CN100548980C - 异吲哚啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种新的式(I)表示的异吲哚啉化合物。该式(I)化合物具有镇静活性。该化合物导致哺乳动物镇静并因此用作麻醉药物。

Description

异吲哚啉衍生物
发明领域
本发明涉及新的异吲哚啉衍生物。本发明衍生物可用于制备药用组合物，尤其为麻醉药物。
相关领域
据报道，许多具有异吲哚啉结构的化合物对中枢神经系统有作用。据报道其中大多数旨在开发镇定药、解痉药或抗焦虑药(日本专利申请公开第47-12322和58-189163号)。迄今为止，具有麻醉特性的异吲哚啉衍生物未见报道。
就影响CNS的药物来说，尤其对静脉麻醉药而言需要迅速诱导麻醉和从麻醉中苏醒。为制备注射剂型，还需要麻醉化合物为水溶性。但是，临床上使用的麻醉化合物例如丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)微溶于水，因此提供临床使用的静脉麻醉药为用大豆油、甘油和纯化卵磷脂配制的乳剂。由于这种制剂，临床使用的静脉药品具有例如注射期间出现静脉痛、脂质沉积以及对微生物感染高敏感性的副作用。
迄今为止，在水中充分溶解或与水互溶并且不引起或没有副作用的CNS活性药物未见报道。
发明概述
本发明的一个目的为提供新的用于制备麻醉药物、尤其为静脉麻醉药物的水溶性或水混溶性化合物。
本发明提供由式(I)代表的化合物或其盐：
Figure C20038010918900051
其中R1为相同或不同的1-3个基团，它们各自选自C1-3烷基和C1-3烷氧基，或当R1为两相邻基团时，这两个R1一起可形成饱和或不饱和的5元或6元环状基团，所述环状基团可具有1或2个选自硫、氮和氧的杂原子：
X为氧或硫：
R2选自苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基、环己基、甲基哌嗪基、茚满基和萘基，所有这些基团可任选被取代；条件是当R2为苯基时，该苯基部分的3位和4位不同时被烷氧基取代：
Figure C20038010918900052
代表单键或双键：且
L为
-(CH2)n-H
其中n为1-8的整数；
Figure C20038010918900053
其中R3选自氢、直链或支链C1-8烷基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基、环戊基、环己基、环庚基、环己基甲基、苄基、2-吡啶基和2-嘧啶基，n′为1-3的整数；
Figure C20038010918900054
其中W为氧或硫原子，A选自直链或支链C1-5烷基、2-二甲氨基乙基氨基、2-噻唑基氨基、4-甲基高哌嗪基(homopiperazinyl)、4-哌啶子基哌啶子基、二甲氨基苯胺基、吡啶基氨基、哌啶子基、4-乙氧基羰基哌啶子基、4-羧基哌啶子基以及式(J)代表的基团
Figure C20038010918900061
其中R3定义同上，
n″为0-3的整数；
Figure C20038010918900062
其中E选自氢、直链或支链C1-6烷基或烯基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-甲基硫基乙基、2-二甲氨基乙基、苯基、吡啶基、苄基、吡啶基甲基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃基、环己基甲基、1-甲基-4-哌啶基、茚满基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基和1H-吲哚基，其中苯基和吡啶基可任选被以下基团取代：卤素、甲基、甲氧基、异丙基和烯丙基，条件是当R1为7-甲氧基且R2为苯基时，E不为烷基，n″为0-3的整数；
-(CH2)n′T-G
其中T为氧、硫或NH，G选自氢、直链或支链C1-5烷基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基和烷基羰基，n′为1-3的整数；
Figure C20038010918900063
其中R3定义同上；
Figure C20038010918900064
其中R3定义同上；
Figure C20038010918900065
其中E定义同上；
Figure C20038010918900071
其中R3定义同上；或
Figure C20038010918900072
其中E定义同上。
本发明化合物可在哺乳动物患者中诱导出色的镇静作用，因此优选用于产生麻醉。
本发明还提供在哺乳动物中诱导镇静作用和麻醉的麻醉药组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶媒。本发明的麻醉药组合物尤其用于静脉麻醉。
本发明还再提供式(I)化合物或其药用盐在制备在哺乳动物中诱导镇静作用和麻醉的药用组合物中的用途。
而且，本发明为需要麻醉的哺乳动物患者提供一种麻醉方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本说明书和权利要求书中，除特别指明外，用如下所示异吲哚啉骨架(I)编号系统描述化合物。
Figure C20038010918900073
在本说明书和权利要求书中，当阐述L的定义时，L可在异吲哚啉骨架之间成键或不成键。成键的定义为而不成键的定义为″L″。
发明详述
在本发明的一个优选的实施方案中，式(I)的R1可以为一个或两个基团，所述基团可以相同或不同，并且选自甲基、乙基和甲氧基。R1的数目优选为2。尤其为5，6-二甲基化合物，即其中5位和6位均被甲基取代的式(I)化合物。在本发明的另一个优选的实施方案中，在异吲哚啉结构的5、6位上的两个R1可一起形成具有一个或两个氧原子的5元环状基团。
X代表氧或硫，并且优选氧。
R2选自苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基、环己基、甲基哌嗪基、茚满基和萘基，所有这些基团可任选被取代。当R2为苯基时，苯基的3位和4位不同时被烷氧基取代。对于R2，尤其优选任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。
R2可任选具有1-3个，更优选具有1或2个取代基。所述取代基的实例可包括：卤素，例如氟、氯、溴和碘；羟基；C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；三氟甲基；被至少一个氟原子取代的C1-3烷氧基，例如三氟甲氧基、三氟乙氧基和三氟丙氧基；酰胺；羧基；氰基；C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基；硝基；氨基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基甲基、二丙氨基甲基；亚甲二氧基、苯氧基、苄氧基；C2-5烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基；C1-3ω-羟基烷基，例如羟甲基和羟乙基；C2-5烷酰氧基-C1-3烷基，例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基和丙酰氧基甲基；C2-5烷酰基氨基，例如乙酰基氨基和丙酰基氨基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基和苄氧基羰基。
当R2有取代基时，该取代基可在R2的任何位置。当R2为苯基时，优选该苯基部分无取代基或在3位或4位具有氟取代基，在4位具有C1-4烷氧基，在3位具有烷氧基羰基、甲氨基或二甲氨基。当R2为吡啶时，优选无取代基。
根据本发明，当L为
Figure C20038010918900091
时，
W代表氧或硫，并且优选氧。A选自直链或支链C1-5烷基、2-二甲氨基乙基氨基、2-噻唑基氨基、4-甲基高哌嗪基、4-哌啶子基哌啶子基、二甲氨基苯胺基、吡啶基氨基、哌啶子基、4-乙氧基羰基哌啶子基、4-羧基哌啶子基和式(J)基团
Figure C20038010918900092
当A为(J)时，R3的实例可包括氢、直链或支链C1-8烷基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基例如3，3，3-三氟丙基、环戊基、环己基、环庚基、环己基甲基、苄基、2-吡啶基和2-嘧啶基。优选A为C1-5烷基，尤其为直链烷基，或式(J)基团，尤其为其中R3为甲基或异丙基的(J)基团。优选n″为1或2，尤其为1。
根据本发明，当L为
Figure C20038010918900093
时，
E选自氢、直链或支链C1-6烷基或烯基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基例如3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、2-二甲氨基乙基、苯基、吡啶基、苄基、吡啶基甲基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃基、环己基甲基、1-甲基-4-哌啶基、茚满基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基和1H-吲哚基。当R1为异吲哚啉结构的7位甲氧基(7-甲氧基)且R2为苯基时，E不为烷基。
当E为苯基或吡啶基时，它可被卤素、甲基、甲氧基、异丙基或烯丙基取代。当E为烷基时，优选丙基和异丁基。优选的E还包括被甲基和/或甲氧基取代的苯基。
n″代表0-3的整数，尤其为1或0。
当L为-(CH2)n′-T-G时，n′为1-3的整数，优选2。T为氧、硫或NH，尤其优选氧或硫。
G选自氢、直链或支链C1-5烷基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基和烷基羰基。尤其优选乙基和丙基。
根据本发明，特别优选以下化合物：
Figure C20038010918900101
其中R2和L选自下列组合：
Figure C20038010918900102
Figure C20038010918900111
除以上化合物外，还优选使用上式中任一化合物，其中R2为
其中R4选自C1-5烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基，且L为
Figure C20038010918900113
在R4的苯基或苄基上的取代基实例可包括卤素、甲基、甲氧基、异丙基和烯丙基。优选R4为烷基或苯基。
本发明化合物的合成
以下阐述本发明化合物的合成方法。以下方法仅为举例，本发明化合物可用任何已知方法制备。
①式(I)化合物，其中L为
Figure C20038010918900121
其中n″和E定义同上，
可通过例如以下方法制备：将化合物(II)水解
Figure C20038010918900122
其中R1、R2和n″定义同上，Z为COOCH2CH3或CN
如果需要，然后将得到的羧酸酯化。更准确的说：
(1)其中Z为羧基的式(II)化合物，例如式(II-1)
Figure C20038010918900123
其中R1、R2和n″定义同上，
可按照下述方法制备：
i)其中n″＝1的化合物可按照如下所示流程制备。
Figure C20038010918900124
(R1和R2定义同上)
制备式(III)原料的方法：
可通过加热4，6-二甲基-2-吡喃酮和氯代马来酸酐混合物制备3，5-二甲基邻苯二甲酸酐(III-1)。
在乙酸和溴中，可通过加热使2，3-二甲基-1，3-丁二烯和马来酸酐反应得到的酸酐制备4，5-二甲基邻苯二甲酸酐(III-2)。
可用3-甲基-1，3-戊二烯和马来酸酐按与化合物(III-2)相同的方法，得到3，4-二甲基邻苯二甲酸酐。
3，6-二甲基邻苯二甲酸酐可按J.Amer.Chem.Soc.，66，733(1944)得到。
可用硫酸将按照J.Heterocyclic Chem.，22，575(1985)得到的二氰基化合物转化为相应的二羧酸，然后用乙酸酐脱水(环化)，制备4，5-二乙基邻苯二甲酸酐(III-3)。
可通过在氯化氢气体饱和的甲醛溶液中加热3，4-二甲氧基苯甲酸，生成相应的内酯，用氢氧化钠和高锰酸钾将该内酯转化为二羧酸，然后用乙酸酐脱水(环化)，制备4，5-二甲氧基邻苯二甲酸酐(III-4)。
可通过使1，6-庚二炔和乙炔二甲酸二乙酯反应生成二酯化合物，用盐酸将该二酯化合物转化为二羧酸化合物，然后用乙酸酐脱水(环化)，制备5，6-茚满二甲酸酐(III-5)。
按与化合物(III-5)相同的方法，可分别用1，7-辛二炔和炔丙基醚制备5，6，7，8-四氢-2，3-萘二甲酸酐和1，3-二氢-2-苯并呋喃-5，6-二甲酸酐。
按与化合物(III-3)相同的方法，可用1，2-二溴-4，5-(亚甲二氧基)苯得到1，3-苯并二氧杂环戊烯-5，6-二甲酸酐。
Figure C20038010918900141
将因此得到的合适原料化合物(III)在乙酸或二甲基甲酰胺中与式R2-NH2胺化合物(其中R2定义同上)一起加热，得到化合物(IV)。
按照日本专利申请公开第58-189163号所述方法，在甲醇和四氢呋喃的混合溶液中用硼氢化钠还原化合物(IV)，得到化合物(V)，然后将化合物(V)的甲苯溶液与Ph3P＝CHCOOCH2CH3一起加热，得到化合物(II-a)，然后水解化合物(II-a)，得到化合物(II-1a)。
ii)式(II-1b)化合物(其中n”＝2的式(II-1)化合物)
按以下流程，以化合物(II-a)(n″＝1)为原料，可得到化合物(II-1b)。
[在以上流程中，R1和R2定义同上，Ms代表甲磺酰基]
按日本专利申请公开第58-189163号所述方法，用硼氢化锂还原化合物(II-a)的四氢呋喃溶液，得到化合物(VI)，然后与甲磺酰氯反应，得到甲磺酰化的化合物(VII)。然后将该化合物与氰化钾在含水乙醇中一起加热，得到化合物(II-b)，然后用酸水解，得到其中n″为2的化合物(II-1b)。
当R2为吡啶基时，通过将化合物(II-a)的甲醇溶液和过量的硼氢化钠一起加热，可还原化合物(II-a)。
iii)n″＝0
可按以下所示流程，以以上所示化合物(III)为原料，得到化合物(II-1c)或其中n″＝0的化合物(II-1)。
Figure C20038010918900152
[R1和R2定义同上]
按照Tetrahedron，24，2443(1968)，用三叔丁氧基氢化铝锂还原化合物(III)，可得到化合物(III-a)，然后按照Aust.J.Chem.，34，151(1981)使其转化为(III-b)。使化合物(III-b)与胺化合物R2-NH2[其中R2定义同上]反应，得到化合物(III-c)。按照J.Org.Chem.，54，2417(1989)，使因此得到的化合物(III-c)与氰基三甲基硅烷反应实现环化，得到化合物(II-c)。然后通过用酸水解化合物(II-c)得到化合物(II-1c)。
(2)化合物(II-2)
Figure C20038010918900161
[R1和R2定义同上，除E不为氢外，E定义同上]
在WSC[1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐]和DMAP(4-二甲氨基吡啶)存在下，通过使羧酸化合物(II-1)与相应的醇、酚或羟基化合物反应，可得到化合物(II-2)。
②式(I)化合物，其中L为
或化合物(II-3)：
Figure C20038010918900163
其中R1、R2、A和n″定义同上，
按以下方法制备：
在WSC[1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐]和HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)的二甲基甲酰胺或四氢呋喃溶液的存在下，使羧酸化合物(II-1)与相应的胺化合物反应，可制备化合物(II-3)，其中A不为烷基。
按照J.Med.Chem.，42，2870(1999)，可得到下式的胺化合物：
Figure C20038010918900171
其中R8选自直链或支链C3-8烷基、被至少一个氟原子取代的C1-3烷基、环戊基、环庚基和环己基甲基。
通过使上述化合物(V)与化合物(VIII)反应，可得到其中在L的末端具有烷基酮部分的化合物(I)或其中A为C1-5烷基的化合物(II-3)，
Ph3P＝CHCO-R7(VIII)，其中R7为C1-5烷基。按照Synthesis，1055(1987)可得到化合物(VIII)。
③按照以下所示流程，以化合物(IV)为原料，可得到其中L为-(CH2)n-H的化合物(I)。
Figure C20038010918900172
[其中R1和R2定义同上，R5为烷基]
使化合物(IV)与格氏(Grignard)试剂R6-MgBr(其中R6为烷基)反应，得到化合物(IV-a)，然后在三乙基硅烷和三氟乙酸的二氯甲烷溶液存在下进一步反应，得到化合物(IV-b)，然后用披钯碳催化剂还原，得到化合物(IV-c)。
④通过使化合物(VII)与醇、硫醇或由G-T-H(其中除G不为氢或烷基羰基外，G和T定义同上)代表的胺反应，可制备化合物(I)，其中L为
-(CH2)n′-T-G
其中除G不为氢或烷基羰基外，T、G和n′定义同上。
(1)可通过化合物(VII)与相应的醇化物或硫醇化物加热反应，得到其中T为氧或硫的化合物，或以下所示化合物：
Figure C20038010918900181
其中R1和R2定义同上，T为氧或硫，G为直链或支链C1-5烷基、被至少一个氟取代的C1-3烷基或2-甲氧基乙基，n′为1-3的整数。所述醇化物或硫醇化物可由相应的醇或硫醇和金属钠制备。
(2)通过使化合物(VII)与相应的胺反应，可得到其中T为NH的化合物或如下所示化合物：
其中R1、R2和n′定义同上，G为低级烷基。
⑤可通过使化合物(VI)与其中R9定义同上的酰氯化合物Cl-CO-R9反应，得到式(I)化合物，其中L为
-(CH2)n′-T-G
其中T为氧，且G为烷基羰基；
或如下所示化合物：
Figure C20038010918900183
其中R1、R2和n′定义同上，R9为低级烷基。
⑥式(I)化合物，其中L为
其中n′和R3定义同上，
例如如下所示化合物：
Figure C20038010918900192
其中R1、R2和R3定义同上，
可在三乙胺存在下，通过使式(IX)化合物：
Figure C20038010918900193
(IX)其中R3定义同上，
与化合物(VII)反应制备。
⑦其中X为硫的式(I)化合物或如下所示化合物：
Figure C20038010918900194
其中R1、R2和L定义同上，
可通过使下式化合物
其中R1、R2和L定义同上，
与2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)的甲苯溶液加热反应得到。
⑧式(I)化合物，其中L为
Figure C20038010918900201
其中R3定义同上，
可按照日本专利申请公开第47-12322号，使化合物(V)与下式化合物反应得到，
Figure C20038010918900202
其中R3定义同上。
⑨式(I)化合物，其中L为
Figure C20038010918900203
或
Figure C20038010918900204
其中R3和E定义同上，
可通过以下方法得到：使化合物(V)与氢化钠反应，然后与溴代乙酸乙酯反应，得到化合物(X)，然后用碱水解化合物(X)，得到羧酸化合物(II-1d)，随后酯化或酰胺化。
Figure C20038010918900205
⑩式(I)化合物，其中L为
Figure C20038010918900206
其中R3定义同上，
或
Figure C20038010918900211
其中E定义同上，
可按以下方法得到：按照Aust.J.Chem.，35，2077(1982)，将化合物(III)转化为下式化合物(XI)，然后加热使该化合物与胺R2-NH2(其中R2定义同上)反应，得到化合物(XII)，然后用碱水解该化合物，然后酯化或酰胺化，得到需要的化合物。
Figure C20038010918900212
可提供其中L的末端为羧基的式(I)化合物例如为(II-1)化合物的钠、钾或钙金属盐。
当式(I)化合物为碱性时，可提供该化合物的酸加成盐，尤其为药学上可接受的酸盐。这类盐的实例可包括无机盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐以及氢溴酸盐；有机盐，例如乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐以及苯磺酸盐。
本发明化合物可具有旋光异构体，因此本发明的范围涵盖旋光异构体和外消旋化合物。通常得到的本发明化合物为外消旋体，但可用本领域已知的常规方法将其拆分为旋光异构体。
通过在哺乳动物中诱导镇静作用，本发明化合物可用于麻醉。
麻醉的三个部分为镇静(无意识)、无痛觉(阻断接受和传导痛觉)和肌肉松驰(阻断不必要的身体移动或有害的反射反应)。在临床麻醉上，根据需要联合使用具有各自活性的化合物。本发明的异吲哚啉衍生物在哺乳动物例如人中具有出色的镇静特性，因此可作为麻醉剂供哺乳动物有效使用。
本发明化合物具有比市售的静脉麻醉剂例如丙泊酚或硫喷妥钠更宽的安全范围，以及迅速诱导麻醉和从麻醉中苏醒。
通过形成其药学上可接受的盐或用增溶剂制备溶液，可将本发明化合物容易制成水溶性或水混溶性。因此，本发明化合物可用于制备理想的静脉麻醉药组合物。药学上可接受盐的实例可包括以上公开的哪些盐。
本发明的麻醉药组合物可配制用于经口或肠胃外例如静脉内、硬膜外、脊柱、皮下或肌肉内给予哺乳动物例如人。该组合物剂型的实例可包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射溶液剂、眼用溶液剂、眼用软膏剂和栓剂。优选本发明组合物为将所述化合物加或不加增溶剂溶于药学上可接受的溶媒中制备的静脉麻醉药组合物。
用于本发明组合物中的药学上可接受溶媒的实例可包括纯化水、盐水、注射溶剂以及林格氏液，优选盐水。
大多数化合物(I)药学上可接受的盐为水溶性的，可将一些水不溶的化合物与增溶剂一起溶于水。增溶剂的实例可包括环糊精、甘油、乙醇、丙二醇以及聚乙二醇。
可将本发明的麻醉药组合物配制成临用前在合适溶媒例如水或盐水中溶解的粉末状组合物。
本发明麻醉药组合物还可包含其它在常用麻醉药组合物中使用的成分。其它成分可包括但不限于等渗剂，例如氯化钠和葡萄糖；缓冲剂，例如柠檬酸钙、柠檬酸钠、乙酸钾、乙酸钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钾；抗菌剂，例如苯甲醇和苯酚；抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和抗坏血酸；防腐剂，例如苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、氯丁醇和苯甲醇；螯合剂，例如EDTA、巯基乙酸、硫羟乳酸和硫甘油。
本发明麻醉药组合物可含有某些其它药理活性成分，只要它们不违背本发明的目的。
本发明麻醉药组合物可静脉给药以诱导全身麻醉。在外科手术中所述组合物有效诱导和维持麻醉状态以及手术后的镇静控制，以及用于接受强力疗法的换气患者的镇静控制。如果需要，可将本发明麻醉药组合物与合适镇痛药和/或肌肉松驰剂联合用于任何阶段的麻醉。
化合物(I)或其盐的麻醉有效量没有限制，并且可随接受治疗患者的年龄、性别、体重和生理条件、需要的麻醉深度或维持时间等而变化。为诱导麻醉，本发明化合物通常约为0.1-10mg/kg，优选以1.0-5.0mg/kg一次性大剂量静脉注射给药。为维持麻醉，化合物可按0.5-25mg/kg/小时，优选按1.0-15mg/kg/小时连续静脉给药。为维持接受强力疗法患者的镇静或手术后镇静，组合物可按0.05-10mg/kg/小时，优选0.1-5.0mg/kg/小时连续静脉给药。这些量仅为举例，并不限制本发明的范围。
通过以下试验实施例、参考实施例以及实施例对本发明进一步阐明，但本发明并不限于这些实施例。
参考实施例1
4，5-二乙基邻苯二甲酸酐
(a)4，5-二乙基邻苯二甲酸
在75％硫酸(30ml)中将1，2-二氰基-4，5-二乙基苯(2.3g，12mmol)在150℃下加热，搅拌3.5小时。将反应溶液倾入冰冻水中。将沉淀结晶过滤收集，用水洗涤，然后溶于10％氢氧化钠水溶液。过滤分离不溶物，用浓盐酸使所得滤液呈酸性。沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，干燥，得到1.5g4，5-二乙基邻苯二甲酸。
(b)4，5-二乙基邻苯二甲酸酐
将上述产物(a)(1.5g，6.7mmol)在乙酸酐(10ml)中加热回流1小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物溶于10％氢氧化钠水溶液。不溶物经过滤收集，用水洗涤，干燥，得到0.31g标题化合物。
参考实施例2
3，5-二甲基邻苯二甲酸酐
将4，6-二甲基-2-吡喃酮(1.0g，8.1mmol)和2-氯马来酸酐(1.5g，11mmol)在160℃下加热，搅拌3小时，然后用硅胶层析(氯仿)纯化沉淀结晶，得到0.91g标题化合物。
参考实施例3
4，5-二甲基邻苯二甲酸酐
(a)5，6-二甲基-3a，4，7，7a-四氢-2-苯并呋喃-1，3-二酮
向马来酸酐(5.4g，55mmol)的苯(50ml)溶液中滴加2，3-二甲基-1，3-丁二烯(6.3ml，55mmol)，然后在25℃下搅拌过夜。过滤分离不溶物后，减压浓缩滤液，得到9.5g 5，6-二甲基-3a，4，7，7a-四氢-2-苯并呋喃-1，3-二酮。
(b)4，5-二甲基邻苯二甲酸酐
在115℃下，在45分钟内向上述(a)(9.5g，53mmol)的乙酸(28ml)溶液中滴加溴(6.1ml，0.12mol)乙酸(28ml)溶液，然后加热回流1小时。将反应溶液放置过夜，然后经过滤收集沉淀结晶，用乙醚洗涤，随后干燥，得到3.5g标题化合物。
参考实施例4
4，5-二甲氧基邻苯二甲酸酐
(a)4，5-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮(phthalide)
将3，4-二甲氧基苯甲酸(5.0g，27mmol)加入用氯化氢气体饱和的甲醛溶液(36ml)中，在65℃下搅拌并使氯化氢气体发泡2小时。减压浓缩反应溶液，然后向残余物中加入水(16ml)，随后用稀氨水(浓氨水∶水＝2∶3)中和。沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到4.0g 4，5-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮。
(b)4，5-二甲氧基邻苯二甲酸
边搅拌，边将上述产物(a)(3.0g，15mmol)的2N氢氧化钠水溶液滴加到冰冷却的6％高锰酸钾水溶液(50ml)中，搅拌反应溶液过夜，并逐渐将温度升至25℃。向反应溶液中加入乙醇，滤除二氧化锰沉淀。滤液用浓盐酸酸化，然后减压浓缩。向残余物加入甲醇，搅拌10分钟。滤除不溶物后，减压浓缩滤液，得到4.1g 4，5-二甲氧基邻苯二甲酸。
(c)4，5-二甲氧基邻苯二甲酸酐
将上述产物(b)(4.1g，18mmol)在乙酸酐(14ml)中加热回流10分钟。将反应溶液倾入冰冻水中，然后用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到1.8g标题化合物。
参考实施例5
5，6-茚满二甲酸酐
(a)5，6-茚满二甲酸二乙酯
将乙炔二甲酸二乙酯(1.0ml，6.3mmol)和二羰基环戊二烯合钴(0.1ml，0.62mmol)滴加到1，6-庚二炔(0.72ml，6.3mmol)的二甲苯(5ml)溶液中，然后在80℃下搅拌5天。向反应溶液中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，随后用硅胶层析(氯仿，然后己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物，得到0.36g 5，6-茚满二甲酸二乙酯。
(b)5，6-茚满二甲酸
向上述产物(a)(0.36g，1.4mmol)的乙酸(0.8ml)溶液中加入浓盐酸(0.4ml)，然后在80℃下搅拌过夜。向反应溶液加入冰冷水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.28g 5，6-茚满二甲酸。
(c)5，6-茚满二甲酸酐
将上述产物(b)(0.28g，1.4mmol)在乙酸酐(6.7ml)中加热回流过夜。将反应溶液倾入冰冻水中，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.25g标题化合物。
参考实施例6
5，6，7，8-四氢-2，3-萘二甲酸酐
按照参考实施例5，使用1，7-辛二炔为原料，得到标题化合物。
参考实施例7
1，3-二氢-2-苯并呋喃-5，6-二甲酸酐
按照参考实施例5，使用炔丙基醚为原料，得到标题化合物。
参考实施例8
1，3-苯并二氧杂环戊稀-5，6-二甲酸酐
按照4，5-二乙基邻苯二甲酸酐的合成方法，使用1，2-二溴-4，5-(亚甲二氧基)苯，得到标题化合物。
实施例1
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧甲基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]
(1-a)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)异吲哚啉-1，3-二酮
在二甲基甲酰胺中，将4，5-二甲基邻苯二甲酸酐(1.7g，9.6mmol)和4-氟苯胺(1.1g，9.6mmol)在150℃下加热搅拌1小时。冷却后，将水加入反应混合物，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥。得到的结晶用硅胶层析(氯仿)纯化，得到2.0g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)异吲哚啉-1，3-二酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(6H，s，CH3)，7.15-7.22(2H，m，PhH)，7.38-7.45(2H，m，PhH)，7.71(2H，s，C4，7-H)
(1-b)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
将上述产物(1-a)(1.0g，3.7mmol)悬浮于甲醇(9ml)和四氢呋喃(9ml)中，然后在冰冷却下边搅拌，边分批加入硼氢化钠(0.15g，3.9mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.95g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮。
(1-c)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基-甲基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯]
在甲苯(15ml)中，将上述产物(1-b)(0.90g，3.3mmol)和(乙氧羰基甲叉)三苯基磷烷(1.4g，3.9mmol)在氩气氛下加热回流3.5小时。减压浓缩反应溶液，然后用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残余物，得到0.37g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基甲基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t，CH2CH 3)，2.36(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.50(1H，dd，CH2)，2.85(1H，dd，CH2)，4.02-4.15(2H，m，CH 2CH3)，5.46(1H，dd，CH)，7.10-7.18(2H，m，PhH)，7.27(1H，s，C7-H)，7.4 8-7.54(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C4-H)
(1-d)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧甲基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]
在甲醇(1.5ml)和15％碳酸钾水溶液(0.46ml)中，将上述产物(1-c)(0.20g，0.59mmol)在75℃下加热搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后向残余物加入水，随后用乙醚萃取。用浓盐酸使水层呈酸性，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.12g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.32(3H，s，CH3)，2.34(3H，s，CH3)，2.52(1H，dd，CH2)，2.80(1H，dd，CH2)，5.55(1H，dd，CH)，7.26-7.30(2H，m，PhH)，7.44(1H，s，C7-H)，7.54(1H，s，C4-H)，7.57-7.61(2H，m，PhH)
实施例2
按照实施例1，以5，6-二甲基-2-取代的-异吲哚啉-1，3-二酮为原料，得到5，6-二甲基-3-羧甲基-2-取代的-异吲哚啉-1-酮。
实施例3
5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基甲基异吲哚啉-1-酮
在四氢呋喃(40ml)中，将5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸](0.50g，1.6mmol)、1-甲基哌嗪(0.16g，1.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.31g，1.6mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.25g，1.6mmol)在25℃下搅拌16小时。减压浓缩反应溶液，然后用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残余物，得到0.56g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.16-2.26(2H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.36(3H，s，CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.34-2.42(2H，m，哌嗪)，2.41(1H，dd，CH2)，2.91(1H，dd，CH2)，3.20-3.31(2H，m，哌嗪)，3.64-3.72(2H，m，哌嗪)，5.77(1H，dd，CH)，6.88-6.93(1H，m，PhH)，7.38(1H，s，C4-H)，7.35-7.42(2H，m，PhH)，7.58-7.62(1H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)
实施例4
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧乙基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙酸]
(4-a)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)-异吲哚啉-1-酮
在冰冷却下，边搅拌，边向硼氢化锂(80mg，3.7mmol)的四氢呋喃溶液中加入5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基甲基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯](0.63g，1.9mmol)，然后在25℃下搅拌39小时。向反应溶液中加入水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.51g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.25(2H，m，CH 2CH2O)，2.37(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.50(2H，dd，CH2CH 2O)，5.28(1H，dd，CH)，7.12-7.16(2H，m，PhH)，7.32(1H，s，C4-H)，7.52-7.55(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)
(4-b)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氧基乙基-异吲哚啉-1-酮
向上述产物(4-a)(0.20g，0.67mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)的二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.06ml，0.78mmol)，在25℃下搅拌30分钟。反应溶液用水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂，得到0.23g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氧基乙基异吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26-2.45(2H，m，CH 2CH2O)，2.38(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，2.79(3H，s，CH3SO2)，3.90-4.04(2H，m，CH2CH 2O)，5.29(1H，dd，CH)，7.14-7.18(2H，m，PhH)，7.31(1H，s，C4-H)，7.51-7.54(2H，m，PhH)，7.70(1H，s，C7-H)
(4-c)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-氰基乙基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙腈]
向上述产物(4-b)(0.23g，0.63mmol)的80％乙醇溶液中加入氰化钾(0.12g，1.9mmol)，加热回流4小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂，得到0.19g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-氰基乙基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙腈]。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-1.99(2H，m，CH2CH 2CN)，2.28-2.41(2H，m，CH 2CH2CN)，2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，5.29(1H，dd，CH)，7.15-7.20(2H，m，PhH)，7.26(1H，s，C7-H)，7.50-7.53(2H，m，PhH)，7.70(1H，s，C4-H)
(4-d)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧基乙基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙酸]
将上述产物(4-c)(0.18g，0.58mmol)在浓盐酸(10ml)中加热回流过夜。向反应溶液中加入水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，干燥，得到0.15g标题化合物。
实施例5
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基乙基异吲哚啉-1-酮
按照实施例3，用5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧基-乙基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]丙酸]，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.98(2H，m，CH 2CH2C＝O)，2.10-2.21(2H，m，哌嗪)，2.24(3H，s，NCH3)，2.24-2.27(2H，m，哌嗪)，2.27-2.37(2H，m，CH2CH 2C＝O)，2.37(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，3.04-3.07(2H，m，哌嗪)，3.41-3.56(2H，m，哌嗪)，5.32(1H，dd，CH)，7.12-7.16(2H，m，PhH)，7.26(1H，s，C4-H)，7.55-7.58(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)
实施例6
按与实施例3和5所述那些类似方法，得到表1和表2中所示化合物。
表1
表1中的每个化合物的NMR数据如下所示：
No.1 1H-NMR(CDCl3)δ：2.17-2.25(2H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.34-2.40(2H，m，哌嗪)，2.44(1H，dd，CH2)，2.47(3H，s，CH3)，2.83(1H，dd，CH2)，3.18-3.33(2H，m，哌嗪)，3.58-3.76(2H，m，哌嗪)，5.78(1H，dd，CH)，7.10-7.18(2H，m，PhH)，7.33(1H，br d，C6-H)，7.41(1H，br s，C4-H)，7.56-7.63(2H，m，PhH)，7.79(1H，d，C7-H)
No.2 1H-NMR(CDCl3)δ：1.92-2.23(4H，m，哌嗪)，2.22(3H，s，NCH3)，2.33(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.64(1H，dd，CH2)，2.82(1H，dd，CH2)，3.03-3.25(2H，m，哌嗪)，3.50-3.58(2H，m，哌嗪)，6.02(1H，dd，CH)，6.87-6.91(1H，m，PhH)，7.30-7.46(3H，m，PhH和C6-H)，7.60-7.66(2H，m，PhH和C7-H)
No.3 1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.33(4H，m，哌嗪)，2.23(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，2.65(1H，dd，CH2)，2.82(1H，dd，CH2)，3.07-3.27(2H，m，哌嗪)，3.49-3.60(2H，m，哌嗪)，5.98(1H，dd，CH)，6.87-6.92(1H，m，PhH)，7.22(1H，s，C5-H)，7.34-7.45(2H，m，PhH)，7.56(1H，s，C7-H)，7.62-7.66(1H，m，PhH)
No.4 1H-NMR(CDCl3)δ：1.98-2.05(1H，m，哌嗪)，2.16-2.35(3H，m，哌嗪)，2.22(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.63(1H，dd，CH2)，2.71(3H，s，CH3)，2.83(1H，dd，CH2)，3.07-3.27(2H，m，哌嗪)，3.46-3.60(2H，m，哌嗪)，5.97(1H，dd，CH)，6.87-6.92(1H，m，PhH)，7.16(1H，d，C6-H)，7.26(1H，d，C5-H)，7.33-7.45(2H，m，PhH)，7.63-7.66(1H，m，PhH)
No.5 1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.25(2H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.37-2.41(2H，m，哌嗪)，2.42(3H，s，CH3)，2.44(1H，dd，CH2)，2.71(3H，s，CH3)，2.88(1H，dd，CH2)，3.21-3.31(2H，m，哌嗪)，3.64-3.76(2H，m，哌嗪)，5.75(1H，dd，CH)，6.88-6.92(1H，m，PhH)，7.07(1H，s，C6-H)，7.21(1H，s，C4-H)，7.34-7.41(2H，m，PhH)，7.59-7.62(1H，m，PhH)
No.6 1H-NMR(CDCl3)δ：2.20-2.23(2H，m，哌嗪)，2.26(3H，s，NCH3)，2.36-2.38(2H，m，哌嗪)，2.36(3H，s，CH3)，2.41(1H，dd，CH2)，2.72(3H，s，CH3)，2.87(1H，dd，CH2)，3.19-3.30(2H，m，哌嗪)，3.63-3.72(2H，m，哌嗪)，5.74(1H，dd，CH)，6.89-6.94(1H，m，PhH)，7.31-7.42(4H，m，PhH and C4，5-H)，7.57-7.61(1H，m，PhH)
No.7 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，CH2CH 3)，1.29(3H，t，CH2CH 3)，2.20-2.22(2H，m，哌嗪)，2.26(3H，s，NCH3)，2.35-2.37(2H，m，哌嗪)，2.43(1H，dd，CH2)，2.72-2.77(4H，m，CH 2CH3)，2.81(1H，dd，CH2)，3.19-3.31(2H，m，哌嗪)，3.60-3.74(2H，m，哌嗪)，5.77(1H，dd，CH)，7.11-7.15(2H，m，PhH)，7.38(1H，s，C4-H)，7.58-7.61(2H，m，PhH)，7.73(1H，s，C7-H)
No.8 1H-NMR(CDCl3)δ：2.22-2.41(4H，m，哌嗪)，2.26(3H，s，NCH3)，2.38(1H，dd，CH2)，2.85(1H，dd，CH2)，3.24-3.34(2H，m，哌嗪)，3.65-3.73(2H，m，哌嗪)，3.95(3H，s，OCH3)，3.97(3H，s，OCH3)，5.71(1H，dd，CH)，7.12-7.16(2H，m，PhH)，7.15(1H，s，C4-H)，7.36(1H，s，C7-H)，7.56-7.60(2H，m，PhH)
表2
Figure C20038010918900351
Figure C20038010918900352
表2(续)
Figure C20038010918900361
表2(续)
Figure C20038010918900371
表2(续)
表2(续)
Figure C20038010918900391
表2(续)
实施例7
5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]
(7-a)5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
将4，5-二甲基邻苯二甲酸酐(2.0g，11mmol)和3-氨基吡啶(1.0g，11mmol)在乙酸(30ml)中加热回流1.5小时。放置冷却后，向其中加入水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到2.3g 5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1，3-二酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(6H，s，CH3)，7.44(1H，dd，PyH)，7.73(2H，s，C4，7-H)，7.83(1H，ddd，PyH)，8.62(1H，dd，PyH)，8.78(1H，d，PyH)
(7-b)5，6-二甲基-3-羟基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮
将上述产物(7-a)(0.50g，2.0mmol)悬浮于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)中，然后在冰冷却下，边搅拌边向其中分批加入硼氢化钠(75mg，2.0mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.40g 5，6-二甲基-3-羟基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮。
(7-c)5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯]
将以上得到的产物(7-b)(0.40g，1.6mmol)和(乙氧羰基甲叉)三苯基磷烷(0.66g，1.9mmol)在甲苯(10ml)中、氩气氛下加热回流4.0小时。减压浓缩反应溶液，然后用硅胶层析(氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化残余物，得到0.37g 5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，CH2CH 3)，2.37(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.54(1H，dd，CH2)，2.91(1H，dd，CH2)，4.03-4.15(2H，m，CH 2CH3)，5.58(1H，dd，CH)，7.30(1H，s，C7-H)，7.40(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C4-H)，8.10(1H，ddd，PyH)，8.48(1H，dd，PyH)，8.79(1H，d，PyH)
(7-d)5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]
将以上得到的产物(7-c)(0.20g，0.59mmol)在甲醇(1.5ml)和15％碳酸钾水溶液(0.46ml)中、在75℃下加热搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，然后向残余物加入水，随后用乙醚萃取。用浓盐酸使水层呈酸性，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，随后干燥，得到0.12g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s，CH3)，2.36(3H，s，CH3)，2.61(1H，dd，CH2)，2.87(1H，dd，CH2)，5.69(1H，dd，CH)，7.49(1H，s，C7-H)，7.50(1H，dd，PyH)，7.58(1H，s，C4-H)，8.02(1H，br dd，PyH)，8.44(1H，br d，PyH)，8.84(1H，d，PyH)，12.31(1H，br s，COOH)
实施例8
5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]
在5℃下，向5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸](74mg，0.25mmol)、正丙醇(16mg，0.27mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg，0.025mmol)的二氯甲烷溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.27mmol)，然后在1.5小时内将温度升至25℃。减压浓缩反应溶液，然后向残余物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到34mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，CH2CH2CH 3)，1.58(2H，sextet，CH2CH 2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.55(1H，dd，CH2)，2.93(1H，dd，CH2)，3.94-4.06(2H，m，CH 2CH2CH3)，5.58(1H，dd，CH)，7.30(1H，s，C7-H)，7.40(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C4-H)，8.10(1H，ddd，PyH)，8.48(1H，dd，PyH)，8.79(1H，d，PyH)
实施例9
按实施例8，得到表3中所示化合物。
表3
Figure C20038010918900441
Figure C20038010918900442
表3(续)
Figure C20038010918900451
表3(续)
Figure C20038010918900461
表3(续)
Figure C20038010918900471
表3(续)
Figure C20038010918900481
实施例10
5，6-二甲基-3-己基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮
(10-a)5，6-二甲基-3-己基-3-羟基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮
在无水四氢呋喃(24ml)中，将金属镁(0.14g，5.6mmol)和1-溴己烷(0.78ml，5.6mmol)在氩气氛下、65℃下加热搅拌2小时，然后向其中加入5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.40g，1.6mmol)，随后在25℃下搅拌15分钟。将反应溶液倾入饱和NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，用硅胶层析(氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化残余物，得到0.23g 5，6-二甲基-3-己基-3-羟基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56-1.09(8H，m，CH2CH 2CH 2CH 2CH 2CH3)，0.73(3H，t，CH2CH 3)，1.85-2.07(2H，m，CH 2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.27(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，5.20(1H，br s，OH)，7.22(1H，dd，PyH)，7.31(1H，s，C4-H)，7.34(1H，s，C7-H)，7.96(1H，ddd，PyH)，8.29(1H，dd，PyH)，8.78(1H，d，PyH)
(10-b)5，6-二甲基-3-亚己基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮
将上述产物(10-a)(0.23g，0.69mmol)加入二氯甲烷(3.5ml)和三氟乙酸(1.4ml)的混合溶剂中，然后向其中滴加三乙基硅烷(0.15ml，0.96mmol)，随后在25℃下搅拌2小时。将反应溶液加入1N K2CO3水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，残余物用硅胶层析(氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化，得到91mg 5，6-二甲基-3-亚己基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，CH2CH 3)，1.32-1.61(6H，m，CH2CH 2CH 2CH 2CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，2.66(2H，q，＝CHCH 2)，5.47(1H，t，＝CHCH2)，7.70(1H，s，C4-H)，7.73(1H，s，C7-H)，8.04(1H，dd，PyH)，8.48(1H，br d，PyH)，8.91(1H，br d，PyH)，9.00(1H，br s，PyH)
(10-c)5，6-二甲基-3-己基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮
向上述产物(10-b)(88mg，0.27mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入18mg 10％披钯碳，然后在氢气氛下，在25℃下剧烈搅拌2小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液，残余物用硅胶层析(氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化，得到20mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77(3H，t，CH2CH 3)，0.77-1.20(8H，m，CH2CH 2CH 2CH 2CH 2CH3)，1.85-2.02(2H，m，CH 2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，5.26(1H，dd，CH)，7.26(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.68(1H，s，C7-H)，8.15(1H，br dd，PyH)，8.45(1H，br d，PyH)，8.77(1H，br s，PyH)
实施例11
5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-氧代戊基)异吲哚啉-1-酮
在甲苯(20ml)中，将5，6-二甲基-3-羟基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮(0.30g，1.2mmol)和2-氧代-1-三苯基亚磷烷基-戊烷(0.61g，1.8mmol)在氩气氛下加热回流20小时。减压浓缩反应溶液，残余物用硅胶层析(氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化，得到0.14g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，CH2CH2CH 3)，1.58(2H，dsextet，CH2CH 2CH3)，2.33(2H，t，CH 2CH2CH3)，2.36(6H，br s，CH3)，2.61(1H，dd，CH2)，2.99(1H，dd，CH2)，5.73(1H，dd，CH)，7.22(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.68(1H，s，C7-H)，8.10(1H，ddd，PyH)，8.47(1H，br d，PyH)，8.78(1H，br s，PyH)
实施例12
按实施例10和11，得到表4中所示化合物。
表4
Figure C20038010918900512
实施例13
5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺酰基氧基乙基异吲哚啉-1-酮(13-a)5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-羟乙基)-异吲哚啉-1-酮
向5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯](8.4g，26mmol)的甲醇(250ml)溶液中分批加入硼氢化钠(11g，0.52mmol)，然后在80℃下加热搅拌反应混合物3小时。向该反应溶液中加入冰冻水，然后沉淀结晶经过滤收集，用水洗涤，干燥，得到6.0g 5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05-2.13(1H，m，CH 2CH2OH)，2.22-2.30(1H，m，CH 2CH2OH)，2.38(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.53(2H，t，CH2CH 2OH)，5.42(1H，dd，CH)，7.35(1H，s，C4-H)，7.40(1H，dd，PyH)，7.70(1H，s，C7-H)，8.16(1H，ddd，PyH)，8.45(1H，dd，PyH)，8.81(1H，d，PyH)
(13-b)5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺酰基氧基乙基-异吲哚啉-1-酮
向上述产物(13-a)(5.5g，20mmol)的二氯甲烷(140ml)溶液中加入三乙胺(5.4ml，29mmol)和甲磺酰氯(2.4ml，21mmol)，然后在25℃下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，然后用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残余物，得到5.5g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32-2.50(2H，m，CH 2CH2O)，2.39(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.81(3H，s，CH3SO2)，3.39-3.94(1H，m，CH2CH 2O)，4.03-4.09(1H，m，CH2CH 2O)，5.43(1H，dd，CH)，7.34(1H，s，C4-H)，7.42(1H，dd，PyH)，7.71(1H，s，C7-H)，8.15(1H，br dd，PyH)，8.49(1H，br d，PyH)，8.82(1H，d，PyH)
实施例14
5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-丙氧基乙基)异吲哚啉-1-酮
在丙醇(2ml)中，将金属钠(6.4mg，0.28mmol)在110℃下加热搅拌1小时，然后向其中加入5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺酰基氧基乙基异吲哚啉-1-酮(50mg，0.14mmol)，随后在90℃下加热搅拌3小时。向反应溶液中加入水，然后用氯仿萃取。减压浓缩有机层，然后用硅胶层析(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到12mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，t，OCH2CH2CH 3)，1.50(2H，六重峰，OCH2CH 2CH3)，2.03-2.09(1H，m，CH 2CH2O)，2.20-2.26(1H，m，CH 2CH2O)，2.37(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.17-3.33(4H，m，CH2CH 2OCH 2CH2CH3)，5.39(1H，dd，CH)，7.33(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C7-H)，8.13(1H，ddd，PyH)，8.46(1H，dd，PyH)，8.84(1H，d，PyH)
实施例15
5，6-二甲基-2(3-吡啶基)-3[2-(丙氨基)乙基]异吲哚啉-1-酮
在正丙胺(3ml)中，将5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺酰基氧基乙基异吲哚啉-1-酮(0.11g，0.31mmol)在25℃下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，残余物用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到85mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81(3H，t，NHCH2CH2CH 3)，1.38(2H，六重峰，NHCH2CH 2CH3)，2.07-2.33(6H，m，CH 2CH 2NHCH 2CH2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，5.39(1H，dd，CH)，7.31(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.68(1H，s，C7-H)，8.14(1H，ddd，PyH)，8.44(1H，dd，PyH)，8.82(1H，d，PyH)
实施例16
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙基异吲哚啉-1-酮
将5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氧基乙基异吲哚啉-1-酮(0.27g，0.74mmol)、N-甲基哌嗪(74mg，0.74mmol)和三乙胺(74mg，0.74mmol)的二氯甲烷溶液在25℃下搅拌60小时。反应溶液用水洗涤，干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到33mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.93-2.34(12H，m，哌嗪和CH 2CH 2)，2.20(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，5.41(1H，dd，CH)，7.18-7.23(2H，m，PhH)，7.42(1H，s，C4-H)，7.57-7.61(2H，m，PhH)，7.59(1H，s，C7-H)
实施例17
5，6-二甲基-3-乙基羰基氧基乙基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：丙酸2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙基酯]
将5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮(50mg，0.18mmol)、丙酰氯(16mg，0.18mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液在25℃下搅拌3小时。反应溶液用水洗涤，干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残余物，得到43mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，CH2CH 3)，2.11(2H，q，CH 2CH3)，2.20-2.41(2H，m，CH 2CH2O)，2.3B(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.76-3.96(2H，m，CH2CH 2O)5.37(1H，dd，CH)，7.30(1H，s，C7-H)，7.41(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C4-H)，8.18(1H，br d，PyH)，8.47(1H，br d，PyH)，8.79(1H，br s，PyH)
实施例18
按实施例14、15、16和17，得到表5中所示化合物。
表5
Figure C20038010918900551
实施例19
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基甲基异吲哚啉-1-硫酮和5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)硫代羰基甲基-异吲哚啉-1-硫酮
在甲苯(0.5ml)中，将5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基异吲哚啉-1-酮(60mg，0.15mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(67mg，0.17mmol)在氩气氛下加热回流30分钟。减压浓缩反应溶液，然后用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化残余物，分别得到14mg和25mg标题化合物。
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基甲基异吲哚啉-1-硫酮
1H-NMR(CDCl3)δ：2.16-2.42(4H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.48(1H，dd，CH2)，2.73(1H，dd，CH2)，3.18-3.36(2H，m，哌嗪)，3.49-3.76(2H，m，哌嗪)，5.80(1H，dd，CH)，7.14-7.24(2H，m，PhH)，7.33(1H，s，C4-H)，7.47-7.56(2H，m，PhH)，7.89(1H，s，C7-H)
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-硫代羰基甲基异吲哚啉-1-硫酮
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09-2.60(4H，m，哌嗪)，2.28(3H，s，NCH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.87(1H，dd，CH2)，3.08(1H，dd，CH2)，3.39-3.55(2H，m，哌嗪)，4.15-4.61(2H，m，哌嗪)，6.31(1H，dd，CH)，7.15-7.24(2H，m，PhH)，7.34(1H，s，C4-H)，7.56-7.66(2H，m，PhH)，7.90(1H，s，C7-H)
实施例20
5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-硫酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-硫代(thioxo)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯]
在甲苯(1.5ml)中，将5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯](0.10g，0.31mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁烷-2，4-二硫化物(69mg，0.17mmol)在氩气氛下加热回流1小时。减压浓缩反应溶液，残余物用硅胶层析(氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化，得到97mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，CH2CH 3)，2.39(6H，br s，CH3)，2.65(1H，dd，CH2)，2.79(1H，dd，CH2)，3.98-4.05(2H，m，CH 2CH3)，5.63(1H，dd，CH)，7.28(1H，s，C7-H)，7.47(1H，dd，PyH)，7.91(1H，s，C4-H)，7.97(1H，ddd，PyH)，8.65(1H，dd，PyH)，8.75(1H，d，PyH)
实施例21
按实施例19和20，得到表6中所示化合物。
表6
Figure C20038010918900581
Figure C20038010918900582
实施例22
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代亚乙基]异吲哚啉-1-酮
(22-a)5，6-二甲基-3-[(E)-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]-2-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-亚基]乙酸乙酯]
在乙酸中，将(E)-5，6-二甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-亚基乙酸乙酯(0.20g，0.81mmol)和4-氟苯胺(0.10g，0.89mmol)在110℃下加热搅拌7小时。减压浓缩反应溶液，然后向残余物加入甲醇。得到的结晶经过滤收集，干燥，得到0.24g 5，6-二甲基-3-[(E)-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]-2-(4-氟-苯基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-亚基]乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，CH2CH 3)，2.42(3H，s，CH3)，2.46(3H，s，CH3)，4.23(2H，q，CH 2CH3)，5.41(1H，s，CH)，7.21-7.30(4H，m，PhH)，7.70(1H，s，C7-H)，8.89(1H，s，C4-H)
(22-b)5，6-二甲基-3-[(E)-2-羟基-2-氧代亚乙基]-2-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-亚基]乙酸]
按照实施例1的(1-d)，使用上述产物(22-a)，得到5，6-二甲基-3-[(E)-2-羟基-2-氧代亚乙基]-2-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-亚基]乙酸]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40(6H，s，CH3)，5.23(1H，s，CH)，7.40-7.49(4H，m，PhH)，7.69(1H，s，C7-H)，8.84(1H，s，C4-H)
(22-c)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代亚乙基]异吲哚啉-1-酮
按照实施例3，使用上述产物(22-b)，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28-2.35(2H，m，哌嗪)，2.30(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.46-2.48(2H，m，哌嗪)，3.44-3.46(2H，m，哌嗪)，3.79-3.81(2H，m，哌嗪)，5.54(1H，s，CH)，7.20-7.25(2H，m，PhH)，7.31-7.36(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)，7.89(1H，s，C4-H)
实施例23
按实施例22，得到表7中所示化合物。
表7
Figure C20038010918900601
Figure C20038010918900602
实施例24
按实施例1和3，得到表8中所示化合物。
表8
Figure C20038010918900611
Figure C20038010918900612
实施例25
5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-异吲哚啉甲酸]
(25-a)4，5-二甲基-2-甲酰基苯甲酸甲酯
在冰冷却和氩气氛下，向4，5-二甲基邻苯二甲酸酐(1.5g，8.5mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中加入1.0mol/L三叔丁氧基氢化铝的无水四氢呋喃溶液(8.5ml)，然后在冰冷却下搅拌1小时。向该反应溶液中加入冰冻水，然后滤除不溶物。减压浓缩滤液，得到粗5，6-二甲基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮。向该粗品中加入甲基碘(12g，85mmol)和K2CO3(9.4g，68mmol)，然后在丙酮溶剂中加热回流5小时。减压浓缩反应溶液，残余物用硅胶层析(氯仿)纯化，得到0.64g 4，5-二甲基-2-甲酰基苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(6H，s，CH3)，3.95(3H，s，CH3)，7.72(1H，s，PhH)，7.74(1H，s，PhH)，10.59(1H，s，C(＝O)H)
(25-b)4，5-二甲基-2-{[(3-氟苯基)亚氨基]-甲基}苯甲酸甲酯
向上述产物(25-a)(0.64g，3.3mmol)的无水乙醇(16ml)溶液中加入3-氟苯胺(0.37g，3.3mmol)，然后在25℃下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，残余物用硅胶层析(氯仿)纯化，得到0.45g 4，5-二甲基-2-{[(3-氟苯基)亚氨基]甲基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(3H，s，CH3)，2.37(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，CH3)，6.90-7.05(3H，m，PhH)，7.31-7.36(1H，m，PhH)，7.78(1H，s，PhH)，8.00(1H，s，PhH)，9.20(1H，s，C(＝N)H)
(25-c)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-氰基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-异吲哚啉甲腈]
在无水苯(5.5ml)中，将上述产物(25-b)(0.45g，1.6mmol)、氰基三甲基硅烷(0.40ml，3.2mmol)和氯化铝(13mg)在氩气氛、25℃下搅拌20小时。减压浓缩反应溶液，残余物用石油醚洗涤，得到0.35g 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-氰基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-异吲哚啉甲腈]。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，5.79(1H，s，CH)，6.96-7.02(1H，m，PhH)，7.40-7.47(2H，m，PhH)，7.48(1H，s，PhH)，7.65-7.70(1H，m，PhH)，7.73(1H，s，PhH)
(25-d)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-异吲哚啉甲酸]
按照实施例4的(4-d)，使用上述(25-c)产物(0.34g，1.2mmol)，得到标题化合物(24mg)。
实施例26
5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基异吲哚啉-1-酮
按照实施例3，使用24mg 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-异吲哚啉甲酸]，得到10mg标题化合物。
熔点：200-202℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.38(4H，m，哌嗪)，2.20(3H，s，NCH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，3.15-3.75(4H，br m，哌嗪)，5.93(1H，s，CH)，6.85-6.91(1H，m，PhH)，7.27-7.43(3H，m，PhH和C4-H)，7.69(1H，s，C7-H)，7.70-7.75(1H，m，PhH)
实施例27
5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基氧基异吲哚啉-1-酮
将5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(83mg，0.31mmol)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入65％氢化钠(13mg，0.34mmol)的无水二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中，然后在25℃下搅拌35分钟。然后向其中加入1-氯羰基-4-甲基哌嗪(50mg，0.31mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液，在70℃下加热搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，向残余物加入水，随后用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，残余物用硅胶层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化。得到的结晶用石油醚洗涤，得到21mg标题化合物。熔点：146-148℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.73(3H，s，NCH3)，3.01-3.14(6H，m，哌嗪)，3.18-3.24(1H，m，哌嗪)，3.32-3.38(1H，m，哌嗪)，6.43(1H，s，CH)，6.85-6.91(1H，m，PhH)，7.33-7.39(1H，m，PhH)，7.36(1H，s，C4-H)，7.66(1H，s，C7-H)，7.66-7.76(2H，m，PhH)
实施例28
5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基氧基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}乙酸]
(28-a)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-乙氧基羰基-甲氧基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}乙酸乙酯]
向5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(0.15g，0.55mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中加入60％氢化钠(24mg，0.60mmol)，然后在冰上搅拌10分钟。然后向其中加入溴代乙酸乙酯(67ml，0.60mmol)，在25℃下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，向残余物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到0.19g 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-乙氧羰基甲基氧基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t，CH2CH 3)，2.38(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.56(1H，dd，CH2)，3.73(1H，dd，CH2)，4.05-4.11(2H，m，CH 2CH3)，6.52(1H，s，CH)，6.87-6.95(1H，m，PhH)，7.33-7.42(1H，m，PhH)，7.43(1H，s，C4-H)，7.63-7.82(2H，m，PhH)，7.66(1H，s，C7-H)
(28-b)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基氧基-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}乙酸]
在甲醇(5ml)中，将上述(28-a)产物(0.19g，0.53mmol)和1NNaOH(0.59ml)在100℃下加热搅拌。减压浓缩反应溶液，向残余物加入水，随后用乙酸乙酯萃取。水层用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、随后用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到0.15g标题化合物。
实施例29
5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙氧基]异吲哚啉-1-酮
按照实施例3，使用0.15g 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基氧基异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：[2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}乙酸]，得到0.16g标题化合物。熔点：196-197℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15-2.37(4H，m，哌嗪)，2.25(3H，s，NCH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.01-3.15(2H，m，哌嗪)，3.36-3.46(1H，m，哌嗪)，3.54-3.64(2H，m，哌嗪和CH2)，3.80(1H，dd，CH2)，6.58(1H，s，CH)，6.88-6.93(1H，m，PhH)，7.35-7.41(1H，m，PhH)，7.43(1H，s，C4-H)，7.63-7.77(2H，m，PhH)，7.67(1H，s，C7-H)
实施例30
(+)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]和(-)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]
(30-a)(+)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]和(-)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]
使外消旋的5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]与(-)-苯乙胺反应形成盐，然后使该盐用乙醇分步重结晶。用1N盐酸处理得到的盐，得到(+)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]。
具体的旋光度[α]29 D＝+108.6°(c＝1.0，氯仿∶甲醇＝1∶1)
按照上述方法，使用(+)-苯乙胺，得到(-)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸]。
具体的旋光度[α]29 D＝-106.4°(c＝1.0，氯仿∶甲醇＝1∶1)
(30-b)(+)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]和(-)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]
按照实施例8，分别使用上述产物的(+)异构体和(-)异构体，得到旋光性标题化合物。
(+)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]
具体的旋光度[α]28 D＝+106.3°(c＝1.0，氯仿)
(-)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-异吲哚啉-1-酮[IUPAC名：(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸丙酯]
具体的旋光度[α]29 D＝-101.9°(c＝1.0，氯仿)
实施例31
制备注射剂
(31-a)将实施例3中化合物(-)异构体的盐酸盐(15mg)和氯化钠(45.0mg)溶于注射用蒸馏水中，将总体积调至5.0ml。在无菌条件下过滤该水溶液，得到透明的注射液。
(31-b)将实施例3中化合物(-)异构体的盐酸盐(15mg)和葡萄糖(250.0mg)溶于注射用蒸馏水中，将总体积调至5.0ml。在无菌条件下过滤该水溶液，得到透明的注射液。
药理试验实施例
对本发明化合物的麻醉效果进行评价。
使用以上实施例得到的化合物。将化合物的盐酸盐溶于盐水，得到试验组合物。使其中一些不溶于水的化合物盐酸盐在增溶剂羟丙基-β-环糊精存在下溶于水。
将各试验组合物通过尾静脉给予小鼠，以正位反射丧失的出现和持续时间来评价麻醉效果。结果见表9。
表9
Figure C20038010918900681
表9(续)
Figure C20038010918900691
测定化合物的治疗指数(T.I.)。测定HD50值，即在50％的注射给药小鼠中观测到正位反射丧失至少30秒的最小剂量，并测定LD50值，即50％致死剂量。然后得到LD50/HD50的T.I.。结果见表10。为比较目的，在日本专利申请公开号50-154410公开的用于临床的静脉麻醉药物、丙泊酚和硫喷妥钠的T.I列入表中。
表10
Figure C20038010918900701
Figure C20038010918900702
如表10所示，试验化合物的50％致死剂量(LD50)远远大于HD50，HD50为麻醉作用的指标，在试验化合物中最高的LD50大于120mg/kg(i.v)。这就意味着本发明麻醉药组合物具有非常宽的安全范围。最常用的麻醉药丙泊酚和硫喷妥钠的安全范围明显较窄。
测定麻醉诱导时间(Anesthesia induction time)，即从完成注射化合物(2×HD50)到正位反射丧失的时间，并测定苏醒后恢复时间，即从正位反射恢复正常到动物开始自发活动的时间。结果见表11。
表11
Figure C20038010918900711
Figure C20038010918900712
如表11所示，本发明异吲哚啉衍生物可提供迅速诱导麻醉并从麻醉中恢复。

Claims (5)

1.一种下式表示的化合物：
Figure C2003801091890002C1
其中L选自
Figure C2003801091890002C2
R2为任选被一个氟原子取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，
其中R2和L选自以下组合：
Figure C2003801091890002C3
3.一种麻醉和镇静组合物，所述组合物包含麻醉或镇静有效量的权利要求1或2的化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求3的组合物，所述组合物用于静脉内注射。
5.权利要求1或2的化合物在制备用于在哺乳动物中诱导镇静作用和麻醉的药用组合物中的用途。
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