MXPA05005580A - Derivados de isoindolina. - Google Patents

Derivados de isoindolina.

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Abstract

Se provee un nuevo compuesto de isoindolina de la formula (I) (formula (I)): el compuesto es util para anestesia por inducir una accion sedante en un mamifero.

Description

DK, DM, DZ, EC, EE, 1;G, ES, FI, GB. GD, GE, Gil. GM, FR, GB, GR, HU, IB, IT, LU, MC, NI., PT, RO, SE, SI, SK, HR, I TU, ID, IL, IN, IS, JR Kfi, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, TR), OAPI ???? (BF, BJ, CE CG, CI, CM, GA, GN, GQ, LS, LT, LU, LV, ??, MÜ, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, ??, TZ, UA, UG, US, uz, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW. (84) 1 DERIVADOS DE ISOINDOLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoindolina. Los derivados de la invención son útiles para elaborar composiciones farmacéuticas, especialmente anestésicos.
TECNICA RELACIONADA Se ha informado que muchos compuestos que tienen estructura de isoindolina tienen efectos sobre el sistema nervioso central. La mayoría de esos informes tenían por objeto desarrollar tranquilizantes, antiespasmódicos o ansiolíticos (solicitudes de patentes japonesas publicadas Nos. 47-12322 y 58-189163). Hasta ahora no se ha informado sobre algún derivado de isoindolina que tuviera propiedades anestésicas. Para los agentes que afectan el SNC, especialmente los anestésicos endovenosos, se desea una rápida inducción y recuperación de la anestesia. Para preparar una forma de dosificación inyectable, se desea también que los compuestos anestésicos sean solubles en agua. Sin embargo, los compuestos anestésicos usados clínicamente, por ejemplo, propofol (2,6-diisopropilfenol), son levemente solubles en agua y por lo tanto, los anestésicos endovenosos usados clínicamente son provistos en forma de 2 emulsión con aceite de soya, glicerina y fosfolípido de huevo purificado. Debido a esta formulación, los productos endovenosos clínicos tienen efectos colaterales tales como dolor venoso durante la inyección y deposición de lípidos como así también alta susceptibilidad a la infección microbiana. Hasta ahora no se ha informado sobre algún agente activo con respecto al SNC que sea suficientemente soluble o miscible en agua, como así también que no induzca, o induzca pocos, efectos colaterales.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es el de proveer un nuevo compuesto soluble en agua o miscible en agua útil para elaborar un anestésico, especialmente un anestésico endovenoso. La presente invención proveer un compuesto representado por la fórmula (I): en donde los R-\ son los grupos 1 -3 iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de ellos entre el grupo compuesto por alquilo C1 -3 y alcoxi C1 -3, o cuando los Ri son dos grupos adyacentes, los dos Ri tomados juntos pueden formar un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede 3 tener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por azufre, nitrógeno y oxígeno; X es oxígeno o azufre; R2 es seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, ciciohexilo, metilpiperazinilo, indanilo y naftilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; siempre y cuando R2 es fenilo, las posiciones 3 y 4 de la parte fenilo no estén sustituidas simultáneamente por grupos alcoxi; representa un enlace simple o un enlace doble; y L es -(CH2)n-H en donde n es un entero de 1-8; en donde R3 es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomos de flúor, grupos ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptiio, ciclohexilmetiio, bencilo, 2-piridilo y 2-pirimidinilo, n' es un entero de 1-3; — (CH2)n— C— A W en donde W es un átomo de oxígeno o azufre, A es seleccionado grupo compuesto por alquilo C1-5 lineal o ramificado, 2- 4 dimetilaminoetilamino, 2-tiazolilamino, 4-metilhomopiperazinilo, 4-piperidinopiperidino, dimetilaminoanilino, piridilamino, piperidino, 4-etoxicarbonilpiperidino, 4-carbox¡p¡per¡d¡no y un grupo representado por la fórmula (J) en donde R3 es como se definió más arriba, n" es un entero de 0- 3; ^CH2)n—C— OE O en donde E es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo o alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo, piridilo, bencilo, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piranilo, ciclohexilmetilo, 1-metil-4-piperidin¡lo, indanilo, 1 ,3-benzodioxolilo y 1 H-indolilo, en donde fenilo y piridilo pueden estar opcionalmente sustituidos por el grupo compuesto por halógeno, metilo, metoxi, isopropilo y alilo, siempre que cuando Ri es 7-metoxi y R2 es fenilo, E no sea alquilo, n" es un entero de 0-3; — (CHzJn— T- 3 en donde T es oxígeno, azufre o NH, G es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alquilo C1-3 5 sustituido por al menos un átomo de flúor, 2-metoxietilo y alquilcarbonilo, n' un entero de 1-3; en donde R3 es como se definió más arriba; en donde R3 es como se definió más arriba; — OCH5— C-OE 2 II o en donde E es como se definió más arriba; en donde R3 es como se definió más arriba; o =CH— C-OE II O en donde E es como se definió más arriba; o una sal del mismo. 6 El compuesto de la presente invención puede inducir una excelente acción sedante en un mamífero y por lo tanto, es usado preferentemente para elaborar una anestesia. La presente invención provee además una composición anestésica para inducir un efecto sedante y anestésico en un mamífero que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición anestésica de la invención es especialmente útil como una anestesia endovenosa. Adicionalmente, la presente invención provee el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo para elaborar una composición farmacéutica para inducir un efecto sedante y anestésico en un mamífero. Además, la presente invención provee un método para proveer anestesia en un mamífero que requiere anestesia, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto. En la presente descripción y en las reivindicaciones, se describe el compuesto usando el sistema de numeración del esqueleto de la isoindolina (I) mostrado más abajo, a menos que haya una indicación específica. 7 En la presente descripción y en las reivindicaciones, las definiciones de L son descritas con o sin el enlace entre el esqueleto de la isoindolina. La definición con el enlace define " 1_", y la sin el enlace define "L".
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad preferida de la presente invención los Ri de la fórmula (I) pueden ser uno o dos grupos, que pueden ser iguales o diferentes, y son seleccionados entre el grupo compuesto por metilo, etilo y metoxi. El número de R-i es preferentemente 2. Especialmente el compuesto 5,6-dimetilo, es decir, el compuesto de la fórmula (I) en donde las dos posiciones 5 y 6 son sustituidas por metilo. En otra modalidad preferida de la invención, dos R-i en las posiciones 5 y 6 de la estructura de isoindolina tomados juntos forman un grupo cíclico de 5 miembros que puede tener uno o dos átomos de oxígeno. X representa oxígeno o azufre, y se prefiere oxígeno. R2 es seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, ciclohexilo, metilpiperazinilo, indanilo y naftilo, 8 todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos. Cuando R2 es fenilo, las posiciones 3 y 4 del fenilo no son sustituidas por grupos alcoxi simultáneamente. Para R2 se prefieren especialmente fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido. R2 puede tener opcionalmente 1-3, más preferentemente 1 ó 2 sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes pueden incluir halógenos, tales como, flúor, cloro, bromo y yodo, hidroxi, alquilo C1-4, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, alcoxi C1-4, tales como, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi, trifluorometilo, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, tales como, trifluorometoxi, trifluoroetoxi y trifluoropropoxi, amida, carboxi, ciano, alquiltio C1-4, tales como etiltio, propiltio y butiltio, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dipropilaminometilo, metilenodioxi, fenoxi, benciloxi, alcanoiloxi C2-5, tales como acetoxi, propioniloxi y butiriloxi, ?-hidroxialquilo C1-3, tales como, hidroximetilo e hidroxietilo, alcanoiloxi C2-5-alquilo C1-3, tales como acetiloximetilo, acetiloxietilo y propioniloxiamino; alcanoilamino C2-5 tales como acetilamino y propionilamino; alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Cuando R2 tiene un sustituyente, el sustituyente puede estar en cualquier posición de R2. Cuando R2 es fenilo, la parte fenilo preferentemente no tiene sustituyente o tiene un sustituyente de flúor en la posición 3 ó 4, de 9 alcoxi C1-4 en la posición 4, de alcoxicarboniio, metilamino o dimetilamino en la posición 3. Cuando F¾ es piridina, no se prefiere un sustituyente. De acuerdo con la presente invención, cuando L es — (CH2)n" — C — A w w representa oxígeno o azufre y se prefiere el oxígeno. A es seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-5 lineal o ramificado, 2-dimetilaminoetilamino, 2-tiazolilamino, 4-metilhomopiperazinilo, 4-piperidinopiperidino, dimetilaminoanilino, piridilamino, piperidino, 4-etoxicarbonilpiperidino, 4-carboxipiperidino y un grupo de la formula (J): cuando A es (J), ejemplos de R3 pueden incluir hidrógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, tales como 3,3,3-trifluoropropilo, ciclopentüo, ciciohexilo, cicioheptilo., ciclohexilmetilo, bencilo, 2-piridilo y 2-pirimidinilo. El A preferido es alquilo C1-5, especialmente alquilo lineal, o el grupo de fórmula (J), especialmente el grupo (J) en donde R3 es metilo o isopropilo. n" es preferentemente 1 o 2 y especialmente 1. De acuerdo con la presente invención, cuando L es 10 — (CH2)n— C— OE O E es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo o alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, tales como, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2-dimetilaminoetilo, fenilo, piridilo, bencilo, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piranilo, ciclohexilmetilo, 1-metil-4-piperidilo, indanilo, 1 ,3-benzodioxolilo y 1H-indolilo. Cuando Ri es metoxi en la posición 7 de la estructura isoindolina (7-metoxi) y F¾ es fenilo, E no es un alquilo. Cuando E es fenilo o piridilo, podrá ser sustituido por halógeno, metilo, metoxi, isopropilo o alilo. Cuando E es un alquilo se prefieren propilo e isobutilo. Preferentemente E incluye también fenilo sustituido por metilo y/o metoxi. n" representa un entero de 0-3 y especialmente 1 o 0. Cuando L es -(CH2)n-T-G, n' es un entero de 1-3 preferentemente 2. T es oxígeno, azufre o NH, se prefiere especialmente oxígeno o azufre. G es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, 2-metoxietilo y alquilcarbonilo. Se prefieren especialmente etilo y propilo. 11 De acuerdo con la presente invención, compuestos especialmente preferidos son los siguientes: en donde R2 y L son seleccionados entre las combinaciones mostradas más abajo: 12 13 R2 Adicionalmente a los indicados más arriba, también se usa preferentemente el compuesto de cualquiera de las fórmulas indicadas más arriba en donde F¾ es: en donde R4 es seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-5, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido, y L es: 14 Ejemplos de sustituyentes en el fenilo o bencilo de R4 pueden incluir halógeno, metilo, metoxi, isopropilo y alilo. Preferentemente R4 es alquilo o fenilo.
Síntesis del compuesto Los métodos para sintetizar el compuesto de la invención se ilustran más abajo. Los métodos indicados más abajo son sólo ejemplos y el compuesto de la invención puede ser preparado por cualquiera de los métodos conocidos. • Compuesto de fórmula (I) en donde L es: -(CH2)n- C-OE ° en donde n" y E son como se definieron más arriba pueden ser preparados, por ejemplo, hidrolizando el compuesto (II): 15 en donde i y R2 son como se definieron más arriba, Z es COOCH2CH3 o CN y luego, si se desea, esterificando el ácido carboxílico obtenido. Más precisamente: (1) compuesto de fórmula (II) en donde Z es un grupo carboxilo, tal como la fórmula (11-1): en donde R-i, R2 y n" son como se definieron más arriba pueden ser preparados de acuerdo con el método descrito a continuación: i) el compuesto en donde n" = 1 puede ser preparado de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación: (ll-a ) (I a) (R1 y R2 son como se definieron más arriba). Método para preparar el material de partida de fórmula (III): 16 El anhídrido 3,5-dimetilftálico (111-1 ) puede ser preparado calentando la mezcla de 4,6-dimetil-2-pirona y anhídrido cloro maleico. El anhídrido 4,5-dimetilftálico (IH-2) puede ser preparado calentando el anhídrido ácido, que se obtiene haciendo reaccionar 2,3-dimetil-1 ,3-butadieno y anhídrido maleico, en ácido acético junto con bromo. El anhídrido 3,4-dimetilftálico puede ser obtenido a partir de 3-metil-1 ,3-pentadieno y anhídrido maleico de la misma manera que el compuesto (III-2). El anhídrido 3,6-dimetiIftálico puede ser obtenido de acuerdo con J. Amer. Chem. Soc, 66, 733 ( 944). El anhídrido 4,5-dietilftálico (III-3) puede ser preparado convirtiendo el compuesto diciano obtenido de acuerdo con J. Heterocyclic Chem. 22, 575 (1985) en el ácido dicarboxílico correspondiente con ácido sulfúrico seguido por deshidratación (ciclización) con anhídrido acético. El anhídrido 4,5-dimetoxiftálico (III-4) puede ser preparado calentando el ácido 3,4-dimetoxibenzoico en formalina saturada con gas de cloruro de hidrógeno para dar la lactona correspondiente, convirtiendo la lactona en ácido dicarboxílico con hidróxido de sodio y permanganato de potasio seguido por deshidratación (ciclización) con anhídrido acético. El anhídrido 5,6-indandicarboxílico (III-5) puede ser preparado haciendo reaccionar 1 ,6-heptadiino y dietil acetilenodicarboxilato para dar el compuesto diéster, convirtiendo el compuesto diéster en el compuesto del 17 ácido dicarboxílico con ácido clorhídrico seguido por deshidratación (ciclización) con anhídrido acético. El anhídrido 5,6,7,8-tetrahidro-2,3-naftaleno-d¡carboxílico y el anhídrido 1 ,3-dihidro-2-benzofuran-5,6-dicarboxíl¡co pueden ser preparados a partir de 1 ,7-octdiino y éter propargílico respectivamente de la misma manera que el compuesto (III-5). El anhídrido 1 ,3-benzodioxol-5,6-dicarboxílico puede ser obtenido a partir de 1 ,2-dibromo-4,5-(metilenodioxi)benceno de la misma manera que el compuesto (III-3). 18 El compuesto de partida (III) apropiado así obtenido es calentado en ácido acético o dimetilformamida con un compuesto amina de fórmula: R2-NH2 (en donde R2 es como se definió más arriba) para dar el compuesto (IV). De acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente japonesa publicada No. 58-189163, el compuesto (IV) es reducido con borohidruro de sodio en una solución mixta de metanol y tetrahidrofurano para dar el compuesto (V) y el compuesto (V) en tolueno es calentado con Ph3P=CHCOOCH2CH3 para dar el compuesto (I l-a), y luego el compuesto (II-a) es hidrolizado para dar el compuesto (11-1 a). ii) Compuesto de fórmula (11-1 b) (compuesto de fórmula (11-1) en donde n" = 2). El compuesto (11-1 b) puede ser obtenido de acuerdo con el esquema como se muestra más abajo usando el compuesto (ll-a) (n" = 1) como un material de partida. ("-b) (lUb) 19 [En el esquema arriba, Ri y F½ son como se definieron más arriba, Ms representa un grupo metanosulfonilo]. De acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente japonesa publicada No. 58-189163, el compuesto (ll-a) en tetrahidrofurano es reducido con borohidruro de litio para dar el compuesto (VI), luego se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar el compuesto mesilado (VII). El compuesto se calienta luego con cianuro de potasio en etanol acuoso para dar el compuesto (ll-b) y se hidroliza con un ácido para dar el compuesto (11-1 b) en donde n" es 2. Cuando F¾ es un grupo piridilo, el compuesto (ll-a) puede ser reducido calentando el compuesto en metanol con borohidruro de sodio en exceso. iii) n" = 0 El compuesto (ll-1c), o el compuesto (11-1 ) en donde n" = 0, puede ser obtenido de acuerdo con el esquema mostrado más abajo usando el compuesto (III) mostrado más arriba como un material de partida. 20 [Ri y R2 son como se definieron más arriba]. El compuesto (III) es reducido con tri-terc-butoxialuminohidruro de litio de acuerdo con Tetrahedron, 24, 2443 (1968) para dar el compuesto (lll-a), y luego es convertido en (lll-b) de acuerdo con Aust. J. Chem., 34, 151 (1981). El compuesto (lli-b) se hace reaccionar con un compuesto amina R2-NH2 [en donde R2 es como se definió más arriba] para dar el compuesto (lll-c). El compuesto (lll-c) así obtenido se hace reaccionar con cianotrimetilsilano de acuerdo con J. Org. Chem., 54, 2417 ( 989) para efectuar la ciclización y se obtiene el compuesto (ll-c). Luego se obtiene el compuesto (ll-1c) hidrolizando el compuesto (ll-c) con un ácido. (2) compuesto (II-2) [R1 y R2 son como se definieron más arriba, E es como se definió más arriba con la excepción de que E no es hidrógeno]. El compuesto (II-2) puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de ácido carboxílico (11-1 ) con un alcohol, fenol o compuesto hidroxilo correspondiente en presencia de WSC [clorhidrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida] y DMAP (4-dimetiIaminopiridina). ¦ El compuesto de fórmula (I) en donde L es: 21 o el compuesto (II-3): en donde R-i, R2, A y n" son como se definieron más arriba se prepara mediante los siguientes métodos: El compuesto (II-3) en donde A no es un grupo alquilo puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto de ácido carboxílico (11-1) con un compuesto de amina correspondiente en presencia de WSC [clorhidrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida] y HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol) en dimetilformamida o tetrahidrofurano. El compuesto amina de la fórmula: en donde Rg es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C3-8 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, ciclopentilo, cicloheptilo y ciclohexilmetilo, puede ser obtenido de acuerdo con J. Med. Chem., 42, 2879 (1999). 22 El compuesto (I), en donde L tiene una parte aiquilcetona en su terminal, o el compuesto (11-3) en donde A es alquilo C1-5, puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (V) arriba descrito con el compuesto (VIII): Ph3P=CHCO-R7 (VIII) en donde, R7 es alquilo C1-5. El compuesto (VIII) puede ser obtenido de acuerdo con Synthesis, 1055 (1987). ¦ El compuesto (I), en donde L es -(CH2)n-H puede ser obtenido de acuerdo con el esquema mostrado más abajo usando el compuesto (IV) como el material de partida.
(IV-a) (IV-b) (IV-c) [en donde R-i y R2 son como se definieron más arriba, R5 es alquilo]. El compuesto (IV) se hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de R6-MgBr (en donde R6 es alquilo) para dar el compuesto (IV-a), y se hace reaccionar adicionalmente en presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano para dar el compuesto (IV-b) y luego, se reduce con catalizador de paladio sobre carbón para dar el compuesto (IV-c). ¦ El compuesto (I), en donde L es: (CH2)n'— T— G 23 en donde T, G y n' son como se definieron más arriba con la excepción de que G no es hidrógeno o alquilcarbonilo, puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (VII) con un alcohol, tilo o amina representado por: G-T-H (en donde G y T son como se definieron más arriba, con la excepción de que G no es hidrógeno o alquilcarbonilo). (1) El compuesto en donde T es oxígeno o azufre, o el compuesto mostrado a continuación: en donde Ri y F¾ son como se definieron más arriba, T es oxígeno o azufre, G es alquilo C1-5 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un flúor o 2-metoxietilo, n' es un número entero de 1-3, puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (VII) con alcoholato o tiolato correspondiente calentando. El alcoholato o tiolato puede ser preparado a partir del alcohol o tiol correspondiente y sodio metálico. (2) El compuesto en donde T es NH o el compuesto mostrado a continuación: 24 en donde Ri, R2 y n' son como se definieron más arriba, G es alquilo inferior, puede ser obtenido por el compuesto (VII) con la amina correspondiente. ¦ El compuesto de fórmula (I) en donde L es: en donde T es oxígeno y G es alquilcarbonilo, o el compuesto que se muestra a continuación: en donde R-i, R2 y n' son como se definieron más arriba, R9 es alquilo inferior, puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (VI) con un compuesto de cloruro ácido de: CI-CO-R9, en donde R9 es como se definió más arriba. ¦ El compuesto de fórmula (I) en donde L es: 25 en donde n' y R3 son como se definieron más arriba, por ejemplo, el compuesto mostrado a continuación: en donde R-i, R2 y R3 son como se definieron más arriba, puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IX): (IX) en donde R3 es como se definió más arriba con el compuesto (VII) en presencia de trietilamina.
Compuesto de fórmula (I) en donde X es azufre o el compuesto que se muestra a continuación: en donde R-i, R2 y L son como se definieron más arriba puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de: 26 en donde Ri, f¾ y L son como se definieron más arriba, con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disuIfuro (reactivo de Lawesson) en tolueno, calentando. ¦ El compuesto de fórmula (I), en donde L es: en donde 3 es como se definió más arriba, puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (V) con el compuesto: en donde R3 es como se definió más arriba, de acuerdo con la solicitud de patente japonesa publicada No. 47-12322. 27 . El compuesto de fórmula (I), en donde L es: En donde f¾ y E son como se definieron más arriba, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (V) con hidruro de sodio y luego haciendo reaccionar con bromoacetato de etilo para dar el compuesto (X), y luego hidrolizando el compuesto (X) con un álcali para dar el compuesto de ácido carboxílico (11-1 d) y seguido por esterificación o amidación.
(X) (IHd) El compuesto de fórmula (I), en donde L es: 28 en donde R3 es como se definió más arriba, =CH-C-OE II O en donde Es como se definió más arriba, puede obtenerse convirtiendo el compuesto (III) en el compuesto (XI) indicado más debajo de acuerdo con Aust. J. Chem., 35, 2077 (1982), y haciendo reaccionar el compuesto con una amina de: R2-NH2 (en donde R2 es como se definió más arriba) calentando para dar el compuesto (XII). Luego se hidroliza el compuesto con un álcali y luego se esterifica o se amida para dar el compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (I), en donde el extremo de L es un grupo carboxilo, tal como el de (11-1), pueden ser provistos como una sal metálica con sodio, potasio o calcio. Cuando el compuesto de fórmula (I) es básico, el compuesto puede ser provisto como una sal de adición de ácidos, especialmente la sal farmacéuticamente aceptable con un ácido. Ejemplos de la sal pueden incluir sales inorgánicas tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y bromhidrato y sales orgánicas tales como acetato, propionato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, malato, oxalato, benzoato, metanosulfonato y bencenosulfonato. El compuesto de la invención puede tener isómeros ópticos y el alcance de la invención cubre ambos isómeros ópticos y el compuesto racémico. Generalmente, el compuesto de la presente invención se obtiene como racémico y puede ser dividido en los isómeros ópticos de una manera convencional conocida en la técnica. El compuesto de la invención es útil para anestesia induciendo la sedación en el mamífero. Los tres componentes de la anestesia son sedación (inconciencia), analgesia (bloqueo de la recepción y la transmisión de la sensación de dolor) y relajación muscular (bloqueo del movimiento corporal indeseado o respuesta refleja peligrosa). Después de la anestesia clínica, los compuestos que tienen actividades respectivas se usan en combinación en la anestesia, según se requiera. Los derivados de isoindolina de la presente invención tienen excelentes propiedades sedantes sobre los mamíferos tales como los seres humanos y por lo tanto se usan efectivamente como un anestésico para los mamíferos. El compuesto de la presente invención tiene un margen de seguridad más amplio que los anestésicos endovenosos comercialmente disponibles tales como el propofol o el tiopental sódico así como también una rápida introducción y recuperación de la anestesia. 30 El compuesto de la presente invención puede ser preparado fácilmente siendo soluble en agua o miscible en agua formando una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o preparando una solución con un solubilizante. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil para la elaboración de una composición anestésica endovenosa ideal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir a las mencionadas más arriba. La composición anestésica de la presente invención puede ser formulada para ser administrada en forma oral o parenteral, tal como en forma endovenosa, epidural, espinal, subcutánea o intramuscular a un mamífero tal como un ser humano. Ejemplos de la forma de dosificación de la composición pueden incluir comprimidos, gránulos, cápsulas, solución inyectable, solución oftálmica, ungüento ocular y supositorios. Preferiblemente, la composición de la invención es una composición anestésica endovenosa preparada disolviendo el compuesto con o sin un solubilizante en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en la composición de la presente invención pueden incluir agua purificada, solución salina, solvente para inyección y solución de Ringer, prefiriéndose la solución salina. La mayoría de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) son solubles en agua y algunos compuestos insolubles en agua 31 pueden ser disueltos en agua con un solubilizante. Ejemplos de solubilizantes pueden incluir ciclodextrina, glicerina, etanol, propilenglicol y polietilenglicol. La composición anestésica de la invención puede ser formulada como composición en polvo para ser disuelta en un vehículo apropiado tal como agua o solución salina antes del uso. La composición anestésica de la invención puede comprender además otros ingredientes, que se usan en una composición anestésica convencional. Los otros ingredientes pueden incluir, pero no están limitados a, un agente isotónico tal como cloruro de sodio y glucosa; agente regulador de pH tal como citrato de calcio, citrato de sodio, acetato de potasio, acetato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio y dihidrógeno fosfato de potasio; antisépticos tales como alcohol bencílico y fenol; antioxidantes tales como pirosulfito de sodio, hidrógeno sulfito de sodio y ácido ascórbico; conservantes tales como cloruro de benzetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol, clorobutanol y alcohol bencílico; y reactivos quelantes tales como EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico y tioglicerina. La composición anestésica de la invención puede contener otros ingredientes farmacológicamente activos, mientras no sean contrarios a los objetos de la presente invención. La composición anestésica de la invención puede ser administrada endovenosamente para inducir anestesia general. La composición es efectiva para la inducción y el mantenimiento del estado de anestesia en una operación quirúrgica así como también para el control de 32 sedación postoperatorio y para el control de sedación en un paciente ventilado que sufre tratamiento intensivo. La composición anestésica de la invención puede ser usada en cualquier etapa de la anestesia en combinación con un analgésico adecuado y/o un relajante muscular, si se desea. La cantidad efectiva anestésica del compuesto (I) o una sal del mismo no está limitada y puede variar dependiendo de la edad, el sexo, el peso corporal y la condición física del paciente a ser tratado, la profundidad deseada o el tiempo de retención de la anestesia y similares. Para la inducción de la anestesia, se administran típicamente aprox. 0.1-10 mg/kg, preferiblemente 1.0-5.0 mg/kg de bolo del compuesto de la presente invención endovenosamente. Para mantenimiento, se administran endovenosamente en forma continua 0.5-25 mg/kg/hora, preferiblemente 1.0-15 mg/kg/hora del compuesto. Para mantener la sedación en un paciente que va a ser sometido a tratamiento intensivo o para la sedación postoperatoria, se administran endovenosamente 0.05-10 mg/kg/hora, preferiblemente 0.1-5.0 mg/kg/hora de la composición. Estas cantidades sólo son ejemplos y no limitan el alcance de la invención. La presente invención se ilustrará adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos de prueba, ejemplos de referencia y ejemplos; sin embargo, la presente invención no es limitada por esos ejemplos. 33 EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Anhídrido 4,5-dietilftálico (a) ácido 4,5-dietilftálico Se agitó 1,2-diciano-4,5-dietilbenceno (2.3 g, 12 mmoles) con calentamiento en ácido sulfúrico al 75% (30 mi) a 150°C durante 3.5 hs. La solución de la reacción se vertió en agua helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con agua y se disolvieron en solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Se separaron los materiales insolubles por filtración y se acidificó el filtrado resultante con ácido clorhídrico concentrado. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar 1.5 g de ácido 4,5-dietilftálico. (b) anhídrido 4,5-dietilftálico El producto mencionado más arriba (a) (1.5 g, 6.7 mmoles) se calentó bajo reflujo en anhídrido acético (10 mi) durante 1 h. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se disolvió el residuo resultante en solución de hidróxido de sodio acuosa al 10%. Se recogieron los materiales insolubles por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar 0.31 g del compuesto del título. 34 EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Anhídrido 3,5-dimetilftálico Se agitaron 4,6-dimitel-2-pirona (1.0 g 8.1 mmoles) y anhídrido 2-cloromaleico (1.5 g, 11 mmoles) con calentamiento a 160°C durante 3 hr, y los cristales precipitados se purificaron por cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar 0.91 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Anhídrido 4,5-dimetilftálico (a) 5.6-dimetil-3a.4,7.7a-tetrahidro-2-benzofuran-1 ,3-diona A una solución de anhídrido maleico (5.4 g, 55 mmoles) en benceno (50 mi) se agregó de a gotas 2,3-dimetil-1 ,3-butad¡eno (6.3 mi, 55 mmoles) y se agitó durante la noche a 25°C. Después de separar los materiales insolubles por filtración se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar 9.5 g de 5,6-dimetil-3a,4,7,7a-tetrah¡dro-2-benzofuran-1 ,3-diona. (b) Anhídrido 4,5-dimetilftálico A una solución de (a) arriba mencionada (9.5 g, 53 mmoles) en ácido acético (28 mi) se agregó de a gotas una solución de bromo (6.1 mi, 0.12 mmoles) en ácido acético (28 mi) a 115°C durante un período de 45 35 minutos y se calentó a reflujo durante 1 h. Se dejó la solución de reacción durante la noche y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con éter dietílico seguido por secado para dar 3.5 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Anhídrido 4,5-dimetoxiftálico (a) 4,5-dimetoxiftálida Se agregó ácido 3,4-dimetoxibenzoico (5.0 g, 27 mmoles) a formalina (36 mi) saturada con gas de cloruro de hidrógeno, y se agitó con gas de cloruro de hidrógeno burbujeante a 65°C durante 2 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo (16 mi), seguido por neutralización con amoníaco acuoso diluido (amoníaco acuoso concentrado : agua = 2:3. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con agua, seguido por secado para dar 4.0 g de 4,5-dimetoxiftálida. (b) Ácido 4,5-dimetoxiftálico Se agregó de a gotas una solución de hidróxido de sodio acuosa 2N del producto (a) arriba mencionado (3.0 g, 15 mmoles) con agitación a una solución acuosa al 6% de permanganato de potasio (50 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se agitó durante la noche aumentando 36 gradualmente la temperatura a 25°C. A la solución de reacción se agregó etanol y se filtró el dióxido de manganeso precipitado. Se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico concentrado bajo presión reducida. Al residuo se agregó metanol y se agitó durante 10 minutos. Después de filtrar los materiales insoluble se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar 4.1 g de ácido 4,5-dimetoxiftálico. (c) Anhídrido 4,5-dimetoxiftálico El producto (b) arriba mencionado (4.1 g, 18 mmoles) fue calentado a reflujo en anhídrido acético (14 mi) durante 10 minutos. Se vertió la solución de reacción en agua helada, y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y luego agua, se secó y se concentró bajo presión reducida para dar 1.8 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Anhídrido 5,6-indandicarboxílico (a) éster dietílico del ácido 5.6-indandicarboxílico Se agregaron de a gotas éster dietílico del ácido acetllenodicarboxílico (1.0 mi, 6.3 mmoles) y dicarbonilciclopentadienilcobalto (0.1 mi, o, 62 mmoles) a una solución de ,6-heptadiino (0.72 mi, 6.3 mmoles) en xileno (5 mi), y se agitó a 80°C durante 5 días. A la solución de reacción se 37 agregó ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó y se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (cloroformo, sucesivamente hexano : acetato de etilo = 10:1) para dar 0.36 g de éster dietílico del ácido 5,6-indandicarboxílico. (b) Ácido 5,6-indandicarboxílico A una solución del producto (a) arriba mencionado (0.36 g, .4 mmoles) en ácido acético (0.8 mi) se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.4 mi) y se agitó a 80°C durante la noche. A la solución de reacción se agregó agua helada y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con agua, seguido por secado para dar 0.28 g de ácido 5,6-indandicarboxílico. (c) Anhídrido 5,6-indandicarboxílico El producto (b) arriba mencionado (0.28 g, 1.4 mmoles) fue calentado a reflujo en anhídrido acético (6.7 mi) durante la noche. Se vertió la solución de reacción en agua helada y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con agua seguido por secado para dar 0.25 g del compuesto del título. 38 EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Anhídrido del ácido 5,6.7.8-tetrahidro-2.3-naftalenodicarboxílico Usando 1 ,7-octadiino como material de partida, se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el ejemplo de referencia 5.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Anhídrido del ácido 1,3-dihidro-2-benzofuran-5.6-dicarboxílico Usando propargil éter como material de partida, se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el ejemplo de referencia 5.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Anhídrido del ácido 1,3-benzodioxol-5,6-dicarboxílico Usando 1 ,2-dibromo-4,5-(metilenodioxi)benceno, se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con la síntesis del anhídrido 4,5-dietilftálico. 39 EJEMPLO 1 5.6-dimetH-2-(4-fluorofenil)-3-carboximetilisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-r2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3- dihidro-1 H-isoindol-1 -illacéticol (1-a) 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)isoindol¡n-1 ,3-diona Se agitaron anhídrido 4,5-dimetilftálico (1 .7 g, 9.6 mmoles) y 4-fluoranilina (1 ,1 g, 9.6 mmoles) con calentamiento en dimetilformamida a 150°C durante 1 h. Después de enfriar se agregó agua a la mezcla de reacción y se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavó con agua y se secó. Los cristales resultantes fueron purificados por cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar 2.0 g de 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)isoindol¡n-1 ,3-diona. 1H-RMN (CDCI3) 5: 2.44 (6H, s, CH3), 7.15-7.22 (2H, m, PhH), 7.38-7.45 (2H, m, PhH), 7.71 (2H, s, C4.7-H); (1 -b) 5.6-dimetil-2-(4-fluorofen¡l)-3-hidroxiisoindolin-1 -ona Se suspendió el producto de (1-a) arriba mencionado (1.0 g, 3.7 mmoles) en metanol (9 mi) y tetrahidrofurano (9 mi), y se agregó borohidruro de sodio (0.15 g, 3.9 mmoles) en porciones al mismo con agitación bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y se recogieron por 40 filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua, seguido por secado para dar 0.95 g de 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona. (1-c) 5,6-dímetil-2-(4-fluorofenil)-3-etox¡carbonil-metilisoindol¡n-1-ona [denominación IUPAC: etil 2-r2-(4-fluorofeni0-5,6-dimet¡l-3-oxo-2.3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illacetatol. El producto de (1-b) arriba mencionado (0.90 g, 3.3 mmoles) y (carboetoximetileno) trifenilfosforano (1 .4 g, 3.9 mmoles) fue calentado bajo reflujo en tolueno (15 mi) bajo una atmósfera de argón durante 3.5 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1 ) para dar 0.37 g de 5,6-dimetil-2-(4-fluorofen¡l)-3-etox¡carbonilmetilisoindol¡n-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-[2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -iljacetato]. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.18 (3H, t, CH2CH3), 2.36 (3H, s, CH3), 2.38 (3H, s, CH3), 2.50 (1 H, dd, CH2), 2.85(1 H, dd, CH2), 4.02-4.15 (2H, m, CH2CH3), 5.46 (1 H, dd, CH), 7.10-7.18 (2H, m PhH), 7.27 (1 H, s, C7-H), 7.48-7.54 (2H, m, PhH), 7.68 (1 H, s, C4-H). 41 (1 -d) 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-carboximetilisoindolin-1 -ona [Denominación IUPAC: ácido 2-f2-(4-fluororenilV5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-illacéticol. Se agitó el producto de (1-c) mencionado más arriba (0.20 g, 0.59 mmoles) con calentamiento en metanol (1.5 mi) y 15% de solución acuosa de carbonato de potasio (0.46 mi) a 75°C durante 4 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo seguido por extracción con éter dietílico. Se acidificó la capa de agua con ácido clorhídrico concentrado y se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con agua, seguido por secado para dar 0.12 g del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.32 (3H, s, CH3), 2.34 (3H, s, CH3). 2.52 (1 H, dd, CH2), 2.80 (1H, dd, CH2), 5.55 (1 H, dd, CH), 7.26-7.30 (2H, m, PhH), 7.44 (1 H, s, CT-H), 7.54 (1H, s, C -H), 7.57-7.61 (2H, m, PhH).
EJEMPLO 2 Usando isoindolin-1 ,3-diona 5,6-dimetil-2-sustituida como material de partida se obtuvo isoindolín-1-ona 5,6-dimetíl-3-carboximet¡l-2-sustituido de acuerdo con el ejemplo 1. 42 EJEMPLO 3 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metH-1- plperazinll)carbonilmetilisoindolin-1 -ona 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-carboximet¡l¡soindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]acético] (0.50 g, 1.6 mmoles), 1-metilpiperazina (0.16 g, 1.6 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.31 g, 1.6 mmoles), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.25 g, 1.6 mmoles) se agitaron en tetrahidrodurano (40 ml) a 25°C durante 16 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para dar 0.56 g del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.16-2.26 (2H, m, piperazina), 2.27 (3H, s, NHC3), 2.36 (3H, s, CH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.34-2.42 (2H, m, piperazina), 2.41 (1 H, dd, CH2), 2.91 (1 H, dd, CH2), 3.20-3.31 (2H, m, piperazina), 3.64-3.72 (2H, m, piperazina), 5.77 (1 H, dd, CH), 6.88-6.93 (1 H, m, PhH), 7.38 (1 H, s, C4-H), 7.35-7.42 (2H, m, PhH), 7.58-7.62 (1 H, m, PhH), 7.68 (1 H, s, C7-H). 43 EJEMPLO 4 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenin-3-carboximetilisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 3-r2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3- dihidro-1 H-isoindol-1 -illpropiónicol (4-a) 5,6-d¡metil-2-(4-fluorofen¡l)-3-(2-h¡drox¡et¡n-isoindolin-1-ona A una solución de borohidruro de litio (80 mg, 3.7 mmoles) en tetrahidrofurano se agregó con agitación 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-etoxicarbonilmetilisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-[2-(4-fluorofeniI)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]acetato] (0.63 g, 1.9 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y agitado a 25°C durante 39 h. Se agregó agua a la solución de reacción y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con agua, seguido por secado para dar 0.51 g de 5,6-dimetil-2-(4-florofenil)-3-(2-hidroxietil) isoindolin-1 -ona. H-RMN (CDCl3) d: 2.01 -2.25 (2H, m, CH2CH20), 2.37 (3H, s, CH3), 2.40 (3H, s, CH3), 3.50 (2H, dd, CH2CH20), 5.28 (1 H, dd, CH), 7.12-7.16 (1 H, m, PhH), 7.32 (1H, s, C4-H), 7.52-7.55 (2H, ,m PhH), 7.68 (1 H, s, C7-H). (4-b) 5.6-dimetil-2-(4-fluorofenin-3-mesiloxietilisoindolin-1-ona A una solución del producto mencionado más arriba (4-a) (0.20 g, 0.67 mmoles) y trietilamina (0.14 mi, 1.0 mmoles) en diclorometano se agregó cloruro de mesilo (0.06 mi, 0.78 mmoles) y se agitó a 25°C durante 30 minutos. Se lavó la solución de reacción con agua, se secó y se destiló el 44 solvente bajo presión reducida para dar 0.23 g de 5.6-dimetil-2-(4-fluorofeniI)-3-mesiloxietilisoindolin-1 -ona. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.26-2.45 (2H, m, CH2CH20), 2.38 (3H, s, CH3), 2.41 (3H, s, CH3), 2.79 (3H, s, CH3S02), 3.90-4.04 (2H, m, CH2CH20), 5.29 (1H, dd, CH), 7.14-7.18 (2H, m, PhH), 7.31 (1H, s, C4-H), 7.51-7-54 (2H, m, PhH), 7.70 (1 H, s, C7-H). (4-c) 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-cianoetilisoindol¡n-1-ona rDenominación IUPAC: 3-r2-(4-fluorofenil)-5.6-dimetil-3-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-isoindol-1-illpropanonitrilol A una solución de etanol al 80% del producto arriba mencionado (4-b) (0.23 g, 0.63 mmoles) se agregó cianuro de potasio (0.12 g, 1.9 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante 4 hs. A la solución de reacción se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se destiló el solvente bajo presión reducida para dar 0.19 g de 5,6-dimetil-2-(4-fluorofen¡l)-3-cianoetiliso¡ndolin-1-ona [Denominación IUPAC: 3-[2-(4-fluororenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-isoindol-1-il]propanonitrilo]. 1H-RMN (CDCI3) 6: 1.77-1.99 (2H, m, CH2CH20), 2.28-2.41 (2H, m, CH2CH2CN), 2.38 (3H, s, CH3), 2.42 (3H, s, CH3), 5.29 ( H, dd, CH), 7.15-7.20 (2H, m, PhH), 7.26 (1 H, s, C7-H), 7.50-7.53 (2H, m, PhH), 7.70 (1 H, s, C4-H). 45 (4-d) 5,6-dimet¡l-2-(4-fluorofen¡n-3-carboxietiliso¡ndol¡n-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 3-[2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illpropiónicoT El producto arriba mencionado (4-C) (0.18 g, 0.58 mmoles) fue calentado bajo reflujo en ácido clorhídrico concentrado (10 mi) durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción y se recogieron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua, y se secaron para dar 0.15 g del compuesto del título.
EJEMPLO 5 5,6-dimetil-2-(4-fluorofeniQ-3-(4-metil-1 -piperaziniP-carboniletilisoindolin- 1-ona Usando 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-carboxietilisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 3-[2-(4-fluorofenil)-5,6-dimet¡l-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isondol-1-il]propiónico] se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el ejemplo 3. 1H-RMN (CDCI3) 5: 1.64-1.98 (2H, m, CH2CH2C=0), 2.10-2.21 (2H, m, piperazina), 2.24 (3H, s, NCH3), 2.24-2.27 (2H, m), piperazina), 2.27-2.37 (2H, m, CH2CH2C=0), 2.37 (3H, s, CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 3.04-3.07 (2H, m, piperazina), 3.41-3.56 (2H, m, piperazina), 5.32 (1 H, dd, CH), 7.12-7.16 (2H, m, PhH), 7.26 (1 H, s, C4-H), 7.55-7.58 (2H, m, PhH), 7.68 (1 H, s, C7H). 46 EJEMPLO 6 Los compuestos mostrados en los cuadros 1 y 2, obtenidos de una manera similar a los descritos en los ejemplos 3 y 5. 47 CUADRO 1 48 Los datos RMN de cada compuesto en el cuadro 1 son mostrados más abajo: No. 1 : 1H-RMN (CDCI3) d: 2.17-2.25 (2H, m, piperazina), 2.27 (3H, s, NCH3), 2.34-2.40 (2H, m, piperazina), 2.47 (3H, s, CH3), 2.83 (1 H, dd, CH2), 3.18-3.33 (2H, m, piperazina), 3.58-3.76 (2H, m, piperazina), 5.78 (1 H, dd, CH), 7.10-7.18 (2H, m, PhH), 7.33 (1 H, br d, C6-H), 7.41 (1 H, br s, C4-H), 7.56-7.63 (2H, m, PhH), 7.79 (1 H, d, C7-H). No. 2: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.92-2.23 (4H, m, piperazina), 2.22 (3H, s, NCH3), 2.33 (3H, s. CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.64 (1 H, dd, CH2), 2.82 (1 H, dd, CH2), 3.03-3.25 (2H, m, piperazina), 3.50-3.58 (2H, m, piperazina), 6.02 (1 H, dd, CH), 6.87-6.91 (1H, m, PhH), 7.30-7.46 (3H, m, PhH y C6-H), 7.60-7.66 (2H, m, PhH y C7-H). No. 3: H-RMN (CDCI3) d: 2.01-2.33 (4H, m, piperazina), 2.23 (3H, s, NCH3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.43 (3H, s, CH3), 2.65 (1 H, dd, CH2), 2.82 (1 H, dd, CH2), 3.07-3.27 (2H, m, piperazina), 3.49-3.60 (2H, m, piperazina), 5.98 (1 H, dd, CH), 6.87-6.92 (1 H, m, PhH), 7.22 (1 H, s, C5-H), 7.34-7.45 (2H, m, PhH), 7.56 ( H, s, C7-H), 7.62-7.66 (1 H, m, PhH). No. 4: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.98-2.05 (1 H, m, piperazina), 2.16-2.35 (3H, m, piperazina), 2.22 (3H, s, NCH3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.63 (1 H, dd, CH2), 2.71 49 (3H, s, NCH3), 2.83 (1 H, dd, CH2), 3.07-3.27 (2H, m, piperazina), 3.46-3.60 (2H, m, piperazina), 5.97 (1 H, dd, CH), 6.87-6.92 (1 H, m, PhH), 7.16 (1 H, d, Ce-H), 7.26 (1 H, d, C5-H), 7.33-7.45 (2H, m, PhH), 7.63-7.66 (1 H, m, PhH). No. 5: 1H-RMN (CDCI3) d: 2.20-2.25 (2H, m, piperazina), 2.27 (3H, s, NCH3), 2.37-2.41 (2H, m, piperazina), 2.42 (3H, s, CH3), 2.44 (1H, dd, CH2), 2.71 (3H, s, CH3), 2.88 (1 H, dd, CH2), 3.21-3.31 (2H, m, piperazina), 3.64-3.76 (2H, m, piperazina), 5.75 (1 H, dd, CH), 6.88-6.92 (1 H, m, PhH), 7.07 (1 H, s, C6-H), 7.21 (1 H, d, C4-H), 7.34-7.41(2H, m, PhH), 7.59-7.62 (1 H, m, PhH). No. 6: 1H-RMN (CDCI3) d: 2.20-2.23 (2H, m, piperazina), 2.26 (3H, s, NCH3), 2.36-2.38 (2h, m, piperazina), 2.36 (3H, s, CH3), 2.41 (1 H, dd, CH2), 2.72 (3H, s, CH3), 2.87 (1 H, dd, CH2), 3.19-3.30 (2H, m, piperazina), 3.63-3.72 (2H, m, piperazina), 5.74 (1 H, dd, CH), 6.89-6.94 (1 H, m, PhH), 7.31-7.42 (4H, m, PhH y C4.5-H), 7.57-7.61 ( H, m, PhH). No. 7: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, CH2CH3), 1.29 (3H, t, CH2CH3), 2.20-2.22 (2H, m, piperazina), 2.26 (3H, s, NCH3), 2.35-2.37 (2H, m, piperazina), 2.43 (1 H, dd, CH2), 2.72-2.77 (4H, m, CH2CH3), 2.81 (1 H, dd, CH2), 3.19-3.31 (2H, m, piperazina), 3.60-3.74 (2H, m, piperazina), 5.77 (1 H, dd, CH), 7.11-7.15 (2H, m, PhH), 7.38 (1 H, br d, C4-H), 7.58-7.61 (2H, m, PhH), 7.73 (1 H, s, C7-H). 50 No. 8: 1 H-RMN (CDCI3) d: 2.22-2.41 (4H, m, piperazina), 2.26 (3H, s, NCH3), 2.38 (1 H, dd, CH2), 2.85 (1 H, dd, CH2), 3.24-3.34 (2H, m, piperazina), 3.65-3.73 (2H, m, piperazina), 3.95 (3H, s, OCH3), 3.97 (3H, s, OCH3), 5.71 (1H, dd, CH), 7.12-7.16 (2H, m, PhH), 7.15 (1 H, s, C4-H), 7.36 (1H, s, C7-H), 7.56-7.60 (2H, m, PhH). 51 CUADRO 2 52 53 54 CUADRO 2 ÍCONT.) No. R2 L Punto de fusión [°C] ~ t .o .) 37 ~ — CH 259.5-261.5 (' V- \_/ CF 3, CH 2,Cp-N \ / N 3, ( ,sa .l A -c ,lor .hi.d.rat .o) . t.o ,) to) to) /~~\ 226.5 — ^ ^ — OCH3 2^ N \ / N-CH 3, (descompuesta) (sal 1-clorhidrato) 43 -^ -? 150-151 — ^J— 0CH3 CH¾_N_ N V_/ (sal 1-dorhidrato) ) ) 46 f—\ —i V-OCF, CH2C-N _ N-CH3 257-258.5 O 55 ) ) ) ) ) ) ) ) ) 56 CUADRO 2 (CONT.) No. 2 Punto de fusión [°C] 59 /~? CH — N N-CH, 138-145 N o rato) 61 148.5-149 CH,C— v / N — n-C„H17 (sal 1 -clorhidrato) N 62 " /~~? > CHjC-N N Cristal blanco N 74 // -N 174.5-176 CH,C— N N— ( ) (sal 1-clorhidrato) 57 CUADRO 2 (CONT.i R2 Punto de fusión [°C] 75 Cristal blanco to) 58 EJEMPLO 7 5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-piridil)Isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinin-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i ? acético! (7-a) 5,6-d¡metil-2-(3-pir¡di0isoindol¡n-1 ,3-diona Se calentaron bajo reflujo anhídrido 4,5-dimetilftálico (2.0 g, 1 1 mmoles) y 3-aminopiridina (1.0 g, 1 1 mmoles) en ácido acético (30 mi) durante 1.5 hs. Después de enfriar se agregó agua, se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavó con agua, seguido por secado para dar 2.3 g de 5,6-dimetil-2-(3-piridil)isoindolin- ,3-diona. H RMN (CDCI3) d: 2.46 (6H, s, CH3), 7.44 (1 H, dd, PyH), 7.73 (2H, s, C4.7-H), 7.83 (1 H, ddd, PyH), 8.62 (1 H, dd, PyH), 8.78 ( H, d, PyH). (7-b) 5,6-dimetil-3-hidroxi-2-(3-pirid¡nisoindorin-1-ona Se suspendió el producto arriba mencionado (7-a) (0.50 g, 2.0 mmoles) en metano! (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) y se agregó borohidruro de sodio (75 mg, 2.0 mmoles) en porciones al mismo agitando bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción y se recogieron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua, seguido por secado para dar 0.40 g de 5,6-dimetil-3-hidroxi-2-(3-piridil)isoindolin-1 -ona. 59 (7-c) 5,6-dimetil-3-etoxicarbonilmetil-2-(3-piridin-isoindolin-1-ona [Denominación lUPAC: etil 2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinin-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illacetatoT El producto obtenido en el (7-b) arriba mencionado (0.40 g, 1.6 mmoles) y (carboetoximetileno) trifenilfosforano (0.66 g, 1.9 mmoles) fue calentado bajo reflujo en tolueno (10 mi) bajo una atmósfera de argón durante 4.0 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo: acetona=5:1) para dar 0.37 g de 5,6-dimetil-3-etoxicarbonílmetil-2-(3-piridil)¡soindolin-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]acetato]. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.19 (3H, t, CH2CH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.54 (1 H, dd, CH2), 2.91 (1H, dd, CH2), 4.03-4.15 (2H, m, CH2CH3), 5.58 (1H, dd, CH), 7.30 (1 H, s, C7-H), 7.40 (1 H, dd, PyH), 7.69 (1 H, s, C4-H), 8.10 (1H, ddd, PyH), 8.48 (1H, dd, PyH), 8.79 (1H, d, PyH). (7-d) 5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona rPenominación IUPAC: ácido 2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-f3-piridin¡l)-2.3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illacético] El producto obtenido en el producto arriba mencionado (7-c) (0.20 g, 0.59 mmol) se agitó con calentamiento en metanol (1.5 mi) y 15% de solución acuosa de carbonato de potasio (0.46 mi) a 75°C durante 4 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al 60 residuo seguido por extracción con éter dietíiico. Se acidificó la capa de agua con ácido clorhídrico concentrado y se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavó con agua, seguido por secado para dar 0.12 g del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.34 (3H, s, CH3), 2.36 (3H, s, CH3), 2.61 (1 H, dd, CH2), 2.87 (1 H, dd, CH2), 5.69 ( H, dd, CH), 7.49 (1 H, s, C7-H), 7.50 (1 H, dd, PyH), 7.58 (1H, s, C4-H), 8.02 ( H, br dd, PyH), 8.44 (1H, br d, PyH), 8.84 (1 H, d, PyH), 12.31 (1 H, br s, COOH).
EJEMPLO 8 5.6-dimetil-3-propoxicarbonilmetil-2-(3-pir¡d¡nisoindolin-1 -ona [Denominación UPAC: propil 2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinin-2.3- dih¡dro-1H-isoindol-1-iriacetatoT A una solución de 5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-piridil)isoindolin- 1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]acético] (74 mg, 0.25 mmol), alcohol n-propílico (16 mg, 0.27 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0.025 mmol) en diclorometano se agregó clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (53 mg, 0.27 mmol) a 5°C y se elevó ia temperatura a 25°C durante un período de 1.5 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, 61 sucesivamente agua, se secó, y se concentró bajo presión reducida para dar 34 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (3H, t, CH2CH2CH3), 1.58 (2H, sexteto, CH2CH2CH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.55 (1 H, dd, CH2), 2.93 (1 H, dd, CH2), 3.94-4.06 (2H, m, CH2CH2CH3), 5.58 (1 H, dd, CH), 7.30 (1H, s, C7-H), 7.40 (1 H, dd, PyH), 7.69 (1 H, s, C4-H), 8.10 (1 H, ddd, PyH), 8.48 (1 H, dd, PyH), 8.79 (1 H, d, PyH).
EJEMPLO 9 Los compuestos mostrados en el cuadro 3 fueron obtenidos de acuerdo con el ejemplo 8. 62 CUADRO 3 10 CH2C-OCH2CH3 170-171.5 Nli, ) 63 CUADRO 3 (CONT.) 16 ¦OCH3 CI-^G OC ^CHg 124-124.5 O 18 -CHj CHrjC OCH CH 2II 2 3 Cristal blanco o 19 H2CH2CHg Cristal blanco 20 CH2C-OCH2CH2CF3 (-) > 140.5-143 N 21 (-) N 2II 2 2 129.5-133.5 o 22 CH2C-OCH(CH3)2 141- 143 N O 23 · CH^C OC H2CH2CH2C Hg 116.5-117.5 =N O 27 \ ??20-???2??(??3)2 130-131 N O 64 CUADRO 3 (CONT.) 65 CUADRO 3 (CONT.) No. Punto de fusión [°C] 43 (-) N 141-141.5 44 (-) '> CH2C 165.5-156 46 (-) " CH,C- CH, 162.5-163.5 48 CH.C-(-) 201.5-202 66 CUADRO 3 (CONT.) o. Punto de fusión [°C] 67 EJEMPLO 10 5,6-dimetil-3-hexil-2-(3-piridil)isoíndolín-1-ona (10-a) 5,6-dimet¡l-3-hex¡l-3-hidroxi-2-(3-piridiniso¡ndol¡n-1 -ona Se agitaron magnesio metálico (0.14 g, 5.6 mmoles) y 1-bromohexano (0.78 mi, 5.6 mmoles) con calentamiento a 65°C en tetrahidrofurano anhidro (24 mi) bajo atmósfera de argón durante 2 hs, y se agregó 5,6-dimetil-2-(3-piridil)isoindolin-1 ,3-diona (0.40 g, 1.6 mmoles), seguido por agitación a 25°C durante 15 minutos. Se vertió la solución de reacción en solución de NH4CL acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo: acetona = 5:1) para dar 0.23 g de 5,6-dimetil-3-hexil-3-hidroxi-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.56-1.09 (8H, m, C^CHaCHaChbCl-bCHs), 0.73 (3H, t, CH2CH3), 1.85-2.07 (2H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2.27 (3H, s, CH3), 2.38 (3H, s, CH3), 5.20 (1 H, br s, OH), 7.22 ( H, dd, PyH), 7.31 (1 H, s, C4-H), 7.34 (1 H, s, C7-H), 7.96 (1H, ddd, PyH), 8.29 (1 H, dd, PyH), 8.78 (1H, d, PyH), 8.78 (1H, d, PyH). 68 (10-b) 5,6-dimetil-3-hexilideno-2-(3-piridil)isoindolin-1 -ona Se agregó el producto arriba mencionado (10-a) (0.23 g, 0.69 mmol) en un solvente mezclado de cloruro de metileno (3.5 ml) y ácido trifluoroacético (1.4 ml) y se agregó de a gotas al mismo, trietilsilano (0.15 ml, 0.96 mmol), seguido por agitación a 25°C durante 2 hs. Se agregó la solución de reacción en solución de K2C03 acuosa 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo: acetona = 5:1 ) para dar 91 mg de 5,6-dimetil -3-hexilideno-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.91 (3H, t, CH2CH3), 1.32-1.61 (6H, m, CH2CH2CH2CH2CH3), 2.42 (3H, s, CH3), 2.47 (3H, s, CH3), 2.66 (2H, q, =CHCH2), 5.47 (1 H, t, =CHCH2), 7.70 (1 H, s, C4-H), 7.73 (1 H, s, C7-H), 8.04 (1 H, dd, PyH), 8.48 (1 H, br d, PyH), 8.91 (1 H, br d, PyH), 9.00 ( H, br s, PyH). (10-c) 5.6-dimetil-3-hexil-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona A una solución del producto arriba mencionado (10-b) (88 mg, 0.27 mmol) en etanol (10 ml) se agregaron 18 mg de paladio sobre carbón al 10% y se agitó enérgicamente bajo atmósfera de hidrógeno a 25°C durante 2 hs. Se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo: acetona = 5:1 ) para dar 20 mg del compuesto del título. H-RMN (CDCI3) d: 0.77 (3H, t, CH2CH3), 0.77-1.20 (8H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.85-2.02 (2H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2.37 69 (3H, s, CH3), 2.41 (3H, s, CH3), 5.26 (1 H, dd, CH), 7.26 ( H, s, C4-H), 7.39 (1H, dd, PyH), 7.68 (1 H, s, C7-H), 8.15 (1H, br dd, PyH), 8.45 ( H, br d, PyH), 8.77 (1 H, br s, PyH).
EJEMPL0 11 5,6-dimetil-2-(3-piridil)-3-(2-oxopentil) isoindolin-1 -ona Se calentaron bajo reflujo en tolueno (20 mi) 5,6-dimetil-3-hidroxi-2-(3-pir¡dil)isoindolin-1-ona (0.30 g, 1.2 mmoles) y 2-oxo-1-trifenilfosforanilidenpentano (0.61 g, 1.8 mmoles) bajo atmósfera de argón durante 20 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice ((cloroformo: acetona -10:1 ) para dar 0.14 g del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (3H, t, CH2CH2CH3), 1.58 (2H, d, sexteto, CH2CH2CH3), 2.33 (2H, t, CH2CH2CH3), 2.36 (6H, br s CH3), 2.61 (1H, dd, CH2), 2.99 (1 H, dd, CH3), 5.73 (1 H, dd, CH), 7.22 (1 H, dd, C4-H), 7.39 (1 H, dd, PyH), 7.68 (1 H, s, C7-H), 8.10 (1 H, ddd, PyH), 8.47 (1 H, br d, PyH), 8.78 (1H, br s, PyH). 70 EJEMPLO 12 Los compuestos mostrados en el cuadro 4 fueron obtenidos de acuerdo con los ejemplos 10 y 11 , CUADRO 4 No. R2 Punto de fusión [°C1 idrato) 71 EJEMPLO 13 5,6-dirnetil-2-(3-piridil¾-3-mesiloxietilisoindolin-1 -ona (13-a) 5,6-dimetil-2-(3-piridilV3-(2-hidroxietilVisoindolin-1-ona A una solución de 5,6-dimetil-3-etoxicarbonilmet¡l-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-pirid¡nil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]acetato] (8.4 g, 26 mmoles) en metanol (250 mi) se agregó en porciones borohidruro de sodio (11 g, 0.52 mmol) y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento a 80°C durante 3 hs. A la solución de reacción se agregó una helada, y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con agua y secados para dar 5,6-dimetil-2-(3-piridiI)-3-(2-hidroxihetil)isoindolin-1-ona. H-RMN (CDCI3) d: 2.05-2.13 (1 H, m, CH2CH2OH), 2.22-2.30 (1H, m, CH2CH2OH), 2.38 (3H, s, CH3), 2.41 (3H, s, CH3), 3.53 (2H, t, CH2CH2OH), 5.42 (1 H, dd, CH), 7.35 (1H, s, C4-H), 7.40 (1H, dd, PyH), 7.70 (1H, s, C7-H), 8.16 (1 H, ddd, PyH), 8.45 (1 H, dd, PyH), 8.81 (1H, d, PyH). ( 3-b) 5.6-dimet¡l-2-(3-piridil)-3-mesilox¡etilisoindolin-1 -ona A una solución del producto arriba mencionado (13-a) 5.5 g, 20 mmoles) en cloruro de metileno (140 mi) se agregaron trietilamina (5.4 mi, 29 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (2.4 mi, 21 mmoles) y se agitó a 25°C durante 2 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se 72 purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : acetona = 20:1 ) para dar 5.5 g del compuesto del título. H-RMN (CDCI3) d: 2.32-2.50 (2H, m, CH2CH20), 2.39 (3H, s, CH3), 2.42 (3H, s, CH3), 2.81 (3H, s, CH3S02), 3.39-3.94 (1 H, m, CH2CH20), 4.03-4.09 (1 H, m, CH2CH20), 5.43 (1 H, dd, CH), 7.34 (1 H, s, C4-H), 7.42 (1 H, dd, PyH), 7.71 (1 H, s, C7-H), 8.15 (1 H, br dd, PyH), 8.49 (1 H, br d, PyH), 8.82 (1 H, d, PyH).
EJEMPLO 14 5,6-d¡metil-2-(3-p!ridil)-3-(2-propoxiet¡l)isoindolin-1ona Se agitó sodio metálico (6.4 mg, 0.28 mmol) con calentamiento en propanol (2 ml) a 110°C durante 1 h y se agregó 5,6-dimetil-2-(3-piridil)-3-mesiloxietilisoindolin-1-ona (50 mg, 0.14 mmol), seguido por agitación con calentamiento a 90°C durante 3 hs. Se agregó agua a la solución de reacción y se extrajo con cloroformo. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : acetato de etilo = 1 :1 ) para dar 12 mg del compuesto del título. H-RMN (CDCI3) 6: 0.85 (3H, t, OCH2CH2CH3), 1.50 (2H, sexteto, OCH2CH2CH3), 2.03-2.09 (1 H, m, CH2CH30), 2.20-2.26 (1 H, m, CH2CH20), 2.37 (3H, s, CH3), 2.40 (3H, s, CH3), 3.17-3.33 (4H, m, CH2CH2OCH2CH2CH3), 5.39 (1 H, dd, CH), 7.33 (1 H, s, C4-H), 7.39 (1 H, dd, PyH), 7.69 (1 H, s, C7-H), 8.13 ( H, ddd, PyH), 8.46 (1 H, dd, PyH), 8.84 (1 H, d, PyH). 73 EJEMPLO 15 5,6-dimetil-2-(3-piridil)-3 2-(propilamino)etinisoindolin-1 -ona Se agitó 5,6-dimet¡l-2-(3-piridil)-3-mesiioxietiliso¡ndoIin-1-ona (0.1 1 g, 0.31 mmol) en n-propilamina (3 mi) a 25°C durante 6 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : metanol = 15:1 ) para dar 85 mg del compuesto del título. H-RMN (CDCl3) d: 0.81 (3H, t, NHCH2CH2CH3), 1.38 (2H, sexteto, NHCH2CH2CH3), 2.07-2.33 (6H, m, CH2CH2NHCH2CH2CH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.40 (3H, s, CH3), 5.39 (1 H, dd, CH), 7.31 (1 H, s, C4-H), 7.39 (1 H, dd, PyH), 7.68 (1 H, s, C7-H), 8.14 (1 H, ddd, PyH), 8.44 (1 H, dd, PyH), 8.82 (1H, d, PyH).
EJEMPL0 6 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-1 -piperazinil)-etilisoindolin-1-ona Una solución de 5,6-d¡metil-2-(4-fluorofenil)-3-mesiloxietilisoindolin-1-ona (0.27 g, 0.74 mmol), N-metilpiperazina (74 mg, 0.74 mmol) y trietilamina (74 mg, 0.74 mmol) en diclorometano se agitó a 25°C durante 60 hs. Se lavó con agua la solución de reacción, se secó y se destiló el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en 74 gel de sílice (cloroformo: metanol = 15:1 ) para dar 33 mg del compuesto del título. H-RMN (CD3OD) d: 1.93-2.34 (12H, m, piperazina y CH2CH2), 2.20 (3H, s, NCH3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.43 (3H, s, CH3), 5.41 (1 H, dd, CH), 7.18-7.23 (2H, m, PhH), 7.42 (1 H, s, C4-H), 7.57-7.61 , (2H, m, PyH), 7.59 (1 H, s, C7-H).
EJEMPLO 17 5,6-dimetil-3-etilcarbonilox¡etil-2-(3-piridil)isoindolin-1 -ona [Denominación IUPAC: etil 2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-p¡ridinil)-2,3-dihidro- 1 H-isoindoM -m-propinatol Una solución de 5,6-dimetil-2-(3-piridil)-3-(2-hidroxietil)isoindol¡n-1-ona (50 mg, 0.18 mmol), cloruro de propionilo (16 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (18 mg, 0.18 mmol) en diclorometano se agitó a 25°C durante 3 horas. Se lavó con agua la solución de reacción, se secó y se destiló el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : metanol = 20:1) para dar 43 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (3H, t, CH2CH3), 2.11 (2H, q, CH2CH3), 2.20-2.41 (2H, m, CH2CH20), 2.38 (3H, s, CH3), 2.41 (3H, s, CH3), 3.76-3.96 (2H, m, CH2CH3O), 5.37 (1 H, dd, CH), 7.30, (1H, s, C7-H), 7.41 (1 H, dd, PyH), 75 7.69 (1 H, s, C4-H), 8.18 (1 H, br d, PyH), 8.47 (1 H, br d, PyH), 8.79 (1H, br s, PyH).
EJEMPLO 18 Los compuestos mostrados en el cuadro 5 fueron obtenidos de acuerdo con los ejemplos 14, 15, 16 y 17. 76 CUADRO 5 No. R2 Punto de fusión [°C] CH2CH2OH 153-155 N > rato) N CH2CH2OCH2CH3 157-176 > (Sal 1 -clorhidrato) N CH2CH2OCH2CH2CH3 121.5-123.5 10 N 5 CH2CH2OCH2CH2CH2CH3 95-97.5 > N 6 CH2CH2OCH(CH3)2 127-130 > N CH2CH2OCH2CH(CH3)2 1 10-1 11.5 > N CH2CH2OCH2CH2OCH3 94-96 15 N CH2CH2CH2OCH2CH3 119-122 > N 10 CH2CH2CH2OCH2CH2CH3 108-111.5 11 } C^CHzCHzOCHaCHzCHaCHs Cristal blanco ) 15 CH2CH2OCH2CH CH3 138-140 77 EJEMPLO 19 5,6-dimetH-2-f4-fluorofenii)-3-(4-met¡l-1-plperazinil)carbonilmetilisoindolin-1 -tiona y 5,6-d¡metil-2-(4-fluorofenil)-3- (4-metil)-1-piperazinil)tiocarbonilmetil-isoindolin-1 -tiona Se calentaron bajo reflujo 5,6-d¡metil-2-(4-fluorofen¡l)-3-(4-metil-1-p¡perazin¡l)carbonilmetilisoindol¡n-1-ona (60 mg, 0.15 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-d¡tia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (67 mg, 0.17 mmol) en tolueno (0.5 mi) bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : metanol = 30:1) para dar 14 mg y 25 mg del compuesto del título, respectivamente. 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-1-piperazinil)-carbonilmetilisoindolin-1 -tiona H-RMN (CDCI3) d: 2.16-2.42 (4H, m, piperazina), 2.27 (3H, s, NCH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.38 (3H, s, CH3), 2.48 ( H, dd, CH2), 2.73 (1H, dd, CH2), 3.18-3.36 (2H, m, piperazina), 3.49-3.76 (2H, m, piperazina), 5.80 (1H, dd, CH), 7.14-7.24 (2H, m, PhH), 7.33 (1 H, s, C4-H), 7.47-7.56 (2H, m, PyH), 7.89 (1H, s, C7-H). 5,6-d¡metil-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-1-piperazinil)-tiocarbonilmetilisoindoIin-1-tiona H-RMN (CDCI3) d: 2.09-2.60 (4H, m, piperazina), 2.28 (3H, s, NCH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.38 (3H, s, CH3), 2.87 (1 H, dd, CH2), 3.08 (1 H, dd, 78 CH2), 3.39-3.55 (2H, m, piperazina), 4.15-4.61 (2H, m, piperazina), 6.31 (1 H, dd, CH) 7.15-7.24 (2H, m, PhH), 7.34 (1 H, s, C4-H), 7.56-7.66 (2H, m, PyH), 7.90 (1 H, s, C7-H).
EJEMPLO 20 5,6-dimetil-3-etoxicarbonilmetil-2-(3-piridil)isoindolin-1-tiona rPenominación IUPAC: etil 2-r5.6-dimetil-2- 3-piridinil)-3-tioxo-2.3-dihidro- 1 H-isoindoI-1 -iHacetatol Se calentaron bajo reflujo 5,6-dimetil-3-etoxicarboniImetil-2-(3-piridil)¡soindolin-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dihidro- H-isoindol-1-il]-acetato] (0.10 g, 0.31 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (69 mg, 0.17 mmol) en tolueno (1.5 mi) bajo una atmósfera de argón durante 1 h. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : acetona = 10:1 ) para dar 97 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDC ) d: 1.15 (3H, t, CH2CH3), 2.39 (6H, br s, CH3), 2.65 (1 H, dd, CH2), 2.79 (1 H, dd CH2), 3.98-4.05 (2H, m, CH2CH3), 5.63 (1 H, dd, CH), 7.28 (1 H, s, C7-H), 7.47 (1 H, dd, PyH), 7.91 (1 H, s, C4-H), 7.97 (1 H, ddd, PyH), 8.65 (1 H, dd, PyH), 8.75 (1 H, d , PyH). 79 EJEMPLO 21 Los compuestos mostrados en el cuadro 6 fueron obtenidos de acuerdo con los ejemplos 19 y 20.
CUADRO 6 No. Punto de fusión [°C] ) ) 80 EJEMPLO 22 5,6-dimetil-2-f4-fluorofenin-3-rfE)-2-f4-metil-1-piperazinin-2- oxoetilidenolisoindolin-1 -ona (22-a) 5,6-dimetil-3-ríEV2-etoxi-2-oxoetilideno1-2-(4-fluorofeniD¡so¡ndolin-1-ona rDenominación IUPAC: etil 2-r2-(4-fluorofenil)-5.6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-¡soindol-1-ilideno1acetato1 Se agitaron etil (E)-5,6-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-¡liden-acetato (0.20 g, 0.81 mmol) y 4-fluoroanilina (0.10 g, 0.89 mmol) con calentamiento en ácido acético a 110°C durante 7 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó metanol al residuo. Se recogieron los cristales resultantes por filtración y se secaron para dar 0.24 g de 5,6-dimetil-3-[(E)-2-etoxi-2-oxoet¡l¡deno]-2-(4-fluorofen¡l)isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-[2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ilideno]acetato]. 1H-RMN (CDCl3) d 1.30 (3H, t, CH2CH3), 2.42 (3H, s, CH3), 2.46 (3H, s, CH3), 4.23 (2H, q, CH2CH3), 5.41 (1 H, s, CH), 7.21-7.30 (4H, m, PhH), 7.70 (1H, s, C7-H), 8.89 ( H, s, C4-H). 81 (22-b) 5,6-dimetil-3-r(E)-2-hidrox¡-2-oxoetilideno1-2-r4-fluorofeniOisoindolin-1-ona [denominación IUPAC: ácido 2-f2-(4-fluorofen¡n-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ilidenolac0ticol Se obtuvo 5,6-dimetil-3-[(E)-2-hidroxi-2-oxoet¡l¡deno]-2-(4-fluorofenil)isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindo!-1-ilideno]acét¡co] a partir del producto arriba mencionado (22-a) de acuerdo con (1-d) del ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.40 (6H, s, CH3), 5.23 (1H, s, CH), 7.40-7.49 (4H, m, PhH), 7.69 (1H, s, C7-H), 8.84 (1 H, s, C4-H) (22-c) 5.6-dimetil-2-(4-fluorofenil)-3-r(E)-2-f4-metil-1-Diperazinin-2-oxoetilideno1isoindol¡n-1-ona Se obtuvo el compuesto del título a partir del producto arriba mencionado (22-b) de acuerdo con el ejemplo 3. 1H-RMN (CDCI3) d 2.28-2.35 (2H, m, piperazina), 2.30 (3H, s, NHC3), 2.39 (3H, s, CH3), 2.40 (3H, s, CH3), 2.46-2.48 (2H, m, piperazina), 3.44-3.46 (2H, m, piperazina), 3.79-3.81 (2H, m, piperazina), 5.54 (1H, s, CH), 7.20-7.25 (2H, m, PhH), 7.31-7.36 (2H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C7H), 7.89 (1H, s, C4-H). 82 EJEMPLO 23 Los compuestos mostrados en el cuadro 7 fueron obtenidos de acuerdo con el ejemplo 22.
CUADRO 7 No. Punto de fusión \°C\ 83 EJEMPLO 24 Los compuestos mostrados en el cuadro 8 fueron obtenidos de acuerdo con los ejemplos 1 y 3.
CUADRO 8 6 CH=CH-CH=CH CHjC-N N-CH, 203-205.5 84 EJEMPLO 25 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenin-3-carboxiisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetM-3-oxo-1 -isolndollnocarboxíllcol (25-a) metil 4,5-dimetii-2-formilbenzoato A una solución de anhídrido 4,5-dimetilftálico (1.5 g, 8.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) se agregó una solución de hidruro de tri-tert-butoxi aluminio 1.0 mol/l en tetrahidrofurano anhidro (8.5 mi) con enfriamiento bajo hielo y atmósfera de argón, y se agitó durante 1 h bajo enfriamiento con hielo. A la solución de reacción se agregó agua helada y se filtraron los materiales insolubles. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar 5,6-dimetil-3-hidroxiftalida. A esto se agregó yoduro de metilo (12 g, 85 mmoles) y K2C03 (9.4 g, 68 mmoles) y se calentó bajo reflujo en solvente de acetona durante 5 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar 0.64 g de metil 4,5-dimetil-2-formilbenzoato. 1H-RMN (CDCI3) d 2.35 (6H, s, CH3), 3.95 (3H, s, CH3), 7.72 (1 H, S, PhH), 7.74 (1H, s, PhH), 10.59 (1H, s, C(=0)H). (25-b) Ester metílico del ácido 4.5-dimetil-2-(r(3-fluorofenil)imino1metil)benzoico A una solución del producto arriba mencionado (25-a) (0.64 g, 3.3 mmoles) en etanol absoluto (16 mi) se agregó 3-fluoroanilina (0.37 g, 3.3 85 mmoles), y se agitó a 25°C durante 2 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo) para dar 0.45 g de metil 4,5-dimetil-2-{[(3-fluorofenil)imino]met¡l}benzoato. 1H-RMN (CDCI3) d 2.35 (3H, s, CH3), 2.37 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, CH3), 6.90-7.05 (3H, m, PhH), 7.31-7.36 (1 H, m, PhH), 7.78 (1 H, s, PhH), 8.00 (1 H, s, PhH), 9.20 (1 H, s, C(=N)H). (25-c) 5.6-dimetil-2-(3-fluorofen¡n-3-cianoisoindolin-1-ona rDenominación IUPAC: 2-(3-fluorofen¡0-5,6-dimetil-3-oxo-1-isoindolinacarbonitrilol Se agitaron el producto arriba mencionado (25-b) (0.45 g, 1.6 mmoles), cianotrimetilsilano (0.40 mi, 3.2 mmoles) y cloruro de aluminio (13 mg) en benceno anhidro (5.5 mi) a 25°C durante 2 hs bajo atmósfera de argón. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se lavó el residuo con éter de petróleo para dar 0.35 g de 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-cianoisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: 2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-???-1-isoindolina-carbonitrilo]. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.41 (3H, s, CH3), 2.44 (3H, s, CH3), 5.79 (1 H, s, CH), 6.96-7.02 (1 H, m, PhH), 7.40-7.47 (2H, m, PhH), 7.78 (1H, s, PhH), 7.65-7.70 (1H, s, PhH), 7.73 (1 H, s, PhH). 86 (25-d) 5,6-dimet¡l-2-(3-fluorofenil)-3-carboxiisoindolin-1-ona ÍDenominación lUPAC: ácido 2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-1-isoindolinacarboxílicol El compuesto del título (24 mg) se obtuvo a partir del producto arriba mencionado (25-c) (0.34 g, 1.2 mmoles) de acuerdo con (4-d) del ejemplo 4.
EJEMPLO 26 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenM)-3-(4-metiM -piperaz¡nil)-carbonil¡soindolin-1- ona Usando 24 mg de 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-carboxiisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-1-isoindolinacarboxílíco], se obtuvieron 10 mg del compuesto del título de acuerdo con el ejemplo 3. Punto de fusión: 200-202°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.00-2.38 (4H, m, piperazina), 2.20 (3H, s, NCH3), 2.37 (3H, s, CH3), 2.38 (3H, s, CH3), 3.15-3.75 (4H, br m, piperazina), 5.93 (1 H, s, CH), 6.85-6.91 (1 H, m, PhH), 7.27-7.43 (3H, m, PhH y C4-H), 7.69 (1 H, s, C7-H), 7.70-7.75 (1 H, m, PhH). 87 EJEMPLO 27 5,6-dimetil-2-(3-fluorofeníl)-3-(4-metil-1 -piperaziniD-carboniloxiisoindolin- 1-ona Se agregó una solución de 5,6-dimet¡l-2-(3-fluorofenil)-3-h¡droxiisoindolin-1-ona (83 mg, 0.31 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mi) a una suspensión de hidruro de sodio al 65% (13 mg, 0.34 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mi) y se agitó a 25°C durante 35 minutos. Luego, se agregó una solución de 1-clorocarbonil-4-metilpiperazina (50 mg, 0.31 mmol) en dimetilformamida anhidra y se agitó con calentamiento a 70°C durante 5 hs. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se concentró el extracto bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol=20:1). Se lavaron los cristales resultantes con éter de petróleo para dar 21 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 146-148°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.38 (3H, s, NCH3), 2.40 (3H, s, CH3), 2.73 (3H, s, CH3), 3.01-3.14 (6H, m, piperazina), 3.18-3.24 (1 H, m, piperazina), 3.32-3.38 (1H, m, piperazina), 6.43 (1H, s, CH), 6.85-6.91 (1 H, m, PhH), 7.33-7.39 (1H, m, PhH), 7.36 (1 H, s, C4-H), 7.66 (1 H, s, C7-H), 7.66-7.76 (2H, m, PhH). 88 EJEMPLO 28 5,6-dimetil-2-f3-fluorofen¡l)-3-carboxirnetiloxi8soindolin-1 -ona rDenominación IUPAC: ácido 2-{r2-(3-fluorofenil)-5,6-d¡metil-3-oxo-2,3- dihidro-1 H-isoindol-1 -illoxiVacéticol (28-a) 5,6-d¡metil-2-(3-fluorofen¡n-3-etoxicarbonil-metiloxüsoindolin-1-ona rDenominación IUPAC: etil 2-(["2-(3-fluorofeniiy-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illoxijacetato] A una solución de 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-hidroxiiso¡ndolin- -ona (0.15 g, 0.55 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) se agregó hidruro de sodio al 60% (24 mg, 0.60 mmol) y se agitó sobre hielo durante 10 minutos. Luego, se agregó bromoacetato de etilo (67 mi, 0.60 mmol) y se agitó a 25°C durante la noche. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada, se secó y se concentró bajo presión reducida para dar 0.19 g de 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-etoxicarbonilmetiloxiisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: etil 2-{[2-(3-fluorofen¡l)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡soindol-1-il]oxi}acetato]. 1H-RMN (CDCI3) d 1.17 (3H, t, CH2CH3), 2.38 (3H, s, CH3), 2.40 (3H, s, CH3), 3.56 (1 H, dd, CH2), 3.73 (1H, dd, CH2), 4.05-4.11 (2H, m, CH2CH3), 6.52 (1 H, s, CH), 6.87-6.95 (1 H, m, PhH), 7.33-7.42 (1 H, m, PhH), 7.43 (1 H, s, C4-H), 7.63-7.82 (2H, m, PhH), 7.66 (1 H, s, C7-H). 89 (28-b) 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-carboximetiloxi-isoindolin-1-ona rDenominación ÍUPAC: ácido 2 r2-(3-fluorofenin-5.6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illoxilacéticol Se agitaron el producto arriba mencionado (28-a) (0.19 g, 0.53 mmol) y NaOH 1 N con calentamiento en metanol (5 mi) a 100°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se acidificó la capa de agua con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, seguido por solución de NaCI saturada, se secó y se concentró bajo presión reducida para dar 0.15 g del compuesto del título.
EJEMPLO 29 5.6-dimetil-2-f3-fluorofenil)-3-r2-f4-met¡l-1-piperaz¡nil)-2- oxoetiHiso¡ndolin-1 -ona Usando 0.15 g de 5,6-dimetil-2-(3-fluorofenil)-3-carboximetiloxiisoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido 2-{[2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}acético], se obtuvieron 0.16 g del compuesto del título de acuerdo con el ejemplo 3. Punto de fusión: 196-197°C. H-RMN (CDCIs) d: 2.15-2.37 (4H, m, piperazina), 2.25 (3H, s, NCH3), 2.38 (3H, s, CH3), 2.40 (3H, s, CH3), 3.01-3.15 (2H, m, piperazina), 3.36-3.46 (1 H, m, piperazina), 3.54-3.64 (2H, m, piperazina y CH2), 3.80 ( H, 90 dd, CH2), 6.58 (1 H, s, CH), 6.88-6.93 (1H, m, PhH), 7.35-7.41 (2H, m, PyH), 7.43 (1 H, s, C4-H), 7.63-7.77 (2H, m, PhH), 7.67 (1 H, s, C7-C).
EJEMPLO 30 (+)-5,6-dimetil-3-propoxicarbonilmetil-2-(3-pir¡dil)-isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: propil (H-2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridin¡0-2,3-dihidro-1 H-isoindol- -illacetatol v -5.6-dimetil-3-propoxicarbonilmetil-2- (3-piridil)isoindolin-1-ona rDenominación IUPAC: propil (-)-2-r5,6-dimetil- 3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -iHacetatol (30-a) (+)-5,6-d¡metil-3-carboximetil-2-(3-piridil)-isoindolin-1-ona rDenominación IUPAC: ácido (+)-2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-pir¡din¡n-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-1 -iiracéticol y (-)-5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-pir¡d¡n-isoindolin-1 -ona [Denominación IUPAC: ácido (-)-2-r5.6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridin¡n-2.3-dihidro-1 H-isoindol-1 -illacéticol Se hizo reaccionar 5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona [Nombre IUPAC: ácido 2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-1 -iljacético] racémico con (-)-feniletilamina para formar una sal, y la sal se sometió a recristalización fraccionada usando etanol. Se trató la sal resultante con ácido clorhídrico 1 N para dar (+)-5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido (+)-2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dih¡dro-1 H-¡so¡ndol-1-il]acético]. 91 Rotación óptica específica [a] ?= +108.6° (c=1.0, cloroformo:metanol=1 :1 ). Usando (+)-feniletilamina, se obtuvo (-)-5,6-dimetil-3-carboximetil-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: ácido (-)-2-[5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-piridin¡l)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]acético] de acuerdo con el método arriba mencionado. Rotación óptica específica [a]29D= -106.4° (c=1.0, cloroformo:metanol=1 :1 ). (30-b) (+)-5,6-dimetil-3-propoxicarbonilmetil-2-(3-piridil)isoindolin- 1-ona rDenominación IUPAC: propil V2-r5.6-dimetil-3-oxo-3-f3-piridinin-2.3-di idro-1 H-isoindol- -illacetatol y (-)-5.6-dimetil-3-propoxicarbonilmetil-2-(3-piridil)isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: propil (-)-2-r5,6-dimetil-3-oxo-2-(3-p irid in il 1-2 ,3-d ih id ro- 1 H-isoindol-1 -iHacetatoT Usando los productos arriba mencionados de isómero (+) e isómero (-), respectivamente, se obtuvieron los compuestos ópticamente activos de acuerdo con el ejemplo 8. (+)-5,6-dimetil-3-propoxicarbonilmetil-2-(3-piridil)-isoindolin-1-ona [Denominación IUPAC: propil (+)-2-[5,6-d¡metil-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -iljacetato]. Rotación óptica específica [CC]29D= +106.3° (c=1.0, cloroformo). 92 (-)-5,6-d¡metiI-3-propox¡carbonilmetil-2-(3-p¡ridil)-¡soindolin-1-ona [Denominación IUPAC: propil (-)-2-[5,6-dimet¡l-3-oxo-2-(3-piridinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -Njacetato]. Rotación óptica específica [ ]29D= -101.9° (c=1.0, cloroformo).
EJEMPLO 31 Preparado para invección (31 -a) Se disolvieron clorhidrato (15 mg) del isómero (-) del compuesto en el ejemplo 3 y cloruro de sodio (45.0 mg) en agua destilada para inyección, y el volumen total preparado fue de 5.0 mi. Se filtró la solución acuosa bajo condiciones estériles para dar una solución inyectable transparente. (31 -b) Se disolvieron clorhidrato (15 mg) del isómero (-) del compuesto en el ejemplo 3 y glucosa (250.0 mg) en agua destilada para inyección, y el volumen total preparado fue de 5.0 mi. Se filtró la solución acuosa bajo condiciones estériles para dar una solución inyectable transparente.
Ejemplo de prueba farmacológica Se evaluaron los efectos anestésicos de los compuestos de la presente invención. 93 Se usaron los compuestos obtenidos en los ejemplos arriba mencionados. Se disolvió la sal clorhidrato del compuesto en solución salina para dar la composición de prueba. Algunos compuestos, cuyas sales clorhidratos no fueron solubles en agua, fueron disueltos en agua en presencia de solubilizante, hidroxipropil-p-ciclodextrina. Se administró la composición de prueba respectiva a un ratón por la vena de la cola y se evaluó el efecto anestésico por la aparición y duración de la pérdida del reflejo de enderezamiento. Los resultados se muestran en el cuadro 9.
CUADRO 9 Compuesto No. Actividad Compuesto No. Actividad anestésica anestésica Cuadro 1 No. 2 + Cuadro 2 No. 35 + Cuadro 1 No. 5 ++ Cuadro 2 No. 36 +++ Cuadro 2 No. 1 +++ Cuadro 2 No. 37 + Cuadro 2 No. 2 +++ Cuadro 2 No. 38 ++ Cuadro 2 No. 3 ++ Cuadro 2 No. 39 ++ Cuadro 2 No. 4 ++ Cuadro 2 No. 40 +++ Cuadro 2 No. 5 ++ Cuadro 2 No. 41 ++ Cuadro 2 No. 6 + Cuadro 2 No. 42 +++ Cuadro 2 No. 7 +++ Cuadro 2 No. 44 +++ Cuadro 2 No. 8 +++ Cuadro 2 No. 45 (-) ++ Cuadro 2 No. 12 ++ Cuadro 2 No.48 ++ Cuadro 2 No. 13 ++ Cuadro 2 No. 52 +++ Cuadro 2 No. 15 + Cuadro 2 No. 53 ++ Cuadro 2 No. 17 +++ Cuadro 2 No. 55 ++ Cuadro 2 No. 20 +++ Cuadro 2 No. 56 (-) ++ Cuadro 2 No. 21 ++ Cuadro 2 No. 60 + Cuadro 2 No. 24 + Cuadro 2 No. 62 + Cuadro 2 No. 28 +++ Cuadro 2 No. 63 + Cuadro 2 No. 29 +++ Cuadro 2 No. 66 + Cuadro 2 No. 31 ++ Cuadro 2 No. 67 + Cuadro 2 No. 33 +++ Cuadro 2 No. 68 + Cuadro 2 No. 34 ++ Cuadro 2 No. 87 +++ Cuadro 3 No. 4 + Cuadro 4 No. 5 ++ Cuadro 3 No. 6 +++ Cuadro 5 No. 2 + Cuadro 3 No. 7 ++ Cuadro 5 No. 3 ++ Cuadro 3 No. 14 + Cuadro 5 No. 4 +++ 94 Cuadro 3 No. 15 + Cuadro 5 No. 5 +++ Cuadro 3 No. 19 ++ Cuadro 5 No. 6 + Cuadro 3 No. 23 ++ Cuadro 5 No. 7 +++ Cuadro 3 No. 27 ++ Cuadro 5 No. 10 ++ Cuadro 3 No. 28(-) ++ Cuadro 6 No. 1 ++ Cuadro 3 No. 29(-) + + Cuadro 6 No. 2 ++ Cuadro 3 No. 38 + Cuadro 6 No.4 + Cuadro 3 No. 39 ++ Cuadro 7 No. 1 +++ Cuadro 3 No. 49(-) +++ Cuadro 8 No. 1 +++ Cuadro 3 No. 52(-) ++ Cuadro 8 No. 3 +++ Cuadro 3 No. 54(-) ++ Cuadro 8 No. 4 +++ Cuadro 3 No. 56(-) +++ Cuadro 8 No. 5(-) +++ Cuadro 3 No. 57(4 ++ Propofol +++ Cuadro 4 No. 2 ++ Tiopental sódico ++ Se determinó el índice terapéutico ( A.) del compuesto. Se determinaron el valor HD50, la dosis mínima a la cual se observó por lo menos durante 30 segundos la pérdida del reflejo de enderezamiento en el 50% de los ratones inyectados, y el valor LD50> la dosis letal 50%. Luego se obtuvo el T.l. de LD50/HD50. Los resultados se muestran en el cuadro 10. Con propósitos comparativos, se muestran en el cuadro el T.l. de los anestésicos endovenosos usados clínicamente, propofol y tiopental sódico, que se revelaron en la solicitud de patente japonesa publicada No. 50-154410. 95 CUADRO 10 R2 HD50(mg/kg) LD5o(mg/kg) T.l.fratón Racémico Racémico CH2C-OCH2CH2CH3 27.10 >100 >3.69 (+) 75.35 >120 >1.59 (-) 20.47 >120 >5.86 (-) H(CH3)2 23.07 >120 >5.20 (-) CH2CH2OCH2CH3 14.51 >120 >8.27 N (-) CH2CH2OCH2CH2CH3 14.33 >120 >8.37 -o Propofoi 13.5 55 4.14 Tiopental 23.5 100 4.26 sódico 96 Como se muestra en el cuadro 10, la dosis letal 50% (LD50) del compuesto de prueba es mucho mayor que la HD50, que es un indicador de la acción anestésica, y la LD5o máxima entre los compuestos de prueba era mayor de 120 mg/kg (i.v.). Esto significa que la composición anestésica de la invención tiene un margen de seguridad muy amplio. El propofol y el tiopental sódico, los anestésicos más populares, tienen márgenes de seguridad mucho más estrechos. Se determinaron el tiempo de inducción de anestesia, el tiempo desde la inyección completa del compuesto (2 x HD50) hasta la pérdida del reflejo de enderezamiento, y el tiempo de recuperación después de despertar, el tiempo desde que el reflejo de enderezamiento era normal nuevamente hasta que el animal comenzó a moverse espontáneamente. Los resultados se muestran en el cuadro 11. 97 CUADRO 11 Tiempo de Tiempo de inducción del recuperación anestésico después de Racémico 0? 3' 3'32" (-) OCH2CH2CH3 0?2 1 ?8" Propofol 0?8! 4?2' Como se muestra en el cuadro 11 , el derivado de isoindolina de la invención puede proveer una rápida inducción y recuperación de la anestesia.

Claims (1)

  1. 98 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula (I): caracterizado porque los Ri son los grupos 1-3 iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de ellos entre el grupo compuesto por alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, o cuando los Ri son dos grupos adyacentes, los dos Ri tomados juntos pueden formar un grupo cíclico de 5 o 6 miembros, saturado o ¡nsaturado, que puede tener 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por azufre, nitrógeno y oxígeno; X es oxígeno o azufre; R2 es seleccionado entre el grupo compuesto por feniio, bencilo, piridilo, piridilmetllo, pirimidinilo, ciclohexilo, metílpiperazinilo, indanilo y naftilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; siempre que cuando R2 es feniio, las posiciones 3 y 4 de la parte feniio no estén sustituidas simultáneamente por grupos alcoxi; representa un enlace simple o un enlace doble; y L es: - (CH2)n-H en donde n es un entero de 1-8; 99 -(CH^-N ?- en donde R3 es seleccionado entre el compuesto por hidrógeno, alquilo C1-8 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, grupos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 2-piridilo, y 2-pirimidinilo, n' es un entero de 1-3; -(CH2)n-C-A II W en donde W es un átomo de oxígeno o azufre, A es seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-5 lineal o ramificado, 2-dimetilaminoetilamino, 2-tiazolilamino, 4-metiIhomopiperazinilo, 4-piperadinoplperidino, dlmetilaminoanilino, piridilamino, piperidino, 4-etoxicarbonilpiperidino, 4-carboxipiperidino y un grupo representado por la fórmula (J) en donde R3 es como se definió más arriba, n" es un entero de 0-3; — (CH2)n.-C-OE II O en donde E es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alqueniio o alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, 2-dimetilaminoetilo, 100 fenilo, piridilo, bencilo, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetra idro-2H-piranilo, ciclohexilmetilo, 1 -metil-4-piperidilo, indanilo, 1 ,3-benzodioxoIilo y 1H-indolilo, en donde fenilo y piridilo pueden estar opcionalmente sustituidos por el grupo compuesto por halógeno, metilo, metoxi, isopropilo y alilo, siempre que cuando Ri es 7-metoxi y f¾ es fenilo, E no sea alquilo, n" es un entero de 0-3; — (CH2)n'— T— G en donde T es oxígeno, azufre o NH, G es seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alquilo C1-3 sustituido por al menos un átomo de flúor, 2-metoxietilo y alquilcarbonilo, n' es un entero de 1-3; en donde F¾ es como se definió más arriba; en donde R3 es como se definió más arriba; — (CH2)n"-C-OE en donde E es como se definió más arriba; 101 en donde R3 es como se definió más arriba; o =CH-C-OE II o en donde E es como se definió más arriba; o una sal del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los R<\ son dos grupos seleccionados entre el grupo compuesto por metilo, etilo y metoxi. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es 5,6-dimetiIo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que está representado por la fórmula (1-1 ): caracterizado además porque M representa junto con la estructura de isoindolina un grupo cíclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, que puede tener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por azufre, nitrógeno y oxígeno; X, R2 y L son como se definieron en la reivindicación 1 , o una sal del mismo. 102 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque M es seleccionado entre el grupo compuesto por: -CH2 CH2 CH2-, CH2OCH2- y -OCH20-. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R2 es un fenilo opcionalmente sustituido o un piridilo opcionalmente sustituido. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque L es: — (CH2) -C-A II W en donde W es oxígeno, A es seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-5 lineal o ramificado y un grupo de la fórmula (J): en donde R3 es metilo o ¡sopropilo. 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque L es — (CH2>— C— OE II O en donde E es seleccionado entre el grupo compuesto por propilo, isobutilo y fenilo sustituidos por al menos uno de metilo y/o metoxi. 103 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque L es: — (CH2)2— T— G en donde T es oxígeno o azufre, G es etilo o propilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que está representado por la fórmula: caracterizado además porque R2 y L son seleccionados entre las combinaciones siguientes: 104 105 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que está representado por la fórmula: caracterizado además porque f¾ y L son seleccionados entre las combinaciones siguientes: 106 107 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 108 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula en donde R2 es: en donde R4 es seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-5, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido, y L es 13.- Una composición anestésica para inducir un efecto sedante y anestesia en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva anestésica del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 109 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque es para inyección endovenosa. 15. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para elaborar una composición farmacéutica para inducir un efecto sedante y anestesia en un mamífero.
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