CN112979747A - 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物。具体而言，本公开涉及一种新型小分子E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。本公开涉及一种通式(IM)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和通式(I)所示的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，是关于一种新型小分子E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和通式(I)所示的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。本公开在医药上的应用展示了(但是不限制)其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技术的概念是在2001年提出的，早期的PROTACs通过肽段招募E3，分子透膜性较差，活性受限；2008年出现了基于MDM2 E3连接酶的小分子PROTACs，但这些分子的活性并不好；直到2010到2012年，出现了目前常用的基于CRBN和VHL E3连接酶的配体，使得小分子配体与E3连接酶的结合水平达到了微摩尔级别，为后面PROTACs的发展奠定了基础。
PROTACs分子是一种双功能的分子，其一端含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的配体，两部分之间通过连接链连接起来。通过连接链拉近从而使E3连接酶和靶蛋白非常接近，这种非常接近引起靶蛋白的聚泛素化和随后的蛋白酶体的降解。PROTACs采用与小分子抑制剂完全不同的作用机制和机理。首先，E3泛素连接酶的配体招募E3泛素连接酶到目标蛋白附近，通过与目标蛋白拉近距离，进而对目标蛋白进行泛素化标记。经标记后的目标蛋白会被体内的蛋白酶体系统进行降解，进而达到抑制相应蛋白通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子药物相比，由于结合机理的改变，PROTACs仅需要与目标蛋白的瞬时结合来完成泛素转移的过程就可以实现目标蛋白不可逆的降解。因此，PROTACs具有以下的优点：1)更强的降解作用和更持久的药效；2)对目标蛋白更高的选择性；3)可以克服传统小分子抑制剂由于雌激素变异而带来的耐药作用(Cell Chem.Biol.2018,25,67-77)。
羟脯氨酸(Hyp)是自然存在的脯氨酸衍生物，并且广泛地应用在药物合成中。羟脯氨酸在体内的合成是由脯氨酰羟化酶催化的脯氨酸氧化的产物。通过VHL(von Hippel-Lindau)蛋白参与的蛋白酶体降解目前已经广泛地用于蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术中。2012年，Crews教授发展了一种基于羟基脯氨酸结构的小分子VHL配体，该分子分子与VHL蛋白的结合达到了微摩尔级别(J.Am.Chem.Soc.2012,134,4465-4468)。在此之后，VHL配体的设计合成得到了迅速的发展。但是，本领域的快速发展需要继续发展新型的羟脯氨酸化合物，并研发适用于PROTACs药物分子开发的新型羟脯氨酸衍生物作为VHL配体。本公开将在VHL配体方面发展一些新的结合力强的配体用于PROTACs分子的合成中。
在此PROTACs分子合成的基础上，我们设想将我们设计的分子药物针对特殊的疾病类型将其应用于相应疾病的治疗来进一步展示该技术在药物开发中的应用。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据2012年GLOBALCAN统计数据显示(CA Cancer J Clin.2011,61,69-90)，全球一年约有170万新发癌症病例，52万死亡病例，无论发病率和死亡率都居女性恶性肿瘤首位。国家癌症中心发布的2017年《中国肿瘤登记年报》显示，乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位，每年新发病例约27.9万，并以每年2％左右的速度递增。
约有70％的乳腺癌患者为雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性乳腺癌，在这部分乳腺癌患者的治疗中，内分泌治疗(endocrine therapy)占有重要地位。内分泌治疗主要分三类，分别是芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)，能够抑制雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素的水平，选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERM)，拮抗雌激素受体的活性，和选择性雌激素受体降解剂(selectiveestrogen receptor degrader，SERD)，不仅可以拮抗雌激素受体的活性，还能够促进受体的降解(J.Biol.Chem.2006,14,9607-9615)。
第一个也是唯一一个利用降解ER(雌激素受体)的机制发挥药效的药物是氟维司群(Fulvestrant)，它的临床使用剂量由250mg提高到500mg可以得到更好的临床疗效，说明进一步提高对ER的降解活性可能带来更多的临床获益。在一项用同位素标记的雌激素来观察病人肿瘤内ER降解水平的研究中也发现，ER降解水平的高低与病人的临床获益相关。而对ER的不完全降解可能与早期的疾病进展有关。但是由于氟维司群水溶性差，生物利用度低，肌肉注射的给药方式很难再进一步提高给药剂量。因此，寻找一个比氟维司群降解ER效果更好的靶向ER的药物成为必要，因此我们希望将本公开中的VHL配体与雌激素受体(ER)的配体连接起来得到的PROTACs分子用于雌激素受体(ER)的降解，进一步来治疗乳腺癌。
本公开发展了一类新型的羟脯氨酸衍生物，它们可以作为有效的VHL配体来合成相应的PROTACs分子。本公开同时合成了一些作用于ER蛋白的PROTACs分子，并且展示了其可以有效地将ER蛋白从细胞移除，这样可以提供用于进一步开发新型药物的化合物。
公开的PROTACs专利申请包括WO2013106643、WO2018051107、WO2018053354、WO2018140809、WO2019084026、WO2019084030和WO2019123367。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中U是式(IM)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
其中：
Y为-NR8-或-CR9R10-；
环A和环B相同或不同，且独立地选自芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4a和R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、-OC(O)R11、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R7相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
L为连接单元，其一端与式(IM)上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与P相连接；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
n为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中U是式(IM-1)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
其中：
L为连接单元，其一端与式(IM-1)上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与P相连接；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
环A、环B、R1～R3、R4a、R4b、R5～R8、n和t如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，提供一种具有P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中U是式(IM-2)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
其中：
L为连接单元，其一端与式(IM-1)上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与P相连接；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
环A、环B、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、R9、R10、n和t如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L为连接单元，其一端与式(IM)中R1、R2、R4a、R4b、R6上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与P相连接。
在本公开的一些实施方案中，所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
L为连接单元；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、P、L、n和t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A、环B、R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、P、L、n和t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、P、L、n和t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、P、L、n和t如通式(I)中所定义。
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Y为-NR8-或-CR9R10-；
环A和环B相同或不同，且独立地选自芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4a和R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、-OC(O)R11、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R7相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5。
本公开另一方面提供一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IM)中所定义。
本公开一些另一方面的一些实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IIM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4a为羟基或-OC(O)R11；R4b为氢原子或氘原子；R11如上所定义。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、氘原子和卤素。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中
选自：
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为-NR8-，R8选自氢原子、烷基和环烷基；优选地，R8选自氢原子、C1-6烷基和3-6元环烷基；更优选为氢原子、甲基、乙基和环丙基。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为CR9R10，R9和R10与相连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或3至6元杂环基，其中所述的杂环基含有1至2个选自N、O或S的杂原子，所述的3至6元环烷基或3至6元杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Y为CR9R10，R9和R10与相连接的碳原子一起形成3或4元环烷基或4元杂环基，其中所述的杂环基含有1至2个选自N、O或S的杂原子，所述的3或4元环烷基或4元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2为烷基；优选为C1-6烷基；更优选为叔丁基或异丙基。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6选自氢原子、氘原子、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基和氘代烷基；优选地，R6选自氢原子、氘原子、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6氘代烷基；更优选为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R7选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基和氘代烷基；优选地，R7选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6氘代烷基；更优选地，R7选自甲基。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
其中：L为连接单元；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、-O-、-NR12-、-S(O)m-、环烷基、杂环基、L1-Q-L2、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1和L2相同或不同，各自独立地选自共价键、亚烷基和亚杂烷基；
Q选自烯基、炔基、-NR12-、-S(O)m-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R12选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自雌性激素受体的化合物、靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物、Hsp90抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、靶向RAF受体的化合物、靶向FKBP的化合物、血管生长抑制剂、抑制免疫力的化合物、靶向芳烃受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向HIV蛋白酶的化合物、靶向HIV整合酶的化合物、靶向HCV蛋白酶的化合物或靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物；优选选自雌性激素受体的化合物、靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自结构蛋白质；受体；酶；细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活动、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质；细胞粘附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；涉及转运的蛋白质，其包括蛋白质转运活性、细胞核转运活性、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调控子活性、核酸结合活性、转录调控因子活性、细胞外组织和生物起源的活性以及翻译调控子活性。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在细胞凋亡通路中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鲨烯环化酶抑制剂、CXCRl、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质即Gq、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIVl蛋白酶、HIVl整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药(MDR)、蛋白质P-糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受体、1L-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、单纯性疱疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-II KDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道、乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸磷酸合成酶。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至雌性激素受体的化合物，优选选自：
其中：
E为O或NH；
Z选自O、NRm、CH2和共价键；
G1、G2、G3和G4相同或不同，且各自独立地选自N或CRn；
R1p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R3p和R4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
R5p选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rn选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
h为0、1、2、3、4或5；
J为0、1、2、3、4或5；和
r为0、1、2、3、4或5。
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为选自：
在本公开的一些实施方案中，如上所述的P-L-U结构的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：L为连接单元；
E为O或NH；
Z选自O、NRm、CH2和共价键；G1、G2、G3和G4相同或不同，且各自独立地选自N或CRn；
R1p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R3p和R4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
R5p选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rn选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
h为0、1、2、3、4或5；
J为0、1、2、3、4或5；
r为0、1、2、3、4或5；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IM)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：Y选自-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、
在本公开的一些实施方案中，如上所述的通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
-(CH2)jL0(CH2CH2O)q(CH2)k-；L0选自共价键、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烯基、炔基、-SO2-和-NH-；j为0至10的整数；q为0至10的整数；k为1至6的整数；优选为-(CH2CH2O)3CH2-。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：Z为O；
E为NH；
G1、G2、G3和G4相同或不同，为CRn；
Rn为氢原子或卤素；
环A为苯基；
环B为5元杂芳基，其中所述的杂芳基含有1至3个杂原子选自N、O和S；
R2为烷基；
R6选自氢原子、羟基和烷基；
R7为氢原子或烷基；
R1p为氢原子或烷基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
R5p为氢原子；
R6p相同或不同，各自独立地选自为氢原子或羟基；
R7p相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基和羟基。
本公开的通式(IM)所示的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开所述的P-L-U结构的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及通式(IMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IM)中所定义。其为制备通式(IM)或通式(I)所示的化合物的中间体。
本公开的另一方面涉及通式(IMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IMA-1)或(IMA-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、n和t如通式(IMA)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IMA)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIMA-1)或(IIMA-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、n和t如通式(IIMA)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IIMA)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIMA-1)或(IIIMA-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、n和t如通式(IIMA)中所定义。
本公开所述的通式(IMA)的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和R1C(O)OH化合物发生缩合反应，得到通式(IM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IM)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(IB)化合物发生缩合反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA)的化合物和R1C(O)OH化合物发生缩合反应，得到通式(IIM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IIM)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA)的化合物和通式(IB)化合物发生缩合反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA-1)的化合物和通式(IB)化合物发生缩合反应，得到通式(II-1)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、R2、R3、R4a、R4b、R5～R8、n和t如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA-2)的化合物和通式(IB)化合物发生缩合反应，得到通式(II-2)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、R9、R10、n和t如通式(II-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIMA)的化合物和R1C(O)OH化合物发生缩合反应，得到通式(IIIM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IIIM)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIMA)的化合物和通式(IB)化合物发生缩合反应，得到通式(III)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(IVB)化合物发生缩合反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、G1～G4、R1p～P4p、Z、E、h、n和t如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(VB)化合物发生缩合反应，得到通式(V)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、G1～G4、R2p～P5p、Z、n和t如通式(V)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(VIB)化合物发生缩合反应，得到通式(VI)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、G1～G4、R6p、P7p、Z、J、r、n和t如通式(VI)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
本公开还涉及一种治疗或预防肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及上述任一通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤。
本公开中所述的肿瘤优选为癌症；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂烷基”指烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的烷基如上所定义；杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“亚杂烷基”指亚烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的亚烷基如上所定义；亚杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选茚满基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)环原子，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为四氢吡喃基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、或-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基、环烷基如上所定义。
THP为四氢吡喃基。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和R1C(O)OH化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，发生缩合反应，得到通式(IM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IM)中所定义。
方案二
本公开通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(IB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，发生缩合反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(I)中所定义。
方案三
本公开通式(IIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA)的化合物和R1C(O)OH化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(IIM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IIM)中所定义。
方案四
本公开通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA)的化合物和通式(IB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(II)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(II)中所定义。
方案五
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA-1)的化合物和通式(IB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(II-1)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、R2、R3、R4a、R4b、R5～R8、n和t如通式(II-1)中所定义。
方案六
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMA-2)的化合物和通式(IB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(II-2)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、R9、R10、n和t如通式(II-2)中所定义。
方案七
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIMA)的化合物和R1C(O)OH化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(IIIM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(IIIM)中所定义。
方案八
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIMA)的化合物和通式(IB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(III)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如通式(III)中所定义。
方案九
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(IVB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(IV)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、G1～G4、R1p～P4p、Z、E、h、n和t如通式(IV)中所定义。
方案十
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(VB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(V)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、G1～G4、R2p～P5p、Z、n和t如通式(V)中所定义。
方案十一
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(VIB)化合物在缩合剂存在下，碱性条件下，得到通式(VI)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、G1～G4、R6p、P7p、Z、J、r、n和t如通式(VI)中所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
以上合成方案中所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶薄层色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、上海毕得医药，达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系；B：正己烷/乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-甲酰胺1
第一步
(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯1b
将(1-(4-溴苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.92mmol,上海毕得医药科技有限公司)和醋酸钯(20.6mg,0.092mmol)，醋酸钾(181mg,1.84mmol)，4-甲基噻唑(182mg,1.84mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中，氩气保护下升温至90℃反应过夜。减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1b(300mg)，产率：94％。
MS m/z(ESI):345[M+1]
第二步
1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丁-1-胺盐酸盐1c
将化合物1b(300mg,0.87mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环水溶液(2.2mL)，反应液逐渐有固体析出，搅拌过夜。过滤，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色固体1c(210mg)，直接下一步反应。
MS m/z(ESI):245[M+1]
第三步(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯1f
将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯1d(1.52g,10.46mmol，韶远科技(上海)有限公司)，N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸1e(2.42g,10.46mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(5.97g,15.69mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(4.06g,31.39mmol,5.2mL)，搅拌反应2小时。反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1f(3.1g)，产率：83％。
MS m/z(ESI):359[M+1]
第四步(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸1g
将化合物1f(500mg,1.40mmol)溶解在15mL四氢呋喃和水(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(176mg,4.18mmol)，搅拌反应2小时。滴加1M盐酸至反应液pH为2，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到目标产物1g(480mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):345[M+1]
第五步
(S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)甲酰氨基)吡咯烷-1-
基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯1h
将化合物1c(200mg,0.82mmol)和化合物1g(310mg,0.90mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(467mg,1.23mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(529mg,4.09mmol,0.68mL)，搅拌反应2小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物1h(260mg)，产率：55％。
MS m/z(ESI):571[M+1]
第六步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐1i
将化合物1h(45mg,0079mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，随后缓慢滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到化合物1i(37mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):471[M+1]
第七步
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-甲酰胺1
将化合物1i(37mg,0.079mmol)和醋酸(9.5mg,0.158mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(60mg,0.158mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(51mg,0.394mmol,65uL)，搅拌反应过夜。反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物1(35mg)，产率：87％。MS m/z(ESI):513[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.67(s,1H),7.55(s,1H),7.49(d,2H),7.37(d,2H),6.23(d,1H),4.69(t,1H),4.58-4.40(m,2H),4.06(d,1H),3.58-3.50(m,1H),2.78-2.32(m,9H),2.20-1.95(m,5H),0.97(s,9H).
实施例2
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)氧杂环丁-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺2
第一步
2-甲基-N-(3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)氧杂环丁-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺2b
将N-(3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺2a(300mg,0.903mmol,采用公知方法Org.Lett.,2011,13,3912-3915制备而得)和4-甲基噻唑(179mg,1.81mmol)，醋酸钯(20mg,0.090mmol)，特戊酸(28mg,0.027mmol)，碳酸钾(187mg,1.35mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(33mg,0.090mmol)混合溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(10mL)，充换氩气保护，升温至110℃反应17小时。待反应液冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物2b(180mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI):351[M+1]
第二步
3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐2c
将化合物2b(300mg,0.856mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，缓慢加入2M氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.856mmol,1mL)，过夜搅拌反应。减压浓缩除去溶剂，抽干，得到固体化合物2c(200mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):247[M+1]
第三步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐2d
将化合物1f(150mg,0.419mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，随后加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到化合物2d(118mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):259[M+1]
第四步
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯2e
将化合物2d(108mg,0.419mmol)，醋酸(50mg，0.838mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(239.0mg,0.628mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(270mg,2.1mmol)，搅拌反应2小时。加水稀释反应(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物2e(90mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI):301[M+1]
第五步
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸2f
将化合物2e(90mg,0.3mmol)溶解在2mLTHF和水(V/V＝1/1)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(38mg,0.9mmol)，搅拌反应2小时，滴加0.5M盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物2f(80mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):287[M+1]
第六步
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)氧杂环丁-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺2
将化合物2f(30mg,0.105mmol)和化合物2c(25.8mg,0.105mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(52mg,0.136mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(68mg,0.524mmol)，搅拌反应1小时。加水稀释反应(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物2(17mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI):515[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(s,1H),8.26(s,1H),7.62(d,2H),7.36(d,2H),6.31(d,1H),5.08-4.88(m,4H),4.77(t,1H),4.54(s,1H),4.49(d,1H),4.12(d,1H),3.70-3.60(m,1H),2.50(s,3H),2.40-2.24(m,2H),2.06(s,3H),1.01(s,9H).
实施例3
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺3
第一步
(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯3b
将(1-(4-溴苯基)-环丙基)氨基甲酸叔丁酯3a(250mg,0.801mmol,上海毕得医药有限责任公司)，4-甲基噻唑(159mg,1.60mmol)，醋酸钯(18mg,0.08mmol)和醋酸钾(157mg,1.60mmol)混合溶解于N,N-二甲基乙酰胺溶剂中(10mL)，反应升温至100℃，搅拌过夜。加水稀释反应(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物3b(120mg)，产率：45％。MS m/z(ESI):331[M+1]
第二步
1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙-1-胺盐酸盐3c
将化合物3b(120mg,0.363mmol)溶解在二氯甲烷中(4mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到化合物3c(84mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):231[M+1]
第三步((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3d
将化合物1g(131mg,0.381mmol)和化合物3c(84mg,0.363mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺中(4mL)，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(207mg,0.544mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(235mg,1.81mmol,0.3mL)，搅拌反应1小时。加水稀释反应(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物3d(175mg)，收率：87％。
MS m/z(ESI):557[M+1]
第四步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐3e
将化合物3d(45mg,0.081mmol)溶解在二氯甲烷中(2mL)，随后加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到化合物3e(37mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):457[M+1]
第五步
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺3
将化合物3e(37mg,0.081mmol)，醋酸(10mg,0.162mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(46mg,0.121mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(52mg,0.404mmol,67uL)混合溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中(2mL)，搅拌过夜。加水稀释反应(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物3(25mg)，收率：62％。
MS m/z(ESI):499[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66(s,1H),7.50(s,1H),7.34-7.26(m,4H),6.19(d,1H),4.65(t,1H),4.56-4.45(m,2H),4.08(d,1H),3.65-3.56(m,1H),3.19(brs,1H),2.50(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.02(s,3H),1.32-1.15(m,4H),0.98(s,9H).
实施例4
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺4
第一步
2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯4b
将2-(4-溴苯基)肼-1-羧酸叔丁酯4a(408mg,1.4mmol,采用公知方法J.Org.Chem.,2018,83,1673-1679制备而得)溶于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)，加入4-甲基噻唑(282mg,2.8mmol)，乙酸钾(279mg,2.8mmol)，[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(52mg,0.057mmol)，抽换氩气三次。在油浴105℃搅拌反应10小时。冷却反应，减压浓缩除去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物4b(131mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):306.3[M+1]
第二步
5-(4-肼基苯基)-4-甲基噻唑2,2,2-三氟乙酸盐4c
将化合物4b(63mg,0.2mmol)置于单口瓶中，加入二氯甲烷(2mL)，在冰水浴下加入三氟乙酸(0.4mL)，反应在室温搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物4c(65mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):206.1[M+1]
第三步
((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯4d
将化合物4c(42mg,0.2mmol)，化合物1g(84mg,0.25mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(116mg,0.3mmol)溶于DMF(1mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(132mg,1.023mmol)，反应60℃搅拌2小时。减压蒸去溶剂，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物4d(88mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):532.0[M+1]
第四步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼三氟乙酸盐4e
将化合物4d(88mg,0.165mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，在冰水浴下，加入三氟乙酸(0.1mL)，自然恢复至室温，搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，得到化合物4e(90mg)，粗产品直接用于下一步反应。
第五步N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺4
将化合物4e(45mg,0.082mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(33mg,0.33mmol,46uL)和乙酰氯(7.1uL,0.1mmol)，搅拌反应1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物4(15mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.94(s,1H),8.88(s,1H),8.10-7.96(m,2H),7.19(d,2H),6.91(d,2H),5.24-5.04(brs,1H),4.54(d,1H),4.50(t,1H),4.36(s,1H),3.62-3.57(m,2H),2.41(s,3H),2.15-1.95(m,2H),1.90(s,3H),0.92(s,9H).
实施例5
N-((S)-1-((2S,4R)-2-(2-乙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺5
第一步
2-(4-溴苯基)-2-乙基肼-1-羧酸叔丁酯5b
将化合物2-(4-溴苯基)偶氮甲酸叔丁酯5a(320mg,1.1mmol,采用公知方法J.Org.Chem.,1961,26,4336制备而得)溶于四氢呋喃(7mL)，氩气置换，干冰乙醇浴冷却下慢慢滴加1M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.2mL,1.2mmol)，滴完后干冰乙醇浴下继续搅拌30分钟。反应加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5b(272mg)，产率：76％。
第二步
2-乙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯5c
将化合物5b(140mg,0.44mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)，加入4-甲基噻唑(132mg,1.3mmol)，乙酸钾(87mg,0.9mmol)，[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(16mg,0.017mmol)。抽换氩气三次。油浴120℃搅拌反应24小时。减压浓缩除去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5c(60mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):334.3[M+1]
第三步
5-(4-(1-乙基肼基)苯基)-4-甲基噻唑盐酸盐5d
将化合物5c(100mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.6mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物5d(80mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):234.2[M+1]
第四步
((S)-1-((2S,4R)-2-(2-乙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯5e
将化合物5d(40mg,0.15mmol)加入反应瓶，加入化合物1g(66mg,0.19mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(52mg,0.22mmol)，最后加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg,0.75mmol)，搅拌反应2小时。减压蒸去溶剂，加水稀释反应(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5e(60mg),收率：72％。
MS m/z(ESI):560.3[M+1]
第五步(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N'-乙基-4-羟基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼盐酸盐5f
将化合物5e(60mg,0.107mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(134uL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物5f(50mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):460.3[M+1]
第六步
N-((S)-1-((2S,4R)-2-(2-乙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺5
将化合物5f(50mg,0.1mmol)，乙酸(18mg,0.3mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(77mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(78mg,0.6mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，加水稀释反应(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5(13mg)，收率：25％。MS m/z(ESI):502.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.16(s,1H),8.89(s,1H),8.03(d,1H),7.25(d,2H),7.01(s,2H),5.21(d,1H),4.55(d,1H),4.46(t,1H),4.39(s,1H),3.66(s,2H),3.55-3.35(m,2H),2.42(s,3H),2.10-1.93(m,2H),1.90(s,3H),1.15(t,3H),0.93(s,9H).
实施例6
N-((S)-1-((2S,4R)-2-(2-环丙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺6
第一步
2-(4-溴苯基)-2-环丙基肼-1-羧酸叔丁酯6a
将化合物5a(1.15g,4.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氩气置换，干冰乙醇浴冷却下，缓慢滴加1M环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.2mL,4.2mmol)，滴完后再干冰乙醇浴下继续反应30分钟。反应加饱和氯化铵溶液淬灭(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物6a(1.2g)，产率：90％。
第二步
2-环丙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯6b
将化合物6a(1.2g,3.66mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(14mL)，加入4-甲基噻唑(1.1g,11mmol)，乙酸钾(719mg,7.2mmol)，[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(166mg,0.18mmol)，抽换氩气三次。油浴110℃搅拌反应48小时。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物6b(140mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI):346.1[M+1]
第三步
5-(4-(1-环丙基肼基)苯基)-4-甲基噻唑盐酸盐6c
将化合物6b(60mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.26mL,1.04mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物6c(48mg)，粗产品直接用于下一步反应。
第四步
((S)-1-((2S,4R)-2-(2-环丙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯6d
将化合物6c(50mg,0.17mmol)，化合物1g(67mg,0.19mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(101mg,0.27mmol)，最后加入N,N-二异丙基乙基胺(137mg,1.06mmol)，反应60℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6d(137mg)，产率：49％。
MS m/z(ESI):572.1[M+1]
第五步(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N'-环丙基-4-羟基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼盐酸盐6e
将化合物6d(50mg,0.087mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.13mL,0.52mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物6e(44mg)，粗产品直接用于下一步反应。
第六步
N-((S)-1-((2S,4R)-2-(2-环丙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺6
将化合物6e(44mg,0.086mmol)，乙酸(16mg,0.26mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(132mg,0.346mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(67mg,0.52mmol)，反应45℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6(15mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):514.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.27(s,1H),8.84(s,1H),7.97(d,1H),7.38-7.05(m,4H),5.14(s,1H),4.47(d,1H),4.44-4.22(m,2H),3.65-3.52(m,2H),2.35(s,3H),1.95-1.85(m,3H),1.83(s,3H),0.85(s,9H),0.78-0.50(m,4H).
实施例7
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺7
第一步
2-(4-溴苯基)-2-甲基肼-1-羧酸叔丁酯7a
将化合物5a(630mg,2.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氩气置换。干冰乙醇浴冷却下，缓慢滴加1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.2mL,2.2mmol)，滴完后在干冰乙醇浴下继续反应30分钟。反应加饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物7a(460mg)，产率：69％。
MS m/z(ESI):244.9[M-55]
第二步
2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯7b
将化合物7a(460mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(7mL)，加入4-甲基噻唑(454mg,4.6mmol)，乙酸钾(300mg,3.1mmol)，醋酸钯(137mg,0.6mmol)，抽换氩气三次。油浴120℃反应5小时，100℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物7b(130mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):320.0[M+1]
第三步
4-甲基-5-(4-(1-甲基肼基)苯基)噻唑盐酸盐7c
将化合物7b(130mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，搅拌反应0.5小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物7c(103mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]
第四步
(2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯7d
将化合物7c(25mg,0.1mmol)加入反应瓶，加入(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(34mg,0.15mmol,韶远科技(上海)有限公司)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(56mg,0.15mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，最后加入N,N-二异丙基乙基胺(52mg,0.4mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物7d(32mg)，产率：75％。
MS m/z(ESI):433.0[M+1]
第五步
(2S,4R)-4-羟基-N'-甲基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼盐酸盐7e
将化合物7d(32mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(0.3mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.05mL)，搅拌反应40分钟。减压浓缩除去溶剂，用正己烷打浆，得到粗品标题化合物7e(35mg)，粗产品直接用于下一步反应。
第六步
((S)-1-(((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯7f
将化合物7e(30mg,0.08mmol)溶于乙腈(2mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(12mg,0.093mmol,16uL)，加入化合物1e(8mg,0.034mmol,韶远科技(上海)有限公司)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(11mg,0.028mmol)，氩气置换三次，搅拌反应1.5小时。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物7f(7mg)，产率：55％。
MS m/z(ESI):546.0[M+1]
第七步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N'-甲基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼盐酸盐7g
将化合物7f(5mg,9.2μmol)溶于二氯甲烷(0.2mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，用正己烷打浆，得到粗品标题化合物7g(4.4mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):446.0[M+1]
第八步
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺7
将化合物7g(3mg,6.2μmol)溶于0.6mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝1:1)的混合溶剂中，冷却至0℃，滴加乙酸酐(0.6mg,0.0062mmol)的1,4-二氧六环(0.3mL)溶液，升至室温反应1小时。加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物7(2mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):488.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.89(s,1H),8.59(s,1H),7.45-7.30(m,2H),6.94(d,2H),6.21(d,1H),5.40-5.28(m,1H),4.69(t,1H),4.65-4.50(m,2H),4.19(d,1H),3.70-3.60(m,1H),3.24(s,3H),2.58(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.05(s,3H),1.06(s,9H).
实施例8
N-((S)-1-((2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺8
第一步
(2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯8b
将化合物7c(54mg,0.21mmol)，(2R,3R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟-4-羟基吡咯烷-2-羧酸8a(44mg,0.17mmol,采用公知方法J.Am.Chem.Soc.,2018,140,9299制备而得)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(100mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(114mg,0.88mmol)，反应在45℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8b(75mg)，产率：94％。
MS m/z(ESI):451.1[M+1]
第二步
(2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-N'-甲基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼盐酸盐8c
将化合物8b(75mg,0.167mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL,1.33mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物8c(64mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):350.9[M+1]
第三步
((S)-1-(((2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)
吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯8d
将化合物8c(30mg,0.08mmol)，化合物1e(30mg,0.13mmol，韶远科技(上海)有限公司)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(65mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(55mg,0.43mmol)，反应在45℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂。加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8d(20mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):563.7[M+1]
第四步
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-3-氟-4-羟基-N'-甲基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼盐酸盐8e
将化合物8d(40mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物8e(35mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):463.8[M+1]
第五步
N-((S)-1-((2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺8
将化合物8e(35mg,0.075mmol)，乙酸(18mg,0.3mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(57mg,0.151mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(58mg,0.45mmol)，反应在40℃搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂。粗品以薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8(10mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):506.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.63(s,1H),8.90(s,1H),8.04(d,1H),7.24(d,2H),6.97(d,2H),5.71(d,1H),5.13-4.90(m,1H),4.55-4.44(m,2H),4.43-4.30(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.14(s,3H),2.41(s,3H),1.90(s,3H),0.93(s,9H).
实施例9
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-3-氟-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺9
第一步
(2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-2-((1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯9a
将化合物8a(70mg,0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物3c(75mg,0.28mmol)，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(160mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(109mg,0.84mmol)，搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，再用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物9a(110mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):462.1[M+1]
第二步
(2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐9b
将化合物9a(100mg,0.216mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL)，搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物9b(0.026g)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]
第三步
((S)-1-((2R,3R,4S)-3-氟-4-羟基-2-((1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)甲酰氨基)
吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯9c
将化合物9b(26mg,0.077mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，加入化合物1e(18mg,0.077mmol，韶远科技(上海)有限公司)，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(44mg,0.412mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(50mg,0.38mmol)，搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，再用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物9c(30mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):575.1[M+1]
第四步(2R,3R,4S)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-3-氟-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐9d
将化合物9c(30mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.72mmol,0.18mL)，搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗品标题化合物9d(26mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):475.1[M+1]
第五步
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-3-氟-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺9
将化合物9d(26mg,0.050mmol)溶于N,N-二甲基甲溶液(5mL)，加入乙酸(6mg,0.101mmol)，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(17mg,0.047mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(19mg,0.15mmol)，搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物9(12mg)，产率：45％。
MS m/z(ESI):517.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.86(s,1H),7.42-7.30(m,4H),5.01(s,1H),4.64-4.62(m,1H),4.58(s,1H),4.53-4.40(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.45(s,3H),2.02(s,3H),1.40-1.25(m,4H),1.05(s,9H).
实施例10
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-4-氘-2-甲酰胺10
第一步
1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯-4-氘10b
将化合物10a(1.3g,5.34mmol，上海毕得医药有限公司)溶解在甲醇中(15mL)，加入四氘代硼氘化钠(112mg,2.67mmol)，搅拌反应20分钟。减压浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，得到粗产品10b(1.3g)，粗产品直接用于下一步反应。
第二步
1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯-4-氘10c
将化合物10b(1.50g,6.09mmol)，对硝基苯甲酸(1.53g,9.14mmol)，三苯基膦(3.20g,12.18mmol)，依次加入到无水四氢呋喃溶液中(40mL)，冰水浴条件下加入偶氮二甲酸二乙酯(2.12g,12.18mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加毕，室温搅拌反应过夜。加水稀释反应(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物10c(2.3g)，收率：95％。
MS m/z(ESI):296[M-99]
第三步
1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯-4-氘10d
将化合物10c(2.7g,6.83mmol)，溶解在甲醇(60mL)中，然后加入碳酸钾(1.89g,13.7mmol)，搅拌反应2个小时。减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物10d(1.45g)，收率：86％。
MS m/z(ESI):147[M-99]
第四步
(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯-4-氘盐酸盐10e
将化合物10d(1.0g,4.06mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)，随后加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5.0mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物10e(699mg)。粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):147[M+1]
第五步(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯-4-氘10f
将化合物10e(500mg,3.42mmol)，化合物1e(870.3mg,3.76mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.95g,5.13mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.21g,17.1mmol,2.98mL)，搅拌反应2小时。反应液加水稀释(30mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物10f(1.02g)，产率：83％。
MS m/z(ESI):360[M+1]
第六步
(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸-4-氘10g
将化合物10f(670mg,1.86mmol)溶解在15mL四氢呋喃和水(V/V＝2/1)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(235mg,5.59mmol)，搅拌反应2小时。用1M的盐酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粗产品目标产物10g(600mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):346[M+1]
第七步((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基-4-氘)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯10h
将化合物3c(84mg,0.36mmol)和化合物10g(126mg,0.36mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(208mg,0.55mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(236mg,1.82mmol,0.32mL)，搅拌反应2小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物10h(190mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI):558[M+1]
第八步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-4-氘-2-甲酰胺盐酸盐10i
将化合物10h(190mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，随后缓慢滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,1.5mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物10i(165mg)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):458[M+1]
第九步
(2S,4R)-1-((S)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-4-氘-2-甲酰胺10
将化合物10i(100mg,0.218mmol)，醋酸(26mg,0.437mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(125mg,0.327mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(141mg,1.092mmol,0.19mL)混合溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，搅拌过夜。加水稀释反应(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物10(39mg)，收率：36％。
MS m/z(ESI):500[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.71(s,1H),7.87(s,1H),7.48-7.20(m,4H),6.84(d,1H),4.67-4.45(m,2H),3.97(d,1H),3.65(d,1H),2.49(s,3H),2.30-2.08(m,2H),2.04(s,3H),1.45-1.20(m,4H),0.99(s,9H).
实施例11
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基-4-氘)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺11
第一步
((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基-4-氘)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯11a
将化合物10g(100mg,0.289mmol)和化合物7g(64mg,0.289mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(165mg,0.434mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(187mg,1.45mmol,0.25mL)，搅拌反应2小时。反应液加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11a(98mg)，产率：62％。MS m/z(ESI):547[M+1]
第二步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N'-甲基-N'-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰肼-4-氘盐酸盐11b
将化合物11a(98mg,0.179mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，随后缓慢滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，得到化合物11b(79mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):447[M+1]
第三步
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基-4-氘)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺11
将化合物11b(79mg,0.177mmol)和醋酸(21.2mg,0.354mmol)混合溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(101mg,0.265mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(114mg,0.884mmol,154uL)，搅拌反应过夜。反应液加水20mL，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11(47mg)，产率：54％。MS m/z(ESI):489[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.71(s,1H),8.67(s,1H),7.28(d,2H),6.91(d,2H),6.25(d,1H),4.66(t,1H),4.54(d,1H),4.24-4.08(m,1H),3.69(d,1H),3.21(s,3H),2.51(s,3H),2.47-2.35(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.05(s,9H).
实施例12
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(2-(2-(2-(4-((5-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺12
将化合物12a(89mg,0.166mmol，采用专利申请“WO2018053354 A1中说明书第102页实施例4”公开的方法制备得到)，化合物7g(74mg,0.166mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(107mg,0.828mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(95mg,0.214mmol)，搅拌反应2小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物12(40mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):963.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.72(s,1H),7.28(d,2H),7.11(d,2H),7.08-6.96(m,3H),6.90(d,1H),6.81(d,2H),6.74(d,2H),6.68(d,2H),6.64(dd,1H),5.08(s,2H),4.68(s,1H),4.60-4.50(m,2H),4.12-3.96(m,4H),3.76(d,1H),3.84-3.72(m,3H),3.70-3.58(m,8H),3.16(s,3H),2.41(s,3H),2.34-2.21(m,1H),2.20-2.07(m,4H),1.01(s,9H).
实施例13
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四-1-酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺13
第一步
(R)-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯13c
将苄氧基-3-溴苯13a(4.00g,15.20mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于四氢呋喃(45mL)，氩气保护，搅拌均匀后加入正丁基锂(15.20mmol,9.5mL,1.6M)，-78℃搅拌30分钟。然后将(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物13b(3.60g,15.17mmol,采用专利申请“WO2016162325中说明书第99页实施例1”公开的方法制备而得)溶于20mL四氢呋喃中，将上述溶液加入至反应液中，-78℃搅拌反应0.5小时。缓慢升温到0℃时，冰水浴下搅拌30分钟后，停止反应。用10％柠檬酸溶液淬灭反应(20mL)，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物13c(2.40g)，产率：46％。MS m/z(ESI):286.1[M-56+1]
第二步
(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-胺13d
将化合物13c(2.40g,7.03mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(7.0mL)，搅拌反应5小时，停止反应。减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)将反应液调至pH 8左右，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物粗品13d(1.60g)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):242.2[M+1]
第三步
(R)-1-(3-苄氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺13f
将化合物13d粗品(1.60g,6.63mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(3.42g,26.46mmol)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯13e(3.07g,13.23mmol，采用专利申请“US20140249162中说明书第69页实施例59”公开的方法制备而得)，氩气保护。油浴80℃搅拌反应20小时，停止反应。冷却反应液，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物13f(1.60g)，产率：75％。
MS m/z(ESI):322.2[M-1]
第四步
(R)-3-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚13g
将化合物13f(1.60g,4.94mmol)溶于甲醇(25mL)，加入10％湿氢氧化钯碳(347mg)，氢气置换3次，搅拌反应3小时，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物13g(1.10g)，产率：95％，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):234.2[M+1]
第五步
(1R,3R)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚13i
将化合物粗品13g(1.5g,6.4mmol)溶于三氟乙酸(3.7g,32.5mmol)，加入4-溴-苯甲醛13h(2.4g,13.0mmol)。油浴80℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，减压浓缩。向所得残余物中加入水(25mL)，滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)至反应液pH为8左右，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，使用柱层析以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物13i(2.1g)，产率：81％。
MS m/z(ESI):400.0[M+1]。
第六步
(1R,3R)-6-(苄氧基)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉13j
将化合物13i(500mg,1.25mmol)溶于丙酮(20mL)，加入碳酸钾(518mg,3.75mmol)，缓慢滴加苄溴(320mg,1.87mmol)，升温至70℃搅拌反应3小时。冷却反应，过滤，滤饼用15mL丙酮洗涤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物13j(600mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI):490.1[M+1]
第七步
4-((1R,3R)-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯酚13k
将化合物13j(600mg,1.22mmol)，(E)-苯甲醛肟(193mg,1.59mmol,上海毕得医药有限公司)加入到N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，然后加入[(2-二-叔-丁基膦-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2-氨基联苯)]甲磺酸钯(52mg,0.062mmol)，碳酸铯(917mg,2.81mmol)，氩气置换三次，然后加热至90℃搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物13k(450mg)，产率：86％。
MS m/z(ESI):428.2[M+1]
第八步
2-(2-(2-(2-(4-((1R,3R)-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯13l
将化合物13k(450mg,1.05mmol)加入到10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(2-(2-(2-(对甲苯磺酸)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯(436mg,1.16mmol,采用公知方法Tetrahedron Lett.,1988,29,3803-3806制备得到)，碳酸铯(686mg,2.11mmol)，60℃反应3小时。降温至0℃，加入25mL水，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13l(550mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):646.3[M+1]
第九步
2-(2-(2-(2-(4-((1R,3R)-6-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯13m
将化合物13l(550mg,0.85mmol)溶于12mL甲醇，氩气保护下加入氢氧化钯(120mg,0.085mmol，含50％水)，氢气置换3次，搅拌反应2小时，停止反应。反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物13m(220mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI):556.2[M+1]
第十步
2-(2-(2-(2-(4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯13n
将粗品化合物13m(55mg,0.10mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.2mg,0.009mmol)，三乙胺(21mg,0.20mmol)溶于3mL二氯甲烷，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(57mg,0.16mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物13n(60mg)，产率：88％。
MS m/z(ESI):688.2[M+1]
第十一步
2-(2-(2-(2-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸13o
将化合物13n(60mg,0.087mmol)，4-吡唑硼酸频哪醇酯(27mg,0.14mmol)溶于5mL1,4-二氧六环和纯水(V/V＝4/1)的混合溶剂中，氩气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7mg，0.009mmol)，无水碳酸钠(22mg,0.207mmol)，油浴90℃搅拌反应5小时，停止反应。冷却反应，加入2M氢氧化钠溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，收集水相；水相用1M盐酸调节pH为4～5，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物13o(33mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):578.2[M+1]
第十二步
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四-1-酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺13
将化合物13o(33mg,0.057mmol)，化合物3e(31mg,0.063mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(37mg,0.286mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(38mg,0.086mmol)，搅拌反应2小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物13(16mg)，产率：27％。MS m/z(ESI):1016.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.81(s,1H),7.93(s,2H),7.50-7.24(m,6H),7.11(d,2H),6.86(d,1H),6.80(d,2H),4.90(s,1H),4.68(s,1H),4.55(t,1H),4.49(s,1H),4.10-3.98(m,4H),3.90-3.75(m,4H),3.72-3.58(m,8H),3.00-2.88(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.43(s,3H),2.22-2.15(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.46-1.20(m,6H),1.04(d,3H),0.90(s,9H).
实施例14
N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-yl)苯基)肼羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(2-(2-(2-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺14
将化合物13o(38mg,0.066mmol)，化合物7g(35mg,0.072mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(43mg,0.332mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(44mg,0.099mmol)，搅拌反应2小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物14(20mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):1003.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(s,1H),7.93(s,2H),7.37(s,1H),7.33-7.28(m,3H),7.18-7.00(m,4H),6.85(d,1H),6.80(d,2H),4.98(s,1H),4.68(s,1H),4.61-4.48(m,2H),4.14-4.02(m,4H),3.89(d,1H),3.85-3.75(m,3H),3.74-3.60(m,8H),3.40-3.30(m,2H),3.18(s,3H),3.00-2.88(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.38(m,3H),2.30-2.11(m,2H),1.06(d,3H),1.03(s,9H).
实施例15
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺15
将化合物15a(55mg,0.095mmol，采用“专利申请WO2019123367A1中说明书第165页实施例38”的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物3e(47mg,0.095mmol)，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐(74mg,0.143mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(37mg,0.285mmol)，搅拌反应16小时。反应加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得得到标题化合物15(35mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI):1017.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.81(s,1H),7.45-7.31(m,5H),7.18(d,1H),7.02-6.90(m,2H),6.50(d,2H),5.19(s,1H),4.89(s,1H),4.56(t,1H),4.52-4.45(m,1H),4.10-3.99(m,4H),3.89-3.75(m,4H),3.72-3.58(m,9H),3.07-2.97(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.59(dd,1H),2.44(s,3H),2.38(t,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.40-1.22(m,4H),1.18(d,3H),1.13(d,3H),1.09(d,3H),1.04(s,9H).
实施例16
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12三氧杂-3-氮杂十四酰基)-3-氟-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺16
将化合物15a(50mg,0.087mmol，采用“专利申请WO2019123367A1中说明书第165页实施例38”的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲(5mL)，加入化合物9d(40mg,0.078mmol)，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐(50mg,0.130mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(56mg,0.434mmol)，搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得得到标题化合物16(35mg)，产率：39％。MS m/z(ESI):1035.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.82(s,1H),7.45-7.23(m,5H),7.18(d,1H),7.02-6.92(m,2H),6.51(d,2H),5.19(s,1H),5.03-4.85(m,1H),4.69(s,1H),4.66-4.56(m,1H),4.52-4.40(m,1H),4.12-3.96(m,5H),3.85-3.78(m,2H),3.76-3.56(m,10H),3.08-2.98(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.59(dd,1H),2.44(s,3H),2.42-2.32(m,1H),1.40-1.22(m,4H),1.19(d,3H),1.13(d,3H),1.09(d,3H),1.04(s,9H).
实施例17
2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺17
将化合物15a(55mg,0.095mmol，采用“专利申请WO2019123367A1中说明书第165页实施例38”的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物7g(41mg,0.086mmol)，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐(74mg,0.43mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(61mg,0.475mmol)，搅拌反应16小时。反应加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物17(30mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI):1004.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77(s,1H),7.42(d,1H),7.33(d,2H),7.18(d,1H),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.51(d,2H),5.19(s,1H),4.70(s,1H),4.60-4.47(m,2H),4.11-3.96(m,4H),3.88(d,1H),3.85-3.77(m,3H),3.73-3.55(m,9H),3.18(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.43(s,3H),2.42-2.20(m,2H),2.18-2.05(m,1H),1.18(d,3H),1.16(d,3H),1.09(d,3H),1.04(s,9H).
实施例18
N-((S)-1-((2S,4R)-2-(2-环丙基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺18
将化合物15a(57mg,0.099mmol，采用“专利申请WO2019123367 A1中说明书第165页实施例38”的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入化合物6e(50mg,0.099mmol)，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐(77mg,0.148mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(64mg,0.493mmol)，搅拌反应3小时。反应加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物18(30mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):1030.1[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.77(s,1H),7.40(d,1H),7.37-7.26(m,4H),7.18(d,1H),7.05-6.90(m,2H),6.51(d,2H),5.18(s,1H),4.70(s,1H),4.58(t,1H),4.54-4.46(m,1H),4.12-3.99(m,4H),3.88(d,1H),3.83-3.75(m,3H),3.73-3.60(m,9H),3.08-2.97(m,1H),2.95-2.76(m,2H),2.65-2.52(m,1H),2.44(s,3H),2.42-2.20(m,2H),2.18-2.05(m,1H),1.18(d,3H),1.13(d,3H),1.09(d,3H),1.04(s,9H),0.95-0.72(m,4H).
实施例19
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)环丙基)吡咯烷-4-氘-2-甲酰胺19
将化合物15a(70mg,0.12mmol，采用“专利申请WO2019123367 A1中说明书第165页实施例38”的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物10i(60mg,0.12mmol)，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐(82mg,0.157mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(78mg,0.60mmol)，搅拌反应4小时。反应加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得得到标题化合物19(68mg)，产率：55％。
MS m/z(ESI):1018.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.81(s,1H),7.50-7.31(m,5H),7.18(d,1H),7.05-6.90(m,2H),6.50(d,2H),5.19(s,1H),4.69(s,1H),4.56(t,1H),4.10-3.99(m,4H),3.89-3.60(m,13H),3.07-2.97(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.59(dd,1H),2.44(s,3H),2.38(t,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.40-1.22(m,4H),1.18(d,3H),1.13(d,3H),1.09(d,3H),1.04(s,9H).
实施例20
2-(2-(2-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(2-甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-基-4-氘)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺20
将化合物15a(40mg,0.069mmol，采用“专利申请WO2019123367A1中说明书第165页实施例38”的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物11b(33mg,0.069mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷盐(54mg,0.10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(45mg,0.35mmol)，搅拌反应4小时。反应加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：乙酸胺，水，乙腈)得到标题化合物20(24mg)，产率：34％。
MS m/z(ESI):1005.2[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.76(s,1H),7.40(d,1H),7.32(d,2H),7.18(d,1H),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.90(m,2H),6.51(d,2H),5.19(s,1H),4.70(s,1H),4.57(t,1H),4.11-3.96(m,4H),3.88(d,1H),3.85-3.77(m,3H),3.75-3.52(m,9H),3.18(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.43(s,3H),2.42-2.20(m,2H),2.18-2.05(m,1H),1.18(d,3H),1.13(d,3H),1.11(d,3H),1.04(s,9H).
对比例A
对比例A的化合物是参考WO2019123367A1实施例38制备而得的。
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1：本公开化合物和E3泛素连接酶VHL的结合活性
本公开化合物和E3泛素连接酶VHL的结合活性由化合物抑制VHL-ELOB-ELOC和荧光标记多肽(5,6-FAM-DEALAHyp-YIPMDDDFQLRSF)结合的活性反映。将人VHL全长基因序列(CCDS2597.1)克隆至pET28a载体中，人ELOB序列片段aa1-120(CCDS32374.1)和人ELOC序列片段aa17-112(CCDS34910.1)克隆至pCDFDuet-1载体中。使用pET28a-VHL和pCDFDuet-1-ELOB-ELOC质粒同时转化大肠杆菌BL21(DE3)并诱导表达蛋白。表达上清经过镍柱亲和纯化和分子筛纯化得到VBC蛋白复合体。将蛋白定量后分装用液氮速冻，置于-80度冰箱保存。
将VBC蛋白复合体用实验缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.5,150mM NaCl,1mM DTT)稀释至10μM，再用实验缓冲液进一步稀释至16.67nM，在黑色384孔板(Corning，Cat#4514)中每孔加入9μL稀释后的VBC蛋白。用Bravo自动分液系统将待测化合物在DMSO中配制成首浓度为2mM，3倍梯度稀释的10个浓度点。用实验缓冲液将化合物进一步进行10倍稀释，在384孔板中每孔加入2μL稀释后的化合物与VBC蛋白混合，离心后置于室温孵育1小时。用DMSO将荧光标记多肽(5,6-FAM-DEALAHyp-YIPMDDDFQLRSF，吉尔生化)稀释至10μM，然后再用实验缓冲液进一步稀释至16.67nM，在384孔板中每孔加入9μL稀释后的荧光标记多肽，离心混匀后置于室温孵育24小时。用PHERAstar FS酶标仪的fluorescence polarization模块读取485/520荧光值，计算mP值。将仅含有荧光标记多肽的阴性对照孔的mP值设为100％抑制，计算化合物各浓度对VBC蛋白与荧光多肽结合的抑制率，使用GraphPad Prism软件绘制化合物的量效曲线并计算IC50值。本公开化合物与E3泛素连接酶VHL的结合活性如下表1所示。
表1化合物与E3泛素连接酶VHL的结合活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 629 |
| 2 | 2157 |
| 3 | 244 |
| 4 | 664 |
| 5 | 1205 |
| 6 | 852 |
| 7 | 509 |
| 8 | 1512 |
| 9 | 414 |
| 10 | 352 |
| 11 | 832 |
结论：本公开化合物能很好的结合E3泛素连接酶VHL。
测试例2：本公开化合物对MCF-7细胞中雌激素受体α(estrogen receptor，ERα)的降解活性
乳腺癌细胞系MCF-7细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu74)用含有10％胎牛血清(Corning,35-010-CV)的DMEM/F12培养基(HyClone,SH30023.01)进行培养。实验第一天，使用胰酶(gibco,25200-072)消化细胞，用含有5％活性炭处理的胎牛血清(BIOSUN,BS-0004-500)的无酚红DMEM/F12培养基(gibco,11039-021)将细胞洗一遍除去残留的胰酶后重悬细胞并计数，将细胞密度调整为1.79×105个/mL。在48孔板(Corning，3548)中每孔加入280μL细胞悬液，将细胞放置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。实验第二天，使用Bravo自动分液仪将化合物用DMSO进行梯度稀释，将化合物配制成1000，100，10，1，0.1，0.01，0.001μM。然后将4.5μL的化合物加入到95.5μL的含有5％活性炭处理胎牛血清的无酚红DMEM/F12培养基中，并用微孔板振荡器混匀。再将20μL用培养基稀释过的化合物加入到48孔板的细胞中。化合物终浓度是3000，300，30，3，0.3，0.03和0.003nM。将细胞与化合物在培养箱中孵育16至18个小时。用人ERα/NR3A1总蛋白检测试剂盒(R&D,DYC5715-5)中的俘获抗体包被96孔板，将俘获抗体用PBS配制成1μg/mL，将100μL抗体加入到96孔板(Corning,3590)，置于26℃培养箱中孵育过夜。实验第三天，将包被抗体的96孔板用100μL每孔的PBS洗一遍，每孔加入200μL含有1％BSA(生工，9048-46-8)的PBS，置于37℃培养箱中孵育1.5小时进行封闭。弃去细胞培养基上清，用300μL每孔的PBS将细胞洗一遍，每孔中加入60μL细胞裂解液。细胞裂解液为含有6M尿素(SIGMA,U5128-500G)、1mM EDTA、0.5％TritonX-100(SIGMA,T9284-100ML)、1mM PMSF(生工,A100754-0005)以及蛋白酶抑制剂(Roche,04693159001)的PBS。将细胞放置在冰上裂解15分钟，然后每孔加入300μL含有1mMEDTA和0.5％TritonX-100的PBS将尿素稀释至1M。将封闭后的96孔板中的封闭液弃去，每孔加入100μL稀释后的细胞裂解液，放置于37℃培养箱中孵育2小时。用自动洗板机将孔板用每孔300μL含有0.1％Tween-20的PBS洗5遍。用含有1％BSA的PBS将生物素化的检测抗体稀释至0.4μg/mL，然后在每孔中加入100μL检测抗体，置于37℃培养箱中孵育1小时。然后再将孔板洗5遍，每孔加入100μL用含有1％BSA的PBS稀释200倍的亲和素-HRP，置于37℃孵育30分钟。再将孔板洗五遍，每孔加入100μL的TMB底物，室温孵育至出现蓝色，每孔加入100μL终止液。使用PHERAstar多功能酶标仪读取OD450信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物降解活性的DC50值。本公开化合物对MCF-7细胞中雌激素受体α(estrogen receptor，ERα)的降解活性如下表2所示。
表2本公开化合物对MCF-7细胞中ERα的降解活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 12 | 10.0 |
| 13 | 2.3 |
| 14 | 4.1 |
| 15 | 0.5 |
| 16 | 1.3 |
| 17 | 0.1 |
| 18 | 0.7 |
| 19 | 0.3 |
| 20 | 0.1 |
结论：本公开化合物对MCF-7细胞中雌激素受体α(estrogen receptor，ERα)具有很好的降解活性。
药代动力学评价
测试例3、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉给予实施例17和对比例A的化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例17和对比例A的化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，分为两组，购自北京维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配置成澄清透明溶液。
2.4给药
SD大鼠静脉注射给药，给药剂量均为1.0mg/kg，给药体积均为5.0mL/kg。
3.操作
大鼠静脉注射给药实施例17和对比例A的化合物，于给药前及给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于EDTA-K2抗凝试管中，4℃、约11000转/分钟离心5分钟，1小时内分离血浆，于-20℃保存，采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定药物静脉给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：用300μL MeOH(其中包含100ng/mL IS)沉淀30μL血浆样品的等分试样。将混合物涡旋1分钟，并在18000g离心7分钟。将200μL上清液转移到96孔板中。注入等分的3μL上清液用于LC-MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本公开化合物的药代动力学参数如下表3：
表3本公开化合物的药代动力学参数
结论：本公开化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。
Claims (40)
1.一种具有P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中U是式(IM)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物；
其中：
Y为-NR8-或-CR9R10-；
环A和环B相同或不同，且独立地选自芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4a和R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、-OC(O)R11、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R7相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
L为连接单元，其一端与式(IM)上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与P相连接；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接；
n为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L为连接单元，其一端与式(IM)中R1、R2、R4a、R4b、R6上任意可取代位点通过共价键相连接，另一端与P相连接。
3.根据权利要求1或2所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
L为连接单元；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、P、n和t如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
L为连接单元；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、P、n和t如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
L为连接单元；
环A、环B、R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、P、n和t如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
L为连接单元；
R2、R3、R4a、R4b、R5～R10、P、n和t如权利要求1中所定义。
7.一种通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Y为-NR8-或-CR9R10-；
环A和环B相同或不同，且独立地选自芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4a和R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、-OC(O)R11、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R7相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5。
8.根据权利要求7所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如权利要求7中所定义。
9.根据权利要求7或8中所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如权利要求7中所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4a为羟基或-OC(O)R11；R4b为氢原子或氘原子；R11如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、氘原子和卤素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
选自：
14.根据权利要求1至4和7至13中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为-NR8-，R8选自氢原子、烷基和环烷基。
15.根据权利要求1至4和7至13中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为CR9R10，R9和R10与相连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或3至6元杂环基，其中所述的杂环基含有1至2个选自N、O或S的杂原子，所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2为烷基；优选为叔丁基或异丙基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6选自氢原子、氘原子、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基和氘代烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R7选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基和氘代烷基。
19.根据权利要求1至6和10至18中任一项所述的P-L-U结构化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
其中：L为连接单元；
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其通过共价键与L相连接。
20.根据权利要求1至6和10至19中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、-O-、-NR12-、-S(O)m-、环烷基、杂环基、L1-Q-L2、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、环烷基，杂环基，芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1和L2相同或不同，各自独立地选自共价键、亚烷基和亚杂烷基；
Q选自烯基、炔基、-NR12-、-S(O)m-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R12选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1或2。
21.根据权利要求1至6和10至20中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自雌性激素受体的化合物、靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物、Hsp90抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、靶向RAF受体的化合物、靶向FKBP的化合物、血管生长抑制剂、抑制免疫力的化合物、靶向芳烃受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向HIV蛋白酶的化合物、靶向HIV整合酶的化合物、靶向HCV蛋白酶的化合物或靶向酰基蛋白质硫酯酶1和/或2的化合物。
22.根据权利要求1至6和10至20中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其选自雌性激素受体的化合物、靶向雄性激素受体的化合物、激酶抑制剂和靶向包含人BET布罗莫结构域的蛋白质的化合物。
23.根据权利要求1至6和10至22中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自结构蛋白质；受体；酶；细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，其包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活动、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质；细胞粘附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；涉及转运的蛋白质，其包括蛋白质转运活性、细胞核转运活性、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调控子活性、核酸结合活性、转录调控因子活性、细胞外组织和生物起源的活性以及翻译调控子活性。
24.根据权利要求1至6和10至23中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至靶蛋白的小分子化合物配体，其中所述的靶蛋白选自B7.1和B7、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和在细胞凋亡通路中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDEIV磷酸二酯酶4型、PDEI I、PDEI II、PDE III、鲨烯环化酶抑制剂、CXCRl、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质即Gq、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIVl蛋白酶、HIVl整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药(MDR)、蛋白质P-糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸酶p561ck、CD4、CD5、1L-2受体、1L-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、RaslRaflMEWERK通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3C蛋白酶、单纯性疱疹病毒-I(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y 1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-II KDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道、乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸磷酸合成酶。
25.根据权利要求1至6和10至24中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为结合至雌性激素受体的化合物，优选选自：
其中：
E为O或NH；
Z为O，NRm，CH2，或者是共价键；
G1、G2、G3和G4相同或不同，且各自独立地选自N或CRn；
R1p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R3p和R4p与连接的碳原子一起形成环烷基或杂烷基；
R5p选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rn选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
h为0、1、2、3、4或5；
J为0、1、2、3、4或5；和
r为0、1、2、3、4或5。
26.根据权利要求25所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中P为选自：
27.根据权利要求1至6和10至25中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：L为连接单元；
G1～G4、E、Z、R1p～R7p、h、J和r如权利要求25中所定义；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如权利要求1中所定义。
28.根据权利要求27所述的通式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
29.根据权利要求1至4和7至28中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
Y选自-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、
30.根据权利要求1至6和10至29中任一项所述的的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L为-(CH2)jL0(CH2CH2O)q(CH2)k-；L0选自共价键、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、烯基、炔基、-SO2-和-NH-；j为0至10的整数；q为0至10的整数；k为1至6的整数；优选为-(CH2CH2O)3CH2-。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的通式(IV)、(V)或(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
Z为O；
E为NH；
G1、G2、G3和G4相同或不同，为CRn；
Rn为氢原子或卤素；
环A为苯基；
环B为5元杂芳基，其中所述的杂芳基含有1至3个杂原子选自N、O和S；
R2为烷基；
R6选自氢原子、羟基和烷基；
R7为氢原子或烷基；
R1p相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；
R2p、R3p和R4p相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
R5p为氢原子；
R6p相同或不同，各自独立地选自为氢原子或羟基；
R7p相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基和羟基。
32.根据权利要求1和7至18中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
33.根据权利要求1至6和10至31中任一项所述的P-L-U结构的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
34.一种通式(IMA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如权利要求1中所定义。
35.根据权利要求34所述的通式(IMA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
36.一种制备根据权利要求7所述的通式(IM)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和R1C(O)OH化合物发生缩合反应，得到通式(IM)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、Y、R1～R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如权利要求7中所定义。
37.一种制备根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMA)的化合物和通式(IB)化合物发生缩合反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
y为0或1；
M为酸分子；优选为盐酸或三氟乙酸；
环A、环B、P、L、Y、R2、R3、R4a、R4b、R5～R7、n和t如权利要求3中所定义。
38.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～33中任一项所述的化合物和根据权利要求或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
39.根据权利要求1～33中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求38所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症，优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113735824A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-12-03 | 中国科学院成都生物研究所 | 靶向降解酪氨酸酶的protac及其应用 |
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| CN104736569A (zh) * | 2012-01-12 | 2015-06-24 | 耶鲁大学 | 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法 |
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