WO2021143816A1 - 稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2021143816A1
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杨方龙
郁楠
池江涛
贾敏强
何卫明
贺峰
陶维康
白昌
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a novel fused imide-like cerebellar protein (cereblon) E3 ubiquitin ligase protein-binding ligand compound and protein degradation targeting chimera (PROTACs) compound containing it, and its preparation Method, and its application in medicine.
  • the present disclosure relates to a novel condensed imide-like cerebellar protein (cereblon) E3 ubiquitin ligase protein-binding ligand compound represented by general formula (IM) and a protein degradation targeting chimera containing the same (PROTACs) compounds, their preparation methods, and their applications in medicine.
  • IM general formula
  • PROTACs protein degradation targeting chimera
  • PROTACs PROteolysis TArgeting Chimeras
  • the PROTACs molecule is a bifunctional molecule. One end contains a ligand that binds to E3 ubiquitin ligase, and the other end contains a ligand that binds to the target protein. The two parts are connected by a connecting unit. The linking unit is pulled closer, so that the E3 ligase and the target protein are very close, which in turn causes the polyubiquitination of the target protein and the degradation of the proteasome.
  • PROTACs adopt a completely different mechanism of action and mechanism from small molecule inhibitors.
  • the ligand of E3 ubiquitin ligase recruits E3 ubiquitin ligase to the vicinity of the target protein, and then the target protein is labeled with ubiquitination by narrowing the distance with the target protein.
  • the labeled target protein will be degraded by the proteasome system in the body to inhibit the corresponding protein pathway (Cell Biochem Funct. 2019, 37, 21-30).
  • PROTACs Compared with traditional small molecule drugs, due to changes in the binding mechanism, PROTACs only need to instantaneously bind to the target protein to complete the process of ubiquitin transfer to achieve irreversible degradation of the target protein.
  • PROTACs have the following advantages: 1) stronger degradation and longer-lasting efficacy; 2) higher selectivity for the target protein; 3) can overcome the traditional small molecule inhibitors caused by the mutation of the target protein Drug resistance (Cell Chem. Biol. 2018, 25, 67-77).
  • the discovery process of CRBN type E3 ligase ligand is related to the study of thalidomide's mechanism of action.
  • cereblon is a binding protein of thalidomide (Science 2010, 327, 1345).
  • Cerebellar protein is part of the E3 ubiquitin ligase protein complex, which acts as a substrate receptor to select ubiquitinated proteins.
  • the study shows that thalidomide-cerebellar protein binding in vivo may be the cause of thalidomide teratogenicity.
  • the compound and related structures can be used as anti-inflammatory agents, anti-angiogenic agents and anti-cancer agents.
  • Lenalidomide and pomalidomide obtained by further modification of the structure of thalidomide have greatly improved their safety and significantly reduced their teratogenic effects.
  • Lenalidomide has been approved by the FDA in 2006 for marketing.
  • Two technological papers published in Science in 2014 pointed out that lenalidomide works by degrading two special B cell transcription factors, Ikaros family zinc finger structural proteins 1 and 3 (IKZF1 and IKZF3), which further reveals The structure of thalidomide may be combined with the E3 ubiquitin ligase protein complex of the cerebellar protein to further play a role in degrading the target protein (Science, 2014, 343, 301; Science, 2014, 343, 305).
  • CRBN ligands are widely used in protein degradation, and a series of PROTACs molecules based on CRBN ligands have been developed. Due to the influence of CRBN ligand itself on the target point, it may additionally degrade zinc finger domain protein. Therefore, the design and synthesis of new and highly selective CRBN ligands is also particularly important in the synthesis of PROTACs molecules.
  • the present invention develops a new type of fused imide derivatives, which can be used as effective cerebellar protein (CRBN) ligands, and can further synthesize corresponding PROTACs molecules. These molecules demonstrate their application as estrogen receptor degrading agents to treat estrogen receptor-mediated or dependent diseases.
  • CRBN cerebellar protein
  • CLM cerebellar protein E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compound represented by general formula (IM);
  • Ring A is aryl or heteroaryl
  • Z is selected from NR 2 , O atom and S atom;
  • R 1 are the same or different, and are each independently selected from covalent bonds, hydrogen atoms, deuterium atoms, halogens, alkyl groups, deuterated alkyl groups, heteroalkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, alkoxy groups, halogenated alkyl groups, Halogenated alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, carboxy, carboxylate, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxy Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, Substituted by one or more substituents in cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 2 is selected from covalent bond, hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclic group , Aryl and heteroaryl;
  • L is a connecting unit, one end of which is connected to any substitutable site on any of R 1 and R 2 of formula (IM) by a covalent bond, and the other end is connected to PTM;
  • PTM is a small molecule compound ligand that binds to a target protein or polypeptide, which is connected to L by a covalent bond;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4.
  • W 1 , W 2 , W 3 and W 4 are the same or different, and are each independently selected from CR 1 or N atoms;
  • Any substitutable site on any one of W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and Z is connected to the linking unit L through a covalent bond;
  • G 1 , G 2 , R 1 , Z and n are as defined in the general formula (IM).
  • a compound having the structure of CLM-L-PTM, or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer Conformer, isotope derivative, or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the compound of general formula (IM) is a cerebellar protein E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compound represented by general formula (IIM-1):
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each the same or different, and are each independently selected from covalent bonds, hydrogen atoms, deuterium atoms, halogens, alkyl groups, deuterated alkyl groups, heteroalkyl groups, alkenyl groups, and alkyne Group, alkoxy group, halogenated alkyl group, halogenated alkoxy group, hydroxyl group, hydroxyalkyl group, cyano group, amino group, carboxyl group, carboxylate group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group, wherein the Alkyl, heteroalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl , Cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d and Z is connected to the connecting unit L through a covalent bond;
  • G 1 , G 2 , Z and n are as defined in the general formula (IM).
  • the bond is connected to the linking unit L; preferably, one of
  • a compound having the structure of CLM-L-PTM, or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer Conformer, isotope derivative, or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the compound of general formula (IM) is a cerebellar protein E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compound represented by general formula (IIM-1):
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 haloalkoxy, hydroxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano, amino and C(O)OC 1-6 alkyl.
  • a compound having the structure of CLM-L-PTM, or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer thereof A compound, an isotopic derivative, or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the general formula (IM) is selected from any of the following compounds:
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d and R 2 is connected to the connecting unit L through a covalent bond;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each the same or different, and are each independently selected from covalent bonds, hydrogen atoms, deuterium atoms, halogens, alkyl groups, deuterated alkyl groups, heteroalkyl groups, alkenyl groups, and alkyne Group, alkoxy group, halogenated alkyl group, halogenated alkoxy group, hydroxyl group, hydroxyalkyl group, cyano group, amino group, carboxyl group, carboxylate group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group, wherein the Alkyl, heteroalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl , Cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and
  • R 2 is selected from covalent bond, hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclic group , Aryl and heteroaryl; preferably, R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • -L 1 -and -L 2 - are the same or different, and are each independently selected from a covalent bond, -O-, -S-, -NR 3 -, -CR 4 R 5 -, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR 6 -and -NR 6 C(O)-;
  • -R 1L -and -R 2L - are the same or different, and are each independently selected from covalent bonds, alkylene, heteroalkylene, alkenylene and alkynylene, wherein the alkylene, heteroalkylene Alkyl, alkenylene and alkynylene groups are optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl Substituted by one or more substituents in the group and heteroaryl group;
  • -Q 1 -and -Q 2 - are the same or different, and are each independently selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and hetero
  • the aryl groups are each independently optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Is substituted by one or more substituents in;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a heteroalkyl group, a halogenated alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, oxo, cycloalkyl, heterocyclic Group, aryl group and heteroaryl group;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a heteroalkyl group, a halogenated alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • j is an integer from 0 to 10;
  • k is an integer from 0 to 10.
  • PTM is a small
  • E is O atom or NH
  • T is a covalent bond, or selected from O atom, NR m and CH 2 ;
  • M 1 , M 2 , M 3 , M 4 and M 5 are the same or different, and each independently is an N atom or CR n ;
  • R 1p are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, a halogen, an alkyl group, a deuterated alkyl group, a heteroalkyl group, an alkenyl group, a alkynyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, and a hydroxyl group. , Hydroxyalkyl, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 2p , R 3p and R 4p are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, a halogen, an alkyl group, a deuterated alkyl group, a heteroalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and a halogenated alkyl group , Haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 3p and R 4p together with the attached carbon atom form a cycloalkyl or heteroalkyl group
  • R 5p is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, heteroalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, haloalkyl group, hydroxyl group, hydroxyalkyl group, amino group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and Heteroaryl
  • R 6p are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, Hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • R 7p are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, Hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • R m is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a heteroalkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R n is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, cycloalkyl, heterocyclic, aryl And heteroaryl;
  • h 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • q 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by general formula (IM), or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or isotope thereof Derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Ring A is aryl or heteroaryl
  • Z is selected from NR 2 , O atom and S atom;
  • R 1 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, Hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, carboxyl, carboxylate, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxy, cycloalkane Group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are each independently optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, One or more substituents in heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group;
  • R 2 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, heteroalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, haloalkyl group, hydroxyl group, hydroxyalkyl group, amino group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and Heteroaryl
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by general formula (IM), or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or isotope thereof Derivatives, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein ring A is phenyl.
  • IM general formula
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by the general formula (IIM-1), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer , Isotope derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, a halogen, an alkyl group, a deuterated alkyl group, a heteroalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and an alkoxy group.
  • G 1 , G 2 , Z and n are as defined in the general formula (IM).
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by general formula (IM) or general formula (IIM-1), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z is an NR 2 or O atom; R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by general formula (IM), or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or isotope thereof Derivatives, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, hydroxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano, amino and C(O)OC 1-6 alkyl; preferably, R 1 are each the same or different, And each is independently selected from hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl and C(O)OC 1-6 alkyl.
  • IM general formula
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, halogen, and C 1-6 alkane Group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, hydroxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano, amino and C(O)OC 1-6 alkyl ;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl group and a C (O) OC 1-6 alkyl group.
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by general formula (IM), or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or isotope thereof Derivatives, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein m is 0 or 1.
  • IM general formula
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by general formula (IM) or general formula (IIM-1), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereoisomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein n is 1.
  • a compound represented by general formula (IM), or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or isotope thereof Derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: ring A is a phenyl group; Z is an NR 2 or O atom; R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; G 1 is CH 2 ; G 2 is C( O); R 1 is the same or different, and each is independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl group, and a C (O) OC 1-6 alkyl group; m is 0 or 1 ; And n is 1.
  • IM general formula
  • IIM-1 general formula
  • Typical compounds represented by the compounds of general formula (IM) in the present disclosure include but are not limited to:
  • Typical compounds of the compounds with the structure of CLM-L-PTM described in the present disclosure include but are not limited to:
  • PTM is a small molecule compound ligand that binds to a target protein, wherein the target protein is selected from B7.1 and B7, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax and other partners in the apoptosis pathway
  • Squalene cyclase inhibitor CXCR1, CXCR2, nitric oxide (NO) synthetase, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, 5HT receptor, dopamine receptor, G protein namely Gq, histamine Receptor, 5-lipoxygenase, tryptase serine protease, thymidylate synthase, purine nucleoside phosphorylase, GAPDH trypanosoma, glycogen phosphorylase, carbonic anhydrase, chemokine receptor, JAW STAT, RXR and analogs, HIV1 protease, HIV1 integrase, influenza neuraminidase, hepatitis B reverse transcriptase, sodium channels, multidrug resistance (MDR), protein P-glycoprotein, tyrosine kinase, CD23, CD124, tyrosinase p561ck, CD4, CD5, 1L-2 receptor,
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IMA-1) or general formula (IMA-2), or its tautomer, mesosome, racemate, enantiomer Conformers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Ring A, G 1 , G 2 , R 1 , Z, m and n are as defined by general formula (IM).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IM), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer , Isotope derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, which include:
  • Rings A, G 2 , R 1 , Z, m, and n are as defined in general formula (IM).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IM), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer , Isotope derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, which include:
  • Rings A, G 1 , R 1 , Z, m, and n are as defined in general formula (IM).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by any of the above-mentioned general formulas of the present disclosure or its tautomer, mesosome, racemate, or enantiomer Conformers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by any of the above general formulas or tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by any of the above general formulas or tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by any of the above general formulas or tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof.
  • the present disclosure also relates to a method for treating or preventing a condition treated by degrading a target protein bound to a targeting ligand, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by any of the above general formulas or a mutual variation thereof Conformers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them.
  • the present disclosure also relates to a method for treating or preventing diseases treated by binding to cerebellar protein protein in the body, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by any of the above general formulas or a tautomer, internal Racemates, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them.
  • the present disclosure also relates to a method for treating or preventing estrogen receptor-mediated or dependent diseases or disorders, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by any of the above general formulas or its tautomers Isomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them.
  • the present disclosure further relates to a compound represented by any of the above general formulas or its tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or In the form of a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, it is used as a medicine.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by any of the above general formulas or tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof
  • the present disclosure further relates to compounds represented by any of the above general formulas or tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof Form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is used for the treatment or prevention of diseases treated by binding to cerebellar protein proteins in the body.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by any of the above general formulas or tautomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers, isotopic derivatives, or mixtures thereof Form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used for the treatment or prevention of estrogen receptor-mediated or dependent diseases or conditions.
  • the diseases treated by degrading the target protein bound to the targeting ligand and the diseases treated by binding to the cerebellar protein protein in the body are preferably selected from abnormal cell proliferation, tumors, immune diseases, diabetes, and cardiovascular diseases. Diseases, infectious diseases and inflammatory diseases; more preferably tumors and infectious diseases.
  • the tumor is cancer; preferably selected from breast cancer, endometrial cancer, uterine cancer, testicular cancer, cervical cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, leukemia, skin cancer, squamous cell carcinoma, Basal cell carcinoma, adenocarcinoma, renal cell carcinoma, bladder cancer, bowel cancer, colon cancer, esophageal cancer, head cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, neck cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, lymphoma, non-Hodgkin's lymph Tumor, melanoma, myeloproliferative disease, sarcoma, angiosarcoma, peripheral neuroepithelioma, glioma, astrocytoma, oligodendroglioma, ependymoma, glioblastoma, adult Neurocytoma, gangliocytoma, ganglion glioma, medulloblastoma, pineal
  • the infectious disease is selected from viral pneumonia, avian influenza, meningitis and gonorrhea or infected with HIV, HBV, HCV, HSV, HPV, RSV, CMV, Ebola virus, flavivirus, scar virus, rotavirus Virus, influenza, coronavirus, EBV, drug-resistant virus, RNA virus, DNA virus, adenovirus, poxvirus, picornavirus, togavirus, orthomyxovirus, retrovirus, hepatotropic DNA virus, Gram Negative bacteria, Gram-positive bacteria, atypical bacteria, Staphylococcus, Streptococcus, Escherichia coli, Salmonella, Helicobacter pylori, Chlamydia, Mycoplasma, fungi, protozoa, intestinal worms, worms, prions or parasites.
  • the active compound can be formulated into a form suitable for administration by any appropriate route, and the active compound is preferably in a unit dose form, or in a form in which the patient can self-administer in a single dose.
  • the unit dose of the compound or composition of the present disclosure can be expressed in the form of a tablet, capsule, cachet, bottled syrup, powder, granule, lozenge, suppository, rejuvenated powder or liquid preparation.
  • the dosage of the compound or composition used in the treatment method of the present invention will generally vary with the severity of the disease, the weight of the patient, and the relative efficacy of the compound.
  • a suitable unit dose may be 0.1-1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more excipients selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients Wait.
  • the composition may contain 0.1 to 99% by weight of the active compound.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, water or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Elixirs.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, and such compositions can contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives, To provide pleasing and delicious medicinal preparations.
  • the tablet contains the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of tablets for mixing.
  • excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrating agents, binders and lubricants. These tablets may be uncoated or may be coated by known techniques that mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • Oral preparations can also be provided in soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier or oil vehicle.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions for mixing. Such excipients are suspending agents, dispersing agents or wetting agents. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • Oil suspensions can be formulated by suspending the active ingredients in vegetable oil or mineral oil.
  • the oil suspension may contain thickeners.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents can be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by adding antioxidants.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be vegetable oil, mineral oil or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids, and the emulsions can also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
  • Such preparations may also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent and an antioxidant.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • Acceptable solvents or solvents that can be used include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injection preparation can be a sterile oil-in-water injection microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oil phase, and the injection or microemulsion can be injected into the patient's bloodstream by local mass injection.
  • a continuous intravenous delivery device can be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM. 5400 intravenous pump.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be in the form of a sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be formulated according to known techniques using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injection preparation may also be a sterile injection solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oil can be conveniently used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any blended fixed oil can be used.
  • fatty acids can also be used to prepare injections.
  • the compounds of the present disclosure can be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus will melt in the rectum to release the drug.
  • the dosage of the drug depends on many factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the behavior of the patient. , The patient’s diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, etc.; in addition, the best treatment mode such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound or the type of pharmaceutically acceptable salt can be based on the traditional The treatment plan to verify.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, more preferably alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and sec-butyl.
  • alkyl group 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent is preferably independently selected from the group consisting of H atom, D atom, halogen, and alkane. Is substituted by one or more substituents in the group, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • heteroalkyl means an alkyl of one or more -CH 2 - is selected from NH, O and S, or substituted with one or more -CH- substituted N; wherein said alkoxy
  • the group is as defined above; the heteroalkyl group can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently selected from H atoms, One or more substitutions of D atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl Substituted by the group.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, which has two residues derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkane, which is A straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbons Atom, more preferably an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 -) CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), etc.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent is preferably independently optionally selected from alkyl, alkenyl, alkynyl , Alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy Substituted by one or more substituents in the group, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group and oxo group.
  • heteroalkylene means that one or more -CH 2 -in an alkylene group is substituted by a heteroatom selected from N, O and S; wherein the alkylene group is as defined above; heteroalkylene It can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently selected from H atom, D atom, halogen, alkyl, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • alkenyl refers to an alkyl compound containing a carbon-carbon double bond in the molecule, wherein the definition of the alkyl group is as described above.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups, halogens, halogenated alkyl groups, hydroxyl groups, One or more substituents among hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are substituted.
  • alkenylene refers to a residue having two residues derived from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkenyl group by removing two hydrogen atoms, wherein the definition of the alkenyl group is as described above.
  • alkynyl refers to an alkyl compound containing a carbon-carbon triple bond in the molecule, wherein the definition of the alkyl group is as described above. The alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups, halogens, halogenated alkyl groups, hydroxyl groups, One or more substituents among hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are substituted.
  • alkynylene refers to a residue having two residues derived from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkynyl group by removing two hydrogen atoms, wherein the alkynyl group is defined as described above.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 (which can be a specific point or Is a range consisting of two optional points, such as 3, 4, 5, 6 ring atoms, 4 to 11 ring atoms, 6 to 12 ring atoms, etc.) carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, more It preferably contains 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings, which may contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered , 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 6 yuan/3 yuan, 6 yuan/4 yuan, 6 5-membered and 6-membered/6-membered bicyclic alkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring includes the cycloalkyl as described above (including monocyclic, spiro ring, fused ring and bridged ring) fused on an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein it is connected to the parent structure
  • the ring together is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, etc.; preferably phenylcyclopentyl, tetrahydronaphthyl.
  • Cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of alkyl or cycloalkyl is as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from H atom, D atom, halogen, alkyl group, alkoxy group , Haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl substituted by one or more substituents.
  • heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which contains 3 to 20 ring atoms, of which one or more ring atoms are selected from N atoms, O atoms, and S atoms , S(O) and S(O) 2 heteroatoms, but excluding the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 (which can be a specific point or an interval composed of two optional points, such as 3, 4, 5, 6 ring atoms, 4 to 11 ring atoms, 6 to 12 ring atoms, etc.
  • Ring atoms of which 1 to 4 (such as 1, 2, 3, and 4) are heteroatoms; more preferably 3 to 8 ring atoms, of which 1-3 are heteroatoms; more preferably 3 to 6 rings Atoms, of which 1-3 are heteroatoms; most preferably contain 5 or 6 ring atoms, of which 1-3 are heteroatoms.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2.3.6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Homopiperazinyl and so on.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings, in which one or more ring atoms are selected from the group consisting of N atoms, O atoms, and S Atoms, S(O) and S(O) 2 heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bonds, one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from N atoms, O atoms, S atoms, S(O) and S(O) 2 , and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered , 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 6 yuan/3 yuan, 6 yuan/4 yuan, 6 5-membered and 6-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, one or more of the ring atoms It is a heteroatom selected from N atom, O atom, S atom, S(O) and S(O) 2 , and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring includes the heterocyclic group as described above (including monocyclic, spiro heterocyclic, fused heterocyclic and bridged heterocyclic ring) fused on an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein it is combined with the parent
  • the rings linked together in the structure are heterocyclic groups, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic ring is a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 membered , Such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes the aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, and alkyl groups.
  • One or more substituents of oxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 (e.g. 1, 2, 3, and 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 10 members (for example, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 members), more preferably 5 or 6 members, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkane Pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring includes the above-mentioned heteroaryl group fused on an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected with the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups have one residue derived from the removal of one hydrogen atom from the parent carbon atom, or two residues derived from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent Excluding the residues derived from two hydrogen atoms, the two residues are "divalent cycloalkyl", "divalent heterocyclic group", "arylene", and "heteroarylene".
  • amino protecting group is to keep the amino group unchanged when other parts of the molecule react, and to protect the amino group with a group that is easy to remove.
  • Non-limiting examples include tetrahydropyranyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, allyl, p-methoxybenzyl, and the like. These groups may be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, alkoxy or nitro.
  • the amino protecting group is preferably tetrahydropyranyl.
  • cycloalkyloxy refers to cycloalkyl-O-, where cycloalkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where the alkyl group is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, where the alkyl group is as defined above.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl), -C(O)O(cycloalkyl), (alkyl)C(O)O- or (cycloalkyl)C(O ) O-, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • ubiquitin ligase refers to a family of proteins that promote the transfer of ubiquitin to a specific substrate protein and target the substrate protein for degradation.
  • cerebellar protein is an E3 ubiquitin ligase protein that alone or in combination with E2 ubiquitin ligase causes ubiquitin to attach to lysine on a target protein and then target a specific protein substrate for degradation by the proteasome. Therefore, E3 ubiquitin ligase alone or in combination with E2 ubiquitin conjugating enzyme is the reason for the transfer of ubiquitin to the target protein.
  • ubiquitin ligase participates in polyubiquitination so that the second ubiquitin is linked to the first ubiquitin, the third ubiquitin is linked to the second ubiquitin, and so on.
  • Polyubiquitinated labeled proteins are used for degradation by the proteasome.
  • Monoubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but may instead change in their cellular location or function, for example via binding to other proteins that have domains capable of binding ubiquitin.
  • Lys48 on the ubiquitin chain. This is the lysine used to make polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.
  • target protein refers to proteins and peptides that have any biological function or activity (including structure, regulation, hormones, enzymatic, genetic, immune, contraction, storage, transportation, and signal transduction).
  • the target protein includes structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, and proteins related to the integrated functions of cells, including proteins involved in each of the following: catalytic activity, aromatase activity, locomotor activity, helix Enzyme activity, metabolic process (anabolism and catabolism), antioxidant activity, proteolysis, biosynthesis, protein with kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, isomerase activity , Ligase activity, enzyme regulator activity, signal transducer activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, biological process regulation, development , Cell differentiation, stimulus, behavioral proteins, cell adhesion proteins, white matter involved in cell death, proteins involved
  • the protein includes proteins from eukaryotes and prokaryotes, including microorganisms, viruses, fungi, and parasites, and many others, including humans, microorganisms, viruses, and fungi as targets for drug therapy And parasites, other animals (including domestic animals), microbes and other antimicrobials and plants and even viruses used to determine antibiotics, and many others.
  • isotopic derivative refers to a compound that differs in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopically enriched atoms For example, with the structure of the present disclosure, except for replacing hydrogen with "deuterium” or “tritium”, or replacing fluorine with 18 F-fluorine label ( 18 F isotope), or enriching with 11 C-, 13 C- or 14 C- Compounds in which carbon atoms ( 11 C-, 13 C- or 14 C-carbon labels; 11 C-, 13 C- or 14 C- isotopes) replace carbon atoms are within the scope of the present disclosure. Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as tracers for in vivo diagnostic imaging of diseases, or as tracers for pharmacodynamics, pharmacokinetics, or receptor studies.
  • the present invention also includes compounds of general formula in various deuterated forms. Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom. Those skilled in the art can refer to relevant literature to synthesize deuterated compounds of the general formula. Commercially available deuterated starting materials can be used when preparing the deuterated form of the general formula compound, or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents. Deuterated reagents include but are not limited to deuterated borane and tri-deuterated borane. Tetrahydrofuran solution, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated ethyl iodide and deuterated methyl iodide, etc.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine possible or impossible substitutions (by experiment or theory) without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, and depends on the age and general conditions of the recipient, as well as the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IM), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer , Isotope derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, which include:
  • Rings A, G 2 , R 1 , Z, m, and n are as defined in general formula (IM).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IM), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, or diastereomer , Isotope derivatives, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, which include:
  • Rings A, G 1 , R 1 , Z, m, and n are as defined in general formula (IM).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (IIM-1), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer
  • G 2 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , Z and n are as defined in the general formula (IIM-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (IIM-1), or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer
  • G 1 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , Z and n are as defined in the general formula (IIM-1).
  • the reagents that provide basic conditions in the above synthesis scheme include organic bases and inorganic bases.
  • the organic bases include, but are not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, two Lithium isopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, potassium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and sodium n-butoxide
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate , Potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide; preferably N,N-diisopropylethylamine.
  • the condensing agent described in the above synthesis scheme includes but is not limited to 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N ,N'-Diisopropylcarbodiimide, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-Hydroxy-7-azobenzotriazole, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-benzotriazide oxide Azole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea Hexafluorophosphate
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • the solvents used include but are not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, Dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, and a mixture of any one or more thereof.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • HPLC High performance liquid chromatography analysis uses Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD and Waters HPLC e2695-2489 high pressure liquid chromatograph.
  • HPLC preparation uses Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson GX-281 preparative chromatographs.
  • CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of the thin layer chromatography separation and purification product is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • Silica gel thin-layer chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Shanghai Bi Obtained pharmaceutical companies, Darui Chemicals and other companies.
  • reaction can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressure hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenator and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the microwave reaction uses the CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the examples adopts thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used in the purification of the compound, and the developing reagent system of thin layer chromatography include: A: Dichloromethane/methanol system; B: n-hexane/ethyl acetate system.
  • A Dichloromethane/methanol system
  • B n-hexane/ethyl acetate system.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and it can also be adjusted by adding a small amount of basic or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate (30mL ⁇ 3).
  • organic phases were combined and washed with saturated sodium chloride solution (20mL) , Dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title compound 1b (2.1g), yield: 90%.
  • reaction system was slowly poured into ice water (100mL), and the pH was adjusted to 7 with saturated sodium bicarbonate solution, the reaction solution was extracted with ethyl acetate (40mL ⁇ 3), the organic phases were combined and washed with saturated sodium chloride solution (40mL) , Dry with anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system B to obtain the title compound 2c (3.3 g), yield: 95%.
  • the first step raw material 1a was replaced with the compound 7-bromo-1H-indole-2-ethyl carboxylate (Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) to obtain the title compound 4 (600 mg).
  • the first step material 1a was replaced with the compound 5-bromo-1H-indole-2-ethyl carboxylate (Shaoyuan Technology (Shanghai) Co., Ltd.) to obtain the title compound 5 (1g).
  • the first step raw material 1a was replaced with the compound 6-bromo-1H-indole-2-ethyl carboxylate (Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) to obtain the title compound 6 (515 mg).
  • Test Example 1 The binding activity of the compound of the present disclosure and E3 ubiquitin ligase cerebellar protein (CRBN)
  • the binding activity of the compound of the present disclosure with E3 ubiquitin ligase CRBN is reflected by the activity of the compound of the present disclosure to inhibit the binding of NanoLuc-CRBN expressed in HEK293 cells (ATCC, CRL-1573) and the CRBN tracer in NanoBRET TM cells.
  • HEK293 cells were transfected with NanoLuc-CRBN plasmid in NanoBRET TM TE In-Cell CRBN kit (Promega, Cat#CS1810C135). 1 ⁇ 10 6 HEK293 cells were inoculated into each well of a 6-well plate and cultured with DMEM/high glucose (GE Healthcare, Cat#SH30243.01) complete medium containing 10% fetal bovine serum.
  • the transfected HEK293 cells were trypsinized and washed with phenol red-free Opti-MEM medium (Gibco, Cat#11058021). Then, the cell density was adjusted to 2.2 ⁇ 10 5 cells/mL with phenol red-free Opti-MEM medium, and 45 ⁇ L, namely 10,000 cells, were added to each well of a white flat-bottomed 384-well plate (Corning, Cat#3574).
  • the Bravo automatic liquid dispensing system was used to formulate the test compound in DMSO to 10 concentration points with the initial concentration of 2mM and 3-fold dilutions.
  • the compound was further diluted 10-fold with phenol red-free Opti-MEM medium, and 5 ⁇ L of the diluted compound was added to each well of a 384-well plate to mix with the cells, and then incubated in a 37° C. incubator for 1 hour.
  • Luminescence dual emission module of the PHERAstar FS microplate reader uses the Luminescence dual emission module of the PHERAstar FS microplate reader to read the fluorescence values of 450nm (donor emission signal) and 610nm (acceptor emission signal), according to the formula [(acceptor emission signal sample /donor emission signal sample )-(acceptance Volume emission signal without tracer control /donor emission signal without tracer control )] ⁇ 1000 Calculate the BRET ratio value.
  • the BRET ratio value of the negative control well without tracer was set to 100% inhibition, and the BRET ratio value of the compound-free well was set to 0% inhibition. Calculating inhibition ratio of each compound concentration with the tracer CRBN binding protein, plotted using GraphPad Prism software compound dose-response curve and IC50 values are calculated IC.
  • the compound of the present disclosure can bind E3 ubiquitin ligase cerebellar protein (CRBN) well.
  • CRBN E3 ubiquitin ligase cerebellar protein

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Abstract

涉及稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(IM)所示的新型稠合酰亚胺类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。通式(IM)中各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本申请要求申请日为2020年01月16日的中国专利申请CN202010047310.4、申请日为2020年11月24日的中国专利申请CN202011326819.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于医药领域，是关于一种新型稠合酰亚胺类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的新型稠合酰亚胺类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。本发明在医药上的应用展示了(但是不限制)其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技术的概念是在2001年提出的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98,8584)。早期的PROTACs通过肽段招募E3连接酶，分子透膜性较差，活性受限；2008年出现了基于MDM2E3连接酶的小分子PROTACs，但这些分子的活性并不好；直到2010到2012年，出现了目前常用的基于小脑蛋白(CRBN，cereblon)和VHL(von Hippel-Lindau)的E3连接酶的配体，使得小分子配体与E3连接酶的结合水平达到了微摩尔级别，为后面PROTACs的发展奠定了基础。
PROTACs分子是一种双功能的分子，其一端含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的配体，两部分之间通过连接单元连接起来。通过连接单元拉近，从而使E3连接酶和靶蛋白非常接近，进而引起靶蛋白的聚泛素化和蛋白酶体的降解。PROTACs采用与小分子抑制剂完全不同的作用机制和机理。首先，E3泛素连接酶的配体招募E3泛素连接酶到目标蛋白附近，通过与目标蛋白拉近距离，进而对目标蛋白进行泛素化标记。经标记后的目标蛋白会被体内的蛋白酶体系统进行降解，进而达到抑制相应蛋白通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子药物相比，由于结合机理的改变，PROTACs仅需要与目标蛋白的瞬时结合来完成泛素转移的过程就可以实现目标蛋白不可逆的降解。因此，PROTACs具有以下的优点：1)更强的降解作用和更持久的药效；2)对目标蛋白更高的选择性；3)可以克服传统小分子抑制剂由于靶蛋白变异而带来的耐药作用(Cell Chem.Biol.2018,25,67-77)。
关于CRBN类型的E3连接酶配体的发现过程是和研究沙利度胺的作用机制相 关的。2010年，科学家在研究沙利度胺毒性的过程中发现小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白(Science 2010,327,1345)。小脑蛋白是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-小脑蛋白结合可能是沙利度胺致畸性的原因。后续研究发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂。对沙利度胺结构的进一步改造得到的来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低，来那度胺已经在2006年经FDA批准上市。2014年在Science上发表了两篇开创性论文指出来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的B细胞转录因子，Ikaros家族锌指结构蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，这进一步揭示了沙利度胺结构可能通过与小脑蛋白的E3泛素连接酶蛋白复合物相结合，进而在降解目标蛋白中进一步发挥作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。
在此基础上，CRBN配体被广泛应用于蛋白降解中，一系列以CRBN配体为基础的PROTACs分子被开发了出来。由于CRBN配体本身对作用靶点的影响，可能会额外降解锌指结构域蛋白，因此新的、高选择性的CRBN配体的设计合成在PROTACs分子的合成中也格外重要。
本发明发展了一类新型的稠合酰亚胺类衍生物，它们可以作为有效的小脑蛋白(CRBN)配体，进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。
公开的CRBN配体专利申请包括WO2015160845、WO2016197032、WO2016105518、WO2017197046、WO2017197051和WO2018144649。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
Figure PCTCN2021072076-appb-000001
其中：
环A为芳基或杂芳基；
G 1和G 2相同或不同，各自独立地为CH 2或C(＝O)，且G 1和G 2中至少有一个为C(＝O)；
Z选自NR 2、O原子和S原子；
R 1各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自共价键、氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
L为连接单元，其一端与式(IM)上任一R 1和R 2上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与PTM相连接；
PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
n为0、1或2；且
m为0、1、2、3或4。
在本公开的一些实施方案中，提供具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
Figure PCTCN2021072076-appb-000002
其中：
W 1、W 2、W 3和W 4相同或不同，且各自独立地选自CR 1或N原子；
W 1、W 2、W 3、W 4和Z中的任一个上的任意可取代位点通过共价键与连接单元L相连接；
G 1、G 2、R 1、Z和n如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM-1)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
Figure PCTCN2021072076-appb-000003
其中：
R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和Z中的任意一个通过共价键与连接单元L相连接；
G 1、G 2、Z和n如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IIM-1)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基；R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和Z中的任意一个通过共价键与连接单元L相连接；优选地，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d中其中之一为共价键，其与连接单元L相连接；其余三个基团各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM-1)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
其中R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)、通式(IIM)和通式(IIM-1)中的Z为NR 2或O原子；R 2为氢原子或C 1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或 其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)、通式(IIM)和通式(IIM-1)中的n为1。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)选自以下任一化合物：
Figure PCTCN2021072076-appb-000004
其中：
R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和R 2中的任意一个通过共价键与连接单元L相连接；
R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基；
R 2选自共价键、氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R 2为氢原子或C 1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1c通过共价键与连接单元L相连接；R 1c如上所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1c为共价键，其与连接单元L相连接。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中-L-选自-L 1-、-L 2-、-R 1L-、-R 2L-、-Q 1-、 -Q 2-、
Figure PCTCN2021072076-appb-000005
Figure PCTCN2021072076-appb-000006
-L 1-和-L 2-相同或不同，且各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR 3-、-CR 4R 5-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR 6-和-NR 6C(O)-；
-R 1L-和-R 2L-相同或不同，且各自独立地选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
-Q 1-和-Q 2-相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4和R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 6选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自R 1L、
Figure PCTCN2021072076-appb-000007
Figure PCTCN2021072076-appb-000008
Figure PCTCN2021072076-appb-000009
-Q 1-、-Q 2-、-R 1L-、-R 2L-、-L 1-和-L 2-如上所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中-L-选自：
Figure PCTCN2021072076-appb-000010
j为0至10的整数；且
k为0至10的整数。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、MDM2抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物、Hsp90抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、结合至靶向RAF受体的化合物、结合至靶向FKBP的化合物、血管生长抑制剂、抑制免疫力的化合物、结合至靶向芳烃受体的化合物、结合至靶向甲状腺激素受体的化合物、结合至靶向HIV蛋白酶的化合物、结合至靶向HIV整合酶的化合物、结合至靶向HCV蛋白酶的化合物或结合至靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物；优选地，PTM选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至雌性激素受体的化合物，优选选自：
Figure PCTCN2021072076-appb-000011
其中：
E为O原子或NH；
T为共价键，或选自O原子、NR m和CH 2；
M 1、M 2、M 3、M 4和M 5相同或不同，且各自独立地为N原子或CR n；
R 1p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 2p、R 3p和R 4p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 3p和R 4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
R 5p选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 6p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 7p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R m选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R n选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
h为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4或5；且
y为0、1、2、3、4或5。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物， 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM选自：
Figure PCTCN2021072076-appb-000012
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure PCTCN2021072076-appb-000013
其中：
环A为芳基或杂芳基；
G 1和G 2相同或不同，各自独立地为CH 2或C(＝O)，且G 1和G 2中至少有一个为C(＝O)；
Z选自NR 2、O原子和S原子；
R 1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂 环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1或2；且
m为0、1、2、3或4。
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为苯基。
本公开另一方面提供一种通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure PCTCN2021072076-appb-000014
其中：
R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
G 1、G 2、Z和n如通式(IM)中所定义。
本公开另一方面提供一种通式(IM)或通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z为NR 2或O原子；R 2为氢原子或C 1-6烷基。
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基；优选地，R 1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C(O)OC 1-6烷基。
本公开另一方面提供一种通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自 氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基；优选地，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C(O)OC 1-6烷基。
本公开另一方面提供一种通式(IM)或通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G 1为CH 2；且G 2为C(＝O)。
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中m为0或1。
本公开另一方面提供一种通式(IM)或通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为1。
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A为苯基；Z为NR 2或O原子；R 2为氢原子或C 1-6烷基；G 1为CH 2；G 2为C(＝O)；R 1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C(O)OC 1-6烷基；m为0或1；且n为1。
本公开另一方面提供一种通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：Z为NR 2或O原子；R 2为氢原子或C 1-6烷基；G 1为CH 2；G 2为C(＝O)；R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基和C(O)OC 1-6烷基；且n为1。
本公开的通式(IM)化合物所示的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021072076-appb-000015
Figure PCTCN2021072076-appb-000016
本公开所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021072076-appb-000017
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活动、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质；细胞粘附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；涉及转运的蛋白质，其包括蛋白质转运活性、细胞核转运活性、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调控子活性、核酸结合活性、转录调控因子活性、细胞外组织和生物起源的活性以及翻译调控子活性。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白的小分子化合 物配体，其中所述的靶蛋白选自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在细胞凋亡通路中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鲨烯环化酶抑制剂、CXCRl、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质即Gq、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIVl蛋白酶、HIVl整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药(MDR)、蛋白质P-糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受体、1L-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、单纯性疱疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-II KDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道、乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸磷酸合成酶。
本公开的另一方面涉及一种通式(IMA-1)或通式(IMA-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
Figure PCTCN2021072076-appb-000018
其中：环A、G 1、G 2、R 1、Z、m和n如通式(IM)所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000019
通式(IMA-1)的化合物发生分子内反应，得到通式(IM)化合物，
其中：
G 1为C(＝O)；
环A、G 2、R 1、Z、m和n如通式(IM)所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000020
通式(IMA-2)的化合物发生分子内反应，得到通式(IM)化合物，
其中：
G 2为C(＝O)；
环A、G 1、R 1、Z、m和n如通式(IM)所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖 性的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还涉及一种治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症。
本公开中如上所述的通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症和通过体内与小脑蛋白蛋白质结合而治疗的病症优选选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；更优选为肿瘤和传染性疾病。其中所述的肿瘤为癌症；优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少 突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、甲状腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、维尔姆斯瘤和畸胎癌；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤和卵巢瘤。其中所述的传染性疾病选自病毒性肺炎、禽流感、脑膜炎和淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、EBV、耐药病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、衣原体科、支原体科、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒或寄生虫。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本发明治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本发明的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基 戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂烷基”指烷基中的一个或多个-CH 2-被选自NH、O和S的杂原子所取代或是一个或多个-CH-被N取代；其中所述的烷基如上所定义；杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚杂烷基”指亚烷基中的一个或多个-CH 2-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的亚烷基如上所定义；亚杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所 述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烯基”指具有2个从母体烯基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中烯基的定义如上所述。术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚炔基”指具有2个从母体炔基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中炔基的定义如上所述。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)碳原子，更优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000021
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000022
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000023
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O) 2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)环原子，其中1～4个(例如1、2、3、和4)是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1-3是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包 括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000024
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000025
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自N原子、O原子、S原子、S(O)和S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000026
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000027
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000028
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9和10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000029
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体碳原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，2个残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为四氢吡喃基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与E2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的E3泛素连接酶蛋白质。因此，E3泛素连接酶单独或与E2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由E3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。
术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的 化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-、 13C-或者 14C-富集的碳( 11C-、 13C-或者 14C-碳标记； 11C-、 13C-或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本发明还包括各种氘化形式的通式化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的通式化合物。在制备氘代形式的通式化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方案
方案一
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000030
通式(IMA-1)的化合物在缩合剂存在下，在碱性条件下，发生分子内缩合反应，得到通式(IM)化合物，
其中：
G 1为C(＝O)；
环A、G 2、R 1、Z、m和n如通式(IM)所定义。
方案二
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000031
通式(IMA-2)的化合物在缩合剂存在下，在碱性条件下，发生分子内缩合反应，得到通式(IM)化合物，
其中：
G 2为C(＝O)；
环A、G 1、R 1、Z、m和n如通式(IM)所定义。
方案三
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000032
通式(IIMA-1)的化合物在缩合剂存在下，在碱性条件下，发生分子内缩合反应，得到通式(IIM-1)化合物，
其中：
G 1为C(＝O)；
G 2、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、Z和n如通式(IIM-1)所定义。
方案四
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIM-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
Figure PCTCN2021072076-appb-000033
通式(IIMA-2)的化合物在缩合剂存在下，在碱性条件下，发生分子内缩合反应，得到通式(IIM-1)化合物，
其中：
G 2为C(＝O)；
G 1、R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、Z和n如通式(IIM-1)所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为N,N-二异丙基乙胺。
以上合成方案中所述缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑；还优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其任意一种或几种的混合物。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶薄层色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，上海毕得医药，达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯 甲烷/甲醇体系；B：正己烷/乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
3-(3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1
Figure PCTCN2021072076-appb-000034
第一步
3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1b
在氩气氛下，冰浴冷却下，将三氯氧磷(1.84g，12.0mmol，1.1mL)缓慢滴加到N,N-二甲基甲酰胺中(3.34g，45.7mmol，3.5mL)，随后将1H-吲哚-2-羧酸甲酯1a(2.0g，11.4mmol，上海毕得医药)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(4.0mL)，缓慢滴加至反应体系，加毕，室温反应30分钟，随后60℃反应1小时。将反应体系缓慢倾倒至冰水中(40mL)，并用2M氢氧化钠溶液中和反应体系，反应液使用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1b(2.1g)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：204[M+1]。
第二步
3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸1c
将化合物1b(1.0g，4.92mmol)溶解在20mL THF和水的混合溶剂中(V/V＝3/1)，随后加入氢氧化锂一水合物(620mg，14.76mmol)，室温搅拌10分钟，随后升温至65℃反应30分钟。缓慢滴加1M盐酸调节反应液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物1c(840mg)，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：190[M+1]。
第三步
3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸1e
将3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐1d(174mg，1.06mmol，上海毕得医药)溶解在7.5mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(V/V＝2/1)，随后加入醋酸钠(347mg，4.23mmol)，搅拌反应10分钟，接着加入化合物1c(200mg，1.06mmol)，搅拌反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(126mg，2.11mmol)，反应1小时。缓慢滴加1M盐酸调节反应液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1e(256mg),收率：80％。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
第四步
3-(3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮1
将化合物1e(60mg，0.199mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(114mg，0.299mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(129mg，0.996mmol，174uL)，搅拌反应1小时。粗品经高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物1(10mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：284[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.94(s,1H),10.99(s,1H),7.66(d,1H),7.48(d,1H),7.28(t,1H),7.13(t,1H),5.06-5.00(dd,1H),4.46(d,1H),4.32(d,1H),2.96-2.80(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.06-2.01(m,1H)。
实施例2
3-(1-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮2
Figure PCTCN2021072076-appb-000035
Figure PCTCN2021072076-appb-000036
第一步
(1H-吲哚-2-基)乙酸甲酯2b
将(1H-吲哚-2-基)甲醇2a(4.0g，27.2mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶解在乙腈中(100mL)，加入乙酰氯(3.33g，32.6mmol)和三乙胺(4.12g，40.7mmol)，反应1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2b(4.9g)，产率95％。
MS m/z(ESI)：190[M+1]。
第二步
(3-甲酰基-1H-吲哚-2-基)乙酸甲酯2c
在氮气氛下，冰浴冷却下，将三氯氧磷(2.55g，16.6mmol)缓慢滴加到N,N-二甲基甲酰胺中(11.6g，158.6mmol)，保持冰浴，搅拌反应15分钟。随后将化合物2b(3.0g，15.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(20mL)，缓慢滴加至反应体系，加毕，升至室温反应1小时。将反应体系缓慢倾倒至冰水中(100mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，反应液使用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2c(3.3g)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：218[M+1]。
第三步
2-(乙酰氧基甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯2d
将化合物2c(3.3g，15.2mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.97g，22.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(374mg，3.0mmol)和三乙胺(4.6g，45.6mmol)，40℃反应过夜。反应液使用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2d(4.5g)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：318[M+1]。
第四步
2-(乙酰氧基甲基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-羧酸2e
将化合物2d(2.5g，7.9mmol)溶解在135mL乙腈和水的混合溶剂中(V/V＝3/1)，室温加入亚氯酸钠(2.08g，18.4mmol，纯度80％)和氨基磺酸(2.23g，22.9mmol)，反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物2e(2.4g)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：334[M+1]。
第五步
1-(叔丁基)3-甲基2-(乙酰氧基甲基)-1H-吲哚-1,3-二羧酸酯2f
将化合物2e(2.5g，7.5mmol)溶解在60mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(V/V＝2/1)，加入三甲基硅烷化重氮甲烷(857mg，7.5mmol)，反应1小时。减压浓缩除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2f(2.56g)，产率98％。
MS m/z(ESI)：348[M+1]。
第六步
2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯2g
将化合物2f(2.4g，6.9mmol)溶解在甲醇中(50mL)，加入碳酸钾(2.86g，20.7mmol)，反应2小时。减压浓缩除去有机溶剂，加水20mL稀释反应，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2g(1.4g)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：204[M-1]。
第七步
2-甲酰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯2h
将化合物2g(700mg，3.4mmol)溶解在二氯甲烷中(100mL)，加入二氧化锰(5.93g，68.2mmol)，反应2小时。硅藻土过滤除去二氧化锰，二氯甲烷洗涤，浓缩，得到标题化合物2h(690mg)，产物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：204[M+1]。
第八步
2-甲酰基-1H-吲哚-3-羧酸2i
将化合物2h(200mg，0.98mmol)溶解在6mL四氢呋喃和水的混合溶剂中(V/V＝1/1)，随后加入氢氧化锂一水合物(124mg，2.9mmol)，反应10分钟，随后升温至70℃反应5小时。缓慢滴加1M盐酸调节反应液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题 化合物2i(130mg)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：190[M+1]。
第九步
2-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)-1H-吲哚-3-羧酸2j
将化合物1d(68mg，0.41mmol)溶解在6mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(V/V＝2/1)，随后加入醋酸钠(85mg，1.03mmol)和醋酸(62mg，1.03mmol)，搅拌反应10分钟，接着加入化合物2i(65mg，0.34mmol)，搅拌反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(41mg，0.69mmol)，反应1小时。缓慢滴加1M盐酸调节反应液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物2j(82mg)，收率：79％。
MS m/z(ESI)：302[M+1]。
第十步
3-(1-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮2
将化合物2j(82mg，0.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(144mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(176mg，1.36mmol，174uL)，搅拌反应过夜。粗品经高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)得到标题化合物2(15mg)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：284[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)11.92(s,1H),10.91(s,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),7.21-7.18(m,2H),5.02(dd,1H),4.48(dd,1H),4.32(dd,1H),2.95-2.88(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.02-1.96(m,1H)。
实施例3
3-(4-丁基-3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮3
Figure PCTCN2021072076-appb-000037
Figure PCTCN2021072076-appb-000038
第一步
1-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯3a
将化合物1b(400mg，1.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(10mL)，随后加入碳酸铯(1.9g，5.9mmol)和1-碘丁烷(399mg，2.16mmol)，搅拌反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3a(500mg)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：260[M+1]。
第二步
1-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸3b
将化合物3a(500mg，1.93mmol)溶解在12mL四氢呋喃和水的混合溶剂中(V/V＝3/1)，随后加入氢氧化锂一水合物(243mg，5.8mmol)，随后升温至50℃反应1小时。缓慢滴加1M盐酸调节反应液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物3b(450mg)，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：246[M+1]。
第三步
1-丁基-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸3c
将化合物1d(134mg，0.8mmol)溶解在7.5mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(V/V＝2/1)，随后加入醋酸钠(267mg，3.26mmol)，搅拌反应10分钟，接着加入化合物3b(200mg，0.8mmol)，搅拌反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(98mg，1.63mmol)，反应1小时。缓慢滴加1M盐酸调节反应液pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物3c(220mg)，收率：75％。
MS m/z(ESI)：358[M+1]。
第四步
3-(4-丁基-3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮3
将化合物3c(100mg，0.28mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(3mL)，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(159mg，0.42mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(108mg，0.84mmol)，搅拌反应1小时。粗品经高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)得到标题化合物3(21mg)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：340[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.98(s,1H),7.67(t,2H),7.33(t,1H),7.16(t,1H),5.02(dd,1H),4.48-4.29(m,4H),2.96-2.86(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.43-2.41(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.26-1.17(m,2H),0.87(t,3H)。
实施例4
3-(5-溴-3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮4
Figure PCTCN2021072076-appb-000039
参考实施例1的合成方法，将第一步原料1a替换为化合物7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(上海毕得医药科技有限公司)，得到标题化合物4(600mg)。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),10.99(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.11-7.08(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.43(dd,2H),2.96-2.90(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
实施例5
3-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮5
Figure PCTCN2021072076-appb-000040
参考实施例1的合成方法，将第一步原料1a替换为化合物5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(韶远科技(上海)有限公司)，得到标题化合物5(1g)。
MS m/z(ESI)：360.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.19(s,1H),10.99(s,1H),7.92(s,1H),7.40(dd,2H),5.03-5.00(m,1H),4.38(dd,2H),2.95-2.90(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
实施例6
3-(6-溴-3-氧代-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮6
Figure PCTCN2021072076-appb-000041
参考实施例1的合成方法，将第一步原料1a替换为化合物6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(上海毕得医药科技有限公司)，得到标题化合物6(515mg)。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.20(s,1H),10.98(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.28(d,1H),5.05-5.02(m,1H),4.42(dd,2H),2.93-2.90(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.06-2.03(m,1H)。
实施例7
2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-6-羧酸乙酯7
Figure PCTCN2021072076-appb-000042
第一步
2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-6-羧酸乙酯7
将化合物6(40mg,0.11mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺和乙醇(V/V＝1/1)的混合溶液中。加入N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol)、醋酸钯(5mg，0.022mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(20mg，0.036mmol)。在一氧化碳气氛下，加热85℃反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物经硅胶柱层析色谱法进一步纯化，得到标题化合物7(7mg)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：354.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.37(s,1H),11.01(s,1H),8.12(s,1H),7.75(dd,2H),5.08-5.04(m,1H),4.43(dd,2H),4.35(q,2H),2.95-2.91(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.35(t,3H)。
实施例8
3-(3-氧代-1,3-二氢-2H-苯并呋喃[2,3-c]吡咯-2-基)哌啶-2,6-二酮8
Figure PCTCN2021072076-appb-000043
第一步
3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯8b
将3-甲基苯并呋喃-2-羧酸8a(5g，28.4mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(25mL)，冰浴冷却下加入草酰氯(4g，31.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，室温反应1小时。加入甲醇(20mL)和三乙胺(7mL)。室温反应16小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物8b粗品(5.1g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：191.0[M+1]。
第二步
3-(溴甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8c
将化合物8b(2.1g，11mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.2g，12.4mmol)和偶氮二异丁腈(181mg，1.1mmol)溶于四氯化碳(40mL)，加热回流反应3小时。反应液冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物8c(3.1g)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：269.0[M+1]。
第三步
3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8d
将化合物8c(500mg，1.86mmol)、化合物1d(306mg，1.86mmol)和N,N-二 异丙基乙胺(481mg，3.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。加热60℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8d(300mg)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：317.1[M+1]。
第四步
3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸8e
将化合物8d(200mg，0.63mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入三甲基氢氧化锡(1.15g，6.4mmol)，加热85℃反应48小时。减压浓缩除去溶剂，用稀盐酸(3M)调节反应体系至中性(pH＝7)。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱层析色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8e(40mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：303.1[M+1]。
第五步
3-(3-氧代-1,3-二氢-2H-苯并呋喃[2,3-c]吡咯-2-基)哌啶-2,6-二酮8
将化合物8e(40mg，0.013mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(83mg，0.016mmol)和N,N-二异丙基乙胺(27mg，0.026mmol)，室温反应过夜。用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸：0.1％，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物8(10mg)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：285.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.02(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.56-7.42(m,2H),5.06-5.02(m,1H),4.50(dd,2H),2.95-2.88(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1本公开化合物与E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN)的结合活性
本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性由本公开化合物抑制HEK293细胞(ATCC，CRL-1573)中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRET TM细胞内CRBN示踪物结合的活性反映。使用NanoBRET TM TE In-Cell CRBN试剂盒(Promega，Cat#CS1810C135)中的NanoLuc-CRBN质粒转染HEK293细胞。在6孔板每孔中接种1×10 6的HEK293细胞，用含有10％胎牛血清的DMEM/高葡萄糖(GE Healthcare，Cat#SH30243.01)完全培养基培养。使用Lipofectamine TM 3000转染试剂(Invitrogen， Cat#L3000015)，每孔细胞转染0.5μg的NanoLuc-CRBN质粒，置于37℃培养箱中孵育过夜。
转染后的HEK293细胞经胰酶消化后用无酚红Opti-MEM培养基(Gibco，Cat#11058021)洗一遍。然后用无酚红Opti-MEM培养基将细胞密度调整为2.2×10 5个/mL，在白色平底384孔板(Corning，Cat#3574)中每孔加入45μL即10000个细胞。用Bravo自动分液系统将待测化合物在DMSO中配制成首浓度为2mM，3倍梯度稀释的10个浓度点。用无酚红Opti-MEM培养基将化合物进一步进行10倍稀释，在384孔板中每孔加入5μL稀释后的化合物与细胞混合，置于37℃培养箱孵育1小时。用DMSO将400μM的细胞内CRBN示踪物稀释至50μM，然后再用试剂盒中的NanoBRET示踪物稀释缓冲液进一步稀释至10μM，在384孔板中每孔加入2.5μL稀释后的示踪物，没有示踪物的对照孔加入缓冲液稀释的相应体积的DMSO，用排枪反复吹吸混匀后置于37℃培养箱孵育2小时。用无酚红Opti-MEM将试剂盒中的底物和抑制剂分别稀释166.7和500倍，配制底物溶液。384孔板中每孔加入25μL底物溶液，用排枪反复吹吸混匀。用PHERAstar FS酶标仪的Luminescence dual emission模块读取450nm(供体发射信号)和610nm(受体发射信号)荧光值，按照公式[(受体发射信号 样品/供体发射信号 样品)–(受体发射信号 无示踪物对照/供体发射信号 无示踪物对照)]×1000计算BRET比率值。将没有示踪物的阴性对照孔的BRET比率值设为100％抑制，将无化合物孔的BRET比率值设为0％抑制。计算化合物各浓度对CRBN蛋白与示踪物结合的抑制率，使用GraphPad Prism软件绘制化合物的量效曲线并计算IC 50值。
本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性如下表1所示。
表1本公开化合物抑制HEK293细胞中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRET TM细
胞内CRBN示踪物结合的IC 50值
化合物 IC 50(nM)
1 392
3 1156
4 640
5 1551
6 837
7 847
8 1334
结论：本公开化合物能很好的结合E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN)。

Claims (29)

  1. 一种具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
    Figure PCTCN2021072076-appb-100001
    其中：
    环A为芳基或杂芳基；
    G 1和G 2相同或不同，各自独立地为CH 2或C(＝O)，且G 1和G 2中至少有一个为C(＝O)；
    Z选自NR 2、O原子和S原子；
    R 1各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自共价键、氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    L为连接单元，其一端与式(IM)上任一R 1和R 2上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与PTM相连接；
    PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
    n为0、1或2；且
    m为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100002
    其中：
    W 1、W 2、W 3和W 4相同或不同，且各自独立地选自CR 1或N原子；
    W 1、W 2、W 3和W 4和Z中的任一个上的任意可取代位点通过共价键与连接单元L相连接；
    G 1、G 2、R 1、Z和n如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)化合物为通式(IIM-1)所示的小脑蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100003
    其中：
    R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自相同或不同，且各自独立地选自共价键、氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和Z中的任意一个通过共价键与连接单元L相连接；
    G 1、G 2、Z和n如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中通式(IM)选自以下化合物：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100004
    其中：
    R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和R 2中的任意一个通过共价键与连接单元L相连接；
    R 1a、R 1b、R 1c、R 1d和R 2如权利要求3中所定义。
  5. 根据权利要求3或4中所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1c通过共价键与连接单元L相连接；R 1c如权利要求3中所定义；优选地，R 1c为共价键，其与连接单元L相连接。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自-L 1-、-L 2-、-R 1L-、-R 2L-、-Q 1-、-Q 2-、
    Figure PCTCN2021072076-appb-100005
    Figure PCTCN2021072076-appb-100006
    -L 1-和-L 2-相同或不同，且各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR 3-、-CR 4R 5-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR 6-和-NR 6C(O)-；
    -R 1L-和-R 2L-相同或不同，且各自独立地选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    -Q 1-和-Q 2-相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4和R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 6选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中-L-选自-R 1L-、
    Figure PCTCN2021072076-appb-100007
    Figure PCTCN2021072076-appb-100008
    Figure PCTCN2021072076-appb-100009
    -Q 1-、-Q 2-、-R 1L-、-R 2L-、-L 1-和-L 2-如权利要求6中所定义。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中-L-选自：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100010
    j为0至10的整数；且
    k为0至10的整数。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或 其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、MDM2抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物、Hsp90抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、结合至靶向RAF受体的化合物、结合至靶向FKBP的化合物、血管生长抑制剂、抑制免疫力的化合物、结合至靶向芳烃受体的化合物、结合至靶向甲状腺激素受体的化合物、结合至靶向HIV蛋白酶的化合物、结合至靶向HIV整合酶的化合物、结合至靶向HCV蛋白酶的化合物或结合至靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物；优选地，PTM选自结合至雌性激素受体的化合物、结合至靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、结合至靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至雌性激素受体的化合物，优选选自：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100011
    其中：
    E为O原子或NH；
    T为共价键，或选自O原子、NR m和CH 2；
    M 1、M 2、M 3、M 4和M 5相同或不同，且各自独立地为N原子或CR n；
    R 1p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 2p、R 3p和R 4p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷 基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者R 3p和R 4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
    R 5p选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 6p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 7p各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R m选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R n选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    h为0、1、2、3、4或5；
    q为0、1、2、3、4或5；且
    y为0、1、2、3、4或5。
  11. 根据权利要求10所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM选自：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100012
  12. 一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2021072076-appb-100013
    其中：
    环A为芳基或杂芳基；
    G 1和G 2相同或不同，各自独立地为CH 2或C(＝O)，且G 1和G 2中至少有一个为C(＝O)；
    Z选自NR 2、O原子和S原子；
    R 1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    n为0、1或2；且
    m为0、1、2、3或4。
  13. 根据权利要求12所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为苯基。
  14. 根据权利要求12或13所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z为NR 2或O原子；R 2为氢原子或C 1-6烷基。
  15. 根据权利要求12至14中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、羟基、C 1-6羟烷基、氰基、氨基和C(O)OC 1-6烷基。
  16. 根据权利要求12至15中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100014
  17. 根据权利要求1至11中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100015
    Figure PCTCN2021072076-appb-100016
  18. 根据权利要求1至11中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活动、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质；细胞粘附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；涉及转运的蛋白质，其包括蛋白质转运活性、细胞核转运活性、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调控子活性、核酸结合活性、转录调控因子活性、细胞外组织和生物起源的活性以及翻译调控子活性。
  19. 根据权利要求1至11中任一项所述的具有CLM-L-PTM结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，其中PTM为结合至靶蛋白的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在细胞凋亡通路中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鲨烯环化酶抑制剂、CXCRl、CXCR2、一氧化氮合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质即Gq、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIVl蛋白酶、HIVl整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药、蛋白质P-糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受体、1L-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、 HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、单纯性疱疹病毒-I、蛋白酶、巨细胞病毒蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-II KDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道、乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸磷酸合成酶。
  20. 一种通式(IMA-1)或通式(IMA-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2021072076-appb-100017
    其中：环A、G 1、G 2、R 1、Z、m和n如权利要求12中所定义。
  21. 一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100018
    通式(IMA-1)的化合物发生分子内反应，得到通式(IM)化合物，
    其中：
    G 1为C(＝O)；
    环A、G 2、R 1、Z、m和n如权利要求12中所定义。
  22. 一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，其包括：
    Figure PCTCN2021072076-appb-100019
    通式(IMA-2)的化合物发生分子内反应，得到通式(IM)化合物，
    其中：
    G 2为C(＝O)；
    环A、G 1、R 1、Z、m和n如权利要求12中所定义。
  23. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  24. 根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
  25. 根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症的药物中的用途。
  26. 根据权利要求24和25中所述的用途，其中所述的病症选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；优选为肿瘤和传染性疾病。
  27. 根据权利要求26所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症；优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮 瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、甲状腺癌、食道癌、霍奇金氏瘤、维尔姆斯瘤和畸胎癌；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤和卵巢瘤。
  28. 根据权利要求26所述的用途，其中所述的传染性疾病选自病毒性肺炎、禽流感、脑膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、EBV、耐药病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、衣原体科、支原体科、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒或寄生虫的疾病。
  29. 根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、同位素衍生物、或其混合物形式或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
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