KR20140030891A - 키랄 감마-나이트로 케톤의 제조방법 - Google Patents

키랄 감마-나이트로 케톤의 제조방법 Download PDF

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Abstract

생리 활성을 갖고 있는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 키랄 유기촉매의 존재 하에서, 베토-케토에시드 유도체와 나이트로 알켄 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하여, 광학순도와 수율이 높은 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 제조할 수 있다.

Description

키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법{Method for preparation of g-nitro ketone derivatives}
본 발명은 생리활성을 갖고 있는 감마-나이트로 케톤 유도체(g-nitro ketone derivatives)의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성 물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다.
키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적이 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다.
따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
키랄 감마-나이트로 케톤 유도체들은 생리활성과 관련하여 매우 중요하게 인식되어 이들의 비대칭 합성은 매우 중요하다. 키랄 촉매를 이용하여 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조 방법은 일부 알려져 있지만 촉매량을 과량 사용하였고 반응시간이 길다는 단점이 있다.
본 특허에서는 적은 양의 키랄 유기촉매를 이용하여 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체들을 합성하였다.
본 발명의 목적은 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법은, 키랄 유기촉매의 존재 하에서, 베토-케토에시드 유도체와 나이트로 알켄 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
또한 본 발명에 의하면, 광학순도와 수율이 높은 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법은 키랄 유기 촉매 존재 하에서 베타-케토에시드 유도체와 나이트로 알켄 유도체를 반응시켜 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
상기 화학식 1과 화학식 2에서 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 0.1몰%이다. 0.1몰%를 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
베타-케토에시드 유도체는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure pat00003
상기 화학식 3에서 R은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이고 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 R은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 나이트로 알켄 유도체는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure pat00004
상기 화학식 4에서 Ar은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 Ar은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체는 화학식 5를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure pat00005
상기 화학식 5에서 R은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 R은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 화학식 5에서 Ar은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이고 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 Ar은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에서 베타-케토에시드 유도체를 키랄 유기촉매 존재하에서 나이트로 알켄 유도체와 반응시켜 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[ 반응식 1]
Figure pat00006
상기 반응식 1에서 R, Ar은 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2, 3, 4와 같이 키랄 유기촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
하기 반응식 2와 같이 화학식 1 또는 화학식 2의 촉매를 사용하여 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 합성한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure pat00007
촉매 시간(h) 수율(%)a 거울상 입체선택성(%)
1 화학식1 2 99 97
2 화학식2 3 97 95
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
하기 반응식 3 및 4와 같이, 0.1 몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체를 합성하였고 그 결과 표 2와 표 3에 나타내었다.
하기 반응식 3과 같이 0.1몰% 촉매량을 사용하여 나이트로 알켄 유도체에 따른 선택성을 확인한 결과를 표 2에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure pat00008
entry 4, Ar yield (%)b ee (%)c
1 4a, Ph 5a, 83 97
2 4b, 2-NO2C6H4 5b, 82 93
3 4c, 4-FC6H4 5c, 88 90
4 4d, 4-ClC6H4 5d, 89 93
5 4e, 4-BrC6H4 5e, 87 87
6 4f, 4-MeC6H4 5f, 80 91
7 4g, 4-MeOC6H4 5g, 78 90
8 4h, 2-furyl 5h, 80 92
9 4i, 2-thienyl 5i, 83 91
10 4j, 2-naphthyl 5j, 81 93
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
하기 반응식 4과 같이 0.1 몰% 촉매량을 사용하여 베타-케토에시드 유도체에 따른 선택성을 확인한 결과를 표 3에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure pat00009
entry 3, R yield (%)b ee (%)c
1 3b, 4-MeC6H4 5k, 83 97
2 3c, 4-MeOC6H4 5l, 80 87
3 3d, 4-BrC6H4 5m, 80 95
4 3e, 2-ClC6H4 5n, 84 91
5 3f, 2-thienyl 5o, 85 93
6 3g, 2-naphthyl 5p, 84 83
7 3h, Me 5q, 87 91
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
(S)-4-nitro-1,3-diphenylbutan-1-one (5a)
Figure pat00010

플라스크에 나이트로 알켄(nitroalkene) 0.2 mmol, 상기 촉매 0.2 mol, 클로로폼/테트라하이드로퓨란 2.0 mL를 넣고 상온에서 교반한다. 베타-케토에시드 0.24 mmol을 넣고 상온에서 3시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 5를 83% 수율, 97% ee ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α]23 D = -10.3(c = 1.00, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.89 (m, 2H), 7.62-7.37 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.84 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 1H), 4.23 (quintet, 7.2 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 196.82, 139.05, 136.31, 133.56, 129.02, 128.70, 127.98, 127.84, 127.42, 79.52, 41.48, 39.24; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H, tR = 8.6 min (major), tR = 10.5 min (minor), 97% ee.

Claims (6)

  1. 키랄 유기촉매의 존재 하에서, 베토-케토에시드 유도체와 나이트로 알켄 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 베타-케토에시드 유도체는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00011

    상기 화학식 3에서 R은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 나이트로 알켄 유도체는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00012

    상기 화학식 4에서 Ar은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는, 하기 화학식 1 화합물, 화학식 2 화합물 또는 그 광학 이성질체를 특징으로 하는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00013

    [화학식 2]
    Figure pat00014

  5. 제 4항에 있어서,
    상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 0.1 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    하기 반응식 1과 같이 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 감마-나이트로 케톤 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00015

    상기 반응식 1에서 R은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이며, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
    상기 반응식 1에서 Ar은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
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CN111116474A (zh) * 2019-12-17 2020-05-08 浙江大学 一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物及其制备方法和应用

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