WO2004048332A1

WO2004048332A1 - イソインドリン誘導体

Info

Publication number: WO2004048332A1
Application number: PCT/JP2003/014986
Authority: WO
Inventors: Kouhei Toyooka; Norimasa Kanamitsu; Masakazu Yoshimura; Haruo Kuriyama; Takashi Tamura
Original assignee: Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2004-06-10
Also published as: HK1079201A1; PL376890A1; US20090170835A1; ES2393645T3; EP1566378A1; IL168477A; NO333165B1; CN100548980C; CA2505029C; DK1566378T3; NZ539834A; PT1566378E; US7521451B2; PE20040698A1; EP1566378B1; BR0316645A; US20060052392A1; MXPA05005580A; KR101149978B1; RU2343145C2

Description

明細書

イソインドリン誘導体

技術分野

本発明は、新規イソインドリン誘導体に関する。本発明のイソインドリン誘導体は、医薬、特に麻酔薬の製造に有用である。

背景技術

中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。これらの多くは特開昭 4 7— 1 2 3 2 2や特開昭 5 8 - 1 8 9 1 6 3に示されているごとく、精神安定剤、鎮痙剤または抗不安薬の開発を目的としたものであった。麻酔作用を発現するようなイソインドリン誘導体はこれまでに報告されていない。

中枢神経系に作用する薬剤、とりわけ静脈麻酔薬は速効性を有すること、麻酔力^の回復が速やかであることが望まれる。また注射用剤形を調製するため、水溶性であることが望ましい。例えば現在麻酔薬として使用されているプロポフォ —ル（2 , 6—ジイソプロピルフエノール）は水にほとんど溶けないため、大豆油、グリセリン、精製卵リン脂質の乳濁液にェマルジヨン化した製剤において、臨床的に静脈麻酔薬として使用されている。このため注射時の血管痛や脂質蓄積およぴ易感染性等の副作用が指摘されている。

中枢神経系に作用する薬剤であって、副作用が少なく、水に溶解させ得る、あるいは水と混和し得るという観点から、未だ満足すべき化合物は見い出されていない。

発明の開示

本願発明は水溶性もしくは水混和性である麻酔薬、特に静脈麻酔薬の製造に有用な新規化合物を提供することを目的とする。

即ち本発明は、式（I)

[式中、 1^は1〜3個の、同一であっても異なっていても良い炭素数 1〜3のアルキル基およびアルコキシ基からなる群から選択される、または R Jが隣接する 2個の基である場合、共に結合して硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される 1または 2のへテ口原子を含んでいてもょ、飽和または不飽和の 5員または 6員の環状基を形成してもよい：

Xは酸素原子または硫黄原子：

R ₂は置換基を有していてもよいフエニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、シクロへキシル、メチルピぺラジュル、インダニルぉよびナフチルから成る群から選択される、但し、 R ₂がフエニル基の場合、フエニル基の 3位おょぴ 4位が同時にアルコキシで置換されることはない：

は単結合または二重結合：および、

ま

- (C H₂) _n— H

(式中、 nは 1〜8の数）；

— (CH₂)_n. -N -R₃

(式中、 R ₃は水素、炭素数 1〜8の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1〜 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチル、シクロへキシルメチル、ベンジル、 2—ピリジルおよび 2 一ピリミジェルからなる群から選択される基、 n，は 1〜3の数）；

— (CH₂)_n„-C— A

W

(式中、 Wは酸素または硫黄原子、 Aは炭素数 1〜 5の直鎖または分岐鎖状アルキル、 2—ジメチルアミノエチルァミノ、 2—チアゾリルァミノ、 4ーメチルホモピペラジニル、 4—ピペリジノピペリジノ、ジメチルアミノア二リノ、ピリジルァミノ、ピペリジノ、 4—エトキシカルポ二ルビペリジノ、 4—カルボキシピペリジノ、および式 (J)

で表される基 (式中、 R ₃は上記と同意）からなる群から選択される、 n " は 0 〜 3の数）；

— (CH₂)_n"-C— OE

II

O

(式中、 Eは水素、炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状アルキルまたはアルケニル、炭素数 1〜3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、 2—メトキシェチル、 2—メチルチオェチル、 2—ジメチルアミノエチル、フエニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、シク口ペンチル、シク口へキシル、テトラヒドロー 2旦一ビラ二ノレ、シクロへキシルメチル、 1ーメチル一 4 -ピぺリジル、インタ、、ニル、 1， 3—ベンゾジォキソリルおよび 1 H—インドリルからなる群から選択される、ここでフエエルおよびピリジルはハロゲン、メチル、メトキシ、イソプ口ピルおよびァリルからなる群から選択される基で置換されていてもよい、但しが 7—メトキシであって、 R ₂がフエ二ルである場合、 Eはアルキルではない、 n " は 0〜3の数）；

—(C H ₂)_n, - T - G

(式中、 Tは酸素、硫黄または NH、 Gは水素、炭素数 1〜5の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1〜 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、 2— メトキシェチル、およびアルキルカルポニルからなる群から選択される、 n ' は 1〜 3の数）；

— 0— iTV ^R3

O

(式中、 R ₃は前記と同意義） —— OCH₂— C ~ N-R₃

II _V

O

(式中、 R ₃は前記と同意義）；

(式中、 Eは前記と同意義）；

=CH——C ~ N N-R₃

II ³

O

(式中、 R ₃は前記と同意義）；または、

=CH-C— OE

II

O

(式中、 Eは前記と同意義） ]

で表される化合物、またはその塩を提供する。

本発明の化合物は、哺乳類に対して好適な鎮静作用を有し、麻酔薬の製造に好適に用いることができる。

本発明はさらに、式（I) で表される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容されるビヒクルを含有する、哺乳動物用の麻酔 '鎮静薬糸且成物を提供する。本発明の麻酔'鎮静薬組成物は、特に静脈麻酔薬として全身麻酔に好適に用いられる。

本発 ^はまた、式（I)で表される化合物またはその医薬上許容される塩の、哺類用麻酔、鎮痛薬組成物を調製するための使用を提供する。

本発明はさらに、麻酔 ·鎮静誘導が必要な哺乳動物へ、有効量の式（I)で表される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物へ麻酔■鎮痛作用を誘導する方法を提供する。

なお、本明細書および請求の範囲の記載において、特に断りの無い場合には、化合物は下記のィソインドリン骨格の番号付けシステムを用いて記載する：

また、本明細書および請求の範囲において、「L」はイソインドリン骨格との結合を含んで、あるいは含まないで記載されることがある。「L」の定義として結合部分を含んで記載している場合は、「ニニ二し」についての定義であり、結合部分を含まない形で記載している場合は、「L」部分のみを定義するものである。

発明の実施の形態

好ましい態様において式（I ) 中、 1^は 1〜 2個の同一であっても異なっていてもよい、メチル、ェチルおよびメトキシからなる群から選択される基である。特に、の数が 2個であることが好ましい。とりわけ式（I ) の化合物の 5，

6—位がいずれもメチルである 5， 6—ジメチル化合物が好適に用いられる。本発明の別の好ましい態様においては、イソインドリン骨格の 5、 6位に結合した 2個のがイソインドリン環と共に 1または 2個の酸素を含有していてもよい 5員環の環状基を形成する。

. Xは酸素または硫黄を示すが、特に酸素が好ましい。

R ₂は置換基を有していてもよいフエ-ル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、シクロへキシル、メチルビペラジエル、インダニルおよびナフチルからなる群から選択される。伹し、 R ₂がフエニル基の場合、 R ₂の 3 位および 4位が同時にアルコキシで置換されることはない。 R ₂については特に置換基を有していてもよいフエエルおよびピリジノレが好ましい。

R ₂は 1〜 3個、より好ましくは 1または 2個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、炭素数 1〜4のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル）、炭素数 1〜4のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ) 、トリフルォロメチル、炭素数 1〜 3 の 1以上のフッ素で置換されているアルコキシ（例、トリフルォロメトキシ、トァノ、炭素数 1〜4のアルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、ブチノレチォ）、ニトロ、ァミノ、メチノレァミノ、ジメチスレアミノ、ジメチノレアミノメチノレ、ジプロピルアミノメチノレ、メチレンジォキシ、フエノキシ、ベンジルォキシ、炭素数 2〜 5のアル力ノィルォキシ（ァセトキシ、プロピオュルォキシ、プチリルォキシ）、 ω—ヒドロキシアルキル（炭素数 1〜 3 ) (例、ヒド口キシメチル、ヒドロキシェチル）、アルカノィルォキシ（炭素数 2〜 5 ) —ァノレキル（炭素数 1〜3 ) (例、ァセチルォキシメチル、ァセチルォキシェチル、プロピオニルォキシメチル）、炭素数 2〜 5のアルカノィルァミノ（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ）、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ力ルポニル、プトキシカルボ二ノレ）、フエノキシ力/レポ二ノレおよびべンジノレォキシ力/レポニゾレなどが挙げられる。

R ₂が置換基を有する場合、該置換基は R ₂のいかなる位置に置換していてもよい。 R ₂がフエニルである場合は無置換のものか、 3位または 4位がフッ素、 4位が炭素数 1〜4のアルコキシ、 3位がアルコキシカルボニル、メチルァミノまたはジメチルァミノで置換されたものが好ましい。 R ₂がピリジン環の場合は無置換のものが最も好ましい。

Lが

— (CH₂)_n„-C— A

W

である場合、 Wは酸素または硫黄を示すが、特に酸素が好ましい。

Aは、炭素数 1〜5の直鎖または分岐鎖状アルキル、 2—ジメチルアミノエチルァミノ、 2—チアゾリルァミノ、 4—メチルホモピぺラジュル、 4—ピペリジノビペリジノ、ジメチノレアミノア二リノ、ピリジルァミノ、ピペリジノ、 4ーェトキシカルボ二ルビペリジノ、 4一力ルポキシピペリジノおよぴ式 ( J )

■N N-R, (J) で表される基からなる群から選択される。

Aが（J ) の場合、式（J ) における R ₃としては水素、炭素数 1〜8の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1〜 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル (例 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル）、シク口ペンチル、シク口へキシノレ、シクロへプチノレ、シクロへキシルメチル、ベンジル、 2 _ピリジルおよび 2 一ピリミジニルが例表される。

Aとしては炭素数 1〜 5のアルキル、特に直鎖状アルキルもしくは式（J ) の基が好ましく、とりわけ式（J ) の基であって R ₃がメチルまたはイソプロピノレである基が好ましい。

n " は好適には 1または 2を示し、とりわけ 1であることが好ましい。

が

— (CH₂)_n„-C— OE

O

の場合、 Eは水素、炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状アルキルまたはアルケニル、炭素数 1〜 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル（例 3 , 3 , 3 - トリフルォロプロピル）、 2—メトキシェチノレ、 2—メチノレチォェチノレ、 2—ジメチノレアミノェチノレ、フエニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチノレ、シク口へキシル、テトラヒドロ一 2旦ーピラニノレ、シクロへキシルメチル、 1一メチル _ 4ーピペリジル、インダニル、 1， 3—べンゾジォキソリルおよび 1 H—インドリルからなる群より選択される。但しがイソインドリン環の 7位のメトキシ（7—メトキシ）であって、 R ₂がフエニルである場合、 E はアルキルではない。

Eがフエニルまたはピリジルである場合、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはァリルで置換されていてもよい。アルキルとしては、とりわけプ口ピル、イソプチルが好ましく、アルキル以外では、メチルおよび/またはメトキシで置換されたフエニルが好ましい。

n〃は 0〜3を示すが、とりわけ 1または 0であることが好ましい。

しが

一 (C H₂)_n， - T - G の場合、 n，は 1〜3を示し、特に 2が好ましい。

Tは酸素、硫黄または NHであり、特に酸素または硫黄が好ましい。 Gは水素、炭素数 1〜 5の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1〜 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、 2—メトキシェチルおよびアルキル力ルポ-ルからなる群から選択される。とりわけェチルまたはプロピルが好ましい。

上記のうちでも、特に好ましい化合物は、下記のとおりである：

上記式中、 R。および Lは以下の組合せから選択される。

R2 L

R2 L

上記において Rゥと Lの組合せが

R

(R ₄は炭素数 1〜 5のアルキルおよび置換基を有していてもよいフエニルおよびベンジルからなる群から選択される）

し：

であるものも、好適に用いられる。 R ₄のフエニルまたはベンジルが置換基を有する場合の置換基としては、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロピル、ァリルが例示される。 R ₄としては、特にアルキル基またはフエニル基が好ましい。合成方法以下、本発明の化合物の合成方法について説明する。下記の方法は例示であり本発明の化合物は公知のいずれの方法を用いて得てもよい。

① 本発明化合物（I) においてが

— (CH₂)_n.--C— OE

II

O

(式中、 n"および Eは上記と同意）

である場合、たとえば式 (II)

(式中、、 R₂および n"は前記と同意義、 Zは COOCH₂CH₃または CNを示す）で表される化合物を加水分解し、必要により得られたカルボン酸をエステル化することにより製造することができる。

具体的には、

(1) Zがカルボキシル基である化合物 (II) 、例えば式 Π— 1

(式中、、および n"は前記と同意義）で表される化合物は以下の方法により製造し得る。

i) n"=lの場合

(反応式中、および R₂は前記と同意義）

(II-a ) (II -la)

上記スキームにお!/、て出発物質となる上記 (01)で示される化合物は、以下のごとく得ることができる。

3 , 5—ジメチル無水フタル酸（III— 1 ) は、 4 , 6—ジメチルー 2—ピロンおよびクロ口無水マレイン酸の混合物をカロ熱することにより得られる。

4 ,5—ジメチル無水フタル酸（ΠΙ-2)は、 2 , 3—ジメチル一 1 , 3—ブタジェンと無水マレイン酸との反応で得られた酸無水物を酢酸溶媒中、臭素と加熱することにより得られる。

3 , 4—ジメチル無水フタル酸は 3—メチルー 1， 3—ペンタジェンと無水マレイン酸から（III一 2 ) を得るのと同様の方法で得られる。

3 , 6—ジメチル無水フタル酸は J. Amer. Chem. Soc, 66, 733 (1944) に従つて製造することができる。

4 , 5 -ジェチル無水フタル酸（III— 3 ) は J. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985) に従って得られたジシァノ体を硫酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

4， 5—ジメトキシ無水フタノレ酸 (III- 4 ) は、 3，4—ジメトキシ安息香酸を塩化水素ガスを飽和させたホルマリン溶液中で加熱してラタトンとした後、水酸化ナトリゥムと過マンガン酸力リゥムでジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

5，6—インダンジカルボン酸無水物（III— 5 ) は、 1， 6—ヘプタジインとァセチレンジ力ルポン酸ジェチルエステルとの反応で得られたジエステル体を塩酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

5，6，7，8—テトラヒドロー 2, 3—ナフタレンジカルボン酸無水物および 1, 3—ジヒドロー 2—べンゾフラン一 5， 6—ジカノレボン酸無水物はそれぞれ、 1 , 7—ォクタジインおよびプロパギルエーテルを用いて（III一 5) を得るのと同様の方法で得られる。

1 , 3一べンゾジォキソール一 5， 6—ジカルボン酸無水物は、 1 , 2—ジプロモ一 4， 5— (メチレンジォキシ)ベンゼンから（ΠΙ— 3) を得るのと同様の方法で得られる。

上記のごとく適当な出発物質（III) を得、これを酢酸またはジメチルホルムアミド溶媒中で、式： R₂— NH₂ (式中、 R₂は前記と同意義）

で表わされるァミンと加熱下で反応させて化合物（IV) を得る。

次いで特開昭 58— 189163に記載されている方法に準じて、化合物 (I V) をメタノール、テトラヒドロフラン混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物（V) へと導き、トルエン溶媒中、 Ph。 P = CHCOOCH。 CH₃と加熱して化合物 (Π-a) とした後、これを加水分解することにより

(II- 1 a) を製造することができる。

ϋ) η" =2の場合

式（II— a) の化合物 (n"=l) を出発物質として、下記の反応によって n' が 2である化合物（II— l b) を製造することができる。

(VI) (VII)

(Il-b) (II -lb)

(反応式中、 ¾ぉよび R₂は前記と同意義、 Msはメタンスルホ二ル基を示す）すなわち、特開昭 58— 189163に記載されている方法に準じて（II— a) をテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素リチウムで還元して化合物 (VI) へと導き、メタンスルホニルクロライドと反応させてメシル体（VII) とする。次いで含水エタノール中、シアン化カリウムと加熱して化合物（II— b) とした後、酸で加水分解することにより n"が 2である化合物（II— l b) を製造することができる。

ここで R ₂がピリジルである化合物（II— a) の還元は、メタノール溶媒中、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを用いて加熱することにより達成できる。

iii) n"=0の場合

前記式 (m) の化合物を出発物質として、下記の反応によって n"が 0である化合物（Π— lc) 、即ち化合物 (II- 1) を製造することができる。

(反応式中、および R₂は前記と同意義）

Tetrahedron, 24， 2443 (1968)に記載されている方法に準じて、化合物（ΠΙ) を水素化トリ—tert—プトキシアルミニウムリチウムで還元して化合物 (ΠΙ- a) へと導き、 Aust. J. Chem. , 34, 151 (1981) に準じて、化合物（ΠΙ— b) に変換する。次いで、式： R₂_NH₂ (式中、 R₂は前記と同意義）で表わされるァミンと反応させて化合物 (ΠΙ- c) を得る。これを J.Org. Chem.，M， 2417 (1989) に記載されている方法に準じて、シァノトリメチルシランと反応させると、閉環反応が進んで化合物 (Π-c) が得られる。最後に酸を用いて加水分解することにより n"が 0である化合物（Π— lc) を製造することができる。

(2) Lの末端がエステルである化合物 (I) 、すなわち式 (Π-2)

(Π - 2)

(式中、、 R₂およひ Έは前記と同意義、但し Eは水素以外の基である）の化合物はカルボン酸（Π— 1) を対応するアルコール、フエノールまたはヒド口キシル体と WSC 〔1ーェチルー 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル) 力ルポジィミドハイド口クロリド〕および DMA P ( 4—ジメチルァミノピリジン）存在下に反応させることにより製造できる。

② しが —— (CH₂)n"— C— A

II

o である化合物 (I) 、すなわち式

(式中、、 R₂、 Aおよび n"は前記と同意義）

である化合物 (II- 3 ) のうち、 Aがアルキル基以外である場合は、カルボン酸

(II- 1 ) を対応するァミン化合物と WS C 〔1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミドハイドロクロリド〕および HO B T ( 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールハイドレート）存在下にジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で反応させることにより製造できる。

上記のうち、ァミン化合物が

HN N— R.

(式中、 R₈は炭素数 3〜8の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1〜3の 1 以上のフッ素で置換されているアルキル、シクロペンチル、シクロへプチルおよびシク口へキシノレメチルからなる群から選択される基）

である場合は J. Med. Chem., 42, 2870(1999) に記載されている方法に準じて製造することができる。

また、式（I ) の化合物において、 L末端がアルキルケトンである場合、即ち、 Aが炭素数 1〜5のアルキル基である化合物 (II-3) の場合は、前記化合物

(V) を式：

P h ₃ P = C H C O- R ₇ (VIII)

(式中、 R₇は炭素数 1 〜 5 のアルキルを示す)

で表される化合物と反応させることにより製造できる。ここで式（VIII) の化合物は Synthesis, 1055 (1987)に記載された公知の方法に準じて製造することができる。

③ 本宪明化合物（I) のうち、 Lが

- (CH₂) _n-H

であるものは、前記化合物 (IV) を出発物質として次の反応により製造することができる。

(式中、 1^およひは前記と同意義、 R₅ はアルキル）

すなわち、化合物 (IV) に式： R₆ — MgBr (式中、 R₆ はアルキルを示す）で表されるグリニャール試薬を作用させて化合物 (IV- a) とし、トリエチルシランぉょぴトリフルォロ酢酸存在下、ジクロロメタン溶媒中でさらに反応させて化合物（IV— b) とした後、パラジウムカーボン触媒下、還元することにより化合物 (IV- c) を製造することができる。

④ 本発明化合物（I) のうち、 Lが式

—— (CH₂ — T-G

(式中、 G、 Tおよび n'は前記と同意義、但し Gは水素およびアルキルカルボ二ル以外の基である）

で表される化合物は、化合物 (VII) を式

G-T-H

(式中、 Gおよび Tは前記と同意義、但し Gは水素およびアルキルカルボニル以外の基である）

で表されるアルコール、チオール、ァミン化合物と反応させることにより製造することができる。

具体的には ( 1 ) Tが酸素または硫黄である化合物、すなわち式

(式中、： E^、 R₂、 G、 Tおよび n'は前記と同意義、但し Tは酸素または硫黄であり、 Gは水素およびアルキルカルボニル以外の基である）

で表される化合物は、対応するアルコールまたはチオールと、金属ナトリウムとで調製したアルコラートまたはチォラートを前記化合物（VII) と加熱下で反応させることにより製造し得る。

( 2 ) Tが NHである化合物 (I) 、すなわち式

(式中、、 R₂、および n'は前記と同意義、 Gは低級アルキルを示す）

の化合物は、対応するァミンを前記化合物 (VII) と反応させることにより製造. できる。

⑤ 本発明化合物（I) のうち、 Lが式一 (CH₂)n'— T一 G

(式中、 Tは酸素、 Gはアルキルカルボニルを示す）

である化合物、すなわち式

(式中、 1^、 R₂および n'は前記と同意義、 R。は低級アルキル）で表される化合物は、前記化合物 (VI) を式

C 1一 C O— R ₉

(式中、 R ₉ は前記と同意義）で表される酸クロリドと反応させることにより製造できる。

⑥ 本発明の式（ I ) の化合物中、 Lが式

— (CH 2in' -N N-R.

[式中、 n，および R ₃は前記と同意義]

である化合物、例えば

[式中、、 R₂およひ Έ₃は前記と同意義）

で表される化合物は、式 (Κ) の化合物

HN N— R

[式中、 R ₃は前記と同意義]

をトリエチルァミン存在下、前記化合物 (VII) と反応させることにより製造でさる。

⑦ 本発明の化合物 (I) のうち Xが硫黄である化合物、すなわち式

(式中、、 R₂および Lは前記と同意義）で表される化合物は、式

(式中、、 R₂および Lは前記と同意義）で表される化合物を 2,4—ビス（4 ーメトキシフエ二ノレ）一 1,3—ジチア一 2,4—ジフォスフエタン一 2,4—ジスルフイド（ローソン試薬）とトルエン溶媒中、加熱下で反応させることにより製造することができる。

⑧ 式（I) 中、 Lが

(式中、 R₃は前記と同意義）

で表される化合物は、特開昭 47 2322に記載されている方法に準じて、前記化合物 (V) を式

(式中、 R₃は前記と同意義）で表される化合物と反応させることにより製造することができる。

⑨ 式（I) で示される化合物中、乙が

-OCH₂— C ~ N N-R₃

O または

― OCH— C一 OE

1 II

0

(式中、 R₃および Eは前記と同意義）

で表される化合物は、前記化合物 (V) に水素化ナトリウムを作用させた後、ブロモ酢酸ェチルと反応させて得られる化合物 (X) をアルカリで加水分解して力ルボン酸（I [一 Id) とし、最後にエステル化またはアミドィ匕することにより製造できる。

(V)

(X) (Π— Id)

⑩ 本発明の化合物 (I) において Lが

=CH— C ~ N N-R_a

II

O

(式中、 R ₃は前記と同意義）、

または

=CH-C— OE

II

O

(式中、 Eは前記と同意義）

で表される化合物は、前記化合物 (ΠΙ) を Aust. J. Chem. , 35, 2077 (1982) に記載されている方法に準じて化合物 (X I) へと変換し、—

式： R₂— ΝΗ₂

(式中、 R₂は前記と同意義）

で表わされるァミンと加熱下で反応させることにより化合物（ΧΠ) を得る。続いてこれを、アルカリで加水分解した後、エステル化またはアミド化することにより製造できる。

(ΠΤ)

(X I) (ΧΠ) 本発明の式（I) で表される化合物において、 Lの末端がカルボキシル基である化合物、例えば（II— 1 ) は、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどと金属塩を形成していてもよい。

本筅明の式（I) で表される化合物が塩基性である場合、酸付加塩、とりわけ医薬上許容される酸付加塩を形成していてもよい。酸付加塩としては例えば無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、シユウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。

本発明の化合物は光学異性体を含む。各異性体およびラセミ体のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。本発明化合物は、通常、ラセミ体として得られるが、必要に応じて自体公知の常套の方法によつて光学活性体に分割してもよい。

本発明の化合物は、哺乳動物に対する鎮静作用を有することにより麻酔薬とし . て有用である。

麻酔の 3要素として、意識をなくす鎮静作用、刺激の受容および伝達を抑制する鎮痛作用および不必要な体動や有害な反射反応を抑制する筋弛緩作用がある。臨床において、麻酔に際してはそれぞれの作用を示す物質を必要に応じ組み合わせて用いている。本発明のイソインドリン誘導体はヒトを含む哺乳動物に作用し、強い鎮静作用を誘導すること力ゝら、哺乳動物のための麻酔■鎮静用薬として有用に用いることができる。

本発明の化合物は、市販されている静脈麻酔薬、例えばプロボフォール、チォペンタールナトリウムなどと比較して薬剤安全域が広く、また、速やかな導入おょぴ速やかな覚醒プロファイルを有する。

本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩にする、または溶解補助剤を用いることにより容易に水溶性または水混和性とすることができる。このため、本発明の化合物は理想的な静脈麻酔薬の製造に有用である。医薬上許容し得る塩としては、上記のいずれも好適に用いることができる。

本発明の麻酔 ·鎮静薬組成物は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、坐剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的例えば静脈内、硬膜外、脊髄内、皮下、筋肉内等に投与して用いることができる。特に好ましくは、医薬上許容されるビヒクルに直接溶解して、または溶解捕助剤を用いて溶解させて得られる、静脈麻酔薬である。

本発明の麻酔 ·鎮静薬組成物に好適に用いられる医薬上許容されるビヒクルとしては、精製水、生理食塩水、注射用水、リンゲル液が挙げられる。特に生理食塩水が好ましい。

本発明の式（I)の化合物のほとんどは、医薬上許容される塩の形とすることによって、容易に水溶性となる。また、一部水に溶けにくい化合物を用いる場合には、溶解補助剤を用いることによって水溶液とすることができる。

溶解捕助剤としては、シクロデキストリン、グリセリン、ェタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

本発明の麻酔■鎮静薬組成物は、使用前に水もしくは生理食塩水等の適当なビヒクルと混合して用いられる粉末状組成物として提供されてもよい。

本発明の麻酔 ·鎮静薬組成物には、上記のほか、通常の麻酔 ·鎮静薬組成物に添加される他の成分を含有させてもよい。他の成分としては、以下に限定されることはないが、等張化剤、例えば塩化ナトリゥムおよびブドウ糖；緩衝剤、例えばクェン酸カルシウム、クェン酸ナトリウム、酢酸カリウム、齚酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素力リウム；防腐剤、例えばべンジルアルコールおよびフエノール；抗酸化剤、例えばピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリゥムおよびァスコルビン酸；保存剤、例えば塩化べンゼトニゥム、塩化ベンザルコニゥム、フエノール、クレゾーノレ、クロロブタノールおよびべンジルアルコール；およびキレート剤、例えば E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸、チォグリセリンが例表される。

本発明の麻酔'鎮静薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分を添加してもよい。

本発明の麻酔 ·鎮静薬組成物は、特に静脈投与による全身麻酔に用いられる。例えば、外科的手術の際の麻酔の導入、麻酔の維持、およぴ術後の鎮静管理のために、あるいは集中治療における人工呼吸中の鎮静管理において好適に用いられる。これら麻酔の各段階において、必要に応じてその他の鎮痛薬および Zまたは筋弛緩薬と適宜組み合わせて使用することができる。本発明の式（I) の化合物もしくはその塩の有効量は特に限定されず、投与対象の年齢、性別、体重、健康状態等、および目的とする麻酔深度や麻酔持続時間などによつて適宜選択すればょ、。

静脈麻酔薬として使用する場合の典型例としては、全身麻酔の導入時に本発明のイソインドリン誘導体を約 0. l〜10mg/kg、好ましくは 1. 0〜5. Omg/kgを投与する。麻酔維持には 0. 5〜25m_g/kg/時、好ましくは 1. 0〜15mg/kg/時で連続的に静脈投与する。集中治療時の鎮静の維持または術後鎮静管理においては 0. 05〜 lOrag/kg/時、好ましくは 0. 1-5. Orag/kg/時を連続的に静脈投与する態様が挙げられる力本発明の化合物の投与量はこの数値範囲に限定されるわけではない。以下に試験例、参考例、実施例などを示して本努明をさらに具体的に説明する力本発明がこれらの範囲に限定されるものではない。

参考例 1

4, 5—ジェチル無水フタル酸

(a) 4， 5—ジェチルフタル酸

1, 2—ジシァノー 4， 5—ジェチルベンゼン（2. 3 g， 12 ramol) を 75%硫酸（30 ml) 中、 150でで3. 5時間加熱撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗し、 10%水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾別した。濾液を濃塩酸で酸性とし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより 4， 5—ジェチルフタル酸 1. 5 g を得た。

(b) 4, 5-ジェチル無水フタル酸

上記 (a)の生成物 (1. 5 g， 6. 7 mmol) を無水酢酸（10 ml) 中、 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 10%水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0. 31 g を得た。

参考例 2

3, 5—ジメチノレ無水フタル酸

4， 6—ジメチノレー 2—ピロン（1. 0 g, 8. 1 mmol) と 2—クロ口無水マレイン酸 (1. 5 g, 11 mmol) を 160°Cで 3時間力 tl熱攪拌後、析出結晶をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）で精製することにより標題化合物 0. 91 g を得た。参考例 3 4， 5—ジメチル無水フタル酸

(a) 5, 6—ジメチノレ一 3a， 4, 7， 7a—テトラヒドロ一 2—べンゾフラン一 1， 3—ジォン

無水マレイン酸（5. 4 g, 55 mmol) のベンゼン（50 ml) 溶液に 2， 3—ジメチル —1, 3—ブタジエン（6. 3 ml, 55 mmol) を滴下後、 25°Cで一夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することにより 5, 6—ジメチルー 3a， 4, 7， 7a—テトラヒドロ一 2—べンゾフラン一 1, 3—ジオン 9. 5 g を得た。

(b) 4, 5—ジメチル無水フタル酸

上記（a ) の生成物（9. 5 g, 53 mmol) の酢酸（28 ml) 溶液に、 115°Cで臭素 (6. 1 ml, 0. 12 raol) の酢酸 (28 ml) 溶液を⁴⁵分かけて滴下後、 1時間加熱還流した。反応液を一夜放置し、析出結晶を濾取、ジェチルエーテルで洗净し、乾燥することにより標題化合物 3. 5 g を得た。

参考例

4， 5—ジメトキシ無水フタル酸

(a) 4，5—ジメトキシフタリド

塩化水素ガスを飽和させたホルマリン（36 ml) に 3, 4—ジメトキシ安息香酸 (5. 0 g, 27 mmol) を力 [Iえた後、塩化水素ガスをパプリングしながら、 65°Cで 3時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（16 ml) を加え、希アンモニァ水（濃アンモエア水：水 =2 : 3) で中和した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより 4， 5—ジメトキシフタリド 4. 0 g を得た。

(b) 4， 5—ジメトキシフタル酸

6%過マンガン酸カリウム水溶液 (50 ml) に氷冷撹拌下、上記 (a)の生成物 (3. 0 g, 15 mmol) の 2 N水酸化ナトリゥム水溶液を滴下し、徐々に 25°Cに戻しながら一夜撹拌した。反応液にエタノールを加え、沈殿した二酸ィ匕マンガンを濾別し、濾液を濃塩酸で酸性にして減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、 10分間撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより 4, 5—ジメトキシフタル酸 4. 1 g を得た。

(c) 4, 5—ジメトキシ無水フタル酸

上記 (b)の生成物（4. 1 g, 18 mmol) を無水酢酸 (14 ml) 中、 10分間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、クロ口ホルムで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物 1. 8 g を得た。

参考例 5

5， 6—インダンジカルボン酸無水物

(a) 5， 6—インダンジカノレポン酸ジェチノレエステ/レ

1， 6—へプタジイン（0. 72 ml, 6. 3 ramol) のキシレン（5 ml) 溶液にァセチレンジカルボン酸ジェチルエステル（1. 0 . ml, 6. 3 mmol) およぴジカルポニルシクロペンタジェニルコバルト（0. 1 ml, 0. 62 mmol) を滴下後、 80°Cで 5日間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム続いてへキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1)で精製することにより 5， 6—ィンダンジカルボン酸ジェチルエステル 0. 36 gを得た。

(b) 5, 6—インダンジカルボン酸

上記 (a)の生成物（0. 36 g, 1. 4 mmol) の酢酸（0. 8 ml) 溶液に濃塩酸 (0. 4 ml) を加え、 80°Cで一夜撹拌した。反応液に氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより 5, 6—ィンダンジカルボン酸 0. 28 g を得た。

(c) 5, 6一^ ンダンジカルボン酸無水物

上記 (b)の生成物（0. 28 g, 1. 4 mmol) を無水酢酸 (6. 7 ml) 中、一夜加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0. 25 gを得た。

参考例 6

5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 2， 3—ナフタレンジカルボン酸無水物

出発物質として 1, 7—ォクタジインを用い、参考例 5と同様にして標題化合物を得た。

参考例 7

1， 3—ジヒドロ一 2—ベンゾフラン一 5， 6—ジカノレポン酸無水物

プロパギルエーテルを出発物質として、参考例 5と同様にして標題化合物を得た。参考例 8

1, 3—ベンゾジォキソールー 5, 6—ジカルポン酸無水物

1， 2—ジブ口モー 4, 5— (メチレンジォキシ)ベンゼンを用い、 4, 5—ジェチノレ無水フタル酸の合成と同様にして標題化合物を得た。

実施例 1

5， 6—ジメチルー 2— (4—フルオロフェニル）一 3—カルボキシメチルイソインドリン一 1—オン〔IUPAC名： 2— [2—（4—フノレオロフェニノレ）ー5， 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—ィソィンドール一 1—ィル]酢酸〕

(1-a) 5, 6—ジメチノレー 2— (4-フスレオ口フェニル）イソインドリン一 1, 3—ジォン

4， 5—ジメチル無水フタル酸 (1.7 g, 9.6 mmol) と 4—フルォロア二リン（1.1 g, 9.6 mmol) をジメチノレホルムアミド中、 150°Cで 1時間加熱攪拌し、放冷後、水を加え、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥した。これをシリカゲルクロマトダラフィー（クロ口ホルム）で精製することにより 5, 6—ジメチル _2—（4一フルォロフエニル）イソインドリン一 1,3—ジオン 2.0 gを得た。

^- R (CDC1₃) δ ·· 2.44 (6Η, s, CH₃), 7.15-7.22 (2H, m, PhH), 7.38-7.45 (2H， m, PhH), 7.71 (2H， s, C₄, ₇ - H)

(1 - b) 5, 6—ジメチル一 2— (4—フノレオロフェニノレ）ー3—ヒドロキシイソインドリン一 1一才ン

上記（1- a)の生成物 (1.0 g， 3.7 mmol) をメタノール (9 ml) 、テトラヒドロフラン（9 ml) に懸濁させ、氷冷攪抨下、水素化ホウ素ナトリウム（0.15 g, 3.9 mraol) を徐々に加えた後、この温度で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5, 6—ジメチル一 2—（4—フルオロフェニノレ）一3—ヒドロキシイソインドリン一 1—オン 0.95 gを得た。

(1-c) 5， 6—ジメチルー 2— (4-フルォロフェニル）一3—ェトキシカルポニルメチルイソインドリン一1—オン〔I UP AC名： 2— [2— (4—フルオロフェニル） —5, 6—ジメチルー 3_ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—ィソインドールー 1一ィル] 酢酸ェチノレエステル〕

上記（1 - b)の生成物（0.90 _g, 3.3 mmol) と（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（1.4 g, 3.9 ramol) をアルゴン雰囲気下、トルエン（15 ml) 中で 3.5時間力 U熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホノレム：メタノーノレ =50： 1) で精製することにより 5， 6—ジメチル一 2— (4-フルオロフェニル）一3—ェトキシカルポニルメチルイソインドリンー1一オン〔 I UP AC名： 2— [2— (4—フノレオロフエニスレ）一 5， 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一1H—イソインドー/レー 1ーィノレ]酢酸ェチノレエステル〕 0.37 gを得た。

LH-腿 (CDC1₃) δ： 1.18 (3H， t, CH₂CH₃), 2.36 (3H, s, CH₃)， 2.38 (3H， s, CH₃), 2.50 (1H， dd， CH₂)， 2.85 (1H， dd, C¾), 4.02—4.15 (2H， m, CH₂CH₃), 5.46 (1H， dd, CH)， 7.10-7.18 (2H， m, PhH), 7.27 (1H, s, C厂 H)， 7.48-7.54

(2H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₄— H)

(1-d) 5, 6—ジメチル一 2— (4一フルォロフエ二ノレ)—3—カルボキシメチルイソインドリン一 1一オン〔I UP AC名： 2— [2— (4—フルオロフェニノレ）一 5， 6— ジメチルー 3_ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1H—ィソィンドール一 1一ィル]酢酸〕上記（1 - c)の生成物（0.20 g， 0.59瞧 ol) をメタノール (1.5 ml), 15%

K₂C0₃7溶液（0.46 ml) 中、 75°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えジェチルエーテルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題化合物 0.12 gを得た。

^- MR (DMS0-d₆ ) δ ·· 2.32 (3Η, s， CH₃), 2.34 (3H， s, CH₃)， 2.52 (1H, dd, CH₂), 2.80 (1H, dd, CH₂)， 5.55 (1H， dd, CH), 7.26-7.30 (2H， m， PhH) , 7.44

(1H, s, C₇-H), 7.54 (1H， s, C₄- H), 7.57-7.61 (2H， m, PhH)

実施例 2

5， 6—ジメチルー 2—置換イソインドリン一1， 3—ジオンを出発物質として用い、実施例 1と同様にして 5， 6—ジメチルー 3—カルボキシメチルー 2—置換ィソィンド Vン一 1一オンを得た。

実施例 3

5， 6—ジメチル一 2— (3—フルオロフェニル） -3- (4ーメチルー 1ーピペラジ -ル）カノレポニノレメチノレイソインドリン一 1一オン

5, 6—ジメチノレー 2—（3—フノレオロフェニノレ）一3—カノレポキシメチノレイソィンドリンー 1—オン〔I UP AC名： 2— [2— (4—フルオロフェニル）一5， 6—ジメチル一 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドールー 1—ィル]酢酸〕（0.50 g， 1.6 mtnol)、 1—メチルビペラジン（0.16 g, 1.6 ramol) _N 1一ェチル一3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミドハイド口クロリド（0.31 g, 1.6 mmol) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（0.25 g, 1.6 mmol) をテトラヒドロフラン（40 ml) 中、 ²⁵°Cで IS時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =20： 1) で精製することにより標題化合物 0.56 gを得た。

^- MR (CDC1₃) δ : 2.16-2.26 (2H， m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃), 2.36 (3H， s, CH₃)， 2.37 (3H， s, CH₃)， 2.34-2.42 (2H， m， piperazine),

2.41 (1H, dd, CH₂)， 2.91 (1H, dd, CH₂), 3.20-3.31 (2H， ra, piperazine), 3.64-3.72 (2H， ra, piperazine), 5.77 (1H, dd, CH)， 6.88—6.93 (1H， ra, PhH), 7.38 (1H, s, C₄-H), 7.35—7.42 (2H, ra, PhH), 7.58—7.62 (1H， m， PhH), 7.68 (1H， s, C₇ - H)

実施例 4

5， 6—ジメチル一 2— (4—フルオロフェエル）一3—カルボキシェチルイソインドリン一1—オン〔IUPAC名： 3— [2— (4—フノレオロフェニノレ）一 5, 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—ィソインドール一 1—ィル]プロピオン酸〕 (4一 a) 5, 6—ジメチノレー 2—（4—フノレオロフェニノレ）一3— (2—ヒドロキシェチノレ) イソインドリン一 1一オン

水素化ホウ素リチウム（80 mg, 3.7 ramol) のテトラヒドロフラン溶液に氷冷撹拌下、 5， 6—ジメチルー 2— (4—フルオロフェニル）一3—ェトキシカルポニルメチルイソィンドリンー1一オン〔 I UP AC名： 2— [2— (4—フルオロフェニル） —5， 6—ジメチノレー 3—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—ィソィンドーノレ一 1—ィノレ] 酢酸ェチルエステル〕 (0.63 g, 1.9 mmol) を加え、 25°Cで 39時間撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより 5, 6—ジメチル一 2 —(4一フルオロフェニル）一 3—（2—ヒドロキシェチル）イソインドリンー 1—オン 0.51 gを得た。

^ー删 R (CDC1₃) δ： 2.01-2.25 (2Η, m, CH₂CH₂0), 2.37 (3H， s, CH₃), 2.40 (3H， s， CH₃), 3.50 (2H， dd, CH₂CH₂0) , 5.28 (1H， dd, CH), 7.12—7.16 (2H, m, PhH), 7.32 (1H, s， C₄一 H)， 7.52-7.55 (2H, m, PhH), 7.68 (1H， s， C₇— H) (4-b) 5， 6—ジメチル一 2— (4—フルオロフェ -ル）一3—メシノレォキシェチルイソインドリンー1一オン

上記（4- a)の生成物（0.20 g, 0.67 mmol)およびトリェチルァミン（0.14 ml,

1.0 mmol) のジクロ口メタン溶液ヘメシルクロリド（0.06 ml, 0.78 mmol) を加え、 25°Cで 30分間撹拌した。反応液を水洗、乾燥し、溶媒を減圧下留去して 5， 6 —ジメチルー 2— (4-フルォロフエニル） -3-メシノレォキシェチルイソインドリン一 1—オン 0.23 gを得た。

XH-NMR (CDC1₃) δ '· 2.26-2.45 (2H， m, CH₂CH₂0), 2.38 (3H， s, CH₃)， 2.41

(3H, s, CH₃), 2.79 (3H, s, CH₃S0₂), 3.90-4.04 (2H， ra， CH₂CH₂0), 5.29 (1H， dd, CH), 7.14-7.18 (2H, ra, PhH), 7.31 (1H, s， C₄— H), 7.51-7.54 (2H， ra, PhH), 7.70 (1H, s, C₇— H)

(4-c) 5， 6—ジメチノレ _2—（4ーフノレオロフエニスレ）一 3—シァノエチノレイソインドリン一 1一オン〔I UPAC名： 3— [2— (4—フルオロフェニル）一5,6—ジメチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—ィソインドール一 1ーィノレ]プロパン二トリル〕

上記（4- b)の生成物（0.23 g, 0.63 mmol) の 80%エタノール溶液にシアン化力リウム（0, 12 g， 1.9 mmol) を加え、 4時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去して 5， 6—ジメチルー 2—（4一フルオロフェニノレ）ー3—シァノエチルイソインドリンー1一オン〔 I UPAC 名： 3— [2— (4—フルオロフェュル）一5, 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H—イソインドールー 1—ィル]プロパン二トリル〕 0.19 gを得た。

^- MR (CDC1₃) δ 1.77—1.99 (2Η, m, CH₂CH₂CN), 2.28—2.41 (2H， m,

CH₂CH₂CN) , 2.38 (3H, s， CH₃), 2.42 (3H, s， CH₃), 5.29 (1H, dd, CH), 7.15-

7.20 (2H, m， PhH), 7.26 (1H, s, C₇— H)， 7.50—7.53 (2H， m, PhH), 7.70 (1H， s, C₄-H)

(4-d) 5, 6—ジメチノレ一 2— (4ーフノレオロフェニノレ)—3—カノレポキシェチノレイソインドリン一 1—オン〔 I UPAC名： 3— [2— (4—フルオロフェニル）一5， 6—ジメチルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—ィソインドール一 1ーィノレ]プロピオン酸〕

上記 (4- c)の生成物（0.18 g, 0.58 mraol) を濃塩酸（10 ml) 中で一夜加熱還流した。反応液に水を加え析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.15 gを得た。

実施例 5

5, 6—ジメチノレー 2—（4ーフノレオロフェニノレ）一3— (4—メチノレー 1ーピペラジニノレ）カルボニノレエチルイソインドリン一 1—オン

5, 6—ジメチルー 2— (4-フルオロフェニル）一 3—カルボキシェチルイソィンドリンー 1_オン〔I UPAC名： 3— [2— (4—フノレオロフェニノレ）一 5,6—ジメチノレ —3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドールー 1一ィル]プロピオン酸〕を用い、実施例 3と同様にして標題化合物を得た。

^XH-N R (CDC1₃ ) δ ： 1.64-1.98 (2Η, m, CH₂CH₂C=0) , 2.10-2.21 (2Η, m, piperazine), 2.24 (3H, s, NCH₃)， 2.24-2.27 (2H, ra， piperazine), 2.27- 2.37 (2H, ra, CH₂CH₂C=0), 2.37 (3H, s, CH₃)， 2.39 (3H, s， CH₃), 3.04—3.07 (2H， m, piperazine), 3.41—3.56 (2H, m, piperazine) , 5.32 (1H， dd, CH), 7.12-7.16 (2H， m, PhH), 7.26 (1H, s, C₄— H), 7.55-7.58 (2H， m, PhH), 7.68 (1H, s, C₇-H)

実施例 6

実施例 3および実施例 5と同様にして、第 1表および第 2表に示す化合物を得た。

No. Ri R2 融点 C°c]

塩）塩）

第 1表に示した各化合物の NMR値を示す：

No.1 ^-NMR (CDCI3 ) δ： 2.17-2.25 (2H， m, piperazine), 2.27 (3H， s， NCH₃), 2.34-2.40 (2H， m, piperazine), 2.44 (IH, dd, CH₂), 2.47 (3H, s, CH₃), 2.83 (IH, dd, CH₂), 3.18-3.33 (2H, m, piperazine) , 3.58—3.76 (2H, ra, piperazine), 5.78 (1H， dd, CH), 7.10—7.18 (2H， m, PhH), 7.33 (1H， br d, C₆-H), 7.41 (IH, br s, C₄ - H), 7.56—7.63 (2H, m， PhH), 7.79 (IH, d, C₇_H) No.2 ^- MR (CDC1₃) δ : 1.92-2.23 (4H, m, piperazine) , 2.22 (3H, s, NCH₃), 2.33 (3H, s， CH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.64 (IH, dd, CH₂), 2.82 (IH, dd, CH₂), 3.03-3.25 (2H, m, piperazine) , 3.50—3.58 (2H， ra, piperazine), 6.02 (IH, dd, CH), 6.87—6.91 (IH, m， PhH), 7.30-7.46 (3H， m， PhH and

C₆-H), 7.60-7.66 (2H, m， PhH and C₇ - H)

No.3 ^- MR (CDClg ) δ： 2.01-2.33 (4H, m， piperazine) , 2.23 (3H, s, NCH₃), 2.39 (3H, s, CH₃)， 2.43 (3H， s, CH₃), 2.65 (IH, dd, CH₂), 2.82 (1H， dd, CH₂)， 3.07-3.27 (2H, m, piperazine) , 3.49—3.60 (2H, m， piperazine), 5.98 (IH, dd, CH), 6.87-6.92 (IH, m, PhH), 7.22 (1H， s, C₅— H)， 7.34-7.45

(2H, ra, PhH), 7.56 (1H， s, C₇- H)， 7.62-7.66 (1H， ra, PhH)

No.4 ^-NMR (CDCI3 ) δ： 1.98-2.05 (IH, m, piperazine) , 2.16-2.35 (3H， m, piperazine), 2.22 (3H， s, NCH₃) , 2.39 (3H, s, CH₃)， 2.63 (IH, dd, CH₂), 2.71 (3H， s, CH₃), 2.83 (IH, dd, CH₂), 3.07—3.27 (2H, m, piperazine), 3.46-3.60 (2H, m, piperazine), 5.97 (1H， dd, CH), 6.87-6.92 (1H， m, PhH),

7.16 (1H， d, C₆— H)， 7.26 (IH, d, C₅_H)， 7.33-7.45 (2H, m, PhH), 7.63- 7.66 (1H， m, PhH)

No.5 ^-NMR (CDCI3 ) δ： 2.20-2.25 (2H, m, piperazine) , 2.27 (3H， s, NCH₃), 2.37-2.41 (2H, m, piperazine) , 2. 2 (3H， s, CH₃)， 2.44 (IH, dd, CH₂), 2.71 (3H， s， CH₃), 2.88 (IH, dd, CH₂), 3.21-3.31 (2H， m,

piperazine), 3.64—3.76 (2H, ra, piperazine), 5.75 (IH, dd, CH), 6.88—6.92 (1H， m, PhH), 7.07 (IH, s, C₆ - H)， 7.21 (IH, s， C₄一 H)， 7.34-7.41 (2H, ra, PhH), 7.59-7.62 (IH, m, PhH)

No.6 !H-NMR (CDCI3 ) δ ： 2.20-2.23 (2H, m， piperazine) , 2.26 (3H, s, NCH₃), 2.36-2.38 (2H, m， piperazine) , 2.36 (3H, s, CH₃)， 2.41 (IH, dd,

CH₂), 2.72 (3H, s, CH₃)， 2.87 (1H， dd, CH,), 3.19-3.30 (2H, ra,

piperazine), 3.63-3.72 (2H, m, piperazine), 5.74 (IH, dd, CH), 6.89-6.94 (1H， m， PhH), 7.31-7.42 (4H, m, PhH and C₄, ₅— H), 7.57-7.61 (IH, m， PhH) No.7 ^- MR (CDC1₃) ^{8 :} I·²⁵ (^3H， t, CH₂CH₃), 1.29 (3H, t, CH₂CH₃), 2.20-2.22 (2H， m, piperazine), 2.26 (3H， s, NCH₃), 2.35—2.37 (2H, ra, piperazine), 2.43 (IH, dd, CH₂), 2.72—2.77 (4H, m, CH₂CH₃), 2.81 (IH, dd, CH₂)， 3.19—3.31 (2H, ra, piperazine), 3.60-3.74 (2H, ra, piperazine) , 5.77 (IH, dd, CH), 7.11-7.15 (2H， m, PhH), 7.38 (IH, s, C₄ - H), 7.58—7.61 (2H, ra, PhH), 7.73 (IH, s， C₇—H)

No.8 ^-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.22-2.41 (4H, m, piperazine) , 2.26 (3H, s, NCH₃), 2.38 (IH, dd, CH₂), 2.85 (1H， dd, CH₂)， 3.24—3, 34 (2H， ra,

piperazine) , 3.65-3.73 (2H, m, piperazine), 3.95 (3H, s, 0CH₃)， 3.97 (3H, s, OCH3), 5.71 (1H， dd, CH), 7.12—7.16 (2H， m， PhH), 7.15 (1H， s, C₄— H), 7.36 (IH, s, C厂 H)， 7.56-7.60 (2H, m, PhH)

第 2 表

No. R2 融点〔¾〕

酸塩）酸塩）

酸塩）

10 塩酸塩)

1 1 酸塩)

12

13 酸塩）

第 2表 (拔き）

No. 2 融点〔¾〕

14 121~139(1塩酸塩〉

15 N 1 N-CH₂-Q 108·5~116·5(1塊酸埴）

16 174.5~180(1堪酸埴） o

17 CH₂C-N N-CH₃ 146~151 (1填酸）

0

18 □¾CH₂ -N _ 9_ N-OI: 185-193(1¾Κ¾)

/

19 CH₂C-N N-CH₃ 白色結晶

J

20 158~ 158.5 o

21 厂 ^f CH₂C-N 159.5~164.5(1¾酸塩）

22 CH₂C-N ^-^~ 189-192

23 207-207.5

24 156.5~160(1塩酸塩）

25 152~ 157.5(1堪酸塊〉

26 白色結品

27 247.5-250

第 2表 (銃き）

2 融点〔°C〕

145〜146(1塩酸塩）

138~144.5(1坦酸塊〉

-α CH₂S-N N-CH₃ 201·5〜208.5(1塩酸 «)

O 酸塩）

酸壎〉酸堪)

→Q-CH₃ CH₂^N -CH₃ 163.5-167(1¾¾¾)

-CF, CH₂p-N N-CH₃ 259.5〜261.5(1埴酸堪） ό -^y

CH₃ CH₂ON N-CH₃ 163.5 ~ 164(1塩酸塩）

0 ^

CH₃ )

第 2表 (親き）

No. 敏点〔〕

41 146~151 (1壎酸堪）

42 -OCH, CH₂C-N N-0¾ 分解 226.5(1¾酸½)

0 '

σ¾ο-Ν

43 -OCH, 150~151 (1塩酸塩） 141~146.5(1埴酸埴）

45

OCH₂CH₃ CH₂C-N 90.5-98(1

(一)体 O

46 -OCF, CH₂< -N N-0¾ 257-258.5

o ^v-^/ 47 SCH, CH₂C-N N-CH₃ 219~226(1堪酸埴）

-o- 0 48 CHjC-N N-CH₃ 172~175.5(1¾酸埴）

N0₂

49 CH,C-N 175~181 (1塩酸埴〉 50 194.5~195.5(1塩酸塩 λ 51 183·5~184(1堪酸堪）

52 158.5~162.5(1塩酸塩）

0 ^v—

53 157~158(1塩酸塩）

第 2表 (統き）

No. Ra 戡点 C〕酸塩）酸坦） «) ( 酸塩）塩）

塩）酸 ¾)

酸

酸 ) 酸塩）

第 2表 (親き）

）

80 CH₂C" 64-68

OCH₂CH₃

O 第 2表 (続き〉

No. R2 融点 C〕 .5

84 - -' CH₂C-Nひ N-CH₃ 210.5-212.5

O

87 o CH₂C-N N-CH₃ 157.5〜160.5

O ^J

r~\

90 CH₂C-N N-CH₃ 81-84

O 、

-

91 CH₃ 6 〜67

実施例 7

5， 6—ジメチル一 3—力ルポキシメチル一 2— (3—ピリジル）イソインドリン一 1一オン〔I U P A C名： 2— [5， 6—ジメチル一 3—ォキソ一 2— (3—ピリジニル）一 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—ィノレ]酢酸〕

(7 - a) 5， 6—ジメチ /レー 2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1, 3—ジオン 4,5—ジメチル無水フタル酸（2.0 g, 11 mmol) と 3—アミノビリジン（1.0 g, 11 mmol) を酢酸 (30 ml) 中で 1.5時間加熱還流した。放冷後、水を加え、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5, 6—ジメチルー 2— (3—ピリジル)イソインドリン一 1,3—ジオン 2.3 gを得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.46 (6H， s, CH₃)， 7.44 (IH, dd, PyH), 7.73 (2H， s,

C_{4 7}—H), 7.83 (IH, ddd, PyH), 8.62 (1H， dd, PyH), 8.78 (IH, d, PyH) (7-b) 5,6—ジメチル一 3—ヒドロキシ _2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1一オン

上記 (7- a ) の生成物（0.50 g， 2.0 mraol) をメタノ一ル（10 ml)、テトラヒドロフラン（10 ml) に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（75 mg, 2.0 mmol) を徐々に加えた後、この温度で 30分攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5， 6—ジメチル一 3—ヒドロキシ一 2— (3—ピリジル）イソインドリンー1一オン 0.40 gを得た。

(7- c) 5， 6—ジメチル一 3—ェトキシカルボニルメチルー 2—（3—ピリジル）ィソインドリン一 1一オン〔 I UPAC名： 2— [5,6—ジメチルー 3—ォキソ一 2— (3— ピリジニノレ）一 2, 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1—ィノレ]酢酸ェチルエステル〕

上記 (7- b)で得た生成物（0.40 g, 1.6 mmol) と（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホスホラン（0.66 g， 1.9 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン（10 ml) 中で 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン =5 ： 1) で精製することにより 5,6—ジメチルー 3—ェトキシカルボニルメチル一 2— (3—ピリジル）イソインドリン一 1— オン〔I UP AC名： 2— [5， 6—ジメチル一 3—ォキソ一2— (3—ピリジニル）一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1ーィノレ]酢酸ェチルエステル〕 0.37 gを得た。

^XH-NMR (CDC1₃) δ ·· 1.19 (3H， t， CH₂CH₃), 2.37 (3H， s, CH₃), 2.39 (3H， s， CH₃), 2.54 (IH, dd, CH₂), 2.91 (IH, dd, CH₂), 4.03—4.15 (2H， m, CH₂CH₃), 5.58 (IH, dd, CH), 7.30 (IH, s, C厂 H)， 7.40 (IH, dd, PyH), 7.69 (IH, s， C₄-H), 8.10 (IH, ddd, PyH), 8.48 (IH, dd, PyH), 8.79 (IH, d, PyH) (7 - d) 5， 6—ジメチルー 3—力ルポキシメチル一 2— (3-ピリジル）イソインドリン一1—オン〔I UP AC名： 2— [5,6—ジメチルー 3—ォキソ一2—（3—ピリジニル）一 2, 3—ジヒドロー 1H—^ ソインドール一 1一ィル]酢酸〕

上記（7-c) で得た生成物（0.20 g, 0.59 mmol) をメタノール（1.5 ml)、 15% K₂C0₃7溶液（0.46 ml) 中、 75°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えジェチルェ一テルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題化合物 0.12 gを得た。

^- MR (CDC1₃) δ： 2.34 (3Η, s， CH₃)， 2.36 (3H, s， CH₃), 2.61 (1H, dd， CH₂), 2.87 (1H, dd, CH₂)， 5.69 (1H， dd， CH), 7.49 (1H, s, C厂 H)， 7.50 (1H, dd, PyH), 7.58 (1H， s， C₄— H), 8.02 (1H, br dd, PyH), 8.44 (1H， br d,

PyH), 8.84 (1H, d, PyH), 12.31 (1H, br s, C00H)

実施例 8

5， 6-ジメチノレ一 3—プロポキシカノレポニノレメチノレー 2— (3—ピリジル）イソインドリン一 1—オン〔I UPAC名： 2— [5, 6—ジメチルー 3—ォキソ一 2—（3—ピリジ二ル）一 2， 3—ジヒドロ一 1H Γソインドール一 1一^ fル]酢酸プロピルエステル〕

5， 6—ジメチルー 3—力ルポキシメチル一 2— (3-ピリジル）イソインドリンー 1 —オン〔I UP AC名： 2— [5,6—ジメチルー 3—ォキソ一2—（3—ピリジニル）一 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—ィノレ]酢酸〕 (74 rag, 0.25 mmol), n— プロピルアルコール（16 tng, 0.27 mmol) および 4—ジメチルァミノピリジン（3 mg, 0.025 mmol) のジクロロメタン溶液に、 5°Cで 1_ェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カノレポジィミドハイド口クロリド（53 mg, 0.27 mmol) を加えた後、 1.5時間かけて 25°Cまで戻した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥した後、減圧濃縮することにより標題化合物 34 mgを得た。

^XH-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η, t， C¾CH₂CH₃) , 1.58 (2H, sextet, CH₂CH₂CH,), 2.37 (3H, s, CH₃)， 2.39 (3H, s， CH₃), 2.55 (1H， dd, CH₂)， 2.93 (1H, dd, CH₂)， 3.94-4.06 (2H, m, C CH₂CH₃), 5.58 (1H, dd, CH), 7.30 (1H, s, C₇— H)， 7.40 (1H， dd, PyH), 7.69 (1H, s, C₄一 H)， 8.10 (1H, ddd, PyH), 8.48 (1H, dd, PyH) , 8. 79 (1H， d， PyH)

実施例 9

実施例 8と同様にして、第 3表に示す化合物を得た。

第 3 表

No. R2 融点〔°C〕塩）

塩)

-N(CH₃ CH₂C-OCH₂CH₃ 154.5~158

O 白色結晶

第 3表 (続き）

No. R2 融点〔¾〕

10 σ¾ο~οσ¾α¾ 白色結晶

ό

CH₂N(n-C3H₇)2

酸堪〉 .5

15 CH₂O0O¾CH₃ 141.5〜145 o

16 -O H, Oi₂C-OCH₂CH₃ 124〜124.5 δ

17 → >a C¾C-OCH₂CH3 140〜142 o

18 CH2O0CH2CH3

-CH₂- o 白色結晶 CH₂CH₂CH3 白色粽晶 140.5〜143 (

ocH₂cH-cH2 129.5-133.5

(

οσί(α¾}2 141〜143 a¾cH₂cH₂cH₃ 116.5〜117.5 134.5〜135·5 (

S'9 〜 S'H

o Μ·=χ

OU-801 ¾o^s(¾o)o~^¾r - (一） o

o- * 一） εε

ι·ει·〜

οει·

o (一）

¾DS¾D¾30~¾D v>- 9Z

ON

9f

986M0/£00ZdT/X3d

00^CH

0

^一）

)-0¾ 1-9 )

SO9〜 09t

v^^/ ^ ! N

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0¾D

8

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^" — ¾X)-3¾) *κ一） ¾(-)

Ο~^—Ο-0^τ}ΐ>

S69 69レ一）

O

ε

9

M0/C00Zdf/X3d £8請 00Z OAV 第 3表 (銃き）

No. R2 ffi点 [¾〕 ( ( (

( (

59

o 139~143

(一)体

.0 >' (

61 CH₂0-0-f V-CH 142.5-143

(-)体 6 N (

63 CH₂C-OCH₂CH₃ 140-144.5

O

65 N cH₂c-oa¾a¾ 143-143.5

0

a

66 -N N-CH₃ CH₂f-OCH₂CH₃ 195.5~196.5(1埴酸塩）

— 0

67 CH₂f-OCH₂CH₂CH3 123-124

6 実施例 10

5, 6—ジメチル一 3 キシル一2— (3—ピリジル）イソインドリン一1—オン (10 - a) 5， 6—ジメチル一 3—へキシル一3—ヒドロキシ一 2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1一オン

金属マグネシウム（0.14 g， 5.6 mmol) と 1一プロモへキサン（0.78 ml, 5.6 mmol) をァノレゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（24 ml) 中、 65°Cで 2時間加熱撹拌した後、 5, 6—ジメチル一 2— (3-ピリジル)イソインドリン一 1， 3—ジォン（0.40 g， 1.6 raraol) を加え、 25°Cで 15分間撹拌した。反応液を飽和 H₄C1水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出、有機層を減圧濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン =5： 1) で精製することにより 5， 6—ジメチル一3—へキシノレ一 3—ヒドロキシ一 2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1一オン 0.23 gを得た。

^- MR (CDC1₃) δ ·· 0.56—1.09 (8Η, m, 0¾¾¾¾¾0¾) , 0.73 (3Η, t,

CH₂CH₃), 1.85-2.07 (2H， m, CH₂CH₂CH₂CH_ZCH₂CH₃) , 2.27 (3H， s， CH₃)， 2.38 (3H, s, CH₃), 5.20 (1H, br s, OH), 7.22 (1H, dd， PyH), 7.31 (1H, s, C₄— H), 7.34 (1H, s, C₇-H), 7.96 (1H， ddd, PyH), 8.29 (1H, dd, PyH), 8.78 (1H, d, PyH)

(10- b) 5， 6—ジメチル一 3—へキシリデンー 2—（3—ピリジル）イソインドリン

— 1—オン

上記（10- a)の生成物（0.23 g, 0.69 mmol) を塩化メチレン（3.5 ml) とトリフルォロ酢酸（1.4 ml) の混合溶媒中に加え、トリェチルシラン (0.15 ml, 0.96 ramol) を滴下後、 25°Cで 2時間撹拌した。反応液を IN K₂ C0₃水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：アセトン =5： 1) で精製することにより 5， 6—ジメチノレ一 3—へキシリデン一 2— (3—ピリジル)イソインドリン _1—オン 91 ragを得た。

LH- MR (CDCI3) δ： 0.91 (3Η, t， CH₂CH₃), 1.32—1.61 (6H， m,

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2.42 (3H, s, CH₃)， 2.47 (3H, s, CH₃), 2.66 (2H， q,

=CHCH₂), 5. 7 (1H， t, =CHCH₂), 7.70 (1H， s， C₄— H)， 7.73 (1H, s, C₇— H),

8.04 (1H， dd, PyH), 8. 8 (1H, br d, PyH), 8.91 (1H， br d, PyH), 9.00 (1H, br s, PyH)

(10-c) 5， 6—ジメチルー 3—へキシル一2— (3—ピリジル）イソィンドリン一 1— オン上記（10- b)の生成物（8δ mg, 0.27 ramol) のエタノール（10 ml) 溶液へ 10% パラジウムカーボン 18 mgを加え、水素ガス雰囲気下、 25°Cで 2時間激しく撹拌した。反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム：ァセトン =5： 1) で精製することにより標題化合物 20 mgを得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 0.77 (3H， t, CH₂C )， 0.77—1.20 (8H, m,

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 1.85-2.02 (2H, m, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃) , 2.37 (3H, s， CH₃), 2.41 (3H， s, CH₃), 5.26 (1H, dd, CH), 7.26 (1H, s, C₄- H)， 7.39 (1H, dd, PyH), 7.68 (1H, s， C₇ - H)， 8.15 (1H, br dd, PyH), 8. 5 (1H, br d, PyH), 8.77 (1H, br s, PyH)

実施例 11

5， 6—ジメチノレー 2— (3-ピリジル）一3— (2—ォキソペンチル)イソインドリン一 1 一オン

5, 6—ジメチル一 3—ヒドロキシ _2— (3-ピリジノレ）イソインドリンー 1—オン (0.30 g, 1.2 mmol) と 2—ォキソ一1—トリフエ-ルフォスフオラニリデンペンタン（0.61 g， 1.8 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン（20 ml) 中で 20時間カロ熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（ク口口ホルム：アセトン =10： 1) で精製することにより標題化合物 0.14 gを得た。 ^- MR (CDCI3) δ ： 0.88 (3Η, t, CH₂CH₂CH₃) , 1.58 (2Η, d sextet, CH₂CH₂CH₃), 2.33 (2H， t, CH₂CH₂CH₃), 2.36 (6H, br s, CH₃)， 2.61 (1H， dd, CH₂), 2.99

(1H, dd, CH₂)， 5.73 (1H， dd, CH), 7.22 (1H, s, C₄— H), 7.39 (1H, dd, PyH), 7.68 (1H， s, C₇_H), 8.10 (1H, ddd, PyH), 8.47 (1H, br d, PyH), 8.78 (1H, br s, PyH)

実施例 12

実施例 10および 11と同様にして、第 4表に示す化合物を得た。

No. R2 融点 [¾〕

141~150.5(1塩酸塩) N

』'ヽ 137.5-139.5

// CH₂C-CH₃ 141.5-144

二 N ό

// 135~137

O

//飞 CHjレ " CH2CH2CH3

118-120

二 N O

実施例 13

5， 6—ジメチル一 2— (3-ピリジル）一3—メシルォキシェチルイソインドリン一 1 _オン

(13- a) 5， 6—ジメチルー 2— (3—ピリジル）一3— (2—ヒドロキシェチノレ）ィソィンドリン一 1一オン

5， 6—ジメチルー 3—ェトキシカルボニルメチルー 2—（3—ピリジル）イソインドリン一1—オン〔I UP AC名： 2— [5,6—ジメチルー 3—ォキソ _2_ (3—ピリジュル）一2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1一^ fル]酢酸ェチルエステル〕 (8.4 g, 26 mmol) のメタノール（250 ml) 溶液に、水素化ホウ素ナトリゥム (11 g， 0.52 mol) を徐々に加えた後、 80°Cで 3時間力 [I熱撹拌した。反応液に氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5, 6—ジメチル一 2— (3 —ピリジル）一 3— (2—ヒドロキシェチノレ)イソインドリン一 1一オン 6.0 gを得た。 ^XH-NMR (CDCL) δ： 2.05—2.13 (1H, m， CH„CH₂0H), 2.22—2.30 (1H, m， CH₂CH₂0H), 2,38 (3H, s， CH₃)， 2.41 (3H， s, CH₃), 3.53 (2H, t, CH₂CH₂0H), 5.42 (1H, dd, CH), 7.35 (1H， s, C₄— H)， 7.40 (1H， dd, PyH), 7.70 (1H, s, C₇-H), 8.16 (1H, ddd， PyH), 8.45 (1H, dd, PyH), 8.81 (1H, d, PyH)

(13-b) 5, 6—ジメチノレー 2— (3-ピリジル）一 3—メシルォキシェチルイソィンドリン一 1一才ン

上記（l³-a)の生成物（5.5 g， 20 mmol) の塩化メチレン（140 ml) 溶液に、トリエチルァミン (5.4 ml, 29 mmol) とメタンスルホユルクロリド (2.4 ml, 21 mmol) を加えた後、 25°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =20： 1) で精製することにより標題化合物 5.5 gを得た。

iH-NMR (CDC1₃ ) δ 2.32-2.50 (2Η, m, CH₂CH₂0), 2.39 (3H， s, CH₃), 2.42 (3H， s, CH₃), 2.81 (3H， s, CH₃S0₂)， 3.39-3.94 (1H, m, CH₂CH₂0), 4.03-4.09 (1H, m， CH₂CH₂0), 5.43 (1H, dd, CH), 7.34 (1H, s， C₄一 H), 7.42 (1H, dd, PyH), 7.71 (1H， s, C₇ - H), 8.15 (1H, br dd, PyH), 8.49 (1H， br d, PyH), 8.82 (1H, d, PyH)

実施例 14

5, 6—ジメチノレー 2—（3—ピリジル） -3- (2—プロポキシェチノレ)イソインドリン — 1—オン

金属ナトリゥム（6.4 mg, 0.28 mmol) をプロパノール（2 ml) 中、 110°Cで 1 時間加熱撹拌した後、 5,6—ジメチルー 2— (3—ピリジル）ー3—メシルォキシェチルイソインドリン一 1—オン（50 mg, 0.14 mmol) を加え、 90°Cで 3時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホノレムで抽出し、有機層を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1： 1) で精製することにより標題化合物 12 mgを得た。

XH-NMR (CDCI3) δ ·· 0.85 (3H， t, 0CH₂CH₂CH₃), 1.50 (2H, sextet, 0CH₂CH₂CH₃),

2.03-2.09 (1H， m， CH₂CH₂0), 2.20-2.26 (1H， m, CH₂CH₂0), 2.37 (3H, s, CH₃)， 2.40 (3H, s, CH₃)， 3.17—3.33 (4H, m， CH₂CH₂0CH₂CH₂CH₃) , 5.39 (1H, dd, CH), 7.33 (1H, s, C₄— H), 7.39 (1H， dd, PyH), 7.69 (1H， s, C₇— H)， 8.13 (1H， ddd, PyH), 8.46 (1H， dd, PyH), 8.84 (1H, d, PyH) 実施例 15

5， 6—ジメチノレー 2—（3—ピリジル） -3- [2— (プロピルァミノ）ェチル]イソインドリンー 1—オン

5, 6—ジメチルー 2—（3—ピリジル）一 3—メシルォキシェチルイソインドリンー 1—オン（0.11 g, 0.31 mmol) を n—プロピルアミン（3 ml) 中、 25°Cで 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル= 15： 1) で精製することにより標題化合物 85 mgを得た。 ^XH-NMR (CDC1₃) δ： 0.81 (3Η, t， NHCH₂CH₂¾) , 1.38 (2Η, sextet,

NHCH₂CH₂CH₃) , 2.07-2.33 (6H, m, CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃) , 2.37 (3H, s, CH₃)， 2.40 (3H, s, CH₃), 5.39 (1H， dd, CH)， 7.31 (1H， s， C₄—H), 7.39 (1H, dd, PyH),

7.68 (1H, s, C₇-H), 8.14 (1H, ddd, PyH), 8.44 (1H, dd, PyH), 8.82 (1H, d, PyH)

実施例 16

5， 6—ジメチノレ一 2 _ (4—フノレオ口フエ二ノレ）一 3— (4—メチノレー 1―ピぺラジュル）ェチノレイソインドリン一 1—オン

5, 6—ジメチルー 2— (4-フルオロフェニル）一3—メシルォキシェチルイソィンドリン一 1一オン（0.27 g, 0.74 mmol) _Λ Ν—メチルビペラジン（74 mg， 0.74 ramol)、トリェチノレアミン（74 mg, 0.74 mmol) のジクロロメタン溶液を、 25°C で 60時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =15： 1) で精製することにより標題化合物 33 mgを得た。

^-NMR (CD₃0D) δ： 1.93—2.34 (12H, ra， piperazineおよび（¾(¾₂)， 2.20 (3H, s, NCH₃), 2.39 (3H, s， CH₃)， 2.43 (3H, s， CH₃), 5.41 (1H, dd, CH), 7.18— 7.23 (2H， m, PhH), 7.42 (1H, s， C₄—H), 7.57-7.61 (2H, m, PhH), 7.59 (1H, s, C₇ - H)

実施例 17

5， 6—ジメチルー 3—ェチルカルポ二ルォキシェチルー 2— (3—ピリジル）イソィンドリンー 1—オン〔I UP AC名： 2— [5,6—ジメチル一 3—ォキソ一 2—（3—ピリジニル）一2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一ィル]ェチルプロピオン酸エステノレ〕

5， 6—ジメチノレー 2—（3—ピリジル） -3- (2—ヒドロキシェチノレ）イソインドリンー1一オン（50 mg, 0.18 raraol)、プロピオ二ノレクロリド（16 rag, 0.18 mmol)、トリェチルァミン（18 mg, 0.18 mmol) のジクロ口メタン溶液を、 25°Cで 3時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =20： 1) で精製することにより標題化合物 43 mgを得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.00 (3Η, t, CH₂CH₃), 2.11 (2H, q, CH₂CH₃), 2.20—2.41 (2H, m, CH₂CH₂0), 2.38 (3H, s， CH₃), 2.41 (3H, s, CH₃)， 3.76—3.96 (2H， m, CH₂CH₂0) 5.37 (1H, dd, CH), 7.30 (1H, s, C₇— H), 7.41 (1H, dd, PyH), 7.69 (1H, s, C₄_H)， 8.18 (1H， br d, PyH), 8.47 (1H, br d, PyH), 8.79 (1H, br s, PyH)

実施例 18

実施例 14、 15、 16および 17と同様にして、第 5表に示す化合物を得た。

/

R2 融点〔°C〕

CH₂CH_zOH 153~155

//飞 200~202(1塩酸塩） CH HsO /jii H3 157~176(1塩酸塩）ヽ 121.5~123.5

//飞 95~97.5

N 127~130

// CH CH^ JhsCH^CHs 110~111.5 N

// し jcisCHzOCHsCHjOCHs 94~96 ヽ 119-122

//飞 CH2CH2CH2OCH2CH2CH3 108~111.5 N

//飞 CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH3

白色結晶 M

C CH₂ HCH₂CH₂CH₃ 117.5~122.5 265.4~269.5 (1塩酸塩) 126.5-128.5

138~140 実施例 19

5, 6—ジメチルー 2— (4—フルォロフェ二ノレ）一 3—（4ーメチル一 1―ピペラジニル）カルボ二ルメチルイソインドリンー 1ーチオンおょぴ 5, 6—ジメチル一 2— (4—フノレオ口フエニル）一 3 _ (4—メチルー 1―ピぺラジニノレ）チォカルポニルメチルイソインドリン一 1ーチオン

5, 6—ジメチノレー 2— (4—フノレオロフェニノレ）一3—（4ーメチノレ一 1ーピぺラジュノレ）力ルポニルメチルイソインドリン一 1—オン (60 mg， 0.15 ramol) と 2, 4—ビス（4—メトキシフエ二ノレ）一 1,3—ジチア一 2, 4—ジフォスフエタン一 2, 4—ジスノレフイド（67 rag, 0.17 ramol) をアルゴン雰囲気下、トルエン（0.5 ml) 中で 30分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー

(クロ口ホルム：メタノール =30： 1) で精製することにより標題化合物をそれぞれ 14 ragおよび 25 tng得た。

5, 6—ジメチノレ一 2— (4-フノレオ口フェ二ノレ）一 3— (4—メチノレ一 1一ピペラジニノレ）カルボニルメチルイソインドリン一 1—チオン

XH-NMR (CDC1₃) δ ： 2.16-2.42 (4Η, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃),

2.37 (3H, s， CH₃)， 2.38 (3H, s, CH₃), 2.48 (1H, dd, CH₂), 2.73 (1H， dd,

CH₂)， 3.18—3.36 (2H, m, piperazine)， 3.49-3.76 (2H， ra, piperazine) , 5.80

(1H, dd, CH), 7.14-7.24 (2H， m, PhH), 7.33 (1H, s, C₄ - H), 7.47—7.56 (2H， m， PhH), 7.89 (1H, s, C₇ - H)

5, 6—ジメチノレー 2— (4—フル才ロフエ二ノレ)—3—（4ーメチノレ一 1—ピぺラジュノレ）チォカルボ二ルメチルイソインドリンー 1ーチオン

^-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.09—2.60 (4Η, m, piperazine), 2.28 (3H, s， NCH₃)， 2.37 (3H, s， CH₃), 2.38 (3H, s, CH₃)， 2.87 (1H， dd, CH₂), 3.08 (1H, dd, CH₂)， 3.39—3.55 (2H, m， piperazine), 4.15-4.61 (2H, ra, piperazine) , 6.31 (1H， dd, CH), 7.15-7.24 (2H, ra, PhH), 7.34 (1H， s， C₄— H), 7.56—7.66 (2H， m, PhH), 7.90 (1H, s， C₇ - H)

実施例 20

5， 6—ジメチル一 3—ェトキシカルボニルメチルー 2— (3-ピリジル）イソインドリン一 1ーチオン〔I UP AC名： 2— [5， 6—ジメチルー 2—（3—ピリジニル）一 3— チォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1—ィノレ]酢酸ェチルエステル〕

5, 6—ジメチルー 3—ェトキシカルポニルメチルー 2—（3—ピリジル）イソインドリンー 1一オン〔I UPAC名： 2— [5， 6—ジメチルー 3—ォキソ一2— (3—ピリジエル）一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1一ィル]酢酸ェチルエステル〕 (0.10 g, 0.31 ramol) と 2， 4—ビス（4ーメトキシフエ-ル）一 1， 3—ジチア一 2, 4 —ジフォスフエタン一 2, 4—ジス/レフイド (69 mg, 0.17 mraol) をァノレゴン雰囲気下、トルエン（1.5 ml) 中で 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン =10： 1) で精製することにより標題化合物 97 ragを得た。

'H- MR (CDC1₃) δ ： 1.15 (3Η, t， CH₂CH₃), 2.39 (6H， br s, CH₃), 2.65 (1H， dd, CH₂), 2.79 (1H， dd, CH₂)， 3.98-4.05 (2H, m, CH₂CH₃), 5.63 (IH, dd, CH), 7.28 (IH, s， C₇ - H)， 7.47 (1H， dd, PyH), 7.91 (1H， s， C₄— H)， 7.97 (IH, ddd, PyH), 8.65 (IH, dd, PyH), 8.75 (1H， d， PyH)

実施例 21

実施例 19および 20と同様にして、第 6表に示す化合物を得た。

No. R2 融点〔°C〕酸塩) 塩）

6 'OCr¾CH2CH3

ό 1 18-122.5

(一)体 -N 実施例 22

5, 6—ジメチノレー 2—（4ーフノレオ口フエ二ノレ）一 3— [ (Ε) _2—（4—メチノレー 1—ピぺラジュル）一 2—ォキソェチリデン]イソインドリン一 1—オン

(22- a) 5， 6—ジメチノレ一 3— [ (E)—2—ェトキシ一 2—ォキソェチリデン]—2— (4 —フルオロフェュノレ）イソインドリン一 1—オン〔I U P A C名： 2— [2—（4ーフノレオロフェニノレ）一 5, 6—ジメチノレ _3_ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—ィソインド一ノレ一 1ーィリデン]酢酸ェチノレエステノレ〕

(E) -5, 6—ジメチルー 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロイソベンゾフラン一 1ーィリデン酢酸ェチノレエステノレ（0. 20 g, 0. 81 mmol) と 4ーフノレオロア二リン（0. 10 g， 0. 89 mmol) を酢酸中、 110°Cで 7時間力口熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、得られた結晶を濾取、乾燥することにより 5, 6—ジメチルー 3— [ (E)—2—ェトキシ一2—ォキソェチリデン]一 2—（4—フルオロフェニル）ィソインドリンー 1—オン〔 I UP AC名： 2— [2— (4—フルオロフェニル）一 5, 6 —ジメチルー 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H Tソインドールー 1一イリデン]酢酸ェチノレエステノレ〕 0.24 gを得た。

lR-MR (CDC1₃) δ 1.30 (3Η, t, CH₂CH₃), 2.42 (3H, s, CH₃), 2.46 (3H， s, CH₃), 4.23 (2H, q, CH₂CH₃) , 5.41 (1H, s, CH), 7.21-7.30 (4H, ra, PhH),

7.70 (1H， s, C₇— H)， 8.89 (1H， s， C₄ - H)

(22-b) 5,6—ジメチルー 3— [(E)— 2—ヒドロキシ一 2—ォキソェチリデン]—2— (4—フルオロフェニル）イソインドリン一 1一オン〔 I UP AC名： 2— [2— (4— フノレオ口フエ二ノレ） -5, 6—ジメチル一 3—ォキソー 2, 3—ジヒドロー 1H—ィソインドール— 1—イリデン]酢酸〕

実施例 1の（1- d)と同様にして、上記 (22-a)の生成物から 5， 6—ジメチルー 3— [(E)— 2—ヒドロキシ一 2—ォキソェチリデン]—2— (4—フルオロフェニル）イソインドリンー 1_オン〔I UP AC名： 2— [2— (4—フノレオロフェニル）一5， 6—ジメチルー 3—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1H—ィソインドールー 1—ィリデン]酢酸〕を得た。

^-NMR (DMS0-d₆) δ ·· 2.40 (6H， s， CH₃), 5.23 (1H, s, CH), 7.40-7.49 (4H, ra, PhH), 7.69 (1H， s, C₇- H)， 8.84 (1H, s, C₄-H)

(22 - c) 5, 6—ジメチルー 2—（4—フルオロフェニノレ） -3- [(E) -2- (4一メチル —1ーピペラジニノレ）_2—ォキソェチリデン]ィソインドリン一 1一オン

実施例 3と同様にして、上記 (22- b)の生成物から標題ィヒ合物を得た。

H-NMR (CDCI3) δ： 2.28-2.35 (2H， m, piperazine), 2.30 (3H， s， NCH₃)， 2.39 (3H， s, CH₃)， 2.40 (3H， s， CH₃), 2.46-2.48 (2H, m, piperazine), 3.44-3.46 (2H, m， piperazine), 3.79-3.81 (2H, m, piperazine) , 5.54 (1H, s, CH), 7.20-7.25 (2H, m, PhH), 7.31-7.36 (2H， m， PhH), 7.68 (1H, s, C₇ - H), 7.89 (1H, s, C₄- H)

実施例 23

実施例 22と同様にして、第 7表に示す化合物を得た。

No. R2 融点〔°C〕

135〜139

78〜82

151〜155

実施例 24

実施例 1および 3と同様にして、第 8表に示す化合物を得た

NO. R2 融点〔°C〕

.5

(

実施例 25

5, 6—ジメチル一 2— (3—フノレオロフェニノレ）一 3—カノレボキシィソィンドリン一 1 . —オン〔 I U P A C名： 2_ (3—フルオロフェニノレ）一 5， 6—ジメチルー 3—ォキソ —1一イソインドリンカルボン酸〕

(25- a) 4， 5—ジメチル _ 2—フオノレミル安息香酸メチノレエステノレ

アルゴン雰囲気下、 4， 5—ジメチル無水フタル酸（1. 5 g, 8. 5 mmol) の無水テトラヒドロフラン (25 ml) 溶液に氷冷下、水素化トリ一 tert—プトキシアルミ二ゥムの 1. 0 mol/L無水テトラヒドロフラン（8. 5 ml) 溶液を加え、このまま氷冷下で 1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮することによりクルードな 5, 6—ジメチノレ一 3—ヒドロキシフタリドを得た。これにヨウ化メチノレ (12 g, 85 mmol) , K₂C0₃ (9. 4 g, 68 mmol) をカロえ、アセトン溶媒中、 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）で精製することにより 4,5—ジメチル一 2—フオルミル安息香酸メチルエステノレ 0.64 gを得た。

^- MR (CDC1₃ ) 8 ·· 2.35 (6Η, s， CH₃), 3.95 (3H， s, CH₃)， 7.72 (1H, s， PhH), 7.74 (1H, s， PhH), 10.59 (1H, s, C(=0)H)

(25-b) 4,5—ジメチルー 2— {[(3—フルオロフヱニル）ィミノ]メチル }安息香酸メチノレエステノレ

上記 (25— a)の生成物（0.64 g, 3.3 mmol) の無水エタノール (16 ml) 溶液に、 3—フルォロア二リン（0.37 g， 3.3 mmol) を加え、 25°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製することにより 4， 5—ジメチル一 2— {[(3—フルオロフェニル）ィミノ]メチル }安息香酸メチルエステル 0.45 gを得た。

ー删 R (CDC1₃ ) 6： 2.35 (3H， s， CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃)， 3.93 (3H, s， CH₃)， 6.90-7.05 (3H， ra, PhH), 7.31—7.36 (1H, ra, PhH), 7.78 (1H, s, PhH), 8.00 (1H, s， PhH), 9.20 (1H, s, C(=N)H)

(25 - c) 5，6—ジメチル一 2—（3—フルオロフェニル）_3—シァノイソインドリン一 1一オン〔I UP AC名： 2—（3—フノレオロフェュル）一5, 6—ジメチルー 3—ォキソー1—ィソインドリンカノレポ二トリル〕

上記 (25 - b)の生成物（0.45 g, 1.6 mmol) 、シァノトリメチルシラン（0.40 ml, 3.2 mmol) および塩化アルミニウム（13 rag) をアルゴン雰囲気下、無水べンゼン（5.5 ml) 中、 25°Cで 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルで洗浄することにより 5， 6—ジメチル一 2—（3—フルオロフェニル）一 3 一シァノイソインドリン一 1一オン〔I UP AC名： 2— (3—フルオロフェニノレ）一 5,6—ジメチル一3—ォキソ一 1—イソインドリンカルポ二トリル〕 0.35 gを得 ^XH-NMR (CDCI3) δ ： 2.41 (3Η, s， CH₃), 2.44 (3H, s, CH₃)， 5.79 (1H， s,

CH), 6.96-7.02 (1H, m, PhH), 7.40-7.47 (2H, m, PhH), 7.48 (1H, s， PhH), 7.65-7.70 (1H， m， PhH), 7.73 (1H， s, PhH)

(25-d) 5, 6—ジメチル一 2— (3—フルオロフェニル）一3—カルボキシィソインドリン一 1一オン〔I UPAC名： 2_ (3—フノレオロフェニノレ）一 5， 6—ジメチルー 3 一ォキソ一1ーィソインドリン力/レポン酸〕

上記 (25 - c)の生成物（0.34 g, 1.2 ramol) を実施例 4の (4 - d)と同様にして標題化合物 24 m_gを得た。

実施例 26

5， 6—ジメチル一 2—（3—フルオロフェニル）一3—（4—メチル _1ーピペラジニノレ）カノレポ-ノレィソインドリン _1一オン

5, 6—ジメチノレー 2— (3—フゾレオロフェュノレ）一3—力ノレボキシィソインドリンー 1一オン [ I UPAC名： 2_(3—フルオロフエニスレ）一 5, 6^ジメチルー 3—ォキソ一 1—イソインドリンカルボン酸〕 24 mgを用い、実施例 3と同様にして標題化合物 10 mgを得た。融点 200〜202°C

¹ H-NMR (CDC1₃ ) δ： 2.00-2.38 (4Η, m， piperazine)， 2.20 (3H, s, NCH₃)， 2.37 (3H， s, CH₃), 2.38 (3H， s, CH₃), 3.15—3.75 (4H, br ra, piperazine), 5.93 (1H, s， CH), 6.85-6.91 (1H， ra, PhH), 7.27-7.43 (3H, ra, PhH and C₄ - H), 7.69 (1H， s, C厂 H), 7.70-7.75 (1H, ra, PhH)

実施例 27

5， 6—ジメチルー 2—（3—フルオロフェニル）一3— (4—メチルー 1—ピぺラジュル）カルボニルォキシィソインドリン一 1一オン

65%水素化ナトリゥム（13 mg, 0.34 ramol) の無水ジメチノレホゾレムアミド（3 ml) 懸濁液に、 5， 6—ジメチルー 2— (3—フルォロフエ-ノレ）ー3—ヒドロキシイソインドリン一 1—オン（83 mg, 0.31 隱 ol) の無水ジメチルホルムアミド（3 ml) 溶液を加え、 25°Cで 35分撹拌し、その後、 1—クロ口カルボ二ルー 4—メチルピぺラジン（50 mg, 0.31 ramol) の無水ジメチルホルムアミド溶液を加え、 70°Cで 5 時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出、この抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =20： 1)で精製した後、得られた結晶を石油エーテルで洗浄することにより標題化合物 21 mgを得た。融点 146〜148°C

1 H-NMR (CDC1₃) δ： 2.38 (3Η， s, CH₃)， 2.40 (3H， s, CH₃), 2.73 (3H, s, NCH₃) , 3.01-3.14 (6H, m， piperazine) , 3.18—3.24 (1H, ra, piperazine), 3.32-3.38 (1H， ra, piperazine), 6.43 (1H, s， CH), 6.85—6.91 (1H, ra, PhH), 7.33-7.39 (1H， m, PhH), 7.36 (1H， s， C₄_H), 7.66 (1H， s, C厂 H), 7.66- 7.76 (2H， m, PhH)

実施例 28

5， 6—ジメチルー 2—（3—フノレオ口フエニル）一3—カノレポキシメチルォキシィソィンドリンー 1—オン〔I UP AC名： 2— {[2— (3—フルオロフェニノレ）一 5, 6—ジメチルー 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—ィソインドール一 1一ィル]ォキシ } 酢酸〕

(28 - a) 5， 6 ジメチル一 2— (3—フルオロフェニル）一3—エトキシカルポニルメチルォキシイソインドリン一 1一オン〔I UP AC名： 2— {[2— (3—フノレオロフェニル）一5, 6—ジメチルー 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドールー 1 —ィル]ォキシ } 酢酸ェチルエステル〕

氷冷下、 5,6—ジメチルー 2— (3—フルオロフェニル）一3—ヒドロキシイソインドリン一 1—オン（0.15 g， 0.55 mmol) の無水テトラヒドロフラン（5 ml) 溶液に 60%水素化ナトリゥム（24 mg, 0.60 mmol)を加え 10分撹拌後、プロモ酢酸ェチル（67 ml, 0.60瞧。1)を加え、 25°Cで一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和 NaCl溶液で洗浄、乾燥し、減圧濃縮することにより 5,6—ジメチノレ一 2—（3—フノレオロフェニノレ）一 3—エトキシ力/レポニノレメチノレオキシイソインドリン一 1—オン〔 I UPAC名： 2— {[2—（3—フルオロフェニル） -5, 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—ィソィンドール一 1—ィノレ]ォキシ } 酢酸ェチルエステル〕 0.19 gを得た。

^- MR (CDC1₃) δ ·· 1.17 (3Η, t, CH₂CH₃), 2.38 (3H， s, CH₃)， 2.40 (3H, s， CH₃), 3.56 (1H, dd, CH₂)， 3.73 (1H, dd， CH₂), 4.05-4.11 (2H, m, CH₂CH₃), 6.52 (1H， s， CH), 6.87—6.95 (1H， ra, PhH), 7.33-7.42 (1H, m, PhH), 7.43 (1H, s， C₄-H), 7.63-7.82 (2H， m, PhH), 7.66 (1H, s， C₇ - H)

(28-b) 5， 6—ジメチル一 2— (3—フルオロフェニル）一3—カルボキシメチルォキシィソインドリンー 1—オン〔I UP AC名： 2— {[2— (3—フルオロフェニノレ） -5, 6—ジメチル一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—ィソィンドール一 1—ィル] ォキシ } 酢酸〕

上記（28 - a)の生成物（0.19 g, 0.53瞧 ol)と IN NaOH (0.59 ml) をメタノール (5 ml) 中、 100°Cで加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、齚酸ェチルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出、水、続いて飽和 NaCl溶液で洗浄、乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物 0.15 _gを得た。実施例 29

5, 6—ジメチノレ一 2— (3—フノレオ口フエ二ノレ） -3- [2- (4一メチノレ一 1—ピペラジ二ル）一 2—ォキソエトキシ]イソインドリンー1一オン

5, 6—ジメチノレー 2—（3—フノレオロフェニノレ）ー3—力/レポキシメチルォキシィソィンドリンー 1—オン〔 I UPAC名： [2— { [2—（3—フノレ才ロフエ二ノレ）一5, 6— ジメチルー 3_ォキソ一2， 3—ジヒドロ一1H—ィソインドール一 1 ル]ォキシ} 酢酸〕 0.15 gを用い、実施例 3と同様にして標題化合物 0.16 gを得た。融点 196〜197°C

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.15-2.37 (4Η, ra, piperazine) , 2.25 (3H, s， NCH₃)， 2.38 (3H， s， CH₃)， 2.40 (3H， s, CH₃)， 3.01-3.15 (2H， m, piperazine), 3.36-3.46 (1H, ra, piperazine), 3.54-3.64 (2H， m, piperazine and CH₂), 3.80 (1H， dd, CH₂)， 6.58 (1H， s, CH), 6.88—6.93 (1H, m, PhH), 7.35-7.41

(1H, m, PhH), 7.43 (1H, s, C₄— H)， 7.63—7.77 (2H, m, PhH), 7.67 (1H， s, C₇ - H)

実施例 30

(+)—5, 6—ジメチルー 3—プロポキシカルボニルメチル一 2—（3—ピリジル）ィソインドリン _1—オン〔 I UPAC名： (+)— 2_[5，6—ジメチルー 3—ォキソー2 —(3—ピリジニル）一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—ィル]酢酸プロピルエステル〕および（一）一5,6—ジメチル一 3—プロポキシカルボニルメチル一 2— (3—ピリジル）イソインドリン一 1—オン〔IUPAC名：（一）ー2— [5,6— ジメチル一 3—ォキソ一2— (3—ピリジニル）一2, 3—ジヒドロー 1H—ィソインドールー 1—ィル]酢酸プ口ピルエステル〕

(30 - a) ( + )—5， 6—ジメチノレー 3—カノレポキシメチル一 2— (3—ピリジル）イソィンドリン一 1—オン〔I UPAC名：（+)—2—[5，6—ジメチル一3—ォキソ一2— (3—ピリジニル）一2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—ィノレ]酢酸〕および (-) -5, 6—ジメチルー 3—カルボキシメチルー 2— (3—ピリジル）イソインドリン一 1—オン〔IUPAC名：（一）ー2— [5，6—ジメチルー 3—ォキソ一 2—（3—ピリジニル）一 2, 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一^ fノレ]酢酸〕

ラセミ体の 5， 6—ジメチル一 3—力ルポキシメチル一 2— (3—ピリジル）イソインドリンー 1—オン〔I UP AC名： 2— [5, 6—ジメチル一 3—ォキソ一2— (3—ピリジニル）一2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—ィル]酢酸〕と（一）一フエ二ルェチルァミンで塩を形成し、その塩をエタノールを使用して分別再結晶した。得られた塩を 1N塩酸で処理することにより（+)—5, 6—ジメチルー 3—力ルポキシメチル一 2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1—オン〔I UP AC名：（+)—2 一 [5， 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一2— (3—ピリジニル）一 2， 3—ジヒドロ一 1H—ィソインドールー 1一ィル]酢酸〕を得た。

比旋光度 [a]²⁹ _D =+108.6 ° (c=1.0、クロ口ホルム：メタノール =1： 1)

(+)—フエニノレエチルァミンを用い上記と同様の方法にて、（一）ー5， 6—ジメチル一 3—カルボキシメチルー 2—（3—ピリジル）イソインドリンー 1—オン〔 I U PAC名：（一）一 2— [5, 6—ジメチルー 3—ォキソ一 2— (3—ピリジニル）一 2, 3— ジヒドロー 1H—イソインドールー 1一ィル]酢酸〕を得た。

比旋光度 [o;]²⁹ _D=— 106.4 ° (c=1.0、クロ口ホルム：メタノール =1： 1) (30-b) (+)— 5, 6—ジメチルー 3—プロポキシカルボニルメチルー 2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1—オン〔I UPAC名： (+ )— 2— [5, 6—ジメチルー 3— ォキソ一 2— (3—ピリジニル）一2, 3—ジヒドロー 1H—^ ソインドール一 1—ィル] 酢酸プロピルエステル〕および（一）一5， 6—ジメチルー 3—プロポキシ力ルポ二ルメチル一 2—（3—ピリジル）イソインドリン一 1—オン〔I UP AC名：（一）一 2

— [5， 6—ジメチルー 3—ォキソー2—（3—ピリジニル）一2， 3—ジヒドロー 1H—ィソィンドール一 1一ィル]酢酸プロピルエステル〕

上記生成物（+)体、（一）体それぞれを用い、実施例 8と同様にして光学活性な標題ィヒ合物を得た。

(+ )—5， 6—ジメチル一 3—プロポキシ力ルポニルメチル一 2— (3—ピリジル）ィソインドリン一 1—オン〔 I UPAC名： (+)— 2— [5， 6—ジメチルー 3—ォキソ一2

— (3—ピリジニル）一2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1—ィル]酢酸プロピノレエステノレ〕比旋光度 [a]²⁸ _D=+106.3 ° (c=1.0、クロ口ホルム）

(一）一5， 6—ジメチル一 3—プロポキシ力ルポニルメチル一2— (3—ピリジル）ィソインドリンー 1一才ン〔I UPAC名： (一）一 2— [5, 6—ジメチノレ一 3—ォキソ一2 一（3—ピリジ-ル）一2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1一ィル]酢酸プロピルエステノレ〕

比旋光度 [ ]²⁹ _D=— 101.9 ° (c=1.0、クロ口ホルム）

実施例 31

注射用製剤

(31- a) 実施例 3における化合物の（一）体の塩酸塩 15.0 mg及び塩化ナトリウム 45.0 mgを注射用蒸留水に溶解し、全量を 5.0 mlとした。この水溶液を無菌ろ過し、澄明な注射剤を得た。

(31-b) 実施例 3における化合物の（一）体の塩酸塩 15.0 mg及ぴブドウ糖 250.0 mg を注射用蒸留水に溶解し、全量を 5.0 mlとした。この水溶液を無菌ろ過し、澄明な注射剤を得た。

薬理学的試験例

本発明化合物の麻酔作用を以下の方法で検討した。

上記実施例で得た化合物を用いて試験を行った。試験に使用した化合物を塩酸塩として生理食塩水に溶解させて用いた。塩酸塩としても溶解しなかった化合物については、被検化合物を溶解捕助剤（ヒドロキシプロピル一 ]3—シクロデキストリン）を用いて溶解させた水溶液として用いた。

マウスの尾静脈にそれぞれの被験組成物を注入し、正向反射消失の有無おょぴ時間で麻酔活十生の強さを評価した。結果を第 9表に示す。第 9 表化合物 No. tWB^'SI土化合物 No. 踏:壬†!t 主

No. + ゥま o. O + 第 1 NO.t) + + 我 ΝΟ.ΟΌ + + + 弟我 O. I + + + ゥま ΝΟ. / +

"つ主

第表 NO.Z + + + 第表 Νθ.38 + +

^表 NO. + + 0.39 + + 第 N0.4 + + 5tl2¾ Ν0.40 + + + 第 NO.O + + 主

Ν0.41 + +

^" 中

我 NO.O + ·第* &ゥ我ま ΝΟΑ + + +

M _A

NO. / + + + No.44 + + + 第 2表 NO.o + + + 第 2表 Νθ.45(— ) + +

+ + 0.4ο + +

No.13 + + 第 2表 No.52 + + + 第 2表 NO.15 + 第 2表 Νθ.53 + + 第 2表 NO.17 + + + 第 2表 Νθ.55 + + 第 2表 No.20 + + + 第 2表 Νο.56(—）

第 2表 No.21 J

十十第 2表 Νθ.60 十第 2表 No.24 + 第 2表 Νο.62 + 第 2表 No.28 +++ 第 2表 Νθ.63 + 第 2表 No.29 +++ 第 2表 Νο.66 + 第 2表 No.31 ++ 第 2表 Νο.67 + 第 2表 No.33 +++ 第 2表 Νο.68 + 第 2表 No.34 ++ 第 2表 Νο.87 +++

第 (つづき）化合物 No. 麻酔活性化合物 No. 麻酔活性

第 3表 No.4 + 第 4表 Νο.5 + +

第 3表 No.6 + + + 第 5表 No.2 +

第 3表 No.7 + + 第 5表 No.3 + +

第 3表 No.14 + No.4 + + +

第 3表 No.15 + 第 5表 No.5 + + +

第 3表 No.19 + + 第 5表 No.6 +

第 3表 No.23 + + 第 5表 No.7 + + +

第 3表 No.27 + + 第 5表 No.10 + +

第 3表 No.28(- -) + + 第 6表 No.1 + +

第 3表 No.29(- -) + + 第 6表 No.2 + +

第 3表 No.38 + 第 6表 No.4 +

第 3表 No.39 + + 第 7表 No.1 + + +

第 3表 No.49(- -) + + + No.1 + + +

第 3表 No.52(- -) + + No.3 + + +

第 3表 No.54(- -） + + 第 8表 No.4 + + +

第 3表 No.56(- -） + + + 第 8表 No.5(—） + + +

第 3表 No.57(- -) + + プロポフオール + + +

第 4表 No.2 + + チ才へ'ンタールナトリウム + +

また一部の化合物については、マウスの 50%が正向反射を 30秒間以上消失させる最少用量 HD₅。値および 50%致死量 LD₅。値を求め、 LD₅。 / HD₅。から治療指数 (T. I. )を計算した。なお、対照として従来、静脈麻酔薬として用いられているプロポフォールおよぴチォペンタールナトリゥムを用いて同様の試験を行った結果の文献値 (T. I. )を示す。これは特開昭 50— 154410に記載の値である。結果を第 1 0表に示す。 / /

R2 HDso(mg/kg) LD5o(mg/kg) T. I. (マウス) ラセミ体 CH₃ 6.92 92.00 13.29

(+)体 25.13 >120 >4.78 (-)体 1.90 64.69 34.05

(―)体 -οα¾α¾ CH₂C-N " N-CH₃ 10.00 >120 >12.00

(―)体 12.61 >120 >9.52

ラセミ体 27.10 >100 >3.69 o

(+)体 75.35 >120 >1.59 (-)体 20.47 >120 >5.86

(-)体 23.07 >120 >5.20

(―)体 14.51 >120 >8.27

(一)体 >120 >8.37

(―)体 2.17 120 55.30

プロポフオール 13.5 56 4.14 チォペンタールナトリウム 23.5 100 4.26 上記表 1 0において表されるように、本発明の化合物のマウスの 50%致死量 (LD_{5 0} ) は例えば試験した中で最大のものでは 120 mg/kg (i. v. ) 以上を示し、麻酔薬としての薬効基準である 50%催眠量（HD₅₀ ) と比べて非常に大きい。即ち、本発明の麻酔薬 /は薬剤安全域が極めて広い麻酔薬であることがわかる。

一方、現在よく使われている麻酔薬であるプロボフォールおよぴチォペンタールナトリウムは、本発明の化合物より明らかに狭い安全域となっている。

さらに上記と同様に、マウスへ 2 XHD₅。量を投与して麻酔導入時間（薬剤を注入し終わってから正向反射を消失するまでの時間）および覚醒後回復時間（正向反射が正常に戻ってから動物が自発運動を始めるまでの時間）を評価した。結果を第 1 1表に示す。第 11 表

R2 麻酔導入時間覚醒後回復時間

(―)体 N N - 0分 00秒 6分 44秒

(―)体 CH₂C-N N-CH₃ 0分 23秒 4分 24秒

ラセミ体 0分 13秒 3分 32秒

CH₂C-OCH₂C¾CH₃

(―)体 θ 0分 02秒 1分 08秒プロボフォール 0分 08秒 4分 02秒第 1 1表に示された通り、本発明のイソインドリン誘導体は速やかな麻酔導入および速やかな覚醒プロフアイルを示す。

Claims

請求の範囲

1. 式（I)

[式中、は 1〜 3個の、同一であっても異なっていても良い炭素数 1〜 3のアルキル基およぴアルコキシ基からなる群から選択される、または R ₁が隣接する 2個の基である場合、共に結合して硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される 1または 2のへテ口原子を含んで、てもよレ、飽和または不飽和の 5員または 6員の環状基を形成してもよい：

Xは酸素原子または硫黄原子：

R ₂は置換基を有していてもよいフエ-ル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニノレ、シクロへキシル、メチルピぺラジュル、インダニルおよびナフチルから成る群から選択される、但し、 R ₂がフエニル基の場合、フエニル基の 3位および 4位が同時にアルコキシで置換されることはない：

…… -は単結合または二重結合：および、

Lは

一 (C H₂) _n-H

(式中、 ηは 1〜8の数）；

-(CH₂)_r-— N N -R;

(式中、 R ₃は水素、炭素数 1〜 8の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1 ~ 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロへキシルメチル、ベンジル、 2 _ピリジルおよび 2 —ピリミジニルからなる群から選択される、 n 'は 1〜3の数）； — (CH₂)_N.,-C— A

W

(式中、 Wは酸素または硫黄原子、 Aは炭素数 1〜5の直鎖または分岐鎖状アルキル、 2—ジメチルアミノエチルァミノ、 2—チアゾリルァミノ、 4—メチルホモピぺラジュル、 4ーピペリジノピペリジノ、ジメチルアミノア二リノ、ピリジルァミノ、ピペリジノ、 4—エトキシカルポ二ルビペリジノ、 4一力ルポキシピペリジノ、および式 (J)

~ N -R₃ (J) で表される基 (式中、 R ₃は上記と同意）からなる群から選択される、 n" は 0 〜 3の数）；

—〖CH₂)_N,,— C一 OE

II

O

(式中、 Eは水素、炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状アルキルまたはアルケニル、炭素数 1〜3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、 2—メトキシェチル、 2—メチルチオェチル、 2—ジメチルアミノエチル、フエニル、ピリジル、べンジノレ、ピリジノレメチノレ、シク口ペンチ Λ\ シク口へキシノレ、テトラヒドロー 2旦ーピラニノレ、シクロへキシルメチル、 1一メチル一4—ピペリジル、インダニル、 1， 3—ベンゾジォキソリルおよび 1旦 Τンドリルからなる群から選択される、ここでフエニルおよびピリジルはハロゲン、メチル、メトキシ、イソプ口ピルおよぴァリルからなる群から選択される基で置換されて、てもよい、但しが 7—メトキシであって、 R ₂がフエニルである場合、 Eはアルキルではない、 n" は 0〜3の数）；

一 (C H ₂)_N, - T - G

(式中、 Tは酸素、硫黄または N H、 Gは水素、炭素数 1〜5の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数 1〜 3の 1以上のフッ素で置換されているアルキル、 2— メトキシェチル、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される、 _n，は 1〜 3の数）；