JPS58189163A - 縮合ピロリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬またはその中間体として有用な新規組合ピ
ロリノン誘導体に関する。

従来、抗不安剤としてはベンゾジアゼピン系化合物が一
般に用いられているが、薬剤依存性や催眠作用、筋弛緩
作用などの副作用があり、必ずしも満足すべきものとは
いえ危い。本発明者らは非ベンゾジアゼピン系化合物を
抗不安剤として開発すべく研究を重ねた結果、優れ九作
用を有する化合物の製造に成功し、本発明を完成した。

本発明は式 ％式％ 〔式中、Ｘは置換されていてもよい環状基を、Ｙはエス
テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルを
、２は−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−。

−３−（ＣＨ２）１−３−　（Ｊは１〜３の整数）、−
Ｎ＝ＣＢ−ＣＨ＝Ｎ−または−（ＣＨ２）Ｘ、ｌ　（ｍ
Ｆｉ３〜５の整数）で表わされる基を示し、ム環はハロ
ゲン。

ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカル
ボニル、カルボキシまたはカルバモイルで置換されてい
てもよい。ｎは１〜３の整Ｉ＆を示すｌで表わされる化
合物およびその％ｔｌ−提供するものである。

上記式（Ｉ）に関し、Ａ環は１〜２個の同一または異な
る前記置換基で置換されていてもよい。

かかる置換基のうちハロゲンとしては、塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素があげられ、アルカノイルアミノとし２て
は、Ｃ２−５アルカイルアミノ（例、ア讐チルアミ／１
１０ピオニ〃アミノ、ブチリルアミノなど）があげられ
、アルコキシカルボニルトしてはＣアルコキシカｙポニ
／Ｌ／（例、メトキシカＩレポ二〜、エトキシカルボニ
ル、プロボキシカルポニｐなど）があげられる。これら
の置換基は、Ａｍのいずれの位置に存在してもよいが、
２が一〇）ｉ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ７の場合、イソインド
リノンとして５位または／および６位に存在することが
好ましい。

Ｚが〜（ＣＨ２）ｆＩｌ−である場合ｍは４であること
が好ましい。Ｚとしては、とりわけ−〇Ｈ＝Ｃ）ｉ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−であるか、−３−（ＣＨ２）４−８−　（ｊ
としては、ｌまたは２が好ましい）である９とが好まし
い。

Ｘで示される環状基としては、たとえばアリール基（例
、フェニル。ナフチＡ／）、異項環基（例、ビリジμ、
ピリダジニル、ピフジニ〜、ピリミジニル、キノリｐ、
ナフチリジニル、チアゾリル。

ベンゾチアシリ！％／）、Ｃ３−７シクロア〜キル基（
例、シクロベンチ〜、シクロヘキシル、シクロへ１チｌ
ｖ）などがあげられるが、とりわけフェニル、ピリジＡ
／ツノリル、ナフチリジニルが好ましい。これら？環状
基は１−３個の置換基を有していてもよく、かかる置換
基としては、たとえばハロゲン（例、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ’
　、　Ｉ　）、Ｃ１−４アμキル（例、メチル、エチル
、プロヒル。イソプロピル、ブチル、イソブチ／ｌ／）
、Ｃよ−。アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキン）、メチレンジオキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ２−５アルカノ
イルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキＶ、ブ
チリルオキシ）、アミノ、ジＣニー４７μキルアミノ（
例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジグロピルアミ
ノ、ジグチルアミノ）、ω−ヒドロキシ−Ｃよ−、アル
キＡ／（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、
Ｃ２−５１ルカノイル（例、アセチル、プロピオニ〜、
ブチリＩｖ）、ベンシイ〜、アミド、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル。

（：、−。アルキルチオ（例、メチル千オ、エチルチオ
、プロピルチオ、ブチルチオ）、Ｃ２−５アルカノイル
オキシ−Ｃ１−３アルキＡ／（例、アセチルオキンエチ
ル、プロピオニルオキシメチル）、Ｃ２−５アルカノイ
ルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）
、アルコキシカルボニル（ｇＡＪ。

メトキシカルボニμ、エトキシカルボニル）などがめげ
られる。

Ｍｉｆ記した環状基は、とりわけ無置換であるか１個の
ハロゲンまたＦｉｃｍ−４アルコキシで置換されたもの
が好ましい。　　・ Ｙで示されるカルボキシル基はエステル化またはアミド
化されていてもよく、ニステレ化された力〜ボキシμ基
は式 −ＣＯＯＲ’　　　　　　　　　　（ａ）で表わ坏れ、
アミド化されたカルボキシ＊ｘｔｉ式％式％ 式（ａ）におけるＲ１はＣニー４アルキｆｉ／（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソグチＡ／　、　ｔｅｒｔ−ブチル）、フエ二〜−Ｃ
ニー４アルキ）ｖ（例、ベンジ／’　）　、フエニｙな
どを示す。

式（ｂ）におけるＲ２　およびＲ３は同一または異なっ
て水素、Ｃ１−４フルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピに／）、フェニル−〇よ一４１ルキ／
Ｌ／（例、ベンジル、フェネチル、α−メチルベンジ〜
）、フエニμ、チアゾリル、ベンゾチアゾリルなどを示
し、これらの基は、たとえばハロゲン（例、Ｃ１，Ｂｒ
、！’、Ｉ）、ヒドロキＶ。

Ｃニー。アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、１０ポ
キシ、インプロポキシ”Ｃ２−５アルコキシカ〜ボニ／
Ｌ／（例、メトキシカ〜ポニ〜、エトキシ力ルポ二〜）
、ジＣ１−４アルキ〜アミノ（例、ジメチルアミノ、ジ
メチルアミノ）などのｗ換基を有していてもよい。

また、Ｒ２とＲ３は隣接するＮと共に環状アミノ基を形
成していてもよく、かかる環状アミノ基壷ま通常５−７
員塚で上記Ｎの他に第２へテロ原子としてＮ、Ｏまたは
Ｓを含有していてもよい。環状アミノ紙の具体例として
１よ、ビロリジニｐ、ピペリジノ、ピベヲジニル０モル
ホリノ、チアゾリジニル、ヘキサヒドロアゼビニ〜など
があげられる。これらの環状アミノ基は、ｌ−２個の置
換基を有していてもよく、かかる置換基としては、たと
えばヒドロキシ、Ｃ１−４ア〜コキシ（例、メトキシ、
エトキシ、１０ポキシ、イソ１０ポキン）、Ｃ１”−４
アルキＡ／（例、メ−チル、エチル、プロピル、イソ１
ｐヒフ／Ｌ／、）、Ｃ２−５アルコキシカルボニル（例
、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル）、フェニ
ル−Ｃよ−。アルキル（例、ベンジル。

フェネチル、α−メチルベンジ／Ｉ／）、フェニル。

ピペリジノ、ピリジルなどがあげられ、これらのうち＋
１＃状緘（例、フェニルなど）はさらにへロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ１−４ア！キル、Ｃ１−４ア〜コキシ、トリ
フルオロメチμなどの置換基を有していてもよい。

ＣｎＨ２ｎ　で表わされる昭和炭化水素は直鎖状、分子
状のいずれでもよく、とりわけｎがｌまたは２であるも
のが好ましい。

本発明化合物（Ｉ）は、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義、ＱはＣ０ＯＲ’４（Ｒ
４は低級７μキｆｉ７を示す）またはＣＭを示す〕で表
わされる化合物を加水分解し、必要によりエステル化ま
たはアミド化することにより製造することができる。

具体的には、 （１）Ｙがカルボキシル基である化合物（Ｉ）、すなわ
ら式 〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物は次の反応に
よって製造し得る。

・ｎ＝１の場合 （ＩＭ）　　　　　　　（ＩＶ） （Ｖ）　　　　　　（ｎ−ａ）　　　　　（Ｉ−１）〔
反応式中、各記号は前記と同意義、ＲＯは低級アルキル
基を示す〕 出発物質となる一般式（ＩＩ）の化合物はＪ、　Ｏｒｇ
（：ｈｅｌ＋　２６．　’２２７３（１９６１）に記載
されている方法に準じて製造するか、たとえば特公昭４
８−１１９４０、特開昭５２−１００４９５号公報、Ｈ
ｅ１．ｖ。

Ｃ：ｈｉｍ　Ａｃｔａ、　５２　、２２２８（１９６５
）　、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｌｏｃｙｃｌ。

Ｃｈｅｍ、、　７．　Ｈ！ｌ　１（’１９７０）、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｂｅｒ、’、　４’０．４８５０（１９０７
）に記載された方法またはこれらに準じて製造される一
般弐〇〇の化合物を出発原料とし、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、　２６．２２７３　（１９６１）に記載されて
いる方法に従って製造することができる。

〔式中、各記号は前記と同意義〕

一般式（ＩＩ［）の化合物を低級アルカッ−１ｖ（ＲＯ
ＯＨ）に溶解し、触媒量の濃塩酸を加えて加熱すれば容
易にアルキμエーテＡ／（ＩＶ）が得られる。

（ＴＶ）は通常のフリーデルクツフッ反応の条件、たと
えばジクロロメタンモジくハシクロロエタンｔ−＊ｇと
して塩化アルミニウムの存在下にマロン酸ジエステ／Ｌ
／（例、マロン酸ジメチＡ／、マロン酸ジエチ／Ｌ／）
と反応させることによって化合物（Ｖ）に導かれる。次
に（Ｖ）をジメチ〃ス〃ホキサイド中、当量より少し多
い塩化ナトリウムと水の存在下に１７０−１８０℃に加
熱すると（ＩＩ−ａ）が得られる。ついで（Ｈ−ａ）を
、たとえば炭酸カリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの塩基の存在下で加水分解すると（Ｉ−１）が得
られる７、本反応は通常メタノール、エタノール、テト
ブヒドロフフン、ジメチ〜ホルムアミドなどの溶媒中で
行われる。反応温度は一１０ｔＥ−１００Ｃの範囲が用
いられ、通常は室温から溶媒（例、メタノール）の沸点
の間で行われる。

・ｎ＝２の場合 この場合は前記一般式（Ｖ）の化合物を出発物質として
、下記の反応によってｎが２である化合物（Ｉ−１）を
製造することができる。

（■）（■） （ｎ−ｂ）　　　　　　　（Ｉ−１） し反応式中、Ｍ８はメタンスルホニｚｓ４＆ヲ、ｍの記
号は前記と同意義〕 すなわち（Ｖ）を例えば、水素化ホウ素リチウムで還元
することにより一般式（Ｖｌ）の化合物が得られる。本
反応はテトラヒドロフフン中、通常室温で実施されるが
、必要に応じて冷却または加温により反応速度を調節し
てもよい。（ＶＩ）にピリジン中でメタンスルホニルク
ロリドを反応させてメシレート（■）とし、これにシア
ン化カリウムを反応させると一般式（ｎ−ｂ）の化合物
が得られる。本反応は含水のメタノールマたはエタノー
ルなどを溶媒とし、加熱還流することによって行われる
。かくして得られた（’ｎ−ｂ）は加水分解反応によっ
てｎが２である化合物（Ｉ−１）に導かれる１、該加水
分解反応はたとえば濃塩酸中での加熱還流などニトリμ
基の一般的な加水分解条件で実施することができる。

・ｎ＝３の場合 この場合は前記一般式（■）の化合物を出発物質として
下記の反応によってｎが３である化合物（Ｉ−１）ｔ−
製造できる。

（Ｗ）　　　　　　　　　（ＩＸ） （ｎ−Ｑ）　　　　　　　　（Ｉ−１）１反応式中、各
記号は前記と同意義〕 すなわち式（■）の化合物をアセトン、ジメチＩレホル
ムアミド、テトフヒド口フランなどの有機溶媒中でヨウ
化ナトリウムと加熱下に反応させてヨウ化物（■）に導
き、次にこれをマロン酸ジエステｌｖ（例、マロン酸ジ
メチル、マロン酸ジエチル）と反応させると一般式（Ｉ
Ｘ）の化合物が得られる。（ＩＸ）は（Ｖ）から（Ｉ−
１）を製造する場合と同様にして、まず（ＩＩ−Ｃ）に
導かれ、加水分解反応によってｎが３である化合物（Ｉ
−１）を与える。

１２１　　Ｙカニステル化されたカルボキシル基である
化合物（Ｉ）、すなわち式 ０ ％式％ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義〕の化合物は、上記（Ｉ）
で得られるカルボン酸（Ｉ−１）またはその反応性誘導
体を式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１は前記と同意義〕で表わされるアルコール
と反応させてエステル化することにより製造し得る。

カルボン酸（Ｉ−１）をアルコ−Ａ／（Ｘ）と反応させ
る場合は両者の混合物を触媒の存在下に加熱することに
よってエステＡ’（Ｉ−２）が得られる。該反応は通常
過剰のアルコ−μ（Ｘ）を用い、反応によって生成する
水を共沸によって除去することによって促進し得る。触
媒としては硫酸、塩酸などの無機酸、パラトルエンスル
ホン酸、）４１７〜オロ酢酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物などの有機酸またはその無水物、ス
ズ、コバルト、鉄、アルミニウムなどの重金属の樵（例
、ＢｕＳｎ０２Ｈ、Ｂｕ２ＳｎＯ）などがあげられる。

（Ｉ−１）にアルコ−Ａ／（Ｘ）を反応させて（Ｉ−２
）を生成せしめる別の方法としては、九とえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、力〃ボニルジイミダゾールな
どの脱水試薬の存在下に行う方法がある。本反応は通常
ピリジン中で行われるが、本反応を阻害しない限り他の
いずれの有機溶媒も使用され得る。反応温度は一２０Ｃ
〜１５０℃程度の範囲で、通常は室温で好都合に行われ
る。

ｆた、（Ｉ−１）の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハフイド（例、酸クロリド、酸プロミド）、（Ｉ−１）
２分子から水１分子を脱水することによって得られる酸
無水物、（Ｉ−１）の力μポキシ／Ｖ基の水素が、たと
えばエトキシカルボニ”ｉｓ　＋イソブチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシ力ルポ二μ基などで置き換え
られ九混合酸熊水物などが挙げられる。これらとアルコ
ール（Ｘ）の反応は通常、たとえばエーテル、ベンゼン
、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム
、ジメチルホルムアミドなど本反応を阻害しないあらゆ
る溶媒中で行うことができる。本反応は必要に応じて、
たとえばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチ
レンジアミンなどの塩基の存在下に行われ、反応温度は
−１０１：：−１００℃程度、好ましくはＯＣ〜３０ｔ
である。

（Ｉ−２）はま九（Ｉ−１）のアルカリ金属塩（例、ナ
トリウム塩）あるいは銀塩に式％式％（） 〔式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｂはハロゲンを表わす〕
で表わされるハロゲン化物を反応させることによっても
製造することができる。

（Ｉ−２）において特にＲ１が第三級ブチル基の化合物
は（Ｉ−１）をインブチレンに付加させることによって
も製造できる。本反応は硫酸、三弗化ホウ素の如き酸触
媒の存在下に行われる。

さらに、前記の化合物（ＩＶ）から（Ｉｆ−ａ）を合成
する工程においてマロン酸ジ低級アルキ〜エステルやそ
の池の４１！々のエステ／Ｉ／ｌ−用いることによって
も対応するエステ／Ｍ（Ｉ−２）を製造することができ
る。

（３）Ｙがアミド化されたカルボキシル基である化金物
（Ｉ）、すなわち式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物は
、上記、式（Ｉ）で得られるエステル（Ｉ−２）あるい
はカルボン酸（Ｉ−１）またはその反応性誘導体に式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされるアミン化
合物を反応させることによシ製造し得る。

エステ／Ｉ／（Ｉ−２）とアミン化合物（）ｌ）を反応
させてアミド化合物（Ｉ−３）を製造する場合、反応は
通常黒溶媒ないしトルエン、キシレン、ジクロロメタン
、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフフン、ジ
メチルホルムアミドなど、本反応を阻害しない限りあら
ゆる＃縄が使用できる。

本反応は必要に応じて、友とえばピリジン、ピコリン、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸
カリウム、炭酸す）リウ五などの塩基＋、ｐ−トＮエン
スμホン酸、メタンス〜ホン酸、トリフルオロ酢酸、な
どの酸、塩化リチウム、塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリ
ウム、Ｍつ化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム
などのアルカリ金属塩存在下に行われる。反応温度は通
常０°−２６（ｌ程度、好ましくは６０°−１３（ｌで
ある。

上記化合物（Ｉ−１）の力μポキＶＩＶ基における反応
性誘導体としては、前述の（２）の方法において用いら
れるものの他にたとえばに一ヒドロキシジアジμイミド
エステル類（例、Ｎ−ヒドロキクコハク酸イミドエステ
／＆、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステ／Ｌ／１Ｍ
−ヒドロキシ−５−ツルボｆｉ／キンー２，３−シカル
キシイミドエステ／Ｌ／）などがあげられる。反応は通
常たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロ
ロホ７レム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルな
どの溶に中で行われるが本反応をｌ￥８１害しない限９
あらゆる溶ｉが使用できる。本反応は必要に応じて、た
とえばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレ
ンジアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩
基の存在下に行われる。反応温度は通常−１ＯＣ〜１０
（ｌ程度、好ましくは０℃〜３０℃である。（Ｉ−１）
を反応性誘導体とせずに、そのまま用いる場合は、たと
えばシンクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾール、シアノリン酸ジエチＮ、ジフェニルホヌホ
リルアジドなどの脱水試薬の存在下に反応を行う。

また、たとえばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン
、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下
に反応させることもできる。反応温度は通常約−２０℃
〜１５０Ｃの範囲で行われ、はとんどの場合常温でも充
分反応が進行する。

さらにｎがｌである化合物（Ｉ）は、別途、前記した化
合物（ｌｉ［）を式 ％式％［［） 〔式中：Ｙは前記と同意義〕で表わされる化合物と反応
させることにより一工程で製造することができる。

本反応はたとえばトルエン、酢酸エチル、メトキシエタ
ン等の有Ｉｌ！溶媒中で行われるが、本反応を阻害しな
い限り他のいずれの有機溶媒も使用され得る３６反反応
度は通常ｌＯ℃〜１２０ｔ：である。。

なおＹがエステル化されたカルボキシ／Ｌ’（Ｉ−２、
ｎ＝１）の場合はアミン化合物０１）と前述の反応条件
下に処理することによりアミド体（Ｉ−３、ｎ＝１　）
が得られるが、もし必要ならば、これを−上用水分解に
よって力μボン酸とした後、酸塩化物、あるいは混合酸
無水物等の反応性誘導体としてアミン類と反応させるか
、カルボニルジイミダゾールまたはシアノリン酸ジエチ
ルなどの酸活性化剤存在下に上記力〜ポン酸とアミン類
を反応させることによってもＹがアミド化されたカルボ
キシルである化合物（Ｉ−３、ｎ＝１　）に導くことか
できる。

上記化合物（Ｘｌｉ［）の中、式 ％式％） 〔式中、Ｒ１は前記と同意義〕で表わされる化合物は公
知化合物であり例えばＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ　Ａｃｔａ
。

４４、１２４２（１９５７）に記載された方法によシ！
ｌ！Ｊ造することができる。

まだ、式 〔式中、Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義〕で表わされる化合
物は新規化合物であシ、例えば、ａ−ハロゲノ酢Ｉシア
ミド化合物 〔式中、Ｂ’４−ｊハロゲンを示し、Ｒ２，Ｒ３は前記
と同意義〕とトリフェニルホスフィンを自体公知の方法
、たとえばトルエン、ベンゼン、酢酸エチル、アセトニ
トリルあるいはジメチルホルムアミド中１０〜１２（ｌ
に加熱することにより得られるホスホニウム塩 〔式中、Ｅ’、Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義〕を、自体公
知の方法、たとえば水溶液中、０〜５０Ｃでフル、’７
！Ｊたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを作用
させることにより製造することができる。

本化合物（ＸＩ−３）は、本発明の化合物（Ｉ：ｎ−１
）の製造中間体として有用であるのみならず、−々のア
ルデヒドやケトンを反応させることにより対応するメチ
レンカルボキサミドを製造することができ、種々の化合
物の合成中間体としても有用である。

上記の各反応によって得られる本発明化合物（Ｉ）、す
なわち化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）
は、自体公知の分離精製手段（例、抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー）によって反応液から単離するこ
とができる。

本発明化合物のうちＹがカルボキシル基である（Ｉ−１
）Ｆｉ塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム
などの金属塩として単離することもできる。また、本発
明の化合物（Ｉ）が塩基性でおる場合には酸との塩の形
で単離することもでき、かかる福としては、たとえば無
機酸との塩（例、嘔酸塩、硝酸塩、リン酸曳、臭化水素
酸塩など）桑るいは有機酸との樵（例、酢酸塩、フマー
ル酸塩、マレイン酸塩、Ｖユウ酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩など）の医薬として許容される塩があげら
れる。

また、本発明の化合物には光学異性体が存在するが、こ
れらの異性体およびラセミ体のいずれもが当然本発明の
範囲に包含される本のである。上記の各方法においては
、通常（Ｉ）はラセミ体として得られるが、所望により
光学分−ｊの常法によって二極の光学活性体に分割する
ことができるし、光学活性体を得ることができる。

本発明の化合物（Ｉ）、とりわけ（Ｉ−３）は中枢神経
系に作用し、ラットにおけるアンチコンフリクト試験に
おいて強い抗不安作用が認められる。本発明の化合物は
最小致死量（ＭＬＤ）がマウスにおいて５００〜／匈以
上、最小有効通（ＭＥＤ）がラットにおいて１５　Ｍｌ
／に４以下で、薬剤安全域は極めて広く、また現在抗不
安剤として市販されているベンゾジアゼピン系薬剤と比
較して副作用としての催眠作用、筋弛緩作用が極めて弱
く、人を含む哺乳動物の抗不安剤として安全かつ有用で
ある。対象疾患名としては、たとえば自律神経失ｖｌＪ
症、神経性嘔吐症、神経性皮膚炎１円形脱毛症、神経性
狭心症、神経性呼吸困難症など種々の心身症、不安神経
症があげられこれらの病気の予防または治療に用いるこ
とができる。また本化合物には抗痙れん作用も認められ
、たとえばてんかん、外傷性痙れんなどに用いることも
できる。

本化合物はたとえば錠剤・顆粒剤・カプセル剤。

注射剤・坐剤など種々の剤型で人を含む哺乳動物に経口
的もしくは非経口的に投与される。投与量は病気の種類
、症状などによ）異なるが動物に対してｒ：ｊ　ｉ日に
つき体重１＃当り通常約０．　ＯＯ１〜５０■、人に対
しては成人１日当り０．１〜１００〜、好ましくはα５
〜２０ｗ１である。

また、前述の製造法からも明らかなように、本発明化合
物（Ｉ−１）および（Ｉ−２）は（Ｉ−３）の製造中間
体としても有用な化合物である。

以下に試験例、参考例、実施例などを示して本発明′Ｊ
ｋさらに具体的に説明するが、本発明がこれらの範囲に
限定されるものではない。

試験例 本発明化合物（Ｉ）の薬理学的性質を放射性物質でｗ識
されたジアゼパムのベンゾジアゼピン受容体からの瞳換
能を測定することによって検討した。

１試−汰〕 ５ｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ　ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎ　−ｄｉｎｇ　ｔｄ　Ｃ，Ｂｒ
ａｅａｔｒｕｐ　ａｎｄ　ＲＦ’、　３ｑｕｉｒａａ（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　ＰｈａｒｍａｃｏＬ、　ｖｏ
ｌ、　４８．２６３”２７０　。

１９７８　）の方法に準じて行なった。すなわち、９〜
ｌＯｄ令のＳＤ系雌雄性ラット大脳皮質から得られ＋＋
ｎミトコンドリア四分を５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ
　ｂｕｆｒｅｒ　（ｐＨ７，４）で懸濁し、数種類の濃
度の被検薬物と３Ｈ−ｄｉａｚｅｐａｍ　（最終濃度２
ｎＭ）ｔ−４℃２０分間１ｎｃｕｂａｔｅ　した。その
後この懸濁液をＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ　ｇｌａｓｓ　
ｆｉｂｅｒ　ｆｉｌｔｅｒでろ過し、ｆｉｌｔｅｒ上の
’Ｈ−ｄｉａｚｅｐａｍの放射活性を液体シンチレーシ
ョン法で測定し友。３Ｈ−ｄｉａｚｅｐａｍｂｉｎｄｉ
ｎｇ　ｉｉを５０％抑制する場合の被検薬の濃度をＩＣ
５Ｑ値とした。

〔試睦結果〕

第　　　１　　　表 Ｃ３Ｈ）　ｄｉａｚｅｐａｍのａｐｅｃＲｌｃ　ｂｉｎ
ｄｉｎｇに対する効果Ｃ［−ｃ＞−０Ｃｆ（３１Ｃ０Ｌ
ＩＯ’　　　４．９０爽施例／ ３−オキソ−２−７エニルイソインドリンー１−＃酸 、１□１ゝ ｔａ＋　　３−・ヒドロキシ−２−フェニルイソインド
リン−１−オン２７　ｆｆ）ｉ／−Ａ／３００ｗ！に溶
解し、これに？Ｓ塩ｔＩｉ！ｉｍを加えて１．５時間加
熱還流した。メタノール２００ｓ／を減圧下に留去し、
残留物に飽和度酸水素ナトリウム浴液５００ｄを加えて
酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後溶媒を留去すると
３−メトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン
の結晶２８９が得られた。＃酸エチルから再結晶、融点
８３−８４℃。

元素分析値　Ｃ１５Ｈ工３Ｎ０２ 計算値：Ｃ７５，３０蓚Ｈ５，４８ｉ　Ｎ　５．８５実
験値：　　Ｃ７５，５７ｉ　Ｈ５，３３ｉ　Ｎ　５．９
３（ｂ）　　上記生成物＆３ｇ、ジエチルマロネート６
７ｆ１ジクロロエタン５０−の溶液を塩化アルミニウム
７．５９、ジクロロエタン８０ｍ／の懸濁液に室温でか
きまぜながら篩下した。滴下後、４０゛分間加＃還流し
、ついで反応液を冷却し先後、６Ｎ塩酸３００ｇ／を加
えて、室温で１時間かき混ぜた。

ジクロロエタン１５０ｓ／ｌ−加えてよく振り混ぜ、有
機層を分取した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去すると油状物トして３−
オキソ−２−フェニルイソインドリン−１−マロン酸エ
チルエステルｌα５ｆがｉられた。

＋Ｃ１ｌ記生成物１０．５９ｆジメチルスルホキサイド
２０ｇ＋／ＶＣ浴解し、水０．５１１％塩化ナトリウム
１．７９を加えて１７０ｔ：〜１８０ｔＥに加熱しなが
ら３時間かき混ぜた。冷後反応液を氷水５００１に注入
し、酢酸エチルとエーテＩｖ１：ｌの混合物４００ｍ１
を用いて抽出した。水洗、脱水後溶媒を留去すると残留
物は結晶化した。ヘキサンで洗ってろ取すると３−オキ
ソ−２−フェニルイソインドリン−１−酢酸エチルエス
テｌｖ５．６ｆが得られたつエーテルから再結晶して精
製した。融点１０９１−１１（１ 元素分析１直　０ｔｅｌ町７　Ｎ　Ｏ３計算ｄ：　　Ｃ
７３，２０；　Ｈ５，８０：　Ｎ　４．７４！＊Ｉ墳ｉ
ｌｌ：　　Ｃ７２，８９ｉ　Ｈ５，６１ｉ　Ｎ　４．７
９（ａ）　　上記結晶５９をメタノール５０ｇ／に溶解
し、これに１５％炭酸カリウム水浴液を１５１１Ｉｌ加
えて１５時間ブ肛熱趙流した。メタノ−／Ｌ’を減圧下
に留去し、残留物に水１００ｇ／、エーテ／ｌ／１００
＊／を加えて振り混ぜた。水層を分取し、７１ｊ塩酸を
加えて酸往にし２、析出する結晶をろ取、乾燥した。メ
タノールと＃ｄエチルから再結晶して精製すると題記化
合物が得られた。融点２０４−２０５℃。

収１１８９゜ 元素分析値　Ｃ工。Ｈよ、ＮＯ３ 計算鎮：　　Ｃ７１，９０逼Ｈ４，９０ｉ　Ｎ　５．２
４実験値：　　Ｃ７２，０７ｉ　Ｈ５，００ｉ　Ｎ　５
．３０実施例ユ 実施例／と同様にして３−ヒドロキシ−２−置換フェニ
ルイソインドリンー１−オンよシ下記の３−オキソ−２
−置換フェニルイソインドリン−１−酢酸が得られた。

１）　　３−オキソ−２−（２−クロロフエニ／Ｉ／）
イソインドリン−１−酢酸 一点　１６３−１６５ｔＥ 元素分析値　Ｃ工。Ｈ１２ＮＯ３Ｃ１ 計算Ｍ：　　Ｃ６３，８２ｉ　Ｈ４，００ｉ　Ｎ　４．
６４実験値：　　Ｃ６３ｔ　７９；　Ｈ４，１’２ｉ　
Ｎ　４．７７−）３−オキソ−２−（３−クロロフエニ
Ａ／）イソインドリン−１−酢酸 一点　１５７−１６０℃ 元素分析１ｊｉＣよ６Ｈ□２ＮＯ３Ｃ１計算値：　　Ｃ
６３，６９逼Ｈ４，００ｉ　Ｎ　４．６４夫禮値：　　
Ｃ６３，８２９Ｈ４，０４ｉ　　Ｎ　　４．４６１１１
）３−オキソ−２−（４−クロロフエニＡ／）イソイン
ドリン−１−４１Ｅ酸 一点　２０４−２０５を 元素分析値　Ｃ，６Ｈよ、Ｎｏ３Ｃ１ 計算１直：　　Ｃ６３，６９ｉ　Ｈ４，００；　Ｎ　４
．６４実Ｍ値：　　Ｃ６３，７４ｉ　Ｈ３，９７ｉ　Ｎ
　４．１６１ｖ）　　３−オキソ−２−（４−メトキシ
フエニ／Ｌ／）イソインドリン−１−酢酸 融弘　２２２−２２３１Ｅ 光素分析値　Ｃ１７Ｈ工、ＮＯ４ 計算＊：　　Ｃ６８，６７；　Ｈ５，０８ｉ　Ｎ　４．
７１′Ｓ験徂：　　Ｃ６８，４９ｉ　Ｈ４，９０ｉ　Ｎ
　４．６９ｖ）３＝オキソ−２−（５−クロロ−２−ピ
リジル）イソインドリン−１−＃、酸 ｄ点　１５９−１６０℃ 元素分析４Ｂ１　　Ｃ１５Ｈ工ｌＮ２０３Ｃ１ｊｒ算値
：　　Ｃ５９，５１ｉ　Ｈ３，６６；　Ｎ　９．２５寮
験値：　　Ｃ５９，７６ｉ　Ｈ３，６６ｉ　Ｎ　９．１
１実施例３ ２−フエニＡ／−３−ピベリジノカルボニ〃メチルイソ
インドリン−１−オン ３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−１−酢酸１
８ｇにチオ二〜クロフィト７■ｌを加えて７０℃に約１
０分間加熱し、ついでチオ二〜クロライドを減圧下に留
去すると酸塩化物が得られた。

ピペリジン０．６２ｆ、塩化メチレン３０ｍｌ７）浴液
にトリエチルアミンＩｇ／を加え、室温でかき混ぜなが
ら、これに上記の酸塩化物を少しずつ加えた。

そのまま室温で３０分間かき混ぜた後塩化メチレン１０
０ＩＩ／を追加して水洗し、乾燥後溶媒を留去すると結
晶１．８ｇが得られた。酢酸エチルから再結晶して精製
した。融点１２２−１２３１Ｅ、１３４−１３６℃（、
：、―（社）元素分析１１ＭＣ２１Ｈ２２Ｎ２０２ 計算値：Ｃ７５，４２門Ｈ６，６３ｉ　Ｎ　８．３８寮
験値：　　Ｃ７５，４２ｉ　Ｈ６，４４；　Ｎ　８．２
５爽施例久 実施例３と同様にして第２表に示す化合物が得せ良。

工　　　黒　　　１）　　国　　　１）　　１）　　工
　　　国　　　悶　　　−田■　　α　　Ｏ＋１　　へ
　　円　　呻　　の　　Ｑ　　ト　　■＋　　　Ｆ−１
ｐ−１＋＋１　　　＋８ｍ　　　ｍ　　　＋＋１ヨ　８
５８８　お　８　吏　廓　円　さ東Ｍ１例５ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イｌｖ）カルボニ
ルメチ／Ｌ’−２−フェニルイソインドリン−１−オン
　シュウ酸塩 ３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−１−一−１
ぜ２６７ｇと１−ベンジルピペラジン１．９４Ｖから実
施例３と同様の方法により得られる油状の生成物４．３
ｇをメタノ−ｆｉ７４　ｍｌに浴解し、これにシュウ酸
の２水塩１５ｇ、メタノール６ｗ１ｌの溶１＆を加え、
析出する結晶をろ取した。収量４９０９、メタノールか
ら再結晶して精製した。融点２０７−２１ｏｔ 元素分析値　Ｃ２゜Ｈ２７Ｎ３０２・Ｃ２Ｈ２０４・％
Ｈ２０計算［：　　Ｃ６ａ４０ｉ　Ｈ５，７６ｉ　Ｎ　
８．０１央咲値：　　Ｃ６６、２６；　Ｈ５，６３；　
Ｎ　８．１７実施伊ｊ乙 ３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−１−ｆａピ
オン酸 （ａｌ　　３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−
ｔ−酢ｗエチルエステル５．９ｇ７！！−テトフヒドロ
フフンにとかし、水素化ホウ素リチウムα８８ｇを加え
、４８時間かき混ぜた。２０ｇ６酢酸で分解し、酢酸エ
チルで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチル−エーテルで処理すると３−（２−ヒドロキ
シェチ／Ｌ／）−２−フェニルイソインドリン−１−オ
ンの結晶４．１ｇが得られた。

融点１４３−１４４℃ 元素分析１ｉａ：Ｃ工。Ｈ工、Ｎ０２として計算埴：Ｃ
７５，８７蕃Ｈ５，９７ｉ　Ｎ　５．５３実験値：　　
Ｃ７５，８８ｉ　Ｈ５，８７ｉ　Ｎ　５．２９（ｂ）　
　上で得られた結晶１１．Ｏｆ、トリエチルアミン９ｍ
ｌのジクロロメタン溶液にメシルクロリド４、１　ｍｌ
を加え、１０分間かき混ぜた。反応液を水洗、乾燥後、
濃縮し、残留物をエーテルで処理すると３−メシルオキ
シエチ／Ｌ’−２−フェニルイソインドリン−１−オン
の結晶１１６ｇが得られた。

一点１００−１０１ｔＥ。

元素分析値　Ｃよ。Ｈ１７ＮＯ，Ｓとして計算ＩＢ［：
　　Ｃ６１，６１ｉ　Ｈ５，１７ｉ　Ｎ　４．２３実験
ｍ　：　　Ｃ６１，５２ｉ　Ｈ４，９８ｉ　Ｎ　４．２
０（Ｃ）トで得られたメシレート４９７ｇを含水アルコ
ールにとかし、シアン化カリウム３．０ｇを加えて３時
間加熱還流した。水を加えて酢酸エチルで抽出、水洸乾
★後、濃縮すると３−オキソ−２−フェニルイソインド
リン−３−１０ビオニトリルの結晶３４ｇが得られた。

融点１４４−１４５ｔＥ０元素分析値　ＣエフＨ１４Ｎ
２０として計算［：　　Ｃ７７，８４；　Ｈｓ、３ｓｉ
　Ｎ　１０．６８実験値：　　Ｃ７７、７１ｉ　Ｈ５，
１８ｉ　　Ｎ　１０．５５（ｄ）上で得られた二）！Ｊ
／ｌ／３．１ｆを濃塩酸にとかし、１５時間加熱還流し
た。冷後、析出する結晶をろ取すると３−オキソ−２−
フェニルイソインドリン−１−プロピオン酸３．３ｇが
得られた。

Ｆ触点１８６−１８７ｔＥ。

ノし素分析値　Ｃ１７Ｈ工５Ｎｏ３としてｔｔＪｌ：ｄ
　：　　Ｃ７２，５８ｉ　Ｈ５，３７ｉ　Ｎ　４．９８
寮験値：　　ｃ　７２．４９；　Ｈ５，１０；　Ｎ　４
．９９′４！施ｖｊ７ ３−ピペリジノカルボ二〜エチルー２−フェニルイソイ
ンドリン−１−オン ３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−１−１０ピ
オン酸１．４ｆにチオニルクロリド５耐を加え、７０℃
で１０分間加熱する。過鯛のチオ二ｐクロリドを留去す
ると酸クロリドが得られた。

ピペリジンα５１１１　）リエチルアミン１０ｄのジク
ロロメタン溶液に、上で得られた酸クロリドを加えてか
き混ぜた。反応液を水洗、乾燥後、濃縮し、残留物を酢
酸エチルで処理すると結晶が得られた。融点１４４−１
４５℃。

実施例ざ ３−（４−メチルビベラジン−１−イル）カルポニルエ
チ／Ｌ／−２−フエ二μイソインドリン−１−オン 実施例７のピペリジンのかわりにに一メチｙピベフジン
を用いて同様の反応を行うことにより目的物が得られた
。融点２０４−２０５℃。

実施例り ３−ピペリジノカルボニルメチ＃−２−（５−クロロ−
２−ピリジル）イソインドリン−１−オン ３−オキソ−２−（５−クロロ−２−ビリジ〃）イソイ
ンドリン−１−酢酸１ｇ、トリエチルアミン０．８１／
を乾膿したテトフヒドロフラン２０ｍ１に浴解し、水冷
下、かき混ぜながらこれにエトキ７カルボニルクロリド
０３９ｇを滴下した。３０分かき混ぜた後ピペリジン０
．５６　ｆを加え、さらに３０分かき混ぜた。反応液を
氷水５００ｇ？にあけ、酢酸エチ〜で抽出し、水洗、乾
謙後酢酸エチＡ／を留去した。残留物をエーテルで処理
して析出する結晶金ろ取し、酢酸エチルから再結晶する
と無色の結晶０３２ｇが得られた。一点１６５−１６６
℃。

実施−４１０ 実施ｖＡＩ９と同様にしてピペリジンの代りに４−メチ
ルピペラジンを用いると、３−（４−メチルピペラジン
−１−イル）カルボニルメチ／ｌ／−２−（５−クロロ
−２−ピリジル）イソインドリン−１−オンが優られた
。融点１９０−１９３ｔｌ；０！ｌ＊施例／／ ３−オキソ−２−（５−クロロ−２−ビリジμ）イソイ
ンドリン−１−酢酸メチルエステル３−オキソ−２−（
５−クロロ−２−ピリジル）イソインドリン−１−酢酸
１１に１０％塩酸メタノ−／ｌ／浴液２０−を加え、加
熱還流した。５時間後反応液を減圧下に濃縮し、残留物
に贋酸水素ナトリウム水溶ｉ＆１００ｇ／ｌ−加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮する
と結晶約１９が得られた。酢酸エチ〜とエーテルの混合
物から再結晶して精製した。融点１１０−１１１゜ 元素分析値　Ｃｌ。■、３Ｎ２０３Ｃ１計）ｌ　：　　
Ｃ６０，６７ｉ　Ｈ４，１３ｉ　Ｎ　８．８４実鹸ｆｌ
ｉ：　　Ｃ６０，５０ｉ　Ｈ４，１３ｉ　Ｎ　８．７８
実施例／２ 実施例／／と同様にして下記の化合物が得られた。

（１）３−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）イソ
インドリン−１−酢酸メチルエステル融点　８０℃ 元単分析値　０１８Ｈ０７Ｎｏ４ 計算値：　　Ｃ６９，４４；　Ｈ５，５０ｉ　Ｎ　４．
５０実験１１１：　　Ｃ６９，５６ｉ　Ｈ５，０７，Ｎ
　５．６２爽施例／３ 実−例／の（ａ）　−（ｃｌと同様にして次の化合物が
得られる。。

（１）３−オキソ−２−（３−クロロフエニ／Ｌ／）イ
ソインドリン−１−酢酸エチルエステル一点　８２−８
３ｔ； ノ［素分析値　Ｃｌ８Ｈよ。Ｎ０３Ｃ１計算値：　　Ｃ
６５，５５ｉ　Ｈ４，８９ｉ　Ｎ　４．２４寮験［：　
　Ｃ６５，５１；　Ｈ４，７３；　Ｎ　４．１１ｆｉｌ
ｌ　　３−オキソ−２−（４−クロロフエニ／Ｌ／）イ
ソインドリン−１−酢酸エチルエステル一点　５５−５
６ｔｉ 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ０３Ｃ１ 計算頃：　　Ｃ６５，５５逼Ｈ４，８９ｉ　Ｎ　４．２
４実験値：　　Ｃ６５，２７ｉ　Ｈ４，６４ｉ　Ｎ　４
．００夾施例／１ ３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−）リメトキシフエ
ニ／Ｌ／）−イソインドリン−１−オン１．１９とピベ
リジノ力ルポニルメチレントリフエニ〜ホスホラン１．
８９をトルエン２０ｓ／に溶解し、これを２時間加熱還
流した。放冷後、トルエンを留去し、残留物にエーテル
を加えると粗結晶が得られた。水晶をエーテルから再結
晶すると、２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）
−３−ピベリジノ力ルポニ！レメチルイソインドリンー
１−オン１．（ｌが得られた。融点８４−８６ｔＥ元素
分析値　Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２０５として計算値：　　Ｃ６
７、９（’ｉ　Ｈ６，６５ｉ　Ｎ　６．６０実験４１：
　　Ｃ６７，８８ｉ　Ｈ６，６６；　Ｎ　６．５６夾施
例／ｊ 実施例／２と同様にして第３表に示す化合物が得られた
。

（以下余白） ａｏ６′　　云　＝　♀　ツ　ヱ　ツ　霊　ロ　霊実施
例／乙 １）３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニ１ｖ）
−イソインドリン−１−オンＩＺＯＩＦとエトキシカル
ボニルメチレントリフェニルホスホフン１６．０９のト
ルエン溶液（２００ｍ）を３時間加熱還流した。放冷後
トルエンを留去し、捜査をメタノ−／Ｌ／１００Ｉｌｌ
ＶＣ溶解し、これに炭酸カリウム１０９を水７０ｍ１に
溶解して調製した水溶液を加え、穏やかに１時間加熱還
流した。放冷捩水２００ｄとエーテ／’３００ｇ／を加
え、よく振り混ぜた。

水層を分離し、これを５Ｎ塩酸水で酸性にすると実施例
λ〜）に記載した３−オキソ−２−（４−メトキシフエ
ニｆｉ７）イソインドリン−１−酢酸１２ｇが得られた
。

Ｍ）上記の酢酸誘導体６．５３９をチオニルクロリド３
０ｇ／に溶解し、ｌＯ分分間中かに加熱還流した。放冷
後過剰のチオニルクロリドを減圧下に留去すると対応す
る酸クロリドが得られ丸。水晶は精製することな（１０
０ｓ／のジクロロメタンに溶解した。この溶液に氷水で
冷やしながら！−メントール３１２ｇのピリジン浴液（
１００ｓ／）を少欧ずつ加えた。３時間後氷水４００ｓ
ｌを加え生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン鉛ま水洗し、無水伏酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
１６．′去ｒると粗結晶７．９ｇが得られた。水晶はｊ
−メンチルエステルのジアステレオマーである。

嶽）　−上記で得た！−メンチルエステ／Ｉ／７９ｇ１
に酢酸エチ／Ｌ’？使用して分別再結晶した。その結果
２種類のジアステレオマーを純粋に得た。

Ａ／）　　（−）　−３−オキソ−２−（４−メトキン
ソエニ）Ｖ　）−イソインドリン−１−酢酸−１−メン
千〜エヌテμ ―弘　１７９．５〜１８０．５℃ 元素分析　Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ４として れ算値　Ｃ７４，４５妄Ｈ７，６４ｉ　Ｎ　３．２２実
鹸ｔｉｋ　　Ｃ７４６０；　Ｈ７，６６ｉ　Ｎ　３．１
８旋光度　〔，０９％”−８２，６°（ｃ＝ＬＯ，クロ
ロホルム中） Ｂ）（＋）−３−オキソ−２−（４−メトキシフェニル
）−イソインドリン−１−＄１：ｆｌｌ−１−メンチル
エステル 一点　１９９〜２００℃ 元素分析　Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ４として 計算値　Ｃ７４，４５ｉ　Ｈ７，６４ｉ　Ｎ　３２２夾
験値　Ｃ７４，６５ｉ　Ｈ７，６４；　Ｎ　１１７旋光
度　〔−〕も３＋４０．７°（Ｑ＝１．０．クロロホル
ム中） ｔｖ）　　上記で分割して得たエステル体Ａ）、　Ｂ）
をそれぞれジオキサン−３５％塩酸で加水分解し、フセ
ミ化することなく光学活性なカルボン酸を得た（メタノ
ールから再結晶した）。

Ａ）（−）−３−オキソ−２−（４−メトキシフェニル
）−イソインドリン−１−酢酸融点　２４５〜２４６℃ 元素分析　Ｃ１７Ｈ１５Ｎ０４として 計算値　Ｃ６８，６７ｉ　Ｈ５，０８ｉ　Ｎ　４．７１
実験値　Ｃ６＆５９ｉ　Ｈ５，０４ｉ　Ｎ　４．７０旋
光度　〔０９％”−５ｏ３°（０−０，５，メタノ−μ
中） Ｂ）（＋）−３−オキソ−２−（４−メトキシフエニ／
Ｉ／）−イソインドリン−１−酢酸融点　２４５〜２４
６Ｃ 冗素分ｖｒＣ１７Ｈ１５ＮＯ４として 計厚値　Ｃ６８，６７ｉ　Ｈ５，０８ｉ　Ｎ　４．７１
実験値　Ｃ６８，５５ｉ　Ｈ５，０２ｉ　Ｎ　４．７２
☆光ｆｉ　　ｔａ）％’＋６０．２°（ｃ　＝ｏ、ｓ　
、　）＃／　−ｔｖ中） い　ｈ＋ｆ己の（−）の酢酸化合物（Ａ）のジメチルホ
ルムアミド浴液に当量のピペリジンと１．２当鎗のシア
ノリン酸ジエナ／Ｌ／を０℃で加え、ついでトリエチル
アミンを加え、１５分間かき混ぜた。反応液に水を加え
、生成物をジクロロメタンで抽出した。

ジクロロメタンは水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾録後
、留去すると粗結晶が得られた。エーテルから再結晶す
ると光学活性な目的化合物が収率良く得られた。

Ａ’）（−）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ピ
ペリジノカルボニルメチルイソインドリン−１−オン 一点　１１０〜１ｌｌｔ：： 元素分析　Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０３　トシテ計算値　Ｃ７
２５０ｉ　Ｈ６，６Ｕ　Ｎ　７．６９実Ｍ値　Ｃ７２，
６９↓ＩＩ　６．６５；　Ｎ　７．６０旋光度　Ｃα）
％’−１３４°（ｃ＝１．０．クロロホルム中） Ｖｉ）（＋）の酢酸化合物（Ｂｌ　ｔ−上記（ｖｌと同
様に処理し、王妃の化合物を得だ。

Ｂ’）　（４−）−２−（４−メトキシフエニＡ／）−
３−ピペリジ７カルボニ〜メチルイソインドリン−１−
オン ｍ点　１１０〜１１１″Ｃ 元素分析　Ｃ２２Ｈ２４”２０３として計算［Ｃ７２，
５Ｑ；　Ｈ６，６４ｉ　Ｎ　７．６９実験値　Ｃ７２５
５ｉ　Ｈ６，６４ｉ　Ｎ　７．６６旋光度　〔α）％”
＋１３５°（ｃ　＝　１．０　＋りａｃｌｊｔ、Ａ’ム
中） 実施例／７ ２−シクロヘキシル−３−ヒドロキシイソインドリン−
１−オン１．２９とピペリジノカルボニルメチレントリ
フェニルホスホラン２．２９のトルエン浴液（３０ｍ／
）を３時間加熱還流した。放冷後トルエンを留去し、捜
査にエーテルを加えるとＦリフェニルホスフィンオキシ
ドが析出した。これを枦別後戸液を放置すると粗結晶が
得られた。エーテルから再結晶すると２−シクロヘキシ
ｊ％／−３−ピベリジノ力ルポニルメチルイソインドリ
ン−１−オン１．１ｇが得られた。

一点　１５８５〜１５９．５℃ 元素分析　Ｃ２１”２８’２０２として計算値　Ｃ７４
，０８ｉ　Ｈ８，２９ｉ　Ｎ　８．２３実験ｄＬＣ７４
１６ｉ　Ｈ＆ＯＯｉ　Ｎ　８２０実施例／！ｒ ＆）２，３．６．７−チトラヒドロー６−（４−メトキ
シフエニＡ’）−５）１−１．４−ジチイノ〔２，３−
Ｃ）ビローＡ／−５，７−ジオン（＆５０９）をメタノ
ールーテＦラヒドロフラン（１：１．８０１１）に懸濁
し、水冷下、かき混ぜながら水系化ホウ素ナトリウム（
０，８８９）を加える。約３時間かき混ぜたのち、氷水
にあけ、酢酸エチルで抽出、水洗し、乾ｙ＠　（Ｎａ２
ＳＯ４）後／！ｉｌ縮すると結晶として２，３，６．７
−テトフヒドロー７−ヒドロキンー６−（４−メトキシ
フェニｙ）−５Ｈ−１，４−ジチイノ（２，３−Ｃ）ピ
ロール−５−オン（８，４Ｏｆ）が得られた。

融点　１５３〜１５４°Ｃ 元素分析値　Ｃ□３Ｈ□３Ｎ０３Ｓ２として計算値　　
Ｃ５２ｉ３１Ｂ　４．４４ｉ　Ｎ　４．７４実験ｔ［Ｃ
５２，６３ｉ　Ｅ　４．４０ｉ　Ｎ　４．６０出発物質
として用いた２、３．６．７−テトフヒドロー６−（４
−メトキシフェニＡ／）−５Ｈ−１，４−ジチイノＣ２
，３−Ｃ）ビロー／Ｌ’−５゜７−ジオンはＨ，Ｒ，Ｓ
ｃｈｗｅｉｚｅｒ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ　Ａｃｔａ
。

邦、２２２１（１９６９）　　により製造した。

融点　１８１〜１８２°０ ｂ）２．３．６．７−テトラヒドロ−ツーヒドロキシ−
６−（４−メトキシフェニ、Ａ／）−５Ｂ−ｔ、４−ジ
チイノ（２，３−Ｃ）ピローμｍ５−オン（１，４８ｆ
）、ピペリレノカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン（３、４ｆ　）ｉ）ｚｙエン（３０ｍｌ）に加熱浴
解し、１２時間加熱還流した。

反応液を頭締し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ツフィー（メチレンクロリド：酢酸エチル＝１０：１）
で稍製した。得られた粗結晶を酢酸エチ〜およびエーテ
〜の混合物から再結晶すると融点ｔｂ３−ｔ６４′Ｇ、
ｔｓ３−１ｓ５′Ｃ＜二重融点）の２　、３　、６　、
７−チトラヒドロー６−（４−メトキシフエニ）ｖ　）
　−７−ヒベリジノ力ルポ二ルメチ／Ｌ’−５Ｈ−１，
４−ジチイノ（２，３−Ｃ）ビロール−５−オンの結晶
（１，４５９）が得られた。

元素分析ｉｌｌ　　Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０３Ｓ２として計
算値　　Ｃ５９，３８ｉ　Ｈ５，９８ｉ　Ｎ　６．９３
￥吟値　　Ｃ５９，３２ｉ　Ｈ５，９７ｉ　Ｎ　６．７
１実施例／９ 実施例／とと同様にして第４表に示す化合物を得た。

。。ｏ　−、。、。−１ −一一一一一一１ 実施例２０ ６−（５−クロロ−２−ビリジＡ／）−６、７−シヒド
ロー７−ヒドロキシーｓａ−ピロロ〔３゜４−ｂ〕ピラ
ジン−５−オン７８６雫とピペリジ７カルポニルメチレ
ントリフエニルホスホラン１１７ｇを乾燥トルエフ１５
ｗ１Ｋ溶解し、６時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留
去し、捜査に工−テ／Ｌ’を加えると粗結晶が得られた
。粗結晶を沖取し、ついでジクロロメタンーエーテ１ｖ
（ｌ：５）から再結晶すると６−（５−タロロー２−ビ
リジ／Ｌ／）−６，７−シヒドロー７−ビベリジノカル
ポニルメチ／Ｌ’−５Ｈ−ピロロＣ３，４−ｂ）ピッジ
ン−５−オン９２１岬が得られた。

一点　２１２〜２１３ｔＥ 元素分析　Ｃｌ８Ｈ，８ＣＩＮ５０２ 計算値　Ｃ５８１４；　Ｈ４，８８遍Ｍ　１８．８４東
験Ｍ　　Ｃ５８，１５ｉ　Ｈ４，９７ｉ　Ｍ　ｌ＆８１
実施例２／ ａ）６−（５−クロロ−２−ビリジ／９）−６，７−シ
ヒドロー７−ヒドロキシー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ）
ピッジン−５−オン１０５ｆとエトキｓｙ　力ｉｖ　ホ
ニ〜メチレントリフェニルホスホフン１３９ｆｔ−乾ｄ
）＊ｚン３０ｄｉＣ＃Ｉ解し、６時間加熱還流した。故
冷後＃縄を留去した。生成物はシリカゲルカラムクロマ
トにより分離精製した。

ジクロロメタン−酢酸メチ／Ｌ／（２：ｌ）により溶出
される山分を集めて、溶媒を留去すると粗結晶が得られ
７モ、エーテル−ジクロロメタン（５：ｌ）から再結晶
すると６−（５−クロロ−２−ピリジル）−６，７−シ
ヒドロー７−エトキシカルポニルメチルー５Ｈ−ピロロ
（３，４−ｂ）ピラジン−５−オン１．２ｆが得られた
。

融点　１７０〜１７１し 元素分析Ｃ１５Ｈ□３ＣＩＮ４ｏ３として計算値　Ｃ５
４，１４ｉ　Ｈ３，９４逼Ｎ　１６．８４実候値　Ｃ５
４，０１ｉ　Ｈ４，００ｉ　Ｎ　１６．８４ｂ）上記（
ａＪで得た化合物１．２ｇ全メタノ−Ａ／３０厘ｌＶｃ
浴解し、これに水酸化ナトリウム２００ダを伽え６０′
Ｃに加熱した。１時間後、３Ｎ塩酸−メタノールで中和
し、析出した塩化ナトリウムを炉別した。溶媒を留去す
ると６−（５−クロロ−２−ビリジ１ｖ）−６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−ピロロ（３，４−ｂ）ビラジン−５−オ
ンーフー酢酸の粗結晶が得られた。氷晶は精製すること
なく乾燥ジメチルホルムアミド２０ｓ／に溶解し氷冷し
だ。

この溶液にＮ−メチルピベヲジン０．５９と）ジエチル
アミン０５箇ｔついでシアノリン酸ジエチル０．８２ｇ
を加え、水冷下３時間かき混ぜた。反応液に水１００ｇ
／を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロ
ロメタンは水洗し、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥後、溶
媒を留去すると粗結晶がｉ　られｉ。氷晶をエーテル−
ジクロロメタン（３：１）から再結晶すると６−（５−
クロロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドａ−７−（４
−メチμピベフジンーｌ−イｆｉ７）力μボニルメチル
−５Ｈ−ピロロＣ３，４−ｂ）ビラジン−５−オンの騒
水和物１．０９が得られた。

融点　２４４〜２４６℃ 元素分析　Ｃｌ、Ｈ工ｇ　ＣＩ　Ｎ　６０２・騙Ｈ２０
として計算値　Ｃ５４，６１ｉ　Ｈ５，０９ｉ　Ｎ　２
１．２３夾掘−一一７ｄ　　　０　５４　ＢＯ蟇　Ｈ４
，７４ｉ　　Ｎ　　２１．２１実施例２．２ ２−（４−メトキシフエニ／Ｌ／）−３−ヒドロキシ−
４，５，６，７−テトラヒドロイソインドリン−ｌ−オ
ン２５９ｇとピペリジノカルボニルメチレントリフェニ
ルホスホラン４．６１１塊）ルエン５０献に浴解し、穏
やかに２０時ＩＷ加熱遠流した。放冷後、溶媒を留去し
残留物をシリカゲルカラムクロマトを用いて分離精製し
た。ジクロロメタン−酢酸メチＡ７（５：１）により溶
出される画分′ｆｒ濃縮すると粗結晶が得られた。氷晶
をエーテル−ヘキサン（１：３）から再結晶すると２−
（４−メトキシフェニル）−３−ピペリジノカルボニル
メチ！ｖ−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドリ
ン−１−オン１．８７９が得られた。

融点　１０１〜１０２℃ 元素分析　”：！２Ｈ２８Ｎ２０３　として計床辿　Ｃ
７１，７１ｉ　Ｈ７，６６ｉ　Ｎ　７６０実験ｉｌｌ　
　Ｇ　７１．８３；　Ｈ７，５９ｉ　Ｎ　７７５実施例
２３ ２−（４−クロロフエニ１ｖ）−３−ヒドロキシ−４，
５，６，７−テトラヒドロイソインドリン−１−オンを
上記実施例２−と同様に処理すると２−（４−クロロフ
エニＡ／）−ａ−ピペリジノカルボニルメチ１ｖ−４，
５，６，７−テトラヒドロイソインドリン−１−オンが
得られ友。

一点　１２０〜１２２℃ 元素分析　Ｃ２□Ｈ２５ＣＩＮ２０２ 計算値　Ｃ６７，６４纂Ｈ６，７５ｉ　Ｎ　７．５１実
験＠　　ｃ　６７．９１ＨＨ６，７４；　Ｎ　７．５８
実施例２り ２−（４−クロロフエニｆｉ７）−３−ヒドロキシ−４
，５，６，７−テトラヒドロイソインドリン−１−オン
を上記実施例２２と同様に反応を行ない２−（４−クロ
ロフエニ１ｖ）−３−ヘキサメチレンイミノカルポ二〜
１ｆＩｖ−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドリ
ン−ｌ−オンを得た。

融点　１６９〜１７０℃ 元素分析　Ｃ２２Ｈ２７ＣＩＮ２０２として計算値　Ｃ
６８，２９ｉ　Ｈ７０３；　Ｍ　７．２４夾験値　Ｃ６
８，４６ｉ　Ｈ６，８’ｌ；　Ｎ　７．２８実施例、２
ｊ 天施例２２と同様にして以下の化合物を得た。

１）２−（４−メトキシフエニｌＬ／）−３−ピロリジ
ノカルボニルメチＩｖ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソインドリン−１−オン 一点　１１４〜１１５℃ 元素分槽”　２１Ｈ２６’２０３として計算値　ｅ　７
１．１６ｉ　Ｈ７，３９−Ｎ７９０実験値　Ｃ７１，１
９ｉ　Ｈ７，２１ｉ　Ｍ　８．０５１）２−（４〜メト
キシフエニ１ｖ）−３−へキサメチレンイミノカルボニ
ルメチ／ｌ／−４，５，６゜７−テトラヒドロイソイン
ドリン−ｌ−オン融点　１１３〜１１４℃ 元素分析　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ２０３として計算［Ｃ７２，
２２；　Ｈ７，９１ｉ　Ｎ　７．３２実験ｉｌｌ　　Ｃ
７２３０；　Ｈ７，８０ｉ　ｎ　７．３１実施例２Ａ １）２−（４〜メトキシフエニ／Ｌ／）−３−ヒドロキ
シ−４，５，６，７−テトラヒドロイソインドリン−１
−オン２５９ｇのトルエン溶液（３０ｇ／）にエトキシ
カルボ二〜メチレントリフェニルホスホランλＯｇを加
え、４８時時間中かに加熱還流した。放冷後溶媒を留去
し、残留物をメタノール３０厘／に溶解した。これに炭
酸カリウム３ｇと水１０ｇ／を加え１時間加熱還流した
。放冷後メタノ−／ｖを留去し、残留物に水１００−と
ジクロロメタン１ＯＯＷ１１ｔｌ−加えよくかき混ぜた
。水層を分離し、これを５９６塩酸水で酸性にすると結
晶が得られた。氷晶を水洗し、乾燥後メタノール３０厘
テｙ（ｌ：３）から再結晶すると２−（４−メトキシフ
エニ〜）−３−オキソ−４，５，６，７−テトフヒドロ
イソインドリンー１−酢ｄＺ４６　ｆが得られ友。

融点　２０３〜２０４℃ 元素分析　Ｃ１７Ｈ１９Ｎ○４として 計算値　Ｃ６７，７６ｉ　Ｈ６，３６ｉ　Ｎ　４．６５
夾験値　Ｃ１０１ｉ　Ｈ６，４０ｉ　Ｎ　４．９１１）
上記と同様にして２−（４−クロロフェニル）−３−オ
キソ−４，５，６，７−デトフヒドロイソインドリンー
１−＃、酸を得た。

融点　１７７〜１７８℃ 元素分析　Ｃよ。Ｈ１６ＣＩＮＯ３として計算値　Ｃ６
２旧恥Ｈ５，２７１Ｎ　４．５８実峻幀　Ｃ６２Ｊ３８
ｉ　Ｈ５，１５ｉ　Ｎ　４．６８東袴例コア ２−（４−メトキシフエニ、ｕ）−５−二トロー３−ピ
ペリジツカ〜ボニ〜メチルイソインドリン−１−オン、
および２−（４−メトキシフェニル）−６−二トロー３
−ピペリジノカルボニルメチルイソインドリン−１−オ
ン Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロフタルイミ
ド１２ｆをメタノ−Ａ／８０１Ｉｌ、テトラヒドロノフ
ン８０ｗｔ１ＶＣ’ＮＩｊ＝ｍし、水冷下、かき混ぜな
がら水系１Ｌホウ素ナトリウム１．６すを加えた。水３
００ｍ／を加え、粗結晶を戸数すると３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロイソインド
リン−１−オンと３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フエニｆｉ７）−６−ニトロイソインドリン−ｌ−オン
の混合物１１９が得られた。

ここで得られた混合物６．Ｏｇとピペリジノカルボニル
メチレントリフェニルホスホラン９．３１１トル工ン２
００ｇ／に加熱溶解し、３時間加熱還流した。冷機析出
する結晶を戸数し、トルエンから再結晶１と２−（４−
メトキシフエニ＊）−Ｓ−ニトロ−３−ピベリゾノカμ
ボニ〜メチルイソインドリン−１−オン２．２ｇが得ら
れた。

一点　２０９−２１０℃ 元素分析ｆｉ　　Ｃ２２ＨＣ２２Ｈ２３として計算値　
　Ｃ６４，５３ｉ　Ｈ５，６６ｉ　Ｎ　１０２６実験値
　　Ｃ６４，３７ｉ　Ｈ５，５１ｉ　１１１０．２４Ｎ
ＭＲδ（ＣＤＣ１３中）：　　７．８８（ＩＨ，ａ、４
−ａ）。

８．３８（ＩＨ，ｄｄ、５−Ｈ）、８．６５（ＩＨ，ｄ
、７−Ｈ）上記の母液を濃縮し、残留物をシリカゲ〃カ
フムクロマトグラフイーに付し、トルエン−酢酸エチル
で４出した。最初に浴出される一分から得られる粗結晶
を酢酸エチルから再結晶して対応する５−二トロ体２．
０９が得られた。

融点　１８７−１８９℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３０５ 計鼻四　　Ｃ６４，５３ｉ　Ｈ５，６６ｉ　Ｍ　１（１
，２６実横ｙｈ　　　　Ｃ６４２６ｊ　　Ｈ５，５７ｉ
　　Ｎ　　１０．２２ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３中）：　　
８．０１（ＬＨ，ｄ、７−Ｈ）。

＆３４（ＩＨ，ｄｄ、６−Ｈ）、ＥＬ５２（ＩＨ，ｄ、
４−Ｈ）続いて浴出される一分から５−二トロ体と６−
二トロ体の混合物５Ｌ４ｆが得られた。さらに溶出され
るｌＩ！！ｉ分から得られる粗結晶をトルエンから再結
晶して６−二トロ体１．０ｇが得られた。

賽施例２．ｆ 実施例：２７と同様にして第５表に示す化合物が得られ
た。

（１）　　■　　ロ　　−　　へ　　−１Ｆ−１−Ｆ−
１−ｌ 実施例２り 実施例／グと同様にして２−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イ＋）−３−ヒドロキシイソインドリ
ン−１−オンよ、１−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イ、４／）−３−ピペリジツカ〜ボニ〜メチ
〜イツインドリンーｌ−オンが得られた。

融点　２１７−２１８ｔＥ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ２１ＣＩＮ４０２として計算値　
　Ｃ６５，６３ｉ　Ｈ５，０３ｉ　Ｎ　１３．３１実験
［Ｃ６５Ｂ８−、　Ｈ４，９３ｉ　Ｎ　１３．４０夾施
例３０ 実施例／にと同様にして２，３，６．７−テトフヒドロ
ー７−ヒドロキシー６−（４−〕〜オロフエニ／Ｌ／）
　　５Ｈ１＋　４−ジチイノ（２，３−Ｃ〕ビロー／Ｌ
／−５−オンから２．３．６．７−テトフヒドロー６−
（４−フルオロフエ＝ｌｖ）−７−ピペリジノカルボニ
ルメチル−５Ｈ−１，４−ジチイノＣ２，３−Ｃ）ピロ
・−ルー５−オンが得られた。

融点　１７３−１９２ｔＥ 元系分析値　Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２ｏ２ｓ２として計算ｔ
ｌｉｃ　５８．１４；　Ｈ５，３９ｉ　Ｎ　７．１４実
験随　　　ｃ　　５８．１３；　　Ｈ５，２１逼　Ｎ　
γｌＯ夾施例３／ Ｉ）実施例／ｌと同様に２．３，６．７−チトラヒドロ
ー６−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−
１，４−ジチイノＥｌ、３−Ｃ）ピロー／ｌ／−７−酢
酸を常法に従ってシンコニンで分割し、光学活性な（−
）−２、３，６、７−チトラヒドロー６−（４−メトキ
シフエニ／Ｌ／）−５−オキソ−５８−１，４−ジチイ
ノ〔２，３−Ｃ）ビロー、Ａ’−７−＃、酸を得た。

旋光ｉ　　Ｃｆｆ）２３＝−５８，６°（ｃ　＝　ｔ、
ｏ　、　１ｐ）−Ｉし中　） 一点　２０４−２０５ｔｌ： 元素分析ｌ１ＩＩＣ１５Ｈ工、　Ｎ　ｏ’、、４　Ｓ　
２としてｔＨｌ［ｉｍ　　　ｃ　５３．３９；　Ｈ４４
８；　Ｎ　４．１５央ｌ＠値　　Ｃ５３，６２ｉ　Ｈ４
，４３逼Ｎ４０３鍼）上記で得た（→−カルボンｔｌＲ
を実施例／乙Ｍと同様に処理して（→−２．３．６．７
−テトフヒドロー６−（４−メトキシフエニＡ／）−７
−ピペリジノカルボニルメチ）４／−５Ｈ−１，４−ジ
チイノＣ２，３−Ｃ）ビローｆｉ７−５−オンを得た。

旋光度　（ａ）’％）’−−１５６°（０−１，０，ク
ロロホルム中） 一点　１９１−１９２を 元素分析［Ｉ　　Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０３Ｓ２として計算
値　　Ｃ５９，３８ｉ　Ｈ５，９８ｉ　Ｎ　６．９３実
験値　　Ｃ５９，３６ｉ　Ｈ５，９９ｉ　Ｍ　６．８４
実施例３２ 実施例２／と同様にして３−オキソ−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イ／Ｌ／）−イソインド
リン−１−酢酸とＮ−メチルビペラジンから２−（７−
クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イｌＬ／）−３−
（４−メチルピペラジン−１−イＡ／）力〜ボニ〜メチ
ルーイツインドリンー１−オンを得た。

融点　２１２−２１３ｔ フし、素分析値　Ｃ２３Ｈ２２ＣＩＮ５０２として計算
１１ｉ　　−Ｃ６３，３７ｉ　Ｉ（５，０９ｉ　Ｎ　１
６０７ｓ＊讃値　　　Ｃ６３，３６ｉ　　Ｈ５１１ｉ　
　Ｎ　　１６．０９実施例３３ 実施例／　、ｒ（ｂ）と同様に２−（２−メチルキノリ
ン−４−イ／Ｉ／）−３−ヒドロキシイソインドリン−
１−オンとピベリジノカルボニ〜メチレントリフェニル
ホスホフンから２−（２−メチルキノリン−４−イＩ％
／）−３−ピペリジノカルボニルメチＭイソインドリン
−１−オンを得た。

−情意　２００−２０２ｔｍ　　　　−元素分析値　Ｃ
２５Ｈ２５Ｎ３０２として計算ｔｉ　　　Ｇ　７５．１
６ｉ　Ｈ６，３１ｉ　Ｎ　１０．５２１１！験値　　Ｃ
７５，２１ｉ　Ｈ６，３３ｉ　Ｎ　１０．４６天桶例３
グ 実施例−２と同様にして５−クロロ−３−ヒドロキシ−
２−（７−クロロ−ｉ、ｓ−ナフチリジン−２−イ）Ｌ
／）イソインドリン−１−オンとビベリシノ力ルポニル
メチレントリフエニ〜ホスホランから５−クロロ−２−
（７−クロロ−１゜８−ナフチリジン−２−イｚＩ／）
−３−ビベリジノカルボ二〜メチルイソインドリン−１
−オンヲ得た。

一点　２７２−２７４℃ 元素分析値　ＣＣ２３Ｈ２０Ｃ１２Ｎ４０として計算値
　　Ｃ６Ｑ、６７ｉ　Ｈ４，４３ｉ　Ｎ　１１３０実験
値　　Ｃ６０５４ｊ　Ｈ４，３４ｉ　Ｎ　１２．２５実
施例３Ｓ 実施例、２２と同様にして６−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）イソインドリン−１−オンカラ６−クロロ−２−（７
−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル→−３−ピ
ベリジノ力ルポ二〜メチルイソインドリン−１−オンを
得り。

融点　２９５−２９１ 元素分析Ｍ　　Ｃ２３Ｈ２０Ｇ１２Ｎ４０２として計算
値　　Ｃ６０，６７ｉ　Ｈ４，４３ｉ　Ｎ　ＩＺ３０実
験値　　ｃ　６０．６（Ｉ　Ｈ４，２５；　Ｎ　１２．
．２１実施例３乙 ６−クロロ−３−オキソ−２−（４−メトキシフエニ／
Ｌ／　）イソインドリン−１−酢酸ｚチｆｉ７１．０す
とＮ−メチルピベフジン１．３１Ｆ’ｊｉ−１１（１，
窒；４！ｉ気流下、４時間加熱した。放冷後、水４０ｘ
ｌを加え析出した結晶をＰ取し、水洗、乾謙した。ニー
　？　／Ｌ／かう再結晶し、て５−クロロ−２−（４−
メトキシフエニ／Ｉ／）−３−（４−メチＡ／？”ベラ
ジン−１−イ／Ｌ／）力〜ボニルメチルイソインドリン
−１−オン１．０ｇを得た。氷晶は第５表７ｉｉ１３表
示の化合物と−ボタした。

−を　１６９〜１７１ｔｌ； 製剤例／ ｆｌ）２−（４−クロロフエニ／Ｌ’）−３−ピベリジ
ノ力ルポニルメチμイソインドリン−１−オン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ｇ（２）乳　糖　　　　　　８９９ （３）トウ七ロコシ廠粉　　　　　　　　２９す（４）
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　Ｉｆ・・　
　１０００錠１２０ｇ （１）、（２）および１７ｇのトウモロコシ纜粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ緒粉から作ったペーストととも
に顆粒化し５ｆのトウモロコン鑵粉ト（４）　ｅ加え、
混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り（１）ｌ＃
を含有する直径７Ｍの錠剤１０００（１ｉｔ−１１１造
した。

製剤例λ （１）６−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−メチルビベラジン−１−イＡ／）カルボニルイ
ソインドリン−１−オン ｇ （２）乳　糖　　　　　　８８ｇ （３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　２９９（４）
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　１９１０００
錠１２（１ 製剤例／と同様にして錠剤１錠当り（１）２〜を含有す
るＩＫ径７ＩＩＩＩＩの錠剤１０００個を製造した。

滲考例／ 塩化クロルアセチ／Ｌ’５６．５ｇのトルエン溶液（４
００ｇ／）を５Ｃに冷やし、これにピペリジン８５．２
ｇのトルエン溶液（２００ｇ／）を少量ずつ加えた。反
応液は５℃で３時間、２５Ｃで１時間かき混ぜた。析出
し九結晶を炉別し、ろ液にトリフェニルホスフィン１１
７ｇを加え、６時間ｓ。

Ｃに加熱した。放冷後、析出した結晶を戸数するとピペ
リジノカルボ二ルメチルトリフェニルホスホニウムクロ
リドの結晶１２５ｇを得た。これを冷水ＩＪＫ浴解し、
氷で冷却しながら０．５　Ｎ水酸化ナトリウム水ｍＷ　
５００　ｍｌ！加えた。析出した結晶を枦収し、水洗後
乾旅した。メチレンクロリドーエーテ／ｌ／（１：１０
）から再結晶するとピペリジノカルボ二〜メチレントリ
フェニルホスホランの結晶９１ＩＦを得た。

一点　１８０−１８８ｔＥ 元素分析　Ｃ２５Ｈ２６ＮＯＰとして 計算値　Ｃ，７７，５０逼Ｈ９，３７；　Ｎ　３．６２
央竣値　Ｃ７７，７１ｉ　Ｈ９，６１，Ｎ　３．５４譲
考例λ 参考例／と同様にして次の化合物を得た。

りピロリジノカルボニルメチレントリフェニルホスホラ
ン 一弘、２０２〜２０４Ｃ 元素分析　Ｃ２４Ｈ２４ＮＯＰとして 計算値　Ｃ７７，１９ｉ　Ｈ６，４８ｉ　Ｎ　３．７５
　　　　　　第１実験値　Ｃ７７，１０；　Ｈ６，５８
ｉ　Ｍ　３．７９舖）へキサメチレンイミノカルボニμ
メチレンｔリフェニルホスホフン 融点　１８９．〜１９２Ｃ 元素分析　Ｃ２６Ｈ２８ＮＯＰとして 計算値　Ｃ７７，７８ｉ　Ｈ７，０３ｉ　Ｎ　３．４９
実験値　Ｃ７７，４９ｉ　Ｈ６，９６答ＩＩＩ　３．４
９代理人　　弁理士　天　井　作　次 頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
Ａ　６１　Ｋ　３１／４０　　　　ＡＡＥ　　　　　６
４０８−４Ｃ３１／４２５　　　　　　　　　　６４０
８−４　Ｃ３１／４４　　　　　　　　　　　６６７５
−４　Ｃ３１／４９５　　　　　　　　　　６６７５−
４　Ｃ３１１５３５６６７５−４Ｃ ３１１５５６６７５−４Ｃ （Ｃ０７Ｄ４０１１０４− ２０９１００　　　　　　　　　　　６８０７−４　Ｃ
２１３１００）　　　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４　　　　　　　　　　　　　
−２０９１００　　　　　　　　　　　６８０７−４　
Ｃ２１５１００）　　　　　　　　　　　６６７５−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１１０６　　　　　　　　　　　　
　−２０９１００　　　　　　　　　　　６８０７−４
　Ｃ２１１１００）　　　　　　　　　　　７１３８−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１．／１２　　　　　　　　　　
　　　−２０９１００　　　　　　　　　　　６８０７
−４　Ｃ２１３１００）　　　　　　　　　　　７１３
８−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７１０６　　　　　　　　　
　　　　−２０９１００　　　　　　　　　　　６８０
７−４　Ｃ２７７１００）　　　　　　　　　　　７３
３０−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７／１２　　　　　　　　
　　　　　−２０９１００　　　　　　　　　　　６８
０７−４　Ｃ２７７１００）　　　　　　　　　　　７
３３０−４Ｃ優先権主張　［相］１９８２年１０月７日
［相］世界知的所有権機関（ＷＯ）・モナコ（ＭＣ） ［有］ＰＣＴ／ＪＰ８２１００４０１ ［相］１９８２年２月５日［相］世界知的所有権機関（
ＷＯ）・モナコ（ＭＣ） ＠ＰＣＴ／ＪＰ８３１０００３２ Ｃ発　明　者　佐治美昭 川西重縁台１丁目８番地の３３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、Ｘは置換されていてもよい環状基を、Ｙはエス
   テル化ま九はアミド化されていてもよいカルボキシＡ／
   を、２は−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−。 −８−（ＣＨ２）、−８−（ｊは１〜３の整数）、−ト
   ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−または−（ａＨ２）、　　（ｍは３〜
   ５の整数）で表わされる基を示し、Ａ環はハロゲン。 ニトロ、アミノ、アルカッイルアミノ、アルコキシカル
   ボニ〜、カルボキシまたは力μバモイルで置換されてい
   てもよい。ｎは１〜３の整数を示す〕で表わされる化合
   物またはその塩。 （２）ＸがＣニー４アルコキシもしくはハロゲンで置換
   されていてもよいフエ二μ、ピリジル、キノリルまたは
   ナフチリジニルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 （３）Ｙがアミド化されたカルボキシルである特許請求
   の範囲第１項記−の化合物。 （４）Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる特
   ｉｆｆ請求の範囲第１項記載の化合物。 ＋５）　　ＺｄＥ−３−（ＣＨ２）、−８−で表わされ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （７）アミド化された力！ボキンルが環状アミツカｐボ
   ニルでおる特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （８）ＸがＣニー４アルコキシもしくはハロゲンで置換
   されたフェニルで、Ｙが環状アミノカルボニルで、Ｚが
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 （９）Ｘが０１−４アルコキシもしくはハロゲンで置換
   きれたフェニルで、Ｙが環状アミノカルボ二〜で、Ｚが
   −８（ＣＨ２）ｊＳ−である特許請求の範囲弔６唄記載
   の化合物。