CN104803905B - 一种合成异吲哚啉‑1‑酮衍生物的方法 - Google Patents

一种合成异吲哚啉‑1‑酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化工技术领域，具体为一种合成异吲哚啉‑1‑酮衍生物的方法。本发明是在钯催化体系下，以化合物2‑（胺基甲基）芳基对甲苯磺酸酯与一氧化碳为原料，在碱溶液中，通过环胺羰化反应，制备得到化合物异吲哚啉‑1‑酮衍生物。本发明方法原料价廉易得，操作简便、选择性高；合成单或多取代异吲哚啉‑1‑酮衍生物，收率高。

Description

一种合成异吲哚啉-1-酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种合成异吲哚啉-1-酮衍生物的方法。
背景技术
异吲哚啉-1-酮衍生物是一类重要的有机化合物，广泛存在于天然产物和药物中，如具有消炎作用的indoprofen, 抗菌剂lactonamycin, 和抗血小板凝集药物hericenoneB。
现有制备技术中，合成异吲哚啉-1-酮衍生物方法有较多报道，主要包括文献（Tetrahedron, 2007, 63(38), 9338-9344和Organic Letters, 2012, 14(7), 1876-1879.）报道的邻苯二甲醛（邻醛基苯甲酸）与取代胺等为原料的制备方法；文献（OrganicLetters, 2014, 16, 358-361.）报道的以异丙基苄基（甲基）氨基甲酸酯为原料，经Bischler-Napieralski-Type环化反应的制备方法；文献（Dalton Transactions, 2011,40(36), 9320-9325.）报道的以邻卤代苄胺为原料的环羰基化反应的制备方法。
上述方法合成异吲哚啉-1-酮衍生物方法的工艺较为复杂，且其原料如异丙基苄基（甲基）氨基甲酸酯、邻苯二甲醛（邻醛基苯甲酸）和邻卤代苄胺等来源并不广泛、制备方法也较为复杂、成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易制备且稳定的，高选择性高收率合成单或多取代异吲哚啉-1-酮衍生物的方法。
本发明提供的合成异吲哚啉-1-酮衍生物的方法，包括如下步骤：
在耐压反应釜中，在钯催化体系下，以2-（胺基甲基）芳基对甲苯磺酸酯（式（I）所示化合物）与一氧化碳为原料，在碱溶液中，通过环胺羰化反应，制备得到异吲哚啉-1-酮衍生物（式（II）所示化合物）；其反应式为：
上述式中，R1是氢、C1-4烷基、胺基或并芳香环；
R2是C1-4烷基、芳烷基或芳基；
其中，所述的胺基为C1-4烷基的二取代的胺基；
所述的芳烷基或芳基是未取代的或具有1-3个选自下组的取代基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、或者卤素；
所述的钯催化体系包括钯盐和配体；
所述的钯盐为：醋酸钯；
所述的配体为：1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,3-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丁烷中的一种，或其中几种的组合；
所述的碱为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或乙酸钠，或其组合；
所述的碱溶液的溶剂为：甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙腈中的一种，或其中几种的组合，优选：乙腈。
制备式（II）异吲哚啉-1-酮衍生物，反应温度80-200 ℃，优选：130-160 ℃。
制备式（II）异吲哚啉-1-酮衍生物，以摩尔比计算：式（I）化合物/钯盐/配体/碱为1.0/0.04-0.25/0.05-0.30/0.8-3.0，优选：1.0/0.06-0.15/0.10-0.20/1.0-2.0。
制备式（II）异吲哚啉-1-酮衍生物，反应压力为0.1-3.0 MPa，优选：0.5-2.5 MPa。
制备式（II）异吲哚啉-1-酮衍生物，反应时间10-40 h，优选：15-30 h。
本发明人通过长期深入细致研究，发现以简便易得的2-（胺基甲基）芳基对甲苯磺酸酯和一氧化碳为原料，通过环胺羰化反应，能一步高收率制备异吲哚啉-1-酮衍生物。与现有的工艺路线相比较，本发明具有以下优点：
1）原料（式（1））大多为稳定的固体，易于从大宗化学品水杨醛制备，储存和运输方便，无刺激性气味；
2）提供了一种制备异吲哚啉-1-酮衍生物的新方法，该方法具有反应选择性强，产物收率高，制备过程和产物分离提纯简便，灵活性强，适用于制备各种取代异吲哚啉-1-酮衍生物，包括苯并异吲哚啉酮衍生物等，应用性强。
本发明与现有技术相比较的有益效果：
采用本发明方法制备得到的异吲哚啉-1-酮衍生物品质高，收率高；原料2-（胺基甲基）芳基对甲苯磺酸酯（式（1）化合物）易于制备，稳定，易于储存和运输；同时，副产物对甲苯磺酸钾无害，易于回收利用，应用性强。实现了直接从磺酰芳基酯合成异吲哚啉-1-酮衍生物，避免了将C-O键转化成碳-卤（或C-H）键等过程。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围.
实施例1 耐压反应釜中，投入2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.24 mmol）, 碳酸钾（4 mmol）,乙腈（30 ml），封釜，在2.5 MPa的一氧化碳氛下，150 ℃反应27 h，停止反应，分离得到2-甲基异吲哚啉-1-酮235 mg，产率80.0 %。
实施例2 耐压反应釜中，投入2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol）, 碳酸钾（2.4 mmol）,乙腈（30ml），封釜，在2.0 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应21 h，停止反应，分离得到2-甲基异吲哚啉-1-酮259 mg，产率88.0 %。
实施例3 耐压反应釜中，投入2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.3 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.15 mmol）, 1,1'-双二苯基膦二丁烷（0.15mmol），碳酸钾（2.8 mmol），乙腈（30 ml），封釜，在2.5 MPa的一氧化碳氛下150 ℃反应25h，停止反应，分离得到2-甲基异吲哚啉-1-酮239 mg，产率81.2 %。
实施例4 耐压反应釜中，投入2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.3 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.18 mmol）, 1,3-双(二苯基膦)乙烷（0.15mmol），碳酸钾（2.8 mmol），1,4-二氧六环（60 ml），封釜，在2.5 MPa的一氧化碳氛下150 ℃反应2 7 h，停止反应，分离得到2-甲基异吲哚啉-1-酮237 mg，产率80.6 %。
实施例5 耐压反应釜中，投入2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol），碳酸钠（3.0 mmol），甲苯（30 ml），封釜，在2.2 MPa的一氧化碳氛下160 ℃反应25 h，停止反应，分离得到2-甲基异吲哚啉-1-酮238 mg，产率80.8 %。
实施例6 耐压反应釜中，投入2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.3 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.34 mmol），乙酸钠（3.0 mmol），二甲苯（30ml），封釜，在2.6 MPa的一氧化碳氛下150 ℃反应27 h，停止反应，分离得到2-甲基异吲哚啉-1-酮239 mg，产率81.3 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.84(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.50-7.54(m, 1H),7.42-7.46(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.20(s, 3H)。
实施例7 耐压反应釜中，投入2-((乙胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol）, 碳酸钾（2.4 mmol）,乙腈（60ml），封釜，在2.1 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应22 h，停止反应，分离得到2-乙基异吲哚啉-1-酮264 mg，产率81.9 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.81（d, J= 7.5Hz, 1H）, 7.47-7.51(m, 1H),7.40-7.43(m, 2H), 4.35(s, 2H), 3.65(q, J= 7.3Hz, 2H), 1.24(t, J= 7.3Hz, 3H)。
实施例8 耐压反应釜中，投入2-((正丁基胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.21 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.28 mmol）, 碳酸钾（2.5 mmol），乙腈（60 ml），封釜，在2.0 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应21 h，停止反应，分离得到2-正丁基异吲哚啉-1-酮304 mg，产率80.5 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.84(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.50-7.53(m, 1H),7.43-7.46(m, 2H), 4.37(s, 2H), 3.62(t, J= 7.4Hz, 2H), 1.61-1.68(m, 2H), 1.35-1.42(m, 2H), 0.95(t, J=7.4Hz, 3H)。
实施例9 耐压反应釜中，投入2-((叔丁基胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.28 mmol）, 碳酸钾（2.6 mmol），乙腈（60 ml），封釜，在2.0 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应20 h，停止反应，分离得到2-叔丁基异吲哚啉-1-酮312 mg，产率82.3 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.78(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.39-7.51(m, 3H),4.45(s, 2H), 1.56(s, 9H)。
实施例10 耐压反应釜中，投入4-甲基-2-((甲胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.19 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol）, 碳酸钾（3.0mmol），乙腈（60 ml），封釜，在1.9 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应22 h，停止反应，分离得到2，5-二甲基异吲哚啉-1-酮266 mg，产率82.5 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.70(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 2H),4.31(s, 2H), 3.17(s, 3H), 2.44(s, 3H)。
实施例11 耐压反应釜中，投入2-((对甲苯基胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.31 mmol）, 碳酸钾（4.0 mmol），乙腈（60 ml），封釜，在2.1 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应22 h，停止反应，分离得到2-对甲苯基异吲哚啉-1-酮360 mg，产率80.6 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.93(d, J = 7.4Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7 Hz,2H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H),4.86(s, 2H)。
实施例12 耐压反应釜中，投入2-((苄基胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.18 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷(0.3 mmol), 碳酸钾（2.6 mmol）,乙腈（60 ml），封釜，在1.9 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应22 h，停止反应，分离得到2-苄基异吲哚啉-1-酮406 mg，产率90.9 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.44-7.53(m, 3H),7.28-7.39(m, 5H), 4.81(s, 2H), 4.26(s, 2H)。
实施例13 耐压反应釜中，投入2-((对甲氧基苯基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.18 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷(0.32 mmol), 碳酸钾（2.4 mmol），乙腈（60 ml），封釜，在2.0 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应22 h，停止反应，分离得到2-（对甲氧基苯基）-异吲哚啉-1-酮452 mg，产率94.4 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.71-7.73(m, 2H),7.55-7.58(m, 1H), 7.46-7.50(m, 2H), 6.94(d, J= 9.0Hz, 2H), 4.78(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
实施例14 耐压反应釜中，投入4-甲基-2-((叔丁胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.19 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol）, 碳酸钾（2.4mmol），乙腈（40 ml），封釜，在2.1 MPa的一氧化碳氛下145 ℃反应20 h，停止反应，分离得到2-叔丁基-5-甲基异吲哚啉-1-酮369 mg，产率90.7 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.67(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.20-7.24(m, 2H),4.41(s, 2H), 2.44(s, 3H), 1.56(s, 9H)。
实施例15 耐压反应釜中，投入5-二乙胺基-2-((苯基胺基)甲基)苯基对甲苯磺酸酯（2.0 mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol）, 碳酸钾（2.6mmol），乙腈（30 ml），封釜，在2.0 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应23 h，停止反应，分离得到6-二乙胺基-2-苯基异吲哚啉-1-酮533 mg，产率95.0 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ 7.88(d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.44(m, 2H),7.32(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 6.91(dd, J= 2.6, 2.6Hz, 1H), 4.76(s,2H), 3.42(q, J= 7.0Hz, 4H), 1.19(t, J= 7.0Hz, 6H)。
实施例16 耐压反应釜中，投入1-((甲胺基)甲基)-2-萘基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.21 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.3 mmol）, 碳酸钾（2.4 mmol），乙腈（50 ml），封釜，在2.2 MPa的一氧化碳氛下140 ℃反应21 h，停止反应，分离得到2-甲基苯并[e]异吲哚啉-3-酮368 mg，产率93.3 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ 7.83-7.97(m, 4H), 7.58-7.61(m, 2H), 4.70(s,2H), 3.29(s, 3H)。
实施例17 耐压反应釜中，投入1-((叔丁基胺基)甲基)-2-萘基对甲苯磺酸酯（2.0mmol），醋酸钯（0.2 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.28 mmol）, 碳酸钾（2.4 mmol），乙腈（70 ml），封釜，在2.1 MPa的一氧化碳氛下145 ℃反应21 h，停止反应，分离得到2-叔丁基苯并[e]异吲哚啉-3-酮454 mg，产率94.8 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ 7.94-7.96(m, 1H), 7.80-7.90(m, 3H), 7.57-7.61(m, 2H), 4.79(s, 2H), 1.64(s, 9H)。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (1)

1.一种合成异吲哚啉-1-酮衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
耐压反应釜中，在钯催化体系下，以式（I）所示化合物2-（胺基甲基）芳基对甲苯磺酸酯与一氧化碳为原料，在碱溶液中，通过环胺羰化反应，制备得到式（II）所示化合物异吲哚啉-1-酮衍生物；其反应式为：
上述式中，R1是氢、C1-4烷基、二乙胺基或并苯环；
R2是C1-4烷基或芳基；
所述的芳基是未取代的或具有1-3个选自下组的取代基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、或者卤素；
所述的钯催化体系包括钯盐和配体；
所述的钯盐为：醋酸钯；
所述的配体为：1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,3-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丁烷中的一种，或其中几种的组合；
所述的碱为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或乙酸钠，或其组合；
所述的碱溶液的溶剂为：甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙腈中的一种，或其中几种的组合；
以摩尔比计算：式（I）化合物/钯盐/配体/碱为1.0/0.04-0.25/0.05-0.30/0.8-3.0；
反应温度80-200 ℃，反应压力为0.1-3.0 MPa，反应时间10-40 h。
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