ITRM20150196A1 - Isoindolinoni, procedimenti per la produzione di loro derivati chirali e impiego di questi ultimi - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda la sintesi asimmetrica di composti eterociclici di interesse farmaceutico. In particolare vengono descritti una serie di metodi enantioselettivi che permettono la sintesi di isoindolinoni di Formula I seguente, in alte rese ed eccessi enantiomerici>90%
in cui il significato di X ? riportato nella descrizione.
Stato della tecnica
L'importanza e il diffuso impiego di uno scheletro a struttura isoindolinonica in molti farmaci sia di origine naturale che sintetica, ha infatti portato ad un notevole interesse nella sua sintesi (Riedinger, C et. al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16038; Couture, A. et al. Tetrahedron 2000, 56, 149). Molti sforzi sono stati focalizzati proprio verso la preparazione di isoindolinoni 3-sostituiti, vista l'ampia portata delle loro attivit? biologiche (Wrobel, J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4613; Belliotti et al. Bioorg. Med. Chem. Leti., 1998, 8, 1499). Ad esempio, importanti isoindolinoni 3-sostituiti attivi sul sistema nervoso centrale sono JM-1232 (Nishiyama, T.; Chiba, S.; Yamada, Y. Eur. J. Pharmacol. 2008, 596, 56; Uemura, S. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 418, 695) e DN-2327 (Hussein, Z. et al. Br. J. din. Pharmacol. 1993, 36, 357; Kondo, T.; Yoshida, K.; Yamamoto, M.; Tanayama, S. Arzneim. Forsch. 1996, 46, 11), agonisti del recettore delle benzodiazepine per il trattamento dell'ansia, o il derivato PD172939 che ? invece un potente antagonista del recettore dopaminergico D4I utile nel trattamento della schizofrenia (Belliotti et al. Bioorg. Med. Chem. Leti., 1998, 8, 1499).
Essendo la configurazione assoluta dello stereocentro determinante ai fini della attivit? farmacologica (nella maggior parte dei casi l?enantiomero S ? quello attivo da un punto di vista biologico (N. Kanamitsu et al., Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 1682 ed EP1566378B1; Belliotti et al. Bioorg. Med. Chem. Leti., 1998, 8, 1499), lo sviluppo di brevi, versatili ed efficienti procedure per la sintesi enantioselettiva di questi isoindolinoni suscita molto interesse.
I procedimenti di produzione riportati in letteratura non sono affatto soddisfacenti a causa o delle rese piuttosto basse e/o degli eccessi enantiomerici non molto elevati. Nel lavoro citato, (N. Kanamitsu et a\.Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 1682) la sintesi degli enantiomeri viene effettuata mediante risoluzione della miscela racemica, facendo reagire l?acido carbossilico isoindolinonico racemico analogo di I (X=cicloalchile), intermedio di JM1232, con la feniletilammina ( R o S) per formare il sale che viene ripetutamente cristallizzato da metanolo/etanolo. Il sale viene poi sciolto in acqua e lavato con acido cloridrico per ottenere l?acido carbossilico enantiomericamente arrichito ma con rese estremamente basse (4%).
R. Sallio et al. ( Synlett , 2013, 24, 1785) riportano la preparazione enantioselettiva di acetamido-isoindolinoni-/V,/\/-disostituiti, mediata dall?uso di catalizzatori chirali a trasferimento di fase in una reazione aza-Michael intramolecolare di opportune benzammidi, ottenute a partire dall?estere tert-butilico dell?acido 2-bromo benzoico e acrilammidi tramite una reazione palladio catalizzata. Tale metodo presenta una serie di svantaggi. Lo svantaggio principale sta nel fatto che gli eccessi enantiomerici non sono superiori al 76% (per un solo substrato). Inoltre il metodo mostra una bassa versatilit? in quanto l'enantioselettivit? dipende fortemente dal substrato utilizzato e quindi anche dalle condizioni utilizzate: a seconda dell?acrilammide impiegata, si ottengono eccessi enantiomerici molto differenti.
II derivato PD 172939 viene sintetizzato come racemo, mentre ? l'enantiomero (S) di PD 172939 ad essere pi? attivo farmacologicamente. (S)-PD 172939 viene ottenuto mediante risoluzione della miscela racemica di PD172939 utilizzando un agente risolvente chirale, l'acido malico, e per ripetuta cristallizzazione del sale ottenuto (Belliotti et al. Bioorg. Med. Chem. Leti., 1998, 8, 1499). Vi sono numerosi svantaggi in questo approccio riportato in letteratura. Essi riguardano la scarsa versatilit?, la bassa resa (<10%) e la scarsa efficienza enantioselettiva. Infatti, dovendo procedere a risoluzione della miscela racemica del prodotto finale della sintesi, si ottengono rese molto basse nel solo processo di cristallizzazione (<10%); la bassa versatilit? del processo ? un notevole svantaggio in quanto permette di ottenere un unico derivato chirale per volta e non garantisce una diversificazione strutturale ed elevati eccessi enantiomerici; inoltre ? necessario usare un agente risolvente chirale in quantit? stechiometriche; tutti questi aspetti hanno limitato le applicazioni di tali derivati.
Era pertanto sentito nello stato della tecnica il bisogno di avere a disposizione dei metodi efficienti che permettano la sintesi enantioselettiva di precursori delle suddette molecole, identificati negli isoindolinoni dalla struttura I e II, e successivamente trasformarli nei composti farmacologicamente attivi, identificati dalle strutture generali III, IV, V e VI mediante reazioni selettive che non alterino la purezza enantiomerica. Da un'analisi approfondita della letteratura emerge che esistono numerosi metodi che permettono la sintesi dei composti I e II in miscela racemica, ma non esistono procedure enantioselettive efficienti per il loro ottenimento in maniera enantioarricchita. Diversi composti a struttura I, come il (3-osso-2,3-diidro-1H-isoindol-1-il)acido acetico, (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetic acid), sono commercialmente disponibili come miscele racemiche anche a costi molto elevati, mentre i singoli enantiomeri non sono mai stati descritti.
E? stato ora sorprendentemente trovato che gli isoindolinoni di Formula I possono essere usati come composti di partenza per ottenere derivati altamente funzionalizzati in alte rese ed alti eccessi enantiomerici.
Descrizione dell?invenzione
Formano pertanto oggetto della presente invenzione :
- il composto di Formula I con purezza enantiomerica (ee) > 90%
- procedimenti per la sintesi di composti di Formula II a partire dal composto di Formula I e che conservano inalterata la stessa purezza enantiomerica con ee> 90%
- composti farmacologicamente attivi ottenibili da tali composti con eccezione del composto (S)-PD172939
- usi del composto di Formula I
Nei composti di Formula I, secondo l?invenzione, l'anello aromatico isoindolinonico pu? essere mono- o polisostituito con un gruppo X che indica idrogeno, alogeno, un gruppo CrC?oalchilico o un CrC?oalcossi, nitro, fenile.
Nella sintesi dei composti di Formula I vengono utilizzati come materiali di partenza, isoindolinoni 3-sostituiti di Formula generale A o composti di Formula B, entrambi con purezza enantiomerica (ee) > 90%, con R che indica gruppi alchilici CrC10 e X che indica idrogeno, alogeno, un gruppo alchilico C1-C10 o un gruppo alcossi C1-C10, nitro, fenile. I composti di Formula A sono ottenibili in entrambi gli enantiomeri secondo i metodi riportati in RSC Advances, 2012, 2, 3592, mentre il composto B pu? essere ottenuto saponificando il composto A con una base forte in metanolo.
I vantaggi dell'invenzione riguardano la trasformazione selettiva di composti di tipo A mediante reazione di decarbossilazione a dare composti I in alte rese e senza variazione di eccessi enantiomerici (Schema S1). In alternativa i composti I possono essere preparati a partire dal diacido B saponificando l?estere A con NaOH 2M in metanolo e per successiva decarbossilazione in ambiente acido. Anche in questo caso i composti I vengono ottenuti senza variazione di eccessi enantiomerici.
Composti C, ottenuti per esterificazione da I, vengono trasformati convenientemente in composti a struttura II in alte rese ed in alta purezza enantiomerica mediante reazione di riduzione vantaggiosamente condotta con LiBH4, litioboro idruro (Schema S2). Composti I e II vengono trasformati convenientemente in composti III, IV, V e VI variamente funzionalizzati in alte rese ed in alta purezza enantiomerica. In particolare vengono proposte delle nuove applicazioni di metodi che portano a composti sostituiti sull'azoto ammidico con gruppi Ar mediante reazioni di arilazione catalizzate da complessi di Cu(l), gi? note in letteratura per la loro versatilit? ma precedentemente applicate a lattami racemici (S. L. Buchwald, et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421; A. Massa et al. Eur JOC, 2012, 5357); composti recanti diversi sostituenti ammidici legati all'acido carbossilico, ottenuti in alte rese e con purezza enantiomerica (ee) > 90% mediante reazioni di ammidazione di I; oppure trasformazioni del derivato II che portano a (S)-PD172939 e a derivati strutturalmente simili, in alte rese ed alti eccessi enantiomerici ee>90%.
Nelle strutture III, IV e VI ,Y rappresenta O, N oppure CH2 e R' un gruppo CrCi0alchilico, aloalchilico, aromatico o eteroaromatico a 10 atomi nell?anello, gli anelli aromatici o eteroaromatici potendo essere non-sostituiti o sostituiti con alogeni, nitro, Cr Ci0alcossi, CrCi0alchile oppure CrCi0aloalchile.
Tutti i metodi applicati hanno il vantaggio di non causare variazioni, anche parziali, della purezza enantiomerica dei vari prodotti di partenza prima e dopo le trasformazioni in oggetto. Tale purezza viene analiticamente analizzata mediante HPLC, cromatografia ad alte prestazioni, su colonna analitica in fase chirale.
Il termine ?alchilico? indica una catena C 1 - C10lineare o ramificata. Esempi sono gruppi metilici, etilici, isopropilici, butilici, pentilici ed sec-butilici
Il termine ?alcossi? indica gruppi C1 - C10 che includono metossi, etossi, tert-butossi e isobutossi, mentre il termine ?alogeno? indica cloro, fluoro, bromo e iodio.
Tutti i composti di Formula II, III, IV, V e VI sono chirali e sono di particolare interesse per la produzione di composti farmacologicamente attivi. Vengono ottenuti in alte rese (85%) e con purezza enantiomerica (ee) > 90%.
I composti di Formula I - acidi 2-(ossoisoindolin-3-il) - acetici - sono ottenibili mediante trasformazione selettiva in ambiente acido di dialchil 2-(1-ossoisoindolin-3-il)malonati A, con ee> 90% realizzata con HCI 6M per tempi di reazione inferiori a 45 minuti, preferibilmente di 30 minuti, con temperature >80?C, preferibilmente >95?C.
Attraverso riduzione dei composti chirali di Formula C (preferibilmente mediante LiBH4 in THF in condizioni anidre) sono ottenibilii composti di Formula II in alte rese (>85%) ad elevata purezza enantiomerica (ee>90%). I composti di formula III con purezza enantiomerica ee> 90% e resa > 85% sono ottenibili attraverso l?ammidazione di composti di Formula I con purezza enantiomerica (ee) > 90% con ammine cicliche come
I composti di Formula II possono essere fatti reagire per ottenere i composti di Formula VI che mantengono le configurazioni dei composti da cui sono stati ottenuti (Formula I e II), in alte rese (>85%) ed elevata purezza enantiomerica (ee>90%).
I composti di Formula III e C sono ottenibili direttamente a partire dai composti di Formula I in alte rese e senza variazioni degli eccessi enantiomerici, mentre i composti di Formula IV e V vengono ottenuti da III e C in alte rese e con identica purezza enantiomerica.
Esempi
Di seguito vengono descritti una serie di esempi emblematici delle varie trasformazioni, che non devono essere considerati limitativi della presente invenzione.
Esempio 1
Si solubilizzano 200 mg del composto (S)-A dimetil 2-(1-ossoisoindolin-3-il)malonato (0.760mmol) con purezza enantiomerica del 95% in 4 mL di CH2CI2/MeOH (9/1) e si aggiugono2.5mL di NaOH 2M in MeOH. Si lascia la reazione sotto agitazione elettromagnetica, a temperatura ambiente tutta la notte. Si allontana il solvente al rotavapor e si acidifica con HCI 2M fino a pH=2. Si estrae con Et20 per tre volte, si anidrifica su solfato di sodio anidro, si filtra, si porta a secco al rotavapor recuperando un solido bianco (S)-B dal peso di 178 mg. Resa: 99%. P.f. 176?-177?C. [a]D = - 6.3 (0.1 M MeOH). ESI (m/z): 236[M H<+>].<1>H NMR (300 MHz, D20) ? 7.72 (d, 1H, J= 6.87 Hz), 7.63-7.59 (m,
Si sospendono 120 mg (0.51 mmol) del diacido (S)-B in HCI 6M (2 mL) e si tiene a riflusso per 15 minuti. Si estrae per tre volte con acetato di etile, si anidrifica su solfato di sodio anidro, si filtra, si porta a secco al rotavapor recuperando (S)-ll come un solido bianco del peso di 94 mg. Resa: 97%. P.f.171?-172?C. ESI (m/z) : 192 [M H<+>], [a]D= -23 (c 1.0, MeOH). Gli eccessi enantiomerici sono stati determinati dopo derivatizzazione nel metilestere secondo la procedura descritta nell'esempio 4.
Si sospendono 120 mg (0.46 mmol) di (S)-A dimetil 2-(1-ossoisoindolin-3-il)malonato con purezza enantiomerica del 95% in HCI 6N (2 mL) e si tiene la reazione a riflusso per 30 minuti. Si estrae per tre volte con acetato di etile. Si anidrifica su Na2S04 e si filtra su ovatta. Si porta al rotavapor, recuperando (S)-l come un solido biancastro del peso di 86 mg, purificato mediante cromatografia su gel di silice, impiegando come
Si realizzano due esperimenti separatamente solubilizzando 35 mg (0.18 mmol) di monoacido (S)-l, ottenuti da esempio 2 o da esempio 3, e 32 mg di K2C03 (0.23 mmol) in DMF (1 mL) e si aggiungono dopo 20 minuti 18pL di iodometano, lasciando la reazione in agitazione tutta la notte. Si allontana il solvente al rotavapor e si purifica mediante cromatografia su gel di silice impiegando acetato di etile, recuperando un solido bianco. Resa: 98% (35 mg). P.f. 145.6-147.7 ?C; [a]D= -9.4 e -9.7 rispettivamente (c 1.0, CHCI3). MS (ESI): mlz = 206 [M H<+>], Analisi elementare per CnHuNOs: Calcolato C, 64.38; H, 5.40; N, 6.83. Trovato: C.64.52; H, 5.30; N, 6.68. I dati spettroscopici sono in accordo con quanto riportato in letteratura per i composti racemici (More et al., Synthesis, 2011, 3027). Gli eccessi enantiomerici per entrambi i campioni del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IA3, esano-i-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, ?= 254 nm t= 16.1 min e 20.3 min) per confronto con lo standard racemico.
ESEMPIO 5
Si sospendono 60 mg (0.228 mmol) di (R)- A dimetil 2-(1-ossoisoindolin-3-il)malonato con purezza enantiomerica del 95% in HCI 6N (1 mL) e si tiene la reazione a riflusso per 30 minuti. Si estrae per tre volte con acetato di etile. Si anidrifica su Na2S04 e si filtra su ovatta. Si porta al rotavapor, recuperando (R)-l come un solido bianco del peso di 43 mg, purificato mediante cromatografia su gel di silice, impiegando come eluente Acetato di Etile. Resa: 83% (36 mg). M.p171?-172?C. ESI (m/z): 192[M H<+>].[a]D= 21 (c 1.0, MeOH). Successivamente 32 mg (0.16 mmol) di monoacido (R)- 1, e 32 mg di K2C03 (0.23 mmol) in DMF (1 mL) e si aggiungono dopo 20 minuti 18pL di iodometano, lasciando la reazione in agitazione tutta la notte. Si allontana il solvente al rotavapor e si purifica mediante cromatografia su gel di silice impiegando acetato di etile, recuperando un solido bianco. Yield: 98% (31mg), mp 146.6-148.7 ?C; [a]D= 10. I dati spettroscopici sono in accordo con quanto riportato in letteratura per i composti racemici (More et al., Synthesis, 2011, 3027). Gli eccessi enantiomerici risultati essere del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IA3 esanoi-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t= 16.1 min e 20.3 min) per confronto con lo standard racemico.
Analogamente viene sintetizzato il derivato a partire dall'isoindolinone(S)-Br-A con ee 96%, secondo la procedura descritta nell'esempio 1.Si solubilizzano 160 mg del composto (S)-Br-A dimetil 2-(6-bromo-1-ossoisoindolin-3-il)malonato (0.46 mmol) in 3.6 mi-di CH2CI2/MeOH (9/1) e si aggiugono 2.6 ml_ di NaOH 2M in MeOH. Si lascia la reazione sotto agitazione elettromagnetica, a temperatura ambiente tutta la notte. Si allontana il solvente al rotavapor e si acidifica con HCI 2M fino a pH=2. Si estrae con Et20 per tre volte, si anidrifica su solfato di sodio anidro, si filtra, si porta a secco al rotavapor recuperando un solido ceroso bianco del peso di 130 mg. Resa: 91%. ESI (m/z): 313 [M H<+>], [a]D= -41 (c 1.0, MeOH). Analisi elementare per CnH8BrN05. Calcolato: C, 42.06; H, 2.57; N, 4.46. trovato: C, 42.25; H, 2.24; N, 4.12. <1>HNMR (300 MHz, D20) ? 7.72 (d, 1H, J= 6.87 Hz), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H) 5.21 (d, 1H, J=8.55 Hz) 3.68 (d, 1H, J=8.55 Hz). <13>CNMR (75 MHz, D20) ? 172.6, 172.4 , 171.2, 146.8, 131.9, 131.3, 128.1, 122.9, 122.6, 53.4, 52.4. Gli eccessi enantiomerici sono stati determinati dopo derivatizzazione nel metilestere secondo la procedura descritta nell'esempio 9.
Secondo la procedura riportata nell?esempio 2, si sospendono 120 mg (0.38 mmol) del diacido (S)-Br-B con ee 96% in HCI 6M (1.6 ml_) e si tiene a riflusso per 30 minuti. Si estrae per tre volte con acetato di etile, si anidrifica su solfato di sodio anidro, si filtra, si porta a secco al rotavapor recuperando (S)-Br-I come un solido bianco avorio del peso di 90 mg. Resa: 88%. Gli eccessi enantiomerici sono stati determinati dopo derivatizzazione nel metilestere secondo la procedura descritta nell'esempio 9.
Secondo la procedura riportato nell?esempio 3, si sospendono 100 mg (0.292 mmol) di (S)-Br A dimetil 2-(6-bromo-1-ossoisoindolin-3-il)malonato con ee 96% in HCI 6N (1.6 mL) e si tiene la reazione a riflusso per 45 minuti. Si estrae per tre volte con acetato di etile. Si anidrifica su Na2S04 e si filtra su ovatta. Si porta al rotavapor, recuperando un solido bianco del peso di 70 mg, purificato mediante cromatografia su gel di silice, impiegando come eluente Acetato di Etile. Resa:89%. P.f. 174?-175?C. ESI (m/z): 270 [M
126.2, 125.6, 124.9, 122.2, 53.5, 38.2. Gli eccessi enantiomerici sono stati determinate dopo derivatizzazione nel metilestere secondo la procedura descritta nell'esempio 9. ESEMPIO 9
SINTESI DEL METIL 2-(6-BROMO-1-OSSOISOINDOLIN-3-IL) ACETATO (S>Br-C
Secondo la procedura riportato nell?esempio 4, si realizzano due esperimenti separatamente solubilizzando 30 mg (0.11 mmol) di monoacido (S)-Br-I (ottenuti da esempio 7 o da esempio 8) e 22 mg di K2C03 (0.16 mmol) in DMF (1 mL) e si aggiungono dopo 20 minuti 15 pL di iodometano, lasciando la reazione in agitazione tutta la notte. Si allontana il solvente al rotavapor e si purifica mediante cromatografia su gel di silice impiegando acetato di etile, recuperando un solido bianco del peso di 28 mg. Resa: 90%. P.f. 123-124 ?C; [a]D= 1.6 (c 1.6, CHCI3). MS (ESI): m/z = 283 [M H<+>], <1>HNMR (250 MHz, CDCI3b 7.98 (s, 1H), 7.70-7.54 (m 2H), 4.89 (d, 1H, J=10 Hz ), 3.77 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J=10 Hz), 2.51-2.41 (m, 1H). <13>CNMR (75 MHz, CDCI3) 6171.3, 168.5, 144.2, 135.0, 132.1, 131.9, 127.3, 123.8, 53.1, 52.6, 38.9. Analisi elementare per CiiHioBrN03: Calcolato C, 46.50; H, 3.55; N, 4.93. Trovato: C, 46.52; H, 3.30; N, 4.68. Gli eccessi enantiomerici per entrambi i campioni risultati essere del 96% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IA3, esano-i-PrOH8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t= 16.9 min e 24.0 min, per confronto con lo standard racemico.
Una soluzione del metilestere (S)-C (60 mg, 0.292 mmol) in THF (1 ml_) distillato di fresco viene tenuta sottoagitazione elettromagnetica in atmosfera di azoto. Lentamente viene fatta gocciolare una soluzione dilitioboroidruro LiBH4, 2M in THF (0.19 mL, 0.380 mmol) e la miscela viene tenuta sottoagitazione per 1h. Si allontana il solvente al rotavapor e si purifica su gel di silice (Acetato di etile/Metanolo 95/5) recuperando un
sere del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IE3, esano-i-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t=30.4 min e 34.4 min., per confronto con lo standard racemico.
STEP 1: 2-(1-OSSOISOINDOLIN-3-IL)ETIL METANSOLFONATO MS-II
Ad una soluzione di alcool II (80 mg, 0.45mmol) and Et3N (72 mg, 0.72 mmol, 96 pL) in CH2CI2 viene aggiunto lentamente il metansolfonil cloruro (64 mg, 0.56 mmol, 48 pL) e la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione elettromagnetica per 2h a temperature ambiente e sotto corrente di azoto. Il solvente viene allontanato a pressione ridotta e il residuo purificato su gel di silice (etil acetato) per dare un solido bianco. Resa: 88% (105 mg). P.f. 131-133 ?C. ee 95%. [a]D=- 33.6 (c 0.5, CHCI3). ESI (m/z) : 256 [M H<+>].<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.83 (d, 1H, J = 7. 3 Hz ), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.51
Sotto corrente di azoto ad una soluzione di mesilato Ms-ll (60 mg, 0.23mmol) e Et3N (72 mg, 0.72 mmol, 96 ??_) in CH2CI2 viene aggiunta la 1-(3,4 dimetilfenil)piperazina (53 mg, 0.28mmol) e la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione elettromagnetica a temperatura di 50 ?C per tutta la notte. Il solvente viene allontanato a pressione ridotta e il residuo purificato su gel di silice (Etil acetato/Metanolo 90/10) per dare un solido bianco ceroso. Resa: 83% (105 mg), ee 95%. [a]D=- 17 (c 0.75, CHCI3). ESI (m/z) : 350 [M H<+>].<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) ? 7.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz ), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.75-6.68 (m, 1H NH), 4.63 (d app, 1H, J = 9.3 Hz), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.75-2.54 (m, 6H), 2.23-2.18 (s m, 7H), 1.80-1.72 (m, 1H).<13>CNMR (100 MHz, CDCI3) ? 170.7, 170.3, 149.5, 149.4, 147.5, 137.1, 132.0, 131.7, 130.2, 128.3, 123.8, 122.3, 118.3, 114.0, 57.1, 56.5, 53.4, 49.8, 31.3, 20.2, 18.8. Analisi elementare per ^?27?302. Calcolato: C, 75.61; H, 7.79; N, 12.02. Trovato: C, 75.48; H, 7.46; N, 11.87.
In un tubo di Schlenk tube vengono posti Cui (7 mg, 0.04mmol) e K3P04 (74 mg, 0.35 mmol) ed effettuati tre cicli vuoto-azoto. In atmosfera di azoto vengono aggiunti nell?ordine la A/./V-dimetiletilenediammina (6 mg, 8.5 ??, 0.07 mmol), la 2-iodo-piridina (42 mg, 22 ??, 0.21 mmol) e l?estere chirale (S)-C (36 mg, 0.18 mmol) sciolto in diossano (2 ml_). La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione elettromagnetica a 80 ?C per 24 h. La sospensione di color marroncino ottenuta, viene raffreddata a temperature ambiente e dopo rimozione del solvente, purificata mediante cromatografia su gel di silice (Acetato 7/Esano 3), recuperando un solido bianco del peso di 40 mg. Resa: 80%. [a]D=+ 4.6 (c 1.6, CHCI3). ESI (m/z): 283[M H<+>], Analisi elementare per C16H14N203. Calcolato: C, 68.07; H, 5.00; N, 9.92. Trovato: C, 68.38; H, 5.16; N, 9.87. I dati spettroscopici sono in accordo con quanto riportato in letteratura per la miscela racemica (Petronzi et al., EurJOC, 2012, 5357). Gli eccessi enantiomerici risultati essere del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IA3 column, esano-i-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t= 12.4 min e 13.4 min., per confronto con lo standard racemico.
Una soluzione contenente il monoacido (S)-l (60 mg, 0.32mmol), la 1-tolilpiperazina dicloridrato D (80mg, 0.32mmol), la /V-(3-dimetilamminopropil)-/\/-etilcarbodiimmide cloridrato (60 mg, 0.32mmol), il 1-idrossibenzotriazolo (42 mg, 0.32mmol) e la trietilammina (110 mg, 152 ??, 1.1 mmol) in tetraidrofurano (4 mi) viene tenuta sottoagitazione elettromagnetica a 25 ?C per 16h. La miscela di reazione viene concentrata sotto pressione e il residuo ripreso con cloroformio viene lavato con acqua, seccato su sodio solfato anidro e purificato mediante cromatografia su gel di silice (CHCI3/MeOH 95/5). Olio giallo. Resa: 88% (96 mg). [a]D= -57 (c 1.0, CHCI3). MS (ESI): m/z 350 [M
11.73. Gli eccessi enantiomerici risultati essere del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IE3, esano-i-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t = 33.4 min e 37.5 min, per confronto con lo standard racemico.
ESEMPIO 14
3-(2-OSSO-2-(4-(4-FLUOROFEN I L)PI PERAZI NA- 1 - 1 L) ET I L) ISOINDOLIN-1-ONE (S)-
In acccordo alla procedura riportata nell?esempio 12, una soluzione contenente il monoacido (S)-l (60 mg, 0.32mmol), la 1-fluoropiperazina E (56 mg, 0.32mmol), la N-( 3-dimetilamminopropil)-/\/-etilcarbodiimide cloridrato (60 mg, 0.32mmol), il 1-idrossibenzotriazolo (42 mg, 0.32mmol) e la trietilammina (96??, 0.70 mmol) in tetraidrofurano (4 mi) viene tenuta sottoagitazione elettromagnetica a 25 ?C per 16 h. La miscela di reazione viene concentrata sotto pressione e il residuo ripreso con cloroformio viene lavato con acqua, seccato su sodio solfato anidro e purificato mediante cromatografia su gel di silice (CHCI3/MeOH 95/5). Olio giallo. Resa: 86% (96 mg). [a]D= -54 (c I.0, CHCI3).MS(ESI): m/z = 376 [M Na<+>], C2oH2oFN302Calcolato C, 67.97; H, 5.70; N, II.89. Trovato C, 67.85; H, 5.60; N, 11.80. I dati spettroscopici sono in accordo con quanto riportato in letteratura per il composto racemico (Petronzi et al., Eur JOC, 2012, 5357). Gli eccessi enantiomerici risultati essere del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IA3 column, esano-i-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t = 40.0 min e 45.9 min., per confronto con lo standard racemico.
In accordo alla procedura riportata nell?esempiolO, in un tubo di Schlenk tube vengono posti Cui (6.6 mg, 0.035mmol) e K3P04 (74 mg, 0.35mmol) ed effettuati tre cicli vuotoazoto. In atmosfera di azoto vengono aggiunti nell?ordine la N,N-dimetiletilenediammina (6 mg, 8 pi, 0.070mmol), la 2-iodo-5-nitropiridina (54 mg, 0.21 mmol) e l?ammide (S)-llla (64 mg, 0.18 mmol) sciolti in diossano (2 mL). La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione elettromagnetica a 80?C per 24 h. La sospensione di color marroncino ottenuta, viene raffreddata a temperatura ambiente e dopo rimozione del solvente, purificato mediante cromatografia su gel di silice (Acetato
130.6, 130.0, 129.2, 124.8, 124.3, 117.2, 114.3, 57.9, 50.4, 50.2, 45.7, 42.0, 37.5, 20.6. Analisi elementare per C26H25N5O4. Calcolato: C, 66.23; H, 5.34; N, 14.85. Trovato: C, 65.91; H, 5.19; N, 14.83. Gli eccessi enantiomerici risultati essere del 95% sono stati determinati mediante la colonna su fase chirale Chiralpack IA3 column, esano/i-PrOH 8/2, 0.6 mL/min, <'>?= 254 nm t = 30.02 min e 35.8 min, per confronto con lo standard racemico.
Claims (18)
- Rivendicazioniin cui l'anello aromatico isoindolinonico pu? essere mono- o polisostituito con un gruppo X che indica idrogeno, alogeno, un gruppo C1-C10 alchilico o un CrCioalcossi, nitro, fenile; ottenibile da un procedimento di decarbossilazione in ambiente acido a temperatura >95?C per tempi inferiori ai 30 minuti del composto di Formula A o del diacido B entrambi in purezza enantiomerica ee> 90%, in cui R indica un gruppo alchilico CrCi0secondo lo schema S1 seguente:
- 2. Procedimento per la produzione di composti di Formula C in cui R e X hanno il significato indicato nella rivendicazione 1 comprendente una reazione di esterificazione del composto di Formula I, realizzata con alogenuri alchilici primari in presenza di K2C03 secondo lo Schema S2.
- 3. Composto di Formula C ottenibile dal procedimento secondo la rivendicazione 2.
- 4. Procedimento per la produzione di composti di formula II con rese > 85% e con purezza enantiomerica>90% comprendente una reazione di riduzione del composto di Formula C secondo lo Schema S2.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui detta reazione di riduzione viene condotta utilizzando LiBH4(litioboroidruro).
- 6. Composti di Formula II ottenibili dal procedimento quale rivendicato in almeno una delle rivendicazioni 4 o 5.
- 7. Procedimento per la produzione di composti di formula III con purezza enantiomerica ee> 90% e resa > 85% comprendente l?ammidazione del composto di Formula I con purezza enantiomerica (ee) > 90% con ammine secondarie cicliche come piperazine, morfoline, piperidine, realizzata in presenza di N-{ 3-dimetilamminopropil)-/N/-etilcarbodiimmide in cui X ha il significato indicato nella rivendicazione 1, Y rappresenta CH2, O oppure N e R' un gruppo C1-C10 alchilico, aloalchilico, aromatico o eteroaromatico a 6 o 10 atomi nell?anello, gli anelli aromatici o eteroaromatici potendo essere nonsostituiti o sostituiti con alogeni, nitro, C1-C10 alcossi, C1-C10 alchile oppure C1-C10 aloalchile secondo lo Schema S2.
- 8. Composti di Formula III ottenibili dal procedimento secondo la rivendicazione 7.
- 9. Procedimento per la produzione di composti di Formula IV con purezza enantiomerica ee> 90% e resa > 85% comprendente una reazione di arilazione di composti di Formula III con alogenuri arilici di Formula ArX, in presenza di Cui come catalizzatore, K3PO4 e A/./V-dimetiletilenediammina in diossano a T>75?C, in cui Ar ? un gruppo aromatico o eteroa ramati co, con 6 o 10 atomi di anello, non sostituito o sostituito, con alogeni, un gruppo nitro, un alchile Ci-C10, un CrC10aloalchile, un Cr Ci0alcossi.
- 10. Composti di Formula IV ottenibili dal procedimento secondo la rivendicazione 9.
- 11. Procedimento per la produzione di composti di Formula V comprendente una reazione di arilazione di composti di Formula C con alogenuri arilici di Formula ArX, in presenza di Cui come catalizzatore, K3P04 e A/./V-dimetiletilenediammina in diossano a T>75?C, in cui Ar ? un gruppo aromatico o eteroaromatico, con 6 o 10 atomi di anello, non sostituito o sostituito, con alogeni, un gruppo nitro, un alchile Ci-C10, un CrCi0aloalchile, un CrCi0alcossi.
- 12. Composti di formula V ottenibili dal procedimento quale rivendicato nella rivendicazione 11.
- 13. Procedimento per la produzione di composti di Formula VI con purezza enantiomerica (ee) > 90% e resa > 85%, comprendente la reazione di composti di Formula II con metansolfonil cloruro (MeS02CI) in presenza di trietilammina e successiva reazione dei composti ottenuti Ms-ll con ammine secondarie come piperazine, pirrolidine, piperidine realizzata a 50?C in condizioni anidre in cui Y ed R' hanno il significato indicato nella rivendicazione 7.
- 14. Composti di Formula VI ottenibile dal procedimento rivendicato nella rivendicazione 13 con eccezione del composto (S)-PD172939
- 15. Composto di formula I per uso come medicamento.
- 16. Uso del composto di formula I nella sintesi di composti di Formula III e C.
- 17. Uso dei composti di formula III e C nella sintesi di composti II, IV, V.
- 18. Uso dei composti di formula II nella sintesi di composti VI.
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| THOMAS R. BELLIOTTI ET AL: "Isoindolinone enantiomers having affinity for the dopamine D4 receptor", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, no. 12, June 1998 (1998-06-01), AMSTERDAM, NL, pages 1499 - 1502, XP055242530, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(98)00252-2 * |
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