 동안 교반한 후, 무색의 고체가 침전되었다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤조산(이성질체 B)을 황색의 고체(6g)로서 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
유사한 방식으로 (+)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)벤조산 하이드로클로라이드(이성질체 A)(6.00g, 약 14.8m㏖)는 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤조산(이성질체 A)을 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: [M+H]+ = 419.9.
단계 6: 2 -(4- 클로로 -2-( 메틸설포닐 ) 벤질 )-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -3-하이드록시-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아이소인돌린-1-온
(-)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤조산(이성질체 B)(2g, 4m㏖)으로부터 시작하여, 실시예 35, 단계 4와 유사한 방식으로 단계 6을 수행하여 2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아이소인돌린-1-온(이성질체 B)(939㎎, 38%)을 옅은 오렌지색의 고체로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 621
유사한 방식으로, (+)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤조산(이성질체 A)(1.55g, 약 3.70m㏖)은 2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아이소인돌린-1-온(이성질체 A)(1.05g, 46%)을 제공하였다. MS: [M+H]+ = 621.
단계 7: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(-)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아이소인돌린-1-온(이성질체 B)(847㎎, 1.36m㏖)을 사용하여, 실시예 41, 단계 1과 유사한 방식으로 단계 7을 수행하여 366㎎의 2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온(이성질체 B)을 옅은 황색의 고체로서 얻고, 이것을 분취용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하고, 키랄 SFC에 의해 분리하여 실시예 80(55㎎, 더 나중의 이동 이성질체)을 생성시켰다.
실시예 80 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.46 - 7.42 (1H, m), 7.36 (1H, dd), 7.30 (2H, d), 7.24 - 7.17 (3H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 3.80 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.24 (1H, d), 3.03 (3H, s), 2.92 (2H, dd), 2.78 (1H, d), 2.35 - 2.35 (3H, m), 2.25 (3H, s), 1.96 - 1.83 (2H, m), 1.74 (1H, d), 1.61 (3H, s), 1.49 - 1.35 (3H, m), 0.50 (2H, s), 0.49 - 0.38 (1H, m), 0.23 (1H, d); MS: [M+H]+ = 705.4.
유사한 방식으로, (+)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아이소인돌린-1-온(이성질체 A)(787㎎, 1.27m㏖)은 138㎎의 2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-(1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)아이소인돌린-1-온(이성질체 A)을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하고, 키랄 SFC에 의해 분리하여 실시예 81(8㎎, 더 나중의 이동 이성질체)을 생성시켰다.
실시예 81 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.40 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.30 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.19 (2H, d), 5.00 (2H, s), 3.73 - 3.67 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.35 - 3.23 (2H, m), 3.14 (1H, d), 3.03 (3H, s), 2.88 (1H, d), 2.51 (3H, s), 2.28 - 2.24 (3H, m), 1.94 - 1.77 (4H, m), 1.62 (3H, s), 1.40 - 1.31 (1H, m), 0.50 (2H, dd), 0.48 - 0.38 (1H, m), 0.26 (1H, d); MS: [M+H]+ = 705.
실시예 82: (3R)-2-{[4-클로로-2-(다이메틸포스포릴)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
Figure pct00324
5-브로모-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산 및 제법 47: (2-(아미노메틸)-5-클로로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드로부터 시작하여, 순차적인 방식으로 제법 9, 제법 10, 실시예 21 단계 3 및 실시예 41 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
*빠른 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.31 (2H, d), 7.19 - 7.13 (2H, m), 7.10 - 7.06 (3H, m), 5.36 (1H, d), 5.09 (2H, d), 4.37 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.18 (1H, d), 1.89 (1H, s), 1.77 (3H, d), 1.74 (3H, d), 1.65 (3H, s), 1.64 (3H, s), 0.58 - 0.42 (3H, m), 0.27 - 0.22 (1H, m). [M+H]+ = 620.
실시예 83 및 84: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[하이드록시(옥산-4-일)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00325
단계 1 및 2: 제법 48로부터 시작하여, 실시예 73 및 74 단계 3 및 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드 대신에 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판을 사용하여 단계 1 및 2를 수행하였다. MS: [M-1-(사이클로프로판-1,1-다이일다이메탄올]+ = 574
단계 3: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[하이드록시(옥산-4-일)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
단계 2로부터의 생성물(300㎎, 0.44m㏖)을 교반하면서 RT에서 질소 하에 메탄올(1㎖) 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨(25㎎, 0.66m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반되게 하고, 이후 급랭시키고, 물에 의해 희석하였다. 반응물을 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 아이소헥산 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%)에 의해 용리되는 10g의 SNAP 실리카 카트리지에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 백색의 고체(247㎎)를 생성시키고, 이것을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
실시예 83 *더 느린 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 7.28 - 7.26 (2H, m), 7.24 - 7.16 (4H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 4.55 (1H, dd), 4.05 - 3.93 (2H, m), 3.80 (1H, dd), 3.42 - 3.23 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.78 (1H, d), 2.11 (1H, d), 2.01 - 1.96 (1H, m), 1.94 - 1.84 (1H, m), 1.78 (1H, d), 1.54 - 1.37 (2H, m), 1.29 - 1.21 (1H, m), 0.54 - 0.48 (2H, m), 0.46 - 0.38 (1H, m), 0.22 (1H, d); MS: [M+H]+ = 678.
실시예 84 *더 빠른 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 7.30 - 7.26 (3H, m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 4.56 (1H, dd), 4.06 - 3.94 (2H, m), 3.82 (1H, dd), 3.40 - 3.25 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.75 (1H, d), 2.16 (1H, d), 2.03 - 1.99 (1H, m), 1.93 - 1.83 (1H, m), 1.78 (1H, d), 1.55 - 1.37 (2H, m), 1.28 (1H, d), 0.54 - 0.47 (2H, m), 0.46 - 0.40 (1H, m), 0.23 (1H, d); MS: [M+H]+ = 678.
실시예 85 및 86: 1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드
(*도시된 위치에서의 이성질체 둘 다)
Figure pct00326
2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-하이드록시-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-1-온(실시예 83 및 84; 단계 1)을 사용하여, 제법 12(1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판 대신에 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카복스아마이드를 사용하여) 및 실시예 73 및 74 단계 5에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85 *더 느린 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.50 - 7.46 (1H, m), 7.36 (1H, dd), 7.28 - 7.18 (5H, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 - 5.42 (1H, m), 5.06 - 4.95 (2H, m), 4.07 - 3.94 (2H, m), 3.41 - 3.28 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.93 (1H, d), 1.91 - 1.84 (1H, m), 1.82 (1H, s), 1.63 (3H, s), 1.56 (1H, s), 1.53 - 1.40 (2H, m), 1.33 - 1.22 (3H, m), 0.53 - 0.47 (1H, m), 0.42 - 0.35 (1H, m); MS: [M+H]+ = 705.
실시예 86 *더 빠른 용리 이성질체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.26 - 7.19 (5H, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.05 - 4.95 (2H, m), 4.06 - 3.96 (2H, m), 3.39 - 3.35 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.92 (1H, d), 1.91 - 1.84 (2H, m), 1.67 - 1.56 (4H, m), 1.47 (2H, s), 1.26 - 1.24 (3H, m), 0.51 (1H, s), 0.37 - 0.37 (1H, m);;;S: [M+H]+ = 705
실시예 87: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
(도시된 위치에서의 단일 이성질체로서 단리된 실시예*)
Figure pct00327
단계 1: tert - 뷰틸 4-[1-[2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-아이소인돌린-5-일]-1-하이드록시-에틸]피페리딘-1-카복실레이트
(-)-5-[1-(1-tert-뷰톡시카보닐-4-피페리딜)-1-하이드록시-에틸]-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-벤조산 및 (2-브로모-4-클로로페닐)메탄아민으로부터 실시예 35, 단계 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: [M-H2O]+ = 691.
단계 2: 2 -[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 ]-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -6-[1-하이드록시-1-(4-피페리딜)에틸]-3-메톡시-아이소인돌린-1-온
tert-뷰틸 4-[1-[2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-아이소인돌린-5-일]-1-하이드록시-에틸]피페리딘-1-카복실레이트 및 메탄올로부터 제법 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: [M+H]+ = 623.
단계 3: 2 -[(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐) 메틸 ]-3-(4- 클로로페닐 )-4- 플루오로 -6-[1-하이드록시-1-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-3-메톡시-아이소인돌린-1-온
실시예 81, 단계 5와 유사한 방식으로 2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(4-피페리딜)에틸]-3-메톡시-아이소인돌린-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: [M+H]+ = 637.
단계 4: 5 - 클로로 -2-[[(1R)-1-(4- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -5-[1- 하이드록시 -1-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-1-메톡시-3-옥소-아이소인돌린-2-일]메틸]벤조산
2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-3-메톡시-아이소인돌린-1-온으로부터 실시예 33, 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.87 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 4.96 (1H, d), 4.81 (1H, d), 3.47 (1H, d), 3.36-3.32 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.87-2.71 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.11 - 2.02 (1H, m), 1.99 - 1.90 (1H, m), 1.80 - 1.63 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.51 (1H, m). MS: [M+H]+ = 601.
실시예 88 및 89: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00328
단계 1: (3S)-에틸 3-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-2-일)프로판에이트
실시예 35, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조산(제법 48)(3.99g, 10.2m㏖)을 (S)-에틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드(3.5g, 13.25m㏖)와 반응시켜 표제 화합물(3.4g, 50%)을 황색의 고체로서 얻었다. MS: [M-H]- = 598.
단계 2: (S)-에틸 3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-2-일)프로판에이트
제법 12에 기재된 바와 유사한 방식으로 (3S)-에틸 3-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-2-일)프로판에이트 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. [M+H]+ = 614.
단계 3: (S)-3-(4- 클로로페닐 )-3-((R)-1-(4- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -1- 메톡시 -3-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-2-일)프로판산
제법 40에 기재된 바와 유사한 방식으로 (S)-에틸 3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-2-일)프로판에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ = 586.
단계 4: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 (S)-3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)아이소인돌린-2-일)프로판산으로부터 표제 화합물을 제조하여 라세미체를 얻고, 이것을 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 88: *빠른 이동 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.67 (1H, d), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.03 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.68 (1H, dd), 4.04 - 3.90 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.36 - 3.24 (3H, m), 3.08 (3H, s), 1.86 - 1.77 (1H, m), 1.61 - 1.55 (4H, m), 1.47 - 1.36 (2H, m), 1.26 - 1.17 (1H, m), (OH 및 CO2H 보이지 않음). [M+H]+ = 602.
실시예 89: *느린 이동 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.68 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.03 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.69 (1H, dd), 4.05 - 3.90 (2H, m), 3.69 - 3.61 (1H, m), 3.37 - 3.24 (3H, m), 3.09 (3H, s), 1.87 - 1.77 (1H, m), 1.63 - 1.56 (4H, m), 1.50 - 1.37 (2H, m), 1.20 (1H, d), (OH 및 CO2H 보이지 않음). [M+H]+ = 602.
실시예 90 및 91: 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-하이드록시에틸]벤조나이트릴
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00329
단계 1, 2 및 3: 제법 49 및 50으로부터 시작하여, 실시예 73 단계 3, 단계 4 및 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 단계 2에서 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드 대신에 (3S)-하이드록시-테트라하이드로퓨란 및 단계 3에서 MeMgCl 대신에 EtMgCl을 사용하여 단계 1, 2 및 3을 수행하였다.
단계 4: 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-하이드록시에틸]벤조나이트릴
Pd(PPh3)4(56㎎, 0.05m㏖) 및 K2CO3(252㎎, 1.88m㏖)을 MeOH(10㎖) 중의 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)에틸]벤조나이트릴(630㎎, 0.94m㏖)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(구배(석유 중의 0% 내지 100% EtOAc))에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 2개의 부분입체이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.
실시예 90, 이성질체 1(73㎎, 12% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.90 (1H, s), 7.58-7.50 (2H, m), 7.47 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.07-6.82 (5H, m), 5.56 (1H, s), 5.13 (1H, dd), 4.49-4.40 (1H, m), 4.35-4.24 (2H, m), 4.10-3.96 (1H, m), 3.87 (1H, q), 3.69-3.62 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.48-3.42 (1H, m), 3.20-3.08 (1H, m), 2.26-2.05 (4H, m), 0.70 (3H, t); LCMS: [M+H]+ = 631.
실시예 91, 이성질체 2(97㎎, 16% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.85 (1H, s), 7.61-7.51 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.10-6.83 (5H, m), 5.56 (1H, s), 5.13 (1H, t), 4.49-4.39 (1H, m), 4.36-4.24 (2H, m), 4.09-3.97 (1H, m), 3.87 (1H, q), 3.70-3.58 (4H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 3.11 (1H, dd), 2.25-2.02 (4H, m), 0.70 (3H, t); LCMS: [M+H]+ = 631.
실시예 92 및 93: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)벤조나이트릴
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00330
실시예 90에서와 유사한 방식으로, 그러나 단계 1에서 제법 49 대신에 제법 51을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 92: *빠른 이동 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.45 - 7.38 (2H, m), 7.36 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.20 (4H, s), 6.83 (1H, d), 4.74 - 4.65 (2H, m), 4.58 (1H, dd), 4.42 (1H, d), 3.85 - 3.70 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.62 - 3.53 (3H, m), 3.23 (1H, dd), 2.75 - 2.66 (1H, m), 2.23 - 2.06 (2H, m), 1.48 - 1.37 (2H, m), 0.84 (3H, dd). [M+H]+ = 631.
실시예 93: *느린 이동 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.69 (1H, d), 7.58 - 7.51 (2H, m), 7.41 - 7.36 (2H, m), 7.25 - 7.23 (1H, m), 7.19 (4H, s), 6.85 (1H, d), 4.73 - 4.66 (2H, m), 4.58 (1H, d), 4.42 (1H, d), 3.86 - 3.72 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.62 - 3.54 (3H, m), 3.22 (1H, dd), 2.23 - 2.06 (2H, m), 1.50 - 1.40 (2H, m), 1.27 - 1.08 (1H, m), 0.84 (3H, dd). [M+H]+ = 631.
실시예 94 및 95: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00331
단계 1 및 2: 제법 50으로부터 시작하여, 실시예 73 단계 3 및 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 단계 1에서 4-(아미노메틸)벤조나이트릴 및 단계 2에서 [1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메탄올을 사용하여 단계 1 및 2를 수행하였다.
단계 3: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 (R)-4-((1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐)-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)벤조나이트릴)(190㎎, 0.325m㏖)의 용액을 질소 하에 0℃에서 교반하였다. AlEt3(2.5㎖, 헥산 중의 1M, 2.5m㏖)을 적하로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 급랭시키고, CH2Cl2(10㎖) 및 물(7㎖)에 의해 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 CH2Cl2(2x15㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Interchim, 12g의 KP-sil 카트리지 EtOAc 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 라세미체(98㎎, 49%)를 얻었다. 키랄 분취용 HPLC는 표제 화합물을 제공하였다:
실시예 94(더 빠른 이동 이성질체) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (1H, s), 7.47 (3H, dd), 7.36 (1H, s), 7.27-7.26 (2H, m), 7.18 (4H, s), 6.84 (1H, s), 4.49 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.69 (3H, s), 3.53 (1H, d), 3.41 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.79 (1H, d), 2.24 - 2.07 (2H, m), 1.25 (1H, s), 0.86 (3H, dd), 0.45 (2H, dd), 0.28 - 0.23 (1H, m), 0.15 - 0.09 (1H, m). MS: [M+H]+ = 615
실시예 95(더 느린 이동 이성질체) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (1H, s), 7.49 (3H, dd), 7.36 (1H, s), 7.28-7.27 (2H, m), 7.19 (4H, s), 6.85 (1H, s), 4.51 (1H, d), 4.31 (1H, d), 3.69 (3H, s), 3.55 (1H, s), 3.52 - 3.47 (1H, m), 3.41 (1H, dd), 2.96 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.22 - 2.06 (2H, m), 0.85 (3H, dd), 0.44 (2H, dd), 0.29 - 0.23 (1H, m), 0.15 - 0.08 (1H, m). MS: [M+H]+ = 615
실시예 96 및 97: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00332
실시예 94 및 실시예 95에서와 유사한 방식으로, 그러나 단계 2에서 (3S)-하이드록시-테트라하이드로퓨란을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 분취용 HPLC는 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 96: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, d), 7.55 - 7.52 (1H, m), 7.46 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.27 - 7.24 (2H, m), 7.16 (4H, s), 6.85 (1H, d), 4.50 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.84 - 3.76 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.63 - 3.52 (3H, m), 3.23 (1H, dd), 2.24 - 2.07 (2H, m), 1.51 - 1.44 (2H, m), 0.84 (3H, t). MS: [M+H]+ = 601
실시예 97: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81 (1H, d), 7.48 - 7.42 (3H, m), 7.36 (1H, s), 7.28 - 7.25 (2H, m), 7.17 (4H, s), 6.83 (1H, d), 4.51 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.82 - 3.75 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.62 - 3.54 (3H, m), 3.25 (1H, dd), 2.23 - 2.07 (2H, m), 1.49 - 1.42 (2H, m), 0.84 (3H, t). MS: [M+H]+ = 601.
실시예 98 및 99: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00333
단계 1 및 2: 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-1-하이드록시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트
2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)벤조산(제법 53), (S)-에틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드(제법 35) 및 MeOH로부터 시작하여, 각각 실시예 35, 단계 4 및 제법 10에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 단계 1-2를 수행하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC를 사용하여 분리하여 에틸 (S)-3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트를 얻었다. MS: [M-MeOH]+ = 600.
단계 3: (S)-3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판산
제법 52, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 3을 수행하였다. MS: [M-H]- = 602.
단계 4: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
실시예 73, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 4를 수행하였다.
실시예 98: *빠른 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.04 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.68 (1H, dd), 3.89 - 3.56 (5H, m), 3.31 (1H, dd), 3.10 (3H, s), 1.98 - 1.60 (7H, m), 1.44 (1H, dd); COOH 누락. MS: [M+H]+ = 620.
실시예 99: *느린 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.79 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.03 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.69 (1H, dd); 3.90 - 3.56 (5H, m), 3.30 (1H, dd), 3.11 (3H, s), 1.97 - 1.73 (3H, m), 1.73 - 1.63 (4H, m), 1.47 - 1.39 (1H, m); COOH 누락. MS: [M+H]+ = 620.
실시예 100: (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산
(*도시된 위치에서의 에피머의 혼합물로서 제조됨)
Figure pct00334
제법 65 및 메틸 (4S)-4-아미노-4-(4-클로로페닐)뷰타노에이트로부터 시작하여, 실시예 99에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 최종 단계에서 MeMgCl 대신에 EtMgCl/ZnCl2를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (1H, d), 7.49-7.44 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.04-7.00 (8H, m), 6.21 (1H, t), 4.23-4.15 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.19 (3H, d), 3.11-3.02 (1H, m), 2.55-2.44 (2H, m), 2.32-2.11 (6H, m), 0.90-0.85 (4H, m). MS: [M+H]+ = 626.
실시예 101 및 102: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00335
(S)-3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판산(실시예 99 단계 3)으로부터 시작하여, 제법 52, 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물로서 제조된 표제 화합물을 후속하여 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
실시예 101: *빠른 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.04 (4H, s), 7.01 (4H, d), 4.68 (1H, dd), 3.86 - 3.57 (5H, m), 3.30 (1H, dd), 3.10 (3H, s), 2.25 - 2.15 (2H, m), 2.05 - 1.81 (3H, m), 1.66 - 1.42 (2H, m), 0.69 (3H, t); COOH 누락. MS: [M+H]+ = 634.
실시예 102: *느린 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.75 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.04 (4H, s), 7.01 (4H, s), 4.70 (1H, dd), 3.87 - 3.58 (5H, m), 3.29 (1H, dd), 3.11 (3H, s), 2.25 - 2.15 (2H, m), 2.02 - 1.80 (3H, m), 1.71 - 1.51 (1H, m), 1.43 (1H, dd), 0.69 (3H, t); COOH 누락. MS: [M+H]+ = 634.
실시예 103 및 104: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-5-(1-사이클로뷰틸-1-하이드록시에틸)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00336
2-(4-클로로벤조일)-5-(사이클로뷰탄카보닐)-3-플루오로벤조산(제법 55)으로부터 시작하여, 실시예 98에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 단계 3에서 LiOH 대신에 2M 수성 HCl 용액을 사용한다는 것을 제외하고.
실시예 103: *빠른 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.04 - 6.99 (4H, m), 6.98 (4H, s), 4.67 (1H, dd), 3.61 - 3.60 (1H, m), 3.33 - 3.25 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.74 - 2.65 (1H, m), 2.05 - 1.93 (2H, m), 1.87 - 1.73 (2H, m), 1.66 (1H, d), 1.56 - 1.54 (1H, m), 1.44 (3H, s); OH 및 COOH 소실; MS: [M+H]+ = 572.
실시예 104: *느린 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.05 - 6.93 (8H, m), 4.70 (1H, dd), 3.59 (1H, s), 3.22 - 3.17 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.74 - 2.65 (1H, m), 2.07 - 1.66 (5H, m), 1.61 - 1.54 (1H, m), 1.44 (3H, s); OH 및 COOH 소실; MS: [M+H]+ = 572.
실시예 105: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
Figure pct00337
단계 1: 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트
실시예 35, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 (S)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조산(제법 52, 1.43g, 3.39m㏖)을 (S)-에틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드(제법 35, 1.16g, 4.41m㏖)와 반응시켜 표제 화합물(1.37g, 64%)을 무색의 폼으로서 얻었다. MS: [M-H]- = 628.
단계 2: 에틸 (S)-3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트
제법 10에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트(1.3g, 2.06m㏖) 및 메탄올(0.83㎖, 20m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC를 사용하여 분리하여 표제 화합물(0.39g)을 옅은 황색의 폼으로서 얻었다. MS: [M-MeOH]+ = 612.
단계 3: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
제법 52, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 에틸 (S)-3-(4-클로로페닐)-3-((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트(0.391g, 0.6m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물(80㎎)을 백색의 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.04 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.68 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.74 (1H, dd), 3.40 - 3.25 (3H, m), 3.09 (3H, s), 1.97 - 1.86 (3H, m), 1.73 (1H, d), 1.49 - 1.35 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.68 (3H, t); OH 및 COOH 누락. MS: [M+H]+ = 616.
적절한 키랄 산 중간체(예를 들어, 제법 52, 제법 52b 또는 제법 54)로부터 시작하여, 실시예 105 단계 1-3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다. 적절히 보호된 α- 또는 β-아미노산을 단계 1에서 사용하고[예를 들어, 메틸 (S)-4-아미노-4-(4-클로로페닐)뷰타노에이트 또는 (S)-에틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드(제법 35)], 적절한 알코올(예를 들어, MeOH, EtOH, CD3OH)을 단계 2에서 사용하였다.
몇몇 경우에, 생성물을 (MeOH 중에 용해시키고, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄에 의해 처리하고, 증발시킴으로써) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 염으로서 단리시켰다.
실시예 106: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
Figure pct00338
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.04 (4H, s), 7.01 (4H, s), 4.68 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 3.73 (1H, dd), 3.42 - 3.25 (3H, m), 3.10 (3H, s), 1.96 - 1.85 (3H, m), 1.74 (1H, d), 1.49 - 1.36 (2H, m), 1.06 (1H, d), 0.68 (3H, t); COOH 누락. MS: [M+H]+ = 616.
실시예 107: (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산
Figure pct00339
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.61 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.07 (d, 1H), 0.69 (dd, 2H). MS: [M+H]+ = 630.
실시예 108: (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산
Figure pct00340
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 - 7.59 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.31 - 7.26 (3H, m), 4.09 - 4.00 (2H, m), 3.91 (1H, dd), 3.41 - 3.27 (2H, m), 2.88 - 2.77 (1H, m), 2.51 - 2.42 (4H, m), 2.03 - 1.97 (2H, m), 1.97 - 1.85 (3H, m), 1.73 (1H, d), 1.48 - 1.38 (2H, m), 1.08 (1H, d), 0.70 - 0.64 (3H, m); OH 및 COOH 누락. MS: [M+H]+ = 630.
실시예 109: (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
Figure pct00341
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.18 - 7.12 (4H, m), 7.10 - 7.02 (4H, m), 4.25 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (1H, dd), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.47 - 3.39 (1H, m), 3.37 (6H, s), 3.18 (3H, s), 2.84 - 2.73 (1H, m), 2.48 - 2.38 (1H, m), 2.26 - 2.17 (1H, m), 2.05 - 1.88 (6H, m), 1.07 - 0.99 (1H, m), 0.63 (3H, t); 7 양성자 소실(OH x 4, NH2 및 COOH). MS: [M+H]+ = 648.
실시예 110: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-트라이듀테로메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
Figure pct00342
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.61 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.07 - 6.99 (8H, m), 4.19 (1H, dd), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.14 - 3.04 (1H, m), 2.53 - 2.44 (1H, m), 2.30 - 1.85 (7H, m), 1.67 - 1.60 (1H, m), 1.31 - 1.07 (5H, m), 0.66 (3H, dd). MS: [M+H]+ = 637.
실시예 111: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-에톡시-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
Figure pct00343
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.06 - 7.00 (8H, m), 4.69 (1H, dd), 3.86 - 3.75 (3H, m), 3.66 - 3.57 (2H, m), 3.30 - 3.12 (3H, m), 2.26 - 2.13 (2H, m), 2.02 - 1.82 (3H, m), 1.67 - 1.40 (3H, m), 1.28 (3H, dd), 0.68 (3H, dd). MS: [M+H]+ = 637.
실시예 113: (4S)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-4-(4-메톡시페닐)뷰탄산
Figure pct00344
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.05 - 6.93 (6H, m), 6.58 (2H, d), 4.16 (1H, dd), 3.81 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.66 - 3.58 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.11 - 3.10 (1H, m), 2.51 - 2.42 (1H, m), 2.31 - 2.28 (4H, m), 2.27 - 2.13 (3H, m), 1.69 - 1.44 (2H, m), 0.69 (3H, dd); COOH 관찰되지 않음. MS: [M+H]+ = 644.
실시예 114: (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-{1-하이드록시-1-[트랜스-4-하이드록시사이클로헥실]프로필}-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산(*제조되고 도시된 위치에서의 단일 이성질체로서 단리된 실시예*)
Figure pct00345
2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)프로필)벤조산(제법 64, 단계 3)의 단일 이성질체로부터 시작하여, 실시예 105에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.61 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.07 - 6.99 (8H, m), 4.19 (1H, dd), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.14 - 3.04 (1H, m), 2.53 - 2.44 (1H, m), 2.30 - 1.85 (7H, m), 1.67 - 1.60 (1H, m), 1.31 - 1.07 (5H, m), 0.66 (3H, dd), 교환 가능한 관찰되지 않음. MS: [M+H]+ = 644.
실시예 115: 2-(5-클로로-2-{[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페녹시)아세트산(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
Figure pct00346
(R)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-하이드록시프로필)벤조산(제법 54) 및 에틸 2-[2-(아미노메틸)-5-클로로페녹시]아세테이트 하이드로클로라이드(제법 63)로부터 시작하여, 실시예 105에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 -D2O): 7.71 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.26-7.17 (4H, m), 6.91 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.50 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.19-4.00 (2H, m), 3.84-3.74 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.46 (7H, s), 2.84 (3H, s), 2.19-2.03 (1H, m), 1.99-1.74 (4H, m), 1.14 (1H, d), 1.04-0.95 (1H, m), 0.56 (3H, t). MS: [M+H]+ = 650.
실시예 116: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
Figure pct00347
단계 1 및 단계 2: (-)-(S)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조산(제법 52), (2-브로모-4-클로로페닐)메탄아민(실시예 33, 단계 1) 및 MeOH로부터 시작하여, 각각 실시예 35, 단계 4 및 제법 10에 기재된 것과 유사한 절차를 따름으로서 단계 1 및 단계 2를 수행하고, 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 키랄 분리는 (R)-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-3-메톡시아이소인돌린-1-온을 제공하였다. MS: [M+H]+ = 638
단계 3: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
실시예 33, 단계 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.37 - 7.31 (5H, m), 7.24 (1H, s), 4.98 (1H, s), 4.94 - 4.81 (2H, m), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.82 (1H, dd), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.28 - 3.21 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.05 - 1.90 (3H, m), 1.73 (1H, d), 1.48 - 1.30 (2H, m), 1.02 (1H, d), 0.65 (3H, t), COOH 누락. MS: [M+H]+ = 602.
적절한 키랄 산 중간체(예를 들어, 제법 52, 제법 54)로부터 시작하여, 실시예 116 단계 1-3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다. 적절한 벤질아민[예를 들어, (2-브로모-4-클로로페닐)메탄아민, 제법 58 또는 제법 59]을 단계 1에서 사용하고, 적절한 알코올을 단계 2에서 사용하였다. 몇몇 경우에, 생성물을 (MeOH 중에 용해시키고, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄에 의해 처리하고, 증발시킴으로써) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 염으로서 단리시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 도시된 입체배좌로 단일 이성질체로 생성물을 얻었다.
실시예 117: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산
Figure pct00348
(+)-(R)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조산(제법 52b)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (2H, d), 7.30 - 7.18 (6H, m, 중첩 CHCl3), 7.14 (1H, d), 5.12 (1H, d), 4.64 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 3.84 (1H, dd), 3.37 - 3.19 (2H, m), 2.81 (3H, s), 1.98-1.71 (4H, m), 1.71 (1H, d), 1.45 - 1.33 (2H, m), 1.05 - 0.99 (1H, m), 0.64 (3H, t). COOH 소실 MS: [M+H]+ = 602.
실시예 118: 5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-에톡시-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산-(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
Figure pct00349
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.08 - 7.00 (2H, m), 6.82 (1H, d), 5.02 (2H, s), 4.59 - 4.59 (3H, m), 3.97 - 3.94 (1H, m), 3.85 - 3.81 (1H, m), 3.73 (6H, s), 3.33 - 3.17 (2H, m), 3.06 - 2.94 (2H, m), 1.84 - 1.59 (4H, m), 1.43 - 1.34 (2H, m), 1.00 (4H, dd), 0.55 (3H, t), 하나의 교환 가능한 양성자 관찰되지 않음. MS: [M+H]+ = 616.
실시예 119: 2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}-5-메틸벤조산
Figure pct00350
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.40 - 7.31 (4H, m), 7.26 - 7.19 (3H, m), 4.99 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.83 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.86 - 3.77 (2H, m), 3.68 - 3.57 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.25 - 2.14 (1H, m), 2.00 - 1.80 (2H, m), 1.70 - 1.42 (3H, m), 1.26 (1H, s), 0.69 (3H, dd); COOH 관찰되지 않음. [M+H]+ = 601
실시예 120: 2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}-5-메톡시벤조산 - 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염
Figure pct00351
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.83 (1H, s), 7.32 - 7.18 (5H, m), 7.13 - 7.13 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.92 (2H, d), 4.65 (1H, d), 3.82 - 3.78 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.61 - 3.48 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.62 (1H, s), 2.08 - 2.00 (1H, m), 1.94 - 1.60 (6H, m), 1.26 - 1.16 (1H, m), 0.55 (3H, s). [M+H]+ = 616
실시예 121: 2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)-2-메틸프로판산(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
Figure pct00352
단계 1: 메틸 2-(5-클로로-2-(((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판에이트
2-(2-브로모-4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-3-메톡시아이소인돌린-1-온의 C-3에서의 부분입체이성질체 혼합물(1g, 실시예 116, 단계 2(키랄 분리 생략)에서처럼 제조됨), 메틸 트라이메틸실릴 다이메틸케텐 아세탈(820㎎, 4.71m㏖), 불화아연(486.6㎎, 4.71m㏖) 및 다이-u-브로모비스(트라이-t-뷰틸포스포니노) 다이팔라듐(I){[P(t-Bu)3]PdBr}(STREM)(243㎎, 0.314m㏖)을 질소 하에 환저 플라스크에 위치시키고, 이후 탈기된 DMF(20㎖)를 첨가하였다. 반응물을 추가 5분 동안 질소에 의해 탈기시키고, 이후 18시간 동안 (70℃에서 설정된 예열된 교반장치 블록을 사용하여) 가열하였다. 반응물을 냉각되게 하고, 10분 동안 탈기시켰다. 반응물을 추가 메틸 트라이메틸실릴 다이메틸케텐 아세탈(858㎎, 4.92m㏖), 불화아연(500㎎, 4.84m㏖) 및 {[P(t-Bu)3]PdBr}(250㎎, 0.32m㏖)에 의해 충전하고, 이후 4시간 동안 (70℃에서 설정된 예열된 교반장치 블록을 사용하여) 가열하였다. 반응물을 냉각되게 하고, 이후 DMF를 감압 하에 제거하였다. 물(20㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 첨가하고, 생성된 검정 현탁액을 여과시켰다. 여과액의 층을 분리하고, 유기물을 보유시켰다. 수성 부분을 EtOAc(20㎖)에 의해 추출하고, 이후 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 검정 잔류물(1.5g)을 얻었다. 잔류물을 교반하면서 RT에서 THF(15㎖) 중에 용해시키고, THF 중의 1M TBAF 용액(7.75㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(60㎖)에 의해 희석하고, 물(20㎖)에 의해 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 검정 잔류물(1.4g)을 얻었다. 미정제 재료를 아이소헥산 중의 다이에틸 에터 75%의 등용매 구배를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 폼(540㎎)을 얻었다. 2개의 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 빠른 이동 이성질체(300㎎)로서 생성시켰다. MS [M-C3 메톡시]+ = 626.1
단계 2: 2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)-2-메틸프로판산
메틸 2-(5-클로로-2-(((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판에이트(300㎎)를 THF(22㎖) 중에 용해시키고, 이후 물(7.5㎖) 및 메탄올(4.5㎖) 중의 수소화리튬 1수화물(109.1㎎, 4.5m㏖)의 용액을 교반하면서 RT에서 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 4일 동안, 이어서 1일 동안 75℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되게 하고, 이후 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생성된 에멀전을 에터(50㎖) 및 물(20㎖)에 의해 희석하고, pH를 (2M 수성 HCl의 첨가에 의해) 조정하여 유기 층으로의 생성물의 추출을 촉진하였다. 유기 부분을 상 분리 카트리지를 통해 통과시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하여 미정제 폼(200㎎)을 얻었다. 미정제 재료를 아이소헥산 중의 0% 내지 100% 다이에틸 에터의 구배에 의해 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 0.1% 폼산 첨가제에 의해 100% EtOAc에 의해 세척하여 미정제 혼합물(70㎎)을 얻었다. 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(46㎎)을 무색의 폼으로서 얻었다. 이후, 생성물을 MeOH 중에 용해시키고 트리스에 의해 처리하고 증발시킴으로써 트리스-염으로 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.31 - 7.28 (1H, m), 7.24 (3H, s), 7.17 (2H, d), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 4.50 - 4.37 (2H, m), 4.04 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.43 (6H, s), 3.39 - 3.28 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.73 (1H, dd), 2.01 - 1.89 (3H, m), 1.73 (1H, s), 1.52 - 1.50 (6H, m), 1.14 - 1.07 (1H, m), 0.72 (3H, dd)(관찰되지 않은 교환 가능한 7개의 양성자). MS [M+H]+ = 644.
실시예 122: 2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)아세트산(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
Figure pct00353
단계 1: 메틸 2-(5-클로로-2-(((R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)메틸)페닐)아세테이트
1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(1270.3㎎, 6.75m㏖), 불화아연(697.5㎎, 6.75m㏖), 트라이-t-뷰틸포스핀(136㎎, 0.67m㏖) 및 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐(0)(193.9㎎, 0.337m㏖)을 2개의 반응 관 사이에 균등하게 나눴다. DMF(20㎖) 중의 2-(2-브로모-4-클로로벤질)-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-((S)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-3-메톡시아이소인돌린-1-온의 C-3에서의 부분입체이성질체 혼합물의 탈기된 용액(860㎎, 1.35m㏖, 실시예 116 단계 2에서처럼 제조됨, 키랄 분리 생략)을 2개의 반응 관 사이에 균등하게 나눴다. 각각 관에서의 혼합물을 추가 30초 동안 질소에 의해 탈기시킨 후, 밀봉하고, 이후 18시간 동안 (70℃에서 설정된 예열된 교반장치 블록을 사용하여) 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각되게 하고, DMF를 감압 하에 제거하였다. 물(20㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 첨가하고, 생성된 검정 현탁액을 여과시켰다. 여과액의 층을 분리하고, 유기물을 보유시켰다. 수성 부분을 EtOAc(20㎖)에 의해 추출하고, 이후 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 검정 잔류물(1.5g)을 얻었다. 미정제 재료를 아이소헥산 중의 50% 내지 90% 다이에틸 에터의 구배에 의해 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 폼(510㎎)을 얻었다. 키랄 SFC에 의해 2개의 부분입체이성질체를 분리하여 표제 화합물을 빠른 이동 이성질체(140㎎, 33% 수율)로서 생성시켰다. MS [M-C3 메톡시]+ = 598.1
단계 2: 2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)아세트산(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
제법 52, 단계 3에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 단계 2를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78 (1H, s), 7.25 - 7.18 (4H, m), 7.14 (1H, d), 7.06 - 6.97 (3H, m), 4.70 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.00 (1H, d), 3.86 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.59 (6H, s), 3.54 (1H, d), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.74 (3H, s), 1.89 - 1.78 (2H, m), 1.69 (1H, d), 1.48-1.34 (2H, m), 1.05 (1H, d), 0.64 (3H, dd), 관찰되지 않은 교환 가능한 7개의 양성자. MS [M+H]+ = 616
실시예 123: 2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)아세트산
Figure pct00354
실시예 122와 유사한 방식으로, 그러나 (+)-(R)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조산(제법 52와 유사한 방식으로 제조됨)으로부터 시작하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.67 (s, 2H), 7.30-7.10 (m, 7H), 4.71 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.37(t, 1H), 3.25(t, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.95-1.82(m), 1.71 (d, 1H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.65 (t, 3H). MS [M-OMe-]+ = 584
실시예 124: (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00355
단계 1: 프로프-2-엔-1-일(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판에이트
DMF(15㎖) 중의 (S)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)벤조산(제법 52)(0.686g, 1.6m㏖), 프로프-2-엔-1-일(2S,3S)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판에이트(제법 62)(0.54g, 2.12m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.83㎖, 4.8m㏖)의 용액에 HATU(0.91g, 2.4m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.75g, 72%)을 얻었다. MS: [M-H]- = 654.
단계 2: 프로프-2-엔-1-일(2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판에이트
제법 10에 기재된 바와 유사한 방식으로, 그러나 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판 대신에 MeOH를 사용하여 에틸 (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판에이트 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였고, 표제 화합물은 더 빠른 용리 이성질체였다. MS: [M+H]+ = 670.
단계 3: (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판산
실시예 90, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 프로프-2-엔-1-일 (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.56-12.00 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.02 (4H, d), 6.88 (3H, d), 4.91 (1H, s), 4.23 (1H, d), 3.99-3.85 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 3.25-3.10 (5H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.67 (1H, d), 1.43-1.17 (6H, m), 0.95 (1H, d), 0.58 (3H, t). MS: [M+H]+ = 630.
실시예 124a: (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판산(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염)
실시예 124를 EtOH 중에 용해시키고, 1mol 당량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하여 무색의 고체를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01 (broad s, 4H), 6.96 - 6.88 (m, 4H), 4.92 (broad s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.94(tt, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.57(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: [M+H]+ = 630.
실시예 125 및 126: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-5-(2-하이드록시뷰탄-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00356
단계 1: 에틸 (S)-3-((R)-5- 브로모 -1-(4- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -1-((3- 플루오로옥세탄 -3-일)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트
제법 10에 기재된 바와 유사한 방식으로 (3S)-에틸 3-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-하이드록시-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트(제법 36, 7.19g, 12.7m㏖) 및 (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올(4.00g, 38m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체를 DCM에 의해 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물을 무색의 고체(1.93g)로서 얻었다. MS: [M -(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올]+ = 550.
단계 2: 실시예 21 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용함으로써 단계 2를 수행하여 에틸 (S)-3-((R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트(1.29g)를 황색의 고체로서 얻었다. MS: [M -(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올]+ = 512.
단계 3: (S)-3-((R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판산
제법 52, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 에틸 (S)-3-((R)-5-아세틸-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)-3-옥소아이소인돌린-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판에이트(1.19g, 1.92m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 점착성 오렌지색의 고체(1.26g)로서 얻었다. MS: [M+H]+ = 590.
단계 4: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-5-(2-하이드록시뷰탄-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(테트라하이드로-2H-피란-4-일)마그네슘 클로라이드 대신에 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 41, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 125: *빠른 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.04 - 6.94 (8H, m), 4.93 - 4.72 (3H, m), 4.68 - 4.59 (2H, m), 3.73 - 3.62 (2H, m), 3.52 - 3.36 (2H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.59 (3H, s), 0.80 (3H, dd); OH 및 COOH 누락. MS: [M+H]+ = 620.
실시예 126: *느린 이동 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.02 - 6.95 (8H, m), 4.93 - 4.59 (5H, m), 3.72 - 3.63 (2H, m), 3.52 - 3.37 (2H, m), 1.89 - 1.81 (2H, m), 1.58 (3H, s), 0.82 (3H, dd); OH 및 COOH 누락. MS: [M+H]+ = 620.
실시예 127 및 128: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00357
단계 1: 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-5-(피리딘-2-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판에이트
DMF(15㎖) 중의 2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로-5-(피리딘-2-카보닐)벤조산(제법 61)(0.48g, 1.25m㏖), (S)-에틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판에이트 하이드로클로라이드(0.47g, 1.87m㏖) 및 다이아이소프로필 에틸아민(0.9㎖, 5.0m㏖)의 교반된 용액에 N-프로필포스폰산 무수물, 사이클릭 삼합체(50% w/w, 1.211㎖,1.87m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 미정제 생성물을 석유 에터 - 에틸 아세테이트 0% 내지 50%에 의해 용리되는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.36g, 39%)을 얻었다. MS: [M+H]+ = 384.
단계 2: 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-5-(피리딘-2-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판에이트
제법 10에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-하이드록시-3-옥소-5-(피리딘-2-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판에이트 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다 [M+H]+ = 607.
단계 3: (3S)-3-(4- 클로로페닐 )-3-[(1R)-1-(4- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -1- 메톡시 -3-옥소-5-(피리딘-2-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
제법 40에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-5-(피리딘-2-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ = 579.
단계 4: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
THF(10㎖) 중의 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-5-(피리딘-2-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산(0.5g, 0.86m㏖)의 용액에 ZnCl2(1.7㎖, THF 중의 0.5M, 0.85m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, -30℃로 냉각시키고, EtMgCl(1.29㎖, THF 중의 2M, 2.58m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, pH = 4.5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 127: 빠른 이동 이성질체
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.36 (1H, s), 8.61-8.55 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.82-7.70 (2H, m), 7.63-7.56 (1H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 7.17-7.04 (4H, m), 7.04-6.88 (4H, m), 6.08 (1H, s), 4.60 (1H, dd), 3.46 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.08-3.00 (3H, m), 2.44-2.34 (1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 0.71 (3H, t). MS: [M+H]+ = 609.
실시예 128: 느린 이동 이성질체
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.29 (1H, d), 8.59-8.53 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.83-7.70 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 7.28-7.22 (1H, m), 7.17-7.05 (4H, m), 7.05-6.92 (4H, m), 6.07 (1H, s), 4.61 (1H, dd), 3.49-3.41 (1H, m), 3.22-3.09 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.41 (1H, dd), 2.34-2.26 (1H, m), 0.71 (3H, t).
MS: [M+H]+ = 609.
실시예 129: (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필]-3-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(도시된 위치에서의 단일 이성질체로서 단리된 실시예*)
Figure pct00358
(-)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(제법 57) 및 (4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)메탄아민(실시예 35, 단계 3)으로부터 시작하여, 실시예 87(단계 1-2)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.93 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.45 - 7.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 4.96 (2H, q), 3.02 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.95 - 2.83 (4H, m), 2.26 - 2.16 (2H, m), 2.09 - 1.95 (2H, m), 1.86 - 1.62 (3H, m), 1.44 - 1.25 (1H, m), 0.71 (3H, dd); MS [M+H]+ = 653.
실시예 130: 4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필]-3-옥소-1-[시스-3-하이드록시사이클로뷰톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴
Figure pct00359
(S)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(제법 60), 4-아미노메틸벤조나이트릴 및 시스-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)사이클로뷰탄-1-올로부터 시작하여, 실시예 87(단계 1-3)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물(느린 이동 이성질체)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 - 7.24 (4H, m), 4.62 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.61 - 3.53 (1H, m), 3.08 - 3.00 (1H, m), 2.91 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.22 (3H, s), 1.94 - 7.75 (9H, m), 1.73 - 1.66 (3H, m), 1.43 - 1.20 (3H, m), 0.67 (3H, dd). MS: [M+H]+ = 618.
실시예 131: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
(*분리되고 단리된 단일 이성질체)
Figure pct00360
단계 1 및 2: (-)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(제법 57)으로부터 시작하여, 실시예 105에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1 및 2를 수행하였다. MS: [M+H]+ = 661.1.
단계 3: 에틸 (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(1-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필)-1-메톡시-3-옥소아이소인돌린-2-일)프로판에이트
실시예 81, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 3을 수행하였다. 원하는 부분입체이성질체를 가장 빠른 용리 이성질체로서 키랄 SFC를 사용하여 단리하였다. MS: [M+H]+ = 675.1.
단계 4: (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산
제법 52, 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 4를 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 침전시키고 후처리 동안 여과로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.70 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.16 (2H, d), 7.09 (3H, d), 7.05 (1H, s), 6.98 (2H, d), 5.53 (1H, s), 4.63 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.08 (3H, s), 2.70 - 2.67 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.05 - 1.99 (1H, m), 1.95 - 1.80 (5H, m), 1.78 - 1.69 (1H, m), 1.11 - 1.05 (1H, m), 0.55 (3H, t), OH 및 COOH 관찰되지 않음. MS: [M+H]+ = 647.3.
실시예 132: tert -뷰틸 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세테이트
실시예 133: tert-뷰틸 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세테이트
(*분리되고 단리된 이성질체 둘 다)
Figure pct00361
단계 1-2. 5-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카보닐)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(실시예 80 및 81, 단계 2)으로부터 시작하여, 단계 1에서 HATU 대신에 T3P 및 단계 2에서 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드 대신에 MeOH를 사용한다는 것을 제외하고는, 각각 실시예 73, 단계 3 및 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1-2를 수행하여 3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-플루오로-3-메톡시-6-(피페리딘-4-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온을 얻었다. MS [M+H]+ = 527
단계 3: tert - 뷰틸 2-{4-[1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-카보닐]피페리딘-1-일}아세테이트
3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-플루오로-3-메톡시-6-(피페리딘-4-카보닐)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(1.729g, 3.28m㏖), K2CO3(1.80g, 13.0m㏖) 및 DMF(30㎖)를 함유하는 반응 플라스크에 tert-뷰틸 브로모아세테이트(0.53㎖, 3.57m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 이후, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(10㎖) 및 포화 NaHCO3 중에 채웠다. 수성 층을 EtOAc(3x50㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 오일 잔류물로 농축시켰다. 이후, 이 재료를 SiO2(석유 에터:EtOAc)를 통해 정제하여 1.505g(72%)의 라세미 생성물을 생성시켰다. 이후, 라세미 재료를 키랄 분취 분리로 처리하여 거울상이성질체를 백색의 고체로서 생성시켰다.
빠른 거울상이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.28 (5H, d), 7.26-7.18 (4H, m), 4.66 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.31-3.20 (1H, m), 3.19 (2H, s), 3.04 (2H, d), 2.77 (3H, s), 2.50-2.34 (2H, m), 1.99-1.84 (4H, m), 1.49 (9H, s). MS [M+NH4]+ = 641.
느린 거울상이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.28 (5H, s), 7.26-7.17 (4H, m), 4.66 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.31-3.21 (1H, m), 3.19 (2H, s), 3.04 (2H, d), 2.77 (3H, s), 2.50-2.34 (2H, m), 2.00-1.84 (4H, m), 1.50 (9H, s). MS [M+NH4]+ = 641.
단계 4: 단계 3로부터의 느린 용리 이성질체를 취해서, 제법 52, 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 4를 수행하였다. 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 132 - 빠른 부분입체이성질체 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (1H, s), 7.32-7.15 (9H, m), 4.61 (1H, d), 4.05 (1H, d), 3.05 (2H, s), 3.01 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.72 (3H, s), 2.16-1.96 (2H, m), 1.91 (2H, q), 1.82 (1H, d), 1.74 (1H, s), 1.71-1.54 (2H, m), 1.44 (10H, s), 1.41-1.31 (1H, m), 0.68 (3H, t). MS [M+H]+ = 671.
실시예 133 - 느린 부분입체이성질체 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.68 (1H, s), 7.33-7.17 (9H, m), 4.64 (1H, d), 4.06 (1H, d), 3.07 (2H, s), 3.04 (1H, d), 2.90 (1H, d), 2.75 (3H, s), 2.19-2.02 (2H, m), 2.02-1.89 (2H, m), 1.89-1.77 (2H, m), 1.77-1.59 (2H, m), 1.59-1.45 (9H, m), 1.45-1.36 (2H, m), 0.70 (3H, t). MS [M+H]+ = 671.
실시예 134: 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세트산
실시예 135: 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세트산
(*제조되고 단일 이성질체로서 단리됨)
Figure pct00362
각각 실시예 121, 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 132 및 133으로부터 실시예 134 및 135를 제조하였다.
실시예 134: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.68 (1H, s), 7.43-7.32 (3H, m), 7.32-7.21 (4H, m), 7.17 (2H, d), 4.93 (1H, s), 4.45 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.00 (1H, d), 2.92 (2H, s), 2.73 (3H, s), 2.33-2.14 (3H, m), 1.86 (2H, q), 1.82-1.67 (2H, m), 1.42-1.23 (2H, m), 1.16 (1H, d), 0.58 (3H, t). MS [M+H]+ = 615.
실시예 134: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.69 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.31-7.21 (4H, m), 7.18 (2H, d), 5.15-4.87 (1H, m), 4.46 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.19 (1H, d), 3.03 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.45-2.26 (3H, m), 1.95-1.69 (4H, m), 1.47-1.31 (2H, m), 1.16 (1H, d), 0.59 (3H, t). MS [M-H+]- = 613.
실시예 136: 메틸 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}프로판에이트
Figure pct00363
(S)-5-(1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필)-2-(4-클로로벤조일)-3-플루오로벤조산(제법 60) 및 4-클로로벤질아민으로부터 시작하여, 단계 3에서 NaBH3CN 대신에 메틸 메타크릴레이트/DBU를 사용한다는 것을 제외하고는, 실시예 87(단계 1-3)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (1H, d), 7.31-7.15 (9H, m), 4.61 (1H, d), 4.05 (1H, d), 3.66 (3H, s), 2.96 (1H, d), 2.84 (1H, d), 2.72 (3H, s), 2.69-2.56 (2H, m), 2.47 (2H, t), 2.07-1.79 (5H, m), 1.79-1.55 (3H, m), 1.40-1.28 (2H, m), 0.67 (3H, t). MS [M+H]+ = 643.
실시예 137: 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}프로판산
Figure pct00364
실시예 136으로부터 시작하여, 제법 52(단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.69 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.31-7.21 (3H, m), 7.18 (2H, d), 4.89 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.01 (1H, d), 2.87 (1H, d), 2.74 (3H, s), 2.58-2.52 (3H, m), 2.36-2.25 (2H, m), 2.06-1.73 (5H, m), 1.71 (1H, d), 1.35-1.18 (2H, m), 1.09 (1H, d), 0.57 (3H, t). MS [M-H]- = 627.
생물학적 검정
96웰 플레이트 결합 검정(ELISA)을 이용한 MDM2-p53 상호작용
1㎍ ㎖-1의 바이오티닐화된 IP3 펩타이드의 웰마다 200㎕에 의해 예비항온처리된 스트렙타비딘 코팅된 플레이트에서 ELISA 검정을 수행하였다. 플레이트는 PBS에 의한 플레이트의 세척 후에 MDM2 결합에 사용하도록 준비되었다.
96웰 플레이트에서 분취된 DMSO 중의 화합물 및 대조군 용액을 시험관내 번역된 MDM2의 최적화된 농도의 190㎕의 분취액과 20분 동안 실온(예를 들어, 20℃)에서 최종 2.5-5%(v/v) DMSO 농도에서 예비항온처리한 후, MDM2-화합물 혼합물을 b-IP3 스트렙타비딘 플레이트로 옮기고, 4℃에서 90분 동안 항온처리하였다. PBS에 의해 3회 세척하여 비결합 MDM2를 제거한 후, 각각의 웰을 1차 마우스 단일클론 항-MDM2 항체(Ab-5, Calbiochem, 사용된 항체 스톡 용액에 따라 1/10000 또는 1/200으로 사용됨)의 TBS-Tween(50mM 트리스(pH 7.5); 150mM NaCl; 0.05% Tween 20 비이온성 세제) 완충 용액과 20℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 이후 TBS-Tween에 의해 3회 세척한 후, 염소-항-마우스 겨자무 과산화효소(HRP) 접합된 2차 항체(항체 스톡 용액에 따라 1/20000 또는 1/2000으로 사용됨)의 TBS-Tween 완충 용액과 20℃에서 45분 동안 항온처리하였다. 비결합 2차 항체를 TBS-Tween에 의한 3회 세척에 의해 제거하였다. 결합된 HRP 활성을 다이아실하이드라자이드 기질, 루미놀의 산화를 이용하여 증대 화학발광(ECL(상표명), Amersham Biosciences)에 의해 측정하여, 정량 가능한 광 신호를 생성하였다. 소정의 농도에서의 MDM2 저해의 백분율은 [1 - (화합물 처리된 샘플에서 검출된 RLU - RLU 음성 DMSO 대조군) ÷ (DMSO 양성 대조군 및 음성 대조군의 RLU)] x 100으로서 또는 (화합물 처리된 샘플에서 검출된 RLU ÷ DMSO 대조군의 RLU) x 100으로서 계산되었다. IC50은 농도에 대한 MDM2 저해(%)의 선도를 이용하여 계산되고, 2개 또는 3개의 독립 실험의 평균이다.
웨스턴 블롯 분석
SJSA 세포를 0.5% DMSO 중에 5, 10 및 20μM의 화합물에 의해 6시간 처리하였다. 0.5% DMSO 유일한 대조군과 함께 세포를 아주 차가운 포스페이트 완충 식염수(PBS)에 의해 세척하고, 고분자량 DNA를 파괴하고 샘플의 점도를 감소시키기 위한 2x5초(Soniprep 150ME) 동안의 음파처리와 함께 SDS 완충제(62.5mM 트리스(pH 6.8); 2% 황산 도데실 나트륨 (SDS); 10% 글라이세롤) 중에 세포를 용해시킴으로써 단백질 추출물을 제조하였다. 샘플의 단백질 농도는 Pierce BCA 검정 시스템(Pierce(일리노이주 록퍼드))을 이용하여 예상되고, 단백질의 50㎍의 분취액을 표준 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 및 웨스턴 면역블로팅 절차를 이용하여 분석하였다. β-머캅토에탄올(5%) 및 브로모페놀 블루(0.05%)를 첨가하고, 이후 샘플을 5분 동안 비등시킨 후, 짧게 원심분리한 후, 예비캐스팅된 4% 내지 20% 구배 트리스-글라이신 완충 SDS-폴리아크릴아마이드 겔(Invitrogen)에 로딩하였다. 분자량 표준품(SeeBlue(상표명), Invitrogen)은 모든 겔에 포함되고, 전기영동을 90분 동안 180볼트에서 Novex XL 탱크(Invitrogen)에서 수행하였다. 분리된 단백질을 30볼트에서 또는 70볼트에서 2시간 BioRad 전기영동 탱크 및 25mM 트리스, 190mM 글라이신 및 20% 메탄올 이동 완충제를 사용하여 겔로부터 Hybond C 나이트로셀룰로스 막(Amersham)에 밤새 전기영동으로 이동시켰다. 이동된 단백질의 면역검출에 사용된 1차 항체는 1:1000에서의 마우스 단일클론 NCL-p53DO-7(Novocastra); 1:500에서의 MDM2(Ab-1, 클론 IF2)(Oncogene); 1:100에서의 WAF1(Ab-1, 클론 4D10)(Oncogene); 1:1000에서의 액틴(AC40)(Sigma)이었다. 사용된 2차 항체는 1:1000에서의 과산화효소 접합된, 친화도 정제된, 염소 항-마우스(Dako)이었다. 단백질 검출 및 가시화를 청색 민감 방사능사진촬영술 필름(Super RX, Fuji)에 대한 노출에 의해 광 검출에 의해 증대 화학발광(ECL(상표명), Amersham)에 의해 수행하였다.
프로토콜 A: SJSA-1 및 SN40R2 검정
시험된 MDM2 증폭된 세포주는 p53 야생형 및 돌연변이된 골육종(각각 SJSA-1 및 SN40R2)의 동질유전자 일치된 쌍이다. 모든 세포 배양물은 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco(영국 페이즐리)) 중에 성장되고 일상적으로 시험되고, 마이코플라즈마 감염에 대해 음성으로 확인되었다. 세포의 성장 및 이의 저해를 이전에 기재된 바대로 설포로다민 B(SRB) 방법을 이용하여 측정하였다. 각각 100㎕의 3x104/㎖ 및 2x104/㎖의 SJSA-1 및 SN40R2 세포를 96웰 조직 배양 플레이트에 시딩하고, 24시간 동안 5% CO2 습윤 항온처리기에서 37℃에서 항온처리하고, 이후 배지를 MDM2-p53 길항제 농도의 범위를 함유하는 100㎕의 시험 배지에 의해 대체하고, 추가 72시간 동안 항온처리하여, 세포 성장을 허용한 후, 25㎕의 50% 트라이클로로아세트산(TCA)을 첨가하여 4℃에서 1시간 동안 세포를 고정하였다. TCA를 증류수에 의해 세척하고, 100㎕의 SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% w/v)(Sigma-Aldrich(영국 도싯 폴))를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 SRB 염료와의 항온처리 후, 플레이트를 1% 아세트산에 의해 세척하고 건조되게 하였다. 이후, 웰에서의 세포의 수의 측정치인 SRB 염색된 단백질을 100㎕의 10mM 트리스-HCl(pH 10.5) 중에 재현탁시키고, λ = 570㎚에서의 흡광도를 FluoStar Omega Plate 판독장치를 사용하여 각각의 웰에서 측정하였다. Prism v4.0 통계 소프트웨어를 이용하여 데이터의 비선형 회귀 분석에 의해 GI50을 계산하였다.
프로토콜 B: SJSA-1 및 SN40R2 검정
CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능력 검정은 존재하는 ATP의 정량화에 기초한 배양물 중의 생존가능 세포의 수를 결정하기 위한 균일한 방법이고, 이 정량화는 대사상 활성 세포의 존재를 신호화하였다. SJSA-1 및 SN40R2 둘 다를 10% FBS(PAA #A15-204) 및 10U/㎖의 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640(Life Technologies #61870) 중에 성장시켰다. 75㎕ 중의 2000 세포를 96웰 플레이트의 각각의 웰에서 시딩하고, 24시간 동안 5% CO2 습윤 항온처리기에서 37℃에서 정치시켰다. 이후, DMSO 중의 MDM2-p53 길항제 농도의 범위를 0.3%의 최종 DMSO 농도로 세포에 첨가하고, 추가 72시간 동안 항온처리하여 세포 성장을 허용하였다. 100㎕의 CTG 시약(Promega #G7573)을 모든 웰에 첨가하고, 발광을 topcount에서 측정하였다. EC50 값은 Activity Base(IDBS(영국 길포드 서레이))와 함께 XLfit를 이용하여 S자형 4개 매개변수 곡선 피트로부터 결정되었다.
항증식성 활성
알라마르(Alamar Blue) 블루 검정을 이용하여 세포 성장의 저해를 측정하였다(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). 상기 방법은 이의 형광 생성물 레소루핀으로 레사주린을 환원시키는 생존가능 세포의 능력에 기초한다. 각각의 증식 검정을 위해 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고 추가 72시간 동안 (0.1% DMSO v/v 중의) 저해제 화합물의 첨가 전에 16시간 동안 회수되게 하였다. 항온처리 기간의 종료 시, 10%(v/v) 알라마르 블루를 첨가하고, 535nM ex/590nM em에서 형광 생성물의 결정 전에 추가 6시간 동안 항온처리하였다. 본 발명의 화합물의 항증식성 활성은 예를 들어 DSMZ, ECACC 또는 ATCC로부터 구입 가능한 암 세포주에서의 성장을 저해하는 화합물의 능력을 측정함으로써 결정될 수 있다.
결과
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
1개 초과의 데이터 점이 얻어지는 경우, 상기 표는 이 데이터 점의 평균(예를 들어, 기하 또는 산술 평균)을 보여준다.
본 발명이 오직 예로서 기재된 상기 실시형태의 상세내용으로 제한되도록 의도되지 않는다고 물론 이해되어야 하였다.
세포 증식에 대한 조합 프로토콜
항암제(화합물 II)와 조합된 화학식 (I)의 화합물(화합물 1)의 효과는 하기 기법을 이용하여 평가될 수 있다. 인간 세포주(예를 들어, SJSA-1)로부터의 세포를 각각 2.5x103, 6.0 x103 또는 4.0 x103개의 세포/웰의 농도로 96웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. 세포는 하기와 같이 화합물(들) 또는 비히클 대조군(0.35 내지 0.5% DMSO)의 첨가 전에 24 내지 48시간 동안 회수되도록 허용되었다:
화합물을 72 내지 96시간 동안 동시에 첨가하였다. 총 72 내지 96시간의 화합물 항온처리 후, 세포를 얼음에서 1시간 동안 아주 차가운 10%(w/v) 트라이클로로아세트산에 의해 고정하고, 이후 플레이트 세척장치(Labsystems Wellwash Ascent)를 사용하여 dH20에 의해 4회 세척하고, 공기 건조시켰다. 이후, 세포를 실온에서 20분 동안 1% 아세트산 중의 0.4%(w/v) 설포로다민 B(Sigma)에 의해 염색하고, 이후 1%(v/v) 아세트산에 의해 4회 세척하고, 공기 건조시킨 후, 10mM 트리스 완충제를 첨가하여 염료를 가용화시켰다. Wallac Victor2 플레이트 판독장치(1420 다중라벨 카운터, Perkin Elmer Life Sciences)에서 Abs490nm 또는 Abs570nm에서 판독함으로써 비색 생성물을 정량화하였다. 다양한 용량의 화합물 I의 존재 하의 화합물 II에 대한 IC50을 결정하였다. IC50이 화합물 I의 유효 이하 용량의 존재 하에 아래로 이동할 때 상승작용이 결정되었다. 화합물 II 및 화합물 I에 대한 반응이 함께 2개의 화합물의 합에 동등한 효과를 생성시킬 때 상가작용이 결정되었다. 길항 효과는 IC50이 위로 이동하게 하는 것, 즉 2개의 화합물에 대한 반응이 개별적으로 2개의 화합물의 효과의 합보다 적은 것으로서 정의된다.
약제학적 제제 실시예
(i) 정제 제제
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제 조성물은 적절한 양의 화합물(예를 들어, 50 내지 250㎎)을 적절한 희석제, 붕괴제, 압축제 및/또는 유동화제와 혼합함으로써 제조되었다. 하나의 가능한 정제는 50㎎의 화합물과 희석제로서의 197㎎의 락토스(BP) 및 활택제로서의 3㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 압축하여 공지된 방식으로 정제를 형성하였다. 압축 정제는 임의로 필름 코팅될 수 있다.
(ii) 캡슐 제제
캡슐 제제는 100 내지 250㎎의 화학식 (I)의 화합물을 동등한 양의 락토스와 혼합하고, 생성된 혼합물을 표준 경질 젤라틴 캡슐로 충전함으로써 제조되었다. 적절한 붕괴제 및/또는 유동화제는 필요한 경우 적절한 양으로 포함될 수 있다.
(iii) 주사용 제제 I
주사에 의한 투여를 위한 비경구 조성물은 1.5중량%의 활성 화합물의 농도를 제공하도록 10% 프로필렌 글라이콜을 함유하는 물 중에 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 염 형태의)을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이후, 용액을 등장성으로 만들고, 여과에 의해 또는 말단 무균에 의해 무균하고, 앰플 또는 바이알 또는 프리필드 주사기로 충전하고, 밀봉하였다.
(iv) 주사용 제제 II
주사용수 비경구 조성물을 (예를 들어, 염 형태의) 화학식 (I)의 화합물(2㎎/㎖) 및 만니톨(50㎎/㎖) 중에 물을 용해시키고, 용액을 무균 여과시킴으로써 또는 말단 무균에 의해, 및 밀봉 가능한 1㎖ 바이알 또는 앰플 또는 프리필드 주사기로 충전함으로써 제조하였다.
(v) 주사용 제제 III
주사 또는 점적주사에 의한 i.v. 전달을 위한 제제는 20㎎/㎖에서 물 중에 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 염 형태의)을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 이후 등장성에 대해 조정되었다. 이후, 바이알을 밀봉하고 오토클레이빙에 의해 무균하거나, 앰플 또는 바이알 또는 프리필드 주사기로 충전하고 여과에 의해 무균하고 밀봉하였다.
(vi) 주사용 제제 IV
주사 또는 점적주사에 의한 i.v. 전달을 위한 제제는 20㎎/㎖에서 물 함유 완충제(예를 들어, 0.2M 아세테이트(pH 4.6)) 중에 (예를 들어, 염 형태의) 화학식 (I)의 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이후, 바이알, 앰플 또는 프리필드 주사기를 밀봉하고 오토클레이빙에 의해 무균하거나, 여과에 의해 무균하고 밀봉하였다.
(vii) 피하 또는 근육내 주사 제제
5 내지 50㎎/㎖의 농도를 제공하도록 화학식 (I)의 화합물을 약제학적 등급 옥수수유와 혼합함으로써 피하 또는 근육내 투여를 위한 조성물을 제조하였다. 조성물을 무균시키고 적합한 용기로 충전하였다.
(viii) 동결건조된 제제 I
제제화된 화학식 (I)의 화합물의 분취량을 50㎖ 바이알에 넣고 동결건조하였다. 동결건조 동안, 조성물을 -45℃에서 1단계 냉동 프로토콜을 이용하여 동결시켰다. 온도는 어닐링을 위해 -10℃로 상승하고, -45℃에서 동결하도록 낮춰지고, 대략 3400분 동안 +25℃에서 1차 건조가 이어지고, 온도가 50℃로인 경우 증가한 단계에 의해 2차 건조가 이어진다. 1차 및 2차 건조 동안 압력은 80millitor로 설정되었다.
(ix) 동결건조된 제제 II
본 명세서에 정의된 바와 같은 제제화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 분취량을 50㎖ 바이알에 넣고 동결건조하였다. 동결건조 동안, 조성물을 -45℃에서 1단계 냉동 프로토콜을 이용하여 동결시켰다. 온도는 어닐링을 위해 -10℃로 상승하고, -45℃에서 동결하도록 낮춰지고, 대략 3400분 동안 +25℃에서 1차 건조가 이어지고, 온도가 50℃로인 경우 증가한 단계에 의해 2차 건조가 이어진다. 1차 및 2차 건조 동안 압력은 80millitor로 설정되었다.
(x) i.v. 투여 III에서 사용하기 위한 동결건조된 제제
완충제 중에 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 수성 완충 용액을 제조하였다. 완충 용액을 미립자 물질을 제거하도록 여과에 의해 용기(예컨대, 1형 유리 바이알)로 충전하고, 이 용기를 이후 (예를 들어, 플루오로텍 스토퍼에 의해) 부분적으로 밀봉하였다. 화합물 및 제제가 충분히 안정하면, 제제를 적합한 시간 기간 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 무균시켰다. 제제가 오토클레이빙에 안정하지 않으면, 이것을 적합한 필터를 사용하여 무균시키고, 무균 조건 하에 무균 바이알로 충전할 수 있다. 용액을 적합한 사이클을 이용하여 동결 건조시켰다. 사이클의 동결 건조의 완료 시, 바이알을 질소에 의해 대기압으로 다시 충전하고, (예를 들어, 알루미늄 크림프에 의해) 마개를 닫고 단단하게 하였다. 정맥내 투여를 위해, 동결 건조된 고체를 약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스에 의해 재구성할 수 있다. 용액은 그대로 계량될 수 있거나, 투여 전에 (약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 0.9% 식염수 또는 5% 덱스트로스를 함유하는) 점적주사 백으로 추가로 희석될 수 있다.
(xii) 병에서의 분말
화학식 (I)의 화합물에 의해 병 또는 바이알을 충전함으로써 경구 투여를 위한 조성물을 제조하였다. 이후, 조성물을 적합한 희석제, 예를 들어 물, 과일 주스 또는 상업적으로 구입 가능한 비히클, 예컨대 OraSweet 또는 Syrspend에 의해 재구성하였다. 재구성된 용액을 투여를 위해 투약 컵 또는 경구 주사기에 분배할 수 있다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00369

    식 중,
    R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 하이드록시C1 -4알킬, C2- 6알켄일, C1- 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C2- 4알킨일, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1 - 4알킬, -(CRxRy)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, C1- 4알킬, C2- 6알켄일, 하이드록시C1 - 4알킬, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4알킬 및 -(CRxRy)u-CONRxRy로부터 선택되고;
    s는 0 및 1로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 -(A)t-(CRxRy)q-X이고;
    t는 0 및 1로부터 선택되고;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    R3이 -(A)t-(CRxRy)q-X일 때, (i) s, t 및 q 중 적어도 하나는 0 이외의 것이고, (ii) t가 0일 때, s는 1이고, q는 0 이외의 것이고;
    A는 C3- 6사이클로알킬기 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고;
    X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1 - 4알킬, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1- 4알킬, -S(O)d-N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -NRxRy , -NHSO2Rx, -NRxCORy 및 -C(=O)NRxRy로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 할로겐, 나이트릴, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시 및 할로C1 -4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 수소, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, -COOC1 - 6알킬, -(CH2)j-O-C1- 6알킬, -(CH2)j-O-(하이드록시C1 -6알킬), -C1- 6알킬-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-O-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-NH-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-N(C1- 6알킬)-헤테로사이클릭기, 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)NH-헤테로사이클릭기, C3- 8사이클로알킬, -CH2-C3- 8사이클로알킬, -CH2-O-C3-8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하거나;
    R6 및 R7기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하고, 상기 C3- 6사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 수소, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, -(CH2)k-O-C1-6알킬, -(CH2)k-O-(하이드록시C1 - 6알킬), 하이드록시C1 - 6알콕시, -(CH2)k-CO2C1 - 6알킬, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 알킬-N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -(CH2)j-C3- 8사이클로알킬 및 -(CH2)j-C3-8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx 및 Ry는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C2-6알켄일, C2- 6알킨일, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)k-O-C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알콕시, -COOC1 - 6알킬, -N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -C1- 6알킬-N(H)e(C1- 4알킬)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2 -e, C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되거나;
    Rx 및 Ry 기는, 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께, 연결되어 C3- 6사이클로알킬 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 이것은 3개 내지 5개의 환 구성원의 방향족 헤테로사이클릴기에 임의로 융합될 수 있거나;
    탄소 원자에서 Rx 및 Ry기가 함께 연결되어 =CH2기를 형성할 수 있을 때, Rz는 할로겐, 나이트로, 나이트릴, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C2- 6알켄일, C2- 6알킨일, =O, 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, C1- 6알콕시, -(CH2)k-O-C1- 6알킬, 하이드록시C1-6알콕시, -C(=O)C1- 6알킬, -C(=O)C1- 6알킬-OH, -C(=O)C1- 6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2-e, -(CH2)r-CO2C1 - 6알킬, -(CH2)r-CO2H, -N(H)e(C1-4알킬)2 -e, -C1- 6알킬-N(H)e(C1-4알킬)2-e, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)C1- 4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)OC1 - 4알킬에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, -C(=O)N(H)e(C1-4알킬)2 -e에 의해 치환된 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴기, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -C(=O)헤테로사이클릴기, C3- 8사이클로알킬 및 C3- 8사이클로알켄일로부터 독립적으로 선택되고, R7이 피리딘인 경우, Rz는 -NH2 이외의 것이고;
    a, j, d, e, n, r 및 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    k 및 m은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    u는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    v 및 w는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 하이드록시, 나이트릴, C1- 4알킬, C2- 4알킨일 또는 C1- 4알콕시인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 1이고, R1은 클로로 또는 나이트릴, 예를 들어 클로로인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 상기 치환기 R1은 상기 페닐 고리의 오르토 및 파라 위치에 있는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 하이드록시, 할로겐, 나이트릴, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, C2- 6알켄일, C1- 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, C2- 4알킨일, -(CH2)v-CO2H, -O0,1-(CRxRy)v-CO2C1 - 4알킬, -(CH2)v-CON(C1-4알킬)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-C1-6알킬, 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는 -S(O)d-헤테로사이클릭기 및 -S(O)d-N(R8)2로부터 독립적으로 선택된, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, n은 2이고, 1개의 R1은 -O0,1-(CRxRy)v-CO2C1 - 4알킬이고, 1개의 R1은 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), 나이트릴 또는 C1-4 알킬, 특히 클로로, 나이트릴 또는 메틸, 예컨대 클로로인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1- 4알킬, C2- 6알켄일 및 하이드록시C1-4알킬로부터 선택된, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 -(RxRy)u-CO2H(예를 들어, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H 및 -(C(CH3)2-CO2H)인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(A)t-(CRxRy)q-X이고, A는 C3- 6사이클로알킬기, 예를 들어 사이클로프로필기인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(A)t-(CRxRy)q-X이고, A는 3개 내지 5개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어 5개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, s는 0인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, s는 1인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 수소, 할로겐, -CN, -OR9 및 -C(=O)NRxRy인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식
    Figure pct00370

    의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, a는 1인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4는 F이고, 상기 아이소인돌리논 고리의 4번 위치에 있는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, 상기 치환기 R5는 상기 페닐기의 파라 위치에 있는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 클로로인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릭기 및 3개 내지 7개의 환 구성원을 갖는 -CH2-헤테로사이클릭기로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 Rz기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 상기 헤테로사이클릭기는 N, O, S 및 이들의 산화된 형태로부터 선택된 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 이종원자를 포함하는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  21. 제10항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (bb)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00371
    .
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 클로로인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2-하이드록시에톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복실산;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,3-다이하이드록시-2-메틸프로폭시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2-하이드록시-1-메톡시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-[1-(다이메틸아미노)-2-하이드록시프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(3-하이드록시-3-메틸뷰톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(1H-피라졸-4-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카보나이트릴;
    N-{[1-({[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로필]메틸}메탄설폰아마이드;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-2-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-({1-[하이드록시(2H2)메틸]사이클로프로필}(2H2)메톡시)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-5-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-{[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산;
    (3R)-2-{[4-클로로-2-(몰폴린-4-설포닐)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-3-({1-[하이드록시(2H2)메틸]사이클로프로필}(2H2)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(옥솔란-3-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-[(옥솔란-3-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-{[(3S,4R)-4-하이드록시옥솔란-3-일]옥시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-{[(3R,4S)-4-하이드록시옥솔란-3-일]옥시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-({1-[하이드록시(2H2)메틸]사이클로프로필}(2H2)메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(3-하이드록시프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2,2-다이플루오로-3-하이드록시프로폭시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{[2-(하이드록시메틸)사이클로뷰틸]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-3-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-[2-하이드록시-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    2-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-2-하이드록시-N,N-다이메틸프로판아마이드;
    2-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-2-하이드록시-N-메틸프로판아마이드;
    (3R)-2-{[4-클로로-2-(메틸설파닐)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설피닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-(2-하이드록시-1-메톡시프로판-2-일)-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-6-(1,2-다이하이드록시프로판-2-일)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    1-({[(1R)-2-{[4-클로로-2-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카보나이트릴;
    1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-3-[(1-하이드록시사이클로프로필)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-[(1-사이아노사이클로프로필)메톡시]-7-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-{[4-클로로-2-(다이메틸포스포릴)페닐]메틸}-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[하이드록시(옥산-4-일)메틸]-3-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    1-({[(1R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-일]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카복스아마이드;
    5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(옥산-4-일)에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-하이드록시에틸]벤조나이트릴;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}-3-(하이드록시메틸)벤조나이트릴;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1-{[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메톡시}-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-옥소-1-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시에틸]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-5-(1-사이클로뷰틸-1-하이드록시에틸)-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산;
    (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산;
    (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-트라이듀테로메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-에톡시-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (4S)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-4-(4-메톡시페닐)뷰탄산;
    (4S)-4-(4-클로로페닐)-4-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-{1-하이드록시-1-[트랜스-4-하이드록시사이클로헥실]프로필}-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]뷰탄산;
    2-(5-클로로-2-{[1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페녹시)아세트산;
    5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산;
    5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산;
    5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-1-에톡시-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조산;
    2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}-5-메틸벤조산;
    2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-(4-플루오로옥산-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}-5-메톡시벤조산;
    2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)-2-메틸프로판산;
    2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)아세트산;
    2-(5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}페닐)아세트산;
    (2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(옥산-4-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]-2-메틸프로판산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-5-(2-하이드록시뷰탄-2-일)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    (3R)-2-[(4-클로로-2-메탄설포닐페닐)메틸]-3-(4-클로로페닐)-4-플루오로-6-[1-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필]-3-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    4-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[(1S)-1-하이드록시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필]-3-옥소-1-[시스-3-하이드록시사이클로뷰톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]메틸}벤조나이트릴;
    (3S)-3-(4-클로로페닐)-3-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-7-플루오로-5-[1-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1-하이드록시프로필]-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일]프로판산;
    tert-뷰틸 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세테이트;
    tert-뷰틸 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세테이트;
    2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세트산;
    2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}아세트산;
    메틸 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}프로판에이트; 및
    3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[(4-클로로페닐)메틸]-7-플루오로-1-메톡시-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1-일}프로판산.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상(예를 들어, 1종 또는 2종)의 다른 치료제(예를 들어, 항암제)를 포함하는 배합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 제24항에 정의된 바와 같은 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 제24항에 따른 배합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물.
  27. MDM2-p53에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 제24항에 따른 배합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물.
  28. 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 제24항에 따른 배합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물.
  29. 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 제24항에 따른 배합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물.
  30. 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 제24항에 따른 배합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 제24항에 따른 배합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  32. 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제25항에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은 1종 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 조합되어 사용되는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 R7M(식 중, M은 금속임)의 유기 금속 시약, 예를 들어 화학식 R7MgBr의 그리냐르 시약과 반응시키는 단계:
    Figure pct00372

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, s, m 및 n은 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
    (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 추가의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체로 상호전환시키는 단계; 및/또는
    (c) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계; 및/또는
    (d) 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
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