KR101960859B1 - 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-플루오로-1,3-다이온 유도체(2-fluoro-1-phenyl-1,3-butanedione derivatives)와 (E)-2-아릴나이트로에텐 유도체((E)-2-arylnitroethene derivatives)를 키랄 유기 촉매 하에서 반응시켜 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법은 반응물의 사용량 대비 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하면서 높은 광학 순도를 갖으며, 상온에서 짧은 반응시간에 높은 수율로 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체를 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 의약화학에서 생리활성을 가지며 항생, 항암물질을 구성하는 플루오르 원자를 포함하는 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리 효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다.
키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적인 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법이며, 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
또한, 불소 원자를 포함하는 생체 활성 분자는 반응성을 가지며 예측 가능한 방식으로 변형되기 때문에 중요하다. 특히, 의약 화학에서 하이드록시기 및 옥시기와 인접한 위치에 불소 원자가 위치한 분자는 유용하게 쓰인다. 따라서 플루오르화 분자의 비대칭 합성은 중요하다.
키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 합성법은 2014년 Jacek Kwiatkowski와 Yixin Ju의 논문에 퀴닌 구조를 포함하는 키랄 유기 촉매를 사용하여 진행한 반응이 기재되어 있다. 그러나 이 반응은 촉매사용량이 10 몰%로 많고 반응조건이 -70℃로 온화하지 않으며 적용한 유도체의 다양성이 적다는 단점이 있다(J. Kwiatkowski, Y. Lu, Eur. J. Org . Chem .(2015) 320-324).
이미 알려진 합성법에 사용된 촉매와 다른 키랄 유기 촉매를 종래 촉매 사용량의 10분의 1 정도로 사용하여 광학 순도가 높은 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체를 제조하고자 한다.
본 발명은 하기 반응식 1과 같이 반응되는 것을 특징으로 하는 키랄 2-플루오르-1,3-다이케노 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
상기 반응물 1에서 R1은 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기(furyl) 또는 싸이에닐기(thienyl)이고, R2는 C1-C6의 알킬기이고, 상기 반응물 2에서 R3는 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기 또는 싸이에닐기이고, 촉매는 아래의 화학식 1이다:
[화학식 1]
바람직하게는, 상기 촉매의 양은 반응물 1의 몰수를 기준으로 1 몰%이다.
바람직하게는, 상기 R1은 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기 또는 싸이에닐기이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이다.
바람직하게는, 상기 R3은 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기 또는 싸이에닐기이고, 상기 아릴기는 C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 또는 나이트로기로 치환된 아릴기이다.
본 발명에 따른 제조방법은 반응물의 사용량 대비 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하면서 높은 광학 순도를 갖는 키랄 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상온에서 짧은 반응시간에 높은 수율(70% 이상)로 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 하기의 정의를 가지며 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미에 부합된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, "포함하다" 및 "포함하는"이란 말은 제시된 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 반응식 1과 같이 반응되는 것을 특징으로 하는 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 2-플루오로-1,3-부탄다이온 유도체(2-fluoro-1-phenyl-1,3-butanedione derivatives)(반응물 1)와 (E)-2-아릴나이트로에텐 유도체((E)-2-arylnitroethene derivatives)(반응물 2)를 키랄 유기 촉매 하에서 반응시켜 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 광학 순도가 높은 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 1]
본 발명에서 촉매는 바이나프틸 골격을 가진 아민으로부터 유도된 스퀘어아마이드 구조로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다. 촉매의 양은 반응물 2의 몰수를 기준으로 1 몰% 사용하는 것이 바람직하다. 1 몰%의 촉매를 사용하면 광학 순도가 높은 키랄 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
반응물 1은 2-플루오로-1,3-부탄다이온 유도체로서 하기 화학식 2의 구조를 갖으며, 여기에서 R1은 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기(furyl) 또는 싸이에닐기(thienyl)이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10 알킬 아민기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 또한, R2는 C1-C6의 알킬기일 수 있다.
[화학식 2]
반응물 2는 (E)-2-아릴나이트로에텐 유도체로서 하기 화학식 3의 구조를 갖으며, 여기에서 R3는 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기 또는 싸이에닐기일 수 있고, 상기 아릴기는 C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 또는 나이트로기로 치환된 아릴기일 수 있다.
[화학식 3]
생성물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 키랄 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체이다. R1은 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기(furyl) 또는 싸이에닐기(thienyl)이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10 알킬 아민기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. R2는 C1-C6의 알킬기일 수 있다. 또한 R3는 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기 또는 싸이에닐기일 수 있고, 상기 아릴기는 C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 또는 나이트로기로 치환된 아릴기일 수 있다.
[화학식 4]
본 발명에 따른 제조방법은 상온에서 짧은 반응시간에 70% 이상의 높은 수율로 2-플루오로-1,3-다이케톤 유도체를 제조할 수 있다.
이하, 하기 실시예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
아래의 실시예 1 내지 15의 실험 조건 및 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | R1, | R2 | R3 | 시간(h) | 수율(%)a | 거울상 입체선택성(%)b | 부분입체이성질체 비율c |
| 1 | Ph | Me | Ph | 3 | 81 | 98 | 5.5:1 |
| 2 | 2-furyl | Me | Ph | 13 | 81 | 95 | 3.9:1 |
| 3 | 2-thienyl | Me | Ph | 11 | 85 | 98 | 6.5:1 |
| 4 | Ph | Me | 4-FC6H4 | 12 | 75 | 97 | 5.6:1 |
| 5 | Ph | Me | 4-BrC6H4 | 13 | 77 | 98 | 6.7:1 |
| 6 | Ph | Me | 4-ClC6H4 | 10 | 76 | 88 | 6.1:1 |
| 7 | Ph | Me | 4-MeC6H4 | 12 | 76 | 95 | 7.9:1 |
| 8 | Ph | Me | 4-OMeC6H4 | 13 | 70 | 98 | 5.1:1 |
| 9 | Ph | Me | 2-furyl | 13 | 91 | 96 | 4.2:1 |
| 10 | Ph | Me | 2-thienyl | 10 | 79 | 97 | 4.6:1 |
| 11 | Ph | i-Pr | 2-FC6H4 | 11 | 85 | 98 | 1.7:1 |
| 12 | Ph | i-Pr | 4-BrC6H4 | 12 | 90 | 93 | 2.2:1 |
| 13 | Ph | i-Pr | 4-MeC6H4 | 11 | 89 | 95 | 2.1:1 |
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정함.
c 부분입체이성질체 비율은 1H NMR을 이용하여 결정함.
실시예
1 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-2-나이트로-1-
페닐에틸
)-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione)
플라스크에 2-플루오로-1,3-다이온(2-fluoro-1,3-dione; R1이 페닐기, R2가 메틸기)0.0108g(0.06 mmol), 톨루엔 0.5mL, 촉매 0.0003g (0.0005 mmol)을 넣고 5분 동안 교반시킨 후, (E)-(2-나이트로바이닐)벤젠((E)-(2-nitrovinyl)benzene; R3가 페닐기) 0.0075g(0.05 mmol) 넣어 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축한 후, 컬럼 크로마토크래피로 분리 정제하였다.
그 결과 실시예 1의 화합물을 81% 수율, 98% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성, 5.5:1 dr(diastereomeric ratio)의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +63.6 (c= 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 5H), 4.87-4.75 (m, 3H), 2.37 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.9, 192.9, 134.5, 133.9, 132.8, 129.5, 129.5, 129.1, 129.1, 128.9, 128.7, 128.5, 107.5 (d, J = 205.9 Hz), 75.2 (d, J = 5.7 Hz), 47.8 (d, J = 18.1 Hz), 26.3; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3)δ 168.97 (d, J = 23.3 Hz); ee value = 98%, tR(minor)= 24.39min, tR(major)= 12.99 min (Chiralpak IC, μ = 254 nm, 10% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min).
실시예
2 : (S)-2-
플루오로
-1-(
퓨란
-2-일)-2-((S)-2-나이트로-1-
페닐에틸
)부탄-1,3-다이온 ((S)-2-
fluoro
-1-(
furan
-2-
yl
)-2-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)butane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 2-퓨릴기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 2의 화합물을 81% 수율, 95% ee의 거울상 입체선택성, 3.9:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +139.80 (c= 0.9, CHCl3).1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35- 7.32 (m, 1H), 7.25- 7.20 (m, 5H), 6.49 (dd, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.88- 4.76 (m, 3H), 2.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ 199.3, 178.7, 148.6, 132.6, 129.3, 129.1, 128.9, 128.8, 123.0, 122.9, 112.8, 105.7(d, J = 205 Hz), 75.1(d, J = 5.7 Hz), 47.2(d, J = 18.1 Hz), 26.2; 19F NMR (376.17 Hz,CDCl3) δ 173.07 (d, J = 34.9 Hz); ee value = 95%, tR(minor)= 39.28 min, tR(major)= 32.82 min (Chiralpak ID, μ= 254 nm, 10% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
3 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-2-나이트로-1-
페닐에틸
)-1-(
싸이오펜
-2-일)부탄-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)-1-(thiophen-2-yl)butane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 2-싸이에닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 3의 화합물을 85% 수율, 98% ee의 거울상 입체선택성, 6.5:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +76.60 (c=0.7, CHCl3).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.06 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92-4.75 (m, 3H), 2.37 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.4, 183.8, 139.2, 136.7, 135.7, 135.6 132.6, 129.4, 129.1, 128.8, 128.7, 128.5, 107.1 (d, J = 205.9 Hz), 75.0, 47.6 (d, J = 19.1 Hz), 26.3; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 170.94 (d, J = 23.3 Hz); ee value = 98%, tR(minor)= 35.98 min, tR(major)= 21.00 min (Chiralpak IC, μ= 254 nm, 10% iPrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
4 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-1-(4-
플루오로페닐
)-2-
나이트로에틸
)-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorophenyl)-2-nitroethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 4-플루오로페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 4의 화합물을 75% 수율, 97% ee의 거울상 입체선택성, 5.6:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +43.20 (c=0.5, CHCl3).1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 7.36 (t, (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25- 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.87- 4.71 (m, 3H), 2.38 (d, J = 3.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 199.5, 192.4, 163.9, 161.4, 134.1, 131.3, 131.3, 129.1, 129.1, 128.6, 116.0, 115.8, 107.5 (d, J = 205.9 Hz), 75.2 (d, J = 5.7 Hz), 47.1 (d, J = 19.1 Hz), 26.2; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 169.52 (d, J = 23.3 Hz), -114.09; ee value = 97%, tR(minor)= 14.54 min, tR(major)= 15.77 min (Chiralpak ID, μ= 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
5 : (S)-2-((S)-1-(4-
브로모페닐
)-2-
나이트로에틸
)-2-
플루오로
-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-((S)-1-(4-bromophenyl)-2-nitroethyl)-2-fluoro-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 4-브로모페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 5의 화합물을 77% 수율, 98% ee의 거울상 입체선택성, 6.7:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +41.80 (c= 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.89-4.70 (m, 3H), 2.37 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)d 199.7, 192.1, 134.2, 132.4, 132.0, 131.9, 131.1, 129.2, 129.2, 128.7, 123.0, 107.3 (d, J = 206.9 Hz), 74.9 (d, J = 5.8 Hz), 47.2 (d, J = 19.1 Hz), 26.2; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 169.12 (d, J = 6.1 Hz); ee value = 98%, tR(minor)= 15.34 min, tR(major)= 16.17 min (Chiralpak ID, μ= 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
6 : (S)-2-((S)-1-(4-
클로로페닐
)-2-
나이트로에틸
)-2-
플루오로
-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl)-2-fluoro-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 4-클로로페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 6의 화합물을 76% 수율, 88% ee의 거울상 입체선택성, 6.1:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +23.60 (c= 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 4H), 4.89-4.71 (m, 3H), 2.38 (d, J = 4.4 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.7, 192.4, 134.8, 134.2, 131.4, 130.8, 129.5, 129.2, 129.2,129.1,128.6,107.4(d,J = 206.9 Hz), 75.0 (d, J = 5.7 Hz), 47.1 (d, J = 18.1 Hz), 26.2; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 169.14 (d, J = 34.6 Hz); ee value = 88%, tR(minor)= 17.88 min, tR(major)= 19.24 min (Chiralpak IA, μ= 254 nm, 10% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
7 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-2-나이트로-1-(p-
톨릴
)에틸)-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-2-nitro-1-(p-tolyl)ethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 p-톨릴기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 7의 화합물을 76% 수율, 95% ee의 거울상 입체선택성, 7.9:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +43.00 (c= 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85-4.72 (m, 3H), 2.36 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.9, 192.6, 138.5, 134.6, 134.5, 133.8, 129.9, 129.5, 129.3, 129.2, 128.4, 107.5 (d, J = 205.9 Hz), 75.3 (d, J = 75.3 Hz), 47.5(d, J = 18.2 Hz), 26.3, 21.0 ; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 169.27 (d, J = 34.6 Hz); ee value = 95%, tR(minor)= 15.99 min, tR(major)= 17.18 min (Chiralpak ID, μ= 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
8 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-1-(4-
메톡시페닐
)-2-
나이트로에틸
)-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-1-(4-methoxyphenyl)-2-nitroethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 4-메톡시페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 8의 화합물을 70% 수율, 98% ee의 거울상 입체선택성, 5.1:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +54.60 (c= 0.9, CHCl3).1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82-4.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.36 (d, J = 3.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 200.1, 199.9, 159.6, 134.5, 133.8, 130.7, 129.2, 129.1, 128.5, 124.5, 114.2, 107.6 (d, J = 205.0 Hz), 75.4 (d, J = 5.7 Hz), 55.2, 47.2 (d, J = 19.1 Hz), 26.3; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 169.12 (d, J = 22.9 Hz); ee value = 98%, tR(minor)= 30.10 min, tR(major)= 33.40 min (Chiralpak ID, μ= 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
9 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-1-(
퓨란
-2-일)-2-
나이트로에틸
)-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-1-(furan-2-yl)-2-nitroethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 2-퓨릴기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 9의 화합물을 91% 수율, 96% ee의 거울상 입체선택성, 4.2:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= + 69.80 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.75 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.02- 4.72 (m, 3H), 2.32 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)d 199.6, 192.4, 146.5, 143.2, 134.8, 134.2, 129.4, 129.3, 128.6, 110.9, 110.9, 105.4 (d, J =207.9 Hz), 73.1 (d, J = 5.7 Hz), 41.8, 26.2; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3)δ-166.18 (d,J = 22.9 Hz); ee value = 96%, tR(minor)= 25.57 min, tR(major)= 17.20 min (Chiralpak IC, μ= 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
10 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-2-나이트로-1-(
싸이오펜
-2-일)에틸)-1-
페닐에부탄
-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-2-nitro-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 메틸기이고, 반응물 2의 R3가 2-싸이에닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 10의 화합물을 79% 수율, 97% ee의 거울상 입체선택성, 4.6:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +75.60 (c=1.2, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.6 Hz, 3.2Hz, 2H), 5.23-5.12 (ddd, J = 4.4 Hz, 13.2 Hz, 28.0 Hz, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 2.37 (d, J = 3.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ199.7,192.5,134.3,134.3,134.1,129.3, 129.2,129.0,128.6,127.0,126.7,106.9 (d,J = 206.9 Hz), 76.0 (d, J = 5.7 Hz), 43.7 (d, J = 20.0 Hz), 26.3; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 167.77 (d, J = 22.9 Hz); ee value = 97%, tR(minor)= 34.75 min, tR(major)= 19.77 min (Chiralpak IC, μ= 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
11 : (S)-2-
플루오로
-2-((S)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-
나이트로에틸
)-4-메틸-1-페닐펜탄-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-2-((S)-1-(2-fluorophenyl)-2-nitroethyl)-4-methyl-1-phenylpentane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 아이소프로필기이고, 반응물 2의 R3가 2-플루오로페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 11의 화합물을 85% 수율, 98% ee의 거울상 입체선택성, 1.7:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +57.80 (c= 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.27-5.16 (ddd, J = 4.0Hz, 10.4Hz, 29.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.8 Hz, 13.6Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 4.4Hz, 7.6Hz, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.2, 192.2, 162.2, 159.8, 134.0, 130.6, 130.6, 130.2, 129.3, 129.3, 128.5, 124.6, 116.1, 115.9, 107.3 (d, J = 207.9 Hz), 74.6, 36.7, 35.9, 18.7, 18.6; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 170.35 (d, J = 34.6 Hz), -115.75; ee value = 94%, tR(minor)= 7.56 min, tR(major)= 7.04 min (Chiralpak IB, μ = 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
12 : (S)-2-((S)-1-(4-
브로모페닐
)-2-
나이트로에틸
)-2-
플루오로
-4-
메틸
-1-페닐펜탄-1,3-다이온 ((S)-2-((S)-1-(4-
bromophenyl
)-2-
nitroethyl
)-2-
fluoro
-4-methyl-1-
phenylpentane
-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 아이소프로필기이고, 반응물 2의 R3가 4-브로모페닐기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 12의 화합물을 90% 수율, 93% ee의 거울상 입체선택성, 2.2:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +95.80 (c= 1.70, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.12-3.19 (m, 1H), 4.63-5.02 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 206.1 (d, J = 25.8 Hz), 192.1 (d, J = 22.8 Hz), 134.4, 134.4, 134.0, 132.2, 132.0, 131.5, 131.2, 129.2, 129.1, 128.9, 128.6, 123.0, 107.8 (d, J = 206.9 Hz), 75.1 (d, J = 5.7 Hz), 47.4 (d, J = 19.1 Hz), 36.5, 18.7, 18.3 ; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 172.39 (d, J = 34.9 Hz); ee value = 93%, tR(minor)= 9.98 min, tR(major)= 11.87 min (Chiralpak IB, μ = 254 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
실시예
13 : (S)-2-
플루오로
-4-
메틸
-2-((S)-2-나이트로-1-(p-
톨릴
)에틸)-1-페닐펜탄-1,3-다이온 ((S)-2-fluoro-4-methyl-2-((S)-2-nitro-1-(p-tolyl)ethyl)-1-phenylpentane-1,3-dione)
반응물 1의 R1이 페닐기, R2가 아이소프로필기이고, 반응물 2의 R3가 p-톨릴기인 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 그 결과 실시예 13의 화합물을 89% 수율, 95% ee의 거울상 입체선택성, 2.1:1 dr의 부분입체이성질체 선택성으로 얻었다. [a]28 D= +102.80 (c= 1.2, CHCl3).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 4.64-4.90 (m, 3H), 6.98-7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.4 (d, J = 25.8 Hz), 192.6 (d, J = 23.9 Hz), 138.5, 134.7, 134.4, 133.6, 130.0, 129.9, 129.7, 129.6, 129.5, 129.4, 129.1, 128.4, 108.1 (d, J = 205.9 Hz), 75.4 (d, J = 5.7 Hz), 47.7 (d, J = 19.1 Hz), 36.6, 21.0, 18.7; 19F NMR (376.17 Hz, CDCl3) δ 172.43 (d, J = 34.6 Hz); ee value = 95%, tR(minor)= 13.92 min, tR(major)= 10.42 min (Chiralpak IC, μ = 254 nm,, 7% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1.0 mL/min);
Claims (4)
- 하기 반응식 1과 같이 반응되는 것을 특징으로 하는 키랄 2-플루오르-1,3-다이케노 유도체의 제조방법으로서,
[반응식 1]
상기 반응물 1에서 R1은 치환되거나 비치환된 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기(furyl) 또는 싸이에닐기(thienyl)이고, R2는 C1-C6의 알킬기이고, 상기 R1이 치환된 아릴기인 경우, C1-C10의 알콕시기, C1-C10알킬 아민기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이고,
상기 반응물 2에서 R3는 치환되거나 비치환된 C6-C14의 아릴기, 퓨릴기 또는 싸이에닐기이고,
상기 R3이 치환된 아릴기인 경우, C1-C10의 알콕시기, C1-C10알킬 아민기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이고,
촉매는 아래의 화학식 1인 것을 특징으로 하고,
상기 촉매의 양은 반응물 2의 몰수를 기준으로 1 몰%인, 키랄 2-플루오르-1,3-다이케노 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
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Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170108559A KR101960859B1 (ko) | 2017-08-28 | 2017-08-28 | 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170108559A KR101960859B1 (ko) | 2017-08-28 | 2017-08-28 | 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190023194A KR20190023194A (ko) | 2019-03-08 |
| KR101960859B1 true KR101960859B1 (ko) | 2019-03-25 |
Family
ID=65801168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170108559A KR101960859B1 (ko) | 2017-08-28 | 2017-08-28 | 키랄 2-플루오르-1,3-다이케톤 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101960859B1 (ko) |
-
2017
- 2017-08-28 KR KR1020170108559A patent/KR101960859B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Beilstein Journal of Organic Chemistry, Vol.8, pp.699-704, 2012 |
| European Journal of Organic Chemistry, Issue.2, pp.320-324, 2015 |
| Journal of Fluorine Chemistry, Vol.201, pp.43-48, 2017 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190023194A (ko) | 2019-03-08 |
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